CN111303162A

CN111303162A - 一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法

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Publication number: CN111303162A
Application number: CN202010303438.2A
Authority: CN
Inventors: 何磊; 李国伟; 田东奎
Original assignee: Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Pharmacn Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2020-04-16
Filing date: 2020-04-16
Publication date: 2020-06-19
Anticipated expiration: 2040-04-16
Also published as: CN111303162B

Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种2‑氯‑7‑环戊基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑6‑羧酸的制备方法。该方法以5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊基嘧啶‑4‑胺为主要原料，以丙烯酸为主要辅料，经镍催化偶联，分子内环合，DDQ氧化脱氢得到式III所示目标产物。本发明所述的制备方法避免了钯催化剂的使用，原料廉价易得，总体制备成本低、收率高，适合工业化生产。

Description

一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华制药公司研发的一种具有高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，其与细胞周期蛋白结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成，调控细胞转录，将肿瘤细胞阻滞于细胞周期的第一阶段，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。该药适用于治疗绝经后妇女激素受体阳性和人表皮细胞生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2017年3月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Kisqali，与芳香化酶抑制药来曲唑等联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗绝经后女性的晚期或转移性乳腺癌，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。

瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，结构式如下：

目前文献报道的合成方法中，关键在于如何快速制备瑞博西尼关键中间体2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，其结构式如下：

其中，在制备瑞博西尼关键中间体时，一般均需合成式III所示化合物：2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸。

在专利WO2010020675A公开了式III所示化合物的制备方法，合成路线如下：

在该条合成路线中，以5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺和丙炔二乙缩醛为起始原料，通过金属钯催化实现原料与丙炔二乙缩醛的偶联反应。该方法所使用原料丙炔二乙缩醛和金属钯催化剂价格比较昂贵，且钯催化偶联反应收率较低，工艺成本较高。

专利CN 106478641 B中公开了的一种式III所示化合物的合成方法，合成路线如下：

该方法将5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺和取代丙炔酸酯进行Sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯；然后自身环合反应，再水解得到式III所示化合物。该方法仍然没有避免使用钯金属催化剂，且反应收率低、反应所用原料丙炔酸酯价格昂贵，限制了其工业化生产应用。

发明内容

为了避免使用金属钯催化剂、降低生产成本、提高反应收率，本发明提供一种新的式III所示化合物2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法。

本发明为实现上述发明目的，所采用的技术方案是：一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，合成路线如下：

其中，DDQ表示：2,3-二氯-5，6-二氰对苯醌；

具体包括以下步骤：(1)在反应溶剂A中，以金属镍盐、卤化亚铜为催化剂，有机配体及碱作用下，将原料5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸进行偶联得到式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸；

(2)将式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸溶于有机溶剂B中，并在催化剂、碱A作用下进行分子内环合，得到式II所示化合物：2-氯-7-环戊基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸；

(3)将式II所示化合物：2-氯-7-环戊基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，经DDQ氧化得到式III所示化合物：2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸。

其中，在所述步骤(1)中，原料丙烯酸以及偶联反应所用金属催化剂镍盐均较为廉价易得。

更进一步地，在所述步骤(1)中，所用金属镍盐为氯化镍、硫酸镍、氟化镍、溴化镍、碘化镍，所述卤化亚铜为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜。

更进一步地，在所述步骤(1)中，所述有机配体及碱选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三(邻甲基苯基)膦、BINAP(1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、双(2-二苯基磷苯基)醚、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺；所述溶剂A选自无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯。

作为优选，在所述步骤(1)中，丙烯酸通过滴加的方式加入到5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与催化剂、配体以及反应溶剂A所形成的混合溶液中，体系温度控制在65℃以下，滴毕，体系温度升至50-80℃。其中，在该步骤中，本发明通过对反应温度的控制以及将丙烯酸通过滴加的方式加入至反应体系中，最大程度上避免了副反应的产生，降低了偶联产物的分离纯化难度。

作为优选，原料5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸的投料摩尔比为1∶1-1∶5。在此范围内5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸偶联反应最完全，收率最高。

更进一步地，在所述步骤(2)中，环合反应所用催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜；溶剂B选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙腈；所用到的碱A选自有机碱或无机碱；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为50-110℃。

更进一步地，所述步骤(3)具体为：将式II所示化合物加入到有机溶剂C中，控制温度在20-60℃下，分批次加入氧化剂DDQ，加毕，体系温度控制在40-70℃；所述有机溶剂C选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种。

作为优选，在所述步骤(3)中，式II所示化合物与氧化剂DDQ的投料摩尔比为1∶1-1∶3。

作为优选，所述步骤(2)和步骤(3)的反应均在氮气保护下进行。

本发明同现有技术相比具有以下优点及效果：

1、在本发明所述步骤(1)中，以5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺为主要原料，以丙烯酸为主要辅料，经镍催化偶联得到含有羧基的式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸。在该步骤中，采用廉价易得的金属镍盐催化偶联反应，避免了贵重金属钯催化剂的使用；同时采用价格低廉的丙烯酸取代传统合成路线中的丙炔酸酯或丙炔二乙缩醛，最大程度上降低了生产所需的原料成本。

