HUT77771A - Tachikinin antagonista hatású (azetidin-1-il-alkil)-laktám-származékok - Google Patents
Tachikinin antagonista hatású (azetidin-1-il-alkil)-laktám-származékok Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77771A HUT77771A HU9700373A HU9700373A HUT77771A HU T77771 A HUT77771 A HU T77771A HU 9700373 A HU9700373 A HU 9700373A HU 9700373 A HU9700373 A HU 9700373A HU T77771 A HUT77771 A HU T77771A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- fluoro
- substituted
- Prior art date
Links
- 0 O=C1N(CCC2CC2)C*CC1 Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C*CC1 0.000 description 3
- JLFJTIWEHQUALL-JIYROHSKSA-N C[C@H](CN(CCC1CC1)C(CC1)=O)[C@@]1(CCN(C1)CC1N(CC1)CCC1NCC1CC1)[IH]c(cc1Cl)ccc1Cl Chemical compound C[C@H](CN(CCC1CC1)C(CC1)=O)[C@@]1(CCN(C1)CC1N(CC1)CCC1NCC1CC1)[IH]c(cc1Cl)ccc1Cl JLFJTIWEHQUALL-JIYROHSKSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N Oc(cccc1)c1Cl Chemical compound Oc(cccc1)c1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
TACHIKININ ANTAGONISTA HATÁSÚ (AZETIDIN-l-IL-ALKIL)-LAKTÁM-SZÁRMAZÉKOK
A találmány laktám-származékokra, közelebbről (I) általános képletű azetidinil-laktám-származékokra, ezek előállítására, az előállítás során alkalmazott köztitermékekre és a laktám-származékokat tartalmazó készítményekre, valamint ez-ek alkalmazására vonatkozik.
A találmány szerinti azetidinil-laktám-származékok tachikinin antagonista hatású vegyületek, beleértve az NKA-t, az NKB-t és a humán neurokinin-1 (NKJ , neurokinin-2 (NK2) vagy neurokinin-3 (NK3) receptorokon ható P hatóanyagot vagy ezek kombinációját. Ennek következtében ezek a származékok gyulladásos megbetegedések, mint például izületi gyulladás, pikkelysömör, asztma vagy gyulladásos bélbetegségek; a központi idegrendszer (CNS) rendellenességei, mint például szorongás, depresszió, dementia vagy pszihózis; gyomor-bél (GI) rendellenességek, mint például funkcionális bélbetegség, túlérzékeny bél szindróma, gyomor-nyelőcső reflux, önkéntelen székletürítés, vastagbélgyulladás vagy Crohn betegség; urogenitális traktus rendellenességei, mint például inkontinencia, reflexfokozódás vagy hólyaggyulladás; a tüdő rendellenességei, mint például krónikus légcsőszűkület; allergia, mint például ekcéma, kontakt bőrgyulladás vagy nátha, hiperérzékenység, mit például szömörce érzékenység;·érgörcsöt
84995-4231-FO/kb okozó betegségek, mint például angina vagy Reynaud betegség; rostos elfajulás vagy kollagén betegségek, mint például bőrkeményedés vagy eozinofil mételyfertőzés; reflux szimpatikus disztrófia, mint például váll/kéz szindróma; szenvedély betegségek, mint például alkaoholizmus; stressz okozta szomatikus rendellenességek, perifériás neurózis, mint például diabetikus neurózis, neuralgia, causalgia, fájdalmas neurózis, égési, herpetikus neuralgia vagy posztherpetikus neuralgia; idegkórtani megbetegedések, mint például Alzheimer betegség vagy sclerosis multiplex; az immunitás zavarok, mint például szisztémás lupus erythematosis; reumatikus betegségek, mint például fibrózis vagy hányás, köhögés, akut vagy krónikus fájdalom vagy migrén megelőzésére és kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti származékok különösen hatásos és szelektív tachikinin antagonisták, beleértve az NKA-t, az NKB-t és a humán NK2 receptoron ható P hatóanyagot. Különösen hasznosnak bizonyultak gyulladásos megbetegedések, mint például izületi gyulladás, pikkelysömör, asztma vagy gyulladásos bélbetegségek; központi idegrendszeri rendellenességek (CNS), mint például szorongás, depresszió, dementia vagy pszihózis; gyomor-bél (GI) rendellenességek, mint például funkcionális bélbetegségek, túlérzékeny bél szindróma, gyomor-nyelőcső reflux, önkéntelen székletürítés, vastagbélgyulladás vagy Crohn betegség; urogenitális traktus rendellenességei, mint például inkontinencia vagy hólyaggyulladás; a tüdő rendellenességei, mint például krónikus légcsőszűkület; allergia, mint például ekcéma, kontakt bőrgyulladás vagy nátha, hiperérzékenység, mit például szömörce érzékenység; peri• · ··· ·
fériás neurózis, mint például diabetikus neurózis, neuralgia, causalgia, fájdalmas neurózis, égési, herpetikus neuralgia vagy posztherpetikus neuralgia; köhögés, akut vagy krónikus fájdalom vagy migrén megelőzésére és kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható só, a képletben
R jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben fluoratommal -COOH, -C00(l-4 szénatomos alkil), 3-7 szénatomos cikloalkil-, adamantil-, aril- vagy hét1 csoporttal helyettesített és a 3-7 szénatommos cikloalkilcsoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoporttal, fluoratommal, fluor-(1-4 szénatomos alkil)- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített;
R1 jelentése adott esetben 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil-, tienil-, benzotienil- vagy indolilesöpört;
R2 jelentése -C02H, -CONR3R4, -CONR5 (3-7 szénatomos cikoalkil) , -NR5(2-5 szénatomos alkanoil), -NR3R4,
-NR5CONR5R6, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-R5N-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4-szénatomos alkil) 2N-, -NR5COCF3,- NR5SO2CF3, -NR5SO2(1-4 szénatomos alkil), -NR5SO2NR5R6, -NR5 (SO2-aril) ,
-N(aril) (SO2-(l-4 szénatomos alkil), -OR5, -0-(3-7 szénatomos cikloalkil) , -SO2NR5R6, hét3 vagy (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, -S(O)P(1-4 szénatomos alkil), amino-, -NH(l-4 szénatomos alkil), -N(l-4 szénatomos alkil)2 vagy hét2- csoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, fuor(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil)- -csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;
R9 jelentése -NR5R6, -NR5COR5,-NR5SO2CF3, -NR5 (S02-(1-4 szénatomos alkil)), -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(l-4 szénatomos alkil), -NR5CONR5R6, -NR5 (S02-morfolino) , -NR5(SO2-aril), -N(aril) (S02— (1 —4 szénatomos alkil)) vagy (i) általános képletű csoport;
X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
• · · ·
X1 jelentése kémiai kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
X2 jelentése kémiai kötés, =C0, =SO2 vagy -NR5CO-csoport;
W jelentése metilén, =CO, =CH(OH), =C(OH)2, =CH(l-4 szénatomos álkoxi), =CHCO2H, =CHCO2(l-4 szénatomos alkil), =CHCONR5R6, =CHF, =CF2, =CH(azetidin-l-il), =CH(pirrolidin-l-il), =CH(piperidin-l-il), =CH(morfolino), =CH(benzoxazol-2-il) , =CHR9, 0, =S(0)p, =NR5, =N(3-7 szénatomos cikloalkil), =NSO2(1-4 szénatomos alkil) , =NSO2NR5R6, =NSO2CF3, =NSO2 (morfolino), NS02(aril);
(j) általános képletű csoport, =NCONR5R6, =NCOR5, =NC0(aril) vagy =NCO2(l-4 szénatomos alkil);
W1 jelentése metilén, =C0, =CH(0H), =C(OH)2, =CH(l-4 szénatomos álkoxi), =CHCO2H, =CHCO2(l-4 szénatomos alkil), =CHCONR5R6, =CHF, =CF2, =CH (azetidin-l-il), =CH(pirrolidin-l-il), =CH(piperidin-l-il), =CH(morfolino) vagy =CHR9 általános képletű csoport;
W2 jelentése W1, -CHzW1, -CH2WCH2- vagy -CH2CH2WCH2- általános képletű csoport;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoprttól eltérő és n értéke 0, 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoport;
p értéke 0, 1 vagy 2;
q értéke 1 vagy 2;
r értéke 1,2,3 vagy 4;
• · ··· · • · · · ···· · · ··· aril jelentése (R, R2, R3 és W csoport jelentésénél) adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, -OR5, fluor-(1-4 szénatomos alkil·)-, 2-5 szénatomos alkanoil-, -CONR5R6, -SO2NR5R6 vagy fenilcsoporttal helyettesített naftil- vagy fenilcsoport;
hét1 jelentése (R csoport jelentésénél), tienilcsoport vagy 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot vagy 1 nitrogén és 1 oxigén vagy 1 kén heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú gyűrűs heteroaril-csoport, mely adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, fluor-(1-4 szénatomos alkil)- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített;
hét2 csoport jelentése (R3 és R4 csoport jelentésénél) 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 4-7 tagú gyűrűs nem aromás heterciklusos csoport, ahol a heteroatomok egymástól függetlenül nitrogén, oxigén vagy S(0)p és a heterociklusos csoport a gyűrű szénatomokon adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fluor- (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített vagy a nitrogén heteroatomon adott esetben hidrogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, -CONR5R6 vagy -SO2NR5R6 csoporttal helyettesített;
hét3 (R2 jelentésében) benzolgyűrűvel kondenzált nitrogén heteroatomon keresztül kapcsolódó 5 tagú gyűrűs heteroaril csoport, mely 1-4 nitrogén heteroatomot tartalmaz, és adott esetben - beleértve a benzollal kondenzált részt - 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített.
A fenti meghatározásokban a halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és az alkil-, alkilén- és alkoxicsoport 3 vagy több szénatomot tartalmazó, az alkanoilcsoport 4 vagy több szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoport.
Az R csoport jelentése előnyösen adott esetben -COOH, -000(1-4 szénatomos alkil), 3-7 szénatomos cikloalkil-, arilvagy hét1 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a cikloalkil-csoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fluoratommal helyettesített.
Előnyösebben R csoport jelentése adott esetben -COOH, -000(1-4 szénatomos alkil), 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal vagy fenilcsoporttal helyettesített, és a fenilcsoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor- (1-4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkanoil-, -SO2N(l-4 szénatomos alkil)2 vagy fenilcsoporttal, 5-6 gyűrűtagszámú heteroaril-csoporttal lehet helyettesítve, mely utóbbi 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot tartalmaz.
• ·
Még előnyösebben R csoport jelentése adott esetben -COOH, -000(1-4 szénatomos alkil) vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a cikloalkil csoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 metilcsoporttal, fluoratommal vagy fenilcsoporttal helyettesített, ahol a fenilcsoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 metilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, metoxi-, trifluor-metil-, acetil-, -SO2N(CH3)2 , fenil- vagy piridinilcsoporttal helyettesített.
Még előnyösebben R csoport jelentése 5-karboxipentil-, 5-terc-butil-oxi-karbonil-pentil-, ciklopropil-metil-, diciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2 ciklohexil-metil-, 4,4-difluor-ciklohexil-metil-, 2 ciklociklopropil-etil-, 2,2 diciklopropil-etil-, 1-ciklohexil-etil-, 2-ciklohexil-etil-, cikloheptil-metil-, benzil-, 2 metil-benzil-, 3 metil-benzil-, 4 metil-benzil-, 4-fluor-benzil-, 2,4 diklór-benzil-, 3 metoxi-benzil-, 2-trifluor-metil-benzil-, 3,5-di(trifluor-metil)-benzil-, 3-acetil--benzil-, 3-(N,N-dimetil-szulfamoil)-benzil-, 4-fenil-benzil-, 1-fenil-etil-, 2-piridinil-metil-, 3-piridinil-metil- vagy 4-piridinil-metil-csoport.
Legelőnyösebben R csoport jelentése ciklopropil-metil-, diciklopropil-metil-, 2 ciklopropil-etil-, 2,2 diciklopropil-etil, cikloehexil-metil-, 4,4-difluor-ciklohexil-metil-, cikloheptil-metil- vagy benzilcsoport.
Előnyösen R1 csoport jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatomal helyettesített fenilcsoport.
• ·« · ·♦··
Előnyösebben R1 csoport jelentése egymástól függetlenül vagy 2 fluor vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.
Még előnyösebben R1 jelentése fenil-, 3,4 difluor-fenil-, 3 klór-fenil-, 4 klór-fenil-, 3,4 diklór-fenil-csoport.
Legelőnyösebben R1 csoport jelentése 3,4-difluor-fenil-, 4 klór-fenil- vagy 3,4 diklór-fenil-csoport.
Előnyösen R2 jelentése -CONR3R4, -CONR5(3-7 szénatomos cikloalkil), -NR3R4, hét3 vagy (a), (b) , (k) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben fluoratommal, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy fenilcsoport;
R8 jelentése hidroxil- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport;
W jelentése metilén-, =CH(OH), =CH(l-4 szénatomos alkoxi), =CHCO2H, =CHCO2(l-4 szénatomos alkil), =CH(benzoxazol-2-il) , =CHNR5R6, =CHNR5COR\ =CHNR5(SO2-(1-4 szénatomos alkil)), =CHNR5COO (1-4 szénatomos alkil), 0, =S(0)p, =NR5, =NSO2(l-4 szénatomos alkil), =NSO2NR5R6, =NSO2 (morfolino) , =NCONR5R6, =NC0R5, =NC0(aril) vagy =NCO2(l-4 szénatomos alkil);
n értéke 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoporttól eltérő, és n értéke 0 vagy 1, ha W jelentése metilén,
• ·« · p jelentése 0, 1 vagy 2.
Előnyösebben R2 jelentése -CONR3R4, -CONR5(3-7 szénatomos cikloalkil), -NR3R4 vagy 1-2 nitrogén heteroatomot tartalmazó 5 tagú gyűrűs heteroaril csoport vagy (a), (b) vagy (k) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy hidroxicsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, trifluor-metil- vagy ciklopropil-metil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy fenilcsoport,
R8 jelentése hidroxi- vagy acetil-oxi-csoport,
W jelentése metilén-, =CH(OH), =CHOCH3, =CHOCH2CH3, =CHO(CH2)2CH3, =CHOC(CH3)3, =chco2h, =CHCO2CH3, =CHCO2CH2CH3, =CH(benzoxazol-2-il) , =CHNH2, =CHNHCH2(ciklopropil), =CHNHCOCH3, =CHNHSO2CH3, =CHNHCO2C (CH3) 3, 0, =S(0)p, =NH, =NCH3, =NCH2 (ciklopropil) , =NSO2CH3, =NSO2NH2, =NSO2NHCH3, =NSO2N(CH3) 2, =NSO2 (morfolino), =NC0NH2, =NCONHCH3, =NCOCH3, =NCOCF3, =NCO(fenil) vagy =NC02C (CH3) 3;
n értéke 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoporttól eltérő és 0 vagy 1, ha W jelentése metiléncsoport és p értéke 0,1 vagy 2.
Még előnyösebben R2 jelentése N-(2-metoxi-etil)-N-metil-karbamoil-, Ν-ciklohexil-karbamoil-, N-(2-hydroxietil)-Ν-metil-amino-, N(2-hidroxi-2-metil-propil)-, N-metil-amino-, N-(2-metoxi-etil)-Ν-metil-amino-, imidazol-l-il-, 3-hidroxi-pirrolidin-l-il-, piperidin-l-il-, 2,6-dimetil-piperidin-l-il-, 3-hidroxi-pirrolidin-l-il-, piperidin-1-il-, 2,6-dimetil-piperidin-l-il-, 3-hidroxipiperidin-l-il-,
4-hidroxi-pipridin-l-il-, 4-metoxi-piperidin-l-il-, 4-etoxi-piperidin-l-il-, 4(n-propoxi)-piperidin-l-il-, 4-(terc-butoxi)-piperidin-l-il-, 4-karboxi-piperidin-l-il-, 4-metoxi-karbonil-piperidin-l-il-, 4-etoxi-karbonil-piperidin-1-il-, 4-(benzoxazol-2-il)-piperidin-l-il-, 4-amino-piperidin-l-il-, 4-ciklopropil-metil-amino-piperidin-l-il-, 4-acetamido-piperidin-l-il, 4-metánszulfonamido-piperidin-1-il-, 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidin-l-il-, morfolino-, 2-fenil-morfolino-, homomorfolino-, tiomorfolino-, 1-oxo-tiomorfolino-, 1,1-dioxo-tiomorfolino-, pipearzin-l-il-, 4-metilpiperazin-l-il-, 4-ciklopropil-metil-piperazin-l-il-, 4-metánszulfonil-piperazin-l-il-, 4-amino—szulfőniΙ-piperazin-l-il-, 4-metil-amino-szulfonil-piperazin-l-il-, 4-dimetil-amino-szulfonil-piperazin-l-il-, 4-morfolino-szulfonil-piperazin-l-il-, 4-karbamoil-piperazin1-il-, 4-N-metil-karbamoil-piperazin-l-il-, 4-acetil-piperazin-l-il, 4-trifluor-acetil-piperazin-l-il-, 4-benzoilpiperazin-l-il-, 4-(terc-butoxi-karbomil)piperazin-l-il, pirrolidin-l-il-karbomil-, piperidin-1-il-karbonil-, 3-oxomorfolino, 3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il- vagy 3-acetil-oxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-csoport.
Legelőnyösebben R2 jelentése 4-amino-piperidin-l-il-, 4-karboxi-piperidin-l-il-, 4-hidroxi-piperidin-l-il-, morfolino-, 1-oxo-tiomorfolino-, 4-amino-szulfonil-piperazin-1-il-, 4-metánszulfonil-piperazin-l-il-, 4-metil-amino-szulfonil-piperazin-l-il- vagy 4-morfolino-szulfonil-piperazin-l-il-csoport.
• ·« · »·· ·
További előnyös példák - R2 jelentésére 4-fluor-piperidein-l-il-, 4,4-difluor-pieridin-l-il-, 4-oxo-piperidin-l-il-, 4-(pentafluor-fenil-szulfonil)-piperazin-1-il- vagy 4-(4-fluor-fenil-szulfonil)piperazin-l-il-csoport.
Előnyösen X jelentése etilén- vagy propiléncsoport.
Legelőnyösebben X jelentése etiléncsoport.
Előnyösen X1 jelentése kémiai kötés.
Előnyösen X2 jelentése kémiai kötés vagy CO csoport.
Legelőnyösebben X2 jelentése kémia kötés.
Előnyösen m értéke 1.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói savas vagy bázisos sók lehetnek. A megfelelő savaddíciós sók nem toxikus sók képzésére alkalmas savakból állíthatók elő, például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, hidrogénszulfát, nitrát, foszfát, hidrogénfoszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartratát, citrát, glükonát, szukszinát, benzoát, benzolszulfonát és p-toluolszulfonát sók.
Az elfogadható bázisos sók nem toxikus sókat képző bázisokból állíthatók elő, például alumínium, kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium, cink vagy dietanol-amin-sók.
Megfelelő sókat ismertetnek Berge és munkatársai a J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1997) irodalmi helyen.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, ezért két vagy több sztereóizomér formában létezhetnek. Találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomér formáit és ezek keverékeit.
··«*» ·»· «
A diasztereoizomérek ismert eljárásokkal választhatók el egymástól például az (I) általános képletű vegyületek vagy megfelelő sóik vagy származékaik frakcionált kristályosításával, kromatográfíával vagy HPLC technikával. Az (I) általános képletű vegyületek egyik enantiomere előállítható a megfelelő optikailag tiszta köztitermékből vagy a megfelelő racemát HPLC-kromatográfiás történő elválasztásával a szükséges királis támogatást alkalmazva vagy a megfelelő racemátnak egy alkalmas optikailag aktív savval vagy bázissal való reakciójában képződő diasztereoizomér sók frakcionált kristályosításával .
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben X jelentése -CH2CH2- csoport, és az X csoport és az R1 csoport a laktám gyűrűhöz s-konfigurációban kapcsolódik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
i) R jelentése ciklopropil-metil-,
R1 jelenetése 3,4-diklór-fenil-,
R2 jelentése morfolino-,
X jelentése -CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1;
ii) R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metil-,
R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-,
R2 jelentése morfolino-,
X jelentése - CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés,
| m értéke 1; | |
| iii) | R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metil R1 jelentése 3,4-diklór-fenil, R2 jelentése 4-amino-piperidin-l-il, X jelentése -CH2C2, XI kémiai kötés, m értéke 1; |
| iv) | R jelentése ciklopropil-metil-, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-, R2 jelentése 4-amino-szulfonil-piperazin- X jelentése -CH2CH2-csoport, XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1; |
| V) | R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metil R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-, R2 jelnetése 4-hidroxi-piperidin-l-il-, X jelentése - CH2CH2-csoport, XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1; |
| vi) | R jelentése 2-ciklopropil-etil-, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-, R2 jelentése morfolnio-,; X jelentése - CH2CH2-csoport, XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1; |
| vii) | R jelentése 2 cikopropil-etil-, R1 jelentése 3,4 diklór-fenil-, R2 jelentése 4 metánszulfonil-piperazin-: |
X jelentése - CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1;
viii) R jelentése ciklopropil-metil-,
R1 jelentése 3,4 diklór-fenil-,
R2 jelentése 4 trifluor-piperidin-l-il-,
X jelentése - CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1;
ix) R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metil-, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-,
R2 jelentése 4-oxo-piperidin-l-il-,
X jelentése -CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1;
x) R jelentése cikloprpil-metil-,
R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-,
R2 jelentése 4-karboxi-piperidin-l-il-,
X jelentése -CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1; vagy xi) R jelentése ciklohexil-metil-,
R1 jelentése 3,4 diklór-fenil-,
R2 jelentése 4 karboxi-piperidin-l-il-,
X jelentése - CH2CH2-csoport,
XI jelentése kémiai kötés, m értéke 1;
F • · · · vagy ezeknek a vegyületeknek az X és R1 csoportok laktámgyűrűhöz való kapcsolódási pontjában s-sztereo kémiai konfigurációjú izomerjei, továbbá gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerini (I) általános képletű vegyületek a következő eljárásokkal állítahatók elő:
1. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése 0-3 szénatomos alkilén-CH2-csoport, melynek metiléncsoportja az azetidin nitrogénatomjához kapcsolódik és R, R1, R2, X1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, reduktív aminálásával állíthatók elő, a (II) általános képletű vegyületből, ahol R, R1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, és a (III) általános képletű vegyületből vagy ennek savaddiciós sójából, ahol R2 és X1 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott. A reakciót előnyösen megfelelő sav, például ecetsav jelenlétében végezzük. A reakció a (IIIA) általános képletű iminium só köztiterméken keresztül játszódik le, amely köztitermék stabil és izolálható.
A reakciót előnyösen a (IIIA) általános képletű köztitermék izolálása nélkül végezzük, ebben az esetben a vegyületet irt situ redukáljuk, mely az (I) általános képletű vegyület keletkezéséhez vezet.
Egy jellemző eljárásban a (II) általános képletű aldehidet először a (III) általános képletű azetidinnel reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban és azután az elegyet egy megfelelő redukálószerrel kezeljük, például nátrium-triacetoxi-borohidriddel vagy nátrium-ciánó-
• · · · • · · · ·
-borohidriddel egy megfelelő sav, például ecetsav jelenlétében és így a kívánt termék keletkezik. Ha (III) általános képletű azetidin savaddíciós sójából indulunk ki egy megfelelő savmegkötő szer, például trietil-amin adható a redukálószer hozzáadása előtt.
A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű kiindulási aldehideket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő, ahol R, R1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, és Ζ, Z1 és Z2 mindegyike egy alkalmas távozócsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi vagy trifluor-metil-szülfonil-oxi-csoport.
Egy jellemző eljárásban a (IV) általános képletű aril-metil-nitrilt először egy alkalmas bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében deprotonáljuk, aztán in situ alkilezzük az (V) képletű alkilezőszerrel, ahol Z előnyösen brómatom. A reakciót általában egy alkalmas oldószerben például tetrahidrofuránban végezzük, a deprotonálást körülbelül 0 °C-on, és az alkilezést körülbelül szobahőmérsékleten. A reakció fázistranszfer körülmények között is végezhető, alkalmas bázis, például nátrium-hidroxid, egy alkalmas fázistranszfer-katalizátor, például tetra-n-butil-ammónium-fluorid és alkalmas oldószer, például ciklohexán, n-pentán vagy toloul jelenlétében .
A képződött (VI) általános képletű acetonitril-származékot, először egy alkalmas bázis, például lítium-dizopropil-amid jelenlétében deprotonáljuk, majd in situ
• · · · alkilezzük a (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Z1 jelentése brómatom. A reakciót általában alkalmas oldószerben végezzük, például tetrahidrofuránban, körülbelül -70 °C-on, melyet a reakció befejeződésekor szobahőmérsékletre melegítünk. Adott esetben a (VII) általános képletű vegyület hozzáadása után tetra-n-butil-ammónium-jodid is adható a reakciósebesség növelése céljából.
A képződött (VIII) képletű vegyületet ezután alkalmas körülmények között redukáljuk, és (IX) képletű laktámmá ciklizáljuk, például Raney nikkellel hidrogén atmoszférában, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten oldószerként ammóniás etanolt használunk.
A (IX) képletű laktámot először egy alkalmas bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében deprotonáljuk, és aztán in situ alkilezzük az RZ2 képletű vegyülettel, ahol Z2 előnyösen brómatom, metánszulfonil-oxi- vagy p-toloulszulfonil-oxi-csoport. A reakciót általában alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük szobahőmérsékleten.
A keletkezett (X) képletű laktámot ezután egy alkalmas 1-4 szénatomos alkoholban, például metanolban hidrogénklorid telített oldatával kezeljük szobahőmérsékleten a tetra-hidropirán-védőcsoport eltávolítása céljából. A védőcsoport-eltávolítást alkalmas ioncserélő gyantán, például Amberlyst 15 (védjegy) gyantán is végezhetjük alkalmas, oldószerben, például metanolban.
A keletkezett (XI) képletű alkoholt ezután alkalmas körülmények között (II) képletű aldehiddé oxidáljuk, például
• · · · ··· · ·· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · • · · · · · ·
Swern oxidációs körülmények között (oxalil-klorid, dimetil-szulfoxi, trietil-amin és diklór-metán oldószerben).
A (III) képletű kiindulási azetidin ismert eljárásokkal állítható elő.
2. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése az (I) általános képletnél korábban megadott, kivéve az R jelentésében trifluor-metil-, adott esetben további fluor atommal helyettesített -CF2-(l-5 szénatomos alkil)- vagy arilcsoportot tartalmazó vegyületeket a (XII) képletű vegyületek N-deprotonált formájának alkilezésével állíthatjuk elő, ahol X, X1, R1, R2 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott , az
RZ2 képletű vegyülettekkel, ahol R jelentése ebben az eljárásban a fentebb megadott, egy Z2 alkalmas távozócsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport.
Egy jellemző eljárásban a (XII) képletű vegyületet először egy alkalmas bázissal, például nitrium-hidroxiddal deprotonáljuk, majd az RZ2 képletű vegyülettel in situ alkilezzük, ahol Z2 előnyösen klóratom, brómatom vagy metánszulfonil-oxi-csoport. A reakciót általában egy alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, szobahőmérséklet és 50 °C között.
Más módon, a reakciót (XII) képletű és RZ2 képletű kiindulási anyagokkal, alkalmas bázis, például kálium-hidroxid
• · · · jelenlétében, alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, körülbelül szobahőmérsékleten végezhetjük. Ha olyan RZ2 képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z2 jelentése klóratom, a reakciósebesség növelésére kálium-jodidot adhatunk a reakcióelegyhez.
A (XII) általános képletű kiindulási anyagot ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az 1. eljárásban és az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon, (azaz a (X) képletű vegyületek előállításához hasonlóan, elhagyva az N-alkilezési lépést.
Az RZ2 képletű kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
3. Minden olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előállítható a (XIII) általános képletű vegyület, ahol X, R, R1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, és Z3 jelentése alkalmas távozócsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport és a (III) általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, reakciójával.
Egy jellemző eljárásban a (XIII) általános képletű vegyületet, ahol Z3 jelentése előnyösen metánszulfonil-oxi-csoport reagáltatunk a (III) általános képletű vegyülettel, alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin vagy káliumkarbonát vagy ezek kombinációja jelenlétében, alkalmas oldószerben, például acetonitrilben és reflux hőmérsékleten.
• · · ·
A (III) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő savaddíciós sóikból sav-megkötőszer feleslegében alkalmazva.
A (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például a (XI) általános képletű alkoholok hidroxi fünkcióscsoportjának átalakításával. Például olyan (XIII) általános képletű vegyületek előállításra, ahol Z3 jelentése metánszulfonil-oxi-csoport, a (XI) képletű alkoholt metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk egy alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében.
4. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
R1 jelentése fenilcsoport és X, X1, R, R2 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előállítható olyan (I) általános képletű vegyületek hidrogenonizisével, ahol R1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített fenilcsoport és X, X1, R, R2 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél már korábban megadott.
Egy jellemző eljárásban a hidrogenolízist ammóniás etanolban végezzük, alkalmas katalizátor, például Raney nikkel vagy előnyösen palládium-szén katalizátor alkalmazásával, hidrogén atmoszférában, körülbelül 345 kPa (50 psi) nyomáson és körülbelül 50 °C-on.
5. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése -NHR4, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-HN-, (a), (b) , (c) , (d) , (g) vagy (1) általános képletű csoport;
R9 jelentése -NHR5;
• · ···· · ·· · · · · • · · · · · · • · · ·«· · • · · · · · ··· ·· ··· · ·
W jelentése NH vagy CHNHR5;
W1 jelentése CHNHR5,
W2 jelentése W1, -CHzW1-, CH2WCH2- vagy -CH2CH2WCH2- általános képletű csoport és
X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előállíthatok a (XVI) általános képletű vegyületek védőcsoportjának eltávolításával, ahol
R10 jelentése -NZ4R4, (3-7 szénatomos cikloalkil) - (1-4 szénatomos alkil)-Z4N-, (m) (n) (o) (p) (q) vagy (r) általános képletű csoportok;
R9A jelentése -NZ4R5;
WA jelentése =NZ4 vagy =CHNZ4R5;
W1A jelentése =CHNZ4R5;
W2A jelentése W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2 vagy -CH2CH2WACH2csoport;
X, X1, X2, R, R1, R4, R5, Rs, R7, m és n az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott és
Z4 jelentése alkalmas védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil (azaz az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol W jelentése =NCO2C(CH3)3 vagy R9 jelentése -NR5CO2C (CH3) 3) vagy benzil-oxi-karbonilcsoport.
Az eljárás során alkalmazott védőcsoport eltávolítási eljárások a szakterületen járatos személy számára jól ismertek, például Greene és munkatársai Protective Groups in Organic Synthesis (Second Edition, 1991, Wiley-Interscience) című munkájából.
··· · ·· · · • ·
A Z4 jelentésében terc-butoxi-karbonil védőcsoportot tartalmazó vegyületek, védőcsoportja eltávolítható trifluor-ecetsavval, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, szobahőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok ismert eljárásokkal állíthatók elő például az (I) általános képletű vegyületek előállítására megadott eljárások megfelelő alkalmazásával .
6. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
R2 csoport jelentése (s), (t) vagy (c) általános képletű csoport; p értéke 1 vagy 2·,
W jelentése -CH2S (0) PCH2- vagy -CH2CH2S (0) PCH2- csoport és
X, X1, X2, R, R1, R5, R5, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél korábban megadott, előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával, ahol
R2 jelentése (u) (v) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
W2 jelentése CH2(S vagy SO)CH2- vagy -CH2CH2(S vagy SO)CH2 és X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott.
Az oxidációt legalább 1 mólekvivalens oxidálószerrel végezzük, mikor a szulfoxidot szulfonná kívánjuk alakítani, és legalább 2 mólekvivalens oxidálószerben végezzük, amikor a szulfidot szulfonná kívánjuk alakítani és körülbelül 1
• · · · ···· ·· ·«· • ·· · ··· · mólekvivalens oxidálószer jelenlétében, ha a szulfidot szulfonná kívánjuk alakítani.
Oxidálószerként alkalmazható vizes hidrogénperoxid oldat bázisos körülmények között (például káliumkarbonát vagy acetonitril jelenlétében, metanol oldószerben) vagy m-klórperbenzoesav egy alkalmas oldószerben például diklórmetánban.
7. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése (w) képletű csoport és X, X1, R, R1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előállítható a (XV) általános képletű vegyületekből a védőcsoport eltávolításával, ahol Z5 jelentése alkalmas védőcsoport, például acetilcsoport (azaz olyan (I) általános képletű vegyület ahol R8 jelentése acetil-oxi-csoport) vagy tetrahidropirán-2-il-csoport és X, X1, R, R1 és m jelentése az (I) áltaklános képletű vegyületeknél korábban megadott.
Ennél az eljárásnál alkalmazható védőcsoportok és védőcsoport eltávolítási-eljárások a szakterületen járatos ember számára ismertek, például Greene és munkatársai Protective Groups in Organic Synthesis (Second Edition, 1991, WileyInterscience) című munkjából.
Egy jellemző eljárásban ahol Z5 jelentése acetilcsoport, a védőcsoport-eltávolítást egy alkalmas erős bázis, például nátrium-hidroxid vizes alkoholos oldatában végezzük. A reakciót általában vizes metanolban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az (I) általános képlef • · · · • · tű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások megfelelő alkalmazásával.
8. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, kivéve azokat, ahol
R2 jelentése -CO2H;
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, -COOHcsoporttal helyettesített;
W jelentése -CHCO2H vagy
W1 jelentése CHCO2H, a (XVI) általános képletű vegyületek intramolekuláris dehidratálásával állíthatók elő, ahol Χ,Χ1^^1^2 és m jelentése ennél az eljárásnál fentebb megadott.
Egy jellemző eljárásban a dehidratálást Dean-Stark körülmények között hajtjuk végre, egy alkalmas oldószerben, például toluolban és egy alkalmas sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Más módon, a dehidratálást úgyis végezhetjük, hogy a (XVI) képletű vegyületnek egy alkalmas oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatát szilikagél jelenlétében kevertetjük.
A (XVI) általános képletű kiindulási anyagot ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
9. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, kikéve azokat, ahol
R2 jelentése -CO2H;
R jelentése -COOH csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
• * • » 4 · ·«« ·
W jelentése CH2CO2H vagy W1 jelentése CHCO2H;
a (XVII) általános képletű vegyületek ciklizálásával állíthatók elő, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése ennél az eljárásnál korábban megadott, Z6 jelentése egy alkalmas távozócsoport, például 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, imidazol-l-il- vagy benzotriazol-l-il-oxi-csoport.
Jellemzően a következőképpen járunk el:
i) abban az esetben, ha Z6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoport, a (XVII) képletű vegyület alkalmas oldószerrel, például metanollal vagy etanollal készült oldatát körülbelül az oldószer forráspontjára melegítjük;
ii) abban az esetben, ha Z6 csoport jelentése imidazol-1-il-csoport, a (XVI) általános képletű vegyület és 1,1'-karbonil-diimidazol reakciójával, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban előállított (XVII) általános képletű imidazolid köztiterméket in situ ciklizáljuk, mely a kívánt terméket eredményezi; és iii) abban az esetben, ha Z6 jelentése benzotriazol-1-il-oxi-csoport a (XVII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (XVI) általános képletű vegyületet in situ reagáltatjuk 1-hidroxi-benzotriazollal alkalmas dehidratáló anyag, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid és alkalmas oldószer, például diklór-metán jelenlétében, majd in situ a kívánt termékké ciklizáljuk.
»· ···· • » ·»·» ··
A (XVII) általános képletű kiindulási anyag ismert eljárásokkal állítható elő, például a (XVI) általános képletű vegyületből, a fent ismertetett példák szerint.
10. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X1 jelentése kémiai kötés és R2 jelentése -NR3R4, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-R5N-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil) 2N- vagy (x), (d) , (g) vagy (h) általános képletű csoportok és X, W, w\R, R1, R3, R4, R5, R6' R7, R8, R9, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előállíthatok a (XVIII) általános képletű vegyületek, ahol X, R, R1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, Z7 jelentése egy alkalmas távozócsoport, például metán-szulfonil-oxi- vagy paratoluolszulfonil-oxi-csoport, és a
HNR3R4, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)R5NH, (3-7 szénatomos cikoalkil)-(1-4 szénatom alkil) 2NH, (XXV), (XXVI), (XXVII) vagy (XVIII) általános képletű vegyületek reakciójával, ahol W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott.
Egy jellemző eljárásban a reakciót alkalmas oldószerben, például acetonitrilben vagy diklór-metánban, az oldószer reflux hőmérsékletén, amin feleslegben végezzük. Más módon, egy alkalmas savmegkötőt, például kálium-karbonátot adhatunk a reakcióelegyhez.
A kiindulási aminokat ismert eljárásokkal állítjuk elő.
• · · · *
A (XVIII) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például a (II) általános képletű kiindulási anyagból ammóniával végzett reduktív aminálással előállítható a megfelelő primer amin. Az amint epiklórhidriddel vagy 1,3-diklór-propán-2-ollal reagáltatva a megfelelő azetidin-3-ol-származék keletkezik, mely a hidroxi-funkcióscsoport belső átrendeződésével (XVIII) általános képletű vegyületté alakul át.
11. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése a fenti 10. eljárásnál megadott, előállíthatok a (XIX) általános képletű kiindulási anyagokból, ahol X, R, R1 és m jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban meghatározott, és a
HNR3R4, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)R5NH, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)2NH vagy (XXV), (XXVI), (XVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületekből egyikéből vagy ennek savaddíciós sójából reduktív aminálással, ahol W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott. A reakciót előnyösen egy alkalmas sav, például ecetsav jelenlétében végezzük.
A jellemző eljárásban a fenti 1. eljárásnál leírt módon járunk el.
Ha primer amint alkalmazunk, a reakció egy imin köztiterméken keresztül játszódik le. Ha szekundér amint alkalmazunk a reakció egy imminiumsó (vö. a (IIIA) általános képletű vegyülettel) köztiterméken keresztül játszódik le. Mind az • · • « · · imin, mind az iminiumsó stabil és izolálható. A reakciót előnyösen az imin vagy iminiumsó köztitermék izolálása nélkül végezzük. Ebben az esetben in situ redukciót végzünk, mely az (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezet.
A (XIX) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő azetidin-3-ol-származékok oxidációjával állítjuk elő. (Ezt az előállítást a 10. eljárás kiindulási anyagainak előállításánál ismertetjük). Szokásos körülmények között, például piridinium-klór-kromát vagy tetrapropil-ammónium-perrutenát oxidálószer jelenlétében.
12. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése morfolino-csoport és X, X1, R, R1 és m az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előállíthatok olyan (I) általános vegyületekből, ahol R2 jelentése -NH2 és X, X1, R, R1 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, bis(2-klór-etil)-éter reakciójával.
Egy jellemző eljárásban az olyan általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése -NH2 csoport, bis(2-klór-etil)-éterrel reagáltatunk egy alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében, és egy alkalmas oldószer, például diklór-metán jelenlétében.
Bizonyos kiindulási amin származékok, azaz a 3-amino-azetidin-származékok előállíthatok olyan (XVIII) általános képletű vegyületek reagáltatásával, ahol Z7 jelentése alkalmas távozócsoport, például metánszulfonil-oxi-csoport és egy alkalmas azid, például nátrium-azid vagy trimetil-szilil-azid reagáltatásával, mely a megfelelő 3-azido-azetidin-származékot eredményezi, majd ezt redukáljuk, például nátri• · · · • · · · • · · · · ···« ·· ··· · um-bór-hidriddel, mely a kívánt -3-amino-azetidin-szármezékot eredményezi (lásd még a 10. eljárást).
13. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol
X, X1, R, R1, R2 és m az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, kivéve azokat a vegyületeket, ahol
R2 jelentése -CO2H vagy
R jelentése -COOH csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése CHCO2H vagy W1 jelentése CHCO2H, előállíthatok a (XX) általános képletű vegyületek reduktív ciklizálásával, ahol X, X1, R, R1, R2 és m ebben az eljárásban a fentebb megadott, és R11 jelentése egy alkalmas észterképző csoport, például 1-4 szénatomos alkil, előnyösen metil-. vagy etil- vagy benzilcsoport.
Egy jellemző eljárásban először a (XX) általános képletű vegyületet állítjuk elő in situ a (XXI) általános képletű vegyület, ahol X, X1, R, R1, R2 , R11 és m jelentése a (XX) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, és az RNH2 képletű vegyület reagáltatásával, ahol
R jelentése ebben az eljárásban fentebb megadott, aztán reduktív ciklizálást hajtunk végre egy alkalmas redukálószer például Raney nikkel jelenlétében. A reakciót egy alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban végezzük, hidrogén atmoszférában.
·*
A (XXI) általános képletű - kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
14. Bizonyos (I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk bizonyos (I) általános képletű aminokból, például azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése (a), (b), (c) , (d), (g) vagy (1) általános képletű csoport, és
W jelentése NH vagy =CHNHR5,
W1 jelentése CHNHR5
W2 jelentése W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- vagy -CH2CH2WCH2vagy
R9 jelentése -NHR5 és
X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, átalakíthatok
a) olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol W jelentése =NR5 vagy =CHNR5R6; W1 jelentése =CHNR5R6 vagy R9 jelentése -NHR5 vagy ezek savaddíciós sóivá, ha R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése nem lehet hidrogénatom és a metiléncsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik, reduktív aminálással (1-3 szénatomos alkil)-CHO vagy (3-7 szénatomos cikloalkil-1-3 szénatomos alkil)-CHO képletű aldehiddel, ahol az 1-3 szénatomos alkil- és a 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport adott esetben fluoratommal helyettesített, az átalakítás körülményeit az 1. eljárásnál megadtuk;
b) olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol
W jelentése =NCONHR6 vagy =CHNR5CONHR6 W1 jelentése =CHNR5CONHR6 vagy
R9 jelentése -NR5CONHR6, ahol R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése nem lehet hidrogénatom, az
R6NCO általános képletű izocianáttal reagáltatva, ahol R6 jelentését ennél az eljárásnál korábban megadtuk, a reakciót általában egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban végezzük;
c) olyan (I) általános képletű vegyületetté, ahol W jelentése NSO2CF3 vagy CHNR5SO2CF3;
W1 jelentése CHNR5SO2CF3 vagy R9 jelentése -NR5SO2CF3, ahol R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, trifluor-metánszulfonil-kloriddal vagy trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatva, adott esetben egy alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin, piridin vagy káliumkarbonát jelenlétében, a reakciót általában egy alkalmas szerves oldószerben, például trifluor-metánban vagy acetonitrilben végezzük;
d) olyan (I) vegyületekté, ahol
W jelentése =NSO2(l-4 szénatomos alil) , =NSO2NR5R6, =NSO2(morfolino), =NSO2(aril), =CHNR(SO2-l-4 szénatomos alkil) vagy =CHNR5SO2NR5R6 általános képletű csoport, • ·
W1 jelentése =CHNR5 (SO2-l-4 szénatomos alkil) vagy =CHNR5SO2NR5R6 vagy R9 jelentése -NR5- (SO2-l-4 szénatomos alkil) vagy -NR5SO2NR5R6 általános képletű csoport, ahol
R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-klorid vagy bromid, egy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-anhidrid vagy egy R5R6NSO2 (klór vagy bróm), (morfolino)-SO2-(klór vagy bróm) vagy (aril)-SO2-(klór vagy bróm) általános képletű vegyülettel reagáltatva, alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében, a reakciót általában alkalmas szerves oldószerben, például diklór-metánban végezzük 0 °C és szobahőmérséklet között;
e) olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol W jelentése =NCOR6 vagy =CHNR5COR6WX jelentése =CHNR5COR6 vagy R9 jelentése -NR5COR6, ahol R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott azzal a megkötéssel, hogy R6 nem lehet hidrogénatom, az
R6CO(klór vagy bróm) vagy (R6CO) 20 általános képletű vegyületekkel reagáltatva, ahol R6 jelentése ebben az eljárásban korábban megadott, adott esetben egy alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében, a reakciót általában egy alkalmas szerves oldószerben, például diklór-metánban végezzük, 0 °C és szobahőmérséklet között;
f) olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol W, W1 és R9 jelentése adott esetben 14e. pontban korábban megadott
R6CO2H ····
általános képletű vegyülettel történő kondenzációval ahol R6 jelentése ebben az eljárásban korábban megadott, a reakciót szokásos körülmények között végezhetjük, például az aktivált köztitermékek előállítására 1, l’karbonildiimidazolt vagy 1hidroxi-benzotriazol/1,3-diciklohexil-karbodimidet alkalmazunk (például lásd a 9. pont szerinti eljárásnál); vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületetté , ahol W jelentése NSO2NR5R6 vagy CHNR5SO2NR5R6W1 jelentése
CHNR5SO2NR5R6 vagy R9 jelentése -NR5SO2NR5R6, ahol R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott,
R5R6SO2NH2 általános képletű vegyületekkel reagáltatva, a reakciót általában magasabb hőmérsékleten, egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánban végezzük.
15. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése (a), (b) , (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
W és W1 jelentése CHCO2H és
W2 jelentése W1, -CH2W1-, -CHWCH2- vagy-CH2CH2WCH2- és X, X1, X2, R /R1, R2, R5, R6, R7,m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél korábban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatók elő, ahol W és W1 jelentése =CHCO2(l-4 szénatomos alkil) csoport,
W2 jelentése W1, -Cí^W1-, -CH2WC2- vagy -CH2CH2WCH2- és
X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6/ R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél korábban megadott, előnyösen
W és W1 jelentése =CHCO2CH3 vagy =CH2CO2CH2CH3.
A hidrolízist általában vizes oldatban, egy alkalmas sav vagy bázis, például ásványi sav, mint hidrogénklorid vagy kénsav vagy bázis egy bázis,mint nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük, adott esetben egy alkalmas szerves oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében.
16. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése (a), (b) , (c) , (d) , (g) vagy (k) általános képletű csoport, ahol
W és W1 jelentése =CHNR5RS,
W2 jelentése W1, -CíhW1-, -CH2WCH2- vagy CH2CH2WCH2-,
R9 jelentése -NR5R6 és X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél korábban megadott, a (XXII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ahol
R12 jelentése (u), (ν) , (w) , (x) vagy (y) általános képletű csoport, ahol
WB és W1B jelentése =CHZ8,
W2B jelentése W1B, -CH2W1B-, -CH2WBCH2- vagy -CH2CH2WBCH2Z8 jelentése egy alkalmas távozócsoport, például halogénatom (előnyösen klór vagy brómatom) , metánszulfőni1-oxi, trifluor-metánszulfonil-oxivagy p-toluolszulfonil-oxi- csoport és
X, X1, R, rSr5, R6, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, *· • · · ·
HNR5R6 általános képletű csoporttal reagáltatva, ahol
R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, előnyösen egy alkalmas savmegkötőszer, például trietil-amin vagy kálium-karbonát hozzáadása mellett.
A reakciót általában egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben végezzük.
17. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol
R2 jelentése (a) vagy (d) általános képletű csoport,
W és W1 jelentése =CHNR5R6 és
X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott, olyan (I) általános képletű kiindulási anyagok aminálásával állíthatók elő, ahol
R2 jelentése (ad), (ae) általános képletű csoport és X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m és n jelentése az (I) általános képletű vegyületnél korábban megadott, HNR5R6 általános képletű vegyülettel reagáltatva, ahol
R5 és R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott.
A reakció szokásos körülmények között végezhető, mint például az 1. eljárásnál megadott körülmények. Az imin vagy iminiumsó köztitermékek ebben az esetben is stabilak és izolálhatok. A reakciót előnyösen ezeknek a köztitermékeknek az izolálása nélkül végezzük és ebben az esetben in situ reduk37 ciót végzünk, mely az (I) általános képletek előállításához vezet.
18. Minden (I) általános képletű vegyület előállítható a (XXIII) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklizációjával, ahol X, X1, R, R1, R2 és m az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott és Z9 egy alkalmas távozócsoport, például halogénatom (előnyösen klór vagy brómatom) , metánszulfonil-oxi vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. Adott esetben egy alkalmas savmegkötőszer például trietilamin jelenlétében.
A reakciót általában egy alkalmas oldószerben például diklór-metánban végezzük.
19. Minden (I) általános képletű vegyület, kivéve azok, ahol m jelentése 0, előállítható a (XXIV) általános képletű vegyület katalizált szénaddiciós ciklizációjával, ahol t értéke 0 vagy 1, X, X1, R, R1 és R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél korábban megadott.
A reakciót általában széndioxid atmoszférában végezzük egy alkalmas katalizátor, például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(0), egy alkalmas bázis, például trietilamin és egy alkalmas szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében, körülbelül szobahőmérsékleten.
Az előző eljárásokban alkalmazott új kiindulási anyagokkal végzett mindegyik reakcióban és előállításuk során, továbbá a kívánt termék izolálásánál szokásos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmaztunk, melyekről a szakterületen járatos személy tudomást szerezhet a szakirodalomból és az itt megadott példákból és előállítási példákból.
• » ·μ ·
A (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisos sói elkészíthetők az (I) általános képletű vegyületek oldatának a kívánt savval bázissal való keverésével. A só az oldatból kicsapással és szűréssel vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhető ki.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik humán ΝΚχ receptorok iránti affinitását in vitro teszteljük, oly módon, hogy megvizsgáljuk, hogy milyen mértékben képesek gátolni a [3H]-P-hatóanyagnak (triciált P-hatóanyag) a humán NKi expresszáló humán IM9 sejtvonalból preparált membránokhoz való kötődését, a vizsgálathoz McLean, S. és munkatársai teljes sejtekre kidolgozott eljárásának módosított változatát alkalmazzuk (J.Pharm.Exp.Ther., 267, 472-9 (1993).
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik humán NKi receptorok iránti affinitását in vitro teszteljük annak vizsgálatával is, hogy milyen mértékben képesek versenyezni a [3H]-val vagy [125I]-tal jelzett NKA-val (neurokinin A) kínai hörcsög petesejtjéből preparált, klórozott humán NK2 receptort expresszáló membránokhoz való kötődésben. Ennél az eljárásnál a megmosott kínai hörcsög petesejtmembránok preparálásánál az IM9 sejteknél előzőleg leírt eljárás alkalmazható. A membránokat [125I ] NKA-val (90 perc, 25 °C) , valamint a tesztvegyületek széles koncentráció-tartományával inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 10 μΜ NKA jelenlétében határozzuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik NK2 receptor antagonista aktivitása in vitro határozható meg nyúltüdő-ütőérben, a szelektív NK2-receptor-antagonista [3Ala8]NKA4-i0 ·<··« ··« · ligandum összehúzó hatását gátló képességük vizsgálata alapján, Patacchini és Maggi eljárását alkalmazva (Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik NK2 receptor antagonista aktivitása in vivő tesztelhető érzéstelenített tengerimalacon [PAla8] NKA4_10 által indukált hörgőösszehúzódást gátló képességének vizsgálatával, Murai és munkatársai (J.Pharm.Exp.Ther., 2 62, 403-408 (1992) vagy Metcalfe és munkatársai (BR.J.Pharmacol., 112, 563P (1994)) által ismertetett eljárásokkal.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik NK3 receptor antagonista aktivitása in vitro tesztelhető oly módon, hogy mérjük ezek szelektív NK3-receptor-agonista senktidenek a tengerimalac ileumra gyakorlóit összehúzó hatását gátló képesség, Maggi és munkatársai által ismertett eljárással (Br.J.Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)).
Humán alkalmazásban az (I) általános képletű vegyületek és sóik beadhatók önmagukban, de általában gyógyászatilag elfogadható hígító vagy hordozóanyaggal keverve adhatók be, melyek a beadás módjának és a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően választhatók meg. Például beadhatók orálisan, beleértve a szublingvális adagolást, kötőanyagokat, mint keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletta formájában, önmagukban vagy kötőanyagokkal keverve, kapszulában vagy ovulában, ízesítő vagy színezőanyagokat tartalmazó elixír, oldat vagy szuszpenzió formájában. Injektálható parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális adagolásnál legelőnyösebb steril vizes oldatban alkalmazni, amely más anyagokat is tartalmazhat, például sót vagy glukózt a vérrel való izotóniához kellő mennyiségben.
Humán páciensek esetén orális vagy parenterális adagolásnál az (I) általános képletű vegyületek és sóik napi dózisa 0,001 mg/kg és 20 mg/kg közötti, előnyösen 0,01 mg/kg és 20 mg/kg közötti, előnyösebben 0,5 mg/kg és 5 mg/kg közötti, legelőnyösebben 1 mg/kg és 2 mg/kg közötti mennyiség (egyetlen vagy több megosztott dózisban). így a tabletták vagy kapszulák 0,1 mg és 500 mg közötti mennyiségű, előnyösen 50 mg és 200 mg közötti mennyiségű aktív anyagot tartalmazhatnak, melyekből ennek megfelelően egyszerre egyet vagy többet adnak be. Az aktuális dózist az orvos minden egyes betegnél egyenként határozza meg, figyelembe véve életkorát, tömegét és egyéni reagálását. A fenti adagolás átlagos esetre vonatkozó példa, egyes esetekben ennél nagyobb vagy kisebb mennyiség is adagolható, és a találmány oltalmi körébe tartozik.
Más módon, az (I) általános képletű vegyületek beadhatók inhalálással vagy végbélkúp vagy hüvelykúp formában vagy alkalmazhatók helyileg lotion, oldat, krém, kenőcs vagy hintőpor formájában. A transzdermális adagolás másik lehetősége a bőrtapasz. Alkalmazhatók polietilén-glikolt vagy folyékony parafint tartalmazó krémben vagy 1 % és 10 % közötti koncentráció-tartományban, kívánt mennyiségű stabilizátorral és tartósítószerrel együtt fehér viaszban vagy fehér lágy parafinban.
A kezelés magában foglalja a kórmegelőzést és a betegség fennálló tüneteinek enyhítését.
• · · · ·· ····· · • · · ··· · • · · · · · ···· ·· · · · · ·
A találmány tárgyát képezik az alábbiak:
i) az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, valamint gyógyászatilag elfogadható hígító- és/vagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény;
ii) az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy ezekből készült készítmények gyógyszerkészítményként történő alkalmazásra;
iii) az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy ezekből készült készítmények alkalmazása betegségek kezelésére alkalmas humán NKi, NK2 vagy NK3 receptorokra vagy ezek kombinációjára ható tachikinin antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására;
iv) az iii) pont szerinti alkalmazás, ahol a betegség gyulladásos megbetegedés, mint például izületi gyulladás, pikkelysömör, asztma vagy gyulladásos bélbetegség, központi idegrendszeri megbetegedés (CNS), mint például depresszió, elmebaj vagy elmebetegség, gyomor-bél (GI) rendellenességek, mint például funkcionális bélbetegségek, túlérzékeny bél szindróma, gyomor-nyelőcső reflux, önkéntelen székletürítés, vastagbélgyulladás vagy Crohn betegség, urogenitális traktus rendellenességei, mint például inkontinencia, reflexfokozódás vagy hólyaggyulladás, a tüdő rendellenességei, mint például krónikus légcsőszűkület, allergia, mint például ekcéma, kontakt bőrgyul• · · · • · · · ladás vagy nátha, hiperérzékenység, mit például szömörce érzékenység, perifériás neurózis, mint például diabetikus neurózis, neuralgia, causalgia, fájdalmas neurózis, égési, herpetikus neurózis vagy posztherpetikus neuralgia, köhögés, akut vagy krónikus fájdalom;
v) eljárás humán páciensek betegségének kezelésére humán NKi, NK2 vagy NK3 receptorokra vagy ezek kombinációjára ható tachikinin antagonista hatású (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy ezeket tartalmazó készítmények hatásos mennyiségével;
vi) az v) pont szerinti eljárás, ahol a betegség gyulladásos megbetegedés, mint például izületi gyulladás, pikkelysömör, asztma vagy gyulladásos bélbetegség, központi idegrendszeri megbetegedés (CNS) mint például depresszió, elmebaj vagy elmebetegség, gyomor-bél (GI) rendellenességek, mint például funkcionális bélbetegségek, túlérzékeny bél szindróma, gyomor-nyelőcső reflux, önkéntelen székletürítés, vastagbélgyulladás vagy Crohn betegség, urogenitális traktus rendellenességei, mint például inkontinencia, reflexfokozódás vagy hólyaggyulladás, a tüdő rendellenességei, mint például krónikus légcsőszűkület, allergia, mint például ekcéma, kontakt bőrgyulladás vagy nátha, hiperérzékenység, mit például szömörce érzékenység, perifériás neurózis, mint például diabetikus neurózis, neuralgia, causalgia, fájdalmas neurózis, égési, herpetikus neurózis vagy • · · · • ··· ·· posztherpetikus neuralgia, köhögés, akut vagy krónikus fájdalom;
vii) a (II), (IIIA), (XII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) és (XXIV) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példákban mutatjuk be:
1. Példa (referencia)
5-(3,4-Diklór-fenil)-5-(2-[3-morfolino-azetidin-l-il]-etil)-2(1H)-piperidon (2. Reakcióvázlat)
150 mg (0,52 mmól) aldehid (lásd 6. előállítási példa) és 103 mg (1,1 mólekvivalens) morfolino-azetidin-hidroklorid (lásd 56. előállítási példa) 7,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában 0,08 ml (1,1 mólekvivalens) trietil-amint adunk. Egy óra múlva 171 mg (1,5 mólekvivalens) triacetoxi-bór-hidridet adunk hozzá, majd közvetlenül ezután 0,03 ml jégecetet, és az elegyet két órán át kevertetjük. 1 ml vizet adunk ezután, majd 10 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot. Az elegyet 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a kombinált szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot először szilikagéien kromatografáljuk 1 : 9 és 1 : 4 térfogatarányú metanol : etil-acetát oldószer grádienssel, a szennyezőanyagok nagy részének eltávolítására, majd ismételten szilikagéien kromatografáljuk 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenssel, így 78 mg cím szerinti vegyüle• · • · · · • · · ·
| tét | nyerünk. TLC Rf=0,27 | (szilika, | metanol : | diklór-metán |
| 1 : | 9 térfogatarány). | |||
| LRMS m/z=411(m+l)+. | Talált: C, | 57,57; H, | 6,76; N, 9,78 | |
| c20h | 21C12N3O2. 0,05 CH2C12 | összetétele | : C, 5,81 | ; Η, 6,56; N |
10,09 %.
XH-NMR (CDCL3) 5=1, 60-1,70 (m, IH) , 1, 80-1, 85 (m, IH)
2,00-2,40 (m,10H), 2,65-2,75 (m,2H), 2,85-2,90 (m, IH), 3,353,40 (m,3H), 3, 65-3,75 (m, 5H) , 6,20 (s, br.,lH), 7,15-7,50 (m,3H) ppm.
2-59. Példák
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (lb) képlettel írhatók le. Ezeket a vegyületeket az 1. példákban megadotthoz hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő aldehidből (lásd 39-43., 137-140., és 187-191. előállítási példák) és a megefelő azetidinekből kiindulva (lásd
56., 61., 65., 66., 67., 70., 77-80., 82., 84., 85., 87.,
89., 107-118., 121., 134., 154., 180. és 181. előállítása példák).
Η5
| ι Anallzis/’H-NMR | cS ü .. co — c rt q c. ~z q q 9 s. o- . Ód A 5 é o - ó CM V CM CM CO H 3 - « £ 11 ¢0 CM -Sói 00 . co ^5 in — U. ®. ω ö ő ®. °. co < σ o § q r q q ώ s -r?o oqqqqao^ q4U τ’ CM CM CO £ ü 2 τ χ χ 4Ϊ 22 X e !? Z ~ in co i- ~ in jsseesS | OD ® ·—> in co X ,< CO τ- co . co 2 C\i CM CÖ CO — C ττ ^_- π ffl (O ® v ρ s S, 3 L L CM CM co' C T r- X ,· ' · - - - f- IO X Z Z X ♦ W £ X ii --_ w cm Í-οΉ s ω~§ d ®. ®. ® z- 0 Qvqqq—is ® 7T ,,- Ο V- cm Tr Ο n XT CM CM CO < Z c £ - - - - - . 3η —? ~ 0^ X X. -U X X- 2 X £ CJ X^tOCO’t-T-^C hdK ?έ®έέέ3έ |
| LRMS m/z | 518/ 520 (m+1)f | * τΤ 00 + ® S, |
| CL Ó | < | 1 |
| £ x 1 | J \ —Z «: \_/ | —Ζ^ \c=Q |
| £ | c ~Ο·σ | 0 XZ^c |
| £ | S^_J | εΌ |
| Ó Z | CM | CM C0 |
• · · ·
| cc 2 z i (/) 'N TŐ c < | Talált, c, 54.96; H, 5.72; N, 6.96. | öz: «r4 cm -u >O in co CO X O CD ώ A ~ ’β O CD ΓΜ o o ej . . 2 s η O cn ±i M o <8 | 6.96%. | tn in cii a J· -+ CM 1 ‘Tr 7 O C a O 05 x 7 2 X 2 <75 X Ef | (m,1H), 2.6 (q,2H), 2.7-2.8 (m,4H), | 3.0-3.1 (m.5l l), 3.2-3.4 (m,2H), | 3.5-3.6 (m,1H), 4.4 (d,111), 4.8 | có r< cn F ε CD 3 | T·· co CD _/_-2 z.q,< σ: χ cn «Oco χ-§Ξ CD O tjf A «r< S O CC CO CM ,,-o ü O « .. 2 ~ « S 2 s χ ε ” «is ü 05 | 7.13%. | ’H-NMR (CDCI3):Ö=1.4-1.6 (m,2l I), 1.6-1.8 (m,1H), 2.0-2.2 | cm A A ώ A A CM A V cm co | [ (m,1H), 3.8 (t,1M), 3.9-4.05 | co -+ in -+ 33 •v -+ | (d,1H), 6.0 (d,1H), 7.05 (s,1l I), 7.25-7.5 (m. 11H) ppm. | |||
| (m,6H), 2.3-2.45 (m.111 | cn É 03 CM i cm’ X | (πί,1Η), 3.2-3.4 (m,3H), | ||||||||||||||||
| -L T- TÍ | E in | |||||||||||||||||
| ω | ♦ | |||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||
| c | m | + | + | |||||||||||||||
| X £ —1 | in | je | w £, | |||||||||||||||
| Cl | ||||||||||||||||||
| Ó | 1 | |||||||||||||||||
| z | -\ | /—°x | /= | s\ | ||||||||||||||
| / | \ | / | \ | |||||||||||||||
| CM ŰZ | —z | caO | \ , | λ- | \ | ) | ||||||||||||
| 1 r*H X 1 | / | z—/ / | \_ | lí | ||||||||||||||
| a | a | |||||||||||||||||
| / | f | |||||||||||||||||
| □: | Λ | - | Γ | □ | X | - | □ | |||||||||||
| 1 | /-= | =\ | ||||||||||||||||
| / | / | \ | ||||||||||||||||
| er | C— | V | J | C—< |
| ír 5 2 ± in 5 75 c < | c\j r* 4. τ— ζ0 04 04 C?2.rf Η =0 9 4 4 4 CO Ö 4 04 CM 4 CO · ” 4 V 04 04 cő o ~ ε Λ — tO üF w ”· d T ο T w rt O h ” Π - Ή ej o w Σ t ε - . . e « ξ ε ε x -=- ε -σ' . Ζ ·7 (D C4 m —— c 4 ε ε e ® ® Β. “ -= Ό Ό co CQ CO Q. | S — ^- α . τ 4 ~ ε -? 04 CM OJ S-—* Q. rc .. m ο τ s in — °- a _« 2 4 4 c\i cm co ® 4“ ε o co 4 «3 r- . .rí ε ε ε ε —7 ρ - m ~ || T CD CM V _ -O J-S® £ϊέεέ^ =2 04 Ő ®. *2- 03 Öl gj Q co Q V =? w « 4 rt ω rf, < ο ιη τ- <q o . O cj w π -r -r Z ü . £ 2 x - — ε -d « 25 ε p O Z 05 -V 1- -I- —-' ”o” ’S § έ É ε Ξ ε 5 τ kJ φ 05 — «*-* *—*'*-» ^—· ’T r* |
| ω ε Ξ | * r- + « Ξ, | 4» OJ τΟ + ® E. |
| ο.Ρ· | 1 | 1 |
| ew ε I X 1 | \_/ | m 3 0 Cj /\ o —Z\_ Έ.-Ρ) |
| ε | α d/σ | α XZXc |
| ε | CX ) | 40 |
| ό Ζ | To | r~ |
<ι8 cn
TJcc
S
X cn
X E
CL
Ó i
X
I cn É « A m cm <N „· __- (
DX m cn cn . h04 X
E
CM
II
KO ~£x rf in ” ^«2ü cn cn LT cm cn X - 2 X X 2 CD C4 χ ε e'
Ξ
-Ts S ® pt a. «= « X E, = 03 CM Έ-ττ i< CO cn χ x ’T cn ü
CM :S2 —» ** J
O CM rt q _-o m
cd
Ö3* PrCM Έ Z cn cn 8co co τ .
- «o O o «
<n
CJ a
J? ö CJ—z
C3 <o —' i- σ co Ty- + in £
_. ° o ox ±; v E «α a ω cn cm ώ x q cm -.
T- - OT
-v X in V cü cn rf tn X. CJ · -a Q CM S O co cn '—-A cn X - 1ΞΞ
X E* E*
CM a> r< ^x
-T»·
T— W TO » T— *^r i<
• -r χ η ε
'.sí fc CD — I co co co <?ι e, in z: in rf cn S p-’
\ /
CT • ·· ·
| α 5 2 ΐ <Λ 'ν “δ C < | cm 0 in — ® CD Γ z- cm sz 3 <? ε r-^,OT 7 n S ~ CD N °? 0 ifi w. pi C CD OJ- LC CJ 0 in H W- Λ- S Τ Λ· - • - Ϊ;· h- ^ £ £ ω tt E 0 ® n ö o °- ZÖ of 03 ω- o ο § Q CM φ 0 -L. «. <o _C - f) o CD 7- - A üü«ü ír cm cm ε, ε, t< ~ I 5? Σίί^φΐ . 2S 0 ρ ο Z -r- to φ τ í - c « 5 4 pf pf ω O 0 c o. ü(gN ·? .S-Sri o ££ C. | Tf CM £ T < ’l· © ’h 0. _- in 0 ό « -,· Z 03 V --^- 2 (M -- C^CjTTr- ö O CJ 0 0®^^ 0-£ts.· «0 000 7C - o o 0 0 0 _- 5( - u w-ω-=· -ója Εέ££^£ ö°= °> có O © G ® ® tS “.go- Ο n TT’- CM CO £ C, Ü 0..-- — n ü o- 0 0 0 _l. —' kJ 2 I Ε -c Ζ <ο ν τ- tn Ύ « S «3 tq 4 c = c ω cm H Ο ω i< ? i< |
| LRMS m/z | ♦ *— + | 03 θ' CM + « E, |
| ŰL ό | • | |
| 0 1 (Η * 1 | >—\ —z o \_/ | «*» □ -0 Λ ö |
| 0 | □ X | a -C/-° |
| 0 | °X ) | σ_Ο |
| ό Ζ | © |
| Analízis/1 H-NMR | Γ-; ώ T to tr o Q O □: 2 ( X | (m,1H), 1.7-2.0 (m,2H), 2.05-2.4 | CM CO co m * > co’ co | (m,3H), 4.45 (d,1H), 4.6-4.7 (m,lH), 4.85 (d,1H), 6.8 (d,1H), 7.05-7.2 (m,2H), 7.25-7.5 (m,7H), 7.6 (s,1H) ppm. | 1;H, 6.86; N, 8.15. Számított: C, 64.52; 5%. | ’H-NMR (CDCI3):ö=1.5-1.7 (m,1H), 1.7-1.9 (m,1H), 1.9-2.35 | (m,9H), 2.35-2.5 (m, 1H). 2.6-2.7 | (m,2H), 2.9 0.1 H). 3.2 (d.1 H). 3.3- | > —. | ||||
| 3.45 (m,2H), 3.5 (d.111), 3.6-3.7 (m,4H), 4.4 (d,1H), 4.9 (d,1H),6 | (d,1H), 7.1 (s,1H), 7.3-7.5 (m,6H | É ex ex | |||||||||||
| (m.4H), 2.45-2.65 (m,1H), | (m,2H), 3.25-3.35 (m.1H). | ||||||||||||
| -=j- o CO <M Cj n 2 CJ *- « 2S X ® a H o | H, 6.62; N, 8.31 | ||||||||||||
| ω | * | ||||||||||||
| Ν | m | τ-» | CM >— | ||||||||||
| CM | + | O + | |||||||||||
| tr £ | in | E, | 10 E, | ||||||||||
| ó. | 1 | 1 | |||||||||||
| Ó | |||||||||||||
| I A | Z- | ||||||||||||
| Oi φ | < | 3 | —z | 0 | |||||||||
| / | |||||||||||||
| X t | |||||||||||||
| □ | □ | ||||||||||||
| 1 ( | /-( | ||||||||||||
| x | V | -o | |||||||||||
| űt’ | — \ | / | =\ | ||||||||||
| x | 0- | < | J | C- | X | ||||||||
| ó | co | ||||||||||||
| 2 | CM |
*« ····
| θ' 5 ζ ± ω (ν 75 C < | ’H-NMR (CDCI3):Ö=1.4-1.6 (m.3H). 1.9-2.2 (m,5H), 2.4-2.6 (m.5H). 2.6-2.9 (m,6H), 3.2-3.4 (m,4H), 4.4 (d. 1H). 4.8 (d,1H), 6.66.8 (m,2H), 7.0 (q,1H), 7.2-7.4 (m,5H), ppm. | Ή-NMR (CDCIa):ö=0.9-1.1 (m,3H), 1.2-1.4 (m,4H), 1.7-1.9 (m,8H), 2.1-2.35 (m,9l I), 2.6-2.8 (m,2H), 2.8-3.0 (m,1l I), 3.1-3.2 (m,1H), 3.3-3.45 (m,4H), 3.7-3.9 (m,4l l), 6.9-7.1 (m,3H)ppm. |
| LRMS m/z | * 04 tt O + | m c «=· |
| CL Ó | < | 1 |
| «Μ CC I X 1 | -O=o | — |
| CZ | fc. -cl· | -d· |
| £Ζ | e_O | 1 Cl KD |
| ό Η | TT |
*· ·
5Ζ
| Analízis/1 H-NMR | m ο °ί ± _ 04 oi ε 2 . co có pi 3”^ Uoioi^^—S· Σ-- Σ - Qco co X Y cö cü cd X ,§. ΐη 9 ε ε'^Σ-α ε X £ Έ-CC q có « Tr CÓ 'T ej 05 in OJ1 __- .04 '-'i-' 04 có -r- -r- 9 CZ ~ ;= Ζ Ζ X O tn X Z 03 1— 1— ' ’t- χ ε ε ε ε* o- -SűE-E-co co -S | 3 · .cr - 3 p~’ - d F· ~*~ F· Έ go z S X c X Σ. χ ε stf8 ·ϋε~&χΒ| -E4 có co cm χ °. Σ: 3ö- X - · - 3 <° 04 X - ”- °ö8 3Σ-33χ3 °4 ’ oi O p ± :=·:=* Τ3 ττ ω°~3 o-o o =- ε ε' ε' ε*2 < ο φ 5 ű π. h ~ ~ 2 X E - Z 7 ” ρ - <0 s 5 p- _l m cn co oj X X Ü M S 7 A OJ CÓ 2..5 |
| LRMS m/z | > cn ·>co + Ξ | 518/ 520 (m+1)‘ |
| ex ó | • | |
| ír 1 «—1 X 1 | -0 | f4 4*“\ σϊ C-o r, = 0 U-Z I |
| o: | fa -Ό-* | 0 “Öc |
| ez | 7~} | |
| ó z | To T· | 7- |
| cc 5 2 1 JC CO £4 Ίδ c < | ra co tó X cd η ® ® M o cm φ — £ Z C r-' (Ο Ώ ----- ö ? -vő 1Λ oicd jó ct £.°f >- • <β O · ÍZ* GO ’ b* n cd Tf -*- X —: . -«cd A ^--^ -L Γ) Y. C C - Ό É Ο Σ cd -γ —f z: j. CD - O CD O r. co' ín Q cm ct B « üóino ü n-r cn CM cm -T Z — -s . ~ So 2-TZC · 2 I s τ ct η p g i2 ,~có X £ £ £ -rf Q. K ü co BB-SS q. | t< ü A —„ h- O CO — cd c ű 7 ® n - 5 . 04 04 CD CO 2 M ω. racocMpt^-B A? 2 7 t- cm cd cd ~ τ < 2· ® ^2 cp £0 C? C^· ffl D - — II y- t: X -v — CD -L io - - - - N . co ó* ~ ε ξ ξ ε £ Ζ o « q o <q ΤΞ- ej s /*s Q ·>- cm oo ra B —r ω 2 χ O, |< CM CD ló TJ- o 2 ő £E cm oi cd rr = Z3g 2X<o M--.cn 04 ct xr g Hüü |
| LRMS m/z | * CD co + ε. | * co M co + £ |
| CL 6 | 1 | 1 |
| ÍM CC 1 X 1 | —Z\ /° | —Z\ /° |
| CC | ΰ Ό | Όσ |
| CC | MD | MD |
| ó z | ω | o T“ |
• V + «·· ·
5Η
| ac 5 ζ ± Ίη ‘ν ra C < | Talált; C, 62.40; I I, 6.32; Ν, 9.70. | 2 04 ό in -u 04 X °. 04 <*04 Ο <ο (Μ ο ο -Γ . . ζ £ «ο ο ο ϋ Χ-Ι ο § | 9.92%. | tfí CM °4ϋ V 04 ιη - 04 ΧΓ II 04 %ε S Ο ω οΟ 04 04 Ο 0J <ό 0-^04 2 Χ — 4 04 τ- 4- £ Ε, | (m,1 Η), 3.1-3.4 (m,3H), 3.4-3.6 | ώ £0 Ο 4 5Í | m 4 m ω ςχ . | ||
| 04 °3 ή Τ 04 ΙΟ - —- »-’ ΰ5 ίο ε. 2? m Ο Γ Ω 04 ο C5 Ε ié - 04 ε. | (m,5H), 2.6-2.95 (m,6H), 3.2-3. (m,7H), 3.5-3.6 (m,1l l), 4.4 (d. 4.0 (d,1H), 6.Θ-7.4 (m.OI I) ppm | ||||||||
| (m,5H), 4.4 | Ε C0 ε τ ί< | ||||||||
| 60 | * | ||||||||
| Ν | CO | C0 ««— | |||||||
| ττ | + | Γ~- + | |||||||
| ε ε -1 | ιη | Ξ, | ε. | ||||||
| Q. | |||||||||
| ό | |||||||||
| **) | en | ||||||||
| \ ο | ,__ u | ||||||||
| <Μ Ε | —Ζ | \ ο ζ-υ | - | / \ θ’ Ζ Ζ<Λ | |||||
| V / | |||||||||
| X ι | |||||||||
| 0 / | σ ,_( | ||||||||
| / | |||||||||
| Ε | Λ | - | / σ | Ο | |||||
| I | « **! | ||||||||
| / | \ | ||||||||
| Ε | C—Η | \ | ) | C- | Ό | ||||
| ό | Ο | τ— | |||||||
| 2 | 04 | 04 |
··· ·
55·
Tf oo co cc z
I
I
-Te
N
T5 c
<
rö'O 03 _2* CD q
Z co . . CD CM o tn · co rco tn
II iO in cn cd cm co
I I co in cm co
ZZ CM CO
Ο.
