CN106977507A - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106977507A
CN106977507A CN201710267658.2A CN201710267658A CN106977507A CN 106977507 A CN106977507 A CN 106977507A CN 201710267658 A CN201710267658 A CN 201710267658A CN 106977507 A CN106977507 A CN 106977507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
minutes
room temperature
methanol
warming
dried
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710267658.2A
Other languages
English (en)
Inventor
陈良强
刘敏钊
徐艳梅
王进
彭志红
刘朝霞
朱晓娟
郑云丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUAYUAN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd SHANGHAI
Original Assignee
HUAYUAN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd SHANGHAI
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUAYUAN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd SHANGHAI filed Critical HUAYUAN MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd SHANGHAI
Priority to CN201710267658.2A priority Critical patent/CN106977507A/zh
Publication of CN106977507A publication Critical patent/CN106977507A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种操作简单、生产友好，收率高、纯度高，适合工业化生产的制备利伐沙班的方法。本发明的创新点在于：步骤2中，在室温下保持反应5小时反应完全，从而提高化合物收率与纯度。步骤3中，使用盐酸使生成化合物5盐酸盐，避免使用强刺激性的溴化氢，反应友好，适合工业化生产。步骤4中，先在加热条件下使用甲醇纯化，然后在室温下用甲醇纯化所得利伐沙班，不仅除去了本阶段(最后阶段)使用的三乙胺，而且除去了一些杂质，保证了终产品的纯度。

Description

一种利伐沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，属于制药领域。
背景技术
利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。
目前，现有技术公布的利伐沙班合成方法主要有以下几种：
专利US7157456(同族专利US2008090815)、专利CN104086539中公布的本品的合成路线如下：
专利US7149522(同族专利US8106192)公布的利伐沙班的合成路线如下：
专利CN101821260公布了以化合物1为起始底物，在间苯二甲酸的作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应，继而生产利伐沙班的方法。
专利US7157456公布的合成路线不利于商业化生产，专利CN104086539虽对上述专利进行了优化，但在化合物5的制备过程中使用了氢溴酸，刺激性较强，不利于商业生产。
专利US7149522公布的合成路线中也使用了强刺激性试剂溴化氢，另外，最后一步使用了毒性试剂甲苯和N-甲基吡咯烷酮，这些试剂对人体和环境均不友好，不利于商业生产。
专利CN101821260公布的合成路线中，由于间苯二甲酸易与化合物1反应不完全，从而导致反应不完全，收率低、杂质多。
本发明旨在提供一种操作简单、生产友好，收率高、纯度高，适合工业化生产的制备利伐沙班的方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种操作简单、生产友好，收率高、纯度高，适合工业化生产的制备利伐沙班的方法。
一种利伐沙班的制备方法，其步骤如下：
步骤(1)：
室温下，投入异丙醇(289L)和化合物1(17.0kg)，搅拌10分钟后投入化合物2(19.8kg)，再搅拌10分钟后投入水(50L)。升温至75～80℃，保温反应约24小时，冷却至室温后搅拌约60分钟。离心物料，用异丙醇(17L)淋洗，自旋干燥约45分钟。卸载湿物料至干燥箱，升温至50℃真空干燥得化合物3。收率：约85.0％。
步骤(2)：
