WO2010054762A1 - Aminoalkyl-substituerte verbindungen als hif-inhibitoren - Google Patents

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WO2010054762A1
WO2010054762A1 PCT/EP2009/007805 EP2009007805W WO2010054762A1 WO 2010054762 A1 WO2010054762 A1 WO 2010054762A1 EP 2009007805 W EP2009007805 W EP 2009007805W WO 2010054762 A1 WO2010054762 A1 WO 2010054762A1
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alkyl
cycloalkyl
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fluorine
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PCT/EP2009/007805
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Michael Härter
Hartmut Beck
Peter Ellinghaus
Kerstin Berhoerster
Susanne Greschat
Karl-Heinz Thierauch
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to novel aminoalkyl-substituted aryl compounds, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of hyperproliferative and angiogenic diseases as well as those diseases which arise through a metabolic adaptation to hypoxic conditions.
  • Such treatments may be monotherapy or in combination with other medicines or other therapeutic measures.
  • Cancers are the result of uncontrolled cell growth of various tissues. In many cases, the new cells invade existing tissues (invasive growth) or they metastasize to distant organs. Cancers occur in various organs and often have tissue-specific disease courses. Therefore, the term cancer as a generic term describes a large group of defined diseases of various organs, tissues and cell types.
  • early stage tumors may be removed by surgical and radiotherapeutic measures.
  • metastatic tumors can only be treated palliatively by chemotherapeutic agents.
  • the goal here is to achieve the optimal combination of improving the quality of life and extending the lifetime.
  • Chemotherapies often consist of combinations of cytotoxic drugs. The majority of these substances have a binding mechanism to tubulin, or they are compounds that interact with the formation and processing of nucleic acids. More recently, these include enzyme inhibitors that interfere with epigenetic DNA modification or cell cycle progression (eg, histone deacetylase inhibitors, Aurora kinase inhibitors). Since such therapies are toxic, more and more recently, targeted therapies are being used in which specific processes in the cell are blocked, without any high toxic load occurs. These include in particular inhibitors of kinases which inhibit the phosphorylation of receptors and signal transduction molecules. An example of this is imatinib, which is used very successfully for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumors (GIST).
  • CML chronic myeloid leukemia
  • GIST gastrointestinal stromal tumors
  • EGFR-kinase and HER2-blocking substances such as erlotinib and VEGFR-kinase inhibitors such as sorafenib and sunitinib, which are used in renal cell carcinoma, liver carcinoma and advanced stages of GIST.
  • Bevacizumab inhibits blood vessel growth, which hinders the rapid expansion of a tumor, as it requires a connection to the blood vessel system for a continuously functioning supply and disposal.
  • hypoxia hypoxia
  • FIH factor inhibiting HIF
  • HIF can be degraded via the proteasome apparatus via the Hippel Lindau protein (part of a ubiquitin E3 ligase complex) (Maxwell, Wiesener et al., 1999). In the absence of oxygen, breakdown is avoided, the protein is up-regulated and leads to the transcription or blockade of the transcription of numerous (more than 100) other proteins (Semenza and Wang, 1992, Wang and Semenza, 1995).
  • the transcription factor HIF is formed by the regulated ⁇ - and a constitutively present ⁇ -subunit (ARNT).
  • ARNT ⁇ -subunit
  • the FQF subunits are bHLH (basic helix loop helix) proteins that dimerize via their HLH and PAS (per-Arnt-Sim) domains, which starts their transactivation activity (Jiang, Rue et al. , 1996).
  • HIF1 ⁇ protein In the most important tumor entities, overexpression of the HIF1 ⁇ protein is correlated with increasing blood vessel density and increased VEGF expression (Hirota and Semenza, 2006). Equal- In time, the glucose metabolism is changed towards glycolysis, and the Krebs cycle is reduced in favor of the production of cell building blocks. This also implies a change in lipid metabolism. Such changes seem to ensure the survival of the tumors. On the other hand, if the activity of HIF is inhibited, then it would be possible to suppress the development of tumors.
  • the object of the present invention was thus to provide novel compounds which act as inhibitors of the transactivating effect of the transcription factor FHF and can be used as such for the treatment and / or prevention of diseases, in particular hyperproliferative and angiogenic diseases such as cancers.
  • WO 2005/030121-A2 and WO 2007/065010-A2 claim the use of certain pyrazole derivatives for inhibiting the expression of HIF and FUF-regulated genes in tumor cells.
  • WO 2008/141731-A2 describes heteroaryl-substituted N-benzylpyrazoles as inhibitors of the FUF-regulation route for the treatment of cancers.
  • Heteroaryl-substituted 5- (1H-pyrazol-3-yl) -1, 2,4-oxadiazoles as cannabinoid receptor modulators for the treatment of various diseases are disclosed in US 2008/0255211 A1.
  • Further diaryl-substituted isoxazole and 1, 2,4-oxadiazole derivatives are described in WO 2009/029632-A1 as inhibitors of monoamine oxidase B for the treatment of psychiatric disorders.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • a J is a phenyl or pyridyl ring
  • the ring (E) is a phenyl or pyridyl ring
  • R 6 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • R 1 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkylcarbonyl, (C r C 6 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl or (C 3 -C 6 ) - Is cycloalkyl,
  • alkyl group is in (C 1 -C 6) -alkyl, and (Ci-C 6) alkylsulfonyl up to three times by fluorine and up to two times, identically or differently, with a residue selected from the series comprising hydroxyl, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino - - and
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C] -C4) - alkylamino and di- (Ci-C 4) alkylamino may be substituted,
  • R 2 is hydrogen, (dC 6) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • (Ci-C 6 ) alkyl up to three times with fluorine and up to twice, identically or differently, with a group selected from the group hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy, amino, mono (Ci-C 4 ) -alkylamino and di (C 1 -C 4 ) -alkylamino
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4- to 7-membered heterocycle, which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, oxo, amino, mono- (C 1 -C 4 -alkyl) 4) -alkylamino, di- (C iC 4) alkylamino, (Ci-C 4) alkyl carbonyl, (Ci-C 4) alkylsulfonyl and (C 6) -cycloalkyl which may be substituted -C 3,
  • R 3 is methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen or a substituent selected from the group halogen, cyano,
  • heteroaryl groups in turn up to two times by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, cyano, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy
  • R 7 and R 8 independently of one another each occurrence hydrogen, (Ci-C ⁇ ) -
  • Alkyl (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or 4- to 6-membered heterocyclyl,
  • (Ci-C 6) -alkyl up to three times by fluorine and up to two times, identically or differently, with a residue selected from the series comprising hydroxyl, (C r C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci- C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (Q-C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl may be substituted
  • cycloalkyl and heterocyclyl groups up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo, Amino, mono
  • R 7 and R 8 when both are attached to a nitrogen atom, form, together with this nitrogen atom, a 4- to 6-membered heterocycle which is another ring heteroatom selected from N, O, S or S (O) 2 and may contain up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (CrC 4) -alkoxy, oxo, amino, mono-
  • (Ci-C 4) alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino, (C r C4) alkylcarbonyl and (C 1 -C 4) - alkoxycarbonyl may be substituted
  • R 5 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl and hydroxy
  • n is the number 0, 1 or 2
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts suitable for pharmaceutical Applications themselves are not suitable, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • N-oxides of pyridyl rings and tertiary cyclic amine moieties contained in compounds of this invention are also encompassed by the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • substituents have the following meaning: and in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -C 4) -alkanediyl and (C 2 -C 4 -alkanediyl are in the context of the invention a straight-chain divalent alkyl radical having 1 to 4 or 2 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: methylene, ethane-1,2-diyl (1,2-ethylene), propan-1, 3-diyl (1,3-propylene) and butanediol, 4-diyl (1,4-butylene).
  • Preference is given to a straight-chain or branched alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and may be mentioned by way of example and preferably: acetyl, propionyl, ⁇ -butyryl, ⁇ -butyryl, ⁇ -pentanoyl, pivaloyl, n-hexanoyl and n-heptanoyl.
  • TrJ (C 1 -CaVaI ) alkyl is a silyl group having three identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and triisopropylsilyl.
  • (C 1 -C 4) -alkoxy and (C 1 -Ca) -alkoxy are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms
  • (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group [-C (OO) -] a straight-chain or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical, by way of example and by preference: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and -hexoxycarbonyl.
  • Mono-fdVCdValkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino and n-butyl-amino.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, NN- Diisopropylamino, N-butyl-N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and is linked to the ⁇ -atom via the carbonyl group. Examples which may be mentioned by way of example include: acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, / so-butyrylamino, n-pentanoylamino and pivaloylamino.
  • (LVQ) alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group to the atom of..
  • CVGO-cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 4- to 7-membered heterocyclyl and 4- to 6-membered heterocyclyl are in the context of the invention fertil for a monocyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 7 or 4 to 6 ring atoms, one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O, S and / or S (O) 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1,1 Dioxothiolanyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, thiomethylholinyl, 1,1-dioxideothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydroxy 1,4-diazepinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl represents an aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 or 6 ring atoms which may contain up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine, fluorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • An oxo substituent in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded to a carbon atom via a double bond.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two or three identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with one or two identical or different substituents.
  • the present invention relates, in particular, to those compounds of the general formula (I) in which
  • the ring (A) is a phenyl or pyridyl ring and the adjacent groups X and
  • CH 2 are bonded in 1,3- or 1,4-relative to each other at ring carbon atoms of (A)
  • the ring is a pyridyl ring and the adjacent groups X and CH 2 in 1,3- or 1,4-relative to each other are bonded to ring carbon atoms of this pyridyl ring
  • the ring (AJ represents a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • the ring (AJ represents a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4- to 7-membered heterocycle, which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and up to twice, the same or different, with one
  • Radical selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4) - alkoxy, oxo, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) -alkylamino, (C r C4) alkyl carbonyl, (Ci-C 4) alkylsulfonyl and (C 3 can be -C 6) -cycloalkyl substituted,
  • the ring (AJ represents a pyridyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded in 1,3- or 1,4-relative to one another to ring carbon atoms of this pyridyl ring,
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • L is straight-chain (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, when X is a bond or the group
  • R 1 is hydrogen, (C r C4) alkyl, (C, -C 4) alkylcarbonyl, (dC 4) alkylsulfonyl or (C 3 - C 6) cycloalkyl,
  • alkyl group in (Ci-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkylcarbonyl and (C r C 4 ) alkylsulfonyl up to three times with fluorine and up to twice, identically or differently, with a
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluoro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 2 is hydrogen, (C! -C4) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4- to 6-membered heterocycle, which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, oxo, amino, mono- (C 1 -C 4 -alkyl) 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) alkylamino, (C r C4) alkyl carbonyl, (C r C4) alkylsulfonyl and (C 3 -C 6) -cycloalkyl which may be substituted,
  • the said cycloalkyl and heterocyclyl groups in turn up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Trifluoromethoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl
  • heteroaryl group in turn up to two times by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, cyano, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, (C i -C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy
  • R 7 and R 8 are independently at each occurrence hydrogen, (Ci-C 4) - (C 3 -C 6) -cycloalkyl or 4- alkyl, to 6-membered heterocyclyl,
  • said cycloalkyl and heterocyclyl groups up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo and (C r C 4) alkyl carbonyl may be substituted,
  • R 7 and R 8 when both are attached to a nitrogen atom, form, together with this nitrogen atom, a 4- to 6-membered heterocycle which is another ring heteroatom selected from N, O, S or S (O) 2 and may contain up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C4) alkoxy, oxo and (C r C 4 ) Alkylcarbonyl,
  • R 5 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine and methyl
  • n is the number 0 or 1
  • the ring (AJ represents a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • L is straight chain (C r C 4 ) alkanediyl when X is a bond or the group
  • R 1 is hydrogen, (C r C4) alkyl, (C r C 4) alkylcarbonyl, (C r C 4) alkylsulfonyl or (C 3 - C 6) cycloalkyl,
  • alkyl group in (C r C 4 ) alkyl, (dC 4 ) alkylcarbonyl and (C r C 4 ) alkylsulfonyl selected up to three times with fluorine and up to twice, identically or differently, with a radical from the series hydroxy and (C r C 4 ) alkoxy may be substituted
  • (C 3 -C 6) -cycloalkyl can be up to disubstituted by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, hydroxy and (QC 4) -alkoxy,
  • R 2 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • (C r C4) alkyl may be up to trisubstituted by fluorine
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine and (CpC 4 ) -alkyl,
  • R 3 is methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • the said cycloalkyl and heterocyclyl groups in turn have up to twice, identically or differently, a radical selected from among fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, Oxo and (C r C 4 ) -alkylcarbonyl
  • heteroaryl group in turn up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-Gt) alkoxy and trifluoromethoxy
  • R 7 and R 8 independently of one another in each individual occurrence denote hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocyclyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl is up to three times fluorine and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl may be substituted
  • cycloalkyl and heterocyclyl groups up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (Ci-C4) alkyl, tri- fluoromethyl, hydroxy, (CpC 4) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 7 and R 8 when both are attached to a nitrogen atom, form, together with this nitrogen atom, a 4- to 6-membered heterocycle which is another ring heteroatom selected from N, O, S or S (O) 2 and may contain up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C4) alkoxy, oxo and (C r C 4 ) Alkylcarbonyl,
  • R 5 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine and methyl
  • n is the number 0 or 1
  • R 6 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • L is straight chain (C r C 4 ) alkanediyl when X is a bond or the group
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4- to 6-membered heterocycle, which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, oxo, amino, mono (C r C 4) -alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino, (Ci-C 4) alkyl carbonyl, (Ci-C 4) alkylsulfonyl and (C 3 -C 6) -cycloalkyl which may be substituted,
  • the said cycloalkyl and heterocyclyl groups in turn up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Trifluoromethoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl
  • heteroaryl group in turn up to two times by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C 4) -alkyl, Trifiuormethyl, (C r C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy
  • R 7 and R 8 independently at each occurrence hydrogen, (Ci-C 4) - (3-C6 C) -cycloalkyl or 4- alkyl, to 6-membered heterocyclyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl is up to three times fluorine and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl may be substituted
  • said cycloalkyl and heterocyclyl groups up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted,
  • a 4- to 6-membered heterocycle which is another ring heteroatom selected from N, O, S or S (O) 2 may contain up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (Q-GO-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 4 ) -alkoxy, oxo and (C, -C 4 ) Alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 5 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine and methyl
  • n is the number 0 or 1
  • the present invention also encompasses compounds of the formula (I) in which
  • the ring (AJ represents a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • transition f is for a heteroaryl ring of the formula
  • R 6 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • L is straight-chain (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, when X is a bond or the group
  • R 1 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl can be substituted up to three times by fluorine and up to twice, identically or differently, by a radical selected from the series hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 2 is hydrogen, (C r C4) alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • R 3 is methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • cycloalkyl and heterocyclic groups in turn up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy, Oxo and (Ci-C 4 ) -alkylcarbonyl
  • the said heteroaryl group in turn up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl,
  • R 7 and R 8 independently at each occurrence hydrogen, (C] -C4) - alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl or 4- to 6-membered denote heterocyclyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl is up to three times fluorine and up to two times, identically or differently, with a radical selected from the series hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, - -
  • Trifluoromethoxy, (C3-C 6) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl may be substituted
  • the said cycloalkyl and heterocyclyl groups up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Trifluoromethoxy, oxo and (C r C 4 ) alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 7 and R 8 when both are attached to a nitrogen atom, together with this nitrogen atom form a 4- to 6-membered heterocycle which is another
  • R 5 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine and methyl
  • n is the number 0 or 1
  • This last described embodiment of the invention is characterized by a good solubility of the compounds in aqueous or physiological media, which leads to a facilitated absorption of the compounds after oral administration.
  • ⁇ denote the linkage site with the adjacent CH 2 group
  • R Liinngg is a heteroaryl ring of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • L is ethane-1, 2-diyl or propane-1,3-diyl
  • R 1 is hydrogen, (C r C4) alkyl, (C r C 4) alkylcarbonyl, (C r C 4) alkylsulfonyl or (C 3 - C 6) cycloalkyl,
  • alkyl group in (C r C 4 ) alkyl, (C, -C 4 ) alkylcarbonyl and (C r C 4 ) alkylsulfonyl with hydroxy or (C r C 4 ) alkoxy or up to three times may be substituted with fluorine
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluoro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 2 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4- to 6-membered heterocycle, which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and up to twice, the same or different, with one
  • Radical selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4) -
  • Alkoxy, oxo and (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted
  • R 3 is methyl
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl in turn contains a radical selected from the group -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (OO) -NR 7 R 8 , (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl and may be substituted up to three times with fluorine
  • said cycloalkyl and heterocyclic groups in turn up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoro- methyl, hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, Trifluoromethoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 7 and R 8 independently at each occurrence hydrogen, (C r C4) - alkyl or (C 3 -Ce) -cycloalkyl,
  • Cycloalkyl and may be substituted up to three times with fluorine
  • said cycloalkyl groups may be substituted up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • R 7 and R 8 when both are attached to a nitrogen atom, form, together with this nitrogen atom, an A to 6 membered heterocycle which is another ring heteroatom selected from N, O, S or S (O) 2 may contain up to two times, the same or different, with a radical selected from the series fluorine,
  • (Ci-C 4) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C, -C 4) alkoxy, oxo and (C r C 4) alkyl carbonyl may be substituted
  • R 5 is fluorine
  • the ring (AJ represents a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • R is a linear or heteroaryl ring of formula
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • L is ethane-1, 2-diyl or propane-1,3-diyl
  • R 1 is hydrogen, (C r C4) alkyl, (C r C 4) alkylcarbonyl, (C, -C 4) alkylsulfonyl or (C 3 - C 6) cycloalkyl,
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluoro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 3 is methyl
  • the said cycloalkyl and heterocyclyl groups in turn up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Trifluoromethoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 7 and R 8 independently of one another each occurrence hydrogen, (C 1 -C 4 ) -
  • the said cycloalkyl groups may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • R 7 and R 8 when both are attached to a nitrogen atom, together with this nitrogen atom form a 4- to 6-membered heterocycle which is another
  • Ring heteroatom from the series N, O, S or S (0) 2 may contain and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (C r C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy , (C 1 -C 4 ) -alkoxy, oxo and (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 5 is fluorine
  • n is the number O or 1
  • the ring (AJ is a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • R is an integer for a heteroaryl ring of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • L is ethane-1, 2-diyl or propane-1,3-diyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4- to 6-membered heterocycle, which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and up to twice, the same or different, with one
  • Radical selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4) -
  • Alkoxy, oxo and (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl may be substituted
  • R 3 is methyl
  • said cycloalkyl and heterocyclyl groups in turn up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (Ci-Cj) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4 ) alkoxy, trifluoromethoxy, oxo and (C r C 4) alkylcarbonyl may be sub- stituiert,
  • R 7 and R 8 independently at each occurrence hydrogen, (Ci-C4) - alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • cycloalkyl groups of up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (Ci-C 4) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • Nitrogen atom form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and which up to two times, identically or differently, with a radical selected from the series fluorine, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C4) alkoxy, oxo and (C r C 4) alkyl carbonyl may be substituted,
  • R 5 is fluorine
  • n is the number 0 or 1
  • the present invention also encompasses compounds of the formula (I) in which
  • the ring (AJ represents a phenyl ring and the adjacent groups X and CH 2 are bonded to this phenyl ring in 1,3- or 1,4-relative to one another,
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • L is ethane-1,2-diyl or propane-1,3-diyl
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, isopropyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 2 is hydrogen, methyl or cyclopropyl
  • R 3 is methyl
  • (C 1 -C 6 ) -AlClYI in turn contains a radical selected from the group -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (OO) -NR 7 R 8 , (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl and may be substituted up to three times with fluorine
  • the said cycloalkyl and heterocyclyl groups themselves are up to twice, identically or differently, selected from the group fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, Oxo and (Ci-C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted,
  • R 7 and R 8 independently of one another in each occurrence hydrogen, (Ci-C 4 ) - alkyl or (C 3 -Co) -CyClOaIlCyI mean
  • cycloalkyl groups mentioned may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 6) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • Nitrogen atom form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain a further ring heteroatom from the series N, O, S or S (O) 2 and which up to two times, identically or differently, with a radical selected from the series fluorine, (Ci-C 4) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C4) alkoxy, oxo and (C r C 4) alkyl carbonyl may be substituted,
  • R 5 is fluorine
  • n is the number 0 or 1
  • This last described embodiment of the invention is characterized in particular by a good solubility of the compounds in aqueous or physiological media, which leads to a facilitated absorption of the compounds after oral administration.
  • the compounds of the invention can be prepared in a variety of ways.
  • the principal methods described below as methods A, B, C and D were used, which can be carried out in different variants.
  • Process A (with the variants Al, A.2, A.3 and A.4, see Schemes 1-4) is characterized in that compounds of the formula (VI) in which B, D, E, R 3 , R 4 , R 5 and n have the meanings described above and in which the indicated hydrogen atom is bonded to a nitrogen atom of the ring B, are reacted with a compound of formula (II), (HI) or (FV) in which A, L , X, R 1 and R 2 have the meanings described above and in which Y is very generally - - stands for an atom or a group from which or by means of which the radical R 1 R 2 NLX can be built up, and in which Z stands for a leaving group.
  • [Z and Z 'in formula (V) are leaving groups as previously described in the text, which may be the same or different; Further, the leaving groups Z in formula (DI) and in formula (V) may be the same or different from each other].
  • reaction of the compounds of the formula (II), (HI) or (IV) with the compounds of the formula (VI) is carried out in the presence of a strong base, for example and preferably potassium tert-butyl, in a suitable Solvent, such as and preferably tetrahydrofuran, in a temperature range between -10 0 C and + 50 0 C, preferably between 0 0 C and room temperature.
  • a strong base for example and preferably potassium tert-butyl
  • suitable Solvent such as and preferably tetrahydrofuran
  • the ring D is built up, wherein the ring D here stands for a 1, 2,4-oxadiazole.
  • Method B is also used in various modifications.
  • Method B (Variants Bl, B.2, B.3 and B.4) are similar to the different variants of method A with respect to the educts used and the partial reactions which follow the ring closure to the oxadiazole. In the following, therefore, only the variant B1 will be shown in more detail (scheme 5).
  • Compounds of the formula (X) in which A, B, L, X, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings described above are described herein with hydroxyamidines of the formula (XI) in which E, R 4 , R 5 and n have the meanings given above, have been converted to the products of the formula (IA).
  • the reaction of the compounds of the formula (X) with the compounds of the formula (XI) is carried out in the presence of coupling reagents, for example 1H-benzotriazol-1-ol and N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'- ethylcarbodiimide hydrochloride in the presence of tertiary amine bases such as triethylamine in suitable solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • the reactants are first reacted with each other for some time at room temperature before the mixture is then heated to temperatures in the range of +80 0 C to +140 0 C.
  • the compounds of formula (X) may first be converted to the corresponding carboxylic acid chlorides.
  • Chlorination reagents for example oxalyl chloride or thionyl chloride, in inert solvents, such as, for example, dichloromethane or chloroform, are used for this purpose.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature and in the presence of a catalytic amount of N, N-dimethylformamide.
  • the acid chloride thus obtained is subsequently reacted with the compounds of the formula (XI).
  • the product of this reaction is then heated in inert solvents, such as dimethyl sulfoxide or N, N-Dimethylform- amide, at temperatures ranging from +80 C to +140 0 0 C. - -
  • process B instead of compounds of the formula (X), carboxylic acids of the formula (XII) (processes B.2 and B.4) or (XHT) (process B.3) are used, in which in each case A, B, L, X, Y and R 3 have the meanings described above.
  • method C can be used, which can be carried out analogously to methods A and B in different variants Cl, C.2, C.3 and C.4. As for method B, only variant C1 is explained in more detail below (scheme 6).
  • process Cl compounds of the formula (X) are reacted with compounds of the formula (XIV) to give intermediates of the formula (XV), which are oxidized to the products of the formula (IB) after cyclization.
  • A, B, E, L, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n each have the meanings described above.
  • the compounds of the formula (X) are reacted with the aminoalcohols of the formula (XFV) in the presence of coupling reagents, such as 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium Hexafluorophosphate reacted.
  • the reaction is carried out at room temperature in the presence of tertiary amine bases such as triethylamine in polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • the subsequent cyclization to the compounds of the formula (XVI) is achieved with the aid of a cyclization reagent, such as, for example, and preferably with Burgess reagent (carbomethoxysulfamoyl-triethylammonium hydroxide).
  • a cyclization reagent such as, for example, and preferably with Burgess reagent (carbomethoxysulfamoyl-triethylammonium hydroxide).
  • suitable solvents such as tetrahydrofuran
  • the final oxidation can be done with different oxidants.
  • the oxidation with activated manganese dioxide in tetrahydrofuran at the boiling point of the solvent is built up in the same way.
  • Process D describes the preparation of compounds of the formula (I) in which the ring D is a 1,2,4-oxadiazole which is linked in a side-exchanged manner to the adjacent groups in comparison to the oxadiazole derivatives described in process B.
  • method D can be carried out in the different variants D1, D.2, D.3 and D.4;
  • methods B and C only variant D.1 is explained in more detail below (scheme 7).
  • the carboxylic acids of the formula (X) are first converted into the primary amides of the formula (XVII), from which then the nitriles of the formula (XVIÜ) are prepared.
  • the reaction of the carboxylic acids of the formula (X) to give the amides of the formula (XVII) takes place in two stages: first by reaction with chlorinating reagents, such as, for example, oxalyl chloride or thionyl chloride, in inert solvents, such as, for example, dichloromethane or chloroform, and then by reacting the carboxylic acid chlorides thus obtained with solutions of ammonia in methanol or water in a suitable co-solvent such as tetrahydrofuran or 1, 4-dioxane.
  • chlorinating reagents such as, for example, oxalyl chloride or thionyl chloride
  • inert solvents such as, for example, dichloromethane or chloroform
  • the dehydration of the primary amides of the formula (XVn) to the nitriles of the formula (XVIH) is carried out by reaction with anhydrides or chlorides strong acids, such as, for example, and preferably trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, in the presence of an excess of a base, such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in inert solvents, such as dichloromethane.
  • the reaction preferably takes place in the temperature range between 0 ° C. and room temperature.
  • the subsequent reaction with hydroxylamine is preferably carried out in alcoholic solvents, such as ethanol, at the boiling point of the solvent.
  • reaction takes place in solvents such as diethylene glycol dimethyl ether or N-methylpyrrolidinone, or the compounds of the formula (XXI) themselves serve as solvents.
  • solvents such as diethylene glycol dimethyl ether or N-methylpyrrolidinone, or the compounds of the formula (XXI) themselves serve as solvents.
  • the reaction is carried out at elevated temperature, preferably in a temperature range between +80 C and +200 0 0 C. Reactions in the upper region of said temperature interval are performed in a microwave oven, preferably in closed vessels pressure.