ό £Ε ι
η
X
I ouo tri co
CM - <
u. o en . 2 o
2X” H ~ o
e xé E oo •s ” co co _?co o 04 fi
O. 05
CC z
? ε
Ο ηΝ + Ε
CM
CM
Ναό co
ΤΓ
N
Tf 03 CM Tf cp N- in
Z Z CM CD in é
ΤΓ l<
I tn
CM rt
CM
SM ^-C C0 Z CD CD jő co in hcő
I m co co
Ε ε,ιη '—'-'h- Z -r n- tt cm cp CD CM CM C0
X X X x ε' ε* ε'ί* in
Ο l<
I in cn co öfi,
I co O CD cn o y c ο O co _S o- O
CJ en cn
CO
CO ±c o 2 Z fi s o cn co ó
CD
O‘ c
o
E
MO
N
CO in •’T
CM Τ co cp + 03 «3 έ in co cm' ” CM Z in CM °? tt .in O 03 CM
II
IO
ΤΓ CM -rZ
O w n. X · ΙΛ <0
03 CM
CM ε,ζ TÍ!<
CO .
cmS° e co g sízz < co ? ε' ε ε' -σ ε' ε Χ -I--L
C0 ι— CM “ η- <Ο
Ο
Ο (Μ
co
CM
| 1 ... -.-, ...... — , Anallzis/1H-NMR | Ó h* CM CD cm cm eh cd -E ftl ® « Q w · Z A in „· in A o E -Öcs 7 w . o 5 s c 03 Ha CO m χ — X Cí T rr cd ~ CJ ” Σ - = 5'· o > -p in o tn E. CD u, cm «ch ü w n Sca o S 9,ω Ω H cn °? m ιή Γγ ω.Ζ θ — CM A A A A CM O _r · rr - cm co v co < 0 5. =s - ~ ~ $5 =| é X X X x x <0 X £ τ- T- CM 1- ->- CM “ ’JSS ^εεεεε^ | cm in in φ cm r τ ιή A A tn _ Z_~2. oAg^Aa^· .. Ο H 04 X· ” cd o~m , - cn - - , m A = cd ΑΞ~χχ£Α cd Ο . η- os -u >- cn « ε'3- ε' ε'ί2^ •. _· in Ή; ’ t ' ' τ ~ η o te _? in — cn ca ~ - A ~ó O W l> eh Ch ς-S tQ,43 ΑΑΑιήιή^ιη· ω fS i2.cn co cm m q ο E O'-~ cr-CMcdch^^g. • •O *5 *- « £ ^XIxxtíx 2 I gm ‘ycmcqt-cmtz’-cc |
| ω χ ε | 1 | * 5 + E, |
| CL Ó | 1 | 1 |
| cc I i—! X I | o o N S O o-z 1 | |
| X | <l· | |
| X | σ~Ό | CX ) |
| ó Z | « ΤΓ CM | in CM |
• ·· · ··* ·
5Ί·
Ο cd ζ
±
7λ
Ν c
<
ο χ cd Ο —· <33 — CO ο Ο 9 « ο Ο CO η - Ζ ο
..ο
Λ a
<0 χ (0 α co co cd
Γ3 <35 <33
U0
Ο
Ü θ <? <- θ'
Ε χ 13 9 ω >γ·» ιη <Ν co ώ 9 CM cn —c <τ
Τ 7kO
Ű? ιη Ο cm Ο id-ej Ζ -ί 2 X ζ ? É cn co cd cd
I I cm ιη _ · irt
9ölZ^9 ε < £m m <33 'Τ cm cd cd in m m αο co r-~ cm cd cd ιη ^τ
CM ιη ω
Σ-ϋ ζ ε
CO -rt·»“ + tn E
o.
ó
Z ι
H
X
I <= Ζ.—-I ».
ιη <ο ττ ιη ο
ι<
<0 i ii r χ X
CM
É ε ε' -σ co ε' ε*
Ζ -Σ' Α-Ο 05 cm X cd Ο _- m — CM CM* 9 y «
CM Ο CO a
-Ζ ö
rt — rt
Z w “S.
CM in
T cd τ
CM
CO
O ü
o θ'
CM
O
E <o
N _ <0 CS
C0
CM co^ in Ξ0 co 11 e '9 έ
ÍOCO O cm’ cJ. 03. a:
Is ? ε co Ifi <x o , n 9 -c n 53 Z ié m
'F cm cd
I » r-· cm cm’ cd
CO -tε* ε
O c Ifi -Ξz— m
co >CM . .
sx ε
T- O. Ifi - C.
έT co co z 9 E ι- in <£ >- T -Scd 9
co
CM
CM
| 03 5 2 X (Ο [ν Ίά C < | 8 ? -? 53 2 , . Γ- 04 ''Á Ο 'F ,· - Ο m 04 03 cd Τ ΙΤ3 _£4 ΤΓ ' -X τ ,η = «5 - X £ £ CO Ο . — OJ · rb - <ο — ιι X c- co Ζ® . « « Ff σ 2 ω λ - ρ |ο~§ gS$s— · - X ο — £ α. < α Ο-2*~ χ^τγ^ωΖ 2 = ϋ <*5 _ ο^» —Ο _ ?· —— «ί> 2SX Εν < CN 04 — τ. ω | J- 04 « <Ρ ’Χ 04 03 Ό . ® A CM « X V 04 03 03 -^- 3^ Λ Μ II cö Ö4 ιη ®U5S üoj £ 9 λ - §: rr - oo - fc -iU. -—- — co 2==Ss< χ ε ε ε' τ - 'S'S.'Sco ν» |
| LRMS m/z | > Ν~ τΤ- + « S. | * -b ~s |
| ά_ ό | • | 1 |
| CM IX 1 X 1 | ό ΙΙΟ | ο /η u-z^J |
| X | χ5= | α <Ά |
| Ε | MD | ÍLO |
| ό έ. | β 04 | C3 04 |
• · · ·
| Anallzis/1H-NMR | ’H-NMR (CDCIa):ö=1.05-1.45 (m.4H), 1.5-1.fl (m.611), 1.Θ5-2.2 (m,6H), 2.4-2.5 (m,1H), 2.95-3.4 3.5-3.75 (m,3l I), 4.35 (d.1H), 4.05 (d,1H), 5.7 (br.d.111). 6.0 (m,1H), 7.05 (d. 1H). 7.25-7.4 (m,6H) ppm. | =>«£;= & T 3 Ε — in oj _ — co ^^-rin c — μ rii m T- ςο o c- =- - Έ uí Ε E r- en —' i ' Ο M CO eŰ OJ η Ό S ÜÉ 9 03 £E H 2 ω Ξ £ ? ε SsS |
| LRMS m/z | * 04 T- « E. | * 04 + 10 E, |
| Q. Ó | 1 | 1 |
| CM X X I | NIICO- ó | έ-Ό |
| X | c | |
| X | -o | |
| ó X | o co | σό |
• « • · · • · · * ···· ·· ··· • · · • · · · • ···
6-1
| Analysis/'H-NMR | —· Ü _ OO CM I< S 5 A ci cn A cd E A (b ü- A X zn ' ó A ci có A T .. Wo5 V r- - - C5 2- 1Λ CT 05 - O S* A T α X ö ~ X A· Γ-- O co. II C5 1- rf ’T r* □z z ” ε ε ε o? • - M ·* __£» **-* O £ OCTTt„-c0^. R^Aióa2· . co £ — io. τ A A A T E O* .. n- r- 1 ci ri k Q. 8 A 5 X I Z X I f 5 xw CM 05 C£ - x £ ftfS | U5 ,-Z. . & «] CO Τ- Α Ε π ® ” O> ^S”55i ÍCicm CT X ® H c Cl e tt X — ·“ χ C E -· ε e Γ- C Ó π' -p CT U5 ü Oei^A^co CT Q,CT Q lö Ά A A <Ó ct 2 x c- A ® cj cq x fc θ’ _?* .. η- T-' ci cn cn x g- O oo ξ 4- 8 A s x x x x -ax -ro X CT ^7 T- 1- T- 1— · JS -ΜίΠ’ί |
| LRMS m/z | o c U5 ,£, | 1 |
| d. ó | 1 | t |
| CM Ο- ι X 1 | \_/ | -O |
| CC | 0 ~C/^° | □ XZXC |
| CC | ÉLO | E-O |
| ó z | Γ* - m ’T <·* | a iT in r? |
| , Analízis/’H-NMR I | in _ • in - cm o m co g in jrj Έ f< 9 _« cg < cn cn u, - Ο c? 04 co có <ó pC -r* in f íS cm cnί n ώ’ Ο ΰ o - x r r ® „ «5 - - X X = - c. ® cg X π p cm - - £ c. x o J= ε ε ε >=-;=· g Q ”· O cg cg cg cd q - zk CcJwngsG m |Λ*q ü ci s <n ic o ·? 5=1 $5 $xxxxxx 75· S N N- X c c ε E P P *“ O 05 Z - Ή· -S Ή .S -S S. |
| LRMS m/z | -¼ ΤΓ T T + « E. |
| CL d | J |
| c/ cc 1 X 1 | —z_y |
| CC | -d-° |
| X | 1 CM Γ-. 5-cx |
| ó Z | r· tn m |
• · • β · · · · ¢3
6¾
| Analízis/1 H-NMR | CO CD ΙΛ 04 “ J? ° £ 2 ló s *> 2.os 3 22 43^. °z£ 0--== A éh cd m -r 11 ~ — 1X3 n só =. _- 04 ιΟ °ί TL C <5 c o S ° 3 2 3 r? Ο m QS’V^mmin· in q . o w r*- co σ> co τ- fc θ' Σ5 .. 3? ·~ O t4 c\i CM co >- g Ο ξ —— ^XET^^CM^incjcőincj ’oM5±éé e ε ε ε ε | Τ-’ —= 3 8 22^3^5¾ - f F 1 Cj ι γ rf* in Ο ρ ο 1 Ο £ ό-ξ 2 Ε II X- = =^= γ 2' -2' . >ο °ί «'τ X.«3S^fc§fcgfct- riQwQ?ó^ri9 - J.2 5 “Ι2=·Ζ b . 2 -- ri 2 Ci-TTS CQ £ ε o = x Seeóe£ £ |
| c ε _j | «► rf ▼“ 4ο Ε, | + ao τin + « fc. |
| ó. ó | 1 | 1 |
| CM CC 1 X 1 | 0 ο V) 0 1 | —^l-SOjNllCIlj |
| ac | 0 “Ö-0 | □ “ÁZ/ |
| ac | 5-< | Ύ -r113 |
| Ól 2i | C3 X σ> co | n ϊλ o rr |
»·· · ·· • fi t
• • 4 *·
··· ·
GG
| tx S ζ I . χ «5 C < | tn r- K T— CM tó Έ tó ιό . A • 03 03 CO CO tb CM TTTff” Ó 1— ll oá co tn £ g — ,£* .£. JÉ[ p* u? T -¾ tn” cí in co co 2 o A T ® Q A ló A CM CO O in co co - - c Gcó--p £ C. ^z. —c m in - 2 χ χ x = = 2 X Z cj - τ -5-5ιλ w -r f= í= ?= A A K s= ^222-040303-=. | p ,_ CO — tn i — i. rUini-r- ő s Λ ωΟ Ξ ° ® T -r-' °í CÓ p Ó tó - =5 - ft ο - *n +-: c= - ex- · -J- CM — CO 11 X -r- TT X c A. cf c 2 e X. .. ς C Sa _o r-F A A cm 2 in . O Ö-SV tó £ A E Q A m in co ι r- o. QTrTN^jCJ^-O. ^ó ó ó . co A' co tt — 1§=5°=is ± s Ξϋ|°· J< |
| LRMS m/z | co í— E tn 2 | o t— co c -T -SS |
| CL Ó | 1 | 1 |
| CM CL 1 X ( | ur M· u, o ea 0 1 | 0 1 |
| cc | -7 | -7 |
| cc | 5-0 | *4 c cu c~<3 |
| No. 43f57T5— | w r-* in |
• ·
SJ
| Anal(zis/1H-NMR | s ΙΛ - £ in o . in g- C5 o co O _u ;O -u ;=* -'Γ T. <r^x » 'í-q <? E.rt -ói' έ ε έ é 2 ® r? co c/3 Ύ j? $ >. w ω - T5 ~ SoS ϋρν^·£^ 77 Ő n ™ GW - - o O ü ~ o - - w §f s <v ü LO ^> *r« -r· -^· “7“ · · «s χ = . HTro^tn.-S — (0 2 N ’ R -L c C C C W U· HO w ο-έέ-^-cő nő | Γ- ώ. CM ο ö cj <π ο τ- m · - Λ —; 2Ξ S w °· ín , X ri ιη ώ ^ZÖK gö^^cóoE gxS o?^.£”S 2 ° -- n -=-. x ε w x —* m — to c T cm X Ε* Y- J- cm m · P ,A -=. c X c ö S 7? « ·£. g CM in £, x · d δΏ·Ν·°άτ^ΕΕ S o q. Q φ T . CM 2 «i £ g <o rc o ü n ifl n ω ά o °2s a<=°Zz-52”L£ u_sf £2 = ΞέΕ-=^χ ε- « S N- A ρ ς ® ω p A η T t- Q <n Z_-ooWj-SS-Ss |
| LRMS m/z | r- t-. 05 £= m -S- | o t—. CM C tn £, |
| Q. 6 | 1 | 1 |
| cv c: 1 X f | fi? υ «Μ Ο <Λ 0 1 | 0 1 |
| c | <Ρ | 0 |
| c | h | h |
| No. | Λ r** in O m |
·· ···· · ·· ···· • · ····· · • · · · Λ · · ···· · · ··· · ·
| Analízis/’H-NMR | . m 9 — i— in rx ~; 9 w cií c- - n > « Ez- X O <- V oj 9 9 9 99cmcoE.^ o -sí T ~ =5 52 9 co t —* 1! O — -r- ? 3 t. >o 9 9 co g gÍ®=”9 sQtn in tt q ü tt in C5 \ ς;. .. 2 ± CT 5 9- ~ 9 -3 SxE^.zojcMcu'^in £ £ 3 ν 9-μ c = = <9 9 E *“ ο ω h ~ -SEL-S co h- — | ’H-NMR (CDCI3): δ = 1.25-1.5 (m,2H), 1.5-1.9(m.8H), 1.9-2.3 (m,7H), 2.3-2.4(m,4H), 2.6- 2.8(m.5H). 2.95(1,1 H). 3.15-3.2 (m,5H), 3.3-3.4(m,4l I), 3.4(d,1H), 7.05(d,1H), 7.25(d,1H), 7.4(d,1l l) ppm. |
| LRMS m/z | oo í—. in c m -S- | f |
| Ο- ο' | • | 1 |
| CM X 1 X 1 | —OH | un υ o CZ3 0 1 |
| X | -<ü | |
| X | Adc | 1 ,_ S~CX |
| No. 55ΓΒ7ΤΓ- | 95 r*’ in To LO |
··* · • · · ··« ·
| 66. | CM | o CQ | CO | έ | |||||
| i< | TT | 1 in | i in | co | -γ- Q. i Ct | ||||
| z — | e | ó | ά | cn | co | • —1-- | |||
| — o co -p1 | cn co | CM o | ó | CM | CM | co | α x CO CM | ||
| 2 | <q | 11 | tn | X | X co E | ||||
| Ζ | _- in | X | K3 | CM | CM | T | m | ||
| i | co | Ö) | ε | ε | Ξ | eín | |||
| (Λ Ν w c | l^'C Tf n s ° co Z | d lO o | CO o Q O | >- ó in | ’C- c\i co | Ξ- CM r* | 04* CO | aj ”. in co | |
| < | O _£< .. o | £3? | X | o | CM | co | co -u | ||
| i- Λ | Is ωζ’ | Σ | X | X | X | x 2. | |||
| <0 X Ho | Z X | CM é | É | CM έ | É | τ m MS | |||
| <Z5 X | £ | CU Ó-. CM = in -E. | |||||||
| _1 | |||||||||
| CL | |||||||||
| Ó | |||||||||
| «η | |||||||||
| s | |||||||||
| o” | |||||||||
| W | u | ||||||||
| X | T | ||||||||
| X 1 | c 1 | ||||||||
| 0 | |||||||||
| X | /=—-< | / | |||||||
| - | — | b J | l· | -ü | |||||
| X | 1 fM | ||||||||
| S-< | |||||||||
| r*· | |||||||||
| .1 oi | Ifi | ||||||||
| o | |||||||||
| z{ | tn |
• J · ·« * * S. · ··· « • ♦ · »* „ · <
• · · ··« · • · « * · · •«4· ·· ··· · ·
Megj egyzések:
1. Legalább 2 mólekvivalens trietil-amint használunk.
2. A 103. példában egy alternatív előállítási eljárást ismertetünk.
3. A hozzáadott diklór-metánt társoldószerként alkalmazzuk a reakcióban.
4. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(lH-imidazol-1-il)-azetidin-dihidrokloridot 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-(lH-imidazol-l-il)-azetidinből hidrogénkloriddal állítjuk elő, diklór-metánban, a WO93/19059 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárással.
5. (S)-enantiomer előállítása.
6. További körülbelül 1 mólekvivalens mennyiségű azetidin kiindulási anyagot körülbelül 2 mólekvivalens mennyiségű trietil-amint, majd tetrahidrofuránt, majd körülbelül 1,5 mólekvivalens menynyiségű nátrium-triacetoxi-bórhidridet és jégecetet adunk az elegyhez a reakció teljes lejátszódására. Oszlop eluensként metanol/diklór-metán elegyet használunk .
7. Grádiens elúciót alkalmazunk, oszlop eluensként először diklór-metánt, majd diklór-metánt/metanol elegyet használunk.
8. Grádiens elúciót alkalmazunk, oszlop eluensként először etil-acetátot, majd etil-acetát/metanol elegyet
-A 9999 • · · · 9 * • · ·«· « • · t · · 9
9 ’ ·· ·»· « alkalmazunk, végül diklór-metán/metanol elegyet cseréljük az utolsó lépésben.
9. Kiindulási anyagként 3-(4-amino-szulfonil-piperazin-1-il)-azetidin-bis(trifluor-acetát)-ot alkalmazunk (lásd 154. előállítási példát).
10. A nyers reakcióterméket trifluoracetátsó formában szilikagél flash kromatográfiával tisztítjuk, eluensként diklór-metán : metanol : 0,880 vizes ammóniaoldat (89:10:1 térfogat arányban). A tisztított sót 10 %-os kálium-karbonát oldattal kezeljük, és a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. A kombinált szerves extraktumot szárítjuk (Na2SO2) , és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így nyerjük ki a kívánt terméket.
11. A tisztítást reverz fázisú kromatográfiával végezzük MCI gélt használva (védjegy) (nagy porozitású polisztirol polimer CHP 20P [75-150 μ] ) , eluensként metanolt majd metanol : víz elegyet alkalmazunk.
12. (R)-enantiomert állítunk elő.
13. Kiindulási anyagként di(trifluor-acetát) sót alkalmazunk .
14. Ez egy refencia példa.
15. Kiindulási anyagként azetidin-dihidroklorid-sót alkalmazunk .
16. Grádiens elúciót alkalmazunk, eluensként diklór-metán : metanol elegyet, majd diklór-metán : metanol : koncentrált vizes ammóniaoldat elegyet alkalmazunk .
17. [α]250 + 48,9 0 (c = 0,0009 metanolban)
60. Példa
5-(3,4-Diklór-fenil)-1-(3-metoxi-benzil)-5-(2-[3-morfolino-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (3. Reakcióvázlat)
350 mg (0,85 mmól) piperidon 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 37 mg (1,05 mólekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk, nitrogén atmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevergetjük. Ezután 0,13 ml (1,05 mólekvivalens) 3-metoxi-benzil-kloridot adunk az elegyhez, és további 5 percig kevertetjük. Ezután 1 ml vizet, majd 20 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá, majd 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot. Az elegyet 2 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, és a kombinált szerves rétegeket 2 x 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és gumiszerű anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk 1:19 és 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán oldószer grádiens elúció alkalmazásával, így 140 mg címszerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,45 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán elegy). LRMS m/z=532(m)+. Talált: C, 62,07; H, 6,74; N, 7,19. C28H35CI2N3O3 0,1 CH2C12 számított C, 62,39; H, 6,56; N, 7,77 %.
^-NMR (CDCI3) :δ=1,50-2,90 (m,16H), 3,25-3,80 (m,7H), 3,80 (s,3H), 4,30 (d, 1H) , 4,80 (d, 1H) , 6, 80-6, 90 (m,4H), 7,05(d,lH), 7, 25-7,30 (m,2H) ppm.
·· ····· · • · · · · · · • · · · · · ···« ·· ··· · ·
61-75. Példák
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (Ic) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 60. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő (a reakcióelegy melegítésével amennyiben szükséges), a megfelelő piperidon kiindulási anyagot alkalmazva (lásd az 1. példát) és klór, bróm vagy metánszulfonil-oxi-alkán-származék kiindulási anyagot alkalmazunk.
• · ·
···· · ·· ···· ·· ····· · • · · · · · · • · · · · · ···· 9 9 999 · ·
| ι-;- Analízis/1 H-NMR | ΙΩ _ X 03 » í** r* vxe*S^£” r< = v 9 9 £ ώ χ -Οχ ΤιΕ-ιηω.αιΕ X τ- - «3 9 α ή 9 ,< 9- • - H CD £ £ CMI . w - °- f*- 03 cn CO 03 _ ** <£j >—* — cm O co Q ώ χ S · - - - CD « - 7T ZX ÍO CMLe c c -Xq Ο χ u. Xt-X -S -Ξ. U Fi Ü £ -r^^CM - — Hn°^o 5y£°riSss 4->' —Γ3 O^· ÍZ CM ' * · 55 X E cn ZCMin.ominin -5 5 3 h -é e <9 ·<- in q cg η Ο ω cd ror-wcnnss | ‘Ι Ι-NMR (CDCI3):ö=1.5-1.85 (m,3H), 1.95-2.3 (m,0H). 2.4-2.55 (m,1H), 2.6-2.7 (m,5H), 2.7-2.95 (m,1H), 3.25-3.4 (m,3H), 3.5-3.7 (m,5H), 4.4 (d.1H). 4.9 (d,1l l), 6.8- 6.9 (m,1H), 7.0-7.05 (m, 111), 7.3 (s,1H), 7.5-7.55 (m.211), 7.9-7.95 (m,2H) ppm. |
| cn X E —I | ·*_ CO ΤΟ + | TT + |
| Q. Ó | , Ο CO ο | |
| OJ cc I H X I | 2CJ° | -zZ Xo \_/ |
| X | 0 | 0 |
| X | 1 Cl ΰ ö | 1 -Γ o |
| ó Z | 05 m ke | « ke |
Μ
| ex 5 Z X «I 'n 73 c < | Talált: C, 5Q.09; II, 5.54; N, 0.57. | CM o z CM — ÓT o co co ο -ΤΟ .. ’ ”T uT >q cm ca O m CO Z o o £ · CM O vO X Eo s -a q Ο ω N | t?· O | (d.1 H). 5.0 (d, 1H). 6.9-7.75 (m,7H) | ε Q. a. | cn CM 1 in in V tO CT O a o X 5 z -r | (m,12H), 2.65-2.8 (m.2H), 2.Θ-3.0 | (m,1H), 3.3-3.5 (m,3H), 3.65-3.9 | ά co cö J | ||||
| CM 1 CM CO C\i V ε to X. in _P τΟ cm' fi in O, CJ x - ε. | (m,5H), 2.5-2.75 (m,3l 1), 2.05-2. | (m,1H), 3.3-3.35 (m,3H), 3.5-3.6 | (m,1H), 3.65-3.7 (ιη,4Ι I), 4.65 | ||||||||||
| (m,5H), 4.5 (0,111),4.9 (d,1H), | 7.0 (m,1H), 7.15-7.4 (m,4H), 7 7.7 (m,1H), 0.6-0.0 (m.111) ppn | ||||||||||||
| cn | * | ||||||||||||
| o | CO | ||||||||||||
| £ c | N- | + | o | + | |||||||||
| X te | in | (m | in | ε. | |||||||||
| Q_ | I | 1 | |||||||||||
| Ó | |||||||||||||
| cm X 1 | —Z | O | Z | Ö / | |||||||||
| X 1 | |||||||||||||
| a | c / | ||||||||||||
| = | |||||||||||||
| X | Á_ | y 0 | < | - | y-3 | ||||||||
| 1 Γ4 | 1 | ||||||||||||
| M | |||||||||||||
| o | o | ||||||||||||
| X | /= | < | /- | _y —\ | |||||||||
| / | \ ** | 7 | |||||||||||
| V | r | ||||||||||||
| cv | |||||||||||||
| ó | lTi | v3 | |||||||||||
| z | VO | vo |
···· ··
Zl
| Analízis/1 H-NMR | o ot 1- o CO — >- J- . cM^cucn = -4 2 ^ιή^ώιόττΟ,^-δ· x in ν ® Έ ej co 4 m ot —. co ot — oj^^-^-e^- CM O CD N- CO h - •'-XXCUCOtt'2. 5£c= _- ο χ c w-ε ε e < 3 ^ggSSSx^® cű «5 2?'-'>-Ί^'τιηΧ^)α OT Q 3 O ® « ci co ”, ώ 0 8® Q V ώ ώ 9 3Ν.ώ co X - Uto^-cűwcűajc - O J Τ? . 4 oi evi co có £ χ - . o a? Ss^spsSíp.ó^ «’T 2- co t= m ^XX-lX-u^ GO E CO ^-^•ΟΟ’Γ-’Γ-τ-^ΟΐΩ (2 O g o ? £έέ££2l·S í | x in 05 ® ® CM Γ X co OJ < co X ’T ír «λ - ® oi . co ε — OT T ·«· — -CO- - 'OT Έ P ® OT X ej X ’h ”· co o, OT co _- co Μ· ς- · _-Οφ η ρέρχήε Τ.2’θ «-„SInS ι— _2- a — τ S v . _ TO2 O c\j oi cö 2. — I S S ε Ω ot in ot w ’t- , S 4 O ot cq oj -τ £ ε OÖ^£ Í’-.^^^OTOT . _í»co sCccootco § £J 3-2 2 OT 2-.OT ® ® h°O2 4-£ co ® |
| LRMS m/z | * co ZZt o + 40 J= | * CO ΤΟ + ot ε. |
| Q. Ó | 1 | 52- 5flC |
| CM E 1-4 X 1 | —Z^ \) | |
| E | AA | <l· |
| E | ^íM o & | 1 e — \ υΛ 2 \ // |
| ó 2 | CM Γ»*» ve | CU^ |
ii
| Analízis/1H-NMR | ot OT ot' 2 _~2. . - O co tn o • i'- r- CJ . -•fflZ X O ·4f q Z q ο O co ζθ n -2 O CJ o s · lxs|§ Ü OT CO | TT o ιό CM Ó II IO o Q CJ X 2 2 1 X | (m,2H), 0.55-0.7 (m,2H), 1.0-1.15 | 03 ot q tj h- q °i . X —— o | CM cd q ιό q | (m,5H), 7.15-7.45 (m,3ll) ppm. | Talált: C. 61.75; H, 7.63; N, 8.77. | 2* CM <3.8 ö^i m — §S5 ~c\i O co CO 2 o CM s·' o £ · X E | in OT q lóin o | ||||||
| (m,2H), 2.85-3.0 (m,1H), 3.1 | (m,1H), 3.3-3.5 (m,4H), 3.75 | Tf CM 1 tn tn T te “n CJ Q O X 2 2 1 X | (m,18H), 2.6-2.8 (m,3H), 2.8 | l< Τ- Ο é £ E’ r> q. | |||||||||||
| (m,1H), 1.6-1.7 (m,1H | (m,1H), 1.95-2.4 (m,1 | ||||||||||||||
| (m,1H), 3.3-3 | 7.45 (m,3H) p | ||||||||||||||
| Ο ω | co co | ||||||||||||||
| cn | * | ♦ | |||||||||||||
| -N | 03 4- | o | |||||||||||||
| CO 4- | C3 | + | |||||||||||||
| X E —I | ε. | tt | (m | ||||||||||||
| CL | |||||||||||||||
| Ó | |||||||||||||||
| / | \ | ||||||||||||||
| CM X | —z | o | —Z | O | |||||||||||
| 1 | \ | ||||||||||||||
| X 1 | |||||||||||||||
| σ | c / | ||||||||||||||
| / | |||||||||||||||
| X | A. | 7 | -0 | X | - | > | -0 | ||||||||
| 1 <M | I <M | ||||||||||||||
| M· | |||||||||||||||
| u | u | ||||||||||||||
| X | z | í |
| « | ||
| ó | o | © |
| 2 | LO | P- |
• · *
| QC 2 Ζ ( X *» ω Ν 75 C < | w r- X cm co ® _- ró cm Z —A cm co = • - Q ο γ c. 52 -P1 A w χ x A rr r- χ σ> τ- x O _. ,ζ cn —' m — il co c 05 A Γ- 75 T 05 -v A «,04 O CM CM l< xOnS Qőói -HO O7°s Ο 1- CM - 75 X ε 05 zww° CO « «<0 i - - _r 1— « ν λ XPPP Ο ω co - -£.·£-·£ | . tt s cm CO » t < 1X5 1X5 1X5 _/ ,_’ 05 CO z A 4 - cm x ---~cm 7 CO o A ώ χ χ ΑΧ' -r* r*· φ c o w £ r· A. 7<η ix5 A—. o A ix5 X5 co r- co χ A «cn O A γ cm cn cn A O co Q A ix5 tn p <° Zn O A A A X ·=· o _«T. H τ- 1- CM T- 1X5 OS· - -ς’χ a 7 á >? 2xxi*n 2X ε— Z CM CM 05 1X5 ιη ±έέε°<α· O co ?- - -S-S-Scm r> |
| LRMS m/z 1 | 494 (m+1)‘ | CM -rCM + e. |
| Q. Ó | 1 | 52- 60eC |
| CM X 1 X 1 | —Z\ \j | —z^ |
| X | a ΧΖ^~σ | |
| X | 1 c | 1 04 cd |
| ó Z | V c~- o~ | ’T 04 0- |
• · · ·
| Anal(zis/1H-NMR | ιη ·ν χ . m i-r\i c cm -r-inmcM — CM * CO * = FD CM CM =7 CO 9 in co m oo m c. < 7 f s m ® cm · S 03 ' ·? 9 S χ ® ώ · i- cm * 04 9 cd A A ‘Z- / n e 9 *- o F Έ .9 cd CO ___jiöj ''f-r-CMCMCQcd^C. 7 - W χ η χ c χ O co V—í—í—:cd_; - =- 9-^cd cm XXX ^x A — X CO X X CM -η- X ,,-. <O — - <1 ε — ρ- ε x — 9 “) ι«Ξ ^ε'εεχέ·°ε u 9. —« Ε —2,1η u .-”·*- 9.---2^-^3 -<a 75mco—cd cmí] -coi p r- 75 tn in m m τ __ A ö 9 CM 9 CM CD £ A ® «CM ö/7/WScd^· αΤώ9ώ9ιήΝ- M fOco QV99?9in£ S Qini-'Tsn-p S ® 2 f-Γ om — co —coco® B - cm cm cm co co ξ_ a ü’-s* Ά *- CM CM cd cd co < a CC.....- ot O « . c _< _c - - - - g Sxxxxxx— a s S ? 2χχχχχχφ· 5a Z’-'Ti-CMonn 53 X £ m X-t-tt-^-t-cm^x I XEEEEEEg | ?εεΕΕΕΕ£ |
| ω Σ-y χ Ε —1 | + ♦ CD T- CO z? in j= m g |
| d ο | 1 |
| CM χ 1 X 1 | —Z^ /Q |
| CC | σ XZZc |
| CZ | d! |
| ó Z | Λ in r* |
• · ie
| 03 | 04 | in | ||||||||||||
| co 03 | in c\i LO V | 00 oi 1 N- 04 | in | tn N- | m 03 | ó N- | CO | CM 03 ιή 03 | tn | in | ||||
| κ | r< x Fr | ' ‘Λ V 03 in y X 1 T· | 03 CM 03 | 03 1 in co 03 | N- » 03 l< | É c. c. | l< x z. ___í* 03 (33 0 N | O in °í co X pö oi | 03 03 ώ 03 | T ιγ 03 | ||||
| 5 z 1 X | 03 l< | óh co — | C)Z(Ű ό Ύ c ιι p £ | X | P | ^Z* | P | X* Ύ | ® -XrF 2-§x | co fZ gf ö e £ | CM | CM | ||
| T/5 | o . - | '>9. -in | E* | s | 30 | 9. m E | P | Ξ | ||||||
| M TŐ | N- | £ CM 03 | -‘S'T 03 0 T-' | in | o 03 | co | ιγ ιή | m ’sr | N- °. hM ® «oi | -so — 0 CM £ | 03' | m | CM | |
| c < | O CD | Q tn ιή | 04 03 04 | in | 03 | oX | CM O CO | Q in | ιή | 03 | ||||
| co O | X o O « - | 0 in * T“ v- x _r | 03 04 | m 03 | ο ι< | ^7 | ® x 0- 0 _N Ο ξ ά | ο X Έ | cq CM | 03 03' | l< | E c. c. | ||
| •w | ;= as | 2 X X | X | -r | Z5 7 χ <r | S α X | c^* | X | ||||||
| j E *** | X v w X ÉS | 03 | 04 | TT | 5 χ ε os | X >- 03 χ ε’ ε | CM | -rr | CM | |||||
| (0 H | ® MD 03 ü (/) s | É | É | É | É | cn | <2 a ·«> N- H « N . Ο (fl N | É | cn | E‘ | É | |||
| — | ||||||||||||||
| cn | ♦ | -. | ||||||||||||
| 2% | 04 | ΟΙ T- | ||||||||||||
| 04 | + | 04 + | ||||||||||||
| X E _i | U3 | (m | ® E. | |||||||||||
| o | ||||||||||||||
| Q_ | O | o | 1 | |||||||||||
| Ó | U3 | |||||||||||||
| co | ||||||||||||||
| r~ | \ | |||||||||||||
| <N X 1 | —z | o | \_ | ο / | ||||||||||
| rH | ||||||||||||||
| X 1 | ||||||||||||||
| c | 0 / | |||||||||||||
| /^===\ | f | |||||||||||||
| X | V | xz | y* | |||||||||||
| | | \ | 1*1 | ||||||||||||
| r« | \ | |||||||||||||
| ü / | } | -u | ||||||||||||
| X | /— | \ - | ||||||||||||
| / | ||||||||||||||
| V | J | u | ||||||||||||
| ó | T CH | 'T -X* | ||||||||||||
| r- |
• ·
Megj egyzések:
1. A kapott termék két enantiomer párját az eljárás befejeztével választjuk szét szilikagél kromatográfiával 1:19 és 1:9 közötti metanol : diklór metán oldószer grádiens elúcióval. Az A. enantiomer pár eluálódik először, ezután a polárosabb B. enantiomer pár.