室温下，投入二氯甲烷(359L)和化合物3(30.0kg)，搅拌15分钟后投入碳酸钾(10.0kg)，搅拌10分钟后投入羰基二咪唑(18.4kg)，反应5小时。升温至30～35℃后保持30分钟，过滤，用二氯甲烷(120L)洗涤。收集滤液，低于45℃蒸馏除去二氯甲烷，真空蒸馏至得到干燥固体。投入四氢呋喃(15L)，低于45℃真空蒸馏30分钟除去四氢呋喃。投入四氢呋喃(150L)，升温至45～50℃，保持30分钟后冷却至室温，保持45分钟，离心，用四氢呋喃(15L)淋洗，自旋干燥60分钟。卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物4；
收率：约92.5％。
步骤(3)：
室温下，投入甲醇(200L)和化合物4(20.0kg)，搅拌15分钟，投入40％甲胺溶液(20.4L)，搅拌45分钟。加热至55～60℃，保持反应3小时后冷却至室温。用浓盐酸(26.5L)调节pH值至1.0～2.5，保持搅拌60分钟。离心物料，用甲醇(20L)淋洗，自旋干燥90分钟。卸载物料，室温下投入二氯甲烷(60L)和甲醇(60L)，搅拌15分钟后用三乙胺(26.5L)调节pH值至7.0～9.0。室温下搅拌15分钟，检查澄清度，如需要，加热至35℃，保温至得到澄清溶液，冷却至室温，搅拌20分钟，用浓盐酸(26.5L)调节pH值至0.5～2.0，搅拌60分钟。离心物料，用甲醇(29.6L)淋洗，自旋干燥90分钟。卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物5盐酸盐。
收率：约80.0％。
步骤(4)：
以每千克化合物5盐酸盐计。室温下，投入二甲基亚砜(6.0L)和化合物5(1.0kg)，搅拌10分钟后投入三乙胺(0.46L)，再搅拌10分钟后投入化合物6(0.95kg)。升温至35～40℃，保温反应30分钟，投入乙腈(2.0L)，搅拌15分钟。升温至60℃，保温搅拌25分钟后趁热过滤，用甲醇(0.25L)洗涤，收集澄清滤液，在60℃搅拌10分钟。保温60℃，于20分钟内投入甲醇(6.0L)，搅拌20分钟，然后于90分钟内冷却至室温，保温反应2～3小时。离心，用甲醇(1.0L)淋洗，自旋干燥60分钟。室温下卸载物料至反应釜，投入甲醇(3.0L)，搅拌30分钟后离心，用甲醇(0.5L)淋洗，自旋干燥60分钟。卸载物料至干燥箱，升温至55℃，真空干燥3小时得利伐沙班。
收率：大于83.0％。含量：99.0～101.0％。任一特定杂质(不超过2个)小于0.15％；任一非特定杂质小于0.10％；总杂质小于0.3％。
本发明的化学合成路线为：
本发明的创新点在于：
步骤2中，在室温下保持反应5小时反应完全，从而提高化合物收率与纯度。
步骤3中，使用盐酸使生成化合物5盐酸盐，避免使用强刺激性的溴化氢，反应友好，适合工业化生产。
步骤4中，先在加热条件下使用甲醇纯化，然后在室温下用甲醇纯化所得利伐沙班，不仅除去了本阶段(最后阶段)使用的三乙胺，而且除去了一些杂质，保证了终产品的纯度。
本发明的优点：
1.反应条件温和，易于操作，如阶段2在室温反应。
2.生产友好，用盐酸替代专利报道中的氢溴酸。
3.终产品收率高，大于83.0％；纯度高，99.0～101.0％。
总之，本发明操作简单、生产友好，产品收率高、纯度高，利于商业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例的各步骤化学反应式为：
实施例1
步骤(1)：
室温下，投入异丙醇(289L)和化合物1(17.0kg)，搅拌10分钟后投入化合物2(19.8kg)，再搅拌10分钟后投入水(50L)。升温至75～80℃，保温反应约24小时，冷却至室温后搅拌约60分钟。离心物料，用异丙醇(17L)淋洗，自旋干燥约45分钟。卸载湿物料至干燥箱，升温至50℃真空干燥得化合物3。收率：约85.0％。
实施例2
步骤(2)：
室温下，投入二氯甲烷(359L)和化合物3(30.0kg)，搅拌15分钟后投入碳酸钾(10.0kg)，搅拌10分钟后投入羰基二咪唑(18.4kg)，反应5小时。升温至30～35℃后保持30分钟，过滤，用二氯甲烷(120L)洗涤。收集滤液，低于45℃蒸馏除去二氯甲烷，真空蒸馏至得到干燥固体。投入四氢呋喃(15L)，低于45℃真空蒸馏30分钟除去四氢呋喃。投入四氢呋喃(150L)，升温至45～50℃，保持30分钟后冷却至室温，保持45分钟，离心，用四氢呋喃(15L)淋洗，自旋干燥60分钟。卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物4；
收率：约92.5％。
实施例3：
步骤(3)：
室温下，投入甲醇(200L)和化合物4(20.0kg)，搅拌15分钟，投入40％甲胺溶液(20.4L)，搅拌45分钟。加热至55～60℃，保持反应3小时后冷却至室温。用浓盐酸(26.5L)调节pH值至1.0～2.5，保持搅拌60分钟。离心物料，用甲醇(20L)淋洗，自旋干燥90分钟。卸载物料，室温下投入二氯甲烷(60L)和甲醇(60L)，搅拌15分钟后用三乙胺(26.5L)调节pH值至7.0～9.0。室温下搅拌15分钟，检查澄清度，如需要，加热至35℃，保温至得到澄清溶液，冷却至室温，搅拌20分钟，用浓盐酸(26.5L)调节pH值至0.5～2.0，搅拌60分钟。离心物料，用甲醇(29.6L)淋洗，自旋干燥90分钟。卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物5盐酸盐。
收率：约80.0％。
实施例4
步骤(4)：