  • ligands there can be used, for example, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -l, 1'-binaphthyl, 1- [2- (dicyclohexylphosphino) ferrocenyl] ethyl di-hexy-butylphosphine or bis (diphenylphosphino) ferrocene ,
  • bases such as triethylamine or sodium tert-butoxide.
  • Suitable solvents are, for example, toluene, N-methylpyrrolidone or 1,2-dimethoxyethane.
  • the reactions are usually carried out in the temperature interval between + 60 0 C and the respective boiling point of the solvent.
  • This reaction is carried out either directly from the carboxylic acid in the presence of coupling reagents such as 1H-benzotriazol-1-ol and N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, or by adding the carboxylic acid, for example with the aid of thionyl chloride or oxalyl chloride is converted into the corresponding acid chloride and then reacted with the amine component (XXII).
  • coupling reagents such as 1H-benzotriazol-1-ol and N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • the reaction is generally carried out in the temperature interval between room temperature and + 60 0 C, preferably at room temperature.
  • the subsequent conversion of the carboxylic acids thus obtained into the corresponding acid chlorides is carried out with chlorinating reagents, such as, for example, and preferably oxalyl chloride or thionyl chloride, in inert solvents such as, for example, dichloromethane.
  • chlorinating reagents such as, for example, and preferably oxalyl chloride or thionyl chloride
  • inert solvents such as, for example, dichloromethane.
  • the reaction is carried out in the temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature.
  • bases such as triethylamine, NN-diisopropylethylamine or potassium carbonate
  • inert solvents such as dichloromethane or ethyl acetate.
  • the reaction is carried out in the temperature range from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature.
  • the reduction of the nitro group is achieved, for example, by catalytic hydrogenation with the aid of noble metal catalysts, for example palladium on carbon, in inert solvents, for example ethanol, in the presence of hydrogen at a pressure of from 1 to 50 bar, preferably from 1 to 5 bar.
  • the reaction typically occurs at room temperature.
  • the subsequent reaction with the carboxylic acids (XXHT) or acid chlorides (XXIV) is carried out either by means of coupling reagents or directly in the presence of tertiary amine bases, as already described above.
  • a fluoride source such as tetra-H-butylammonium fluoride
  • solvents such as tetrahydrofuran
  • suitable solvent mixtures which preferably consist of tetrahydrofuran in combination with toluene, hexane, heptane or cyclohexane.
  • the reaction is carried out at low temperature, preferably at about -78 ° C.
  • the subsequent reductive amination with the amines of the formula (XXVII) is carried out in the presence of alkali metal borohydrides, such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride, in inert solvents, such as preferably 1, 2-dichloroethane or ethanol, at temperatures between 0 0 C and room temperature.
  • alkali metal borohydrides such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride
  • inert solvents such as preferably 1, 2-dichloroethane or ethanol
  • the conversion can be carried out, for example, and preferably also with the aid of trifluoromethanesulfonic anhydride or methanesulfonic acid anhydride in the presence of bases, such as, for example, triethylamine or 2,6-dimethylpyridine.
  • bases such as, for example, triethylamine or 2,6-dimethylpyridine.
  • the starting compounds of the formulas (II), (UI), (IV), (V), (VI), (X), (XI), (XU), (XIII), (XTV), (XX), (XXI ), (XXn), (XXffl), (XXIV), (XXV) and (XXVn) are either commercially available or described as such in the literature, or they can be prepared in a manner obvious to those skilled in the art analogously to methods published in the literature become.
  • compounds of the formula (VI) in which the ring D is a 1,2,4-oxadiazole or a 1,3-oxazole can be prepared in analogy to the process methods B, C and D described above, and compounds of the formulas (H), (X), (XU) and (XOI) can be obtained analogously to the process variants Al, A.2, A.3 and A.4 with the substeps described in Schemes 8-13.
  • X 1 is NH or O.
  • p is the number 2, 3 or 4,
  • Y 1 represents chlorine, bromine or iodine
  • Z 1 represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate,
  • PG is a silyl protecting group such as trimethylsilyl, triisopropylsilyl or tert-butyldimethylsilyl
  • Z 1 represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate,
  • Z 2 is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, hydroxy, mesylate, triflate or tosylate,
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the present invention are highly potent inhibitors of the HIF regulatory pathway and have sufficiently good solubility in aqueous or physiological media.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of hyperproliferative disorders in humans and in mammals in general.
  • the compounds can inhibit, block, reduce or decrease cell proliferation and cell division and, on the other hand, potentiate apoptosis.
  • hyperproliferative diseases for the treatment of which the compounds according to the invention can be used include, among others, psoriasis, keloids, scarring and other proliferative disorders of the skin, benign diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH), and in particular the group of tumor diseases.
  • benign diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH)
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • breast and breast tumors ductal and lobular forms, also in situ
  • respiratory tumors small cell and non-small cell carcinoma, bronchial carcinoma
  • brain tumors eg the brainstem and the hypothalamus, astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma as well as neuro-ectodermale and pineal tumors
  • tumors of the digestive organs esophagus, stomach, gall bladder, small intestine, large intestine, rectum
  • liver tumors including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and mixed - hepatocellular cholangiocarcinoma
  • tumors of the head and neck laarynx, hypopharynx, nasopharynx, oropharynx, lips and oral cavity
  • skin tumors squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant sarcoma
  • lymphomas include leukemias and myeloproliferative disorders, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's disease. Lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, cutaneous T-cell lymphomas, Burkitt lymphomas and lymphomas in the central nervous system. - -
  • treatment or “treating” is used conventionally within the context of this invention and means the care, care and supervision of a patient with the aim of combating, reducing, alleviating or alleviating a disease or health deviation and the living conditions to be affected by this disease, such as cancer.
  • the compounds according to the invention act as modulators of the HIF regulation pathway and are therefore also suitable for the treatment of diseases which are associated with a detrimental expression of the HIF transcription factor.
  • the term "harmful expression of HIF” herein means a non-normal physiological presence of HIF protein. This may be due to excessive synthesis of the protein (due to mRNA or translation), reduced degradation or insufficient counterregulation in the function of the transcription factor.
  • HIF-1 ⁇ and HIF-2 ⁇ regulate more than 100 genes. This concerns proteins that play a role in angiogenesis and are therefore directly tumor-relevant, as well as those that influence the glucose, amino acid and lipid metabolism as well as cell migration, metastasis and DNA repair, or by suppression of apoptosis the survival of the tumor cells improve. Others are more indirect in inhibiting the immune response and upregulating angiogenic factors in inflammatory cells. HDF also plays an important role in the stem cells, in particular the tumor stem cells, which are reported to have elevated HIF levels. The inhibition of the HIF-regulation pathway by the compounds of the present invention also therapeutically influences tumor stem cells which do not have a high proliferation rate and are therefore only insufficiently affected by cytotoxic substances (see Semenza, 2007, Weidemann and Johnson, 2008).
  • HIF inhibitors - such as the compounds of the present invention - are therapeutically useful in those contexts in which, for example, adaptation of cells to hypoxic situations causes additional damage, as damaged cells, if not functioning properly, can cause further damage.
  • An example of this is the formation of epileptic foci in partially destroyed tissue after stroke. The same can be found in cardiovascular diseases, when as a result of thromboembolic - -
  • the inhibition of the HfF-regulation pathway as achieved by the compounds according to the invention can therefore also be used in diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion damage, stroke and macular degeneration as well as for the recovery of the nerve function be helpful after traumatic injury or severance.
  • diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion damage, stroke and macular degeneration as well as for the recovery of the nerve function be helpful after traumatic injury or severance.
  • HIF is one of the factors controlling the transition from an epithelial to a mesenchymal cell type, which is particularly important for the lung and kidney
  • the compounds of the invention can also be used to access HIF-associated lung and kidney fibroses prevent or curb.
  • inflammatory joint diseases such as various forms of arthritis
  • inflammatory bowel diseases such as, for example, Crohn's disease.
  • Chugwash polycythemia is mediated by HIF-2 ⁇ activity during erythropoiesis, among others in the spleen.
  • the compounds according to the invention as inhibitors of the HIF regulation route, are therefore also suitable for suppressing the excessive formation of erythrocytes here and thus for alleviating the effects of this disease.
  • the compounds of the present invention may also be used to treat diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis. These include, but are not limited to, diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion, and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et ah, 1995), age-related macular degeneration (AMD, Lopez et al., 1996), neovascular glaucoma, psoriasis, retrolental fibroplasia , Angiof ⁇ brom, inflammation, rheumatoid arthritis (RA), restenosis, /n-.sfen/- restenosis and restenosis after vascular implantation.
  • diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis include, but are not limited to, diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion, and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et ah, 1995), age-related ma
  • Increased blood supply is also associated with cancerous neoplastic tissue, leading to accelerated tumor growth.
  • the growth of new blood and lymph vessels facilitates the formation of metastases and thus the spread of the tumor.
  • New lymphoid and blood vessels are also detrimental to allografts in immune-privileged tissues, such as - - the eye, which, for example, increases the susceptibility to rejection reactions.
  • Compounds of the present invention can therefore also be used to treat any of the aforementioned disorders, for example by inhibiting growth or reducing the number of blood vessels. This can be achieved via inhibition of endothelial cell proliferation or other mechanisms to prevent or attenuate vascularization and via reduction of neoplastic cells by apoptosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the present invention may be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic agents for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances which are customary for cancer therapy or else with radiotherapy is therefore particularly indicated since hypoxic regions of a tumor respond only slightly to the aforementioned conventional therapies, whereas the compounds of the present invention in particular exert their activity there.
  • Suitable combination active ingredients are: - -
  • Histrelin hydrogel implant holmium 166-DOTMP, ibandronic acid, interferon gamma, intron PEG, ixabepilone, keyhole limpet hemocyanin, L-651582, lanreotide, lasofoxifene, libra, lonafnib, miproxifen, minodronate, MS-209 , Liposomal MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel Polyglutamate, Pamidronate Disodium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifene, Ranpirnas, 13-c / s retinoic acid, satraplatin, seocalcitol, T-138067, Tarceva, taxoprexin, thymosin-alpha-1,
  • the compounds of the present invention may be combined with anti-hyperproliferative agents, which may be by way of example, without being exhaustive:
  • the compounds of the present invention can also be combined with biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins which additively or synergistically enhance the effects of inhibiting HIF signaling pathway transfer.
  • biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins which additively or synergistically enhance the effects of inhibiting HIF signaling pathway transfer.
  • Inhibitors of the HIF-regulatory pathway may also produce positive effects in combination with other angiogenesis-targeted therapies, such as Avastin, axitinib, DAST, recentin, sorafenib, or sunitinib.
  • Combinations with proteasome and mTOR inhibitors as well as antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the compounds according to the invention can also be used in conjunction with radiation therapy and / or surgical intervention.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which Control the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which Control the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex
  • Device Type MS Waters Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Pillar Pillar
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 L water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 L acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (12 min hold).
  • a suspension of dichloro (dimethyl) titanium prepared in a heptane / dichloromethane mixture as follows: The mixture was cooled 100 ml (100 mmol) of a 1 M solution of titanium tetrachloride in dichloromethane at -30 0 C, was added dropwise 100 ml (100 mmol) a 1 M solution of dimethylzinc in heptane and stirred for 30 min at -30 0 C after. This suspension was then cooled to -40 0 C and a solution of 10 g (39.5 mmol) l- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoroethanone added in 50 ml of dichloromethane.
  • Step 4 4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 5 N'-hydroxy-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (2-fluoropropan-2-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 2 4- (2-Fluo-2-propen-2-yl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 2 Ethyl ⁇ 3 - [4- (dibenzylamino) phenyl] oxetan-3-yl ⁇ acetate
  • Step 3 2- ⁇ 3- [4- (Dibenzylamino) phenyl] oxetan-3-yl ⁇ ethanol
  • Step 4 ⁇ 3- [4- (Dibenzylamino) phenyl] oxetan-3-yl ⁇ acetaldehyde
  • Step 7 4- (3-Methyloxetan-3-yl) -benzenecarbonitri 1
  • Step 8 N'-hydroxy-4- (3-methyloxetan-3-yl) benzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (3-Hydroxyoxetan-3-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 2 4- (3-Fluorooxetan-3-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 3 4- (3-Fluorooxetan-3-yl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (3-Methoxyoxetan-3-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 2 N'-hydroxy-4- (3-methoxyoxetan-3-yl) benzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 2 4- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 3 4- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (4-Methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzenecarbonitrile

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

ÄMINOiVLKYIi-aUBSTITÜERTK VERBINDUNGEN ALS HIF-INHIBITOREN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen.
Im Jahr 2002 wurden weltweit 4,4 Millionen Menschen mit Tumorerkrankungen der Brust, des Darms, der Eierstöcke, der Lunge oder der Prostata diagnostiziert. Für das gleiche Jahr wurden ca. 2,5 Millionen Todesfälle als Folge dieser Erkrankungen angenommen (Globocan 2002 Report). In den USA allein wurden für das Jahr 2005 über 1,25 Millionen neue Fälle und über 500.000 Todesfälle aufgrund von Krebserkrankungen prognostiziert. Die Mehrzahl dieser neuen Fälle betrifft Krebserkrankungen von Darm (~ 100.000), Lunge (~ 170.000), Brust (- 210.000) und Prostata (~ 230.000). Es wird von einer weiteren Zunahme der Krebserkrankungen von ca. 15% über die nächsten 10 Jahre ausgegangen (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
Tumore früher Stadien lassen sich gegebenenfalls durch chirurgische und radiotherapeutische Maßnahmen entfernen. Metastasierte Tumore können im Regelfall durch Chemotherapeutika nur palliativ therapiert werden. Ziel hierbei ist, die optimale Kombination aus einer Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung der Lebenszeit zu erreichen.
Chemotherapien setzen sich häufig aus Kombinationen von zytotoxischen Arzneimitteln zusammen. Die Mehrheit dieser Substanzen haben als Wirkmechanismus eine Bindung an Tubulin, oder es handelt sich um Verbindungen, die mit der Bildung und Prozessierung von Nukleinsäuren inter- agieren. In neuerer Zeit zählen dazu auch Enzym-Inhibitoren, die mit der epigenetischen DNA- Modifikation oder der Zellzyklusprogression interferieren (z.B. Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Aurora-Kinase-Inhibitoren). Da solche Therapien toxisch sind, setzt man in neuerer Zeit vermehrt auf gezielte Therapien, bei denen spezielle Prozesse in der Zelle blockiert werden, ohne dass eine hohe toxische Belastung erfolgt. Dazu zählen insbesondere Inhibitoren von Kinasen, welche die Phosphorylierung von Rezeptoren und Signalübertragungsmolekülen hemmen. Ein Beispiel hierfür ist Imatinib, das sehr erfolgreich zur Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST) eingesetzt wird. Weitere Beispiele sind EGFR- Kinase- und HER2-blockierende Substanzen wie Erlotinib sowie VEGFR-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, welche bei Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von GIST eingesetzt werden.
Mit einem gegen VEGF gerichteten Antikörper ist es gelungen, die Lebenserwartung von KoIo- rektalkarzinom-Patienten zu verlängern. Bevacizumab hemmt das Blutgefäßwachstum, was der schnellen Ausdehnung eines Tumors im Wege steht, da dieser für eine kontinuierlich funktionierende Ver- und Entsorgung einen Anschluß an das Blutgefäßsystem benötigt.
Ein Stimulus für die Angiogenese ist die Hypoxie, welche bei soliden Tumoren immer wieder auftritt, da die Blutversorgung aufgrund des ungeregelten Wachstums unzureichend ist. Bei Sauerstoffarmut stellen die Zellen ihren Stoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung auf die Glykolyse um, damit der ATP-Spiegel in der Zelle stabilisiert wird. Dieser Prozess wird durch einen Transkriptionsfaktor gesteuert, der abhängig vom Sauerstoffgehalt in der Zelle hochreguliert wird. Dieser "Hypoxie-induzierter Faktor" (HIF) genannte Transkriptionsfaktor wird normalerweise post-translational durch einen schnellen Abbau entfernt und am Transport in den Zellkern gehindert. Dies geschieht durch die Hydroxylierung zweier Prolin-Einheiten in der sauerstoff- abbaubaren Domäne (ODD) und einer Asparagin-Einheit in der Nähe des C-Terminus durch die Enzyme Prolyl-Dehydrogenase und FIH ("factor inhibiting HIF"). Nach der Modifikation der Prolin-Einheiten kann HIF vermittels des Hippel-Lindau-Proteins (Teil eines Ubiquitin-E3-Ligase- Komplexes) über den Proteasomenapparat abgebaut werden (Maxwell, Wiesener et al., 1999). Bei Sauerstoffmangel unterbleibt der Abbau, das Protein wird hochreguliert und führt zur Transkrip- tion bzw. zur Blockade der Transkription zahlreicher (mehr als 100) anderer Proteine (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995).
Der Transkriptionsfaktor HIF wird durch die regulierte α- und eine konstitutiv vorhandene ß- Untereinheit (ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) gebildet. Von der α-Unter- einheit gibt es drei verschiedene Spezies lα, 2α und 3α , wobei die letzte eher als Suppressor anzu- nehmen ist (Makino, Cao et al., 2001). Bei den FQF-Untereinheiten handelt es sich um bHLH (basic helix loop helix)-Proteine, die über ihre HLH- und PAS (Per-Arnt-Sim)-Domäne dimerisie- ren, was ihre Transaktivierungsaktivität startet (Jiang, Rue et al., 1996).
hi den wichtigsten Tumorentitäten wird die Überexpression des HIFlα-Proteins mit zunehmender Blutgefäßdichte und verstärkter VEGF-Expression korreliert (Hirota und Semenza, 2006). Gleich- zeitig wird der Glukosestoffwechsel hin zur Glykolyse verändert, und der Krebs-Zyklus wird zugunsten der Produktion von Zellbausteinen reduziert. Dies impliziert auch eine Änderung des Fettstoffwechsels. Solche Änderungen scheinen das Überleben der Tumore zu gewährleisten. Wird nun andererseits die Aktivität von HIF gehemmt, so könnte man folglich die Entwicklung von Tumoren unterdrücken. Dies wurde bereits in verschiedenen experimentellen Modellen beobachtet (Chen, Zhao et al, 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al, 2005; Li, Shi et al, 2006). Spezifische Inhibitoren des von HIF gesteuerten Metabolismus sollten sich daher als Tumortherapeutika eignen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als Inhibitoren der transaktivierenden Wirkung des Transkriptionsfaktors FHF agieren und als solche zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen wie Krebserkrankungen, eingesetzt werden können.
Substituierte multicyclische Heteroaryl-Verbindungen mit Pyrrol-, Pyrazol- und/oder Oxadiazol- Partialstrukturen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen sind in zahlreicher Form in der Patentliteratur beschrieben, so unter anderem in EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1, WO 01/12627-A1, WO 01/85723-A1, WO 02/100826-A2, WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881 -A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-Al, WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2, WO 2004/089308-A2, WO 2005/070925-A1, WO 2006/114313-Al, WO 2007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1, WO 2008/024390-A2 und WO 2008/114157-A1. In WO 2005/030121-A2 und WO 2007/065010- A2 wird die Verwendung bestimmter Pyrazol-Derivate zur Inhibition der Expression von HIF und FUF-regulierten Genen in Tumorzellen beansprucht. In WO 2008/141731-A2 werden Heteroaryl- substituierte N-Benzylpyrazole als Inhibitoren des FUF-Regulationsweges zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. Heteroaryl-substituierte 5-(lH-Pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazole als Cannabinoid-Rezeptor-Modulatoren für die Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen werden in US 2008/0255211 -Al offenbart. Weitere Diaryl-substituierte Isoxazol- und 1 ,2,4-Oxadiazol- Derivate werden in WO 2009/029632-A1 als Inhibitoren der Monoamin-Oxidase B zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
- - in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden Ct^-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnen,
der Ring ( D J für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000005_0002
steht, worin die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
Figure imgf000006_0001
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E J bezeichnen,
der Ring ( E ) für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, -S(=O)2-, ^-C(O)-N(R6)-"** oder ♦-N(R6)-C(=O)-** steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg bezeichnen
Figure imgf000006_0002
und
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (CrC4)- Alkoxy substituiert sein können,
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe -S(=O)2- oder *-C(=O)-N(R6)-* ♦ darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-" darstellt,
R1 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkylcarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylsulfonyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (Ci-C6)-Alkyl,
Figure imgf000006_0003
und (Ci-C6)-Alkylsulfonyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann - - und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C]-C4)- alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino und Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
wobei (CrC4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl ihrerseits mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano,
Pentafluorthio, (CrC6)-Alkyl, Tri-(CrC4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7,
-S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-Co)-AIlCyI seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- amino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- amino, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl
sowie
die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-Cβ)-
Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Q- C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-Q)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-
(Ci-C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, (Q-O-Alkylcarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder - -
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-
(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy steht
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei im Fall, dass der Substituent R5 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die N-Oxide von in erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Pyridyl-Ringen und tertiären cyclischen Amin-Gruppierungen sind gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Figure imgf000010_0001
und
Figure imgf000010_0002
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, w-Pentyl, 2- Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, «-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
(Cj^-C^VAlkandiyl und (C2-CaVAlkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-l,2-diyl (1,2-Ethylen), Propan-l,3-diyl (1,3-Propylen) und Butan- l,4-diyl (l,4-Butylen).
(Cj-CfiVAlkylcarbonyl und (C^-CaVAlkylcarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, w-Butyryl, wo-Butyryl, w-Pentanoyl, Pivaloyl, n-Hexanoyl und n- Heptanoyl.
(C1-CRVA lkylsulfonyl und (CVCaVAlkylsulfonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=O)2-] verknüpft ist. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- sulfonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, ra-Butylsulfonyl, /er/.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
TrJ-(C1-CaVaIkVIsJIyI steht im Rahmen der Erfindung für eine Silyl-Gruppe mit drei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Trimethylsilyl, ter/.-Butyl- dimethylsilyl und Triisopropylsilyl.
(CrCfiVAlkoxy und (C1-Ca)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradket- tiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, »-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, /so-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.- Butoxy, «-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3 -Pentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, 2-Hexoxy und 3-Hexoxy.
(CrCfiVAlkoxycarbonyl und (C^-CaVAlkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, «-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, ter/.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und «-Hexoxycarbonyl. Mono-fdVCdValkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, «-Butylamino und /er/.-Butylamino.
Figure imgf000012_0001
im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, NN-Diisopropylamino, N-w-Butyl-N-methylamino und N-tert.- Butyl-N-methylamino.
Figure imgf000012_0002
steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino, /so-Butyrylamino, n- Pentanoylamino und Pivaloylamino.
((LVQVAlkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, w-Propoxycarbonyl- amino, Isopropoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino und /ert.-Butoxycarbonylamino.
(CVGO-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocvclyl stehen im Rahmen der Erfin- düng für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 bzw. 4 bis 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O, S und/oder S(O)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyra- zolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1,1-Dioxidothiolanyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomoφholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro- 1,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Moφholinyl und Thiomoφholinyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Hetero- cyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschie- dene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wie beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.
Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppel- bindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder mit zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
der Ring ( A ) für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und
CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome von ( A ) gebunden sind
und
der Ring mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring bezeichnet,
Figure imgf000014_0002
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
der R tiinngg für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3-
Figure imgf000014_0003
oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind
und
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000014_0004
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ((Dθ)) bezeichnet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel - -
Figure imgf000015_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH^-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen,
Figure imgf000015_0002
und
der Ring ( E j mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000015_0003
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg I®D ) bezeichnet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000015_0004
steht, worin *** die Verknüpfυngsstelle mit dem R mingg bezeichnet,
Figure imgf000016_0001
und
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem
Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (CrC4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl ihrerseits mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000016_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe - - und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D J bezeichnen,
der Ring ( D ) für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E ) bezeichnen,
der Ring ( E J mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000017_0002
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ((Dü)) bezeichnet,
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, *-C(=O)-N(R6)-** oder *-N(R6)-C(=O)-** steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( A J bezeichnen
und R6 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-** darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder
♦-N(R6)-C(=O)-** darstellt,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkylcarbonyl, (d-C4)-Alkylsulfonyl oder (C3- C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (CrC4)-Alkylsulfo- nyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem
Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (C!-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C 1-C4)-alkylamino, (CrC4)-Alkyl- carbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, - o - für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (Cp C6)-Alkyl, Tri-(C,-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)- Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (CrC6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8,
-N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl
sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C i -C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (CrC4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein können,
oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D J bezeichnen,
der Ring C D J für einen Heteroaryl-Ring der Formel - -
Figure imgf000021_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ ) und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ ) bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000021_0002
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg ((Do)) bezeichnet,
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, *-C(=O)-N(R6)-** oder ♦-N(R6)-C(=O)-< steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg ((XA)) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (CrC4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-** darstellt,
und für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-** darstellt,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl oder (C3- C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (d-C4)-Alkylcarbonyl und (CrC4)-Alkylsulfo- nyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Hydroxy und (Q-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (CrC4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor und (CpC4)-Alkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1- C6)-Alkyl, Tri-(C,-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)- Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (CrC4)-Alkylcarbonyl
sowie - - die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-Gt)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Tri- fluormethyl, Hydroxy, (CpC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring ( A ) für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1 ,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring bezeichnen,
Figure imgf000024_0002
der Ring ( D ) für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000024_0003
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E ) bezeichnen, der Ring ( ( EE )) mit den Substituenten R und R für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000025_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnet,
Figure imgf000025_0002
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, *-C(=O)-N(R6)-»* oder ♦-N(R6)-C(=O)-'< steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ( ^X A ) J bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (CrC4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-" darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-~ darstellt,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (Cp C6)-Alkyl, Tri-(C,-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)- Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (CrC6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8,
-N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl
sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifiuormethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifiuormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein können,
oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Q-GO-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo und (C,-C4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000027_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen,
Figure imgf000027_0002
der R Üinngg f füürr eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E J bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000028_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring bezeichnet,
Figure imgf000028_0002
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, ^-CX=O)-N(R6)-" oder *-N(R6)-C(=O)-< steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( A ) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-** darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-~ darstellt, - -
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (Ci- C6)-Alkyl, Tri-(CrC4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)- Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (CrC6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl
sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl,
(Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C]-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, - -
Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C]-C4)-Alkyl, Tri- fluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres
Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Q-GO-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo und (d-C4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Diese zuletzt beschriebene Ausführungsform der Erfindung zeichnet sich durch eine gute Löslich- keit der Verbindungen in wässrigen oder physiologischen Medien aus, was zu einer erleichterten Absorption der Verbindungen nach oraler Applikation führt.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
der R liinngg f füürr eeiinen Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
steht, worin
§ die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden Gruppe X und
§§ die Verknüpftingsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnen,
der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000031_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg \ ΘD ) bezeichnen,
der R Liinngg ffüürr eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000031_0002
>^^ .** S ^ ~*
Il oder \\
O— N N-O steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg QBJ
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ ) bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000031_0003
steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D J bezeichnet,
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen
Figure imgf000032_0001
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan- 1 ,2-diyl oder Propan- 1 ,3 -diyl steht,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl oder (C3- C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkylcarbonyl und (CrC4)-Alkylsulfo- nyl mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem
Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-
Alkoxy, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC4)- Alkyl oder (C3-Ce)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (CrC4)-Alkyl mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)-
Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-Q)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen A- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor,
(Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und n für die Zahl O oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der R tiinngg mit dem Substituenten R für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg bezeichnen,
Figure imgf000034_0003
der R liinngg ^ ^ ü D) J für einen Heteroaryl-Ring der Formel
\ // oder \\ /
O— N N-O steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E ) bezeichnen,
der Ring ( E J mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel - -
Figure imgf000035_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg bezeichnet,
Figure imgf000035_0002
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg ( (XA )) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (C,-C4)-Alkylsulfonyl oder (C3- C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (CrC4)-Alkylsulfo- nyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R3 für Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-
Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (CrC4)-Alkyl mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)- Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres
Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(0)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy, Oxo und (C]-C4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl O oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. - -
Gleichfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1 ,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der R liinngg mit dem Substituenten R für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen,
Figure imgf000037_0003
der R liinngg ffüürr eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000037_0004
\ // oder \\ / O— N N-O steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E J bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000037_0005
steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnet,
Figure imgf000038_0001
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder *-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg bezeichnen
Figure imgf000038_0002
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan- 1 ,2-diyl oder Propan- 1 ,3 -diyl steht,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem
Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-
Alkoxy, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl steht,
wobei (Q-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu drei- fach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-Cj)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (CrC4)-Alkylcarbonyl sub- stituiert sein können,
und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)- Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem
Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel - -
Figure imgf000040_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen,
Figure imgf000040_0002
der Ri inngg für eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000040_0003
M, **
*-^y
Il oder
O— N W N- ^O steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg
Figure imgf000040_0004
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E ) bezeichnen,
der Ring ( E J mit den Substituenten R und R für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000040_0005
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg (©D ) bezeichnet,
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-** steht, worin die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und - -
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ( ΘA ) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan-1 ,2-diyl oder Propan-1 ,3-diyl steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-Ce)-AIlCyI, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl steht,
wobei (Ci-Ce)-AIlCyI seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)- Alkyl oder (C3-Co)-CyClOaIlCyI bedeuten,
wobei (CrC4)-Alkyl mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)- Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und - - die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-Gι)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem
Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo und (CrC4)-Alkyl- carbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Diese zuletzt beschriebene Ausfuhrungsform der Erfindung zeichnet sich insbesondere durch eine gute Löslichkeit der Verbindungen in wässrigen oder physiologischen Medien aus, was zu einer erleichterten Absorption der Verbindungen nach oraler Applikation führt.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielfältige Art und Weise hergestellt werden. Zur Anwendung kamen hier insbesondere die im Folgenden als Verfahren A, B, C und D bezeich- neten prinzipiellen Methoden, die in unterschiedlichen Varianten ausgeführt werden können.