2、本发明采用的镍盐催化剂相对于传统重金属钯催化剂，反应活性更高，偶联反应收率明显提高。

3、本发明所述的制备方法原料廉价易得，总体制备成本低、收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。

实施例1：一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(结构如式III所示)的制备方法，合成路线如下：

具体包括以下步骤：

(1)式I所示化合物的制备：5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸的投料摩尔比为1∶3.2

氮气保护下，向10L四口瓶中，加入5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(1000g，1eq)，无水乙醇(3000mL)，N，N-二异丙基乙胺(981.4g，2.1eq)，三苯基膦(40.8g，0.043eq)，碘化亚铜(17.2g，0.025eq)，氯化镍(1.4g，0.003eq)，控制温度不高于65度，滴加丙烯酸(833.8g，3.2eq)，完毕后65度搅拌8h。HPLC检测反应完毕后，降温至5～10度，保温1h后，抽滤，滤饼用乙醇(1000mL)淋洗，65度鼓风烘干，得到式I所示化合物3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸707.4g，产率：73.1％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.46-1.58(m，6H)，1.83(q，2H)，2.64(m，1H)，6.41(d，1H)，7.59(s，1H)，7.61(d，1H)，8.25(s，1H)，12.56(s，1H).

其中，上述偶联反应中，所用催化剂氯化镍还可替换为硫酸镍、氟化镍、溴化镍、碘化镍，所述碘化亚铜可替换为氯化亚铜或溴化亚铜。

所述有机配体及碱还可选自三环己基膦、三叔丁基膦、三(邻甲基苯基)膦、BINAP(1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、双(2-二苯基磷苯基)醚、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、三乙胺、三乙烯二胺；；所述溶剂无水乙醇还可替换为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯。

(2)式II所示化合物的制备：

氮气保护下，向10L四口瓶中，加入式I所示化合物(735.5g，1eq)，二甲亚砜(3650mL)，氯化亚铜(108.8g，0.4eq)，三乙胺(166.8g，0.6eq)，完毕后70度搅拌12h。HPLC检测反应完毕后，降温至5～10度，向反应体系中，加入浓氨水(1460g)，再将该体系倒入水(9490mL)中，搅拌1h后，抽滤，滤饼用水(2190mL)淋洗，所得滤饼在65度鼓风烘干，得到式II所示化合物2-氯-7-环戊基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸717.6g，产率：97.6％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.46-1.58(m，6H)，1.83(q，2H)，2.64(m，1H)，2.88-3.13(d，2H)，3.88(t，1H)，7.52(s，1H)，12.56(s，1H).

其中，该环合反应所使用催化剂氯化亚铜可替换为溴化亚铜；溶剂二甲基亚砜还可替换为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二-氧六环或乙腈；所用到的碱还可选自有机碱或无机碱；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙烯二胺，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

(3)式III所示化合物的制备：式II所示化合物与DDQ的投料摩尔比为1：1.2

氮气保护下，向10L四口瓶中，加入式II所示化合物(1000g，1eq)，四氢呋喃(5000mL)，控温20-60℃分批加入DDQ(1017.5g，1.2eq)，完毕后60度搅拌3h。HPLC检测反应完毕后，降温至5～10度，过滤，四氢呋喃(1000mL)淋洗，所得滤饼在65度鼓风烘干，得到式III所示化合物：2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸843.6g，产率：85.0％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.46-1.56(m，4H)，1.83-2.08(q，4H)，3.71(m，1H)，6.86(s，1H)，8.47(s，1H)，12.79(s，1H).

其中，反应溶剂四氢呋喃可替换为甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈、二氯甲烷。

此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其零、部件的形状、所取名称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

其中，DDQ表示：2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；

(2)将式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸溶于有机溶剂B中，并在催化剂、碱A作用下进行分子内环合，得到式II所示化合物：2-氯-7-环戊基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸；

(3)将式II所示化合物：2-氯-7-环戊基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸，经DDQ氧化得到式III所示化合物：2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸。

2.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所用金属镍盐为氯化镍、硫酸镍、氟化镍、溴化镍、碘化镍，所述卤化亚铜为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜。

3.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述有机配体及碱选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三(邻甲基苯基)膦、BINAP(1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、双(2-二苯基磷苯基)醚、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺；所述溶剂A选自无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，丙烯酸通过滴加的方式加入到5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与催化剂、配体、碱以及反应溶剂A所形成的混合溶液中，体系温度控制在65℃以下，滴毕，体系温度升至50-80℃。

5.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，原料5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸的投料摩尔比为1∶1-1∶5。

6.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，环合反应所用催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜；溶剂B选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙腈；所用到的碱A选自有机碱或无机碱；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为50-110℃。

7.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体为：将式II所示化合物加入到有机溶剂C中，控制温度在20-60℃下，分批次加入氧化剂DDQ，加毕，体系温度控制在40-70℃；所述有机溶剂C选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，式II所示化合物与氧化剂DDQ的投料摩尔比为1∶1-1∶3。

9.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)的反应均在氮气保护下进行。