2. Kiindulási anyagként klór-alkán-származékot használunk .
3. Kiindulási anyagként bróm-alkán-származékot használunk.
4. Kiindulási anyagként metán-szulfonil-alkán-származékot használunk.
6. Példa
1-Cikloheptil-metil-5- (3,4-diklór-fenil)-5-(2-[3-morfolino-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (4. Reakcióvázlat)
200 mg (0,49 mmól) piperidon (lásd 1. példa) 3,5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 21 mg (1,1 mólekvivalens) nátrium-hidrid 60 tömeg%-os olajos diszperzióját adjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni egy órán át. Ezután 120 mg (1/2 mólekvivalens) metánszulfonil-oxi-metil-cikloheptán 0,5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az elegyet 50 °C -ra melegítjük. A kiindulási piperidon teljes elreagálása céljából az elegyet lehűtjük, és további 0,5 mólekvivalens nátrium-hidridet adunk hozzá, majd 0,5 mólekvivalens kiindulási mezilátot, és a reak··· cióelegyet 2 órára 50 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 ml vizet adunk hozzá, és a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kombinált extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, ezután szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Habot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk 100 : 0 és : 15 térfogatarányú diklór-metán : metanol oldószer grádiens elucióval, így mellett és 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,45 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z 522(m+l)+. Talált: C, 62,11; H, 7,63; N, 7,55. C28H41C12N3O2. 0,2 CH2C12 számított C, 62, 78; H, 7,73;N, 7,79 %.
^-NMR (CDC13) :δ=1, 1-1,3 (m,2H), 1,35-1,8 (m, UH), 1,8-1,95 (m,2H), 1,95-2,1 (m,IH), 2,1-2,35 (m,7H), 2,35-2,5 (m,lH), 2,75-2,95 (m,2H), 2,95-3,0 (m,2H), 3.05-3,2 (m,2H),
3,25-3,45 (m,2H), 3,45-3,6 (m, 2H) , 3,6-3,75 (m, 4H) , 7,05-7,1 (m,IH), 7,3-7,35 (m,IH), 7,4-7,45 (m,lH)ppm.
77. Példa
5-(3,4-Diklór-fenil)-5-(2-[3-morfolino-azetidin-l-il]etil)-1-il)-1-(4-fenil-benzil)-2-piperidone (5. Reakcióvázlat)
290 mg ( 0,55 mmól) mezilát (lásd 35. előállítási példát) 10 ml vízmentes acetonitrillel (lásd 56. előállítási példa) készült oldatához 200 mg (2,0 mólekvivalens) 3-morfolino-azetidin-dihidrokloridot adunk, majd 0,15 ml (2 mólekvivalens) trietil-amin, és 150 mg (2 mólekvivalens) kálium-karbonátot. A reakció elegyet 2 órán át reflux hőmér• · · · · · sékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 1 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson beszárítjuk, a maradékot 10 ml diklór-metán és 10 ml víz elegyében feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 10 ml sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk 1 : 19 és 1 : 9 közötti térfogatarányú metanol : diklórmetán oldószer grádiens mellett és 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,47 (szilika, 1 : 9 közötti térfogatarányú metanol : diklór-metán). m.p. 72-82 ’C. LRMS m/z=578(m+l)+. Talált: C, 67, 56; H, 6,27; N, 7,24. C33H37C12M3O2. 0,13 CH2CI2 számított C, 67,53; H, 6,37; N,
7,13 %.
XH-NMR (CDCI3) :δ=1,5-1,8 (m, 3H) , 1,95-2,3 (m, 8H) , 2,4-2,55 (m,lH), 2,6-2,75 (m, 2H) , 2,8-2,9 (m, 1H) , 3,3-3,35 (m,3H), 3,55-3,7 (m,5H), 4,4 (d, 1H) , 4,9 (d, 1H) , 6,85-6,9 (m, 1H) , 7,1 (s,lH), 7,25-7,7 (m,10H)ppm.
78-96. Példák
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (Id) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 77. példában megadott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, a megfelelő mezilát (lásd 33., 34., 36., 37. és 38. előállítási példák) és a megfelelő azetidin (56., 68., 77., 81.,
82., 83., 86., 87., 88., 119., 134., 154., 179. és 181. előállítási példák) kiindulási anyagokból).
• ·· «
9ο
| Anallzis/’H-NMR | Ο* ® ® ο ” c m «,· ιη —,-2 ιη η ν ν ω μ . . Ε 'h CM °°. 03 S Q. CQ Ν θ' ι C? . ÍDOD-CO ^- ® Wrr ιη~ο— — A CD CO <ΜΤ- _ co .ί. σο -τ ®. X —- Ο ® ιι = °ί = = ® ®. -.ζ η - ‘Ο — Ξ——~ε ö _~ζ «co —'ΙΌΙ^-Χ'-' Ο pq Q CM ® 02 Τ ® αιό^'ΡώΈ.'ν ® J-5.CO ϋ C3 CO CM CO ffl Ο Ο J- χ- ~ - CM ο5 ω ι< d A-* Sxrxx^x <5 τ- 1— X 02 -Τ -r- τ- — τ- ® ο g | . ., Ifi CM Ifi 02 ® T ’X 03 Π tfl CM . . ’ 1 03 CO 1 ej ω· in LT in z . 2®®λ”5ο^ g° ® 04 ® co 2 μ ~ X - } p b 7 —- Ε Η ®- X £ c‘ «= c -N5? Λ·ε. ε,£ιη~~~ tj- co X. <-5 03 cn j_ tn r- Ní 5 ω tn α n· s c tt O cri n cm cm , A oi σ i< . ® Z - Ü^’-OCJSqOC o-~r. ™ ή ® «in & O cn t: ^z. ^-z. >-< . ^-z. _ ^_?co Susxxspxx — X ® Z /“ -í CM r- T- ~ J— Ifi <0 β 1 T— · t- 0 —' XE,EEEE-cEE |
| ω χ ε _ι | ICO i-s «£ | Ifi >» S ε |
| ο. ό | I | 1 |
| <Μ X _ι X 1 | —/Ο | O |
| X | ||
| X | 1 ΓΜ <d | |
| ό Ζ | C3 | 0 |
| m | © | © | |||||
| in | o | tn >- cn | in ·»— | © | |||
| © | © © | ® ® © | |||||
| ci t | © © | © I< | t^lfl | 1 © | |||
| in © TT 03 | ®. © CM _. | © © c ®. I< c- | Λ S C ▼“CM © | l< | |||
| a. | Γ» | Z. T | © - Q. | © | |||
| 5 | CM 0 | - . | 03 | _L_ ' _ _i . | |||
| Ζ ± | V *9 E | s-i —' m | T. a 0 Ό —'S | Ó II <3 | ▼r © ·.— é é é | o E* | |
| Ν | CT CM | © TT © | **** | ||||
| m | ö> | CM © | ®. | o | 1 ej 5 | r·. | |
| c <ζ | Q V | m | 9 © ^ | a | in © 54 | cn | |
| o © | c\i ’T | ® o 4 | o | ▼- 03 03 | © E | ||
| 0 _- | 0 ® | ® ^ι< | 0 | τ- τ- CM | cn ex | ||
| 2 0 | <*> | 0 0=· | 0 sí | X X | |||
| Z CM | ^4 T— | tt ς5 | z | CM C CM | |||
| x ε | E E | E É « | E* £ | E* £ | |||
| *“ 'x—* | χ—* | «X—* X—X | |||||
| ω | * | » | - | ||||
| 2 | ,Ν | © -r- | |||||
| + | + | ||||||
| 0 0 | E | ®> E. | E, | ||||
| CL | |||||||
| 6 | |||||||
| / | ~\ | / | ~\ | ||||
| CM 0 _l X | z | o | —z \ | o y | |||
| □ / | /=\ | ||||||
| /— | / x | \ - | |||||
| 0 | V | _z° | Vj | Γ' | |||
| I | 1 | ||||||
| / | A r | A | —\ | ||||
| / | \ / | ||||||
| Q. | u- | \ | A | / | |||
| ó | — | - | |||||
| Z | a | ||||||
«· *·« · · ·· ·** * • · ···«· • · « ··· · • · · · - * i ·«·· ·· ·· ’ · ·
92,
| 1 ŰC 2 2 i u5 s flj c < | £ ao — oo τ- co r> J; 04 CÓ CÓ Έ X <£} 7 g CQ ό ή b -C “Ο < II X CO -r- -ι- X X°z 3 ίέέέο· - c. v -7 o co « π Σ OJ 9 CM O m. 04 ®. CÓ nfO'^^T'cÓ^lÓ^ j£ 04 °9 X X g, 7. ο ι** cc — ~ τ^ί^χσϊχχχχ <5ΧΧΖ04·>-04--004 oS±-§£ ε*-ε·-<*ε] | Ή-NMR (CDCI3): δ = 0.9-1.05 (m,2H), 1.1-1.3(m,4H), 1.5-2.2 (m,20H), 2.3-2.4(m,1l I), 2.45-2.6 (m,2H), 2.6-2.8(m,2H), 2.8-2.9 (m,1H), 2.0-3.1(m,1H), 3.3-3.6 (m,4H), 3.6-3.8(m,1H), 7.15 (d,2H), 7.3(d,2H) ppm. |
| LRMS m/z | co ίσα TZ o j= m -S. | öten + co A χ -3- |
| CL Ó | 1 | 1 |
| CM a: 1 X 1 | jr σ ό 1 | 0 ó 1 |
| x | -Cl·3 | |
| 1 _ g-o | ||
| ó L E | CT CM CM CO | CT CM CO CO |
·· · · »· • * * » » • * · »4·9 « · • · 4 * « ·• 4 * *» « · ·
«· 9^9 · * • « * ·· * « fe · · • « # * .
···· ·· »·· ·
1« ·*>» ·
• · · ·
| Anallzis/’H-NMR | ’H-NMR (CDCIa): δ = 0.9-1.0 (m,1H), 1.15(s,9H), 1.4-1.8 (m,17H), 1.8-2.2(m,6H), 2.3-2.45 (m,1H), 2.5-2.6(m,2H), 2.65-2.8 (m,2H), 2.8-3.0(m.1H). 3.2-3.4 (m,1H), 3.3-3.45(m,5H), 3.53.6(m,1H), 7.05(d,1H), 7.3-7.35 (m,1H), 7.4-7.45(m,1H) ppm. | ω oj X 9 T cg 9 9 9 D 9 cj 9 9 S o t— - in co in ö χ 9 ® χ n. 11 1 Ü5 CM X r-' ιθ 9 C qS .. c£l ρ X in co cm 75 9 9 cn* 9 το Q T 9 in 9 m Q 1- 05 T-; -r- — 7 7 μ n s CC 2 χ χ χ χ x . X tt h- cm in g: ?εεέΕΕ§ |
| LRMS m/z | <0 í— in Ή | + in p |
| CL Ó | ι | 1 |
| CM X 1 X < | ·> u <M c cn 1 0 1 | |
| X | -db | |
| X | MD | ^-0 |
| ó z | in ’v ao 03 | Γ3 CM* O CO |
·« ···· · · · • · · · · ·
| ez 2 z i. (Λ N flj C < | X co o io i> _2, in q to ^- O t ώ q q q in tr Z— ·- 7 ω ω ω C 7. - Λ 2 q . cm cm co r- CIÜ7 ö -=· - - - £ g Ζ- II ω £ £ £ £ q X O <D EE εεέ SdS dqqqqqS 2 ω q. a v q q 9 q q w J? Q ü 7 ® h 7 q o cr| cs«mLZ“””7 ϋ~«Ζ;2χχ>Χ££τ:' . 22 X E”. ZWOifl'r-’ffC (0 <o <0 Oj » _Γ -Ζ X* <-Γ —Γ - 5s 27ο «z\? ε ε ε e^sS | ’H-NMR (CDCI3): δ = 0.9-1.05 (m,2H), 1.1-1.25(m,3H), 1.5-1.85 (m,8H), 1.95-2.45(m,10H), 2.65- 2.75(m,2H), 1.85-1.95(m,1H), 3.1- 3.2(m,1 H), 3.3-3.4(m,5H),3.5-3.55 (m,2H), 3.6-3.85(m,2H), 7.05-7.1 (m,1H), 7.3-7.4(m,7H) ppm. |
| LRMS m/z | + CD CO + ® ε. | » 7= + CD £ |
| CL Ó | 1 | 1 |
| CU £ 1 X » | «η ΜΗ G *· ο Vi 1 0 1 | 9 —z z—a <_y |
| £ | n | |
| £ | 1 t MD | |
| ó Z | “T. °α σ> | τ w 5 |
Sí
| Analízis/’H-NMR | 1 -. a ιι A £ ο cn tn cm • q tn w η H s Z ~ T-· Σ A : X O · - tö IC W ” — ÍZ — -21° CT T-: —c 04 CT -1- ő 7 ó ö - — F Ε h-- E to £ co ct co e> .= g - co cn —' II in tn σ. o - co — io ct r- cm m T-. “ ó cd ·· E ct cm cn A i> . cm' ώ A -o^rAi-Li-AjnE m T- oAcM^jginqa X Ö tn Q 7 m . . co r- A.Z o á Ο X a 0-2* ..^Z^^^-cm O ~ S X - - ΤΓ cm c- ..55®2ττεεε· . E 5 Z £ÖHcMC3inin-É.wtn ra s <o X X c' e T A Έ £ Z Η O <gZ^-i.^cMCMcn=-t~ | 1 f*C . . . W co A A x A c X o^^ct^c. f”éőónőa - - l — — -L- . _1_ -—J i- CT^íC3CM'<-C^’-X| 6-7 O co A _u p X cf c c AJ cn-f r- o co-SoÉ A.3 p < — _* ,· =- o in in c -T .Ej A. O — — CT 0' O CM CM CM Z . r-7 cn A ct ΤϊΑιόιόάΑςηιή A X1 ® ö V A A cm A rr A 00 CT in D ID 1- Dl .cn - Γ-. AZO xO 0-2· -zZnZ^Z . . O o —C CO ϊ- -.-ϊ- —*1- _J = Α5χ g- ε· E, g-Ε, g- ra,_I_ t^ZCIOOlDOlDi “ N 7. τ r Ο V O W ID r- ·“ O wz^“S.i-:cM'cycncni< |
| ifi x £ | + CD rCD + 10 ε. | «► ^r co + 1X3 s |
| d o | 1 | 1 |
| -X'-Rz | fM M •M =5. o 73 0 1 | ·*> s z c u 0 1 |
| x | □ —C/^3 | □ |
| X | =-o | Md |
| ó z | *r 'cm CT | ’T 04 CO CT |
• · ·
100
Megj egyzések:
1. A reakcióban 3 mólekvivalens azetidin származék kiindulási anyagot és 3 mólekvivalens trietil-amint használunk.
2. A kiindulási anyagként azetidin-di(trifluor-acetát)-sót használunk.
3. Savmegkötő szerként trietil-amin helyett 10 mólekvivalens kálium-karbonátot használunk.
4. Savmegkötőszerként trietil-amin helyett körülbelül 2,5 mólekvivalens kálium-karbonátot használunk.
5. Kiindulási anygként azetidin-dihidroklorid-sót használunk .
97. Példa l-Benzil-5-(2-[3-morfolino-azetidin-l-il]-etil)-5fenil-2-piperidon (6. Reakcióvázlat) mg ( 0,2 mmól) piperidont (lásd 18. példa) 20 ml ammóniával telített etanolban oldunk és 10 mg Raney nikkelt adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-on kevertetjük 345 kPa (50 psi) hidrogén atmoszférában 10 órán át. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és 10 mg 5 %-os palládium-csontszenet adunk hozzá. Az elegyet további 16 órán át 50 °C-on tartjuk, 345 kPa hidrogén atmoszférában. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0 : 100 és : 91 térfogatarányú metanol : diklór-metán oldószer grádiens elúcióval és 19 mg címszerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,3 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol,: diklór101 »· ···a • a • · · a • · • ·
-metán). LRMS m/z=434(m)+. Talált: C, 66,22; H, 8,26, N, 8,60. C27H35N3O2. 3H2O számított C, 66,50; H, 8,47; N, 8,62 %.
XH-NMR (CDCI3) :δ= 0,8-1,0 (d,2H), 1,1-1,4 (m, 1H) , 1,9-2,6 (m,12H), 2,6-2,8 (m, 1H) , 3,2-3,4 (m,2H), 3,5-3,8 (m,5H), 4,5 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,95-7,1 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m,8H)ppm.
98. Példa
1-Benzil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-(2-[3-piperazino-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (7. Reakcióvázlat)
101 mg (0,16 mmól) piperazin (lásd 7. példa) 3,5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hirtelen 3,5 ml (45 mmól) trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, és azeotrop desztillációt végzünk a trifluor-ecetsav eltávolítására. A reakcióelegyhez 30 ml telített vizes nátrium-karbonát oldatot adunk (pH9) és a vizes fázist 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A képződött habot 0,25 ml diklór-metánban oldjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 88 mg cím szerinti terméket kapunk. TLC Rf=0,16 (szilika, 9 : 90 : 1 térfogatarányú metanol : diklór-metán : koncentrált vizes ammóni oldat). LRMS m/z=467(m)+. Talált: C, 55,15; H, 5,74; N, 6,84. . 0,125 CH;C12 számított C, 54,42, H, 5,93; N, 8,90 %.
XH-NMR (CDCI3) :δ= 1,2-1,3 (m, 1H) , 1,4-1,6 (m, 2H) , 1,9-2,3 (m,6H), 2,3-2,5 (m, 4H) , 2,7-2,8 (m,2H), 2,9-3,?5 (m, 5H) , • « ··«· · ·· ···· • · ···«· · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· · *
102
3,25 (d,lH), 3,3-3,5 (m,2H), 3,55 (d, IH) , 4,4 (d, IH) , 4,8 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,05(s,lH), 7,2-7,4 (m,6H)ppm.
99. Példa
1-(2,4-Diklór-benzil)-5-(3,4-diklór-fenil) -5-(2-[3morfolino-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (7. Reakcióváziat)
110 mg (4 mólekvivalens) porított kálium-hidroxid 4 ml vízmentes dimenil-szulfoxiddal készült oldatához kevertetés mellett 200 mg (0,49 mmól) piperidon (lásd 1. példa) 4 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk, majd 0,068 ml (1 mólekvivalens) 2,4-diklór-benzil-kloridot és 8 mg (0,1 mólekvivalens) kálium-jodidot. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet 3 x 50 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, az szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szilikagéllel kromatografáljuk, 100 : 0 : 0 és 100 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát : metanol : dietilamin oldószer grádiens elúcióval, így és 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=572(m+1)+.
M-NMR (CDC13) :δ=1,55-1,8 (m,2H), 1,95-2,3 (m, 10H) , 2,4-2,5 (m,lH), 2,65-2,7 (m, IH) , 2,85-2,9 (m, IH) , 3,3-3,4 (m,3H), 3,6-3,7 (m, 5H) , 4,6(d,lH), 4,85 (d, IH) , 6,9-6,95 (m,IH), 7,05 (m,IH), 7,2-7,4 (m,4H)ppm.
100. Példa
5-(3,4-Diklór-fenil)-1-(4-fluor-benzil) -5-(2-(3-(morfolino-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (9. Reakcióvázlat)
103 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz szobahőmérsékleten
104 mg (4 mólekvivalens) porított kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 240 mg (0,46 mmól) piperidon (lásd 1. példa) 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk hozzá, majd 0,058 ml (1 mólekvivalens) 4-fluor-benzil-bromidot, és a reakcióelegyet. 50 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 40 ml etil-acetátra öntjük, 3 x 40 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagéllel kromatografáljuk 100 : 0 : 0 és 10 : 1 : 2 és 20 : 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát : metanol : dietil-amin oldószer grádiens eltávolítjuk, így és 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=521(m+1)+. TLC Rf=0,4 (szilika, 20 : 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát:metanol : dietil-amin). Talált: C, 61,46; H, 6,27; N, 7,55. C27H32CI2N3O2F számított C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07 %.
XH-NMR (CDCI3) :5=1,5-1,85 (m, 4H) , 1,95-2,2 (m,8H), 2,6-2,75 (m,2H), 2,8-2,9 (m, IH) , 3,15-3,35 (m, 4H) , 3,65-3,75 (m,4H), 4,3 (d,IH), 4,8 (d,IH), 6,8-7,3 (m,7H)ppm.
101. és 102. Példa
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (le) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 100. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Azonos a piperidon kiindulási anyagot és 3,5-di-(trifluor-metil)benzil-bromidot vagy 2-metánszulfonil-oxi-etil-ciklopropán (lásd 157. előllítási példa) alkalmazzgk.
• · · · • · ·
105
103. Példa l-Benzil-5 - (3,4-diklór-fenil) -5- (2—f3— (1-oxo-tio-morfolino)-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (10. Reakcióvázlat)
0,76 ml (1,0 mólekvivalens) tiomorfolin (lásd 2. példa), 0,09 g 1,5 mólekvivalens) acetonitril és 0,147 g (0,72 mólekvivalens) kálium-karbonát 7 ml jéghideg metanollal készített oldatához 30 perc múlva 0,175 g (1,05 mólekvivalens) 30 vegyes%-os vizes hidrogén-peroxidot adunk 5 ml metanolban. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át kevertetjük, aztán szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és további 16 órán át kevertejük. Ezután a oldószer nagy részét csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A reakcióelegyhez 20 ml telített vizes nátriumbikarbonát oldatot adunk, és 3 X 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat összeötjük és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajat szilikagél-kromatográfiás flash oszlopon tisztítjuk, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór : metánnal eluálva), 121 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,10 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán).
LRMS m/z=534(m+1)+. Talált: C,57,91; H, 5,77; N, 7,58. C:-H33N3C1:O;S. 0,37 CH2C12 számított C, 58, 05; H, 6,01, N,
7,42 %.
‘H-NMR (CDC13) :δ=1, 1-1,3 (m,lH), 1,4-1,8 (m, 1H) , 1,9-2,3 (m,5H), 2,4-2,6 (m, 5H) , 2,6-2,7 (m, 6H) , 2,7-2,9 (m, 1H) , 2,9• · · · • · · • · · ·
106
-3,1 (m, IH) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 3,4-3,6 (m,IH), 4,4 (d, IH) , 4,8 (d,IH), 6,8 (d,IH), 7,1 (s,lH), 7,3-7,4 (m,6H)ppm.
104. Példa l-Benzil-5- (3,4-diklór-fenil) -5 (2-[3- (endo-3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon.
(11. Reakcióvázlat) mg piperidon (24. példa) 0,5 ml 6N vizes nátrium-hidroxid oldat és 1,5 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és 5 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további 2 x 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson távolítjuk el, és 67 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában. LRMS m/z=543(m+l)+. Talált: C, 62,15; H, 6,11; N, 7,43. C3,,H39C1_N3O. 0,56 CH2C12 számított C, 62,40; H, 6,87; N,
7,16% .
^-NMR (m,2H) (CDC13) :5=1,5-2,2 2,95 (br.s,2H) , (m,18H), 2,4-,25 (m,IH), 2,6-2,7
3,1-3,2 (m,lH), 3,25-3, 35 (m, 3H) ,
3,5-3,6 (m,lH), 3,95-4,05 (m, IH) , 4,2(d,lH), 4,8 (d, IH) ,
6,75-6,8 (m, IH) , 7,1 (d,lH), 7,2-7,4 (m,6H)ppm.
105. Példa
5(S)-l-Ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-(2-[3-(piperazin-l-il)-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon (12. Reakcióvázlat)
1,36 g (2,5 mmól) 32. példa szerinti vegyület 15 ml metanollal készült oldatához 5,44 ml 10 tömeg%-os vizes nátri107 um-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 48 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 2N vizes hidroklorid oldattal pH7-re állítjuk be. Az elegyet ezután 2 X 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 0,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. TLC Rf=0,l (szilika 20 : 80 : 320 térfogatarányú, koncentrált vizes ammónia : metanol : diklór-metán). LRMS m/z=465 (m)+.
'H-NMR (CDC13) :δ=0,2-0,4 (m,2H) , 0,5-0,7 (m, 2H) , 1,0-1,1 (m,lH), 1,6-2,6 (m, 17H) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 2,9-3,05 (m, 2H) , 3,1-3,2 (m,lH), 3,4-3,6 (m, 3H) , 3,7-3,85 (m, IH) , 7,1-7,2 (m, IH) , 7,3-7,5 (m,2H)ppm.
106. Példa (S) -1- (2-Ciklopropil-etil) -5- (2 — [3— (4-ciklopropil-metil-amino-piperidin-l-il)-azetidin-l-il]-etil)-5-(3,4—
-diklór-fenil)-2-piperidon (13. Reakcióvázlat)
0,1 g (0,11 mmól) 115. példa szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hidrogén atmoszférában 8 mg ciklopropil-karboxaldehidet, és 0,017 ml trietil-amint adunk, 5 percig kevertetjük, majd 32 mg nátrium-triacetoxibór-hidridet és 0,007 ml jégecetet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot 12 ml diklór-metán és 4 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldat között megosztjuk. A rétegeket elválsztjuk, a vizes fázist 2 X 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük és vízmentes magnéziumyszulfáton
108 szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 89 : 10 : 1 térfogatarányú diklór-metán : metanol : koncentrált ammónia oldattal eluáljuk, és 37 mg cím szerinti terméket kapunk. TLC Rf=0,18 (szilika, 89 : 10 : 1 térfogatarányú, diklór-metán : metanol : koncentrált ammóniaelegy). LRMS m/z=547 (m+l)+.
^-NMR (CDC13) :δ=0, 1-0, 15 (m, 4H) , 0,4-0,5 (m, 4H) , 0,6-0,7 (m,lH), 0,9-1,0 (m,IH), 1,25-1,4 (m,2H), 1,45-1,7 (m,4H), 1,75-1,9 (m,5H), 1,95-2,2 (m,5H), 2,3-2,45 (m, 4H) , 2,6-2,7 (m, 4H) , 2,8-2,9 (m, IH) , 3,3-3,4 (m,4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H)ppm.
107. és 108. Példa
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (If) általános képletű vegyületekkel írhatók le. A vegyületeket a 106. példában megadott eljárással hasonló módon állítjuk elő a megfelelő amin (lásd 105. és 113. példát) és ciklopropil-karboxaldehid kiindulási anyagokból.
409
| .45- 3.2- | I ΙΟ ο | 1 C- X ® | |||
| ο | ό | Αο ρ | |||
| -ζ ιο X co ~ Α Τ ο Α | Ö5 É | σι ρ' A c\j 2 có -cA | É | ||
| a: 2 2 X | = 0.1-0.15 (m,iH), 1.: 4Η), 2.8-2 5(m,4H), 3 Η) ppm. | τ Ö 1 ο ό 11 | * X . c 4 χ Α. 2—ϊ C CO J. -=-^ ρ | C. C. -τ- ΓΟ É | |
| «3 ρ c® A | <3 | ιή ε | |||
| .. 2 cn ρ 2 ό Κ ό ~ Ο A A ο £ Ω Ο <Ο - *7 | • · | ▼— . -ο | |||
| C < | ο Ω | ό w Α α —; ο 050 | ο Κ | ||
| Ο —c. ej Α~Χ Τ -7= Τ' | Ο | - ρ χ Ε ® | X | ||
| £ Ρ X c X 2 cu ιο | X 5 X | 0.7(m,3l 2.0-2.2( (m,6H). | έ | ||
| ± α ε a g = c 2ω2 | ( -U | C0 ο | |||
| cn | + | σ> | * | ||
| LRM: m/z | τ- + | + | |||
| ο | ω) | ||||
| ό. | |||||
| ό | |||||
| cu X | J> -Ν—' 11 | Ζ | S | ||
| 1 w· X 1 | Λ | Α | |||
| < J | \^Χ | ||||
| ^2< 1 | 2 1 | ||||
| X | 1 | ||||
| «4 | I | ||||
| \ / \ | 1 | ||||
| \/ \ | Γ4 | ||||
| Α /“ | Ω | ΓΧ | |||
| J\_/ | L | >-mJ | |||
| X | |||||
| C0 | |||||
| ό | ο | α | |||
| X | τ— |
·· · ·
110
109. Példa (S) -5- (2-[3- (4-Amino-szulfonil-piperazin-l-il) -azetidin-l-il]-etil)-1- (5-karboxi-pentil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon-di(trifluor-acetát) (14. reakcióvázlat) mg (0,045 mmól) 57. példa szerinti vegyület 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában trifluor-ecetsavat 0,05 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A diklór-metán oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így gumiszerű terméket katunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk, majd kristályosítunk, és 20 mg fehér színű, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,48 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú, metanol : diklór-metán). LRMS m/z=604 (m+l)+. Talált: C, 42, 47; H, 4,73; N, 7,90. C26H39CI2N5O5S . 2 CF3CO2H. H2O számított: C, 42,46; H, 4,88; N, 8,25 %.
110. Példa
5- (2 — [3 —(4-Karboxi-piperidin-l-il)-azetidin-l-il]-etil)-l-ciklohexil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon (15. Reakcióvázlat)
A 95. példa szerinti vegyület 1 ml etanollal készült oldatához 0,24 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékhoz 1 ml vizet adunk. Az oldatot 2N vizes hidrogén-klorid oldattal pH5-re állítjuk be, olajos terméket kapunk, melyet dörzsöléssel kristályosítunk. A kapott szilárd anyagot 2 X 3 ml vízzel szűrjük, majd 3 X 3 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, aztán ··*· csökkentett nyomáson 70 °C-on szárítjuk, így 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=550 (m+l)+. Talált:
C, 55, 80; H, 7,14; N, 6,44. C29H41N3CI2O3. 0,75 H2O. NaCl számított: C, 55, 95; H, 6,88; N,6,75 %.
111. Példa
5- (S) - (2 — [3—(4-Karboxi-piperidin-l-il)-azetidin-l-il)-etil)-l-ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon
Ezt a vegyületet a 110. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő metilészter (lásd 59. példa) kiindulási anyagból 3,8 mólekvivalens vizes nátrium-hidroxid oldatot használva. LRMS m/z=508 (m)+.
112. Példa (S) -5- (2—f3 — (4-Amino-piperidin-l-il) -azetidin-l-il] -etil)-l-ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon-trisz(trifluor-acetát) (16. Reakcióvázlat)
1,4 g (24,1 mmól) 48. példa szerinti vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatához +4 °C-on nitrogén atmoszférában 6, 6 ml trifluor-ecetssavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A trifluor ecetsavat és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 907 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=479 (m+l)+.
113-115. Példa
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (lg) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 112. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett aminból (lásd 46., 51. és 54. példa) és trifluor-ecetsavból.
» » «r · *
ΛλΖ
| tr 5 z ± 73 Tm 75 c < | ü o • ε •CO N ω CM o CM τ- Ο . tn τ- CJ T Ó CO Í--Q& 1^« Tf LL CO x Ο H CO fi CO -cf Z -M· ζ£· V θ'_2 ., 7. O 05 5 co χ H2 fi 3 ^H o o | ü o £ *<0 N ω ο θ Z · . _ T 0^ ΪΩ cj ο x tri O <o — ^3 —· X LL. Z CO O tri Z I 0-2.7. O w T ±í · <q T 0 fi a 'το o | |
| LRMS m/z | + N· 1to + | + in ^7 co + 1X3 | + co 05 + E, |
| .op- | 1 | 1 | 1 |
| ez | Tk | «ο <r | 1 ÍM c e< S>-3 |
| No. | co | ς- | in |
• · · ·
113
116. Példa
5- (2—[3—(4-Amino-piperidin-l-il)-azetidin-l-il]-etil)-l-ciklohexil-niQtil-5- (3,4-diklór-fenil) -2-piperidon-trisz(trifluor-acetát) (17. reakcióvázlat)
0,53 g (0,85 mmól) 96. példa szerinti vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on, nitrogén atmoszférában, lassan trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot 1 órán át szobahőméréskleten kevertetjük. A trifluor ecetsav feleslegét és a diklór-metánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 5 ml diklór-metánnal kezeljük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és a kapott szilárd anyagot gyorsan dietil-éterrel mossuk, aztán csökkentett nyomáson 70 °C-on szárítjuk. 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=522 (m+l)+.
^-NMR (CDCL3) /d6-DMSO) :δ=0, 75-0, 9 (m, 2H) , 0,95-1,1 (m,3H), 1,35-4,0 (m, 32H) , 6,95-7,0 (m, IH) , 7,15-7,20 (m, IH) , 7,30-7,35 (m,IH), 8,35 (br.s,2H)ppm.
114 • · · · · · · ·· · · · · ·· ····· · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· · ·
117. Példa
1-Ciklohexil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-(2-(3-(4-metánszulfonamido-piperidin-l-il)-azetidin-il]-etil)-2-piperidon (18. reakcióvázlat)
0,29 g (0,34 mmól) 116. példa szerinti vegyület 0,23 ml trietil-amin 6 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 0,035 ml metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetjük. A diklór-metánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a mardékot 30 ml etil-acetáttal vesszük fel és 5 ml 1 tömeg%-os vizes nátrium-bikarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szolfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, olajos terméket kapunk. Az olajat szilikagélen kramatografáljuk 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metánnal eluálva 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf 0,25 (szilika, 1 : 9 tárogat arányú, metanol : diklór-metán).