Verfahren A (mit den Varianten A.l, A.2, A.3 und A.4; siehe Schemata 1-4) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (VI), in welcher B, D, E, R3, R4, R5 und n die oben beschriebenen Bedeutungen haben und in der das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes B gebunden ist, mit einer Verbindung der Formel (II), (HI) oder (FV) umgesetzt werden, in denen A, L, X, R1 und R2 die oben beschriebenen Bedeutungen haben und in denen Y ganz all- - - gemein für ein Atom oder eine Gruppe steht, aus der oder mit deren Hilfe sich der Rest R1R2N-L-X aufbauen läßt, und in denen Z für eine Abgangsgruppe steht. Beispiele für Y sind Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Hydroxy, Formyl, Carboxyl und Alkoxycarbonyl; Beispiele für Z sind Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat) und 4-Methylbenzolsulfo- nat (Tosylat).
Schema 1 : Verfahren A .1
Figure imgf000043_0001
Schema 2: Verfahren A.2
Figure imgf000043_0002
(i)
R2 T (R6Jn - -
Schema 3: Verfahren A.3
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
- -
Schema 4: Verfahren A.4
Figure imgf000045_0001
Z— L— Z" (V)
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
[Z und Z' in Formel (V) sind Abgangsgruppen wie zuvor im Text beschrieben, die gleich oder voneinander verschieden sein können; des weiteren können die Abgangsgruppen Z in Formel (DI) und in Formel (V) gleich oder voneinander verschieden sein].
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II), (HI) bzw. (IV) mit den Verbindungen der Formel (VI) erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie zum Beispiel und vorzugsweise Kalium- tert.-buty\at, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel und vorzugsweise Tetrahydro- furan, in einem Temperaturbereich zwischen -100C und +500C, vorzugsweise zwischen 00C und Raumtemperatur. Die anschließende Umsetzung der Intermediate der Formeln (VE), (VEH) und (DC) zu den Produkten der Formel (I) variiert und hängt insbesondere von der Natur der Gruppe X und des Ringes A ab. Diese Folgereaktionen werden weiter unten beschrieben.
Im Verfahren B wird der Ring D aufgebaut, wobei der Ring D hier für ein 1 ,2,4-Oxadiazol steht. Auch das Verfahren B kommt in verschiedenen Abwandlungen zur Anwendung. Die Varianten des - -
Verfahrens B (Varianten B.l, B.2, B.3 und B.4) ähneln den unterschiedlichen Varianten des Verfahrens A bezüglich der verwendeten Edukte und der Teilreaktionen, die auf den Ringschluss zum Oxadiazol folgen. Im Folgenden soll deshalb nur die Variante B.l detaillierter dargestellt werden (Schema 5). Verbindungen der Formel (X), in der A, B, L, X, R1, R2 und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden hierbei mit Hydroxyamidinen der Formel (XI), in welcher E, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Produkten der Formel (I-A) umgesetzt.
Schema 5: Verfahren B.l
Figure imgf000046_0001
(X) (Xl)
Figure imgf000046_0002
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (X) mit den Verbindungen der Formel (XI) erfolgt in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel lH-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Di- methylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Ηydrochlorid, in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, in geeigneten Lösungsmitteln wie zum Beispiel NN-Dimethyl- formamid. Die Reaktionspartner werden zunächst einige Zeit bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt, bevor das Gemisch dann auf Temperaturen im Bereich von +800C bis +1400C erhitzt wird. Alternativ können die Verbindungen der Formel (X) zunächst in die entsprechenden Carbonsäurechloride überführt werden. Dazu werden Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel Oxalyl- chlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, eingesetzt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamids. Das so erhaltene Säurechlorid wird anschlie- ßend mit den Verbindungen der Formel (XI) zur Reaktion gebracht. Das Produkt dieser Reaktion wird dann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylform- amid, auf Temperaturen im Bereich von +800C bis +1400C erhitzt. - -
In den übrigen Varianten des Verfahrens B kommen anstelle von Verbindungen der Formel (X) Carbonsäuren der Formel (XII) (Verfahren B.2 und B.4) oder (XHT) (Verfahren B.3) zum Einsatz, in denen jeweils A, B, L, X, Y und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
Figure imgf000047_0001
(XII) (XIII)
Wenn der Ring D für ein 1,3-Oxazol steht, kann Verfahren C benutzt werden, das analog zu Verfahren A und B in unterschiedlichen Varianten Cl, C.2, C.3 und C.4 ausgeführt werden kann. Wie für Verfahren B wird im Folgenden nur die Variante Cl näher erläutert (Schema 6). In Verfahren Cl werden Verbindungen der Formel (X) mit Verbindungen der Formel (XIV) zu Intermediaten der Formel (XV) umgesetzt, welche nach Cyclisierung zu den Produkten der Formel (I-B) auf- oxidiert werden. A, B, E, L, X, R1, R2, R3, R4, R5 und n haben jeweils die oben beschriebenen Bedeutungen.
- -
Schema 6: Verfahren Cl
Figure imgf000048_0001
(X) (XIV)
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
Die Verbindungen der Formel (X) werden mit den Aminoalkoholen der Formel (XFV) in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetra- methyluronium-Hexafluorophosphat, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, in polar-aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid. Die anschließende Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel (XVI) wird mit Hilfe eines Cyclisierungsreagenzes erreicht, wie beispielsweise und bevorzugt mit Burgess-Reagenz (Carbomethoxysulfamoyl-triethylammoniumhydroxid). Die Reaktion erfolgt in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die abschließende Oxidation kann mit verschiedenen Oxidationsmitteln erfolgen. Bevorzugt ist die Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid in Tetrahydrofuran beim Siedepunkt des Lösungsmittels. In den übrigen Varianten des Verfahrens C wird der 1,3-Oxazolring auf gleiche Weise aufgebaut. Anstelle von Verbindungen der Formel (X) kommen hierbei Carbonsäuren der Formeln (Xu) (Verfahren C.2 und C.4) oder (XIU) (Verfahren C.3) zum Einsatz, in denen A, B, L, X, Y und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
Verfahren D beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring D für ein 1 ,2,4-Oxadiazol steht, das im Vergleich zu den in Verfahren B beschriebenen Oxadiazol- Derivaten in seitenvertauschter Weise mit den angrenzenden Gruppen verknüpft ist. Analog zu den Verfahren A, B und C kann Verfahren D in den unterschiedlichen Varianten D.l, D.2, D.3 und D.4 ausgeführt werden; wie für die Verfahren B und C wird im Folgenden nur die Variante D.1 näher erläutert (Schema 7). Die Carbonsäuren der Formel (X) werden hierbei zunächst in die primären Amide der Formel (XVII) überführt, aus denen dann die Nitrile der Formel (XVIÜ) hergestellt werden. Durch Reaktion mit Hydroxylamin werden diese in die Hydroxyamidine der Formel (XIX) überführt, aus denen durch Kupplung mit den Säurechloriden der Formel (XX) und anschließende Cyclisierung die Produkte der Formel (I-C) erhalten werden. A, B, E, L, X, R1, R2, R3, R4, R5 und n haben jeweils die oben beschriebenen Bedeutungen.
- -
Schema 7: Verfahren D.1
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
*
N— L— X-(X)-CH2-(T) — CN (XVIII)
Figure imgf000050_0003
Die Umsetzung der Carbonsäuren der Formel (X) zu den Amiden der Formel (XVII) erfolgt in zwei Stufen: Zunächst durch Reaktion mit Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel Oxalyl- chlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, und anschließend durch Umsetzung der so erhaltenen Carbonsäurechloride mit Lösungen von Ammoniak in Methanol oder Wasser in einem geeigneten Ko-Solvens wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1 ,4-Dioxan. Die Dehydratisierung der primären Amide der Formel (XVn) zu den Nitrilen der Formel (XVIH) erfolgt durch Reaktion mit Anhydriden oder Chloriden starker Säuren, wie beispielsweise und bevorzugt von Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsäure, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder N,N- Diisopropylethylamin, in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan. Die Reaktion erfolgt bevorzugt im Temperaturbereich zwischen 00C und Raumtemperatur. Die anschließende Umsetzung mit Hydroxylamin erfolgt bevorzugt in alkoholischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die so erhaltenen Hydroxyamidine der Formel (XDC) werden mit den Säurechloriden der Formel (XX) in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Ethylacetat, bei Temperaturen zwischen -100C und Raumtemperatur umge- setzt. Die dabei erhaltenen Zwischenprodukte werden in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder NN-Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen +800C und +1600C zu den Produkten der Formel (I-C) cyclisiert.
Im Folgenden werden die Reaktionen, die von den Intermediaten der Formel (VIT) (Verfahren A.2, Schema 2) zu den Produkten der Formel (I) führen, in Abhängigkeit von der Gruppe X und der Art des Ringes A beschrieben. Diese Reaktionen finden entsprechend auch Anwendung in den Verfahren B.2, C.2 und D.2.
a) Wenn X für NR6, O oder S steht, wobei R6 die oben beschriebene Bedeutung hat, und der Ring A für einen Pyridinring steht, und die Gruppe Y an ein Kohlenstoffatom dieses Pyridinrings gebunden ist, das sich in direkter Nachbarschaft zu dem Pyridin-Stickstoffatom befindet, und Y für Halogen oder ein Sulfonat steht, dann werden gemäß Schema 8 Verbindungen der Formel (VIT) mit entsprechenden Verbindungen der Formel (XXI) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XXI), und wenn X für O oder S steht, zusätzlich in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid. Die Umsetzung findet in Lösungsmitteln wie Diethylenglykoldimethylether oder N-Methylpyrrolidinon statt, oder die Verbindungen der Formel (XXI) dienen selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen +800C und +2000C. Reaktionen im oberen Bereich des genannten Temperaturintervalls werden bevorzugt in geschlossenen Druck- gefäßen in einem Mikrowellengerät durchgeführt. Schema 8: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2
[X = NR6, O oder S; Y = Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
b) Wenn X für NR6, O oder S steht und die Gruppe Y für Halogen oder ein Sulfonat steht und an ein Kohlenstoffatom eines Pyridinrings A gebunden ist, das sich in beliebiger Position in Relation zu dem Pyridin-Stickstoffatom befindet, oder es sich bei Ring A um einen Phenylring handelt, dann werden die Verbindungen der Formel (VII) und die Verbindungen der Formel (XXI) gemäß Schema 8 in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren miteinander umgesetzt. Geeignete Palladium-Quellen sind zum Beispiel Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Als Liganden können zum Beispiel 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl, l-[2-(Dicyclo- hexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-/er/.-butylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ferrocen verwendet werden. Die Reaktionen erfolgen in Gegenwart von Basen wie zum Beispiel Triethylamin oder Natrium-tert.-butylat. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Toluol, N-Methylpyrroli- dinon oder 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktionen werden für gewöhnlich im Temperaturintervall zwischen +600C und dem jeweiligen Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
c) Wenn X für *-ΝR6-C(=O)-** steht, worin R6, ♦ und ♦♦ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden Verbindungen der Formel (VII), in welcher Y für eine Alkoxycarbonyl- Gruppe oder Cyano steht, zunächst durch Behandeln mit wässrigem Alkali in die korrespondierenden Carbonsäuren überfuhrt und anschließend mit Verbindungen der Formel (XXII) zu den Pro- dukten der Formel (I) umgesetzt (siehe Schema 9). Diese Umsetzung erfolgt entweder direkt aus der Carbonsäure in Gegenwart von Kupplungsreagenzien wie zum Beispiel lH-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Ηydrochlorid, oder indem die Carbonsäure beispielsweise mit Hilfe von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt und anschließend mit der Aminkomponente (XXII) umgesetzt wird. - -
Schema 9: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2
[X = ♦-NR6-C(=O)-**; Y = Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxyl bzw. Chlor- carbonyl]
Figure imgf000053_0001
(VII)
Figure imgf000053_0002
Die Hydrolyse der Ester (VII) [Y = Alkoxycarbonyl] erfolgt vorzugsweise mit wässrigen Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid in Gegenwart von mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen im Temperaturintervall zwischen Raumtemperatur und +600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Hydrolyse der Nitrile (VII) [Y = Cyano] erfolgt ebenfalls mit wässrigem Alkali, vorzugsweise mit wässrigem Kaliumhydroxid in Ethanol beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die anschließende Überführung der so erhaltenen Carbonsäuren in die entsprechenden Säurechloride erfolgt mit Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel und vorzugsweise Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan. Die Reaktion wird im Temperaturbereich zwischen 00C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die abschließende Reaktion der Amine der Formel (XXII) mit den Säurechloriden der Formel (VIT) [Y = Chlorcarbonyl] erfolgt in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat, in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan oder Ethylacetat. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung der Amine der Formel (XXII) mit den Carbonsäuren der Formel (VIT) [Y = Carboxyl] erfolgt mit Hilfe üblicher Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel lH-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethyl- carbodiimid-Ηydrochlorid, in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel NN-Dimethylform- amid, und in Gegenwart von tertiären Aminbasen wie zum Beispiel Triethylamin. Die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt. In Fällen, in denen einer oder beide der Reste R1 und R2 in den Verbindungen der Formel (XXII) für Wasserstoff stehen, kann es bei den in Schema 9 beschriebenen Reaktionen zweckmäßig oder erforderlich sein, anstelle eines dieser Wasserstoffatome eine Amino-Schutzgruppe einzusetzen, die dann am Ende der Reaktionssequenz wieder abgespalten wird, um die Zielverbindungen der Formel (I) zu erhalten. Solche Amino-Schutzgruppen sind dem Fachmann an sich bekannt; Einführung und Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgen ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispiele für solche Amino-Schutzgruppen sind ter/.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxy- carbonyl. Detaillierte Beschreibungen solcher Schutzgruppen-Operationen finden sich im Experimentellen Teil in den Versuchsvorschriften zur Herstellung der Ausgangsmaterialien und Interme- diäte sowie der Ausfuhrungsbeispiele.
d) Wenn X für *-C(=O)-NH-** steht, worin ♦ und ♦♦ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden Verbindungen der Formel (VII), in welcher Y für eine Nitrogruppe steht, zunächst zu den entsprechenden Aminen [Y = NH2] reduziert und anschließend mit Verbindungen der Formel (XXIII) oder (XXIV) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt (siehe Schema 10). Diese Umsetzung erfolgt im Falle der Carbonsäuren (XXiπ) in Gegenwart von üblichen Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel lH-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethyl- carbodiimid-Ηydrochlorid, und im Falle der Säurechloride (XXIV) direkt in Gegenwart von tertiären Aminbasen wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin. Auch hier kann es gegebenenfalls zweckmäßig oder erforderlich sein, in den Verbindungen der Formeln (XXIH) und (XXIV) eine temporäre Amino-Schutzgruppe einzusetzen.
Schema 10: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2
[X = ^-C(O)-NH-* ♦; Y = Nitro bzw. Amino]
Figure imgf000054_0001
(VII)
Figure imgf000054_0002
- -
Die Reduktion der Nitrogruppe gelingt zum Beispiel durch katalytische Hydrierung mit Hilfe von Edelmetall-Katalysatoren, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Druck von 1 bis 50 bar, vorzugsweise von 1 bis 5 bar. Die Reaktion erfolgt typischerweise bei Raumtemperatur. Die anschließende Umsetzung mit den Carbonsäuren (XXHT) oder Säurechloriden (XXIV) erfolgt entweder mit Hilfe von Kupplungsreagenzien oder direkt in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie oben bereits beschrieben wurde.
e) Wenn X für Sauerstoff steht, können alternativ auch Verbindungen der Formel (XXV), in welcher Z für eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Methansulfonat steht, und Verbindungen der Formel (VII), in welcher Y für Hydroxy steht, miteinander umgesetzt werden. Letztere sind beispielsweise über entsprechende Silylether erhältlich (siehe Schema 11).
Schema 11 : Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [X = O; Y = Hydroxy]
Figure imgf000055_0001
(VII)
Figure imgf000055_0002
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIT), in welcher Y für einen Silylether steht, zu den freien Hydroxy-Verbindungen der Formel (VII) [Y = OH] erfolgt zum Beispiel durch Behandlung mit einer Fluorid-Quelle wie Tetra-H-butylammoniumfluorid in Lösungsmitteln wie Tetrahydro- furan bei Temperaturen bevorzugt zwischen 00C und Raumtemperatur. Die anschließende Reaktion mit den Verbindungen der Formel (XXV) erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie beispiels- weise und bevorzugt NN-Dimethylformamid, in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Νatrium- hydrid oder Cäsiumcarbonat, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und +1400C. f) Ein ähnliches Verfahren wie unter e) beschrieben kann angewandt werden, wenn X für NH steht. Die in Schema 10 gezeigten Verbindungen der Formel (VII), in welcher Y für NH2 steht, werden zunächst zum Beispiel mit Di-terΛ-butyldicarbonat oder mit Benzyloxycarbonylchlorid in die entsprechenden Carbamate überführt, die dann mit Verbindungen der Formel (XXV) (siehe Schema 11), in welcher Z für eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom oder Methansulfonat steht, umgesetzt werden. In der abschließenden Reaktion wird die Carbamat-Schutzgruppe wieder entfernt, um so die Produkte der Formel (I) zu erhalten, in der X für NH steht. Die Verfahren zur Einführung und Abspaltung der Carbamat-Schutzgruppen sind in der chemischen Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel (XXV) mit den aus Verbindungen der Formel (VII) [Y = NH2] abgeleiteten Carbamaten wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt wie unter e) beschrieben.
g) Wenn X für eine Bindung und L für Methylen steht, werden Verbindungen der Formel (VIT), in welcher Y für Cyano steht, zunächst zu den Aldehyden der Formel (XXVI) reduziert, die dann in einer reduktiven Aminierung mit Aminen der Formel (XXVII) zu den entsprechenden Pro- dukten der Formel (I) umgesetzt werden (siehe Schema 12).
Schema 12: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [L = CH2; X = Bindung; Y = Cyano]
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
H (XXVII)
Figure imgf000056_0003
(l)
Figure imgf000056_0004
- -
Die Reduktion der Nitrile der Formel (VII) [Y = Cyano] erfolgt vorteilhaft mit Diisobutylalumi- niumhydrid in geeigneten Lösungsmittelgemischen, die bevorzugt aus Tetrahydrofuran in Kombination mit Toluol, Hexan, Heptan oder Cyclohexan bestehen. Die Reaktion wird bei tiefer Temperatur durchgeführt, bevorzugt bei ca. -78°C. Die anschließende reduktive Aminierung mit den Aminen der Formel (XXVII) erfolgt in Gegenwart von Alkaliborhydriden, wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, in inerten Lösungsmitteln, wie bevorzugt 1 ,2-Dichlorethan oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 00C und Raumtemperatur.
Im Folgenden werden Reaktionen, die von den Intermediaten (VIH) oder (EX) (Verfahren A.3, Schema 3 und Verfahren A.4, Schema 4) zu den Produkten der Formel (I) führen, in Abhängigkeit von der Natur der Gruppen Y und Z beschrieben. Diese Reaktionen finden entsprechend auch Anwendung in den Verfahren B.3, C.3 und D.3 bzw. B.4, C.4 und D.4.
h) Die Verbindungen der Formel (VHT) (Schema 3), in welcher Y für Hydroxy steht, werden zunächst in Verbindungen der Formel (IX) (Schema 4), in welcher Z für eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Methansulfonat steht, überführt und dann mit Aminen der Formel (XXVπ) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt (siehe Schema 13).
- -
Schema 13: Letzter Teilschritt der Verfahren A.3 und A.4 [Y = Hydroxy; Z = Abgangsgruppe]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
H (XXVII)
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000058_0004
Die Verbindungen der Formel (VIII), in welcher Y für Hydroxy steht, werden zu Verbindungen der Formel (EX) umgewandelt, indem sie zum Beispiel mit Brom in Gegenwart von Triphenylphos- phin in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Bromiden (EX) [Z = Br] umgesetzt werden. Die Umwandlung kann beispielsweise und bevorzugt auch mit Hilfe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Methansulfonsäure- anhydrid in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Triethylamin oder 2,6-Dimethylpyridin, erfol- gen. Diese Reaktionen werden bevorzugt in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen von ca. -780C durchgeführt. Erhalten werden so Verbindungen der Formel (EX), in welcher Z für Trifluormethansulfonat (Triflat) bzw. Methansulfonat (Mesylat) steht. Die Verbindungen der Formel (EX) werden dann mit Aminen der Formel (XXVII) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt, indem die Reaktanden beispielsweise in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin oder 2,6-Dimethylpyridin, bei Temperaturen zwischen -780C und Raumtemperatur umgesetzt werden. Wenn Z für Trifluormethansulfonat oder Methansulfonat steht, kann die Reaktionssequenz ausgehend von Verbindungen der Formel (VUE) [Y = OH] auch als Eintopfverfahren durchgeführt werden. - -
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (UI), (IV), (V), (VI), (X), (XI), (XU), (XIII), (XTV), (XX), (XXI), (XXn), (XXffl), (XXIV), (XXV) und (XXVn) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offensichtlichem Wege analog zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (VI), in welcher der Ring D für ein 1 ,2,4-Oxadiazol oder ein 1,3-Oxazol steht, in Analogie zu den oben beschriebenen Verfahrensmethoden B, C und D herstellen, und Verbindungen der Formeln (H), (X), (XU) und (XOI) können analog zu den Verfahrensvarianten A.l, A.2, A.3 und A.4 mit den in den Schemata 8-13 beschriebenen Teilschritten erhalten werden.
Beispielsweise können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-D)
Figure imgf000059_0001
in welcher die Ringe A und E sowie R1, R2, R3, R4, R5 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für NH oder O steht
und
p für die Zahl 2, 3 oder 4 steht,
dadurch hergestellt werden, dass man zunächst ein N'-Hydroxyamidin der Formel (XI)
Figure imgf000059_0002
in welcher der Ring E sowie R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXVHT)
(XXVIπ)'
Figure imgf000059_0003
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einem 1 ,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (XXIX)
Figure imgf000060_0001
in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und die Verbindung (XXDC) dann in Gegenwart einer Base entweder
[A] mit einer Verbindung der Formel (XXX)
Figure imgf000060_0002
in welcher der Ring A die oben angegebene Bedeutung hat,
Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht
und
Z1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht,
zu einer Verbindung der Formel (XXXI)
(XXXIX
Figure imgf000060_0003
in welcher die Ringe A und E sowie R3, R4, R5, n und Y1 jeweils die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
alkyliert und anschließend gegebenenfalls in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und/ oder einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXXII) - -
R1
N— (CH2)- Xl-H (XXXII), R2
in welcher R1, R2, p und X1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu der Verbindung der Formel (I-D) umsetzt,
oder
[B] in einer Alternative für den Fall, dass in Verbindung (I-D) X1 für O und der Ring A für einen Phenyl-Ring steht,
mit einer Verbindung der Formel (XXXIII)
(XXXIH),
Figure imgf000061_0001
in welcher
PG für eine Silyl-Schutzgruppe wie beispielsweise Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl steht
und
Z1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht,
zu einer Verbindung der Formel (XXXIV)
(XXXIV),
Figure imgf000061_0002
in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, n und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert und nach Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe PG die resultierende Verbindung der Formel (XXXV) - -
Figure imgf000062_0001
in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXXVI)
(XXXVI),
Figure imgf000062_0002
in welcher R1, R2 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht,
zu der Verbindung der Formel (I-D1)
Figure imgf000062_0003
in welcher der Ring E sowie R1, R2, R3, R4, R5, n und p jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
(vgl. hierzu die zuvor beschriebenen Verfahren A.2 und B.l in Verbindung mit den in Schema 8 und 11 dargestellten Varianten des zweiten Teilschritts von Verfahren A.2 sowie die dort jeweils angegebenen Reaktionsparameter).
Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren des HIF-Regulationsweges dar und weisen eine ausreichend gute Löslichkeit in wässrigen oder physiologischen Medien auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihres Wirkprofils insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein. Die Verbindungen können die Zeilproliferation und Zellteilung hemmen, blockieren, verringern oder senken und andererseits die Apoptose verstärken.