以每千克化合物5盐酸盐计。室温下，投入二甲基亚砜(6.0L)和化合物5(1.0kg)，搅拌10分钟后投入三乙胺(0.46L)，再搅拌10分钟后投入化合物6(0.95kg)。升温至35～40℃，保温反应30分钟，投入乙腈(2.0L)，搅拌15分钟。升温至60℃，保温搅拌25分钟后趁热过滤，用甲醇(0.25L)洗涤，收集澄清滤液，在60℃搅拌10分钟。保温60℃，于20分钟内投入甲醇(6.0L)，搅拌20分钟，然后于90分钟内冷却至室温，保温反应2～3小时。离心，用甲醇(1.0L)淋洗，自旋干燥60分钟。室温下卸载物料至反应釜，投入甲醇(3.0L)，搅拌30分钟后离心，用甲醇(0.5L)淋洗，自旋干燥60分钟。卸载物料至干燥箱，升温至55℃，真空干燥3小时得利伐沙班。
收率：大于83.0％。含量：99.0～101.0％。任一特定杂质(不超过2个)小于0.15％；任一非特定杂质小于0.10％；总杂质小于0.3％。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (3)

1.一种利伐沙班的制备方法，其化学反应式如下：
2.权利要求1述的利伐沙班的制备方法，其步骤如下：
步骤(1)：
室温下，投入异丙醇和化合物1，搅拌10分钟后投入化合物2，再搅拌10分钟后投入水；升温至75～80℃，保温反应约24小时，冷却至室温后搅拌约60分钟；离心物料，用异丙醇淋洗，自旋干燥约45分钟；卸载湿物料至干燥箱，升温至50℃真空干燥得化合物3；
步骤(2)：
室温下，投入二氯甲烷和化合物3，搅拌15分钟后投入碳酸钾，搅拌10分钟后投入羰基二咪唑，反应5小时；升温至30～35℃后保持30分钟，过滤，用二氯甲烷洗涤；收集滤液，低于45℃蒸馏除去二氯甲烷，真空蒸馏至得到干燥固体；投入四氢呋喃，低于45℃真空蒸馏30分钟除去四氢呋喃；投入四氢呋喃，升温至45～50℃，保持30分钟后冷却至室温，保持45分钟，离心，用四氢呋喃淋洗，自旋干燥60分钟；卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物4；
步骤(3)：
室温下，投入甲醇和化合物4，搅拌15分钟，投入40％甲胺溶液，搅拌45分钟；加热至55～60℃，保持反应3小时后冷却至室温；用浓盐酸调节pH值至1.0～2.5，保持搅拌60分钟；离心物料，用甲醇淋洗，自旋干燥90分钟；卸载物料，室温下投入二氯甲烷和甲醇，搅拌15分钟后用三乙胺调节pH值至7.0～9.0；室温下搅拌15分钟，检查澄清度，如需要，加热至35℃，保温至得到澄清溶液，冷却至室温，搅拌20分钟，用浓盐酸调节pH值至0.5～2.0，搅拌60分钟；离心物料，用甲醇淋洗，自旋干燥90分钟；卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物5盐酸盐；
步骤(4)：
以每千克化合物5盐酸盐计；室温下，投入二甲基亚砜和化合物5，搅拌10分钟后投入三乙胺，再搅拌10分钟后投入化合物6；升温至35～40℃，保温反应30分钟，投入乙腈，搅拌15分钟；升温至60℃，保温搅拌25分钟后趁热过滤，用甲醇洗涤，收集澄清滤液，在60℃搅拌10分钟；保温60℃，于20分钟内投入甲醇，搅拌20分钟，然后于90分钟内冷却至室温，保温反应2～3小时；离心，用甲醇淋洗，自旋干燥60分钟；室温下卸载物料至反应釜，投入甲醇，搅拌30分钟后离心，用甲醇淋洗，自旋干燥60分钟；卸载物料至干燥箱，升温至55℃，真空干燥3小时得利伐沙班。
3.权利要求2述的利伐沙班的制备方法，其步骤如下：
步骤(1)：
室温下，投入异丙醇(289L)和化合物1(17.0kg)，搅拌10分钟后投入化合物2(19.8kg)，再搅拌10分钟后投入水(50L)；升温至75～80℃，保温反应约24小时，冷却至室温后搅拌约60分钟；离心物料，用异丙醇(17L)淋洗，自旋干燥约45分钟；卸载湿物料至干燥箱，升温至50℃真空干燥得化合物3；
步骤(2)：
室温下，投入二氯甲烷(359L)和化合物3(30.0kg)，搅拌15分钟后投入碳酸钾(10.0kg)，搅拌10分钟后投入羰基二咪唑(18.4kg)，反应5小时；升温至30～35℃后保持30分钟，过滤，用二氯甲烷(120L)洗涤；收集滤液，低于45℃蒸馏除去二氯甲烷，真空蒸馏至得到干燥固体；投入四氢呋喃(15L)，低于45℃真空蒸馏30分钟除去四氢呋喃；投入四氢呋喃(150L)，升温至45～50℃，保持30分钟后冷却至室温，保持45分钟，离心，用四氢呋喃(15L)淋洗，自旋干燥60分钟；卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物4；
步骤(3)：
室温下，投入甲醇(200L)和化合物4(20.0kg)，搅拌15分钟，投入40％甲胺溶液(20.4L)，搅拌45分钟；加热至55～60℃，保持反应3小时后冷却至室温；用浓盐酸(26.5L)调节pH值至1.0～2.5，保持搅拌60分钟；离心物料，用甲醇(20L)淋洗，自旋干燥90分钟；卸载物料，室温下投入二氯甲烷(60L)和甲醇(60L)，搅拌15分钟后用三乙胺(26.5L)调节pH值至7.0～9.0；室温下搅拌15分钟，检查澄清度，如需要，加热至35℃，保温至得到澄清溶液，冷却至室温，搅拌20分钟，用浓盐酸(26.5L)调节pH值至0.5～2.0，搅拌60分钟；离心物料，用甲醇(29.6L)淋洗，自旋干燥90分钟；卸载物料至干燥箱，升温至45℃，真空干燥得化合物5盐酸盐；
步骤(4)：