XH-NMR (CDCls) :δ=0,9-1,1 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H) , 1,45-2,25 (m,19H), 2,30-2,40 (m, IH) , 2,55-2,7 (m, 4H) , 3,8-3,9 (m,lH), 2,95 (s,3H), 3,1-3,2 (m, IH) , 3,3-3,4 (m, 5H) , 3,5-3,6 (m,lH), 4,1-4,15 (m, IH) , 7,1-7,15 (m, IH) , 7,3-7,45 (m,2H)ppm.
118. Példa
5(S)-l-Ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-(2-[3-(4-mQtánszulfonamido-piperidin-l-il)-azetidin-l-il]-etil)-2-piperidon
A cím szerinti vegyületet a 117. példában megadott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő amino115
-piperidin kiindulási anyagból (lásd 112. példa). LRMS m/z=557 (m+l) + .
1H-NMR (CDC13) :5=0, 25-0, 35 (m,2H), 0,5-0,65 (m,2H), 0,8-1,1 (m,3H), 1,2-1,35 (m, 3H) , 1,5-1,7 (m, 3H) , 1,8-2,4 (m, 9H) ,
2.6- 2,8 (m,3H), 2,85-3,0 (m, 3H) , 3,1-3,2 (m, IH) , 3,25-3,5 (m,4H), 3,7-3,8 (m,IH), 4,15-4,2 (m,IH), 7,1-7,4 (m,3H)ppm.
119. Példa (S) -5- (2-[3- (4-Karbamoil-piperazin-l-il) -azetidin-1-il]-etil)-1-(cikloprpil-metil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon (19. reakcióvázlat)
100 mg (0,2 mmól) 105. példa szerinti vegyület 3 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,032 ml trimetil-szilil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk 89 : 10 : 1 térfogatarányú diklór-metán : metanol : koncentrált ammónia oldat eluenssel, így 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,25 (szilika 89 : 10 : 1 térfogatarányú, diklór-metán : metanol : koncentrált ammónia oldat). LRMS m/z=508 (m+l)+.
^-NMR (CDCL3) :5=0,25-0,4 (m,2H), 0,55-0,7 (m, 2H) , 0,951,1 (m,lH), 1,6-1,9 (m, 2H) , 1,95-2,4 (m,10H), 2,7-2,75 (m,2H), 2,9-2,95 (m, IH) , 3,1-3,2 (m, IH) , 3,35-3,5 (m, 8H) ,
3.7- 3,8 (m, IH) , 4,4 (br.s,2H), 7,1-7,4 (m,3H)ppm.
• · • · · · • ·
116
120. Példa (S) -5- (2-[3- (4-Acetamido-piperidin-l-il) -azetidin-1-il]-etil)-l-ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon (20. reakcióvázlat)
300 mg (3,65 mmól) 112. példa szerinti vegyület és 255 μΐ-ben trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 4 μΐ ecetsav-anhidridet adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük. További 80 μΐ ecetsav-anhidridet adunk hozzá, és a kevertetést további 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 2 X 30 ml vízzel, majd 30 ml sóoldattal mossuk. A szerves rétegeket összeöntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és sárga olajat kapunk. Ezt 40 ml etil-acetátban oldjuk és 2 x 100 ml 2N vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes extraktumokat összeöntjük és telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal bázisossá tesszük. És a vizes rétegeket 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,1 (szilika 1 : 9 térfogatarányú, metanol : diklór-metán). LRMS m/z=629 (m)+.
^-NMR (CDC13) :5=0, 2-0,4 (m, 2H) , 0,5-0,7 (m, 2H) , 0,95-1,05 (m,lH), 1,3-1,4 (m,2H), 1,5-1,7 (m,1H), 1,75-2,2 (m,13H), 2,3-2,4 (m,1H), 2,5-2,7 (m,4H), 2,95 (t,1H), 3,05-3,1 (m,lH), 3,4-3,6 (m, 4H) , 3,8 (d,2H), 5,2 (s,lH), 7,1 (d,1H), 7,35-7,4 (m,2H)ppm.
117 ··· ·
121. és 122. Példa
A következő táblázatban megadott példák szerinti vegyületek az (Ih) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 120. példában ismertetett eljárással hasonló módon állítjuk elő a megfelelő piperazin kiindulási anyagból (lásd 105. példa) a megfelelő acilező szerrel.
• ·· ·
Ή8
| ό Σ ώ | 1 in ώ ” CM- .—» co | 7.35- | 5-0.7 1.7-1.9 85-3.0 , 3.5-3.B 1. | |
| ŰC 2 2 ± 3 δ c < | 0.25-0.4 (m,2H), 0 ),1.5-1.7 (m,2H), | 3 Ξ m Ί ω — CM 03 X ώ CO h» °i XX S'i.r. ε ε | 0.2-0.4 (m,2l 1), O.í 1), 1.5-1.7 (m,2H), H) , 2.65 (q,2H), 2. I) , 3.25-3.5 (m,4K) 35-7.4 (m,2H) ppnr | |
| > x 2 É | 7« S-co | co co | 2 ε ~ ε' e? | |
| *05 | Μ ·Λ | K E | ’^en’ ~ J 7“ | |
| ö 2 Q V | CM CO 1 m ^-z | « s | o 2 3 s Q T in , | |
| O A | o? x x x | Ο O C5 τ- ·>- | ||
| ΊΓ· | CM CM | r- π s | ||
| X 2 χ X CM | ix τ- m | É É m m | CC 2 X X X X 2 04 r- r- Ifi | |
| ± E | ε'2 | cq -a- | X ε' ε ε ε' | |
| O-CM | co | |||
| cc ε | ||||
| _l | ||||
| Ó- | ||||
| ó | 1 | I | ||
| , m | ||||
| fa | ||||
| u | ||||
| CJ | σ | |||
| X | C | u | ||
| t | CJ | I | ||
| X 1 | e z' 1 | 0 I | ||
| 04 | re_ | |||
| cm | ||||
| o | CM | CM | ||
| X |
• · · · • ·
119
Megj egyzések:
1. Tisztítás szilikagél oszlopkromatográfiával 90 : 10 térfogatarányú diklór-metán : metanol eluennsel.
2. Acilezőszerként acetil-kloridot használunk.
3. Acilezőszerként trifluor-ecetsav-anhidridet használunk.
123. Példa (S)-5- (2-[3-(4-Amino-szulfonil-piperazin-l-il)-azetidin-l-il]-etil)-1-ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon (21. Reakcióvázlat)
a. 4(S)-4-Ciano-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(1,3-dioxolán-2-il)pentán-l-sav
4,69 1 1,0 M lítium-hexametil-diszilazid tetrahidrofuránban készült oldatához 5 °C-on, nitrogén atmoszférában 45 perc alatt cseppenként 750 g (4,28 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonitril 750 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakciót ismét 5 °C-ra hűtjük és 782 g 2-bróm-metil-l, 3-dioxolán 780 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként 50 perc alatt. Apránként 75 g tetra-n-butil-ammónium-joditot adunk hozzá, majd és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 14 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet ismét 5 °C-ra hűtjük, és cseppenként 4,69 1 1,0 M lítium-hexametil-diszilazid tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán ,át szoba-
• · · · · • · · · · · ·
120 ·· · · hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot ismét 5 °C-ra hűtjük és cseppenként 840,5 g etil-3-bróm-propanoát 840 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 50 perc alatt. A reakcióelegyet 14 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután ismét 5 °Cra hűtjük, és 255 g nátrium-hidroxidot tartalmazó
1,5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá,majd a reakcióelegyet 14 órán át kevertetjük. Az elegyhez 5 1 vizet adunk és 2 X 3 1 etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat öszszeöntjük, és 2 x 5 1 vízzel mossuk. A vizes fázisokat összeöntjük, és 5N vizes hidroklorid oldattal pHl-ig savanyítjuk, aztán 2x31 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük, az elméletileg számított termékmennyiségre vonatkoztatva körülbelül 3 ml/g koncentrációra.
Az ismertetett kísérleti eljárást azonos módon megismételjük. A két reakcióban kapott szerves oldatokat összeöntjük, és ehhez 1,13 kg (S)-(-)-alfa-metil-benzil-amint adunk,majd az elegyet 14 órán át kevertetjük. A sűrű szuszpenziót 2 órán át jégfürdővel hűtjük, és kevertetjük, szűrjük a szilárd anyagot 2x11 etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson 35 °C-on szárítjuk, így 1,85 kg anyagot kapunk. Ebből az anyagból 1,34 kg-os adagot 2 1 butanon és 503 ml víz keverékében oldunk, majd reflux hőmérsékletre melegítjük. További 4,7 1
121 butanont adunk hozzá, és az oldatot lassan szobahőmérsékletenre hagyjuk hűlni egy éjszakán át. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük (a 192. előállítási példában megadott módon) ,2x11 butanonnal mossuk, és csökkentett nyomáson 35 °C-on 10 órán át szárítjuk, 563 g (93,8 %-os tisztaságú) terméket kapunk. A terméket butanon/víz elegyből ismét átkristályosítjuk, így 99,8 %-os tisztaságú cím szerinti terméket kapunk (S)-(-)-alfa-metil-benzil-amin-só formában. A só etil-acetáttal készült oldatához kevertetés közben 5N vizes hidroklorid oldatot adunk pHl-ig. Az elegyet további 30 percig kevertetjük, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket öszszeöntjük, és vízzel mossuk, aztán oldószert csökkentett nyomásonon elpárologtatjuk, így kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
^-NMR (CDC13) :δ=2, 05-2,35 (m, 4H) , 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m,4H), 4,75-4,85 (m,1H) , 7,25-7,55 (m,3H) , 9,9 (s, br ., 1H, acid) ppm.
b ._5(S)-5-(3,4-Diklór-fenil)-5-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-2(1H)-piperidőn
13,5 g (39,22 mmól) 123(a) példa szerinti vegyület 130 ml jégecettel készült oldatához 1,21 g platinaoxidot adunk és a keveréket 414 kPa (60 psi) hidrogén atmoszférában kevertetjük, szobahőmérsékleten 17 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és további 1,21 g platina-oxidot adunk hozzá. A reak··· ·
122 cióelegyet ezután 414 kPa (60 psi) hidrogén atmoszférában 48 órán át kevertetjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 80 ml etil-acetátban feloldjuk, és 2 x 75 ml telített vizes nátriumbikatbonáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml hexán és 20 ml etil-acetát oldatával kevertetjük 2 órán át 0 °C-on, aztán leszűrjük, így 8,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (CDC13) :δ=1, 85-1, 95 (m,IH), 2,0-2,25 (m,4H),
2,35-2,4 (m,lH), 3,45-3,55 (m, IH) , 3, 65-3, 75 (m, 2H) ,
3,8-3,9 (m,3H), 4,35-4,4 (m, IH) , 6,15 (s,br.,lH), 7,2-7,45 (m,3H)ppm.
c. 5(S)-l-Ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-2-piperidon
38,6 g (117 mmól) 123 (b) példa szerinti vegyület 190 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 19,7 g kálium-hidroxidot adunk és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 17,37 g bróm-metilciklopropánt adunk hozzá 20 perc alatt, és a reakcióelegyet további 140 percig kevertetjük. Eztután a reakcióelegyet 100 g jég és 900 ml víz keverékére öntjük, és a keveréket 2 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, és 400 ml vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 45,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
123 ·· ····· · • · · · · · · • · * · · · ···· ·· ··· · ·
| ^-NMR (CDC13) :δ=0,3-0, 4 ( | m,2H), | 0,55-0,65 | (m, 2H) , | |
| 1,05-1,15 | (m,lH), 1,9-1,95 | (m, 1H) , | 2,0-2,25 | (m,4H) , |
| 2,35-2,45 | (m,1H), 3,15-3,2 | (m, 1H) , | 3,5-3,55 | (m, 2H) , |
| 3,65-3,75 | (m,2H), 3,9-4,0 | (m,3H) , | 4,35-4,4 | (m, 1H) , |
7,2-7,5 (m, 3H)ppm.
d. 5(S)-l-Ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-5-formil-metil-2-piperidone
73,16 g (190 mmól) 123(c) példa szerinti vegyület
730 ml tetrahidrofuránnal készült oldatotához 5 °Con 730 ml 5N vizes hidroklorid oldatot adunk 20 perc alatt. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, majd 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, és 500 ml vízzel mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 62,1 g cím szerinti terméket kapunk .
| -NMR (CDCI3) :δ=0,25-0, 35 | (m,2H) , | 0,55-0,65 | (m,2H), | |
| 1, | 05-1,1 (m,lH), 2,15-2,25 | (m, 3H) | , 2,35-2,5 | (mlH), |
| 2, | 65-2,75 (m, 1H) , 2,95-3,05 | (m, 1H) | ,3,15-3,2 | (m, 1H) , |
| 3, | 45-3,6 (m,2H), 3,95-4,0 | (m, 1H) , | 7,2-7,45 | (m, 3H), |
9,5 (s, 1H) ppm.
e. 1-Amino-szülfőni1-4-benzil-piperazin g (28,4 mmól) 1-benzil-piperazin és 2,77 g szulfamid 25 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát 24 órán át •
• · · ·
124 refluxáltatjuk. Az oldatot lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük 100 ml toluollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így
4,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
M-NMR (de-DMSO) :δ=2,41-2,5 (m4H) , 2,95-3,0 (m, 4H) ,
3,5 (s,2H), 6,75 (s,2H), 7,25-7,35 (m, 5H) ppm.
f. 1-Amino-szülfőni1-piperazin g (78,3 mmól) 123 (e) példa szerinti vegyület és 4 g 10 tömeg%-os palládium-csontszén 140 ml etanolban készült keverékét 345 kPa (50 psi) hidrogén atmoszférában 50 °C-on 23 órán át kevertetjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk el és 100 ml etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 40 ml térfogatra betöményítjük, és a szuszpenziót 12 órán át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és ebben az első adagban 2 g cím szerinti vegyületet kapunk. A korábban elválasztott katalizátort 150 ml etanollal reflux hőmérsékletre melegítjük. A keveréket forrón szűrjük, és a pogácsát 50 ml etanollal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd anyagot 100 ml acetonnal szuszpenzáljuk, és ebben a második adagban 8 g cím szerinti vegyületet szűrünk ki.
M-NMR (dg-DMSO) :5=2,3-2, 9 (m, 9H) , 6,65 (s, br., IH) ppm.
g. 1-Amino-szulfőni1-4-(l-difenil-metil-azetidin-3-il)piperazin • · · · ft ·
125
4,8 g (15,1 mmól) 1-difenil-metil-3-metánszulfoni1oxi-azetidin (lásd 54. előállítási példa) és 5 g 1amino-szulfonil-piperazin (lásd 123(f) példa) 50 ml acetonitrillel készült oldatát 4 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 50 ml acetonitrillel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot 50 ml forró toluollal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és 50 ml toluollal mossuk. A terméket ezután 3 ml forró etil-acetáttal szuszpendáltatva tisztítjuk, lehűtjük és szűrjük, 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (d6-DMSO) :δ=2, 25-2,3 (m, 4H) , 2,7-2,75 (m, 2H) ,
2, 85-2,95 (m,3H), 3,05-3,1 (m, 2H) , 3,2-3,25 (m, 2H) ,
4,4(m,lH), 6,7 (m, 2H) , 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
h. l-Amino-szulfonil-4-(azetidin-3-il)piperazin-dihidroklorid g 123(g) példa szerinti anyag 50 ml metanollal készült oldatához 9,4 ml 10 %-os vizes sósav oldatot és 0,6 g Pearlman katalizátort (20 tömeg%-os Pd(OH)2-csontszén) adunk. A keveréket hidrogén atmoszférában Parr rázógépen 14 órán át rázzuk. Ezután a katlizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet visszahelyezzük a Parr rázógépbe, majd további 0,6 g Pearlman katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán át hidrogén atmoszférában rázzuk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményít·» ··· · • · · *«· · • · ·»♦ ·
126 >· · · ·· jük. A maradékot 50 ml 1 órán át acetonitrillel kevertetjük, és az elegyet 14 órán át állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 3,28 g cím szerinti vegyületet kapunk .
XH-NMR (ds-DMSO) :5=2,35-2, 45 (m, 5H) , 2,9-3,0 (m, 4H) , 3,25-3,35 (m,lH), 3,75-3,9 (m, 4H) , 6,8 (s,br.,2H)ppm.
i . 5 (S) -5- (2 —[3— (4-Amino-szulfonil-piperazin-l-il) -azetidin-l-il]-etil)-1-ciklopropil-metil-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidon
18,97 g 123(h) példa szerinti vegyület 140 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten ml trietil-amint adunk, és az elegyet 30 percig kevertetjük. A 20 mg 123(d) példa szerinti vegyület 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. 2 óra elteltével az oldatot 2 °C-ra hűtjük, és apránként 17,44 g nátrium-triacetoxi-bórhidridet adunk hozzá, majd 3,37 ml ecetsavat és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük, és 10 tömeg%-os vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá, amíg a pH9-es értéket eléri. 200 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat összeöntjük, majd 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal mossuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltá»· ·*·
127 volítjuk, így 28,27 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék 1H-NMR adatai a 32. példában megadottak .
Farmakológiai adatok
Az előző példák szerinti vegyületekből választott reprezentatív minták humán NK2 receptorral szemben mutatott affinitását in vitro teszteljük kínai hörcsög pete sejtből preparált, klónozott humán NK2 receptor expresszáló membránokhoz való kötődésben az [125I ] NKÁ-val szemben mutatott versengő képességüket (A eljárás), és nyúl-tüdő főverőérben [pAla8]NKA(4-io) 1 tágító hatást gátló képességüket (B eljárás) a leírás 40. és 41. oldalán ismertett eljárással. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Példa A. eljárás B. eljárás (plCso)(pA2)
7,2 7,9
9,0 8,3
9, 5 8,9
8,3 9,1 (A enantiomer pár)
8,2 8,6
104 8, 8 9,2
A következő előállítási példákban az előbbi példák szerinti vegyületek szintézisében alkalmazott bizonyos kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.
128 ···· » V * ·· * · • · · ·
Unt ·* ···
1. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi)bután-nitril
19,24 g (1,05 mólekvivalens) 60 tömeg%-os olajos nátrium-hibrid diszperzió 450 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez cseppenként 89,5 g (1 mólekvivalens) 3,4-diklór-fenil-acetonitril 450 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 40 perc alattO °C-on, hidrogén atmoszférában. További 30 perc alatt 100 g (1 mólekvivalens) 2-bróm-etoxi-tetrahidrofurán 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezután további 14 órán át kevertetjük. 500 ml 30 %-os vizes ammóniumklorid oldatot adunk hozzá és az elegyet 2 x 400 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és 2 x 400 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1 : 9 és 1 : 1 közötti térfogatarányú dietil-éter : hexán oldószer grádiens elúcióval. 51 g cím szerinti terméket kapunk. TLC Rf=0,55 (szilika, 1 : 1 térfogatarányú, metil-terc-butil-éter : hexán). LRMS m/z=333 (m+NH4)+.
^-NMR (CDC13) :δ=1,5-1, 9 (m, 6H) , 2,05-2,3 (m, 2H) , 2,42,65 (m,2H), 2,8-2,95 (m, 2H) , 4,0-4,1 (m, 1H) , 4,5-4,6 (m, 1H) , 7,2-7,25 (m,1H), 7,25-7,5 (m,2H)ppm.
2. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Etil-4-ciáno-4-(3,4-diklór-fenil)-6-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-hexanoát • · · · · · • · · · • · • · · • · · · · · ·
129 ml (0,77 molekvivalens) diizopropil-amin 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on, nitrogén atmoszférában 77,3 ml (1,4 mólekvivalens) 2,5 M hexános n-butil-lítium oldatát adjuk, és az oldatot 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot ezután -78 °C-ra hűtjük, és lassan 43,9 g (138 mmól) 1. előállítási példa szerinti vegyület 180 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A keletkező oldatot lassan, 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután az oldatot ismét -78 °C-ra lehűtjük és cseppenként 22,36 ml (1,3 mólekvivalens) ezil-3-bróm-propanoát 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 50 g (1 mólekvivalens) tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 14 órán át kevertetjük. Ezután 10 ml vizet adunk az oldathoz, és csökkentett nyomáson betöményítjük. 400 ml vizet és 400 ml sóoldatot adunk hozzá, és az elegyet 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, 2 x 300 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Szilikagél kromatográfiával 1 : 1 térfogatarányú dietil-éter:hexán elúciót alkalmazva 35 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,30 (szilika, 1 : 1 térfogatarányú dietil-éter : hexán).
XH-NMR (CDC13) :δ=1,25 (t,3H), 1,35-1,8 (m, 6H) , 2,0-2,55 (m,6H), 3,3-3,45 (m,2H), 3,65-3,8 (m,2H),
4,4-4,5 (m,IH), 7,2-7,55 (m,3H)ppm.
3. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4,0-4,1 (m,2H), • · · · • · · · • · ····· · • · · · · · · • * · · · · ···· · · ··· · ·
130
5-(3,4-Diklór-fenil) -5- (2-[tetrahidropirán-2-il-oxi] -etil)-2(1H)-piperidone
18,7 g (45,2 mmól) 2. előállítási példa szerinti vegyületet 3,5 g Raney nikkelt tartalmazó 500 ml telített ammóniás etanol oldatban oldunk. A keveréket 7 órán át atmoszférikus nyomású hidrogénben kevertetjük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először dietil-éter, majd 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metánt használunk eluensként. 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,45 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z= 372(m+l)+.
1H-NMR (CDC13) :δ=1,4-1,8 (m, 6H) , 1,9-2,1 (m, 5H) , 2,3-2,45 (m,lH), 3,0-3,2 (m,1H), 3,0-3,2 (m,1H), 3,35-3,85 (m,4H), 4,35-4,4 (m,1H), 6,05 (s,br.,lH), 7,15-7,45 (m,3H)ppm.
4.ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-(3, 4-Diklór-fenil)-5-(2-hidroxi-etil)-2(1H)-piperidon
350 ml metanolos telített hidrogén-klorid oldathoz szobahőmérsékleten 10,4 g (28 mmól) 3. előállítási példa szerinti vegyületet adunk. Ezután az oldaton hidrogén-klorid gázt buburékoltatunk át 40 percig kevertetés mellett, és ezután a reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 300 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá és a vizes fázist 4 x 300 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk fphér szilárd ···· ·· · ·· anyagot kapunk. Ezt etil-acetatban atknstalyositva 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,23 (szilika, 1 : 9 tér131 fogatarányú metanol : diklórLRMS m/z=288 (m+1)+ . Talált: C, Ci3H15Cl2NO2 számított C, 54,18; H, 1H-NMR (d6-DMSO) :6=1,7-2,2 3,25-3,3 (m, IH) , 3,6-3,7 (m, IH) , (m,4H)ppm.
5. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA metán). m.p. 167-168 °C.
54,02; H, 5,03; N, 4,52. 5,25; N, 4,84 %.
(m, 6H) , 3,1-3,15 (m,2H),
4,3-4,35 (m,lH), 7,35-7,65
5-(3,4-Diklór-fenil)-5-(2-metán-szulfonil-oxi-etil)-2-(IH)-piperidon
5,44 g (18,9 mmól) 4. előállítási példa szerinti vegyület 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához
3,95 ml (1,5 mólekvivalens) trietil-amint adunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 1,9 ml (1,3 mólekvivalens) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 3 x 200 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 7,1 g cím szerinti terméket kapunk. TLC Rf=0,24 (szilika, 1 : 19 térfogatarányú metanol : diklór-metán).
^-NMR (CDC13) :δ=2,0-2, 5 (m, 6H) , 2,9 (s,3H), 3,45-4,1 (m, 4H) , 6,7 (s,br., IH) , 7,2-7,5 (m,3H)ppm.
6. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-(3,4-Diklór-fenil)-5-formil-metil-2(IH)-piperidon.
1,6 ml (1,1 mólekvivalens) oxalil-klorid 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához -78 °C-on , cseppenként «· ···· · · · ···· • · ····· ·
132
3,0 ml (2,4 mólekvivalens) vízmentes dimetil-szulfoxidot adunk és az oldatot 1 órán át kevertetjük. Ezután 5 g 4. előállítási példa szerinti vegyület 100 ml diklór-metán és 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyében készült oldatát cseppenként 15 perc alatt adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át -78 °C-on kevertetjük. Ezután az elegyhez 12 ml (5 mólekvivalens) trietil-amint adunk, és 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 25 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Gumiszerű terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk 1 : 49 és 1 : 5 térfogatarányú metanol : diklór-metán oldószer grádiens elúcióval. 1,09 g cím szerinti terméket kapunk .
^-NMR (CDC13) :δ=2, 05-2,2 (m, 2H) , 2,35-2,5 (m, IH) , 2,7-2,75 (m,lH), 2,95-3,0 (m, IH) , 3,45-3,6 (m, 2H) , 3,85-3,9 (m, IH) , 6,0 (s,br.,lH), 7,2-7,45 (m, 3H) , 9,5 (m,lH)ppm.
7. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-(3,4-Diklór-fenil)-1-(4-fenil-benzil)-5-(2-[tetrahidrofurán-2-oxi]-etil)-2-piperidon
500 ml (1,34 mmól) 3. előállítási példa szerinti vegyület 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten nidrogén atmoszférában 54 mg (1,05 mólekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid olajos diszperzióját adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. 365 mg (1,1 mólekvivalens) 4-fenil-benzil-bromid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adunk hozzá ,cseppenként
133 és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 ml vizet, majd 10 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot, végül 110 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket összeöntjük, és 2 x 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, fehér habot kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát eluenst alkalmazva 456 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,47 (szilika, etil-acetát).
^-NMR (CDC13) :5=1,5-1,8 (m, 6H) , 1,8-2,05 (m, 2H), 2,052,2 (m,3H), 2,4-2,55 (m,1H) , 2,85-3,1 (m,1H) , 3,3-3,75 (m,4H), 3,75-3,85 (m, 1H) , 4,2-4,4 (m, 2H) , 5,0-5,1 (d, 1H) , 6,8-6,9 (t,lH), 7,05-7,1 (d, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H) 7,3-7,5 (m, 5H) , 7, 55-7, 65 (m, 4H)ppm.
8. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-(4-Klór-fenil)-1-(ciklohexil-metil)-5-(2-hidroxi-etil)-2-piperidon g (1 mólekvivalens) 51. előállítási példa szerinti vegyület 20 ml metanollal készült oldatához 0,33 g (0,33 tömeg ekvivalens) Amberlyst H-15 (védjegy) ioncserélő gyantát adunk, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből a metanolt csökkentett nyomáson távolítjuk el. A maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk és a keveréket 5 ml vízzel és 5 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyo134 máson szárazra pároljuk. 0,81g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. TLC Rf=0,7 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z=350 (m+l)+.
9. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Etil-4,4-difluor-ciklohexán-karboxilát
7,76 ml (2 mólekvivalens) dietil-amino-kén-trifluorid 75 ml szén tetrakloriddal készült oldatához 0 °C-on cseppenként 5 g (29,4 mmól) 4-oxo-ciklohexán-karboxilátot adunk és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután óvatosan 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist x 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 1,96 g sárga olaj formájú cím szerinti terméket kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk.
M-NMR (CDC13) :δ=1,2-1,3 (t,3H), 1,65-1,9 (m, 4H) , 1,95-2,2 (m,3H), 2,2-2,45 (m,2H), 4,05-4,2 (q,2H)ppm.
10. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4,4-Difluor-ciklohexil-metanol
350 mg lítium-aminium-hidrid 30 ml vízmentes dietiléter szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on, nitrogén atmoszférában cseppenként 1,96 g 9. előállítási példa szerinti vegyület 15 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át kevertetjük, ezután 0,5 ml vizet, 0,5 ml 2N vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd ismét 0,5 ml vizet adunk hozzá. A szervetlen szilárd anyagot szűréssel távolítjuk el, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményít135 jük. 1,59 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj forrnáj ában.
^-NMR (CDC13) :5=1,15-1,4 (m, 2H) , 1,4-1,5 (m,2H), 1,5-1,7 (m,lH), 1,7-2,0 (m, 3H) , 2,0-2,3 (m, 2H) , 3,45-3,6 (m, 2H) ppm.
11. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4,4-Difluor-l-(4-metil-fenil-szulfonil-oxi-metil)ciklohexán
500 mg (3,33 mmól) 10. előállítási példa szerinti vegyület 10 ml diklór-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten 0,62 ml (1,5 mólekvivalens) trietil-amint, majd 570 mg (1 mólekvivalens) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 14 órán át kevertetjük. Ezután 25 ml vizet adunk hozzá, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 2 x 25 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket ezután rövid szilikagél oszlopon bocsátjuk át 1 : 4 térfogatarányú dietil-éter : hexánnal eluálva. Az eluciós frakcióból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk, 100 mg fehér szilárd formájú cím szerinti vegyületet kapunk.
2H-NMR (CDCI3) :5=1,2-1, 35 (m, 2H) , 1,55-1,7 (m, IH) , 1,7-1,85 (m,4H), 2,0-2,15 (m,2H), 2,45-2,5 (s,3H), 3,85-3,9 (d,2H), 7,3-7,4 (d,2H), 7,75-8,0 (d,2H)ppm.
V ·· « · a * «( · · • · · · »· #♦· r ·
136
12. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5-(3,4-Difluor-fenil)-1-(4,4-difluor-ciklohexil-metil)-5- (2-[tetrahidropirán-2-oxi]-etil)-2-piperidon
121 mg (o,33 mmól) 3. előállítási példa szerinti vegyület 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában 14 mg 60 tömeg%-os olajos nátriumhidrid diszperziót adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át kevertetjük. Ehhez a keverékhez 99 mg (1 mólekvivalens) 10. előállítási példa szerinti vegyületet adunk és az elegyet 5 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakció teljesebbé tételére a reakcióelegyhez 7 mg (0,5 mólekvivalens) 60 tömeg%-os olajos nátium-hidrid diszperziót adunk és 50 °C-ra melegítjük, további 3 órán át. Ezután 1 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot ezután 20 ml etil-acetátban oldjuk, és a szerves fázist 2 x 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, gumiszerű anyagot kapunk. Ezt szilikagél oszlop kromatografiával tisztítjuk 100 : 0 és : 1 közötti térfogatarányú diklór-metán : metanol oldószer grádienssel eluálva. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=506(m+1)+.
^-NMR (CDC13) :δ=1,15-1, 6 (m, 8H) , 1,6-1,9 (m, 5H) , 1,9-2,3 (m,7H), 2,4-2,5 (m, IH) , 3,0-3,3 (m,2H), 3,3-3,6 (m, 4H) ,
3,6-3,8 (m,2H), 4,3-4,4 (m, IH) , 7,05-7,15 (d,lH), 7,3-7,4 (s,lH), 7,4-7,45 (d,lH)ppm.
13. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Metánszulfonil-oxi-metil-cikloheptán
137
1,0 g (7,81 mmól) ciklöheptil-metanol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1,63 ml (1,5 mólekvivalens) trietil-amint adunk. Ezután cseppenként 0,73 ml (1,2 mólekvivalens) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 2 x 50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formáj ában.
1H-NMR (CDC13) :δ=1,15-1,3 (m, 2H) , 14-1,6 (m, 6H) , 1,6-1,8 (m,4H), 1,85-2,0 (m, 1H) , 2,95-3,0 (s,3H), 3,95-4,05 (d,2H)ppm.
14-16. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példa szerinti vegyületek az (XXIX) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket az 1. előállítási példában bemutatott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő acetonitril-származék kiindulási anyagból.
17-19. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek az (XXX) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 2. előállítási példában megadottal hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő bután-nitril származékot alkalmazzuk (14-16. előállítási példa).
• · · · · ·
CO ιη ο
ói • · · · · · • · ··* · κ
Ζ
I
I
Ίο
S
Λ
C <
X Ε CM Q.
ε^ σο 53 9 ιη -— Ο crj cu |<
. I ί=· ιη X ο 9ι< Ε,^ ο ρζ
Ε ιη
Μ ιη II 9
ΤΓ σι m ö 9 Q
Ο rS χ m I Ε*
Ζ -ΰ X Ε ιη co
ο X ,_: co ι< Ε*
Τ C0 ε ” r- X ,u 04 ιό É ιι 9 *ο cg W5 ο ίο 03 ο ίί
X 04
I ε
U. CO ~ OÍ ο Ζ 04 +
ε
α.
c.
X
ΤΤ rí
I ιη
OJ
ο.
-τιή ,u ο 7 oi § ρ·ίέ ε οι ο.
ιη ε'~ co —'Χ ,_: ιη ττ • 03 Μ 9 ηέ νιι 9 7 ιο co ι*.
<ό
Ο -1- r4 Ω 9< Ο Ε,ζ
X 9 = 5 9-3 Ζ ιή ιη • TT CD - CO ΤΓ ο Ζ 04 -Ι-
ιη co • · • · · · λνζ
140
20-22. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban meagdott előállítási példák szerinti (XXXI) általános képletű vegyületeket a 3. előállítási példában bemutatott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő kiindulási anyagként a megfelelő butanoát származékot alkalmazzuk. (17-19. előállítási példa).
Megj egyzések:
1. A reakció körülbelül 414 kPa-n (60 psi) és 50 °C-on végezzük.
2. A reakciót 50 °C-on végezzük.
23-32. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XXXII) általános képlettel írhatók le. A vegyületeteket a 4. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő tetrahidropirán származékot alkalmazzuk, (lásd 7., 12.,
44-50. és 52. előállítási példa).
33-38. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XXXIII) általános képlettel írhatók le. A vegyületeteket az 5. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő etanol származékot alkalmazzuk, (lásd 8., 27-30. és 32. előállítási példa).