Zu den hyperproliferativen Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, zählen unter anderem Psoriasis, Keloide, Narbenbildungen und andere proliferative Erkrankungen der Haut, benigne Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), sowie insbesondere die Gruppe der Tumorerkrankungen. Hierunter werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden, ohne je- doch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (ductale und lobuläre Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom, Bronchialkarzinom), Hirntumore (z.B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Medulloblastoma, Ependymoma sowie neuro-ectodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhre, Magen, Gallenblase, Dünndarm, Dickdarm, Rektum), Lebertumore (u.a. hepatozellu- läres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzinom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx, Hypopharynx, Nasopharynx, Oropharynx, Lippen und Mundhöhle), Hauttumore (Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom, malignes Melanom, Merkel- zell-Hautkrebs und nicht-melanomartiger Hautkrebs), Tumore der Weichteile (u.a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Lymphosarkome und Rhabdomyosar- kome), Tumore der Augen (u.a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z.B. thyroide und parathyroide Drüsen, Bauchspeicheldrüse und Speicheldrüse), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleiter- tumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Bluterkrankungen in solider Form und als zirkulierende Blutzellen, wie Lymphome, Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, z.B. akute myeloide, akute lympho- blastische, chronisch-lymphozytische, chronisch-myelogene und Haarzell-Leukämie, sowie AIDS- korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lym- phome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem. - -
Diese gut beschriebenen Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" wird im Rahmen dieser Erfindung konventionell ver- wendet und bedeutet die Versorgung, Pflege und Betreuung eines Patienten mit dem Ziel, eine Krankheit oder gesundheitliche Abweichung zu bekämpfen, zu verringern, abzuschwächen oder zu erleichtern und die Lebensbedingungen zu verbessern, die durch diese Krankheit beeinträchtigt werden, wie beispielsweise bei einer Krebserkrankung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren des HIF-Regulationsweges und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer schädlichen Expression des HIF-Transkriptionsfaktors assoziiert sind. Dies betrifft insbesondere die Transkriptionsfaktoren HEF-lα und HIF-2α. Der Begriff "schädliche Expression von HIF" bedeutet hierbei ein nicht-normal-physiologisches Vorhandensein von HIF-Protein. Dies kann bedingt sein durch übermäßige Synthese des Proteins (mRNA- oder translationsbedingt), durch verringerten Abbau oder durch unzureichende Gegenregulation bei der Funktion des Transkriptionsfaktors.
HIF-lα und HIF-2α regulieren mehr als 100 Gene. Dies betrifft Proteine, die bei der Angiogenese eine Rolle spielen und daher direkt tumorrelevant sind, und auch solche, die den Glukose-, Aminosäure- und Lipid-Stoffwechsel sowie Zellmigration, Metastase und DNA-Reparatur beeinflussen oder durch Unterdrückung der Apoptose das Überleben der Tumorzellen verbessern. Andere wir- ken eher indirekt über die Hemmung der Immunreaktion und Hochregulierung von angiogenen Faktoren in Entzündungszellen. Eine wichtige Rolle spielt HDF auch bei den Stammzellen, hier insbesondere den Tumorstammzellen, von denen berichtet wird, dass sie erhöhte HIF-Spiegel aufweisen. Durch die Hemmung des HIF-Regulationsweges durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden damit auch Tumorstammzellen therapeutisch beeinflusst, die keine hohe Pro- liferationsrate aufweisen und daher von zytotoxischen Substanzen nur unzureichend betroffen sind (vgl. Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008).
Veränderungen des Zellmetabolismus durch HIF sind nicht exklusiv für Tumore, sondern treten auch bei anderen hypoxischen pathophysiologischen Prozessen auf, mögen sie chronisch oder transient sein. HIF-Inhibitoren — wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung - sind in solchen Zusammenhängen therapeutisch hilfreich, in denen beispielsweise durch eine Adaptation von Zellen an hypoxische Situationen zusätzlicher Schaden entsteht, da geschädigte Zellen, wenn sie nicht wie vorgesehen funktionieren, weitere Schäden hervorrufen können. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung von epileptischen Herden in partiell zerstörtem Gewebe nach Schlaganfallen. Ähnliches findet man bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn als Folge von thromboembolischen - -
Ereignissen, Entzündungen, Verwundungen, Intoxikationen oder anderen Ursachen ischämische Prozesse im Herzen oder im Gehirn auftreten. Diese können zu Schäden fuhren wie einem lokal verlangsamten Aktionspotential, welches seinerseits Arrhythmien oder ein chronisches Herzversagen nach sich ziehen kann. In transienter Form, z.B. durch Apnoe, kann es unter Umständen zu einer essentiellen Blutdruckerhöhung kommen, was zu bekannten Folgeerkrankungen wie beispielsweise Schlaganfall und Herzinfarkt fuhren kann.
Die Hemmung des HfF-Regulationsweges, wie sie durch die erfϊndungsgemäßen Verbindungen erreicht wird, kann daher auch bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzinfarkt, Apnoe-induzierte Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Transplantationsischämie, Reperfusions- schaden, Schlaganfall und Makuladegeneration sowie zur Wiedergewinnung der Nervenfunktion nach traumatischer Schädigung oder Durchtrennung hilfreich sein.
Da HIF einer der Faktoren ist, welche den Übergang von einem epithelialen zu einem mesenchymalen Zelltyp steuern, was im Speziellen für die Lunge und die Niere von Bedeutung ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden, um mit HIF assoziierte Fibrosen von Lunge und Niere zu verhindern oder einzudämmen.
Weitere Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind entzündliche Gelenkerkrankungen, wie verschiedene Formen der Arthritis, sowie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn.
Die Chugwash-Polyzythämie wird durch HIF-2α-Aktivität während der Erythropoese unter ande- rem in der Milz vermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Hemmstoffe des HIF- Regulationsweges, sind daher auch geeignet, hier die exzessive Erythrozytenbildung zu unterdrücken und damit die Auswirkungen dieser Erkrankung zu mildern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind. Dazu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenocclusion und Retinopathie bei Frühgeburt (vgl. Aiello et ah, 1994; Peer et ah, 1995), altersabhängige Makuladegeneration (AMD; vgl. Lopez et ah, 1996), neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofϊbrom, Entzündung, rheumatische Arthritis (RA), Restenose, /n-.sfen/-Restenose sowie Restenose nach Gefäßimplantation.
Eine gesteigerte Blutversorgung ist außerdem mit kanzerösem, neoplastischem Gewebe assoziiert und führt hier zu einem beschleunigten Tumorwachstum. Zudem erleichtert das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße die Bildung von Metastasen und damit die Verbreitung des Tumors. Neue Lymph- und Blutgefäße sind auch schädlich für Allografts in immunprivilegierten Geweben, wie - - dem Auge, was zum Beispiel die Anfälligkeit für Abstoßungsreaktionen erhöht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch eingesetzt werden, um eine der vorgenannten Erkrankungen zu therapieren, z.B. durch eine Hemmung des Wachstums oder eine Verringerung der Anzahl von Blutgefäßen. Dies kann über eine Hemmung der Endothelzellproliferation oder andere Mechanismen zur Verhinderung oder Abschwächung der Gefäßbildung und über eine Reduktion von neoplastischen Zellen durch Apoptose erreicht werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbeson- dere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist deshalb besonders angezeigt, da hypoxische Regionen eines Tumors nur wenig auf die genannten konventio- nellen Therapien ansprechen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dort ihre Aktivität entfalten.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt: - -
Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason- Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Ceru- bidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarba- zin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo- rubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epo- gen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), FIu- oxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydro- corton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifos- famid, Interferon-alpha, hiterferon-alpha-2, Interferon-alpha-2α, Interferon-alpha-2ß, Interferon- alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-lα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Pro- carbazin, Procrit, Raltitrexed, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uri- din, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxi- fen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, Avastin, BAY 43-9006 (Sorafenib), CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, - -
Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron- PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lona- farnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat- Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-c/s-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T- 138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Vertepor- fin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre - sein können:
Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Camptothe- cin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyl- adenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin- Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphono- acetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologi- sehen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinan- ten Proteinen kombinieren, welche additiv oder synergistisch die Effekte der Hemmung der HIF- Signalwegsübertragung verstärken.
Inhibitoren des HIF-Regulationsweges wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, DAST, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Νebenwirkungsprofils besonders geeignet. - -
Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- Setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- -
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
abs. absolut aq. wässrig
Boc te/-/.-Butoxycarbonyl
Bsp. Beispiel
Bu Butyl ca. circa, ungefähr
CI chemische Ionisation (bei MS) d Dublett (bei NMR) d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid dt Dublett von Triplett (bei NMR) d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie h Stunde(n)
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie fPr Isopropyl
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiple« (bei NMR) min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-
Chromatographie" genannt) - -
MS Massenspektrometrie
NMP N-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Pr Propyl quart Quartett (bei NMR) quint Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
S Singulett (bei NMR) sept Septett (bei NMR) t Triplett (bei NMR)
'Bu tert.-Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) zus. zusammen
HPLC-. LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode A (analytische HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode B (analytische HPLO:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B -> 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm. Methode C (LC/MS1:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex
Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B:
\
1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A > 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -» 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode D CLC/MS):
Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule:
Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A → 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss:
2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode E (LC/MS1:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode F (LC/MS^:
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen:50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode G fLC/MS*):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. - -
Methode H fLOMSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode I (GC/MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode J (GC/MS^:
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (12 min halten).
Methode K (präparative HPLC):
Säule: GROM-SD-, 120 ODS-4 HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 → 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 95:5 (27-34 min), Acetonitril/ 0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Methode L (präparative HPLC):
Säule: Reprosil Cl 8, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/ 0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 (0-2 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 -> 90:10 (2-23 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 90:10 (23-28 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 (28-30 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode M fLC/MSI:
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode N (LC/MSt:
Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung; Auto- sampler: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode O (LC/MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A -> 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41 min 98% A → 1.5 min 98% A; Ofen: 400C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210 nm.
Methode P (analytische HPLC):
Säule: Kromasil Cl 8, 4 mm x 250 mm, 5 μm; Eluent A: 0.2% aq. Perchlorsäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 10% B → 3.0 min 90% B → 3.1 min 10% B; Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. - -
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
N -Hydroxy-4-( 1,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000077_0001
Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)-l,l,l-trifluorpropan-2-ol
Figure imgf000077_0002
Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan- Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf -300C, tropfte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethyl- zink in Heptan hinzu und rührte 30 min bei -300C nach. Anschließend wurde diese Suspension auf -400C abgekühlt und eine Lösung von 10 g (39.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 50 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte 5 min bei -400C nach, ließ dann die Temperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT. Unter Eiskühlung ließ man langsam 50 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 300 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 10.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, wobei laut 1H-NMR noch Reste von Lösungsmittel enthalten waren.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 2.27 min, m/z = 268 [M+H]+. Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropaή-2-ylmethansulfonat
Figure imgf000078_0001
Man legte 3.12 g (78.05 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 45 ml THF unter Argon vor und tropfte eine Lösung von 10.5 g (39.03 mmol) der in Beispiel IA / Schritt 1 erhaltenen Verbin- düng in 20 ml THF bei RT hinzu. Nachdem man 1 h bei RT und 30 min bei 400C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 8.94 g (78.05 mmol) Methansulfonylchlorid in 45 ml THF hinzugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei 400C gerührt. Anschließend tropfte man langsam 50 ml Wasser zum Gemisch hinzu, verdünnte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten Ethylacetat-Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in Hexan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.4 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R4 = 2.32 min, m/z = 364 [M+NH,]+.
Schritt 3: l-Brom-4-(l,l,l-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
Figure imgf000078_0002
Man legte 12.4 g (35.72 mmol) der in Beispiel IA / Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 250 ml Di- chlormethan vor und kühlte auf 00C ab. Dann tropfte man langsam unter Rühren 35.7 ml (71.44 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium bei 00C hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 1.5 h bei RT nach. Zu dem Gemisch tropfte man langsam 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzu. Man filtrierte über Kieselgur und wusch das Kieselgur zweimal mit Dichlormethan nach. Man wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesium- - - sulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 8.69 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 95%-iger Reinheit erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 2.54 min, keine Ionisierung.
GC/MS (Methode I, EI): R, = 3.48 min, m/z = 266 [M]+.
Schritt 4: 4-( 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000079_0001
Man legte 3.34 g (12.50 mmol) der in Beispiel IA / Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.5 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 881 mg (7.50 mmol) Zinkcyanid sowie 867 mg (0.75 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und filtrierte feste Bestandteile ab. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 N wässriger Ammoniak-Lösung und einmal mit gesättigter wäss- riger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 2.08 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
GC/MS (Methode I, EI): R, = 3.83 min, m/z = 213 [M]+.
Schritt 5: N'-Hydroxy-4-( 1,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000079_0002
Ein Gemisch aus 2.40 g (11.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA / Schritt 4, 1.72 g (24.77 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 3.45 ml (24.77 mmol) Triethylamin in 60 ml Ethanol wur- de 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man versetzte den Rückstand mit Ethylacetat und filtrierte den vorhandenen Feststoff ab. Die Ethylacetat-Lösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Petrolether verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 2.65 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.0 (s, breit, IH), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.60 (s, 6H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.34 min, m/z = 247 [M+H]+.
Beispiel 2A
4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000080_0001
Schritt 1: 4-(2-Fluorpropan-2-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000080_0002
Zu einer Lösung von 1.00 g (6.20 mmol) 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzolcarbonitril [erhalten aus 4-(Propan-2-yl)benzolcarbonitril gemäß J.L. Tucker et al, Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145- 2155] in 20 ml Dichlormethan wurden 1.20 g (7.44 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei einer Temperatur von 00C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt und danach mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5). Es wurden 675 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 2.12 min, m/z = 163 [M+H]+.
Schritt 2: 4-(2-Fluoφropan-2-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000081_0001
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 675 mg (4.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 1 756 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, breit, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.04 min, m/z = 197 [M+H]+.
Beispiel 3A
N'-Hydroxy-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarboximidamid
Figure imgf000081_0002
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.60 g (19.56 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarbonitril [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955- 4958] 5.08 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 10.26 (s, IH), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.57 min, m/z = 269 [M+H]+.
Beispiel 4A
N'-Hydroxy-4-(3 -methy loxetan-3 -y l)benzolcarboximidamid - -
Figure imgf000082_0001
Schritt 1: [4-(Dibenzylamino)phenyl]boronsäure
Figure imgf000082_0002
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 6.0 g (17.03 mmol) NN-Dibenzyl-4-brom- anilin [T. Saitoh et al, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697] in einem Gemisch aus 75 ml wasserfreiem Diethylether und 75 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei -78°C wurde diese Lösung tropfenweise mit 13.9 ml (22.14 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 60 min bei -78°C gerührt, bevor bei derselben Temperatur 6.3 ml (27.25 mmol) Borsäuretriisopropylester zugetropft wurden. Nach weiteren 15 min bei -78°C ließ man das Reaktionsgemisch auf RT kommen. Nach 3 h Rühren bei RT wurden 18 ml 2 M Salzsäure hinzugefügt und das resultierende Gemisch 20 min intensiv bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit ca. 200 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 50 ml ter/.-Butylmethylether und 50 ml Pentan verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 3.91 g (72% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 1.21-123, (m, 6H), 6.66 (d, 2H), 4.70 (s, 4H).
HPLC (Methode A): R, = 4.35 min.
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+. - -
Schritt 2: Ethyl- { 3 - [4-(dibenzy lamino)pheny 1] oxetan-3 -yl } acetat
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 304 mg (0.616 mmol) (l,5-Cyclooctadien)rhodium(I)chlorid-Dimer in 30 ml 1,4- Dioxan wurde mit 10.7 ml (16.0 mmol) einer 1.5 M Kalilauge versetzt. Nacheinander wurden dann Lösungen von 1.75 g (12.31 mmol) Ethyl-oxetan-3-ylidenacetat [G. Wuitschik et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] in 1 ml 1,4-Dioxan und 3.91 g (12.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 1 in 60 ml 1,4-Dioxan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 -> 5:1). Es wurden 3.51 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.00 (quart, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R1 = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+.
Schritt 3: 2-{3-[4-(Dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}ethanol
Figure imgf000083_0002
- -
Unter inerten Bedingungen und bei einer Temperatur von 00C wurde eine Lösung von 2.90 g (6.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 2 in 145 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 4.9 ml (4.88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 00C gerührt. Anschließend wurden 2 g Kieselgur und 2 ml Wasser vorsichtig hinzugefügt. Das heterogene Gemisch wurde über ein Papierfilter abgesaugt. Das Filtrat wurde mit ca. 250 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es wurden 2.34 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.55 (quart, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.12 (t, IH).
HPLC (Methode B): R, = 3.98 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R. = 2.15 min, m/z = 374 [M+H]+.
Schritt 4: {3-[4-(Dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl} acetaldehyd
Figure imgf000084_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 496 μl (5.68 mmol) Oxalylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -78°C tropfenweise mit 807 μl wasserfreiem DMSO versetzt. Nach 20 min wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 1.93 g (5.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 3 in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 60 min Rühren bei -78°C wurden 3.7 ml (26.87 mmol) wasserfreies Triethylamin zugetropft. Nach weiteren 10 min bei dieser Temperatur ließ man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen. An- schließend wurde das Gemisch in einen mit Kieselgel gefüllten Saugfilter gegeben, und es wurde zunächst mit Cyclohexan und dann mit Cyclohexan/Ethylacetat 7:1 -> 1 :1 eluiert. Die Produkt- fraktionen wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 1.81 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.69 (t, IH), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (d, 2H).
HPLC (Methode B): R, = 4.61 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.43 min, m/z = 372 [M+H]+.
Schritt 5: NN-Dibenzyl-4-(3-methyloxetan-3-yl)anilin
Figure imgf000085_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 1.81 g (4.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 4 und 13.57 g (14.62 mmol) Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid in 240 ml Toluol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 -» 5:1). Es wurden 1.36 g (73% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7..24 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 1.96 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.55 min, m/z = 344 [M+H]+. - -
Schritt 6: 4-(3-Methyloxetan-3-yl)anilin
Figure imgf000086_0001
In einer Durchfluss-Hydrierapparatur ("H-Cube" der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 1.35 g (3.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 5 in 135 ml Ethanol hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, "füll H2"-Modus, 1 ml/min, 500C). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Es wurden 386 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.03 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.63 (s, breit, 2H), 1.69 (s, 3H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 0.77 min, m/z = 164 [M+H]+.
Schritt 7: 4-(3 -Methyloxetan-3 -y l)benzolcarbonitri 1
Figure imgf000086_0002
Eine Lösung von 375 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 6 in 17 ml Wasser wurde bei 00C zunächst mit 1.7 ml (20.7 mmol) konzentrierter Salzsäure und dann tropfenweise mit einer Lösung von 159 mg (2.30 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Es wurde 30 min bei 00C gerührt, bevor 1.1 g (10.3 mmol) festes Natriumcarbonat portionsweise zugesetzt wurden. Die so erhaltene Lösung wurde bei 00C zu einer Lösung von 257 mg (2.87 mmol) Kupfer(I)cyanid und 464 mg (7.12 mmol) Kaliumcyanid in 16 ml Toluol/Wasser (2:1) getropft. Das Reaktions- gemisch wurde 1 h bei 00C gerührt. Anschließend ließ man das Gemisch auf RT erwärmen. Die organische Phase wurde danach abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt worden war, wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — > 2:1). Es wurden 390 mg (83% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 1.73 (s, 3H).
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 5.45 min, m/z = 173 [M]+.
Schritt 8: N'-Hydroxy-4-(3-methyloxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000087_0001
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 7 297 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.59 (s, IH), 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.79 (s, breit, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 2.74 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+H]+.
Beispiel 5A
4-(3-Fluoroxetan-3-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000087_0002
Schritt 1: 4-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000088_0001
Unter inerten Bedingungen wurde bei -400C eine Lösung von 5.0 g (21.8 mmol) 4-Iodbenzonitril in 100 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 11 ml (21.8 mmol) einer 2 M Lösung von Isopro- pylmagnesiumchlorid in Diethylether versetzt. Nachdem das Gemisch 1.5 h bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurde es auf -78°C heruntergekühlt und mit Hilfe einer Kanüle zu einer ebenfalls auf -78°C gekühlten Lösung von 2.95 g (32.7 mmol, 80% in Dichlormethan) 3-Oxo- oxetan [G. Wuitschik et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] in 100 ml wasserfreiem THF langsam hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zu- nächst 10 min bei -78°C, dann 2 h bei 00C und schließlich 30 min bei RT gerührt. Es wurde dann mit einigen ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Cyclo- hexan/Ethylacetat 10:1 gereinigt. Es wurden 2.42 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, IH), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H).
HPLC (Methode A): R1 = 3.09 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 193 [M+NHJ*.
Schritt 2: 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000088_0002
- -
Unter inerten Bedingungen wurde bei -78°C eine Suspension von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A / Schritt 1 in 55 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 662 mg (4.11 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nach 30 min bei -78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades sehr schnell auf -200C erwärmt. Nach ca. 30 Sekunden wurden 20 ml 1 M Natronlauge zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen. Nach Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethyl- acetat 8: 1). Es wurden 495 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R. = 1.59 min, m/z = 178 [M+H]+.
Schritt 3: 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000089_0001
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 450 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A / Schritt 2 470 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.71 (s, IH), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (breites s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
HPLC (Methode A): R. = 2.64 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+.
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 0.80 min, m/z = 211 [M+H]+.
Beispiel 6A
N'-Hydroxy-4-(3-methoxyoxetan-3-yl)benzolcarboximidamid - -
Figure imgf000090_0001
Schritt 1: 4-(3-Methoxyoxetan-3-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000090_0002
Eine Lösung von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A / Schritt 1 in 12.5 ml was- serfreiem DMF wurde bei 5°C mit 151 mg (3.77 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 5°C gerührt, bevor 256 μl (4.11 mmol) Methyliodid zugesetzt wurden. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf RT kommen. Nach 15 h Rühren wurden 150 ml Wasser zugesetzt, und es wurde zweimal mit je ca. 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 -> 4:1). Es wurden 566 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.07 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 3.63 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+NHJ*.
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.50 min, m/z = 190 [M+H]+. - -
Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(3-methoxyoxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000091_0001
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A / Schritt 1 520 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.67 (s, IH), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.83 (breites s, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 2.54 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+H]+.
Beispiel 7A
4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000091_0002
Schritt 1: 4-(4-Ηydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000091_0003
Nach dem unter Beispiel 5 A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden 25.0 g (109 mmol) 4-Iod- benzonitril mit 16.4 g (164 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on zu 7.56 g (34% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, IH), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02- 1.94 (m, 2H), 1.51 - 1.48 (m, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 3.35 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NHJ*.
Schritt 2: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000092_0001
Nach dem unter Beispiel 5A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 6.5 g (31.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 1 zu 3.73 g (57% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 4.04 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH,]*.
Schritt 3: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000092_0002
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.5 g (17.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 2 3.57 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 9.64 (s, IH), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88- 3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 3.06 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 0.40 min, m/z = 239 [M+H]+.
Beispiel 8A
N'-Hydroxy-4-(4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000093_0001
Schritt 1: 4-(4-Methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000093_0002
Nach dem unter Beispiel 6A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 1 und 111 μl (1.77 mmol) Methyliodid 238 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 3.99 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 235 [M+NHJ*.
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 6.57 min, m/z = 217 [M]+. - -
Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000094_0001
Nach dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.921 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 1 229 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (s, IH), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71- 3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H).
HPLC (Methode B): R, = 2.95 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 251 [M+H]+.
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 0.93 min, m/z = 251 [M+H]+.
Analog zu dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten N'-Hydroxybenzolcarboximidamide aus den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Benzonitrilen hergestellt. Die nicht kommerziell erhältlichen Benzonitrile wurden gemäß der folgenden Literaturvorschriften hergestellt: 4-Cyclohexylbenzolcarbonitril [E. Riguet et al, J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379], 4-(Piperidin-l-yl)benzolcarbonitril [A.-H. Kuthier et al, J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713], 4-(Pentafluor-λ6-sulfanyl)benzolcarbonitril [PJ. Crowley et al, Chimia 2004, 58 (3), 138-142].
Figure imgf000094_0002
- -
Figure imgf000095_0001
- -
Figure imgf000096_0002
Beispiel 17A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol
Figure imgf000096_0001
Eine Lösung von 15.3 g (0.121 mol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure in 600 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT nacheinander mit 23.3 g (0.121 mol) EDC, 16.4 g (0.121 mol) ΗOBt und 26.7 g (0.121 mol) N'-Ηydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 2 h bei RT und anschließend 5 h bei 1400C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 Litern Wasser verdünnt und dreimal mit je 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über eine mit Kieselgel gefüllte Filternutsche gereinigt (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — > 1 :1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer so weit entfernt, dass das Produkt gerade begann auszufallen. Die Fällung wurde bei RT vervollständigt. Durch Filtration und weiteres Einengen der Mutterlauge wurden zwei Fraktionen Feststoff erhal- ten, die vereinigt und im Hochvakuum getrocknet wurden. Insgesamt wurden so 19.7 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.75 (breit, IH), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, IH), 2.46 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R. = 4.72 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 311 [M+H]+.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.27 min, m/z = 311 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 17A beschriebenen Verfahren aus 5 -Methyl- lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 5-(Trifluormethyl)-lH-pyrazol-3- carbonsäure, 5-Nitro-lH-pyrazol-3-carbonsäure bzw. 2-Methyl-lH-imidazol-4-carbonsäure-Ηydrat und den entsprechenden N'-Hydroxybenzolcarboximidamiden hergestellt. Je nach Größe des Ansatzes betrug die Reaktionszeit, während der zunächst bei RT gerührt wurde, 0.5 bis 4 h. Auf 1400C wurde nachfolgend für 1 bis 15 h erhitzt. Je nach Polarität des erhaltenen Produkts fiel dieses bereits bei der Zugabe von Wasser nach der beendeten Reaktion aus, es wurde dann gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde, wie oben beschrieben, extraktiv aufge- arbeitet und anschließend chromatographisch über Kieselgel gereinigt; für die Chromatographie wurden unterschiedliche Laufmittel verwendet. In manchen Fällen konnte auf die Chromatographie verzichtet und das Produkt direkt durch Ausrühren in Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder /er/.-Butyl-methylether gereinigt werden. Die Verbindung in Beispiel 27A wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode K) gereinigt. - -
Figure imgf000098_0001
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Figure imgf000099_0001
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Figure imgf000100_0002
Beispiel 28A
3- {3 -[4-(Trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl } - 1 H-pyrazol-5-amin
Figure imgf000100_0001
In einer Durchfluss-Ηydrierapparatur ("Η-Cube" der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 342 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A in 43 ml Ethylacetat hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, 1 bar H2, 25°C, 1 ml/min). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Es wurden 322 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.49 (s, IH), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, IH), 5.44 (s, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 312 [M+H]+.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 1.76 min, m/z = 312 [M+H]+.