以每千克化合物5盐酸盐计；室温下，投入二甲基亚砜(6.0L)和化合物5(1.0kg)，搅拌10分钟后投入三乙胺(0.46L)，再搅拌10分钟后投入化合物6(0.95kg)；升温至35～40℃，保温反应30分钟，投入乙腈(2.0L)，搅拌15分钟；升温至60℃，保温搅拌25分钟后趁热过滤，用甲醇(0.25L)洗涤，收集澄清滤液，在60℃搅拌10分钟；保温60℃，于20分钟内投入甲醇(6.0L)，搅拌20分钟，然后于90分钟内冷却至室温，保温反应2～3小时；离心，用甲醇(1.0L)淋洗，自旋干燥60分钟；室温下卸载物料至反应釜，投入甲醇(3.0L)，搅拌30分钟后离心，用甲醇(0.5L)淋洗，自旋干燥60分钟；卸载物料至干燥箱，升温至55℃，真空干燥3小时得利伐沙班。
CN201710267658.2A 2017-04-21 2017-04-21 一种利伐沙班的制备方法 Pending CN106977507A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710267658.2A CN106977507A (zh) 2017-04-21 2017-04-21 一种利伐沙班的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710267658.2A CN106977507A (zh) 2017-04-21 2017-04-21 一种利伐沙班的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106977507A true CN106977507A (zh) 2017-07-25

Family

ID=59344878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710267658.2A Pending CN106977507A (zh) 2017-04-21 2017-04-21 一种利伐沙班的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106977507A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1906191A (zh) * 2004-01-15 2007-01-31 拜耳医药保健股份公司 制备方法
WO2013121436A2 (en) * 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1906191A (zh) * 2004-01-15 2007-01-31 拜耳医药保健股份公司 制备方法
WO2013121436A2 (en) * 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108059647A (zh) 一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法
CN110590587A (zh) 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法
CN101426795B (zh) 制备多佐胺的方法
CN106977507A (zh) 一种利伐沙班的制备方法
CN103508974B (zh) 一种处理邻磺酰胺苯甲酸甲酯结晶母液的方法
CN109970667A (zh) 一种雷西纳德的精制方法
CN109627242A (zh) 阿哌沙班的制备方法
JP5501054B2 (ja) ３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の製造方法
CN110759917B (zh) 一种替格瑞洛杂质的制备方法
CN114671859A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
JP2012020970A (ja) ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
CN109678919B (zh) 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法
CN102382041B (zh) 一种马来酸氨氯地平的制备方法
CN105524001B (zh) 一种n,n＇‑碳酰基‑双‑（4‑乙基‑2,3‑双氧哌嗪）的制备方法
CN109651121B (zh) 一种Robtein的合成方法
CN113277966A (zh) 一种乙酰半胱氨酸的制备方法
CN103554097A (zh) 一种鲁拉西酮的除杂方法
CN101712687B (zh) 一种盐酸头孢他美酯中间体的制备方法
CN115181060B (zh) 一种生产2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的清洁生产工艺
CN113233972B (zh) (r)-2-苄氧基丙酸及其中间体的合成方法
CN116969922A (zh) 一种咪唑斯汀的精制方法
CN110938024A (zh) 2-环丙基-n-苄基苯磺酰胺及其制备方法
CN111548369B (zh) 一种简便制备高纯度奥洛他定盐酸盐中间体的方法
CN111116501B (zh) 一种有效降低杂质含量的雷西纳德中间体的合成方法
CN107365299B (zh) 一种达比加群酯的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170725

RJ01 Rejection of invention patent application after publication