• · • · · ·
TM
• · · · · ·
4U
| CX 2 Ζ JÉ δ Ν 75 c < | -r m —e co cd 9 — <° χ „· Ξ. • _- CM . X — = εχΣ-S 03 ín m χ O *7 z' © 9 3 5 9 • - ® V in . ® X O £ cm χ £ <° ü 1- ® X. CM . _- o II C X C — ? 9 CM — 3 o. <O *c5 - Γ*** ιχη X $ O i n 9 A O ?m Q ix3 CO 7X «’.o, . ωε.9^£ □ '=O c tn 9 ® — z_2 is CM 5>I^ Z 9 CO i ff £ S - A 9 P-n 9 H Ο z -cm 33n | X S 9 CO cd co Ex~ in cő X CM x-o CM θ' 1 in w r— co A 7 cm x; ip CO j_ OO —,* OZ3 8 ε” ε 2 CM Αχ Ζ in T- cn χ Έ £ E* — cm SS |
| LRMS m/z | > CM Z m + W 3 | ”T -r CT E, |
| c | fc- o | 0 Ό- |
| c | cXZ) | |
| No. | co CM | T CM |
• · · · ^3
• · · · · · • · · ·
| α 2 Ζ i 73 3 76 C < | ’H-NMR (CDCI3):Ö=1.75-1.95 (m,2H), 2.05-2.35 (m,7H), 2.45-2.55 (m,1H), 3.23.4 (m,3H), 3.65 (d,1H), 4.45 (d,1H), 5.05 (d. 1H), 6.8-7.3 (m,7ll) ppm. | ’H-NMR (CDCI3):Ö=1.75-2.2 (m,6H), 2.35-2.5 (m,4H), 3.2-3.35 (m,3H), 3.65 (d,1H), 4.3 (d.1H). 4.7 (d,1H), 6.8-6.9 (m,1H), 7.05-7.1 (m,1H), 7.15-7.3 (m,5l!) ppm. |
| LRMS m/z | 05 Ξ* co -S- | 05 θ' co E. |
| cc | Cl | |
| cc | dl | I ,_> -CC |
| No. | h- 04 | co 04 |
Μ5-
| tt 5 Ζ 1 I «λ 'ν δ C < | ( ΤΓ c\i © 0 03 ® 0 © ® U3 « C > £. © 0 ©00 CM 0 0c\j V © * c 2 -S^ V 0 . KO © 0 g H;cm c. ö © 2- c- Q 0 © χ O 0 ® CM -ι— ΤΓ T- 0 © T— © s- CM £- ÍN | ’H-NMR (de-DMSO);ö= 1.05-1.25 (m,2H), 1.6-2.05 (m,9l 1), 2.15-2.3 (m,2l I), 3.0-3.2 (m,3l-1), 3.2-3.3 (m,3H), 3.4-3.5 (m,1H), 3.65-3.75 (m,1H), 4.35-4.45 (m,1l l), 7.3- 7.4 (d, 1H). 7.55-7.65 (m,2H) ppm. | I © 0 © ε '-«&£ 4=. Ί ® ©' © 04 55 © μ 0 <0 Ε 0 0 © © S1 © ..0 Ζ· ΕΙΙ 0 II ®. Π. C q c ό ς 0 cm -S -£ ττ Ο © ® © Ο cm © ιγ Ο 0CM τ- ^0 © χ Ι< 0 CM . 0 . 2 ε χ Τ3 χ 0 ' τ— — τ—— 0 °· ε' ε* — 04 -StT -£ |
| LRMS m/z | 454 (m+1V | * O íh CM + -ξ- | 1 |
| 0 | ά Cl | □ | op |
| 0 | ^on | -ο | |
| No. | gj CM | ο ω | © |
446
«· ···· · · · ··· · ·· ····· · • · · ··· · • · · · · · ···· ·· ··· · · ·· ··· ·
Ml
| ι Analízis/1 H-NMR | Ή-NMR (CDCI3):Ö= 1.95-2.35 2.45-2.6 (m.1H), 2.8 (s,3H), 3.25 (d. 11 I). 3.6-3.75 (m,2H). 3.9-4.0 (m.111), 4.25 (d. 1H). 5.1 (d. 1H). 6.75-7.3 (m,7H) ppm. | Tf ci . ~-^X E X X x c. vű co X ^YÍqX CM X5 E CM 04 X 77 • ^<T- CO tő « K,* ii E X κο Tf n AL in - - _n u-j ^>ζχ- fi CM ct Í O SE. ε. n- ci in in 03 CO X CO CO μη.ώώ 5“ fi co cd |
| LRMS m/z | * o ~ Γ-» + ε. | * o Γ- + E. |
| X | Q | ó Cl |
| X | m | 1 ,_ /2a |
| No. | m |
• · · · · ·
| __- | 211), 1.6- -2.53 | ||||||||
| Q ·ο> S | 1~ É | H), 3.9- 3-7.36 | |||||||
| ε.” o t/3 :OP in | in có 1 | T 9 E | |||||||
| cc. 2 z | cm - - «- = ΙΩ *—* | in Z j- 1 h* in | CM CÓ | W E e jsSí | |||||
| ΐ | ö m -a ε | -EX | CO C- CL | ||||||
| c\i cn c. | T— ' | CO | mm—· | ||||||
| N | II CM C- K3 - v —* | ll £ <5 | CO τ- -ΐΓΟ 9 X | ||||||
| (0 c < | • ’ -**· COJ Q P* m- P* | Ai CM —P A O °Q CM | CÓ in | Τ3 | |||||
| o 3. ε 3 | O | ao | ε χ 4 | ||||||
| —' in—'in | *“*' X | CM | '-'CM · | ||||||
| x in in co 2 h Fs ±± · en i Z in , in | χ in 3< | X | ιη / m ε 9m = | > | |||||
| _!_ -^- 1. CO 4~ CM* CÓ CO | ±2 | ε. | ο X có 43 | ||||||
| ω | co X— | ||||||||
| 2 | N | S | |||||||
| X | ε | ||||||||
| _j | |||||||||
| □ | Ü | ||||||||
| / | / — \ | ||||||||
| X | Ό | -u | X | ; | >σ | ν_ | ζ | -ύ | |
| I | 1 íM | r^. | , | ||||||
| /' \ | /“ | V | ”Μ / | ||||||
| X | cXL_) | ’v_/ | Ü-! | X, | > | ||||
| in | <3 | η* | |||||||
| ó | rr | η | |||||||
| Z | m |
* · · ·
449
150
39-43. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A követketző táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyület a (XXXIV) általános képlettel írhatók le. A vegyületeteket a 6. előállítási példában ismerteit eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő etanol származékot használjuk, (lásd 23-26. és 31. előállítási példa).
44-52.ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott eljárások szerinti vegyületek a (XXXV) általános képlettel írhatók le. A vegyületeteket a 7. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő 2-(1H)-piperidon-származékot használjuk, (lásd 3., 20., 21. és 22. előállítási példa) és alkil-bromidot használunk.
1. A reakcióelegyhez kálium-jodidot adunk, ezután az elegyet 4 órán át 50 °C-on tartjuk.
fSA
QC <ü
C <
Τ Γ''
CM CO CO Γγ £ -i. jé.
ü cd e'Sx
CO
CM
CM II _o 2h_o Ήό in — o a. 3 Q 04 öh
9.^.
v cl
CL
Jfl in cg
C5 CM ε ?i τχ cg _L CD CM
-σ ε —c in — co
CM CM ε ~
CM 00*
-T ^-Z co
E
CL
C.
in Gi X co ° rt£ ó
II
KO
| =- | E | cd | |
| in | ín | ||
| CM | ΙΩ o | 00* | in |
| CD | σί | öj | ''T |
| T- | 1 in | £ | o |
| cS | o | q | ςί |
| CM |
£ £ co
- co s y
Ο .Ξ χ co
Ζ ΙΓ5 in ·>- in f·*
CM
| c | o | |
| z | m |
I fisz
455
a in fi
| a. s z ± 55 Ί5 c < | ιή co in -CM T X v N Z Sf h E ctt £ — £ co in —cí d Γ-» in -i_ . tn in o 4 9 É É -ű Tf j_- ii cm ® -E. A ^A w -SX CO 03 O J. cn 9 Q £xm · Q Έ-—- co E X CM . <=> 2 A X X ιή in cm 03 _l CD o sE e: rhcn -S-£ | 03 X fi 03 . m c* xr- c .E, 3 A m in _- in co co Cű CM C3 τ- có ιή ~ A c = = τ- Ε 'T T- w É Ξ rc rr co 03 Ű cm co y Q ^XCO 03 í's'ld 2 E x j. X '-'T- CM c X A ε Ξ Q. ~ CM -S-S Q. |
| LRMS m/z | * CO CM + | ao St CM + -É, |
| X | -d | Ό-0 |
| X | 1 t_ | ώΌ |
| ó X | Γ |
• · · · //55
| Ifi | ||
| co | α __. > | |
| _- π_ | ε ο 4 | |
| ε λ ιη Τ Ifi ε m £ ®. C - . CO — —. rr ι 7 ifi | -1.75 (m,6H), ι,3Η), 2.4 (S.Í 1 (m,1 Η), 3.3 ), 4.9-4.95 ), 7.0-7.1 (m. | |
| cc | ifi co 04 Γ'- -ί 04 £ cd = ιη -— C | |
| 5 | η Tj· __ι_ —~ | Ζ ~ 7 οΐ ί · ,, 04 ifi c c Ε >ο 04 ® -§ ε. ο. ε5ι0 04 Ifi Ifi |
| Ζ ± 'ν | φ „· 04 τ- _1_ ιι 1 c c 10 to ££ c -εω r- ifi | |
| “cű c < | ϋ 5 η γ ε α Ξ ώ ϋ - ω ο ο | η α. χ ” α4 Q 04 ~ γ CO Lfi |
| Ο OJ ώ ε* | ||
| Ε η ιη ι< | -ι_ X 4 cd | |
| C - - - | ε 04 - .00 | |
| 2 τ χχ χ ε =? ν- aj | 2 g” ~~ ^· ε—oj^-ώ | |
| ± S ε ε ε | 4 ® ε' ε | |
| _ 04 -Ξ-~-Χ--Ο | — τ— 04 — —· Γ*- | |
| ω | ||
| CO τ— Γ~ + | co τ>· -τ | |
| ε ε _1 | έ | |
| □ | Ö | |
| ε | ||
| >* | ||
| υ | I | |
| 1 \ | -4 /—\ 4’ | |
| ε | Ü—/ Λ—4 | |
| ό ε | *τ | <τ. |
Λ56
| ac. 2 2 JÉ 'yi tő c < | > 03 = -cd - oi g D <o rú>E CO CT c M °í °? £ r- z J? £ cm OJ e co ct in Ε . o OT II CM V. 05 g* ’M. ώΕ*- £C Ω χ ο χ ® ε τ ’ CM CM h- CZ S=.-^^ x5x . ± P £ CM £ g. r cm S-í 3 2. | ’H-NMR (CDCI3):ö=0.9-1.1 (ω,2Η), 1.1- 1.3(m,4H), 1.4-1.8 (m,1114). 1.85-2.2 (m,5H), 2.3-2.5 (m,1H), 3.0-3.2 (m,2H), 3.4-3.6 (m,4H), 3.6-3.8 (m,2H), 4.3-4.4 (m,1K), 7.1-7.4 (m,4H) ppm. |
| LRMS m/z | ·* CM CO + | |
| ez | <D | |
| ez | Dd | |
| ó | c un | un |
··· · /15}
158
53. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-Difenil-metil-azetidin-3-ol
200 ml (1,16 mól) benzhidril-amin és 186 ml (1 mólekvivalens) epiklórhidrin 600 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd 40 °C-ra melegítjük 2 napra. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a mardékot 500 ml izopropil-alkoholban oldjuk, az oldatot 6 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot
400 ml diklór-metán és 500 ml telített vizes nátriumbikarbonát oldat között megosztojuk. A vizes fázist 2 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat összeönjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 86 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában.
1H-NMR (CDC13) :δ=1,8-2,3 (s,br,lH), 2,85-2,9 (m,2H), 3,5-3,55 (m,2H), 4,35 (S,1H), 4,4-4,5 (m, 1H) , 7,15-7,4 (m,10H)ppm.
54. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-Difenil-metil-3-metánszulfonil-oxi-azetidin
65,9 g (275,7 mmól) l-difenil-metil-azetidin-3-ol (lásd 53. előállítási példa) 700 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on nidrogén atmoszférában 57 ml (1,5 mólekvivalens) trietil-amint adunk. 5 perc múlva 25,6 ml (1,2 mólekvivalens) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá, és az
159 elegyet 1 órán át kevertetjük. 300 ml vizet adunk ezután hozzá, majd az elegyet 3 x 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk 1 : 49 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenssel, 73,4 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
^-NMR (CDC13) :δ=2,95 (s,3H), 3,15-3,25 (m, 2H) , 3,6-3,65 (m,2H), 4,4 (s,lH), 5,05-5,15 (m, 1H) , 7,15-7,4 (m,10H)ppm.
55. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-Difenil-metil-3-morfolino-azetidin
24,46 g (7,72 mmól) 1-difenil-metil-3-metánszulfonil-oxi-azetidin 32 g (3 mólekvivalens) kálium-karbonát és 7,34 ml (1,09 mólekvivalens) morfolin 200 ml acetonitrillel készített oldatát 4 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük 50 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 400 ml etil-acetát és 400 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és 2 x 400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot ezután szilikagélen kromatográfáljuk 1 : 1 térfogatarányú hexán : dietil-éterrel eluáljuk 16,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
160 XH-NMR (CDC13) :5=2,25-2,3 (m4H) , 2,85-3, 05 8m, 3H) , 3,35-3,4 (m,2H), 3,7-3,75 (m,4H), 4,45 (s,lH), 7,15-7,45 (m,10H)ppm.
56. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-Morfolino-azetidin-dihidroklorid
18,6 g (60,4 mmól) l-difenil-metil-3-morfolino-azetidin és 2 g palládium-hidroxid 200 ml etanollal és 52 ml IN vizes hidroklorid oldattal készült elegyét 345 kPa (50 psi) hidrogén atmoszférában kevertetjük 3 napig. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. 100 ml diklór-metánt adunk a mardékhoz és az eldörzsöléssel szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk, 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd formában. LRMS m/z=179 (m+l)+. (Megjegyzés: Bizonyos reakciókban dihidroklorid helyett monohidrokloridot alakalmazunk, mely a hasonló módon állítható elő 1 mólekvivalens hidrogénkloriddal.
57. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-Ciano-l-(difenil-metil)-azetidin g (31,5 mmól) 54. előállítási példa szerinti vegyület 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,63 g (3 mólekvivalens) nátrium-cianid 50 ml vízben készült oldatát adjuk 5 részletben 2 perc alatt. Az elegyet ezután 70 °C-ra melegítjük 16 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 300 ml jég-víz elegyre öntjük. Barna szilárd anyag képződik, melyet szűréssel távolítunk el, majd diklórmetánban oldjuk, és az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük és az oldószert a szűr··· ·
161 létből csökkentett nyomáson- eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eluennsel. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk .
ANMR (CDC13) :δ=3,2-3,35 (m, 3H) , 3,45-3,5 (m, 2H) , 4,4 (s,lH), 7,15-7,45 (m, 10H)ppm.
58. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(Difenil-metil)-azetidin-3-karbonsav
5,9 g (23,8 mmól) 57. előállítási példa szerinti vegyület 60 ml n-butanollal készült szuszpenziójához cseppenként 4,8 g kálium-hidroxid 9 ml vízzel készült oldatát adjuk 3 perc alatt. Az elegyet ezután 90-100 °C-ra melegítjük 10 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz keverékére öntjük. A vizes réteget eltávolítjuk, szűrjük, és 2N vizes hidroklorid oldattal pH4-re állítjuk be. A kicsapódó fehér, szilárd anyagot szűrjük, 15 ml etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 3,5 g cím szerinti terméket kapunk. LRMS m/z=268 (m+1) +.
^-NMR (dgDMSO) :δ= 3,1-3,3 (m, 5H) , 4,4 (br.s,lH), 7,15-7,4 (m,10H), 12,3 (br.s,IH)ppm.
59. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-Di fenil-metil-3- (N-[2-hidroxi-etil] -N-metil-karbamoil)-azetidin
1,8 g (6,73 mmól)1-difenil-metil-azetidin-3-karbonsav (lásd 58. előállítási példa), 0,76 g (1,5 mólekvivalens) 2-metil-amino-etanol, 1,27 g (1,1 mólekvivalens) l-;[3-dimetil162
-amino-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 1,08 g (1,05 mólekvivalens) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 1,5 g (2,2 mólekvivalens) N-metil-morfolin 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes nátriumbikatbonát oldat között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget további 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk 7 : 93 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenssel, 1,76 g cím szerinti terméket kapunk. TLC Rf=0,3 (szilika, 7 : 93 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z=325 (m+l) + . Talált C,
71,99; H, 7,60; N, 8,47. C2OH24N2O2. 0,13 CH2C12 számított C,
72,14; H, 7,30; N, 8,36%.
^-NMR (CDCI3) :6=2, 85-2,95 (m, 5H) , 3,2-3,35 (m,2H),
3,45-3,55 (m, 4H) , 3,65-3,8 (m,2H), 4,4 (s,lH), 7,15-7,45 (m,10H)ppm.
60. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-Difenil-metil-3- (N-[2-metoxi-etil) -N-metil-karbamoil-azetidin
0,93 g (2,87 mmól) 59. előállítási gyület 12 ml tetrahidrofuránnal készült nitrogén atmoszférában 2 részletben mólekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid ját adjuk. 30 perc kevertetés perc kevertetés példa szerinti veoldatához 0 °C-on 0,126 g (1,1 olajos diszperzióután ,0,197 ml
163 (1,1 mólekvivalens) metil-jodidot adunk az elegyhez, és 16 órán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldat között megosztjuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, olajos anyagot kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagél-oszlopkromatografiával tisztítjuk, 1 : 19 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenst alkalmazunk, 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,45 (1:19 térfogatarányú szilika, metanol:diklórmetán) . LRMS m/z=339 (m+l)+. Talált: C, 72,42; N, 7,60; N, 7,89. C21H26N2O2. 0,13 CH2C12 számított C, 72,69; H, 7,58; N, 8,03 % .
^-NMR (CDC13) :δ=2,9-2,95 (m, 3H) , 3,2-3,35 (m, 6H) , 3,4-3,55 (m,6H), 4,4 (m,IH), 7,1-7,45 (m,10H)ppm.
61. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-karbamoil-azetidin-dihidroklorid
473 mg (1,4 mmól) 60. előállítási példa szerinti vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on, nitrogén atmoszférában, cseppenként 0,22 ml (1,1 mmólekvivalens) aklór-etil-kloroformátot adunk. 20 perc múlva további 0,1 ml (0,5 mólekvivalens) α-klór-etil-kloroformátot adunk, és a reakcióelegyet 20 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 7,5 ml metanolban feloldojuk, és 620 mg (3 mólekvivalens) kálium karbonátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 1 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban fór··· ·
164 raljuk,majd szobahőmérsékletre -hűtjük, szűrjük, és a szűrletet észteres hidrogénklorid oldattal pH3-ra állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel távolítjuk el. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson távolítjuk el, gumiszerű terméket kapunk, amelyet többször mosunk dietil-éterrel, és csökkentett nyomáson megszárítunk, 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet nyers termékformájában közvetlenül felhasználunk .
62-64. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek az (XXXV) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket az 59. előállítási példában megadott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 1-difenil-metil-azetidin-3-karbonsavat, és a megfelelő amint alkalmazzuk.
65-68. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek hidroklorid sói az (XXXVII) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 61. előállítási példában megadott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő azetidint alkalmazzuk (62-64. és 105. előállítási példa).
Megjegyzés:
1. A nyers terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
2. Az eljárás során csak 1,05 mólekvivalens a-klór-etil-kloroformátot használunk kálium-karbonátot nem adunk hozzá.
»· ···«
Ί??
| Ö- | LD p | CM o CM | Ο | 4 CD | |||||||
| ü o M—· | -1.45 (m,2l I). 5-3.05 (m,1H), (s.1 ti), 5.95-6 | ö | tt | 15 Ο | |||||||
| E •<0 N ω O CM 2 | CD CD Ó ó <M 2 | 2-3.35 (m, , 10H) ppm | ε «ra· Ν C0 Ο CM 2 <Ο | ε ε OT & CD ^. CD OT | |||||||
| CM | OT C5 OT | 00 c | CM | ιη ο | |||||||
| E | ®. CM Έ | “λι | χ. | ||||||||
| CC | CM o | — -T | CM · O 5? | ot | <Μ Ο | ® ,ε | |||||
| T* | • CC | Τ . | • | ||||||||
| ± | co | E CM 2 OT- e T. · ε e s ε | CM T OT CO 00 | ε *> .£ OT in T | CM •'Τ C0 | Ε £ CO έ£ | |||||
| ‘n ra c | 2* <35 | 4 | — ot -=· a CD 05 OT °- L £ co c | 2* ..00 CO CD | C5 Ν' ώ 4 | 2* CD ν? | —- ιη . Ν' Ε ρ Ν' | ||||
| < | tt | 4 ió®ö | % | >- ’Ί | 4 ® | ||||||
| co | o | co m — | CO . | vJ ω | Ν' CD | • —— | |||||
| co | II E i> = •C . cd 2 | X | II Ξ ΙΟ | Ε* ® | ő 3Í | ||||||
| OT* | Z | rt” s | ΛΑ Tf Λ | «2 | “η ’Τ | ||||||
| Ν' | ő* | O ®. ± | co | Ο - | 4' | ο 4 | |||||
| cő r- o | τ— CD | Q S Ζ'® o =· ε —' m ' r^cr >. τ . | S1-. g®. o9 ~ε c x — | ; C, 78 Η, 7.8 | Ω -ς Ο Ε ' ιη 1 £ 2 ιη | ||||||
| <2 | CO CM | 2 4 CD χ 2 OT ιό — | 22 ε | 2 ^· 2<? | T? Ö S OT | ||||||
| ra H | 05 | 4 OT CM ε | J— N | -Λ | ra G) | 4 1X5 | |||||
| — -T- CD 2. | co | ~ CD | Η Ν' | — CD | |||||||
| ω | 05 | +· | |||||||||
| 5 | N | v· y— | ιη ’ί— | ||||||||
| + | CM + | CD + | |||||||||
| E | ε | CD | ε | CD _£ | CD £ | ||||||
| fi | o z | C | |||||||||
| CM X | >-* | 0 | ζ | ||||||||
| u | 0 | ||||||||||
| X 1 | z o | ο | |||||||||
| u 1 | |||||||||||
| ó | CN <c | r? | ττ | ||||||||
| 2 |
n · ·· · • · ·· · ·
| tx 2 z 1 JE 7/5 3 76 c < | • | 1 | 1 |
| LRMS m/z | 1 | 1 | 1 |
| c l X t | V z o u 1 | o z c o | / \ -CON > \_/ |
| No. | LT. | ω | r* |
··· • · · · · 9 · · a w · ·. · · • · · · * · •••9 ·· ··· t ·
168
69. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(terc-Butoxi-karbomil)-3-(3-hidroxi-piperidil)-azetidin
1,5 g (4,78 mmól) 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metánszulfonil-oxi-azetidin (lásd WO 93/9059 számú nemzetközi szabadalmi közzétételi irat) és 1,9 g (4 mólekvuvalens) 3-hidroxi-piperizin keverékét 110 °C-ra melegítjük 16 órán keresztül. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml etil-acetát és 100 ml 5 %-os vizes nátrium-bikarbonát között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyersterméket szilikagél kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklórmetán eluenssel, 1,4 g cím szerinti anaygot kapunk. TLC Rf=0,3 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán) 1H-NMR (CDC13) :δ=1,45 (s, 9H) , 1,5-1,85 (m, 6H) , 2,15-2,45 (m, 4H) , 3,05-3,15 (m, IH) , 3, 25-3, 95 (m,4H)ppm.
70. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(3-Hidroxi-piperidinil)-azetidin-bis(trifluor-acetát)
1,4 g (5,8 mmól) 69. előállítási példa szerinti vegyület 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában cseppenként 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, és egy órán át kevertetjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel mossuk, *(, ···· • * ·<,· · • · • · ·· •W’»· • * · · F « • * · »·«« «Γ ·
169 dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük, 1,2 g cím szerinti anyagot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Talált: C, 37,32; H, 4,73; N, 70,3. C8Hi6N2O. 2CF3CO2H számított C, 37,51; H,4,72; N, 7,29 %.
71-76. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XXXVIII) általános képlettel írhatók le. A vegyületeteket a 69. előállítási példában ismerteit eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metánszulfonil-oxi-azetidint alkalmazunk .
Megj egyzés:
1. A feldolgozás során a reakcióelegyet lehűtjük, és a piperamin felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket közvetlenül felhasználjuk.
77-89. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek az (as) általános képlettel írjhatók le. A vegyületeteket a 70. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő azetidin származékot használjuk, (lásd 71., 72.,
74., 76., 90., 170. és 172-178. előállítási példák.
Megj egyzés:
1. Trifluor-acetát só formában állítjuk elő.
2. Di-(trifluor-acetát) só formában állítjuk elő.
3. Az előállítás során a terméket etil-acetáttal eldörgöljük .
• · · ·
70
| Analízis/1 H-NMR | • |
| LRMS m/z | • |
| CM X X 1 | ö A |
| ó X | 73’ |
/ITI
ΜΗ
Ί75
Mg
ΛΤΤ
/|77α.
| X 2 Ζ JC Ίλ +4 5 C < | 1H-NMR (cU-DMSO): δ = 2.4-2.5(m,2H), 2.9 (s,3H), 3.1-3.2(m,4H), 3.3-3.5(m,1H), 3.8-4.0 (m,4H), 8.7-8.9(m,3H) ppm. | 1 | τγ ε Ε A pr A • ιή V CT U3 -r-' o _ A·* II uo τ β £ Ο Ί Q. 5í$ _ - — X έ C co s 1 ŐSA 2 in m _μ τ- m ff· 1 04 |
| LRMS m/z | O τ— OJ + ™ E, | CT CT + E, | + in í- ω + ™ E, |
| w CC 1 X 1 | u o <Z1 I V | u 2 C U ! | **) ö 2 c· tZJ |
| No. | CM r- ω | CM CO co | CD CJ* o a |
178
90. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-oxo-morfolino)-azetidin 0,29 g (1 mólekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid ásványi olajjal készült diszperziójának 20 ml toluollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten nidrogén atmoszférában kis adagokban 1,57 g (1 mólekvivalens) 75. előállítási példa szerinti vegyületetet adunk. A reakcióelegyet 35 percig kevertetjük, aztán kis adagokban 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, aztán 0 °C-ra hűtjük. 0,78 ml (1 mólekvivalens) etil-klór-acetátot adunk hozzá, 15 perc alatt további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, aztán 90 percig visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 30 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatottal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 4 : 96 térfogatarányú metanol : diklór-metánnal eluáljuk 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,23 (szilika, 4 : 96 térfogatarányú metanol : diklór-metán).
1H-NMR (CDC13) :δ=1,4 (s,9H), 3, 5-3, 6 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 4H) , 4,1-4,2 (m, 4H) , 5,2-5,4 (m,lH)ppm.
91. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-Difenil-metil-3-(2,6-dimetil-piperidinil)-azetidin
2g (1 mólekvivalens) l-difenil-metil-3-metánszulfonil-oxi-azetidint (lásd 54. előállítási példa ) és 6,79 ml (3 mólekvivalens) 2,β-dimetil-piperidint együtt, melegítjük ··· · • · · • · · · · ·
179
110 °C-on 6 órán át nitrogén atmoszférában. 60 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéflash oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán eleggyel eluáljuk 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,39 (szilika, 1:9 térfogatarányú metanol:diklór-metán). Talált: C, 80,29; H, 9,00; N, 8,14. C23H30N2 0,125 CH2C12 számítót C, 80,48; H, 8,84; N, 8,12 %.
XH-NMR (CDCI3) :5=1,0 (s,6H), 1,4-1,8 (m, 6H) , 2,7-2,9 (m,4H), 3,35-3,4 (m,2H), 3,7 (S,1H), 4,4 (S,1H), 7,1-7,4 (m,10H)ppm.
92. és 93. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XL) általános képlettel írhatók le, ahol Ph jelentése fenilcsoport. A vegyületeket a 91. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő kiindulási anyagként l-difenil-metil-3-metánszulfonil-oxi-azetidint és a megfelelő amint alkalmazzuk.
• · /80
181
94. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-Difenil-metil-3-(piperidin-l-il)-azetidin
1,5 g (1 mólekvivalens) l-difenil-metil-3-metánszulfonil-oxi-azetidín (lásd 54. előállítási példa) 0,6 g (1,5 mólekvivalens) piperidin és 1,31 g (2 mólekvivalens) kálium-karbonát 20 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk 4 órán át nitrogén atmoszférában. Ezután telített vizes nátrium-bikarbonátot, majd sóoldatot adunk az elegyhez, és 2 x 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán elegyet eluáljuk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,5 (szilika, 1:9 térfogatarányú metanol:diklórmetán) . LRMS m/z=307 (m+l)+. Talált: C, 81,50; H, 8,51; N,9,02. C21H26N2. 0,06 CH2C12 számított C, 81,14; H, 8,45; N, 8, 99 % .
^-NMR (CDCls) :δ=1, 4-1,5 (m, 2H) , 1,5-1,6 (m, 5H) , 2,1-2,3 (m,4H), 2,9-3,0 (m,2H), 3,4-3,5 (m,2H), 4,4 (s,lH), 7,1-7,3 (m, 6H) , 7,35-7,5 (m, 4H)ppm.
95-106. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példa szerinti vegyületek az (XLI) általános képlettel írhatók le, ahol Ph jelentése fenilcsoport. A vegyületeket a 94. előállítási példában ismerteit eljáráshoz hasonló módon állítjuk • I I
AU
in tr
X CD co ου .
o .
CM —7
Ο 2 m
co co cd
c <
CM* r- ®. ® £ in
- i< X cm Έ. i< £.-3 m ~ cp
O ifi CD -T
I eí
9¾ CD 2 ώ in 'ü CD CM U. II io CD 10 co >04 CD -—C tó X CO ’Ü CD £.— ifi cm cm £ -< —' 04 “2 w ^4
CO CD
Ifi £ m· 2 CD ifi —T 03 χ
Ifi l<
I
CD
CO £^
CD co •*r ώ £ cő
X i
X
I in o
cő co ü
c o
**
E •<a
N
CO
S--£ 22£; x 'T c?
CD 5 X in -~ ?rii ti ® lO CO **ΐη tn χ OM
-r 9 £- CM
X
CM
CD ώ £
CD
10.
ex cm <r £ £
Z—
Cl
CD TCM + CD £
• · · ·
• · · · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ··· ·
Λ16
187 elő, kiindulási anyagként 1-difenil-metil-3-metánszulfoniloxi-azetidint és a megfelelő amint alkalmazzuk.
Megjegyzések:
1. Kiindulási anyagként homomorfolin-hidrokloridot alkalmazunk (lásd 127. előállítási példa).
2. Reflux hőméréskletre melegítés előtt a reakcióelegy pH-ját 9-re állítjuk be N-metil-morfolinnal.
107. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(piperidin-l-il)-azetidin-dihidroklorid
0,64 g 94. előállítási példa szerinti vegyület 7 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 0,3 ml (1 mólekvivalens) a-klór-etil-kloroformátot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml metanolban újra feloldjuk, és reflux hőmérsékleten tartjuk 45 percen át. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott gumiszerű anyagot 5 ml dietil-éterrel eldörzsöltük. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk beige színűpor formájában. LRMS m/z=141 (m+l)+.
XH-NMR (dg-DMSO) :δ=1,3-1,4 (m, IH) , 1,7-1,9 (m, 5H) , 2,7-2,9 (m,2H), 3,3-3,5 (m, 2H) , 4,1-4,2 (irt, 3H) , 4,4-4,6 (m,2H),
9,15 (s,br,lH), 9,7 (s,br,lH), 12,0 (s, br, IH) ppm.
108-119. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példa szerinti vegyületek az (XLII) általános képlettel írhatók le. A vegyületeeket a 107. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a λ Μ
• · · ·
Λ<20
| a: 2 Σ 1 JC Τλ Τδ | 1 | I |
| <73 χ Ξ _ι | * ιη •ν + ” ε. | ι |
| <Μ X I X 1 | η υ ο Γ, Η- ** υ <Μ η ** 5 υ-ζ | «η ki>- |
| Νο. | Γ4 | < 1 1 3 |
• · · ·
Α<3Λ
• · · /102
W3
| Analízis/1 H-NMR | 1 |
| LRMS m/z | + co ε. |
| ^-,χ-................. | **» |
| ! ϊ Ci — 2'.- |
194 megfelelő azetidin származékot alkalmazzuk (lásd 91., 92.,
95., 96., 98-103., 104., 120. előállítási példa )
Megj egyzés:
1. A terméket dihidroklorid só formájában kapjuk (lásd 127. előállítási példa).
2. A reakcióelegyet pH9-re állítjuk be N-metil-morfolinnal mielőtt refluxhómérsékletre melegítjük.
120. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-Difeni1-meti1-3 - (N-[2-metoxi-etil]-N-metil-amino)azetidin
0,85 g (1 mólekvivalens) 93. előállítási példa szerinti vegyület 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 0,126 g (1,1 mólekvivalens) 60 tömeglos nátrium-hidrid olajos diszperzióját adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A reakcióelegyhez 0,448 g (1,1 mólekvivalens; metil-jodidot adunk, és a reakciót további 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióeiegyből csökkentett nyomáson eltávolítunk 10 ml oldószert, majd 25 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 x 35 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és magnéziumszulfáton szárítjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk 4 : 96 térfcgatarányú metanol : diklór-meiánnal eluáljuk. 3,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC R-=3,3 (szilika, 4 : 96 térfogatarányú metanol:diklórmetán) . LRMS m/z= 311(m+1)*.
195
H-NMR (CDC13) :δ=2,1 (s,3H), 2,4 (t,2H), 2,85-2,95 (m,2H), 3,0-3,1 (m, 1H) , 3,3 (s,3H), 3,4-3,45 (m,4H), 4,4 (s,lH), 7,15-7,3 (m,6H), 7,4-7,45 (m,4H)ppm.
121. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazinil)-azetidin-hidroklorid
1,471 g (1 mólekvivalens) 97. előállítási példa szerinti vegyületet feloldunk 1M vizes hidroklorid oldat és 16,6 ml etanol keverékében, és 14,7 mg 10 %-os palládium-csontszenet adunk hozzá. Az elegyet 345 kPa (50 psi) hidrogén atmoszférában kevertetjük 16 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A víznyomokat etanolos azeotrop desztillációval távolítjuk el, 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk, krém szerű anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. TLC R: = 0,84 (szilika, 1 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán) . LRMS m/z=242 (m+l) ’. Talált: C, 50,30; H, 8,33; N, 14,39. C- Η .N.O . HCL. 0,5 H:0 számított C, 50,25; H, 8,79; N, 14,65 % .
'H-NMR (df-DMSO) :δ=1,4 (s, 9H) , 2,3-2,5 (m, 4H) , 3,4-3,5 (m, 6H) , 3,9-4,2 (m, 4H) , 9,7 ( s, br, 1H) ppm.
122. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-Acetil-l-jterc-Butoxi-karbonil)-piperazin g (1 mólekvivalens) N-terc-butoxi-karbonil-piperazin 140 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 6,29 ml (1,2 mólekvivalens) trietil-amint adunk, és reakcióelegyet erősen kevertetjük, és cseppenként 3,21 ml (1,2 mólekvivalens) acetil-kloridot adunk hozzá. A reakció• · · · · • · • · « · • · · · · ·
196 elegyet további 24 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatottal mossuk, és a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 : 19 térfogatarányú metanol : etil-acetát eluenssel. 8,19 g cím szerinti vegyületet kapunk.TLC Rf=0,33 (szilika, 1 : 19 térfogatarányú metanol : etil-acetát). LRMS m/z=229(m+1)+. Talált: C, 57, 83; H, 8,83; N, 12,27. CuH20N=O3 számított C, 57,87; H, 8,92; N, 12,14 %.
^-NMR (CDC13) :δ=1, 4 (s,9H), 2,1 (s,3H), 3,3-3,4 (m, 6H) , 3,5-3,6 (m2H) ppm.
123. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-acetil-piperazin-trifluor-acetát
8,2 g (1 mólekvivalens) 122. előállítási példa szerinti vegyület 78 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 39 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és további 30 percig kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, olajos termék keletkezik 30 ml diklór-metánnal azeotróp desztillációt végzünk, melynek eredményeképpen 11,7 g cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű alakban. LRMS m/z=129(m+1)+.
Έ-NMR (CDCI3) :δ=2, 0 (s,3H), 3,0-3,2 (m, 4H) , 3,5-3,7 (m,4H), 8,9-9,0 (s,br,2H)ppm.
124. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Pirán-4-on-oxim
60,53 g (4 mólekvivalens) hidroxil-amin-hidroklorid 240 ml vízzel készült oldatához óvatosan 240 ml 3,6M vizes nátri197 um-hidroxid oldatot adunk. 20 g (1 mólekvivalens) pirán-4-ont adunk hozzá 5 perc alatt. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk, lehűtjük, aztán további 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 4 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 18,86 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
125. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Homomorfolin-5-on
228,8 ml (27 mólekvivalens) metánszulfonsavhoz nitrogén atmoszférában részletekben 37,72 g (2 mólekvivalens) foszfor-pentoxidot adunk 5 perc alatt. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, aztán részletekben 14,97 g (1 mólekvivalens) pirán-4-on-oximot (lásd 124. előállítási példa )adunk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegylassan 100 °C-ra melegítjük, és 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet lassan 500 ml vízre öntjük és részletekben nátrim-bikarbonátot adunk hozzá, amíg az elegy bázisossá nem válik (pH 9) . Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 3 x 50 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet 7 x 60 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó száraz anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. LRMS m/z=l16(m+l)‘.