Beispiel 29A
2-Chlor-4-(chlormethyl)pyridin
Figure imgf000101_0001
Man löste 1.00 g (6.97 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol in 40 ml Dichlormethan, gab langsam 10 ml Thionylchlorid bei RT hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in einem Mischung aus Dichlormethan und wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt. Man trennte die Phasen, trocknete die Dichlormethan-Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Es wurden 1.10 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.49 (d, IH), 7.38 (s, IH), 7.27-7.22 (m, IH), 4.52 (s, 2H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 1.43 min, m/z = 162 [M+H]+.
Beispiel 3OA
2-(Chlormethyl)-5-iodpyridin
Figure imgf000101_0002
Schritt 1: 2-(Hydroxymethyl)-5-iodpyridin
Figure imgf000101_0003
Unter inerten Bedingungen und einer Temperatur von -78°C wurde eine Lösung von 2.50 g (7.56 mmol) 2,5-Diiodpyridin in 90 ml Toluol tropfenweise mit 5.7 ml (9.07 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Es wurde 2.5 h bei -78°C gerührt und dann bei derselben Temperatur 756 μl wasserfreies DMF zugegeben. Nach weiteren 60 min bei -78°C ließ man das Reaktionsgemisch auf -100C erwärmen, fügte 572 mg (15.11 mmol) festes Natriumborhydrid hinzu und setzte das Rühren für 30 min bei 00C fort. Anschließend wurde mit 25 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das Gemisch auf RT erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 890 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung (analytische Daten siehe unten) sowie 243 mg (14% d. Th.) des isomeren 5-(Hydroxymethyl)-2-iodpyri- dins erhalten [präparative HPLC-Bedingungen: Säule: Sunfire Cl 8 OBD 5 μm, 19 mm x 150 mm; Temperatur: 400C; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/l%-ige wässrige TFA 76:5:19; Flussrate: 25 ml/min; 1.3 g Rohprodukt wurden in einem Gemisch aus 8 ml 1%-iger wässriger TFA und 4 ml Acetonitril gelöst; Injektionsvolumen: 1 ml].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.87 (d, IH), 8.30 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 5.43 (breit, IH), 4.85 (s, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 0.87 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 236 [M+H]+.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 0.85 min, m/z = 236 [M+H]+.
Schritt 2: 2-(Chlormethyl)-5-iodpyridin
Figure imgf000102_0001
Eine Lösung von 765 mg (3.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA / Schritt 1 in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 00C tropfenweise mit 357 μl (4.88 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch anschließend 15 h bei RT rühren. Dann wurde mit ca. 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Di- chlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 541 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 4.61 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 254/256 (35C1/37C1) [M+H]+.
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.87 min, m/z = 254/256 (35C1/37C1) [M+H]+.
Beispiel 31 A
5-(Chlormethyl)pyridin-2-carbonitril-Hydrochlorid
Figure imgf000102_0002
- -
Eine Lösung von 250 mg (1.86 mmol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonitril [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 35 (9), 2446-2458] in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 00C mit 272 μl (3.73 mmol) Thionylchlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 6 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 263 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.73 (d, IH), 7.90 (dd, IH), 7.72 (d, IH), 4.63 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 153/155 (35C1/37C1) [M+H]+.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R1 = 0.75 min, m/z = 153/155 (35C1/37C1) [M+H]+.
Beispiel 32A
(6-Cyanopyridin-3-yl)methylmethansulfonat
Figure imgf000103_0001
Eine Lösung von 2.8 g (20.87 mmol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonitril [A. Ashimori et ah, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458] in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 00C nacheinander mit 3.51 ml (27.14 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 2.87 ml (25.05 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Es wurden 2.12 g (48% d. Th.) der Titelverbindung (analytische Daten siehe unten) sowie 1.51 g (47% d. Th.) der in Beispiel 31 A beschriebenen Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.76 (d, IH), 7.93 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 5.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH,]*.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 0.57 min, m/z = 213 [M+H]+. - -
Beispiel 33A
[3-(Brommethyl)phenoxy](tripropan-2-yl)silan
Figure imgf000104_0001
Schritt 1: Ethyl-3-[(tripropan-2-ylsilyl)oxy]benzolcarboxylat
Figure imgf000104_0002
Eine Lösung von 5.0 g (30.09 mmol) 3-Hydroxybenzoesäureethylester und 2.41 g (35.35 mmol) Imidazol in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei 00C tropfenweise mit 5.98 g (30.99 mmol) Tri- isopropylsilylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt worden war, wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — > 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 9.70 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (dd, IH), 7.53 (m, IH), 7.28 (dd, IH), 7.06 (dd, IH), 4.37 (quart, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.28 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
GC/MS (Methode I, EI): R, = 6.62 min, m/z = 322 [M]+, 279 [M-C3H7J+.
Schritt 2: {3-[(Tripropan-2-ylsilyl)oxy]phenyl}methanol
Figure imgf000104_0003
- -
Unter inerten Bedingungen wurden 50 ml (49.61 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF mit 50 ml wasserfreiem Diethylether verdünnt und anschließend bei 00C tropfenweise mit einer Lösung von 8.0 g (24.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A / Schritt 1 in 50 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurden zunächst einige ml Methanol zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu solvolysieren, und anschließend ca. 150 ml 0.1 M Salzsäure. Die organische Phase wurde zügig abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per Saugfϊltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 -» 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 6.69 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.20 (dd, IH), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, IH), 4.64 (d, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.26 (sept, 3H), 1.09 (d, 18H).
GC/MS (Methode I, EI): R, = 6.38 min, m/z = 280 [M]+, 237 [M-C3H7J+.
Schritt 3: [3-(Brommethyl)phenoxy](tripropan-2-yl)silan
Figure imgf000105_0001
1.0 g (3.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A / Schritt 2 wurde in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 1.12 g (4.28 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nachdem dieses in Lösung gegan- gen war, wurden 1.42 g (4.28 mmol) Tetrabrommethan zugesetzt. Anschließend wurde 20 h bei RT gerührt. Dann wurde von dem ausgefallenen Niederschlag abfϊltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Es wurden 1.10 g (90% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.18 (dd, IH), 6.95 (dd, IH), 6.91 (m, IH), 6.80 (dd, IH), 4.43 (s, 2H), 1.25 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
HPLC (Methode B): R, = 6.17 min.
GC/MS (Methode I, EI): R, = 6.56 min, m/z = 342/344 (79Br/81Br) [M]+. - -
Beispiel 34A
Ethyl-(4- { [(methylsulfonyl)oxy]methyl} phenyl)acetat
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 1.1 g (5.66 mmol) [4-(Hydroxymethyl)phenyl]essigsäureethylester [G. Biagi et al, Farmaco Ed. Sei. 1988, 43 (7/8), 597-612] und 1.03 ml (7.36 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem THF wurde auf 00C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise mit einer Lösung von 526 μl (6.80 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml wasserfreiem THF versetzt. Nach 15 min bei 00C wurde auf RT erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wurden ca. 60 ml Wasser hinzugefügt und zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC aufgereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es wurden 1.19 g (56% d. Th., ca. 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS (DCI, NH3): m/z = 290 [M+NH,]*.
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 1.96 min, m/z = 177 [M-CH3SO2O]+.
Beispiel 35A
l-[4-(Chlormethyl)benzyl]pyrrolidin-Hydrochlorid
Figure imgf000106_0002
Eine Lösung von 70 mg (0.366 mmol) l-[4-(Hydroxymethyl)benzyl]pyrrolidin [S. Gemma et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (20), 5384-5388] in 2.8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 80 μl (1.10 mmol) Thionylchlorid versetzt und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 2-3 ml Chloroform aufgenommen und das Lösungsmittel erneut am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 90 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.79 (breit, IH), 7.69 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 3.30 min.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 0.44 min, m/z = 210 [M+H]+.
Beispiel 36A
l-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000107_0001
Schritt 1: Ethyl-l-[(6-chloφyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-carboxylat
Figure imgf000107_0002
Zu einer Lösung von 10.0 g (64.9 mmol) Ethyl-3-methyl-/H-pyrazol-5-carboxylat und 13.66 g (84.3 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 162 ml wasserfreiem TΗF gab man 9.46 g (84.3 mmol) Kalium-/e/-/.-butylat bei 00C hinzu. Man ließ das Gemisch auf RT kommen und rührte weitere 18 h bei RT. Anschließend verdünnte man mit 200 ml Ethylacetat und 350 ml Wasser, durchmischte die Phasen und extrahierte die abgetrennte wässrige Phase noch zweimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde säulenchromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 12.4 g (65% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 95%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6, δ/ppm): 8.30 (d, IH), 7.58 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 6.60 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 1.88 min, m/z = 280 [M+H]+. - - Schritt 2: l-[(6-Chloφyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000108_0001
Zu einer Lösung von 11.85 g (42.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A / Schritt 1 in 100 ml TΗF gab man 3.39 g (84.7 mmol) Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, und rührte das Ge- misch 5 h bei RT. Anschließend verdünnte man das Gemisch mit 150 ml Wasser und wusch einmal mit 100 ml Ethylacetat. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 3 eingestellt und dreimal mit jeweils 150 ml Ethylacetat extrahiert. Letztere Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 9.72 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 12.60 (s, breit, IH), 8.31 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 6.53 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 0.75 min, m/z = 252 [M+H]+.
Beispiel 37A
l-[(6-Chloφyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrrol-3-carbonsäure
Figure imgf000108_0002
Schritt 1: Methyl-2-(hydroxymethyliden)-4-oxopentanoat
Figure imgf000108_0003
Unter inerten Bedingungen wurden 7.63 g (190.7 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natrium- hydrid in Mineralöl mit Pentan entölt. Anschließend wurden 150 ml wasserfreier Diethylether und bei 00C 138 μl (3.4 mmol) Methanol zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde erneut auf 00C abgekühlt und ein Gemisch von 12.6 ml (204.3 mmol) Ameisensäuremethylester und 30.0 g (170.2 mmol) Methyl-4,4-dimethoxypentanoat [C. Meister et al, Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921] langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurden ca. 60 ml Eiswasser zugesetzt, und es wurde mit 100 ml Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen und die wässrige Phase mit 3 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 gebracht. Es wurde viermal mit je ca. 50 ml tert. -Butyl-methy lether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 4.2 g (13% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbin- düng erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
GC/MS (Methode I, EI): R, = 3.33 min, m/z = 158 [M]+, 140 [M-H2O]+.
Schritt 2: Methyl- 1 - [(6-chlorpyridin-3 -yl)methy l]-5 -methy 1- 1 H-pyrrol-3 -carboxy lat
Figure imgf000109_0001
Eine Mischung von 4.20 g (22.73 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 37A / Schritt 1 und 3.24 g (22.73 mmol) 5-(Aminomethyl)-2-chlorpyridin in 42 ml Methanol wurde drei Tage lang bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 3.37 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, IH), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.38 (d, IH), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 4.10 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 265 [M+H]+.
Schritt 3: 1 -[(6-Chlθφyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrrol-3-carbonsäure
Figure imgf000109_0002
Eine Lösung von 1.93 g (7.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A / Schritt 2 in 38 ml Methanol wurde mit 14.5 ml (14.5 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Methanol am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Der Rückstand wurde zunächst mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 2 M Salzsäure sauer gestellt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.41 g (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 11.67 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.18 (d, IH), 5.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 3.59 min.
MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+.
Beispiel 38A
2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l-yl)- methyl]pyridin
Figure imgf000110_0001
Unter inerten Bedingungen wurde bei 00C eine Lösung von 400 mg (1.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 418 μl (4.79 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der so erhaltene Rückstand 20 min im Ηoch- Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde danach erneut in 4 ml Dichlormethan gelöst, und diese Lösung wurde bei 00C zu einer Lösung von 527 mg (2.39 mmol) 4-(Trifluormethoxy)-N'-hydroxy- benzolcarboximidamid und 445 μl (3.19 mmol) Triethylamin in 16 ml Dichlormethan hinzugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde wiederum alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand in 30 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde dann in einer Mikrowelle 30 min lang auf 1400C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer ΗPLC (Methode K) aufgereinigt. Es wurden 196 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, IH), 8.17 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.60 (d, IH), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 3.01 min, m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 39A
2-Chlor-5-[(3-{3-t4-(2-fluoφropan-2-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyljpyridin
Figure imgf000111_0001
Eine Lösung von 667 mg (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 10 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT mit 508 mg (2.65 mmol) EDC und 358 mg (2.65 mmol) HOBt versetzt. Nach 30 min wurden 520 mg (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A, gelöst in 5 ml DMF, hinzugefügt. Das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT und anschließend 1 h bei 1400C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Großteil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden je 50 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase nacheinander mit je 50 ml 10%-iger wässriger Zitronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 418 mg (36% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.08 (d, 2H), 7.68 (dd, IH), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, IH), 6.93 (s, IH), 5.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.43 min, m/z = 412 [M+H]+.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt: - -
Figure imgf000112_0002
Beispiel 42A
2-Brom-6-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljpyridin
Figure imgf000112_0001
Eine Lösung von 1.83 g (5.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 2.04 g (7.67 mmol) (6- Brompyridin-2-yl)methylmethansulfonat [T. Kawano et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709-720] in 50 ml wasserfreiem TΗF wurde bei 00C mit 0.73 g (6.49 mmol) festem Kalium-ter/.- butylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch danach auf RT kommen. Nach 1.5 h wurden ca. 100 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 30 ml Dichlormethan verrührt. Nach Filtration und Trocknen des Filter-Rückstands wurde so eine erste Menge von 1.21 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kie- - - selgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 -> 1 :1). Auf diese Weise wurden weitere 0.42 g (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.78 (t, IH), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.18 (d, IH), 6.96 (s, IH), 5.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.53 min, m/z = 480/482 (7W1Br) [M+H]+.
Beispiel 43A
5-Iod-2-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]pyridin
Figure imgf000113_0001
Eine Lösung von 504 mg (1.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 535 mg (2.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A in 20 ml wasserfreiem TΗF wurde bei 00C mit 219 mg (1.95 mmol) festem Kalium-/er/.-butylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch danach auf RT kommen. Nach 15 h wurden ca. 100 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Titelverbindung wurde mittels präparativer ΗPLC (Methode K) isoliert. Es wurden 657 mg (77% d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, IH), 8.24 (d, 2H), 7.97 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.86 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
HPLC (Methode B): R, = 5.25 min.
MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu den in den Beispielen 42A und 43A beschriebenen Verfahren aus den korrespondierenden Edukten hergestellt. In Abhängigkeit von der Polarität der Verbindungen wurden sie entweder durch Ausrühren aus Dichlormethan, Ethyl- acetat, Acetonitril oder Diethylether, mittels präparativer HPLC oder mittels MPLC über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Laufmittel isoliert. Die als Edukte verwendeten Aryl- methylchloride, -bromide oder -methansulfonate waren entweder kommerziell erhältlich oder sie - - wurden wie weiter oben beschrieben hergestellt oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben: (6-Chloφyridin-3-yl)methylmethansulfonat [K.C. Iee et al, J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581].
Figure imgf000114_0001
- -
2H),
7.42 (dd, 3H).
7.21 (d,
6.91 (d,
7.24 (d,
7.54 (dd,
Figure imgf000115_0001
- -
Beispiel 54A
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin-2-carbaldehyd
Figure imgf000116_0001
Unter inerten Bedingungen und bei -78°C wurde eine Lösung von 980 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 30 ml wasserfreiem TΗF mit 3.5 ml (3.5 mmol) einer 1 M Lösung von Diisobutylalumiumhydrid (DIBAL-Η) in Ηeptan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei -78°C gerührt worden war, wurden 22 ml 1 M Salzsäure zugesetzt. Unter Rühren ließ man das Gemisch auf RT erwärmen. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wur- de nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Es wurden 300 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.07 (s, IH), 8.67 (d, IH), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.34 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 5.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+H]+.
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 2.66 min, m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 55A
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin-2-carbonsäure
Figure imgf000116_0002
- -
Eine Lösung von 500 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 5 ml Ethanol wurde mit 5 ml einer 30%-igen Kaliumhydroxid-Lösung in Wasser versetzt und 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter Salzsäure das Produkt ausgefällt. Dieses wurde abfϊltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Hoch- vakuum getrocknet. Es wurden 448 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, IH), 8.24 (d, 2H), 8.22 (d, IH), 7.75 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.88 (s, IH), 5.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 446 [M+H]+.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R. = 1.22 min, m/z = 446 [M+H]+.
Beispiel 56A
3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- benzolcarbonsäure
Figure imgf000117_0001
Eine Suspension von 8.13 g (17.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A in 120 ml Methanol wurde mit 89 ml (88.7 mmol) einer 1 M Natronlauge versetzt und 1 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Methanol am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Die zurückgebliebene wässrige Lösung wurde unter Rühren mit 100 ml 1 M Salzsäure angesäuert. Dabei fiel das Produkt aus, welches abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 7.51 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 13.07 (s, breit, IH), 8.20 (d, 2H), 7.40 (d, IH), 7.78 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.51 (dd, IH), 7.46 (d, IH), 6.97 (s, IH), 5.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 2.68 min, m/z = 445 [M+H]+.
Analog zu dem in Beispiel 56A beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung in der folgenden Tabelle durch Verseifen des korrespondierenden Esters erhalten: - -
Figure imgf000118_0002
Beispiel 58A
3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenol
Figure imgf000118_0001
Eine Lösung von 500 mg (1.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 719 mg (2.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A in 10 ml wasserfreiem TΗF wurde bei 00C mit 199 mg (1.77 mmol) festem Kalium-terf.-butylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch danach auf RT kommen. Nach 15 h wurden ca. 100 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde erneut in 20 ml TΗF gelöst und bei 00C mit 3.2 ml (3.2 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid in TΗF versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde der Ansatz mit einigen ml Methanol verdünnt und direkt mittels präparativer ΗPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 218 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (t, IH), 6.80 (d, IH), 6.79 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.33 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 4.81 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 417 [M+H]+. - -
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 2.34 min, m/z = 417 [M+H]+.
Analog zu dem unter Beispiel 58A beschriebenen Verfahren wurde aus den korrespondierenden Edukten die Verbindung in der folgenden Tabelle erhalten:
Figure imgf000119_0002
Beispiel 6OA
4-[(5-Methyl-3- { 3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl } - 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]- anilin
Figure imgf000119_0001
In einer Durchfluss-Ηydrierapparatur ("Η-Cube" der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 400 mg (0.898 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A in einem Gemisch aus
25 ml Ethanol und 25 ml Ethylacetat hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, "füll H2"-
Modus, 1 ml/min, 25°C). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einigen ml
Ethanol aufgenommen und vom Ungelösten abfiltriert. Bei diesem Ungelösten handelte es sich um
Eduktmaterial, das daraufhin noch einmal, wie oben beschrieben, hydriert wurde. Das aus beiden Hydrierungen erhaltene Rohprodukt wurde vereinigt und mittels präparativer HPLC (Methode K) aufgereinigt. Es wurden 229 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 6.63 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (breit, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R4 = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+. - -
Die Verbindung in der folgenden Tabelle wurde analog zu dem unter Beispiel 6OA beschriebenen Verfahren aus der entsprechenden Nitroverbindung durch Hydrierung hergestellt:
Figure imgf000120_0002
Beispiel 62A
fc^.-Butyl-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l- yl)methyl] pheny 1 } carbamat
Figure imgf000120_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.481 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6OA in 10 ml wasserfreiem THF wurde mit 134 μl (0.963 mmol) Triethylamin und 3 mg (0.024 mmol) DMAP versetzt. Es wurde auf 0°C abgekühlt und 132 mg (0.602 mmol) Di-ter/.-butyldicarbonat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei O0C und dann weitere 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit 5 ml Methanol verdünnt und das Produkt in zwei Portionen mittels präparativer HPLC (Methode K) isoliert. Es wurden 74 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (2 d, zus. 4H), 7.12 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 6.49 (s, breit, IH), 5.39 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 2.74 min, m/z = 516 [M+H]+.
Beispiel 63A
5-{l-[4-(2-Chlorethoxy)benzyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl}-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4- oxadiazol - -
Figure imgf000121_0001
Man legte 208 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A zusammen mit 358 mg (1.10 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml DMF vor, gab 258 mg (1.10 mmol) 2-Chlorethyl 4-methylbenzol- sulfonat hinzu und rührte das Reaktionsgemisch bei RT über Nacht. Anschließend wurde das Ge- misch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser verrührt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Man reinigte den Feststoff mittels präparativer HPLC (Methode L). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der erhaltene Rückstand in Pentan verrührt. Der resultierende Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 178 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 5.39 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 2.72 min, m/z = 479 [M+H]+.
Beispiel 64A
2-(Pyrrolidin- 1 -yl)ethanthiol
Figure imgf000121_0002
Eine Lösung von 6.94 ml (83.2 mmol) Pyrrolidin in 80 ml Toluol wurde tropfenweise mit 4.95 ml Ethylensulfϊd versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zunächst 15 h bei RT, dann 4 h bei 500C gerührt. Das Toluol wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 59-600C bei einem Druck von ca. 7 mbar. Es wurden 5.93 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.67-2.65 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.70 (s, breit, IH).
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 2.67 min, m/z = 131 [M]+.
Beispiel 65A
3-[4-(Chlormethyl)phenyl]propan-l-ol - -
Figure imgf000122_0001
Eine Lösung von 1.0 g (6.02 mmol) 3-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]propan-l-ol [K. Tanaka et al., Org. Lett. 2007, 9 (7), 1215-1218] in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 483 μl (6.62 mmol) Thionylchlorid und 717 mg (6.02 mmol) HOBt versetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von 999 mg (6.02 mmol) Kaliumiodid in 12 ml DMF hinzugefugt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde mit 36 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 5%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und anschließendem Ab- dampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde ein Rohprodukt erhalten, das mittels MPLC aufgereinigt wurde (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 236 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.89 (quint, 2H), 1.31 (s, breit, IH).
MS (DCI, NH3): m/z = 202 [M+NHJ*.
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 5.51 min, m/z = 184 [M]+.
Beispiel 66A
3-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl } propan- 1 -ol
Figure imgf000122_0002
Eine Lösung von 231 mg (0.746 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 179 mg (0.969 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A in 7 ml wasserfreiem TΗF wurde bei 00C mit 92 mg (0.820 mmol) festem Kalium-ter/.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurde so viel Methanol zugegeben, wie nötig war, um alles in Lösung zu bringen. Diese Lösung wurde mittels präparativer ΗPLC (Methode K) in ihre Komponenten aufgetrennt. Es wurden 138 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 3.67 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (quint, 2H), 1.29 (t, IH).
HPLC (Methode B): R, = 4.87 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 459 [M+H]+.
Beispiel 67A
2-Brom-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]pyridin
Figure imgf000123_0001
Man erhitzte ein Gemisch von 1.95 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 1.37 g (8.95 mmol) Brom(trimethyl)silan in 0.5 ml Propionitril für 70 min unter Rühren in einem Mikrowellengerät auf 1200C (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Dabei war in den ersten 10 min ein relativ starker Druck- und Temperaturanstieg zu beobachten. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 350 mg (2.29 mmol) Brom(trimethyl)silan hinzu und erhitzte das Gemisch für weitere 60 min in der Mikrowelle auf 1200C. Dabei war erneut in den ersten 10 min ein relativ starker Druck- und Temperaturanstieg zu beobachten. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Gemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Es wurden 1.45 g (65% d. Th.) der Titelverbindung mit einer Reinheit von 86% laut LC-MS erhalten. Als Verunreinigung waren ca. 10% des Eduktes (Verbindung aus Beispiel 46A) enthalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, IH), 8.23 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.40 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, IH), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R. = 2.54 min, m/z = 480 [M+H]+.
Beispiel 68A
3-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]pyridin-2-yl}prop-2-in-l-ol - -
Figure imgf000124_0001
Zu einer Lösung von 1.10 g (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A in 22 ml entgastem THF unter Argon gab man bei RT 11.4 ml Triethylamin, 385 mg (6.87 mmol) Prop-2-in-l-ol, 132 mg (0.115 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) sowie 44 mg (0.229 mmol) Kupfer(I)iodid und rührte 16 h bei RT. Anschließend engte man das Gemisch am Rotationsverdampfer ein, löste den Rückstand in 8 ml Acetonitril und versetzte mit 20 ml Wasser. Der gebildete Feststoff wurde nach 30 min Rühren bei RT abfiltriert und jeweils zweimal mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Sowohl der Feststoff als auch der Rückstand aus den vereinigten, eingeengten Waschphasen wurden in separater Form mittels präparativer HPLC (Methode L) gereinigt. Man vereinigte jeweils die produkthaltigen Fraktionen, versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, engte bis auf ein kleines Restvolumen an Lösungsmittel ein und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden jeweils über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt aus beiden Reinigungen zusammen 634 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.48-7.45 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, IH), 5.46 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.91 (t, IH).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 2.08 min, m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 69A
3-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin-2-yl } propan- 1 -ol
Figure imgf000124_0002
Man löste 633 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A in einem Gemisch aus 7.5 ml
Ethanol und 7.5 ml TΗF, gab 358 μl (2.57 mmol) Triethylamin sowie 32 mg (0.139 mmol) PIa- tin(IV)oxid hinzu und hydrierte 4 h bei RT und Normaldruck. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch filtriert und das Filtrat mittels präparativer ΗPLC (Methode L) gereinigt. Die produkthal- - - tigen Fraktionen wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Entfernen eines Teils des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer extrahierte man den verbliebenen Teil dreimal mit je 40 ml Ethylacetat, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel. Man erhielt 390 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.41 (s, IH), 8.24 (d, 2H), 7.48 (dd, IH), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 6.82 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R4 = 2.04 min, m/z = 460 [M+H]+.
Beispiel 7OA
3-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin-2-yl } propanal
Figure imgf000125_0001
Man löste 185 mg (0.402 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69A in 7.5 ml Dichlormethan, versetzte mit 256 mg (0.603 mmol) l,l-Dihydro-l,l,l-triacetoxy-l,2-benziodoxol-3(lH)-on (Dess- Martin-Reagens) und rührte 5 h bei RT. Anschließend versetzte man mit 40 ml verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 30 ml Dichlormethan, schüttelte und trennte die Phasen. Man extrahierte die wässrige Phase einmal mit 20 ml Dichlormethan, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte, entfernte das Lösungsmittel und trocknete den Rückstand im Vakuum. Man erhielt 180 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung in einer Rein- heit von 73% laut LC-MS.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.85 (s, IH), 8.42 (s, IH), 8.24 (d, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, IH), 6.81 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.91 min, m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 71A
5-({4-[3-(4-ferΛ-Butylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-methyl-lH-pyrrol-l-yl}methyl)-2-chlor- pyridin - -
Figure imgf000126_0001
Unter inerten Bedingungen wurde bei 00C eine Lösung von 100 mg (0.399 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 104 μl (1.20 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der so erhaltene Rückstand 20 min im Hochvakuum getrocknet, bevor erneut in 2 ml Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde bei 00C zu einer Lösung von 92 mg (0.479 mmol) 4-tert.-Butyl-N-hydroxybenzolcarboximidamid und 111 μl (0.798 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan getropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde wiederum alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand in 4 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde in einem Mikrowellenofen 30 min auf 120°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode K) aufgereinigt. Es wurden 71 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, IH), 8.03 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.30 (dd, IH), 6.60 (d, IH), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
HPLC (Methode A): R, = 5.20 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 407 [M+H]+.
Analog zu dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden die N'-Hydroxy- carboximidamide (Hydroxyamidine) in der folgenden Tabelle aus den entsprechenden Arylnitrilen hergestellt. Die Arylnitrile waren entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben, oder ihre Herstellung ist weiter oben beschrieben. - -
Figure imgf000127_0001
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem in Beispiel 17A beschriebenen Verfahren hergestellt. Je nach Größe des Ansatzes betrug die Zeit, in der bei RT gerührt wurde, 0.5 bis 4 h. Auf 1400C wurde für 1 bis 15 h erhitzt. Je nach Polarität des erhaltenen Produkts fiel dieses bereits bei der Zugabe von Wasser nach der beendeten Reaktion aus und wurde dann gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, oder es wurde wie oben beschrieben extrahiert und anschließend chromatographisch gereinigt (Kieselgel-MPLC oder präparative HPLC). Für die Chromatographie über Kieselgel wurden unterschiedliche Laufmittel verwendet. In manchen Fällen konnte auch auf die Chromatographie verzichtet und das Produkt direkt durch Ausrühren in Di- chlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder tert. -Butylmethy lether gereinigt werden. - -
Figure imgf000128_0001
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu den in den Beispielen 42A und 43A beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Edukten hergestellt. In Abhängigkeit von der Polarität der Verbindungen wurden sie entweder durch Ausrühren in Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder Diethylether isoliert, oder sie wurden mittels präparativer HPLC oder mittels MPLC über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Laufmittel gereinigt. Die als Edukte verwendeten Arylmethylchloride, -bromide oder -methansulfonate waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden wie weiter oben beschrieben hergestellt, oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben. - -
Figure imgf000129_0001
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 38A und 39A beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt. Die Herstellung der meisten der verwendeten N'-Hydroxycarboximidamide (Hydroxyamidine) wurde weiter oben beschrieben; einige wenige waren kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben.
Figure imgf000129_0002
- -
Figure imgf000130_0001
- -
Figure imgf000131_0001
- -
Figure imgf000132_0002
Beispiel 92A
N'-Hydroxy-4-( 1 -hydroxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000132_0001
- -
Schritt 1: 4-(l -Hydroxycyclobutyl)benzolcarbonitril
Figure imgf000133_0001
Analog zu dem unter Beispiel 5A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 15.0 g (65.5 mmol) 4-Iodbenzonitril, 34.4 ml (68.8 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in Diethyl- ether) sowie 7.4 ml (98.2 mmol) Cyclobutanon 9.47 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethyl- acetat 10:1 → 4:1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, IH).
HPLC (Methode A): R, = 3.47 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NHJ*.
Schritt 2: N -Hydroxy-4-( 1 -hydroxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000133_0002
Analog zu dem unter Beispiel 1 A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.0 g (5.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A / Schritt 1 1.1 g der Titelverbindung (92% d. Th.) erhalten. Anders als unter Beispiel IA / Schritt 5 beschrieben, wurde jedoch nach dem Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1 -» 10:1). 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.57 (s, IH), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.79 (s, breit, 2H), 5.50 (s, IH), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, IH), 1.70-1.59 (m, IH).
HPLC (Methode A): R4 = 2.26 min.
MS (EIpos): nVz = 207 [M+H]+.
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.25 min, m/z = 207 [M+H]+.
Beispiel 93A
N'-Hydroxy-4-( 1 -methoxycyclobutyObenzolcarboximidamid
Figure imgf000134_0001
Schritt 1: 4-( 1 -Methoxycyclobuty^benzolcarbonitril
Figure imgf000134_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A / Schritt 1, 508 mg (12.7 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Νatriumhydrid in Mineralöl sowie 863 μl (13.9 mmol) Methyliodid 1.27 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1 -> 4:1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, IH), 1.76-1.63 (m, IH).
MS (DCI, NH3): m/z = 205 [M+NHJ*. - -
Schritt 2: N -Hydroxy-4-( 1 -methoxycyclobutyObenzolcarboximidamid
Figure imgf000135_0001
Analog zu dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.1 g (5.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A / Schritt 1 1.28 g der Titelverbindung (98% d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.62 (s, IH), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.80 (s, breit, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, IH), 1.65-1.53 (m, IH).
HPLC (Methode A): R, = 3.02 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 221 [M+H]+.
Beispiel 94A
4-( 1 -FluorcyclobutyO-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000135_0002
Schritt 1: 4-(l-Fluorcyclobutyl)benzolcarbonitril
Figure imgf000135_0003
Analog zu dem unter Beispiel 5A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A / Schritt 1 und 1.8 ml (13.9 mmol) Diethylamino- - - schwefeltrifluorid (DAST) 1.39 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, IH), 1.87-1.75 (m, IH).
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 4.71 min, m/z = 155 [M-HF]+.
Schritt 2: 4-( 1 -Fluorcyclobuty l)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000136_0001
Analog zu dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.25 g (7.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A / Schritt 1 1.16 g der Titelverbindung (78% d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, breit, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, IH), 1.82-1.71 (m, IH).
HPLC (Methode A): R, = 3.17 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+.
Beispiel 95A
N'-Hydroxy-4-(lH-pyrrol-l-ylmethyl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000136_0002
Analog zu dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 670 mg (3.68 mmol) 4-(lH-Pyrrol-l-ylmethyl)benzolcarbonitril [M. Artico et al, Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 (3), 219-228] 702 mg der Titelverbindung (86% d. Th.) erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (breit, IH), 7.58 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 2H), 6.20 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, breit, 2H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.54 min, m/z = 216 [M+H]+.
Beispiel 96A
4-[(Diisopropylamino)methyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000137_0001
Schritt 1: 4-[(Diisopropylamino)methyl]benzonitril
Figure imgf000137_0002
Man erhitzte ein Gemisch aus 4.00 g (20.4 mmol) 4-(Brommethyl)benzonitril und 6.19 g (61.2 mmol) Diisopropylamin in 40 ml Toluol in zwei Portionen in einem Mikrowellengerät (CEM Dis- cover, initiale Einstrahlleistung 250 W) für jeweils 3 h auf 1500C. Nach dem Abkühlen auf RT filtrierte man vom gebildeten Feststoff ab, engte das Filtrat ein und erhielt so 4.52 g (92% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R. = 0.30 min, m/z = 217 [M+H]+.
Schritt 2: 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Figure imgf000137_0003
- -
Analog zu dem unter Beispiel IA / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 6.80 g (28.29 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 96A / Schritt 1 4.93 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.84 (s, breit, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.01 (d, 12H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.18 min, m/z = 250 [M+H]+.
Beispiel 97A
4-[4-(Chlormethyl)benzyl]morpholin-Hydrochlorid
Figure imgf000138_0001
Zu einer Lösung von 207 mg (1.00 mmol) [4-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanol in 7.5 ml Dichlormethan gab man bei RT 0.219 ml (3.00 mmol) Thionylchlorid und rührte anschließend 3 h bei dieser Temperatur. Man engte danach am Rotationsverdampfer ein, versetzte den Rückstand mit 10 ml Dichlormethan und engte erneut ein. Zugabe von Dichlormethan und erneutes Einengen wurden anschließend noch dreimal wiederholt. Man erhielt schließlich 259 mg (93% d. Th., Rein- heit 94%) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 13.38 (s, breit, IH), 7.71 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.38-4.26 (t, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.98-3.90 (dd, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 0.96 min, m/z = 226/228 [M+H]+.
Beispiel 98A
2-( 1 , 1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanamin
Figure imgf000138_0002
Schritt 1: (1 ,l-Dioxidothiomorpholin-4-yl)acetonitril
Figure imgf000139_0001
Eine Lösung von 1.74 g (12.8 mmol) Thiomorpholin-l,l-dioxid [E. S. Lazer et al., J. Med. Chem. 2007, 37 (7), 913-923] und 1.69 g (14.1 mmol) Bromacetonitril in 30 ml Acetonitril wurde mit 2.66 g (19.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 16 h bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde von ausgefallenen Salzen abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 1 :1). Es wurden 2.03 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.61 (s, 2H), 3.13 (s, 8H).
MS (DCI, NH3): m/z = 192 [M+NK,]*.
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 6.66 min, m/z = 174 [M]+.
Schritt 2: 2-( 1 , 1 -Dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanamin
Figure imgf000139_0002
Eine Lösung von 310 mg (1.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98A / Schritt 1 in 40 ml einer 2 M Lösung von gasförmigem Ammoniak in Methanol wurde in einer Durchfluss-Hydrierappara- tur hydriert ("H-Cube" der Fa. Thaies Nano, Budapest, Ungarn; Bedingungen: Raney-Nickel-Kar- tusche, 70 bar Wasserstoff, 700C, Fluss 1 ml/min). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 311 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.07-3.03 (m, 8H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.41 (breit, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 179 [M+H]+.
Beispiel 99A
2-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)ethanamin - -
Figure imgf000140_0001
Schritt 1: (4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)acetonitril
Figure imgf000140_0002
Analog zu dem unter Beispiel 98A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.00 g (12.7 mmol) 4,4-Difluorpiperidin-Hydrochlorid und 1.67 g (14.0 mmol) Bromacetonitril 1.95 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.56 (s, 2H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.11-2.01 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 161 [M+H]+.
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 3.28 min, m/z = 160 [M]+.
Schritt 2: 2-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)ethanamin
Figure imgf000140_0003
Analog zu dem unter Beispiel 98A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.00 g (6.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A / Schritt 1 0.96 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.78 (t, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.53 (breit, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 165 [M+H]+.
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 2.82 min, m/z = 164 [M]+.
Beispiel IQOA
2-(2,2-Dimethylpyrrolidin-l -yl)ethanamin - -
Figure imgf000141_0001
Schritt 1: (2,2-Dimethylpyrrolidin-l-yl)acetonitril
Figure imgf000141_0002
Analog zu dem unter Beispiel 98A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (3.69 mmol) 2,2-Dimethylpyrrolidin-Hydrochlorid [Moffett, Org. Synth Coli. Vol. IV, 354 (1963)] und 663 mg (5.53 mmol) Bromacetonitril 301 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.52 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.68 (t, 2H), 1.08 (s, 6H).
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 3.09 min, m/z = 138 [M]+.
Schritt 2: 2-(2,2-Dimethylpyrrolidin-l-yl)ethanamin
Figure imgf000141_0003
Analog zu dem unter Beispiel 98A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100A / Schritt 1 192 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.77-2.72 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 143 [M+H]+.
Beispiel IQlA
2-(4-Fluorpiperidin- 1 -yl)ethanamin - -
Figure imgf000142_0001
Schritt 1: (4-Fluorpiperidin- 1 -yl)acetonitril
Figure imgf000142_0002
Analog zu dem unter Beispiel 98A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (14.3 mmol) 4-Fluorpiperidin-Hydrochlorid und 2.06 g (17.2 mmol) Bromacetonitril 1.81 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.79-4.62 (m, IH), 3.52 (s, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H).
GC/MS (Methode I, EIpos): R, = 3.55 min, m/z = 142 [M]+.
Schritt 2: 2-(4-Fluorpiperidin-l-yl)ethanamin
Figure imgf000142_0003
Analog zu dem unter Beispiel 98A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.30 g (9.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101 A / Schritt 1 1.30 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.76-4.59 (m, IH), 2.79 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 147 [M+H]+.
Beispiel 102 A
N-Isopropy 1-N- {4-[5 -(5 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- 1 ,2,4-oxadiazol-3 -yljbenzyl } propan-2-amin - -
Figure imgf000143_0001
Analog zu dem unter Beispiel 17A beschriebenen Verfahren wurden 2.00 g (15.9 mmol) 5-Methyl- lH-pyrazol-3 -carbonsäure und 3.95 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A zu 1.49 g (26% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.50 (s, breit, IH), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, IH), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 0.73 min, m/z = 340 [M+H]+.
Beispiel 103 A
2-Chlor-5-[(3-{3-[4-(l-fluorcyclobutyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]pyridin
Figure imgf000143_0002
Analog zu dem unter Beispiel 38A beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.596 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 137 mg (0.656 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A 181 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan — » Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1 ).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, IH), 8.22 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 6.84 (s, IH), 5.44 (s, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, IH), 1.87-1.75 (m, IH).
HPLC (Methode A): R, = 4.84 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 424 [M+H]+.
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.32 min, m/z = 424/426 [M+H]+. - - Beispiel 104 A
2-Chlor-5-[(3-{3-[4-(l-methoxycyclobutyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l- yl)methyl]pyridin
Figure imgf000144_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38A beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.596 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 144 mg (0.656 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A 209 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, IH), 8.20 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.52 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 6.84 (s, IH), 5.44 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, IH), 1.78-1.67 (m, IH).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.30 min, m/z = 436/438 [M+H]+.
Beispiel 105 A
2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(piperidin-l-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljpyridin
Figure imgf000144_0002
Analog zu dem unter Beispiel 38A beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.497 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 184 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A 33 mg (14% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, IH), 8.03 (d, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 6.96 (d, 2H), 6.80 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 2H). - -
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.33 min, m/z = 435/437 [M+H]+.
Beispiel 106 A
2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljpyridin
Figure imgf000145_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38A beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.497 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 117 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A 140 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.42 (d, 2H), 8.31 (d, IH), 8.08 (d, 2H), 7.52 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 6.85 (s, IH), 5.44 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R4 = 1.13 min, m/z = 430/432 [M+H]+.
Beispiel 107A
l-[4-(5-{l-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl}-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]- cyclobutanol
Figure imgf000145_0002
Eine Lösung von 250 mg (0.993 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A in 5 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT mit 228 mg (1.19 mmol) EDC und 182 mg (1.19 mmol) ΗOBt versetzt. Nach 30 min wurden 225 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92 A, gelöst in 3 ml DMF, hinzugefügt. Das Gemisch wurde zunächst 15 h bei RT und dann 45 min bei 1200C in einem Mikrowellenofen gerührt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer ΗPLC (Methode K) aufgereinigt. Es wurden 135 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, IH), 8.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.82- 1.72 (m, IH).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.11 min, m/z = 422/424 [M+H]+.
Beispiel 108A
2-Chlor-5- { [5-methyl-3-(3 - {4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl } - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1 H-pyrazol- 1 -yl]methyl } pyridin- 1 -oxid
Figure imgf000146_0001
500 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gab 951 mg (4.13 mmol, Reinheit 75%) 3-Chlorperbenzoesäure hinzu und rührte 42 h bei RT. Man verdünnte das Gemisch danach mit 50 ml Dichlormethan und wusch die Lösung nacheinander mit jeweils 50 ml 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem l :l-Gemisch aus Pentan und tert. -Butylmethy lether verrührt und dann fil- triert. Es wurden 463 mg (82% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.06 min, m/z = 500/502 [M+Η]+.
Beispiel 109 A
2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l- yl)methyl]pyridin
Figure imgf000146_0002
- -
Analog zu dem unter Beispiel 38A beschriebenen Verfahren wurden 300 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 313 mg (1.192 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA zu 310 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33-8.28 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 7.52 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 6.84 (s, IH), 5.44 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.50 min, m/z = 478/480 [M+H]+.
Beispiel HOA
2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(lH-pyrrol-l-ylmethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l- yl)methyl]pyridin
Figure imgf000147_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.795 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 171 mg (0.795 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95 A zu 157 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, IH), 8.13 (d, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 7.22 (d, 2H), 6.82 (s, IH), 6.72 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.24 min, m/z = 431/433 [M+H]+.
Beispiel HlA
iV-[4-(5-{l-[(6-Chloφyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl}-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]- N-isopropylpropan-2-amin
Figure imgf000147_0002
- -
Analog zu dem unter Beispiel 43A beschriebenen Verfahren wurden 679 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 102A und 421 mg (2.60 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin zu 387 mg (40% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung umgesetzt. Es wurden in diesem Fall 400 mg (3.50 mmol) Kalium-ter/.-butylat eingesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Rück- fluss erhitzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, IH), 8.23 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.53-7.49 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 6.82 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (d, 12H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 0.93 min, m/z = 465/467 [M+H]+.
Beispiel 112 A
Λ^-[4-(5-{l-[(6-Chloφyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrrol-3-yl}-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]- N-isopropylpropan-2-amin
Figure imgf000148_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 199 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A zu 80 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.60 (s, IH), 5.10 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.03 min, m/z = 464/466 [M+H]+.
Beispiel 113 A
2-Chlor-5-[(2-methyl-4- {3-[4-( 1 H-pyrrol- 1 -ylmethyl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl } - 1 H-pyrrol- 1 - yl)methyl] pyridin - -
Figure imgf000149_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 172 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A zu 57 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, IH), 8.08 (d, 2H), 7.46 (s, IH), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.72-6.70 (t, 2H), 6.59 (s, IH), 6.22-6.20 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 2.70 min, m/z = 430/432 [M+H]+.
Beispiel 114A
2-Chlor-5-[(4-{3-[4-(2-fluorpropan-2-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-methyl-lH-pyrrol-l-yl)- methyljpyridin
Figure imgf000149_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 157 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A zu 78 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, IH), 8.11 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.60 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.50 min, m/z = 411/413 [M+H]+.
Beispiel 115A
2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l-yl)- methyl]pyridin - -
Figure imgf000150_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 163 mg (0.798 mmol) N-Hydroxy-4-(trifluormethyl)benzol- carboximidamid zu 102 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.28-8.23 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (s, IH), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R. = 1.55 min, m/z = 419/421 [M+H]+.
Beispiel 116A
2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l-yl)- methyl]pyridin
Figure imgf000150_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 166 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A zu 83 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 7.35- 7.27 (m, 2H), 6.60 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.71 min, m/z = 423/425 [M+H]+.
Beispiel 117A
2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l- yl)methyl]pyridin - -
Figure imgf000151_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71A beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 209 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA zu 178 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25-8.20 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.49 (d, IH)5 7.33 (d, IH), 7.29 (dd, IH), 6.60 (d, IH), 5.12 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.38 min, m/z = 477/479 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
6-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000152_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.312 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 792 μl (6.25 mmol) N-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin in 1.5 ml Diethylenglykoldimethylether wurde in einem Mikrowellengerät (CEM Discover) bei einer initialen Einstrahlleistung von 250 W 3 h lang auf 1800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit ca. 1 ml Acetonitril und 1 ml Wasser verdünnt und dann mittels präparativer ΗPLC (Methode L) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden aufkonzentriert, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 66 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.80 (s, IH), 6.29 (d, IH), 6.18 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 5.05 (s, breit, IH), 3.35 (dd, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H).
HPLC (Methode B): R, = 4.36 min.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R. = 1.56 min, m/z = 514 [M+H]+.
Auf analoge Weise, wie für Beispiel 1 beschrieben, wurden die Verbindungen in der folgenden Tabelle aus der Verbindung aus Beispiel 42A und den entsprechenden Amin-Komponenten erhalten: - -
Figure imgf000153_0001
Beispiel 4
l-[2-({6-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]pyridin-3-yl}amino)ethyl]piperidin-4-ol
Figure imgf000153_0002
Unter inerten Bedingungen wurde eine Mischung aus 100 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A, 28 mg (0.190 mmol) l-(2-Aminoethyl)piperidin-4-ol [K. Pors et al, J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695], 1.3 mg (0.006 mmol) Palladium(II)acetat, 3.5 mg (0.006 mmol) racemi- sches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl, 309 mg (0.948 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 1.6 μl (0.011 mmol) Triethylamin in 4 ml Toluol zum Rückfluss erhitzt. Nach 16 h ließ man auf RT abkühlen und fugte nochmals die gleichen Mengen an l-(2-Aminoethyl)piperidin-4-ol, Palla- dium(U)acetat, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl, Cäsiumcarbonat sowie Triethylamin hinzu. Anschließend wurde erneut für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden ca. 50 ml Wasser hinzugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotations- - -
Verdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode K) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, in Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kar- tusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) von der Ameisensäure aus dem HPLC-Eluenten befreit. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsver- dampfer wurden 30 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.97 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 6.94 (d, IH), 6.82 (dd, IH), 6.79 (s, IH), 5.44 (s, 2H), 4.47 (t, IH), 3.77-3.70 (m, IH), 3.12 (dt, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.43 (d, IH).
HPLC (Methode B): R, = 4.15 min.
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 43A und den entsprechenden Amin-Komponenten erhalten:
Figure imgf000154_0001
- -
Figure imgf000155_0002
Beispiel 8
2-Methoxy-N-({5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- l-yl)methyl]pyridin-2-yl}methyl)ethanamin
Figure imgf000155_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.163 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 2.5 ml 1 ,2-Dichlor- ethan wurde zunächst mit 15 μl (0.171 mmol) 2-Methoxyethylamin und dann mit 49 mg (0.228 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extra- hiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode K). Nach Aufkonzentrieren der Produktfraktionen wurden diese in Methanol gelöst und die anhaftende Ameisensäure über eine Hydrogencarbonat-Kartusche entfernt (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Es wurden 36 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.47 (d, IH), 8.25 (d, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 7.31 (d, IH), 6.81 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (dt, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, IH).
HPLC (Methode B): R, = 4.46 min.
MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R. = 1.43 min, m/z = 489 [M+H]+. Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem unter Beispiel 8 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 54A und den entsprechenden Aminen hergestellt:
- -
Figure imgf000157_0001
Beispiel 13
N-[2-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4- oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]pyridin-2-carboxamid -
Figure imgf000158_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 85 mg (0.191 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan vorgelegt und bei RT mit 83 μl (0.954 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von allen flüchtigen Bestandteilen befreit und das Rohprodukt 1 h im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in 2 ml wasserfreiem THF gelöst und zu einer Lösung von 41 mg (0.286 mmol) l-(2-Aminoethyl)piperidin-4-ol [K. Pors et al., J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695] und 67 μl (0.382 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml wasserfreiem THF hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 1 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode K) aufgetrennt. Nach Aufkonzentrieren der Produktfraktionen wurden diese erneut in Methanol gelöst und die anhaftende Ameisensäure über eine Hydrogencarbonat-Kartusche entfernt (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Es wurden 87 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.43 (d, IH), 8.30 (t, IH), 8.25 (d, 2H), 8.18 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, IH), 5.53 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, IH), 3.54 (quart, 2H), 2.81 (dt, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (dt, 2H), 1.90 (dt, 2H), 1.60 (dt, 2H), 1.46 (breit, IH).
HPLC (Methode B): R, = 4.36 min.
MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R. = 1.42 min, m/z = 572 [M+H]+.
Beispiel 14
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(l,l,l-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]-N-[2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin - -
Figure imgf000159_0001
Eine Lösung von 120 mg (0.223 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 A und 283 μl (2.23 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin in 1 ml Diethylenglykoldimethylether wurde in einem Mikrowellengerät auf 1800C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Da die Umsetzung nach 3 h noch nicht vollständig war, wurden weitere 283 μl (2.23 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zugesetzt und die Reaktion unter gleichen Bedingungen fortgeführt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode L) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, so dass nur noch Wasser als Lösungsmittel zurückblieb. Es wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und die Mischung für einige Minuten gerührt. Das feste Produkt wurde anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 64 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.02 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, IH), 6.77 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.28 (s, 2H), 5.19 (s, breit, IH), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 6H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 1.73 min, m/z = 540 [M+H]+.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden nach dem unter Beispiel 14 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Chlorpyridin-Derivaten und den entsprechenden Amin-Kompo- nenten hergestellt. Es wurden hierbei jeweils 20 Äquivalente der Aminverbindung eingesetzt. Die Aminverbindungen waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden entsprechend folgender Literaturvorschriften hergestellt: N-Methyl-2-(morpholin-4-yl)ethanamin [T. Hayashi et al, Tetrahedron 1992, 48 (11), 1999-2012], l-(2-Aminoethyl)piperidin-4-ol [K. Pors et al, J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695]. In Abhängigkeit von der Ansatzgöße wurde das Produkt nach der Reinigung über präparative HPLC entweder mit wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gerührt, oder es wurde in Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). - -
Figure imgf000160_0001
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Figure imgf000161_0001
- -
Figure imgf000162_0001
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Figure imgf000163_0001
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Figure imgf000164_0002
Beispiel 38
iV-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin-2-yl}ethan-l ,2-diamin
Figure imgf000164_0001
Eine Mischung aus 500 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 7.7 ml (115 mmol) 1,2-Diaminoethan wurde 15 h lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von den vereinigten organischen Extrakten am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand - - mittels präparativer HPLC (Methode L) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, so dass nur noch Wasser als Lösungsmittel zurückblieb. Es wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und die Mischung einige Minuten gerührt. Das ausfallende Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 215 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.78 (s, IH), 6.39 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 4.91 (t, IH), 3.35 (quart, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (breit, 2H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 1.24 min, m/z = 460 [M+H]+.
Beispiel 39
2-{Methyl[2-({5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l- yl)methyl]pyridin-2-yl} amino)ethyl]amino} ethanol
Figure imgf000165_0001
Ein Gemisch aus 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A, 33 mg (0.275 mmol) 2- [(2-Aminoethyl)(methyl)amino]ethanol [G. Rewcastle et al, J. Med. Chem. 1998, 41 (5), 742-751] und 31 mg (0.321 mmol) Natrium-tert.-butylat in 250 μl DME wurde mit 0.5 mg (0.002 mmol) Palladium(II)acetat und 1.3 mg (0.002 mmol) (R)-(-)-l-[(<S>2-(Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]- ethyldi-tert.-butylphosphin versetzt und 16 h auf 750C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit einigen ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer ΗPLC (Methode L) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer von den organischen Lösungsmitteln weitestgehend befreit. Die erhaltene wässrige Lösung wurde durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und zweimal mit je ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 40 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.80 (s, IH), 6.74 (d, IH), 5.37 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.78 (quart, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.33 (s, 6H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 1.18 min, m/z = 518 [M+H]+. - - Beispiel 40
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-2- [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethoxy]pyridin
Figure imgf000166_0001
Man löste 40 mg (0.344 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanol in 1 ml NMP, gab 14 mg (0.344 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) hinzu und erhitzte unter Rühren für 30 min auf 90°C. Anschließend gab man 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A hinzu und rührte weitere 2 h bei 900C. Man ließ danach auf RT abkühlen, gab langsam Wasser zum Reaktionsgemisch hinzu und rührte 5 min bei RT. Anschließend gab man 1 ml Acetonitril hinzu und reinigte das Gemisch mittels präparativer ΗPLC (Methode L). Man vereinigte die Produktfraktionen, entfernte einen Teil des Flüssigkeitsvolumens am Rotationsverdampfer und stellte mit festem Natriumhydrogencarbonat einen basischen pH-Wert ein. Anschließend extrahierte man dreimal mit je 15 ml Dichlormethan, trocknete die vereinigten Dichlormethan-Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Nach Trocknen im Vakuum wurden 39 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.32 (d, 2H), 6.81- 6.73 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 2H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R4 = 1.99 min, m/z = 515 [M+H]+.
Beispiel 41
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-2- {[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]sulfanyl}pyridin
Figure imgf000166_0002
Eine Lösung von 271 mg (2.07 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanthiol in 7.2 ml Diethylenglykoldi- methylether wurde mit 83 mg (2.07 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mine- - - ralöl versetzt. Nachdem das Gemisch 15 min bei RT gerührt worden war, wurden 200 mg (0.413 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in der Mikrowelle 30 min lang auf 1000C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit etwas Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen. Diese Lösung wurde über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 208 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung er- halten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, IH), 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H und dd, IH), 7.14 (d, IH), 6.80 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H).
HPLC (Methode B): R, = 4.68 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 531 [M+H]+.
LC/MS (Methode E, ESIpos): R1 = 1.49 min, m/z = 531 [M+H]+.
Beispiel 42
4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- [2-(morpholin-4-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000167_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A und 598 μl (4.59 mmol) 2-(Morpholin-4-yl)ethanamin in 1 ml Diethylenglykoldimethylether wurde in einem Mikrowellengerät 3 h lang auf 1800C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer ΗPLC (Methode L) gerei- nigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, so dass nur noch Wasser als Lösungsmittel zurückblieb. Es wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und die Mischung für einige Minuten gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde anschlie- - - ßend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 82 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 6.83 (s, IH), 6.32 (d, IH), 6.03 (s, IH), 5.32 (s, 2H), 5.10 (s, breit, IH), 3.70 (s, 4H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.03 min, m/z = 530 [M+H]+.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 48A und den entsprechenden Aminverbindungen hergestellt. Diese waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden entsprechend der folgenden Literaturvorschriften hergestellt: N-Methyl-2-(morpholin-4-yl)propanamin [The Wellcome Foundation Ltd., GB-Patent Specification 830,519], 1 -(2-Aminoethyl)piperidin-4-ol [K. Pors et al, J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695].
Figure imgf000168_0001
- -
Figure imgf000169_0002
Beispiel 48
N- [2-(Dimethylamino)ethy 1] -N-methyl-3 -[(5-methyl-3 - { 3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]benzolcarboxamid
Figure imgf000169_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 55 mg (0.124 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan vorgelegt und bei RT mit 54 μl (0.619 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von allen flüchtigen Bestandteilen befreit und das Zwischenprodukt 1 h im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in 1 ml wasserfreiem THF gelöst und zu einer Lösung von 19 mg (0.186 mmol) N,N,N'-Trimethylethan-l,2-diamin und 65 μl (0.371 - - mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml wasserfreiem THF hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 1 ml DMF und 1 ml Methanol versetzt und das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode K) aufgetrennt. Nach Aufkonzentrieren der Produktfraktionen wurden diese erneut in Methanol gelöst und die anhaftende Ameisen- säure über eine Hydrogencarbonat-Kartusche entfernt (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Es wurden 31 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.21 (s, IH), 7.17 (d, IH), 6.82 (s, IH), 5.47 (s, 2H), 3.61 (breit, IH), 3.27 (breit, IH), 3.06 und 2.93 (breit, zus. 3H), 2.55 (breit, IH), 2.33 (breit, IH), 2.29 (s, 3H), 2.28 (breit, 3H), 2.03 (breit, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 4.51 min.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.12 min, m/z = 529 [M+H]+.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem Verfahren, das unter Beispiel 48 beschrieben ist, aus der Verbindung aus Beispiel 56A und den entsprechenden Aminverbindun- gen hergestellt:
(dd,
(dd,
Figure imgf000170_0001
- -
Figure imgf000171_0003
Beispiel 53
N-(2-Aminoethyl)-3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]benzolcarboxamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000171_0001
Schritt 1: /ert.-Butyl-{2-[({3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5- y 1 } - 1 H-pyrazol- 1 -y l)methyl]pheny 1 } carbony l)amino] ethy 1 } carbamat
Figure imgf000171_0002
Analog zu dem unter Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A und 58 mg (0.360 mmol) ter/.-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat 99 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.75 (s, IH), 7.71 (d, 2H), 7.38 (t, IH), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, breit, IH), 7.23 (d, IH), 6.82 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 5.50 (t, breit, IH), 3.54 (quart, 2H), 3.40 (quart, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 2.43 min, m/z = 587 [M+H]+.
Schritt 2: N-(2-Aminoethyl)-3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-
5-yI} - 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]benzolcarboxamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000172_0001
80 mg (0.136 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 / Schritt 1 wurden mit 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurde mit 10 ml Diethylether versetzt und 10 min bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 63 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.77 (t, IH), 8.20 (d, 2H), 7.95 (breit, 3H), 7.87 (d, IH), 7.78 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.50 (t, IH), 7.37 (d, IH), 6.96 (s, IH), 5.57 (s, 2H), 3.50 (quart, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 1.43 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 54
N-(2-Aminoethyl)-3-[(5-methyl-3- { 3 -[4-(trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1 H- pyrazol- 1 -yl)methyl]benzolcarboxamid
Figure imgf000172_0002
40 mg (0.076 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 wurden in 10 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Filterkartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Anschließend wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt - - und der erhaltene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 36 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.69 (s, IH), 7.40 (t, IH), 7.33 (d, 2H), 7.27 (d, IH), 6.82 (s, IH), 6.73 (t, breit, IH), 5.49 (s, 2H), 3.48 (quart, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (breit, 2H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R4 = 1.72 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 55
N-{3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl } -3-(pyrrolidin- 1 -yl)propanamid
Figure imgf000173_0001
Eine Lösung von 32 mg (0.216 mmol) 3-(Pyrrolidin-l-yl)propansäure [Z. Dega-Szafran et al., J. Mol. Struct. 1997, 436 (1), 107-122] in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 98 μl (1.13 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nach 1 h bei RT wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und der Rückstand erneut in 2.5 ml was- serfreiem Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 75 mg (0.181 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A und 63 μl (0.451 mmol) Triethylamin in 2.5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 2 ml Methanol verdünnt und dann der komplette Ansatz mittels präparativer ΗPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsver- dampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol aufgenommen und über eine Ηydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 53 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.41 (s, breit, IH), 8.25 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 7.28 (s, IH), 7.25 (dd, IH), 6.84 (d, IH), 6.81 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.50 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 4H).
HPLC (Methode B): R, = 4.53 min. - -
MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.17 min, m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 56
NN-Dimethyl-3-{3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenoxy} propan- 1 -amin
Figure imgf000174_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.645 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 221 mg (0.838 mmol) 3-[3-(Chlormethyl)phenoxy]-NN-dimethylpropan-l-amin-Ηydrochlorid in 7.5 ml wasserfreiem THF wurde bei 00C mit 181 mg (1.61 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach dem Erwärmen auf RT wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurden ca. 2 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat/Triethylamin 5:1 :0.5) nachgereinigt. Es wurden 113 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (t, IH), 6.82 (dd, IH), 6.81 (s, IH), 6.72 (d, IH), 6.70 (d, IH), 5.42 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (quint, 2H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R4 = 1.60 min, m/z = 502 [M+H]+.
Beispiel 57
5-(5-Methyl-l-{3-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethoxy)- phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol
Figure imgf000174_0002
- -
Eine Lösung von 75 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A in 2 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT mit 19 mg (0.468 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 10 min wurden 46 mg (0.270 mmol) l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-Hydro- chlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 1 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Methode K) aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartu- sche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) von anhaftender Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung befreit. Es wurden 24 mg (26% d. Th.) der Titelverbin- düng erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (t, IH), 6.84 (dd, IH), 6.80 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.70 (d, IH), 5.42 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R4 = 1.82 min, m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 58
l.(3-{4.[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}propyl)piperidin-4-ol
Figure imgf000175_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 55 mg (0.120 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -78°C mit 24 μl (0.144 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid und 42 μl (0.360 mmol) 2,6-Dimethylpyridin versetzt. Nach 1 h wurden weiterhin bei -78°C 121 mg (1.20 mmol) 4-Ηydroxypiperidin hinzugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf RT kommen und rührte 16 h nach. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer komplett zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in wenigen ml DMSO aufgenommen und das Produkt mittels präparativer HPLC (Methode K) isoliert. Es wurden 51 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (s, IH), 5.41 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, IH), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.32 (dd, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78 (quint, 2H), 1.64-1.53 (m, 3H). - - HPLC (Methode B): R, = 4.52 min.
MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.19 min, m/z = 542 [M+H]+.
Die Verbindung in der folgenden Tabelle wurde analog zu dem unter Beispiel 58 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 66A und dem entsprechenden Amin hergestellt:
Figure imgf000176_0002
Beispiel 60
4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- [2-(morpholin-4-yl)ethyl]anilin
Figure imgf000176_0001
Man legte 200 mg (0.380 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A und 59 mg (0.456 mmol) 2-(Morpholin-4-yl)ethanamin in 2 ml Toluol vor und gab 51 mg (0.532 mmol) Νatrium-te/"/.- butylat, 17 mg (0.019 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) sowie 21 mg (0.038 mmol) l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen bei RT hinzu. Anschließend rührte man das Gemisch über Nacht bei Rückflusstemperatur. Nach dem Abkühlen auf RT filtrierte man das Reaktionsgemisch über Kieselgur, wusch mit Ethylacetat nach und engte das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC (Methode L) aufgereinigt. Die vereinigten produkt- haltigen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein kleines Restvolumen an Flüssigkeit aufkonzentriert. Man stellte mit Natriumhydrogencarbonat einen schwach basischen pH-Wert - - ein und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Kieselgel- Dickschichtchromatographie nachgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die Produktzone wurde mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 41 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.77 (s, IH), 6.58 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.38 (s, breit, IH), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.16 min, m/z = 529 [M+H]+.
Beispiel 61
4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- [2-(pyrrolidin-l -yl)ethyl]anilin
Figure imgf000177_0001
Schritt 1: fe/-Λ-Butyl-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-
1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl } [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamat
Figure imgf000177_0002
Eine Lösung von 60 mg (0.090 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 1 ml wasserfreiem DMF wurde mit 7 mg (0.179 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Νatriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von 15 mg (0.090 mmol) l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin- Hydrochlorid in 1 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 1 h bei RT gerührt. Dann wurden weitere 1.8 mg der Natriumhydrid-Dispersion zugesetzt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Eine erneute Zugabe von weiteren 1.8 mg der Natriumhydrid-Disper- sion erfolgte nach 24 h. Nach weiteren 15 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch dann mit ca. 3 ml Methanol verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Pentan/Diethylether (10:1) verrührt. Der Feststoff wurde abfϊltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 41 mg (62% d. Th., 83% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.81 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
LC/MS (Methode E, ESIpos): R, = 1.72 min, m/z = 613 [M+H]+.
Schritt 2: 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- l-yl)methyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]anilin
Figure imgf000178_0001
32 mg (0.061 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 / Schritt 1 wurden mit 1.5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde 15 min bei RT gerührt und dann am Rotationsverdampfer komplett bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Ηydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Da das Produkt noch verunreinigt war, wurde es zunächst mittels präparativer Dickschicht-Chromatographie (Kieselgel; Laufmittel: 25 ml Cyclohexan/Ethylacetat 1 :3 mit 1 ml Triethylamin) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode K) nachgereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (s.o.) von anhaftender Ameisensäure befreit. Es wurden auf diese Weise 13 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.77 (s, IH), 6.58 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.34 (t, breit, IH), 3.15 (quart, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.18 min, m/z = 513 [M+H]+. - - Beispiel 62
N-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl}-2-(pyrrolidin-l-yl)acetamid
Figure imgf000179_0001
Eine Lösung von 30 mg (0.144 mmol) Pyrrolidin- 1-ylessigsäure-Ηydrochlorid in 2 ml DMF wurde nacheinander mit 60 μl (0.434 mmol) Triethylamin, 36 mg (0.188 mmol) EDC und 29 mg (0.188 mmol) HOBt versetzt. Nach 5 min wurden 60 mg (0.144 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6OA zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 2 ml Methanol verdünnt und der komplette Ansatz dann mittels präparativer HPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol aufgenommen und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 37 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.12 (s, breit, IH), 8.25 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.80 (s, IH), 5.41 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 4H).
HPLC (Methode B): R, = 4.56 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
Die Verbindung in der folgenden Tabelle wurde analog zu dem unter Beispiel 62 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 6OA und der entsprechenden Aminosäure hergestellt:
Figure imgf000179_0002
- -
Figure imgf000180_0002
Beispiel 64
N-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl } -3 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propanamid
Figure imgf000180_0001
Eine Lösung von 30 mg (0.211 mmol) 3 -(Pyrrolidin- l-yl)propansäure [Z. Dega-Szafran et ah, J. Mol. Struct. 1997, 436 (J), 107-122] in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 92 μl (1.05 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nach 1 h bei RT wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand erneut in 1 ml was- serfreiem Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 70 mg (0.169 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6OA und 59 μl (0.421 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 2 ml Methanol verdünnt und der komplette Ansatz dann mittels präparativer ΗPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsver- dampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol aufgenommen und über eine Ηydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-ΗCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 56 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.37 (s, breit, IH), 8.25 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 5.40 (s, 2H), 2.83 (dd, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.52 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 4H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R. = 1.16 min, m/z = 541 [M+H]+. - - Beispiel 65
l-(2-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenoxy}ethyl)piperidin-4-ol
Figure imgf000181_0001
Man erhitzte ein Gemisch von 100 mg (0.209 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63 A und 42 mg (0.418 mmol) Piperidin-4-ol in 5 ml DMF über Nacht auf 800C. Anschließend wurde die Temperatur auf 1000C erhöht und eine weitere Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer ΗPLC (Methode L) aufgereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein kleines Restvolumen an Flüssigkeit aufkonzen- triert. Man setzte Natriumhydrogencarbonat hinzu, verrührte das Gemisch einige Minuten, filtrierte dann den entstandenen Feststoff ab und wusch den Feststoff zweimal mit Wasser nach. Nach Trocknen im Vakuum wurden 84 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, IH), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R1 = 1.76 min, m/z = 544 [M+H]+.
Beispiel 66
5-(5-Methyl-l-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethoxy)- phenyl]-! ,2,4-oxadiazol
Figure imgf000181_0002
Man legte 100 mg (0.240 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A zusammen mit 172 mg (0.528 mmol) Cäsiumcarbonat in 2 ml DMF vor, gab 49 mg (0.288 mmol) l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin- Ηydrochlorid hinzu und rührte das Gemisch 2 h bei 1500C. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der abfiltrierte Feststoff mit wenig DMF nachgewaschen und das so - δ - erhaltene Filtrat mittels präparativer HPLC (Methode L) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein kleines Restvolumen an Flüssigkeit aufkonzentriert. Man setzte Natriumhydrogencarbonat hinzu, verrührte das Gemisch einige Minuten, filtrierte dann den entstandenen Feststoff ab und wusch den Feststoff zweimal mit Wasser nach. Nach Trocknen im Vakuum wurden 83 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 1.85 min, m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 67
5-[5-Methyl-l-(4-{[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]sulfanyl}benzyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3-[4-(trifluor- methoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol
Figure imgf000182_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 500 mg (0.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in 6 ml NMP mit 17 mg (0.019 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 42 mg (0.076 mmol) l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und 265 μl (1.90 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 125 mg (0.950 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A hinzugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 48 h bei 60°C gerührt. Da die Umsetzung nach dieser Zeit noch nicht vollständig war, wurden nochmals gleiche Mengen der Verbindung aus Beispiel 64A sowie an Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), I,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und Triethylamin hinzugesetzt und das Rühren bei 800C fortgesetzt. Nach weiteren 20 h ließ man das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen, versetzte mit ca. 50 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels präparativer ΗPLC aufgereinigt (Methode K). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Ηydrogencarbonat-Kartu- sche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) gegeben, um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Nach Einengen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 90 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.81 (s, IH), 5.41 (s, 2H), 3.05 (dd, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H).
HPLC (Methode B): R4 = 4.76 min.
MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.
Beispiel 68
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-2- [3-(pyπOlidin-l-yl)propyl]pyridin
Figure imgf000183_0001
Man löste 27 mg (0.059 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7OA in 1 ml Ethanol, gab 25 μl (0.295 mmol) Pyrrolidin sowie 19 mg (0.089 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzu und rührte 4 h bei RT. Anschließend versetzte man das Reaktionsgemisch mit 1 ml Essigsäure und 20 ml verdünnter wässriger Natriumchlorid-Lösung und extrahierte dreimal mit je 20 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Di- chlormethan/Ethanol 10:1 — > Dichlormethan/Ethanol 10:1 mit 0.5% konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung ->• Dichlormethan/Ethanol 5:1 mit 0.5% konzentrierter wässriger Ammoniak- Lösung). Man erhielt 12 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.42 (d, IH), 8.24 (d, 2H), 7.43 (dd, IH), 7.32 (d, 2H), 7.14 (d, IH), 6.81 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.65-2.55 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.98 min, m/z = 513 [M+H]+.
Analog zu dem unter Beispiel 68 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle aus der Verbindung aus Beispiel 70A und den entsprechenden Aminen hergestellt:
Figure imgf000183_0002
- -
Figure imgf000184_0001
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog dem unter Beispiel 14 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Chlorpyridin-Derivaten und den entsprechenden Aminverbin- dungen hergestellt. Es wurden jeweils 20 Äquivalente der Aminverbindung eingesetzt. Die Amin- verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden nach Literaturvorschriften hergestellt. Abhängig von der Ansatzgöße wurde das Produkt nach der Reinigung mittels präparativer HPLC entweder, wie oben beschrieben, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gerührt, oder es wurde in Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol).
Figure imgf000184_0002
- -
7.33 2H),
3H), 3.45 (t,
3H), 2.34 (s,
3H), 3.55-
3H), 3.01 (s,
Figure imgf000185_0001
- -
Figure imgf000186_0001
- -
Figure imgf000187_0001
- -
Figure imgf000188_0001
- -
Figure imgf000189_0001
- -
Figure imgf000190_0002
Beispiel 100
3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]anilin
Figure imgf000190_0001
- -
Schritt 1: Benzyl {3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol-1 -yl)methyl]phenyl}carbamat
Figure imgf000191_0001
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 300 mg (0.722 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A und 252 μl (1.44 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 15 ml wasserfreiem Dichlor- methan bei 0°C mit 130 μl (0.867 mmol) Benzylchlorformiat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Dann wurde mit etwas Methanol verdünnt und das komplette Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer ΗPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 286 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.37-7.27 (m, 9H), 7.21 (s, IH), 6.84-6.79 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
HPLC (Methode B): R, = 5.26 min.
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
Schritt 2: Benzyl {3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} [2-(pyrrolidin-l -yl)ethyl]carbamat
Figure imgf000191_0002
Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 160 mg (0.291 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 / Schritt 1 in 2.4 ml wasserfreiem DMF mit 47 mg (1.17 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde eine Lösung von 74.3 mg (0.437 mmol) l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-Ηydrochlorid in 2.4 ml wasserfreiem DMF zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit etwas Methanol verdünnt und das komplette Reaktionsgemisch direkt mittels präpara- tiver HPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 119 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.34-7.18 (m, 9H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.79 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 4H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 1.98 min, m/z = 647 [M+H]+.
Schritt 3: 3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- l-yl)methyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]anilin
Figure imgf000192_0001
Eine Suspension von 84 mg (0.130 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 / Schritt 2 in 4 ml 6 M Salzsäure wurde 7 Tage bei einer Temperatur von 50-600C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, intensiv gerührt und dann die wässrige Phase über eine Extrelut ΝT3-Kartusche abgetrennt. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand über eine mit Kieselgel gefüllte Pasteurpipette chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan → Cyclohexan/Ethyl- acetat 1 :1 -» Cyclohexan/Ethylacetat/Triethylamin 30:30:1). Es wurden 24 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (t, IH), 6.80 (s, IH), 6.54 (d, IH), 6.48 (d, 2H), 6.40 (s, IH), 5.37 (s, 2H), 4.31 (t, breit, IH), 3.13 (quart, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.52- 2.47 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.99 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 101
iV-(2-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluoπnethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljphenoxy } ethyl)-N-(propan-2-yl)propan-2-amin - -
Figure imgf000193_0001
100 mg (0.240 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A wurden mit 172 mg (0.528 mmol) Cäsium- carbonat in 2 ml DMF vorgelegt. Man gab 58 mg (0.288 mmol) N-(2-Chlorethyl)-N-(propan-2-yl)- propan-2-amin bei RT hinzu und erhitzte das Gemisch anschließend 2 h unter Rühren auf 1500C. Nach Abkühlen auf RT filtrierte man den vorhandenen Feststoff ab und reinigte das Filtrat mittels präparativer FlPLC (Methode L). Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden bis auf ein geringes Restvolumen an Lösungsmittel eingeengt. Man setzte etwas Natriumhydrogencarbonat hinzu, woraufhin ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 39 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.01 (d, 12H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 1.92 min, m/z = 544 [M+H]+.
Beispiel 102
N-[2-(l,l-Dioxidothiomoφholin-4-yl)ethyl]-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4- oxadiazol-5-yl} - 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000193_0002
Eine Lösung von 74 mg (0.169 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 302 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98A in 1 ml Diethylenglykoldimethylether wurde in einem Mikrowellengerät auf 1800C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt und direkt mittels präparativer ΗPLC (Methode K) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Ηydrogencarbonat- Kartusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) gegeben, um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 30 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.78 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.30 (s, 2H), 4.89 (t, breit, IH), 3.39 (quart, 2H), 3.06 (s, 8H), 2.78 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
HPLC (Methode A): R, = 4.12 min.
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.98 min, m/z = 578 [M+H]+.
Beispiel 103
N-[2-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)ethyl]-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxa- diazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000194_0001
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 377 mg (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99A 89 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.30 (s, 2H), 5.08 (t, breit, IH), 3.33 (quart, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 4H).
HPLC (Methode A): R, = 4.13 min.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R. = 1.19 min, m/z = 564 [M+H]+.
Beispiel 104
N-[2-(2,2-Dimethylpyrrolidin-l-yl)ethyl]-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxa- diazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000194_0002
- -
100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 163 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10OA wurden 15 h lang bei 1500C (Ölbadtemperatur) gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 4 ml Acetonitril verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode K) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsver- dampfer zur Trockene eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) gegeben, um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 13 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, IH), 6.35 (d, IH), 5.28 (s, 2H), 5.23 (t, breit, IH), 3.26 (quart, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.22 min, m/z = 542 [M+H]+.
Beispiel 105
N-[2-(4-Fluoφiperidin-l-yl)ethyl]-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol- 5-yl} - 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000195_0001
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.344 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 503 mg (3.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101A 135 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.36 (dd, IH), 7.33 (d, 2H), 6.78 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.15 (t, breit, IH), 4.77-4.60 (m, IH), 3.32 (quart, 2H), 2.62- 2.57 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 4H).
HPLC (Methode A): R, = 4.10 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 546 [M+H]+.
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.95 min, m/z = 546 [M+H]+. - - Beispiel 106
5-[(3-{3-[4-(l-Fluorcyclobutyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyI]- N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000196_0001
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 60 mg (0.142 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103A und 323 mg (2.83 mmol) l-(2-Aminoethyl)pyrrolidin 32 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.59 (d, 2H), 7.34 (dd, IH), 6.78 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.16 (t, breit, IH), 3.37 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, IH), 1.87-1.77 (m, IH), 1.80-1.75 (m, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.98 min, m/z = 502 [M+H]+.
Beispiel 107
5-[(3-{3-[4-(l-Methoxycyclobutyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000196_0002
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.184 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A und 419 mg (3.67 mmol) 1 -(2-Aminoethyl)pyrrolidin 80 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.35 (dd, IH), 6.78 (s, IH), 6.38 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.17 (t, breit, IH), 3.35 (quart, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, IH), 1.79-1.75 (m, 4H), 1.79- 1.69 (m, IH). - -
HPLC (Methode A): R, = 3.98 min.
LC/MS (Methode M, ESIpos): R4 = 0.93 min, m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 108
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(piperidin-l-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N-[2- (Pyrrolidin- l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000197_0001
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 26 mg (0.060 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und 136 mg (1.20 mmol) l-(2-Aminoethyl)pyrrolidin 19 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.05 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 6.97 (d, 2H), 6.74 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.27 (s, 2H), 5.13 (t, breit, IH), 3.34 (quart, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H).
HPLC (Methode A): R, = 3.98 min.
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.12 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 109
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- [2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000197_0002
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.186 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A und 425 mg (3.72 mmol) l-(2-Aminoethyl)pyrrolidin 54 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.43 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 6.89 (s, IH), 6.38 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.21 (t, breit, IH), 3.37 (quart, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.73 min, m/z = 508 [M+H]+.
Beispiel 110
l-[4-(5-{5-Methyl-l-[(6-{[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]amino}pyridin-3-yl)methyl]-lH-pyrazol-3-yl}- l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]cyclobutanol
Figure imgf000198_0001
Analog zu dem unter Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurden aus 58 mg (0.137 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A und 314 mg (2.75 mmol) l-(2-Aminoethyl)pyrrolidin 63 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.33 (dd, IH), 6.77 (s, IH), 6.37 (d, IH), 5.28 (s, 2H), 5.19 (t, breit, IH), 3.36 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.82-1.70 (m, 5H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.81 min, m/z = 500 [M+H]+.
Beispiel 111
5-{[5-Methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-pyrazol-l-yl]- methyl} -N-[2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin- 1 -oxid
Figure imgf000198_0002
Ein Gemisch aus 200 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A und 1.0 ml (8.00 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin wurde unter Argon zunächst 24 h bei 400C und dann weitere 24 h bei - -
500C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode L) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein kleines Restvolumen an Flüssigkeit aufkonzentriert. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethyl- acetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 42 mg (17% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.88 min, m/z = 578 [M+H]+.
Beispiel 112
5-{[5-Methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-pyrazol-l-yl]- methyl}-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000199_0001
Man legte 42 mg (0.065 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 111 in 1 ml Dichlor- methan vor und kühlte auf 00C ab. Anschließend fügte man 49 μl (0.098 mmol) einer 2 M Lösung von Phosphortrichlorid in Dichlormethan hinzu und rührte das Gemisch zunächst 10 min bei 00C und dann 30 min bei RT. Danach gab man weitere 25 μl (0.049 mmol) der 2 M Lösung von Phosphortrichlorid in Dichlormethan hinzu und ließ das Gemisch über Nacht bei RT rühren. Man versetzte mit 1 ml Wasser, verrührte einige Minuten, stellte das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung schwach basisch und extrahierte dreimal mit je 4 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 24 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.53 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 6.80 (s, IH), 6.40 (d, IH), 5.41 (s, breit, IH), 5.30 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.67 (s, breit, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.83 (s, breit, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.94 min, m/z = 562 [M+H]+. - - Beispiel 113
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-aπiin
Figure imgf000200_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.419 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A und 478 mg (4.18 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 122 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 90 h bei einer Badtemperatur von 1000C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 2H), 8.02 (s, IH), 7.89 (d, 2H), 7.32 (d, IH), 6.78 (s, IH), 6.39 (d, IH), 5.29 (s, 3H), 3.42-3.37 (dd, 2H), 2.77-2.73 (t, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.80 (s, 4H).
LC/MS (Methode F, ESIpos): R, = 1.14 min, m/z = 556 [M+H]+.
Beispiel 114
5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(lH-pyrrol-l-ylmethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]-N-[2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000200_0002
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 155 mg (0.360 mmol) der Verbindung aus Beispiel HOA und 205 mg (1.80 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 127 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Badtemperatur von 1500C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 8.01 (d, IH), 7.34-7.31 (dd, IH), 7.22 (d, 2H), 6.75 (s, IH), 6.72-6.71 (t, 2H), 6.39 (d, IH), 6.23-6.21 (dd, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.42- 3.38 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.78 (m, 4H). - -
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.91 min, m/z = 509 [M+H]+.
Beispiel 115
5-{[3-(3-{4-[(Diisopropylamino)methyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl]- methyl}-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000201_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 210 mg (0.452 mmol) der Verbindung aus Beispiel H lA und 260 mg (2.26 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 156 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Badtemperatur von 1500C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 8.01 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.36-7.32 (dd, IH), 6.76 (s, IH), 6.38 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.28 (s, breit, IH), 3.70 (s, 2H), 3.42-3.38 (quart, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.78-2.73 (t, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.02 (d, 12H).
HPLC (Methode P): R, = 4.59 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 543 [M+H]+.
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.14/1.20 min, m/z = 543 [M+H]+.
Beispiel 116
5- { [4-(3- {4-[(Diisopropylamino)methyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl- 1 H-pyrrol- 1 -yl]- methyl}-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000201_0002
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 60 mg (0.129 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A und 75 mg (0.647 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 37 mg (53% - - d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Badtemperatur von 1500C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.93 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 7.18- 7.14 (dd, IH), 6.52 (s, IH), 6.42 (d, IH), 5.50 (s, breit, IH), 4.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.88-2.83 (t, 2H), 2.72 (s, breit, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (Methode D, ESIpos): R, = 1.24/1.26 min, m/z = 542 [M+H]+.
Beispiel 117
5-[(2-Methyl-4-{3-[4-(lH-pyrrol-l-ylmethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l-yl)- methyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000202_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 45 mg (0.105 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A und 60 mg (0.523 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 26 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Bad- temperatur von 1500C .
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.06 (d, 2H), 7.96 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.21 (d, 2H), 7.18- 7.12 (dd, IH), 6.70 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 6.41 (d, IH), 6.21 (s, 2H), 5.32 (s, breit, IH), 5.12 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.82-2.77 (t, 2H), 2.70-2.60 (s, breit, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.81 (s, breit, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.96 min, m/z = 508 [M+H]+.
Beispiel 118
5-[(4-{3-[4-(2-Fluoφropan-2-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-methyl-lH-pyrrol-l-yl)methyl]- N-[2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin - -
Figure imgf000203_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 63 mg (0.153 mmol) der Verbindung aus Beispiel 114A und 88 mg (0.767 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 22 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Bad- temperatur von 1500C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.97 (s, IH), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 6.54 (s, IH), 6.42 (d, IH), 5.38 (s, breit, IH), 4.91 (s, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.64 (s, breit, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.82 (s, breit, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R1 = 0.93 min, m/z = 489 [M+H]+.
Beispiel 119
5-[(2-Methyl-4-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l-yl)methyl]-N-[2- (Pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000203_0002
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 76 mg (0.181 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115A und 105 mg (0.907 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 60 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Badtemperatur von 1500C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.97 (d, IH), 7.78-7.64 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 6.54 (d, IH), 6.41 (d, IH), 5.30 (s, breit, IH), 4.92 (s, 2H), 3.42 (quart, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.99 min, m/z = 497 [M+H]+. - - Beispiel 120
5-[(2-Methyl-4-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrrol-l-yl)methyl]-N-[2- (Pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000204_0001
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 68 mg (0.160 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A und 92 mg (0.798 mmol) 2-(PyrroIidin-l-yl)ethanamin zu 53 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 15 h bei einer Badtemperatur von 1500C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.97 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 6.54 (s, IH), 6.41 (d, IH), 5.27 (s, breit, IH), 4.91 (s, 2H), 3.41 (quart, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.59 (s, breit, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (s, breit, 4H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 1.12 min, m/z = 501 [M+H]+.
Beispiel 121
5-[(2-Methyl-4- {3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1 H-pyrrol- 1 -yl)- methyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000204_0002
Analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurden 178 mg (0.373 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A und 426 mg (3.73 mmol) 2-(Pyrrolidin-l-yl)ethanamin zu 86 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 90 h bei einer Bad- temperatur von 1000C. - -
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.96 (d, IH), 7.86 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 6.42 (d, IH), 5.36 (s, breit, IH), 4.91 (s, 2H), 3.44 (quart, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.64 (s, breit, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 4H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.98 min, m/z = 555 [M+H]+.
Beispiel 122
N-[2-(2,4-Dioxo-l,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]-3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4- oxadiazol-5-yl} - 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl]benzamid
Figure imgf000205_0001
Analog zu dem unter Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A und 71 mg (0.360 mmol) 3-(2-Aminoethyl)-l,3-thiazolidin-2,4-dion- Ηydrochlorid [P. M. Kushakova et al, Chem. Heterocycl. Comp. 2006, 42 (2), 221-226] 67 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.41 (t, IH), 7.33 (d, 2H), 7.30 (dd, IH), 6.82 (s, IH), 6.58 (t, breit, IH), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (Methode C, ESIpos): R, = 2.64 min, m/z = 587 [M+H]+.
Beispiel 123
4-(2-{3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenoxy } ethyl)morpholin
Figure imgf000205_0002
Eine Lösung von 83 mg (0.317 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml wasserfreiem THF wurde mit 63 μl (0.317 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) versetzt und 5 min bei RT gerührt. Dann wurde nacheinander eine Lösung von 39 μl (0.317 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin und von 120 mg (0.288 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A jeweils in 1 ml wasserfreiem THF hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 Tage bei RT gerührt worden war, wurde mit je 1 ml Methanol und DMF verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode K) in ihre Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und mittels MPLC nochmals nachgereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1). Es wurden 31 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.81 (s, IH), 6.76 (dd, IH), 6.70 (d, IH), 5.42 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.99 min, m/z = 530 [M+H]+.
Beispiel 124
N,N-Dimethyl-2-{3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenoxy } ethanamin
Figure imgf000206_0001
Ein Gemisch aus 100 mg (0.240 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A, 42 mg (0.288 mmol) 2-Chlor-NN-dimethylethanamin-Ηydrochlorid und 83 mg (0.600 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml DMF wurde 2 Tage lang bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde von ungelösten Salzen ab- filtriert. Das Filtrat wurde mit ca. 2 ml Methanol verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode K) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) gegeben, um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfer- nen. Es wurden 44 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (t, IH), 6.83 (dd, IH), 6.81 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 5.42 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.27 (s, 3H). - 20 -
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.98 min, m/z = 488 [M+H]+.
Beispiel 125
4-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- benzyl } morpholin
Figure imgf000207_0001
Analog zu dem unter Beispiel 42A beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 110 mg (0.419 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A zu 102 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Der Reaktionsansatz wurde in diesem Fall 2 Tage lang bei 500C gerührt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer ΗPLC (Methode L).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.80 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 3.72-3.68 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode M, ESIpos): R, = 0.99 min, m/z = 500 [M+H]+.
- -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v/vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann beispielhaft illustriert werden durch in vitro- (Tumor-)Zellversuche und in v/vo-Tumormodelle, wie sie weiter unten aufgeführt sind. Der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der HIF-Transkriptionsaktivität und der Hemmung von Tumorwachstum ist durch zahlreiche in der Literatur beschriebene Untersuchungen belegt (vgl. z.B. Warburg, 1956; Semenza, 2007).
B-I. HIF-Luciferase-Assay
HCT 116-Zellen wurden mit einem Plasmid stabil transfiziert, das einen Luciferase-Reporter unter der Kontrolle einer HIF-responsiven Sequenz enthielt. Diese Zellen wurden in Mikrotiterplatten ausgesät [20.000 Zellen/Kavität in RPMI 1640-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FKS) und 100 μg/ml Hygromycin]. Es wurde über Nacht unter Standardbedingungen inkubiert (5% CO2, 21% O2, 37°C, befeuchtet). Am anderen Morgen wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzen- trationen der Testsubstanzen (0-10 μmol/L) in einer Hypoxiekammer (1% O2) inkubiert. Nach 24 h wurde Bright Glo-Reagenz (Fa. Promega, Wisconsin, USA) entsprechend den Vorschriften des Herstellers zugefügt, und nach 5 min wurde die Lumineszenz gemessen. Zellen, die unter Norm- oxie inkubiert wurden, dienten als Hintergrundkontrollen.
In der folgenden Tabelle sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die IC5O- Werte aus diesem Assay aufgeführt:
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Figure imgf000209_0001
B-2. Suppression von HIF-Target-Genen in vitro
Humane Bronchialkarzinom-Zellen (H460 und A549) wurden unter normoxischen Bedingungen sowie unter 1% Sauerstoffpartialdruck (siehe HIF-Luciferase-Assay) für 16 h mit variablen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (1 nM bis 10 μM). Aus den Zellen wurde die Gesamt- RNA isoliert, in cDNA umgeschrieben und in der Echtzeit-PCR die mRNA-Expression von HIF- Target-Genen analysiert. Bereits unter normoxischen Bedingungen, vor allem aber unter hypoxi- schen Bedingungen, erniedrigen aktive Testsubstanzen die mRNA-Expression der HIF-Target- Gene verglichen mit unbehandelten Zellen.
B-3. Humane Xenograft- und syngene Tumormodelle
Humane Tumor-Xenograftmodelle in immundefizienten Mäusen und syngene Tumor-Mausmodelle wurden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan implantiert, oder es wurden Tumor-Xenotransplantatstückchen subkutan weiter- transplantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch orale, subkutane oder intraperitoneale Therapie nach der Etablierung des Tumors. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wurde in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Außerdem wurde die tumorinhibitorische Potenz von Testsubstanzen an Tumoren fortgeschrittener Größe (ca. 100 mm2) charakterisiert. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L x B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth inhibition, berechnet nach der Formel [1-(T/C)] x 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe). Der Einfluss von Testsubstanzen auf die Tumor-Gefaßarchitektur und den Blutfiuss innerhalb des Tumors wurde mit Hilfe von Mikro-Computertomographie- und Mikro-Ultraschall-Untersuchun- gen anhand von behandelten und unbehandelten tumortragenden Mäusen identifiziert.
C. Bestimmung der Löslichkeit und pharmakokinetischer Kenngrößen
Die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in wässrigen Systemen sowie die pharmakokinetischen Kenngrößen nach intravenöser und/oder peroraler Gabe können in den nachfolgend beschriebenen Assays bestimmt werden:
C-I. Bestimmung der Löslichkeit
Herstellung der Ausgangslösung (Urlösung):
Mindestens 1.5 mg der Testsubstanz werden in ein Wide Mouth 10 mm Screw V-Vial (Fa. Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art.-Nr. 8004-WM-H/V 15 μ) mit passender Schraubkappe und Septum genau eingewogen, mit DMSO zu einer Konzentration von 50 mg/ml versetzt und 30 min mittels eines Vortexers geschüttelt.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in einer 1.2 ml 96er-Deep Well Plate (DWP) mittels eines Liquid-Handling-Roboters. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser (8:2) verwendet.
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): 10 μl der Urlösung werden mit 833 μl des Lösungsmittelgemisches versetzt (Konzentration = 600 μg/ml) und homogeni- siert. Es werden von jeder Testsubstanz 1 : 100-Verdünnungen in separaten DWP's hergestellt und wiederum homogenisiert.
Kalibrierlösung 5 (600 ng/ml): 30 μl der Stammlösung werden mit 270 μl Lösungsmittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 4 (60 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 5 werden mit 270 μl Lösungsmittel- gemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 3 (12 ng/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 4 werden mit 400 μl Lösungsmittelgemisch versetzt und homogenisiert. Kalibrierlösung 2 (1.2 ng/ml): 30 μl der Kalibrierlösung 3 werden mit 270 μl Lösungsmittel- gemisch versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösimg 1 (0.6 ng/ml): 150 μl der Kalibrierlösung 2 werden mit 150 μl Lösungsmittelgemisch versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in einer 1.2 ml 96er-DWP mittels eines Liquid-Hand- ling-Roboters. 10.1 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl PBS-Puffer pH 6.5 versetzt [PBS- Puffer pH 6.5: 61.86 g Natriumchlorid, 39.54 g Natriumdihydrogenphosphat und 83.35 g 1 N Natronlauge werden in einen 1 Liter-Messkolben eingewogen, mit Wasser aufgefüllt und ca. 1 h gerührt; von dieser Lösung werden 500 ml in einen 5 Liter-Messkolben gegeben und mit Wasser aufgefüllt; es wird mit 1 N Natronlauge auf pH 6.5 eingestellt].
Durchführung:
Die notwendigen Pipettierschritte erfolgen in einer 1.2 ml 96er-DWP mittels eines Liquid-Hand- ling-Roboters. Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 h bei 1400 rpm mittels eines tempe- rierbaren Schüttlers bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes überführt. Diese Lösungen werden 1 h mit ca. 223.000 x g zentrifugiert. Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstands abgenommen und 1 :10 sowie 1 :1000 mit PBS-Puffer pH 6.5 verdünnt.
Analytik:
Die Proben werden mittels HPLC-MS/MS analysiert. Quantifiziert wird über eine Fünf-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung. Die Löslichkeit wird in mg/L ausgedrückt.
Analysensequenz: 1) blank (Lösungsmittelgemisch); 2) Kalibrierlösung 0.6 ng/ml; 3) Kalibrierlösung 1.2 ng/ml; 4) Kalibrierlösung 12 ng/ml; 5) Kalibrierlösung 60 ng/ml; 6) Kalibrierlösung 600 ng/ml; 7) blank (Lösungsmittelgemisch); 8) Probenlösung 1 :1000; 9) Probenlösung 1 :10.
HPLC-MS/MS-Methode:
HPLC: Agilent 1100, quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser + 0.5 ml Ameisensäure / L; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml Ameisensäure / L; Flussrate: 2.5 ml/min; Stoptime: 1.5 min; Gradient: 0 min 95% A, 5% B; Rampe: 0-0.5 min 5% A, - -
95% B; 0.5-0.84 min 5% A, 95% B; Rampe: 0.84-0.85 min 95% A, 5% B; 0.85-1.5 min 95% A, 5% B.
MS/MS: Waters Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-Interface; HPLC-MS-Eingangs- splitter 1 :20; Messung im ESI-Modus.
C-2. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und peroraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z.B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z.B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/ Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z.B. in Solutol/Ethanol/ Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z.B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berech- net, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cn^x (maximale Plasmakonzentration), Ti/2 (Halbwertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit (i.vVp.o.-Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p.o.- Gabe).
- -
D. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. - -
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
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E. Literaturangaben
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Claims

- -Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000218_0001
in welcher
der Ring f A J für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000218_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnen,
der Ring ( D ) für einen Heteroaryl-Ring der Formel - -
Figure imgf000219_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E ) bezeichnen,
der Ring ( E J für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, -S(=O)2-, *-C(=O)-N(R6)-** oder ♦-N(R6)-C(=O)-** steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ((XA )) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (CrC6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein können, - -
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
-S(=O)2- oder *-C(=O)-N(R6)-** darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-~ darstellt,
R1 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkylcarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkylsulfonyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, (CrC6)-Alkoxy- carbonyl und (Ci-C6)-Alkylsulfonyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zwei- fach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy,
(Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino,
Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci -C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-Cfi)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder ver- - - schieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Q-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (C,-C4)-alkylamino, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)- Cycloalkyl substituiert sein kann,
wobei (CrC4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl ihrerseits mit Hydroxy oder (CpC4)-
Alkoxy substituiert sein können,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen,
Cyano, Pentafluorthio, (CrC6)-Alkyl, Tri-(C,-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7,
-C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl,
4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-
Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci -C4)-alky lamino, Di-(C i -C4)-alky lamino, (C i -C4)-Alkylcarbony lamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbo- nyl
sowie
die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin - -
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe
Hydroxy, (Ci-Gj)-AIkOXy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkyl- amino, Di-(C i-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)- Alkylcarbonyl und (CrC4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr
C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkyl- amino, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy steht
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei im Fall, dass der Substituent R5 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. - -
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome von
( A ) gebunden sind
und
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000223_0001
steht, worin
**♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R mingg ( ΘD J bezeichnet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der R liinngg f füürr eeiinen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in
Figure imgf000223_0002
1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind
und
der Ring ( E j mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000223_0003
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg I© D J bezeichnet, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1 ,
4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000224_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg © ( D ) bezeichnen,
und
der Ring ( E j mit den Substituenten R und R für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000224_0002
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg (©D ) bezeichnet, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000225_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg bezeichnet,
Figure imgf000225_0002
und
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der
Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, MOnO-(C1 -C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, (C,-C4)-Alkylcarbonyl, (C,-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)- Cycloalkyl substituiert sein kann,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl ihrerseits mit Hydroxy oder (CrC4)- Alkoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
der R liinngg ( ( AA J) ffüürr eeiinen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in
1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind, - - der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000226_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg I©D ) bezeichnen,
der R liinngg [ ( D Dj J f füürr eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000226_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ ) bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel - -
Figure imgf000227_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg I ΘD ) bezeichnet,
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, *-C(=O)-N(R6)-** oder
♦-N(R6)-C(=O)-** steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen
Figure imgf000227_0002
und
R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-~ darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-~ darstellt,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkylcarbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl oder
(C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (Ci-C4)- Alkylsulfonyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann
und - -
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten
4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (CrC4)-alkylamino, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-
Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Penta- fluorthio, (CrC6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-Co)-AIlCyI seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Cr C4)-Alkylcarbonyl - - sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-Gi)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Q- C4)-Alkoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 4, in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000230_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D J bezeichnen,
der Ring ( D ) für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000230_0002
, -y O— J •• od, ~t V-O -
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ )
und - -
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ ) bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000231_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnet,
Figure imgf000231_0002
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, *-C(=O)-N(R6)-»* oder ♦-N(R6)-C(=O)-* * steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg ( (XA)) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (CrC4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-** darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-** darstellt,
R1 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkylcarbonyl, (C,-C4)-Alkylsulfonyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkylcarbonyl und (CrC4)- Alkylsulfonyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder ver- - - schieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor und (CrC4)-Alkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Penta- fluorthio, (CrC6)-Alkyl, Tri-(CrC4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifiuormethoxy, Oxo und (Cp C4)-Alkylcarbonyl
sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-Q)-Alkoxy und Trifiuormethoxy substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl be- deuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C]-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Q-
C4)-Alkoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 5, in welcher
der Ring ( A ) für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, - - der Ring ( ^J mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000234_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg I©D I bezeichnen,
der R liinngg ( ( DD ) ) f füürr eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000234_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( BJ
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E J bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel - -
Figure imgf000235_0001
steht, worin
♦*♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnet,
Figure imgf000235_0002
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, ♦-C(=O)-N(R6)-** oder ♦-N(R6)-C(=O)-** steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ( (XA)) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-~ darstellt,
und
für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-** darstellt,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten
4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di- (CrC4)-alkylamino, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (C,-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-
Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Penta- fluorthio, (CrC6)-Alkyl, Tri-(CrC4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (CrC6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8,
-N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-
Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Cr C4)-Alkylcarbonyl
sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie- den, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-Q)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (CrC4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können, - - oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr Gj)-AIkOXy, Oxo und (Q-C^-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
der Ring ( A ) für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( B ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000237_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnen,
der Ring ( D J für einen Heteroaryl-Ring der Formel - -
Figure imgf000238_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E j bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000238_0002
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ( ( θD)) bezeichnet,
X für eine Bindung oder für -N(R6)-, -O-, -S-, ♦-C(=O)-N(R6)-** oder ♦-N(R6)-C(=O)-** steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R HinIgg ((XA)) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
L für geradkettiges (Ci-C4)-Alkandiyl steht, wenn X eine Bindung oder die Gruppe
♦-C(=O)-N(R6)-** darstellt,
und - - für geradkettiges (C2-C4)-Alkandiyl steht, wenn X die Gruppe -N(R6)-, -O-, -S- oder *-N(R6)-C(=O)-" darstellt,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und (Ci-C4)-
Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Penta- fluorthio, (CrC6)-Alkyl, Tri-(C,-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7,
-S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Hetero- cyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
und wobei
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Q-GO-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Cr C4)-Alkylcarbonyl
sowie
die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
substituiert sein können,
und worin - -
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe
Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor,
(CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Ci-Gj)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 6, in welcher
der Ring ( A J für einen Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000240_0001
- -
§ die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden Gruppe X
und
§§ die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnen,
der Ring ( B J mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000241_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnen,
der Ring ( D ) für einen Heteroaryl-Ring der Formel
\ // oder \\ / O— N N-O steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
Figure imgf000241_0002
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E J bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000241_0003
steht, worin - -
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring bezeichnet,
Figure imgf000242_0001
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ri inngg ( ( XA)) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl oder
(C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)- Alkylsulfonyl mit Hydroxy oder (Ci-Gj)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Hydroxy und (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten
4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der
Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder ver- schieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C]-C4)-Alkyl, Trifluor- - - methyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 fiir Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (CrC6)-Alkyl, Trimethyl- silyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-glied- riges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Cr C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (C]-C4)-Alkyl mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- - - gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 4 oder 7, in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der Ring ( ^ ) mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000244_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnen,
der Ring ( D ) für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000244_0002
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( B )
und - -
** die Verknüpfiingsstelle mit dem Ring ( E j bezeichnen,
der Ring ( E J mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000245_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D y bezeichnet,
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg ((XA )) bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan-1 ,2-diyl oder Propan-1 ,3-diyl steht,
R1 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
wobei die Alkyl-Gruppe in (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkylcarbonyl und (Ci-C4)-
Alkylsulfonyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (CrC4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R3 für Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C6)-Alkyl, Trimethyl- silyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-glied- riges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Q- C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten - - kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr d)-Alkoxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 5 oder 8, in welcher
der Ring ( A ) für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1 ,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der R liinngg mit dem Substituenten R für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000247_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
und
## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D y bezeichnen,
der Ring ( D J für einen Heteroaryl-Ring der Formel
>^<r N .*+*+ N,
S ^ - ♦*
// oder \\
O— N N-O steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg
Figure imgf000247_0003
und - -
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( ^ ) bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000248_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnet,
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin
♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen
Figure imgf000248_0002
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
R3 für Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (CrC6)-Alkyl, Trimethyl- silyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-glied- riges Heterocyclyl steht, wobei (CrC6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (Q- C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff,
(C,-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (CrC4)-Alkyl mit Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy, Oxo und (C]-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 9, in welcher
der Ring ( A J für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
der R liinngg mit dem Substituenten R für einen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und
## die Verknüpfungsstelle mit dem R iinngg bezeichnen,
Figure imgf000250_0003
der R liinngg f füürr eeiinen Heteroaryl-Ring der Formel
Figure imgf000250_0004
Figure imgf000250_0005
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Riinngg (^ BJ
und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( E ) bezeichnen,
der Ring ( E ) mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
Figure imgf000251_0001
steht, worin
*** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( D ) bezeichnet,
X für -N(R6)-, -O-, -S- oder ♦-N(R6)-C(=O)-* ♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
♦ ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring ( A J bezeichnen
und
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
L für Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C6)-Alkyl, Trimethyl- silyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-glied- riges Heterocyclyl steht,
wobei (Ci-Co)-AIlCyI seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CpC4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CpC4J-AIkOXy, Trifluormethoxy, Oxo und (Cp C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
und worin
R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
wobei (CpC4)-Alkyl mit Hydroxy, (CpC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder (C3-Ce)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
und
die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CpC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr
C4)-Alkoxy, Oxo und (CpC4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
R5 für Fluor steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
14. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. - -
15. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
16. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkran- kungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
17. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumor- erkrankungen.
18. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz- Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
19. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
20. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
21. Arzneimittel nach Anspruch 19 oder 20 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebsoder Tumorerkrankungen.
22. Arzneimittel nach Anspruch 19 oder 20 zur Behandlung und/oder Prävention von ischämi- sehen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
23. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 19 bis 21 definiert.
24. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 19, 20 und 22 definiert.
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-D)
Figure imgf000254_0001
in welcher die Ringe A und E sowie R1, R2, R3, R4, R5 und n jeweils die in den Ansprüchen
1 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für NH oder O steht
und
p für die Zahl 2, 3 oder 4 steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst ein N'-Hydroxyamidin der Formel (XI)
Figure imgf000254_0002
in welcher der Ring E sowie R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXVIII)
Figure imgf000254_0003
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, - - zu einem 1 ,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (XXDC)
Figure imgf000255_0001
in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und die Verbindung (XXDC) dann in Gegenwart einer Base entweder
[A] mit einer Verbindung der Formel (XXX)
Figure imgf000255_0002
in welcher der Ring A die oben angegebene Bedeutung hat,
Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht
und
Z1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat,
Triflat oder Tosylat steht,
zu einer Verbindung der Formel (XXXI)
Figure imgf000255_0003
in welcher die Ringe A und E sowie R3, R4, R5, n und Y1 jeweils die oben angege- benen Bedeutungen haben,
alkyliert und anschließend gegebenenfalls in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und/oder einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXXII) - -
Figure imgf000256_0001
in welcher R1, R2, p und X1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu der Verbindung der Formel (I-D) umsetzt,
oder
[B] in einer Alternative für den Fall, dass in Verbindung (I-D) X1 für O und der Ring
A für einen Phenyl-Ring steht,
mit einer Verbindung der Formel (XXXIII)
Figure imgf000256_0002
in welcher
PG für eine Silyl-Schutzgruppe wie beispielsweise Trimethylsilyl, Triisopro- pylsilyl oder /er/.-Butyldimethylsilyl steht
und
Z1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht,
zu einer Verbindung der Formel (XXXrV)
Figure imgf000256_0003
in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, n und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert und nach Abspaltung der Silyl-Schutzgruppe PG die resultierende Verbin- düng der Formel (XXXV)
Figure imgf000257_0001
in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXXVI)
U— (CH2)- T (XXXVI),
in welcher R , R und p die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Z2 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht,
zu der Verbindung der Formel (I-D1)
Figure imgf000257_0002
in welcher der Ring E sowie R1, R2, R3, R4, R5, n und p jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
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