198
Ή-NMR (CDC13) :δ=2, 6-2, 8 (m,2H), 3,3-3,4 (m,2H), 3,7-3,9 (m,4H), 6,2 (s,br.,IH)ppm.
126. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA 4-(terc-Butoxi-karbonil)-homomorfolin
777 g (2 mólekvivalens) lítium-alumínium-hidrid 87 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában reflux hőmérsékleten kevertetjük, és lassan 1,1 g (1 mólekvivalens) homomorfolin-5-on (125. előállítási példa) 37 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. Az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk 210 percig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és lassan 25 ml 1 : 1 térfogatarányú tetrahidrofurán : víz elegyet adunk hozzá 10 perc alatt, ezután 1,24 ml 1M vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 2,46 g (1,1 mólekvivalens) di-terc-butil—bikarbónát 25 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt. A reakciót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át kevertetjük. Erős kevertetés mellett 25 g nátriumszulfátot adunk a reakcióelegyhez. A keletkező szemcsés anyagot szűrjük és vízmentes diklór-metánnal többször mossuk. A szűrleteket és mosóleveket összeöntjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat szilikagél flash oszlopkromaoográfiával tisztítjuk 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eluens alkalmazunk, 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC R:=0,5 (szilika, 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán)
199 ‘H-NMR (CDC13) : δ=1,5 (s,9H), 1,8-2,0 (m, 2H) , 3,45-3,6 (m,4H), 3,7-3,8 (m,4H)ppm.
127. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Homomorfolin-hidroklorid
1,7 g 126. előállítási példa szerinti vegyületet 51 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az elegyen száraz hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át 40 percig, és a reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük. Ezután 16 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen. Ezalatt az idő alatt fehér szilárd anyag csapódik ki, amelyet kiszűrünk, és 5 ml hideg etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 4 órán át szárítjuk, 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk.
:H-NMR (CDCI3) : δ=2,25-2,4 (m,2H), 3,25-2, 45 (m, 4H ( ) , 3,9 (t,2H), 3,95-4,0 (m,2H), 9,75 (s,br., 2H)ppm.
128. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-Benzil-oxi-karbonil-tiomorfolin g (1 mólekvivalens) tiomorfolin és 5,4 g (1,1 molekvivalens) trietil-amin 200 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 8,68 g (1,05 mólekvivalens) benzil-kloroformátot adunk 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és további 16 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium bikarbónát oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, diklórmetánnal eluálva 10 g cím szerinti vegyületet kapunk.
200
TLC R;=0,3 (szilika, diklór-metán). Talált: C, 59,24; H, 6,49; N, 5,78. Ci2H15NO2S számított C, 59,12; H,6,23:
N,5,70 %.
:H-NMR (CDC13) :6=2, 5-2, 75 (m, 4H) , 3,7-3,9 (m, 4H) , 5,15 (s,2H), 7,2-7,4 (m,5H)ppm.
129. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-Benzil-oxi-karbonil-tiomorfolin-l,1-dioxid
4,11 g (1 mólekvivalens) 4-benzil-oxi-karbonil-tiomorfolin (lásd 128. előállítási példa ) 240 ml diklórmetánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában 11,96 g (2,2 mólekvivalens) meta-klór-perbenzoesavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves rétegeket magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keletkező szilárd anyagot ezután szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, melyben 95 : 5 térfogatarányú diklór-metán:metanol eluenst alkalmazunk. 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rt-=0,75 (szilika, 1 : 19 térfogatarányú metanol : diklór-metán). Talált C, 53,21; H, 5,68; N, 5,14. C]:H:íNOjS számított C, 53,51; H, 5,61: N,5,20 %.
Ή-NMR (CDClj) :δ=2, 9-3, 1 (m, 4H) , 3,9-4,05 (m, 4H), 5,15 (s,2H), 7,35-7,5 (m,5H)ppm.
130. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA Tiomorfolin-1,1-dioxid
3,5 g (1 mólekvivalens) 129. előállítási példa szerinti vegyületet 120 ml metanolban oldunk és 0,4 g 10 i-os palládi201 um-csontszenet adunk hozzá. A keveréket atmoszférikus nyomáson hidrogénáramban kevertetjük 3,5 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A metanolnyomokat diklór-metános azeotrop desztillációval távolítjuk el. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában , amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. TLC Rf=0,3 (szilika, 1 : 10 : 90 térfogatarányú ammónium-hidroxid : metanol : diklór-metán) . LRMS m/z=136(m+l)+.
'H-NMR (CDCI3) :δ=2,95-3, 05 (m, 4H) , 3,35-3,45 (m, 5H)ppm.
131. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-metán-szulfonil-piperazin 7 g (1 mólekvivalens) 1-(terc-butoxi-karbonil)piperazin ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on 6,29 ml (1,2 mólekvivalens) trietil-amint adunk. Az elegyet erősen kevertetjük és cseppenként 3,49 ml (1,2 mólekvivalens) metánszulfőni 1-kloridot adunk hozzá. Az elegyet további 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, és a szerves rétegeket magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 1 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán eluens alkalmazásával. 6,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0, 37 (szilika, 1 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán). LRMS m/z = 282(m+NH4)+. Talált: C, 45, 25; H, 7,68; N, 1049.
Ck.HjoN-SCú számított C, 45, 43; H, 7,63; N, 10,60 %.
y-NMR (CDClj) :δ=1, 4 (s,9H), 2,8 (s,3H), 3,15-3,2 (m, 4H) , 3,5-3,6 (m,4H)ppm.
·· ··· · » · · ··· ·
202
132. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-Metáns zulfonil-piperazin-trifluor-acetát
6,9 g (1 mólekvivalens) 131. előállítási példa szerinti vegyület 78 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 28 ml difluor-ecetsavat adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük és további 30 percig kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a keletkező olajat 30 ml diklór-metánnal azeotroposan desztilláljuk. A kelekező gumiszerű anyagot 10 ml dietil-éterrel eldörzsöljük 7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LRMS m/z=164(m)+. Talált: C, 30,10; H, 4,80; N, 10,00. C5Hi2N2SO2. CF3CO2H számított C, 30,21; H, 4,71; N, 10,07 %.
XH-NMR (dp.-DMSO) : δ=2, 9 (s,3H), 3,1-3,2 (m, 4H) , 3,3-3,4 (m, 4H) , 9,0-9,2 (s, br . , 2H) ppm.
133. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-Difenil-metil-3-(4-metánszulfonil-piperazin-l-il) -azetidin
1,5 g (1 mólekvivalens) 54. előállítási példa szerinti vegyület 7,4 ml (9 mólekvivalens) N,N-diizopropil-etil-amin és 1,97 g (1,5 mólekvivalens) 1-5-metánszulfonil-piperazin (lásd 113. előállítási példa) 20 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában reflux hőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. 45 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 x 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. A szerves oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot ·· ··
203 szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, először dietil-éter majd 1 : 9 térfogatarányú metanol : etil-acetát eluenst alkalmazva, 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,51 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : etil-acetát) . LRMS m/z=350m+l)+.
’H-NMR (CDC13) : 5=2,3-2,4 (m, 4H) , 2,7 (s,3H), 2,9-3,0 (m,2H), 3,0-3,2 (m,IH), 3,2-3,3 (m,4H), 3,4-3,5 (m,2H), 4,4 (s,lH), 7,2-7,4 (m, 6H) , 7,4-7,5 (m,4H)ppm.
134. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-Metánszulfonil-piperazin-1-il)-azetidin-dihidroklorid
0,350 g (1 mólekvivalens) 133. előállítási példa szerinti vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on 0,15 ml (1,5 mólekvivalens) α-klór-etil-kloroformátot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamardó anyagot 10 ml metanolban oldjuk és visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk 1 órán át. A reakcióelegyet pH 3-ra állítjuk be, és dietil-éterben telített hidroklorid oldattal szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott gumiszerű anyagot 5 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, 0, 12 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. LRMS m/z=219 (m) +.
135. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Endo-3-acetoxi-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ] oktán g tropint 20 ml ecetsav-anhidrid és 1 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át nitrogén atmoszférában kevertetjük. Ezután az elegyet jégre öntjük, 4 csepp koncent204 ···· ·· rált sósavat adunk hozzá, és az oldatot 30 percig állni hagyjuk. Az oldószer egy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az elegyet 20 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldat és 50 ml etil-acetát között megosztotjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget további 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, vízmentesítjük (MgSOJ . Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 4 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC R-=0,2 (szilika, 1:9: 90 térfogatarányú ammonium-hidroxid : metanol : diklór-metán).
H-NMR (CDC1D :δ=1, 6-1,7 (m,2H), 1,9-2,2 (m, 7H) , 2,052,15 (m,2H), 2,25 (s,3H), 3,1-3,2 (m, 2H) , 5,1 (t,lH)ppm.
136. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Endo-3-acetoxi-8-azabiciklo[3.2. l]oktán-hidroklorid
3, 8 g (1 mólekvivalens) 135. előállítási példa szerinti vegyület 40 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 2,37 ml (1 mólekvivalens) α-klór-etil-kloroformátot adunk és a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml metanolban oldjuk és 1 órán át visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a keletkező gumiszerű anyagot 10 ml dietil-éterrel, és 5 ml etil-acetáttal eldörzsöljük 3,7 g cím szerinti anyagot kapunk sárga per alakban.
'H-NMR (dfi-DMSO) :δ= 1,8-2,4 (m, UH), 3,8-4,0 (m,2H),
4,9-5,0 ím,IH), 8,9-9,4 (m,2H)ppm.
205
137. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5(S)-l-Ciklopropil-roetil-5-(3,4-diklór-fenil) -5-formil-metil-2-piperidon
0,736 g (1 mólekvivalens) 141. előállítási példa szerinti vegyület 24 ml metanollal készült oldatán -78 °C-on nitrogén atmoszférában 50 ml/perc sebességgel ózont buborékoltatunk át, 30 percig (az ózont oxigénből állítjuk elő 1,5 A töltést alkalmazva). Ezután az áramerősséget 0-ra csökkentjük, reakcióelegyen 5 ml/perc sebességgel oxigént buborékoltatunk át 2 percen át. Az oxigén kikapcsolása után reakcióelegyen nitrogént buborékoltatunk át a 20 percen keresztül. Ezután a reakcióelegyhez óvatosan, cseppenként 1,7 ml (10 mólekvivalens) dimetil-szulfid 3,5 ml metanollal készült oldatát adjuk, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 20 ml etil-acetát és 15 ml vízközött megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes részt 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a szerves rétegeket összeöntjük nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson pároljuk szárazra. 0,69 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
TLC Rt = 0,31 'szilika, etil-acetát). LRMS m/z= 340(m)'.
‘H-NMR (CDC1J :δ=0,2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,0-1,15 (m,lH), 2,0-2,25 (m, 2H) , 2,3-2,45 (m, 1H , 2,6-2,8 ím,lH', 2,9-3,05 (m, 1H) , 3,1-3,2 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m,2H), 3,9-4,0 (m,lH), 4,05-4,15 (m, 1H) , 7,15-7,2 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m,2H), 9,5 (s,lH)ppm.
206
138-140. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példa szerinti vegyületek az (XLII) általános képlettel írhatók le. A vegyületeeket a 137. előállítási példában ismerteti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a megfelelő allil-piperidont használjuk (142-144. előállítási példa).
Megj egyzés:
1. Flash oszlopkromatográfiával tisztítva 60:40 és 100:0 közötti térfogatarányú éti1-acetát:hexán oldószer grádienst alkalmazunk.
141. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5(S)-5-Allil-l-cíklopropi1-meti1-5-(3, 4-diklór-fenil)-2-piperidon
Dimetil-szulfoxidhoz kis részletekben 0,78 g :1 mólekvivalens) kálium-hidroxidot adunk nitrogén atmoszférában, és az elegyet 50 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ehhez az oldathoz 0,982 g (1 me) 145. előállítási példa szerinti vegyület és 0,37 ml (1,1 mólekvivalens) cikopropilmetil-bromid 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk. A reakciót szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük.
A reakcióelegyet 50 ml etil-acetát és 20 ml víz között megosztjuk, és a vizes réteget eltávolítjuk. A szerves réteget ezután 3 x 20 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keletkező gumiszerű anyagot szilikagél flash oszlopkromatográf iával tisztítjuk, 1 : 19 térfogatarányú metanol :
diklór-metánnal eluáljuk . 0,763 g cím szerinti vegyületet
kapunk. TLC Rf=0,33 (szilika, 1:19 térfogatarányú metanol :
diklór-metán). LRMS m/z=338(m)+.
208
H-NMR (CDCla) :5=0,2-0, 4 (m, 2H) , 0,5-0,7 (m,2H), 1,0-1,15 (m, IH) , 2,0-2,25 (m, 3H) , 2,3-2,6 (m, 3H) , 3,1-3,25 (m, IH) , 3,4-3,6 (m,2H), 3,65-3,8 (m, IH) , 5,0-5,05 (m,2H), 5,2-5,5 (m, IH) , 7,15-7,2 (m, IH) , 7,45-7,5 (m,2H)ppm.
142-144. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XLIV) általános képlettel írhatók le. A vegvületeteket a 141. előállítási példában ismertett eljáráshez hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként azonos piperidon-származékot, és a megfelelő bróm- vagy p-toluolszül főni1-oxi-alkán-származékot alkalmazzuk.
Megj egyzés:
1. Kiindulási anyagként bróm-alkán-származékot alkalmazunk.
2. Kiindulási anyagként p-toluolszulfonil-oxi-alkán-származékot alkalmazunk.
145. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5(S)-5-A11Í1-5- (3,4-diklór-fenil)-2(IH)-piperidon
120 mg 146. előállítási példa szerinti vegyület 5 ml etanollal készült oldatához 0,4 ml koncentrált kénsavat adunk, és visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk 24 órán át, a reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk és az oldatot nátrium-karbonát hozzáadásával bázisossá tesszük. Ezután az oldatot 2 χ 10 ml etil-acetáttal extarháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra
Ζ09
• · · ·
210 pároljuk. A maradék anyagot szilikagél kromatográfiának vetjük alá, 100 : 0, 97 : 3, 95 : 5 közötti térfogatarányú diklór-metán : metanol oldószer grádienst alkalmazunk, 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC R£=0,4 (szilika, 95 : 5 térfogatarányú diklór-metán : metanol). LRMS m/z=28 4(m+1) \ [a] 25589=31,2 ° (c=0, 00125).
^-NMR (CDC13) :δ=2,0-2,2 (m, 3H) , 2,3-2,5 (m,2H), 2,5-2,6 (m,lH), 3,4(d,lH), 3,6 (d, IH) , 4,9-5,05 (m, 2H) , 5,25-5,4 (m, IH) , 6,0 (s,br.,lH), 7,15-7,2 (m, IH) , 7,4-7,5 (m,2H)ppm.
146. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2-3-(S)-3-Amino-metil-(3,4-diklor-fenil)hex-5-in-l-il)-4 (S)-4-izopropil-oxazolin-hidroklorid g (1 mólekvivalens) 147. előállítási példa szerinti vegyület 200 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként 3,7 g (1 mólekvivalens) lítium-alumínium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá 1 óra alatt 200 ml dietil-éterben nitrogén atmoszférában, kevertetés mellett. A reakciót 1 órán át 0 °C-on kevertetjük. 3,7 ml vizet és 3,7 ml 15 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid oldatot, majd további 11,1 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Olajszerű terméket kapunk, mely 18 óra állás után kocsonyás gumiszerű anyaggá alakul át. A gumiszerű anyagot 200 ml etilacetát és 100 ml 2N vizes hidroklorid oldat között megosztjuk. A szerves részt eltávolítjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keletkezett szilárd anyagot szilikagél kromatográfiának vetjük alá, 100 : 0, 95 : 5, 90 : 10 térfogatará211 nyú diklór-metán : metanol oldószer grádiens elúciót alkalmazunk. 21,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=369(m)+.
^-NMR (CDC13) :6=0,7-0, 8 (m, 3H) , 0,9-1,0 (m, 3H) , 1,6-1,8 (m,lH), 1,95-2,2 (m, 3H), 2,2-2,4 (m,IH), 2,4-2,55 (m, IH) , 2,8-3,0 (m,lH), 3,3-3,5 (m,H), 3,6-4,0 (m,3H)m 4,9-5,1 (m,2H), 5,3-5,45 (m, IH) , 7,1 (d, IH) , 7,3-7,7 (m, 2H) , 8,9 (d, br.,lH), 9,4 (d, br.,IH),10,1 (s,br.,IH)ppm.
147. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2-(3(S)-3-Ciano-3- (3,4-diklór-fenil)hex-5-én-l-il) -(S)-4-izoropil-oxazolin g (1 mólekvivalens) 148. előállítási példa szerinti vegyület 1,04 g (1 mólekvivalens) S-valinol 30 ml toluollal készült oldatát Dean-Stark körülmények között 18 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk. További toluolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 48 órán át forraljuk. Ezután a toluolt csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 100 : 0, 80 : 20, 60 : 40 térfogatarányú hexán : dietil-éter oldószergrádienst alkalmazunk 1 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z= 365 (m) \
| 'H-NMR (CDCI3) :δ=0, 8 | (d, 3H) , | 0, 95 | (m, 3H) , | 1,6-1, | 8 |
| (m,IH), 2,05-2,03 ím, 2H) , | 2,4-2,55 | (m,2H), | 2,6-2,8 | (m, 2H) | t |
| 3,8-4,0 (m,2H), 4,15-4,2 | (m,IH), | 5, 1-5, 2 | (m, 2H) , | 5, 5-5, | 7 |
(m, IH) , 7,2-7,25 (m, IH) , 7,5-7,55 (m,2H)ppm.
148. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4—(S) -4-Ciáno-4- (3,4-diklór-fenil)hept-6-ánsav
212
5,5 g 149. előállítási példa szerinti vegyület 100 ml diklór-metánnal készült oldatához kevertetés közben 100 ml IN vizes hidroklorid oldatot adunk. A vizes réteget ezután elválasztjuk és a szerves részt 70 ml IN vizes hidroklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/ z = 31 6 (m+NH4) +.
^-NMR (CDC13) :δ=2, 15-2, 8 (m, 6H) , 5,1-5,25 (m,2H), 5,555,7 (m,1H), 7,2-7,25 (m,1H), 7,5-7,55 (m,2H)ppm.
149. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4(S)-4-Ciáno-4-(3,4-diklór-fenil)-hept-6-ánsav (R)-(+)1- (1-naptil)-etil-amin-só g 150. előállítási példa szerinti vegyület 50 ml etil-acetáttal készített oldatához 4,8 g R-(+)-1-(1-naftil)etil-amint adunk. Az oldatot 30 percen át kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, gumiszerű terméket kapunk. A gumiszerű anyagot 150 ml 4 : 1 térfogatarányú hexán : dietil-éterben felodjuk, és a kristályosodás beindítására a lombik oldalát kapargatjuk. A képződő fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetátból háromszor átkristályosítjuk, 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk Op: 153-154 °C. [<y. ] -7,1 0 (c=0,0012).
d-NMR (CDC13) :5=1, 6 (d, 3H) , 2,0-2,2 (m, 2H) , 2,25-2,5 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 3,8-4,1 (s,br.,3H), 5,0-5,2 (m,3H),
5,5-5,7 (m, 1H) , 7,15-7,25 (m, 1H) , 7,4-7,6 (m, 6H) , 7,75 (d,lH), 7,9 (d,lH), 8,1 (d,lH)ppm.
213
150. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4-ciáno-(3,4-Diklór-fenil)hept-6-énsav
231 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid olajos diszperzió 17 1 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -10 °C-on nitrogén atmoszférában cseppenként 806,5 g 3-bróm-propánsav 6 1 tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 3 órán alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 22 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután ismét -10 °C-ra hűtjük. Ezzel párhuzamosan 1633,5 g 151. előállítási példa szerinti vegyület 2,5 1 tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 óra alatt cseppenként 221 g 60 tömeg%-os nátriumhidrid olajos diszperzió 2,5 1 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk -10 °C-on nitrogén atmoszférában. A hozzáadás befejeződése után ezt a második reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet ismer -10 °C-ra hűtjük, és egy kanülön keresztül a fenti 3-bróm-propánsav-nátriumsó elegyéhez adjuk 3 óra alatt. A reakcióelegyet ezután 5 órán át 50 °C-ra melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és 8 1 vízre öntjük, a pH-t 9,3-re állásunk be vizes nátrium-bikarbonát oldattal. Ezt az elegyet 5 x 2 1 diklór-metánnal mossuk, és a vizes részt koncentrált sósavval pH 1-re savanyítjuk. A vizes oldatot 4 x 2,5 1 diklór-metánnal extraháljuk, a szerves rétegeket össreöntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkenőért nyomáson betöményítjük, sárga olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 1,5 1 hexánnal eldörzsöljük, és 1155,3 g cím szerinti vegyületet kapunk krémes szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nél214 kül használunk fel. TLC Rf=0,42 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z=316(m+NH4)+.
’-H-NMR (CDC13) :5=2, 15-2,8 (m, 6H) , 5,1-5,25 (m,2H), 5,55-5,7 (m,lH), 7,2-7,25 (m, IH) , 7,5-7,55 (m,2H)ppm.
151. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2-(3,4-Diklór-fenil)pent-4-én-nitril
800 g (4,3 mól) 3,4-diklór-fenil-acetonirtil 16 1 cikohexánnal készült oldatához óvatosan 1600 g nátriumhidroxid 8 1 vízzel készült oldatát adjuk. A hozzáadás következtében a reakcióelegy hőmérséklete 50 °C-ra emelkedett. 572 g (1,1 mólekvivalens) allil-bromidot és 40 g (0,03 mólekvivalens) tetra-n-butil-ammónium-klorid-hidrátot adunk a reakcióelegyhez, majd 50 °C-on 1 órán át kevertetjük. A vizes fázist eltávolítjuk, és a szerves réteget 10 1 vízzel mossuk. A szerves fázist 1 kg szilikagélen átszűrjük, csökkentett nyomáson sárga színű szűrletoldatot kapunk. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 960 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában 70 %-os tisztasággal, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. TLC R;=0,71 (szilika, 1 : 1 térfogatarányú dietil-éter : hexán) . LRMS m/z=226(m)'.
XH-NMR (CDCI3) :δ=2, 6-2, 75 (m,2H), 3,85 (t, IH) , 5,1-5,25 (m,2H), 5,θ'-ö,9 (m, IH) , 7,2-7,25 (m, IH) , 7,5-7,55 (m,2H)ppm.
152. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(térs-Butoxi-karbcnil)-3-(piperazin-0-i1)-azetidinmetán-szulf cn.át
149,2 g (8 mólekvivalens) piperazint olvadásig melegítünk, és 54,5 g 217 mmól 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metán215 szulfonil-oxi-azetidint (lásd WO 93/19059 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés) adunk hozzá. Az elegyet 115 °C-ra melegítjük 20 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és a piperazinfelesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluensként 5 : 95 térfogatarányú metanol : diklór-metán használunk, 51 g cím szerinti terméket kapunk. LRMS m/z=242(m+l)+.
XH-NMR (CDC13) :δ=1, 4 (m, 9H), 2,5-2,6 (m, 4H) , 3,1-3,25 (m,5H), 3,7-3,8 (m,2H), 3,9-3,95 (m,2H), 4,6 (br. s,lH)pp.
153. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-Amino-szulfonil-piperazin-l-il)-1-(terc-butoxikarbonil) -azetidin g (132,6 mmól) 152. előállítási példa szerinti vegyület és 88 g (6,9 mólekvivalens) szulfonamid 1300 ml 1-4 dioxánban készült oldatát 55 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk, ezután az oldatot lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagél falsh oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 5 : 95 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenst használunk, 50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (CDCl,) :δ=1,45 (s,9H), 2,4-2,5 (m, 4H) , 3,1-3,2 (m,ÍH), 3,25-3,3 (m,4H), 3,75-3,8 (m,2H), 3,85-3,9 (m, 2H) ,
4,3 (br.s,2H)ppm.
154. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-Amino-szulfonil-piperazin-l-il)-azetidin-bis(trifluor-acetát)
216
364 mg (1,14 mmól) 153. előállítási példa szerinti vegyület 6 ml diklór-metánnal készült oldatához lassan nitrogén atmoszférában 0 °C-on 3 ml (35 mólekvivalens) trifluorecetsavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni 2 óra alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot azeotróp desztillációval tisztítjuk 3 x 10 ml diklór-metánnal. A keletkező olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, 379 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
'H-NMR (CDC13) :δ=2, 4-2, 6 (m, 4H) , 2,95-3,15 (m, 4H) , 3,35-3,5 (m, 1H) , 3,8-4,1 (m, 4H) , 6,6-6,8 (m,2H), 8,6-8,85 (m,3H)ppm.
155. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1,1-Diciklo-propil-etén
133,5 g (3 mólekvivalens) metil-trifenil-foszfonilbromid 200 ml dimetil-szuloxiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában cseppenként 42 g (3 mólekvivalens) hélium-terc-butoxid 200 ml dimetil-szuloxiddal készült oldatát adjuk 15 perc alatt. Ezután 13,8 g (0,125 mól) diciklopropil-ketont adunk hozzá, és az oldatot 1 órán át 60 °C-on tartjuk, ezután 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 900 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-klorid oldatra öntjük, és 200 g jeget adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 1 dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves extraktumot 2 x 1,5 1 vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml dietil-éter és 50 ml hexán ele217 gyével kirázzuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 50 ml 9 : 1 térfogatarányú hexán : dietil-éter elegyével kirázzuk.
A keveréket szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’Ή-NMR (CDCls) :δ=0, 55-0, 7 (m, 8H) , 1,3-1,45 (m, 2H) , 4,6 (s,2H)ppm.
156. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2,2-Diciklopropil-etanol g (9,24 mmól) 155. előállítási példa szerinti vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában 18,5 ml 9-bór-biciklo[3.3.1 ] nonán 0,5 M koncentrációjú tetrahidrofurános oldatát adjuk (1 mólekvivalens), és az oldatot 18 órán át kevertetjük. Ezután 3,08 ml nátrium-hidroxidot 3M vizes oldatban (1 mólekvivalens) adunk hozzá, majd 5 ml etanolt. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, és 3,14 ml (3 mólekvivalens) hidrogén-peroxidot adunk hozzá 30 tömeg%-os vizes oldatban. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk az oldatot szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk 2 : 1 térfogatarányú dietil-éter : hexánnal eluálva,
160 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC1Ú :δ=0, 1-0, 35 (m, 4H) , 0,4-0,55 (m, 4H) , 0,60,8 (m,2H), 1,65 (t,lH), 3,7 (t,2H)ppm.
218
157. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2-Metánszulfőni1-oxi-etil-ciklopropán
A cím szerinti vegyületet a 13. előállítási példában bemutatott eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 1,2 mólekvivalens trietil-amint és 1,3 mólekvivalens metánszulfonil-kloridot alkalmazunk. LRMS m/z=182(m+NHJ +.
TH-NMR (CDCls) :5=0, 1-0,15 (m, 2H) , 0,5-0,55 (m, 2H) , 0,7-0,8 (m,lH), 1,6-1,7 (m, 2H) , 3,00 (s,3H), 4,25-4,3 (m,2H)ppm.
158. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
2, 2-Diciklopropil-l-metánszulfonil-oxi-etán g (7,9 mmól) 156. előállítási példa szerinti vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 °C-on nitrogén atmoszférában 1,32 ml (1,2 mólekvivalens) trietil-amint adunk, majd 0,67 ml (1,1 mólekvivalens) metánszulfonilkloridot, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk 2 : 1 térfogatarányú dietil-éter : hexánnal eluálva 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk .
159. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
N-Metil-szulfamoil-klorid
35,7 ml (3 mólekvivalens) szulfuril-klorid 30 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén atmoszférában 10 g
219 (148 mmól) metil-amin-hidrokloridot, majd 30 ml acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 20,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
H-NMR (CDC13) : δ=3, 0 (d,3H), 5,7 (s, br . , 1H) ppm.
160. ÉS 161. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példa szerinti vegyületeket a 159. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, szülfuril-kloridotból és a megfelelő aminból kiindulva.
162. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
Terc-butil-6-bróm-hexanoát g (0,046 mól) 6-bróm-hexánsav 50 ml diklór-metánnal készült oldatához -78 °C-on 0,5 mi füstölgő kénsavat adunk. Ehhez az oldathoz cseppenként 50 ml folyékony izobutilént adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk.
A reakcióelegyet ezután jég hideg telített vizes nátrium-karbonát oldatra öntjük. Az elegyet 2 x 40 ml diklór-menánnal extraháijuk, és az összeöntött extraktumokat 40 ml sís vízzel mcssuk. A szerves rétegen magnézium-szulfáton szárínjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a cím szerinti vegyületen sárga olaj formájában kapjuk meg, melyet további tisztítás után használunk fel. TLC Rf=0,25 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z=267,8(m+18) ‘.
12ο
221 ‘H-NMR (CDC13) :δ=1,3-1,45 (πι,ΙΙΗ), 1,45-1,6 (m, 2Η) , 1,7-1,85 (m,2H), 2,15 (t,2H), 3,35 (t,2H)ppm.
163. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4- (2-Benzoxazolil)-piperidin g (183 mmól) 2-amino-fenol 23,7 g (1 mólekvivalens) izonipekonsav és 50 ml polifoszforsav keverékét 2 órán át melegítjük kevertetés közben. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 400 g jégre öntjük, majd 85 g szilárd nátium-hidroxidot adunk hozzá, amíg az oldat el nem éri a pH8 értéket. A szilárd anyagot kiszűrjük, 500 ml vízzel szuszpendáljuk, majd szűrjük, 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. A fenti szűrletet 4 x 200 ml diklór-metánnal extrahálva kapjuk a cím szerinti vegyület második részét. A szerves extarktumokat összeöntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szűrletből 9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDCI5) :δ=1,9-2, 1 (m, 3H) , 2,15-2,3 (m, 2H) , 2,8-2,9 (m.,2H), 3,1-3,3 (m, 3H) , 7,3-7,35 (m, 2H) , 7,5-7,55 (m,IH)ppm.
164. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-3enzil-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidin
ÍZ g (53 mmól) 4-amino-l-benzil-piperazin 200 ml diklór--metánnal készült oldatához 0 °C-on 12,6 g (1,1 mólekvi-.-elens) di-terc-butil-dikarbonátot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A nyers reakcióelegyet 300 ml 2 tömeg%-os nátriumbikarbor.át-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton
222 szárítjuk, és az oldatot leszűrjük. Az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson távolitjuk el, beige színű szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítunk, 95 : 5 térfogatarányú diklór-metán : metanol eleggyel eluálva, 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,3 (95 : 5 térfogatarányú diklór-metán : metanol).
Ή-NMR (CDC13) :δ=1,35-1,5 (m,llH), 1,85-1,95 (m,2H), 2,05-2,15 (m,2H), 2,75-2,8 (m,2H), 3,4-3,5 (m,3H), 4,4 (s,3H), 4,4 (s,br.,lH), 7,2-7,3 (m,5H)ppm.
165. előállítási példa
4-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-piperidin
13,1 g (45,1 mmól) 164. előállítási példa szerinti vegyület 135 ml etanollal készült oldatához 0,6 g 10 tömeg%-os palládium-csontszenet adunk, és a keveréket 414 kPa (60 psi) hidrogén atmoszférában kevertetjük 16 órán át. Ezután további 1,6 g katalizátort adunk az elegyhez, és 414 kPa (60 psi) hidrogén atmoszférában további 72 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet egy cellulóz alapú szűrőn leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd anyagot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük, a kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk, 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC1.) :δ=1, 15-1, 3 (m, ΣΗ) , 1,35-1,5 (m, 10H) , 1,9-1,95 (m,2H), 2,6-2,7 (m, 2K) , 3,0-3,1 (m,2H), 3,5 (s, hr.,lH), 4,4 s, br., 1H)ppm.
166. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-Benzil-oxi-karboni1-4-hidroxi-piperidin
223
4,2 g (41 mmól) 4-hidroxi-piperidin 50 ml diklórmetánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában lassan 7,7 ml (1,3 mólekvivalens) benzil-kloroformátot, majd 6,94 ml (1,2 mólekvivalens) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át kevertetjük.
Ezután a reakcióelegyet 2 x 50 ml telített nátriumbikarbonát oldattal mossuk, és a szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagél flash kromatográfiával tisztítjuk, 1 : 20 térfogatarányú metanol : diklór-metánnal eluálva 9,24 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC R;=0, 68 (szilika, 1 : 10 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z=236(m+1)'.
Έ-NMR (CDCld :δ=1, 35-1,55 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 1,8-2,0 • m,2H), 3,1-3,2 (m,2H), 3,8-4,0 (m, 3H) , 5,15 (s,2H), 7,35 (s, 5H)ppm.
167. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA l-3enzil-oxi-karbonil-(4-terc-buti1-cxi)-piperidin
9,24 g 166. előállítási példa szerinti termék 120 ml 3:1 térfogatarányú ciklohexán:diklór-metán elegyben készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 14,1 ml (2 mólekvivalens) terc-butil-triklór-acetimidátot és 0,8 ml (0, 16 mólekvivalens) bór-trifluorid éterázct adunk. A reakcióelegyec 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson történő bepárlással eltávolítjuk. Ezután a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 30 ml telített nátrium-bikarbonát oldattal mossuk. A vizes réteget 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szer224 vés rétegeket összeöntjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ezután szilikagél flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 3 : 97 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenssel, majd ezt követően ismételten szilikagél flash oszlopkromatográfiát alkalmazunk, 1 : 5 térfogatarányú metanol : diklór-metán eluenssel. Ennek eredményeképpen 9 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC R;=0,56 (szilika, 1 : 20 térfogatarányú metanol : diklór-metán) . LRMS m/z=292(m+1)*.
:H-NMR (CDCls) :δ=1,2 (s,9H), 1,4-1,55 (m, 2H) , 1,65-1,8 (m,2H), 3,1-3,25 (m,2H), 3,6-3,7 (m, IH) , 3,8-4,0 (m,2H), 5,15 (s,2H), 7,4 (s,5H)ppm.
168. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4- (terc-Butil-oxi)-piperidin
8,41 g (28,8 mmól)) 167. előállítási példa szerinti vegyületet 100 ml etanolban oldunk, és 0,34 g 10 tömegí-os paliádium-csontszenet adunk hozzá. A keveréket 414 kPa (60 psi) hidrogén atmoszférában kevertetjük 24 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 1 : 10 : 89 térfogatarányú koncentrált vizes ammóniaoldat : metanol : dikióretán eluens alkalmazásával 2,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rr=0,23 szilika, 1 : 10 : 89 cérfogatarányú koncentrált vizes ammónia oldat : metanol : diklór-metán). LRMS m/z=158(m+l)' .
169. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(1-piperazin)-azetidin
225
23,69 g (8 mólekvivalens) piperazint megolvasztunk, és 8,64 g (34,4 mmól) 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metánszulfoniloxi-azetidint (WO 93/19059 nemzetközi szabadalmi bejelentés) adunk hozzá. Az elegyet 120 °C-on nitrogén atmoszférában tartjuk 15 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a piperazin felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 1 : 19 majd 1 : 4 térfogatarányú metanol-diklór : metán gradiens elúciót alkalmazunk, 6,32 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=242(m+1).
Έ-NMR (d?-DMSO) :δ=1,35 (s,9H), 2,4-2,5 (m, 4H) , 3,0-3,1 (m,5H), 3,2-4,2 (m,br.,5H)ppm.
170. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(4-metánszulfonil-piperazin1-il)-azetidin
8,06 g (21,3 mmól) 169. előállítási példa szerinti vegyület 160 ml diklór-metánnal készült oldatához 13,4 ml trietil-amint adunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában tartjuk, és 0 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként 5,25 ml 7,77 g (3 mólekvivalens) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá 30 perc alatt. A reakciót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 2,5 órán át, aztán további 18 órán ét kevertetjük. A reakcióelegyet 3 x 50 ml vízzel, majd és 2 x 30 ml sós vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután a keveréket szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk 1 : 10 : 89 térfogatarányú koncentrált vizes ammónia oldatot : metanol : diklór : metán
226 eluenst alkalmazunk. Ennek a kromatográfiás lépésnek a termékét ismét kromatografáljuk oly módon, hogy szilikagél oszlopon 1 : 10 térfogatarányú metanol : etil-acetáttal eluáljuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,6 (szilika, 1: 10 :89 térfogatarányú koncentrált vizes ammónia oldat :
metanol : diklór-metán). LRMS m/z= 320(m+1)*.
!H-NMR (CDClj) :δ=1,4 (s,9H), 2,45 (t,4H), 3,8 (s,3H),
3,1-3,2 (m,lH), 3,2-3,3 (m, 4H) , 3,75-3,8 (m,2H), 3,9-4,0 (m,2H)ppm.
171. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-1-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin
3,3 g 169. előállítási példa szerinti vegyület 70 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 4,06 ml trietil-amint és 2,30 ml benzoil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Ezután 3 x 100 ml vízzel, majd 3 x 100 ml sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát eluenst alkalmazunk, 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
172. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA i-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(4-metil-karbamoil-piperazsn-l-il)-azetidin
3,3 g 169. előállítási példa szerinti vegyület 70 ml diklór-metánnal készült oldatához metil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán át kevertetjük. Ezután
227 az oldatból a diklór-metánt úgy távolítjuk el, hogy az oldaton nitrogént buborékoltatunk át. A maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, és 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd 100 ml sós vízzel mossuk. A szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagéien kromatografáljuk, 95 : 5 térfogatarányú diklór-metán : metanol eluennsel, 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=299(m+l) \ 'H-NMR (CDC13) :δ=1, 40 (s,9H), 2,25-2,35 (m, 4H) , 2,8-2,85 (m,3H), 3,0-3,1 (m, 1H) , 3,35-3,4 (m, 4H) , 3,75-3,85 (m, 2H) , 3,9-3,95 (m, 2H) , 4,4 (s, br . , 1H) ppm.
173. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-(terc-Butoxi-karboni1)-3-(4-metil-amino-szulfonilplperazin-l-il)-azetidin
500 mg (2,07 mmól) 169. előállítási példa szerinti vegyület 5 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén atmoszférában 0,43 ml (1,5 mólekvivalens) trietil-amint adunk. Az oldathoz 295 mg (1,1 mólekvivalens) 159. előállítási példa szerinti vegyület 2 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk cseppenként, és a reakcióelegyet 3 órán át 90 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet eztután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és 50 ml sós vízzel mossuk, szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó
228 anyagot szilikagélen kromatografáljuk, 1 : 19 térfogatarányú metanol : diklór-metán eleggyel eluáljuk, 374 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC Rf=0,73 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : diklór-metán). LRMS m/z=335(m+l)*.
:H-NMR (CDC13) :δ=1,4 (s,9H), 2,4-2,45 (m, 4H) , 2,7-2,75 (m, 3H) , 3,1-3,15 (m, 1H) , 3,25-3,3 (m, 4H) , 3,75-3,9 (m, 4H) , 4,15-4,2 (m,lH)ppm.
174. ÉS 175. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XLV) általános képlettel írhatók le. A vegyületeket a 173. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként azonos piperazin-származékot, és a megfelelő szulfamoil-kloridot alkalmazzuk (lásd 160. és 161. előállítási példa).
176. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
1-tterc-Butoxi-karbonil)-3-(4-metoxi-piperidin-l-i1)-azetidin g (4,12 mmól) 71. előállítási példa szerinti vegyület 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 0,198 mg (1,1 mólekvivalens) 60 tömeg%-os nátriuir.-hidrid olajos diszpercióját adjuk 2 részletben. 30 perc kevertetés után 0,282 ml (1,1 mólekvivalens) metiljodidot adunk hozzá, és az elegyet 16 órán át kevertetjük.
Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és az oldószert a szűrletből csökkentett
2.2.9
230 nyomáson eltávolítjuk, olajos terméket kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatográfáljuk 3 : 97 térfogatarányú metanol : diklór-metán eleggyel eluáljuk, 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. TLC Rf=0,2 (szilika, 3:97 térfogatarányú metanol:diklórmetán) .
,4 (m, 9H), 1,55-1,7 , 2, 55-2, 65 (m,2H), (s, 3H) , 3,75-3,8 •Η-NMR (CDClj) :δ=1 (m,2H), 2,0-2,15 (m,2H)
3,2-3,3 (m,IH), 3,35 (m, 2H) ,
3,0-3,1 (m,2H),
1,8-2,0 (m, IH) ,
3,9-4,0 (m,2H)ppm.
177. ÉS 178. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XLVI) általános képlettel írhatók le. A vegyületeteket a 176. előállítási példában ismertető eljárással hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagkén-: azonos piperidir.ol származékot, és alkilezőszerként etil-jodidot vagy n-propi1-jodidot alkalmazunk.
179. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-benzoil-piperazin-1-il)-azetidin-bis(trifluoracetát)
2,3 g 171. előállítási példa szerinti vegyület 18 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában cseppenként 9 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oliószert csökkentett nyomáson bepárlással gondosan eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot azeotrop desztillációval tisztítjuk 3 x 20 ml diklór-metánnal. A keletkező olajat 3 x 20 dietiléterrel mossuk. 50 ml etil-acetátot adunk ezután hozzá, a ki
ZZÁ
| Analízis/’H-NMR | ’H-NMR (CDCIg): δ = 1.2(t,3H), 1.4(s,9H), 1.551.7(m,2H), 1.8-1.95(m,2H), 1.95-2.1 (m,2H), 2.52.7(m,2H), 3.0-3.1(m,1H), 3.3-3.4(m,1H), 3.5 (q,2l I). 3.75-3.8(m,2H), 3.9-3.95(m,2H) ppm. | 1 |
| LRMS m/z | 1 | 299.2 (m+1)+ |
| ÉLA | c c4 ΰ c A γ | clK/lI3l1130—( \l— V_7 |
| c | 177 | 178 |
232 csapódó anyagot szűréssel gyűjtjük össze, és szárítjuk, 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerint anyag 186 mg-os második részét a szűrletből nyerjük ki olaj formájában oly módon, hogy csökkentett nyomáson betöményítjük. Ezt dietil-éterrel és etil-acetáttal dörzsöljük el, és a szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük össze, szárítjuk, 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'‘H-NMR (df-DMSO) :δ= 2,3-2,45 (m, 4H) , 3,3-3,7 (m, 5H) ,
3,8-4,05 (m,5H), 7,3-7,4 (m,5H), 8,65 (s,br.,1H)ppm.
180. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3-(4-Metoxi-karbonil-piperidin-l-il)-azetidin-dihidroklorid
7,5 g (19,81 mmól) 105. előállítási példa szerinti vegyület 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 2,6 ml (1,2 mólekvivalens) a-klór--etilkloroformátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük 1 órán át. Ezután 150 ml metanolt és 8,2 g (3 mólekvivalens) kálium-karbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet metanolos hidrogén-kloriddal pH3-ra savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással távolítjuk el. A visszamaradó anyagot 3 x 100 ml dietil-éterrel mossuk, és ezután dietil-éterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot szűrjük, és szárítjuk, 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=l99(m+l) ’.
233
181. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
3- (4-terc-Butoxi-karbonil-aminoi-piperidin-l-il) -azetidin bi(trifluor-acetát)
6,8 g (16,1 mmól) 106. előállítási példa szerinti vegyület 70 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában 1,91 ml (1,1 mólekvivalens) a-klór-etilkloroformátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 80 ml metanolban feloldjuk, és 4,9 g (2,2 mólekvivalens) káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet ezután 1 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre· hűtjük, szűrjük, és a cseppenként hozzáadott trifluor-ecetsavval pH5-re savanyítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk, mely a cím szerinti vegyületet eredményezi, a nyers terméket közvetlenül felhasználjuk.
182. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5(S)-5-(3,4-diklór-fenil)-1-(4,4-difluor-ciklohexil-metil) -5-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-2-piperidőn ml dimetil-szulfoxid és 2,1 g kálium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük, és hozzáadjuk 3 g (9,1 mmól) 123(b példa szerinti vegyület 50 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát, majd 3,1 g 11. előállítási példa szerinti vegyületet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmér234 sékleten kevertetjük 16 órán át. A reakcióelegyhez 300 ml vizet és 300 ml sós vizet adunk és 3 x 300 ml, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, és 300 ml sós vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással távolítjuk el. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografál juk 1 : 1 majd 7 : 3 majd 4 : 1 etil-acetát : hexán eleggyel majd tiszta etil-acetát oldószer gradienssel eluáljuk, 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. LRMS m/z=462(m+l)+.
-H-NMR (CDCls) :δ=1,3-1,45 (m, 2H) , 1,6-1,95 (m, 6H) , 2,12,2 (m,6H), 2,4-2,55 (m, IH) , 3,2-3,3 (m, IH) , 3,4-3,5 (m, 2H) ,
3,65-3,75 (m,3H), 3, 85-3,95 (m,2H), 4,3-4,35 (m, IH) , 7,1-7,4 (m,3H)ppm.
183-186. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XLVII) általános képlettel írhatók le, (* aszimmetria centrum). A vegyületeteket a 182. előállítási példában ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, a megfelelő piperidon-származékot alkalmazva (123(b) példa és 193. előállítási példa), és a 183. és 184. előállítási példa kiindulási anyagának megfelelő mezilát-származékokat és a 185. és 186. előállítási példák kiindulási anyagainak megfelelő bromid-származékokat alkalmazzuk.
Megj egyzések:
1. '3)-enantiomert állítjuk elő.
2. ÍR)-enantiomert állítjuk elő.
237
187. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5(S)-5-(3,4-Diklór-fenil)-5-formil-metil-2(1)-piperidon
280 mg (0,85 mmól) 123(b) példa szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 3 ml 5N vizes hidroklorid oldattal szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután 20 ml etil-acetát és 20 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatra öntjük. A szerves fázist eltávolítjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk, 283 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. TLC R:=0,26 (szilika, 1 : 9 térfogatarányú metanol : dikiór-metán).
188-191. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
A következő táblázatban megadott előállítási példák szerinti vegyületek a (XLVIII) általános képlettel írhatók le ('aszimmetria centrum). A vegyületeket a 187. előállítási példában ismertett eljárással hasonló módon állítjuk elő, a megfelelő dioxolán-származék kiindulási anyagot alkalmazva (lásd 183-186. előállítási példák).
Megj egyzések:
1. A termék körülbelül 35 ? dicxolán kindulási anyaggal szennyezett, Ή-NMR spektroszkópiával meghatározva.
2. A termék körülbelül 6 % dicxolán kiindulási anyaggal szennyezett, H-NMR spektroszkópiával meghatározva.
3. (R)-enantiomert állítunk elő.
4. (S)-enantiomert állítunk elő.
Ζ12
I
123
| tr 2 Ζ 1 X '«s β C < | ’H-NMR (CDCla): δ = 1.3-1.4(m,2l 1), 1.4(s,9H), 1.55-1.7(m.5H), 2.1-2.25(m,5H), 2.32.45(m,1H), 2.7(d. 11 I), 2.95(d,1H), 3.2-3.35 (m,1H), 3.4-3.6(m,2H), 3.75(d,1H), 7.05(d,1H), 7.3(d,1H), 7.4(d,1H), 9.45(s,1H) ppm. i ι | Ή-NMR (CDCla): δ = 0.25-0.35(m,2H), 0.550.65(m,2H), 1.05-1.1(m,1H), 2.15-2.25(m,3H), 2.35-2.5(m,1H), 2.65-2.75(m,lH), 2.95-3.05 (m,1H), 3.15-3.2(m,1H), 3.45-3.6(m,2H), 3.954.0(m,1H), 7.2-7.45(m,3H), 9.5(s,1H) ppm. |
| CO Μ χ ε —1 | CO t—. m e τ S- | I |
| CL ό | 1 | 1 |
| X | rj Γ5 c c d o «r ö ΛΙ ö 1 | 1 ru c-<C! |
| Prep. No. | T c co | cn cö |
240
192. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
4(R)-4-ciano-4-(3,4-diklór-fenil)-5- (1,3-dioxolán-2-il)-pentán -1-sav
A 4(R)— és 4(S)-4-ciáno-4-(3,4-diklór-fenil)-5-(1,3-dioxolán-2-il)pentán-l-sav (S)- (-)-a-metil-benzil-aminsójának (lásd 123(a) példa) frakcionált kristályosítás után kapott szűrletét csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 800 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 3 1 metil-etil-keton és 300 ml víz elegyében, és visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forralva oldjuk, további 1 1 metil-etil-ketont adunk hozzá, és az elegyet lehűtjük. Mivel a kívánt anyag tiszta oltókristályának hozzáadásakor sem kezdődik meg a kristályosodás, az oldatot csökkentett nyomáson fele térfogatra bepárcljuk. Az elegyet 72 órán át állni hagyjuk, ekkor szilárd anyag csapódik ki, amelyen kiszűrünk, és 2 x 200 ml metil-etil-ketonnal mosunk. Ezt a fehér, szilárd anyagot csökkentett nyomáson 35 °C-on 3 órán át szárítjuk, majd 1,5 1 menil-etil-kenon és 165 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 1 órán át visszafolyós hűtővel ellátott lombikban forraljuk. “Il ml metil-etil-ketont adunk hozzá, és az elegyet ismét beoltjuk a kívánt anyaggal, és 56 órán át állni hagyjuk. A ke~ lezkezett szilárd anyagot kiszűrjük,és 2 x 100 ml metil-etil-ketonnal mossuk, aztán csökkentéin nyomáson 35 °C-on 4 órán án szárítjuk, 133 g cím szerinti vegyületet kapunk (S)-(-)-a-metil-benzil-amin-só formában. HrLC vizsgálattal kimutatható, hogy a só 98,4 *-os tisztaságú (ultron ES-OVM oszlop, mo241 bil fázis =92 : 8 ( térfogatarányú 0, 01 M KH2PO4 puffer pH 6,6 : acetonitril, áramlási sebesség=l ml/perc).
Ezt a sót a 123 (a) példában ismertett eljáráshoz hasonló módon alakítjuk át a cím szerinti vegyület enantiomer módosulatává .
^-NMR (CDC12) :δ=2, 05-2,35 (m, 4H) , 2,4-2,65 (m,2H), 3,7-4,0 (m,4H), 4,75-4, 85 (m, 1H) , 7,25-7,55 (m,3H), 9,9 (s,br.,lH, sav)ppm.
193. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDA
5(R)-5-(3,4-Diklór-fenil)-5-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-2(1H)-piperidon
A cím szerinti vegyületet a 123 (b) ismertett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 192. előállítási példa szerinti vegyületet alkalmazzuk.
''H-NMR (CDC13) :δ=1, 85-1, 95 (m, 1H) , 2,0-2,25 (m, 4H) ,
2,35-2,4 (m,lH), 3, 45-3,55 (m, 1H) , 3,65-3, 75 (m,2H), 3,8-3,9 (m, 3H) , 4,35-4,4 (m, 1H) , 6,15 (s,br.,lH), 7,2-7,45 (m,3H)ppm.
242
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, aholR jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben fluoratommal -COOH, -C00(l-4 szénatomos alkil), 3-7 szénatomos cikloalkil-, adamantil-, aril- vagy hét1 csoporttal helyettesített és a 3-7 szénatommos cikloalkilcsoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoporttal, fluoratommal, fluor-(1-4 szénatomos alkil)- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített;R1 jelentése adott esetben 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil-, tienil-, benzotienil- vagy indolilesöpört;R' jelentése -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(3-7 szénatomos cikoalkil), -NR5(2-5 szénatomos alkanoil), -NR~'R4, -NR5CONR5Rfe, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-R5N-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4-szénatomos alkil) 2N-, -NR5COCF3, - NR6SO2CF3, -NR5SO2-(l-4 szénatomos alkil), -NR5SO2NR5R6, -NR5(S0;-aril) , -N(aril) (SO2-(l-4 szénatomos alkil), -0R~, -0-(3-7 szénatomos cikloalkil), -SO2NR',Rfl, hetJ vagy243 (a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport;R'· és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, -S (0),,(1-4 szénatomos alkil), amino-, -NH(l-4 szénatomos alkil), -N(l-4 szénatomos alkil)2 vagy hét2- csoport;R5 és Rfe jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, fuor(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil)- -csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy
- 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;R’ jelentése -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5 (SCI-(1-4 szénatomos alkil)), -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(l-4 szénatomos alkil), -NR5CONR5R6, -NR5 (SCX-morfolino) , -NR5(SO2-aril), -N(aril) (SO2-(l-4 szénatomos alkil)) vagy (i) általános képletű csoport;X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;XI jelentése kémiai kötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;244X2 jelentése kémiai kötés, =C0, = S02 vagy -NRrCO-csoport ;W jelentése metilén, =CO, =CH(OH), =C(OH)2, =CH(l-4 szénatomos alkoxi), =CHCO2H, =CHCO2(l-4 szénatomos alkil), =CHCONR5R6, =CHF, =CF2, =CH (azetidin- 1-il) , =CH(pirrolidin-l-il), =CH(piperidin-l-il) , =CH(morfolino), =CH(benzoxazol-2-il) , =CHR9, 0, =S(0)P, =NR5, =N(3-7 szénatomos cikloalkil), =NSO2(1-4 szénatomos alkil), =NSO2NR5R6, =NSO2CF3, =NSO2 (morfolino), NSO2(aril);(j) általános képletű csoport, =NCONR5R6, =NCOR\ =NC0(aril) vagy =NCO2(l-4 szénatomos alkil);W1 jelentése metilén, =C0, =CH(OH), =C(OH)2, =CH(l-4 szénatomos alkoxi), =CHC02H, =CHCO2(l-4 szénatomos alkil), =CHCONR5R6, =CHF, =CF2, =CH(azetidin-l-il), =CH(pirrolidin-l-il), =CH(piperidin-l-il), =CH(morfolino) vagy =CHR9 általános képletű csoport;W2 jelentése W1, -CH2W2, -CH2WCH2- vagy -CH2CH2WCH2- általános képletű csoport;m értéke 0, 1 vagy 2;n értéke 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoporttól eltérő és n értéke 0, 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoport; p értéke 0, 1 vagy 2;q értéke 1 vagy 2; r értéke 1,2,3 vagy 4;aril jelentése (R, R2, R9 és W csoport jelentésénél) adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, haló245 génatommal, -OR5, fluor-(1-4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkanoil-, -CONR5R6, -SO2NR5R6 vagy fenilcsoporttal helyettesített naftil- vagy fenilcsoport;hét1 jelentése (R csoport jelentésénél), tienilcsoport vagy 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot vagy 1 nitrogén és 1 oxigén vagy 1 kén heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú gyűrűs heteroaril-csoport, mely adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, fluor-(1-4 szénatomos alkil)- vagy fluor-(1-4 szénatomos álkoxi)-csoporttal helyettesített;hét2 csoport jelentése (RJ és R4 csoport jelentésénél) 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 4-7 tagú gyűrűs nem aromás heterciklusos csoport, ahol a heteroatomok egymástól függetlenül nitrogén, oxigén vagy S(0)P és a heterociklusos csoport a gyűrű szénatomokon adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos álkoxi- vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített vagy a nitrogén heteroatomon adott esetben hidrogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, -CONR5R6 vagy -SO2NR5R6 csoporttal helyettesített;heh (R~ jelentésében) benzolgyűrűvel kondenzált nitrogén heteroatomon keresztül kapcsolódó 5 tagú gyűrűs heteroaril csoport, mely 1-4 nitrogén heteroatomot tartalmaz, és adott esetben - beleértve a benzollal246 kondenzált részt - 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluoratommal vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített.2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, aholR jelentése adott esetben -COOH, -C00(l-4 szénatomos alkil), 3-7 szénatomos cikloalkil, aril vagy het1-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a cikloalkil csoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fluoratommal helyettesített;R: jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített fenilcsoport;R jelentése -CONR3R4, -CONR5(3-7 szénatomos cikloalkil), -NR3R4, hét3 csoport vagy ab vagy k általános képletű csoport, ahol R' és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben fluoratommal vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;R jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy fenilcsoport;R jelentése hidroxi- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;W jelentése metiléncsoport, =CH(OH), =CH(l-4 szénatomos alkoxi), =CHCO2H, =CHCO2(l-4 szénatomos alkil), =CH (benzoxazol-2-il) , -CHNR5Rg =CHNR3R6COR3,247 =CHNR5 (S02-(1-4 szénatomos alkil)), =CHNR5COO(1-4 szénatomos alkil), 0, =S(0)P, =NR5, =NSO2(l-4 szénatomos alkil), =NSO2NR5R6, =NSO2 (mór f ol ino) , =NCONR3R6, =NCOR5, =NC0(aril) vagy =NCO2(l-4 szénatomos alkil);n értéke 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoporttól eltérő, és mértéke 0 vagy 1, ha W jelentése metiléncsoport;p értéke 0, 1 vagy 2 ésX, X1, X3, m, aril és hét3 jelentése az 1. igénypontban korábban megadott.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, aholR jelentése adott esetben -COOH, -C00(l-4 szénatomos alkil), adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fluoratommal· helyettesített 3-szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor(1-4 szénatomos alkil)-, 2-5 szénatomos alkanoil-, -SO2N(l-4 szénatomos alkil)2 vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy1 vagy 2 nitrogén heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú gyűrűs heteroarilcsoport;R' jelentése adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy2 fluor vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport;R3 jelentése -ΰΟΝΚ3Κ4, -CONR5(3-7 szénatomos cikloalkil), -NR3R4, 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot tartalmazó 5 tagú gyűrűs heteroaril csoport, mely nitrogénatomon keresztül kapcsolódik vagy (a), (b)248 vagy (k) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidroxi- vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;R' és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil, trifluor-metil vagy ciklopropil-metil csoport;R jelentése hitrogénatom, hidroxi- vagy fenilcsoport; R jelentése hidroxi- vagy acetil-oxi-csoport;W jelentése metiléncsoport, =CH(OH), =CHOCH3, =CHOCH2CH3, =CHO (CH2) 2CH3, =CHOC(CH3)3, =chco2h, =CHCO2CH3, =CHCO2CH2CH3, =CH(benzoxazol-2-il), =CHNH2, =CHNHCH2 (ciklopropil) , =CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, =CHNHCO2C (CH3) 3, 0, =S(0)P, =NH, =NCH3, =NCH2 (ciklopropil) , =NSO2CH3, =NSO2NH2, =NSO2NHCH3, =NSO2N (CH3) =NSO2 (morfolino), =NCONC2, =NCONHCH3, =NCOCH3, =NCOCF3, =NCO(fenil) vagy =NCO2C(CHO3-csoport;n értéke 1 vagy 2, ha W jelentése metiléncsoporttól eltérő és n értéke 0 vagy 1, ha W jelentése metiléncsoport;p értéke 0, 1 vagy 2 ésX, X1, X jelentése a 2. igénypontban korábban megadott .
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, aholR jelentése adott esetben -COOH, -C00(l-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 metilcsoporttal vagy fluoratommal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil csoporttal helyettesi249 tett 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 metilcsoporttal, fluorvagy klóratommal, metoxi, trifluor-metil-, acetil-,SO2N(CH3)2 vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridinilcsoport ésR1, R2, X, X1, X2 és m jelentése a 3. igénypontban előzőleg megadott.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, aholR jelentése 5-karboxi-pentil-, 5-terc-butil-oxi-karbonil-pentil-, ciklopropil-metil-, diciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil, ciklohexil-metil-, 2-metil-ciklohexil-metil-, 4,4-difluor-ciklohexil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, 2,2 -diciklopropil-etil-, 1-ciklohexil-etil-, 2-ciklohexil-etil-, cikloheptil-metil-, benzil-, 2-metil-benzil-, 3-metil-benzil-, 4-metil-benzil-, 4-fluor-benzil-, 2,4-diklór-benzil-, 3-metoxi-benzil-,2-trifluor-metil-benzil-, 3,5-di(trifluor-metil)-benzil-, 3-acetil-benzil-, 3-(N,N-dimetil-szulfamoil)-benzil-, 4-fenil-benzil-, 1-feniletil-, 2-piridinil-metil-, 3-piridinil-metil- vagy 4-piridinil-metil-csoport;R' jelentése fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3-klór-fenil,4-klór-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoport;R jelentése N-(2-metoxi-etil)-N-metil-karbamoil, N-ciklohexil-karbamoil, N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino, N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-N-metil-amino, N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino, imidazol-l-il, 3250-hidroxi-pirolidin-l-il, piperidin-l-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 3-hidroxi-piperidin-l-il, 4-hidroxi-piperidin-l-il, 4-metoxi-piperidin--l-il, 4-etoxi-piperidin-l-il, 4-(n-propoxi)piperidin-l-il, 4-(terc-butoxi)-piperidin-l-il, 4-karboxi-piperidin-l-il, 4-metoxi-karbonil-piperidin-l-il, 4-etoxi-karbonil-piperidin-l-il, 4-(benzoxazol-2-il), piperidin-l-il, 4-amino-piperidin-l-il, 4— cikiopropil-metil-amino-piperidin-1-i1, 4-acetamido-piperidin-1-il, 4-metánszulfonamido-piperidin-l-il, 4- (terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidin-l-il, morfolino, 2-fenil-morfolino, homomorfolino, tiomorfolino, 1-oxo-tiomorfolino, 1,1-dioxo-tiomorfolino, piperazin-l-il, 4-metil-piperazin-l-il, 4-ciklopropil-metil-piperazin-l-il, 4-metáns zulfonil-piperazin-1-il, 4-amino-s zulfőni1-piperazin-l-il, 4-metil-amino-szulfonil-piperazin-1-il, 4-dimetil-amino-szulfonil-piperazin-l-il, 4-morfolino-szulfonil-piperazin-l-il, 4-karbamoi1-piperazin-l-il, 4-N-metil-karbamoil-piperazin-l-il, 4-acetil-piperazin-l-il, 4-trifluor-acetil-piperazin-1-il, 4-benzoil-piperazin-l-il, 4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-l-il, pirrolidin-1-il-karbonil, piperidin-1-il-karbonil, 3-oxo-morfolino, 3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1 ] okt-8-il vagy 3-acetil-oxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il;X jelentése etilén vagy propiléncsoport;X' jelentése kémiai kötés;251X‘ jelentése kémiai kötés vagy CO csoport;m jelentése a 4. igénypontban megadott.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, aholR jelentése ciklopropil-metil-, diciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil, 2,2-diciklopropil-etil-, ciklohexil-metil-, 4,4-difluor-ciklohexil-metil-, cikloheptil-metil- vagy benzilcsoport;R1 jelentése 3,4-difluor-fenil-, 4-klór-fenil- vagy3,4-diklór-fenil-csoport;R jelentése 4-amino-piperidin-l-il-, 4-karboxi-piperidin-l-il-, 4-hidroxi-piperidin-l-il-, morfolino, 1-oxo-tiomorfolino, 4-amino-szulfonil-piperazin-l-il-, 4-metánszulfonil-piperazin-l-il-, 4-metil-amino-szulfonil-piperazin-1-il-, 4-morfolino-szulfonil-piperazin-l-il-, 4-fluor-piperidin-l-il-, 4,4-difluor-piperidin-l-il-, 4-oxo-piperidin-1-il-, 4-(pentafluor-fenil-szulfonil) -piperazin-l-il- vagy 4-(4-fluor-fenil-szulfonil)-piperazin-l-il-csoport,X jelentése etiléncsoport;X' jelentése kémiai kötés;m értéke 1 ésX' az 5. igénypontban korábban megadott.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, aholX jelentése -CH2CH2-csoport és az X és R1 csoportoknak a laktámgyűrűhöz való kötődési pontjának sztereokémiái konfigurációja(S).252
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, aholi) R jelentése ciklopropil-metil-csoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-, R2 jelentése morfolinocsoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;ii) R jelentése 4,4-difluor-cikloheptil-metil-, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R2 jelentése morfolinocsoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;iii) R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metilcsoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R2 jelentése 4-amino-piperidin-l-il-csoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;iv) R jelentése ciklopropil-metil-csoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R2 jelentése 4-amino-szulfonil-piperazin-l-il-, X jelentése -CH2CH2- csoport, m értéke 1;v) R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metil-csoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R2 jelentése 4-hidroxi-piperidin-l-il-, X jelentése -CH2CH2- -csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;vi) R jelentése 2-ciklopropil-etil-, R1 jelentése 3, 4-diklór-fenil-csoport, R2 jelentése morfolinocsoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;253 vii) R jelentése 2-ciklopropil-etil-csoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R jelentése 4-metánszulfonil-piperazin-l-il-csoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;viii) R jelentése ciklopropil-metil-csoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R jelentése 4-fluor-piperidin-l-il-csoport;ix) R jelentése 4,4-difluor-ciklohexil-metil-,R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R~ jelentése 4-oxo-piperidin-l-il-, X jelentése -CH2CH?-csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1;x) R jelentése ciklopropil-metil-, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R jelentése 4-karboxi-piperidin-l-il-csoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1 vagy xi) R jelentése ciklohexil-metil-csoport, R1 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R“ jelentése 4-karboxi-piperidin-l-il-csoport, X jelentése -CH2CH2- csoport, X1 jelentése kémiai kötés és m értéke 1 vagy a fenti vegyületek bármelyikének az X és R1 csoportok laktámgyűrűhöz való kapcsolódási pontjában (S) sztereokémiái konfigurációjú módosulata vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
- 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű254 ivegyületet vagy sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígító és/vagy hordozó anyaggal együtt.
- 10. Az 1-8. vagy 9. igénypont bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezt tartalmazó készítmény gyógyszerként való alkalmazásra .
- 11. Az 1-8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezt tartalmazó készítmény alkalmazása humán NKi, NK; vagy NK3 receptorokra vagy ezek kombinációjára ható tachikinin antagonista hatású gyógyszer előállítására.
- 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség gyulladásos megbetegedés, például izületi gyulladás, pikkelysömör, asztma vagy gyulladásos bélbetegség; központi idegrendszeri megbetegedés (CNS) mint például depresszió, elmebaj vagy elmebetegség; gyomor-bél (GI) rendellenességek, mint például funkcionális bélbetegségek, túlérzékeny bél szindróma, gyomor-nyelőcső reflux, önkéntelen székletürítés, vastagbélgyulladás vagy Crohn betegség; urogenitális traktus rendellenességei, mint például inkontinencia, reflexfokozódás vagy hólyaggyulladás; a tüdő rendellenességei, mint például krónikus légcsőszűkület; allergia, mint például ekcéma, kontakt bőrgyuliadás vagy nátha; hiperérzékenység, mit például szömörce érzékenység; perifériás neurózis, mint például diabetikus neuró'Zis, neuralgia, causalgia, fájdalmas neurózis, égési, herpetikus neurózis vagy posztherpetikus neuralgia; köhögés, akut vagy krónikus fájdalom.255 ···
- 13. Humán kezelési eljárás humán NKiz NK2 vagy NK3 receptorokra vagy ezek kombinációjára ható tahikinin antagonista hatással járó betegségek kezelésére azzal jellemezve, hogy a humán pácienst az 1-8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy ezek kombinációjának hatásos mennyiségével kezeljük.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, ahol a betegség gyulladásos megbetegedés, mint például izületi gyulladás, pikkelysömör, asztma vagy gyulladásos bélbetegség; központi idegrendszeri megbetegedés (CNS), mint például depresszió, elmebaj vagy elmebetegség; gyomor-bél (GI) rendellenességek, mint például funkcionális bélbetegségek, túlérzékeny bél szindróma, gyomor-nyelőcső reflux, önkéntelen székletürítés, vastagbélgyulladás vagy Crohn betegség; urogenitális traktus rendellenességei, mint például inkontinencia, reflexfokczódás vagy hóiyaggyulladás; a tüdő rendellenességei, mint például krónikus légcsőszűkület; allergia, mint például ekcéma, kontakt bőrgyulladás vagy nátha; hiperérzékenység, mit például szömörce érzékenység; perifériás neurózis, mint például diabetikus neurózis, neuralgia, causalgia, fájdalmas neurózis, égési, herpetikus neurózis vagy posztherpetikus neuralgia; köhögés, akut vagy krónikus fájdalom.
- 15.a) a (II) általános képletű vegyület, a hol R, A’ és m jelentése az 1. igénypontban megadott;b) a (IIIA) általános képletű vegyület, ahol X’, R, R', R~ és m jelentése az 1. igénypontban megadott;256c) (XII) általános képletű vegyület, ahol X, X1, Rt, R és m jelentése az 1. igénypontban megadott;d) (XIV) általános képletű vegyület, ahol R10 csoport képlete -NZ4R4, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-Z4N- képletű csoport vagy (m) , (η) , (ο) , (ρ) , (q) vagy (r) általános képletű csoport, aholR9A jelentése -NZ4R5, WA jelentése NZ4 vagy CHNZ4R5, W1A jelentése CHNZ4R5, W2A jelentése W1A, -CH:W1A-, -CH2WaCH2- vagy -CH2CH2WACH2-csoport, X, X1, X2,R, R1, R4, R5, R6, R7, m és n jelentése az 1.igénypontban megadott és Z4 jelentése védőcsoport ;e) a (XV) általános képletű vegyület, ahol Z2 jelentése védőcsoport és X, X1, R, R1 és m jelentése az 1. igénypontban megadott;f) a (XVI) általános képletű vegyület, ahol X, X1, R, R1, R2 és m jelentése az 1. igénypontban megadott kivéve azt az esetet, amikor R2 jelentése -CO;H csoport, R jelentése -COOH csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és W jelentése CHCO2H vagy W1 jelentése CHCO2H csoport;g) a (XVII) általános képletű vegyület, ahol X, X1, R, R‘, R és m jelentése az 1. igénypontban megadott kivéve azt az esetet, amikor R2 jelentése -CO2H, R jelentése -COOH csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és W jelentése257 =CHCO2H vagy W1 jelentése =CHCO2H csoport és Z6 jelentése távozócsoport;h) a (XVIII) általános képletű vegyület, ahol X, R, R1 és m jelentése az 1. igénypont szerinti és Z' jelentése távozócsoport;i) a (XIX) általános képletű vegyület, ahol X, R, R1 és m jelentése az 1. igénypontban megadott;j) a (XX) általános képletű vegyület, ahol X, X1, R, R1, R és m jelentése az 1. igénypontban megadott, kivéve azt az esetet, amikor R^ jelentése -CO2H, R jelentése -COOH-csoporttal helyettsített 1-6 szénatomos alkilcsoport és W jelentése =CHCO2H vagy W1 jelentése =CHCO2H csoport R11 észterképzőcsoport;k) a (XXI) általános képletű képletű vegyület, ahol X, X1, R1, R\ R11 és m jelentése ezen igénypont j) pontjában a (XX) általános képletű vegyületnél megadott;l) a (XXII) általános képletű vegyület, ahol Rlz jelentése (y) , (z), (aa) , (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, ahol WB és W1B jelentése =CHZy, W9B jelentése W1B, -CH2W1B-, -CH2WBCH2- vagy -CH2CH2WBCH2-, Z jelentése távozócsoport és X, X1, X', R, R1, R5, R6, R', m és n jelentése az 1.igénypontban megadott;m) a (XXIII) általános képletű vegyület, ahol X, X1, R, R‘, R^ és m jelentése az 1. igénypontban megadott és Z9 jelentése távozócsoport vagy258n) a (XXIV) általános képletei! vegyület, ahol t értéke 0 vagy 1, és X, X1, R, R1, R2 jelentése az1. igénypontban megadott.
- 16. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, aholR jelentése adott esetben fluoratommal 3-7 szénatomos cikloalkil-, adamantil-, aril- vagy hét1 csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a cikloalkil- csoport adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi vagy hidroxi csoporttal vagy fluoratommal vagy fluor(1-4 szénatomos alkil) vagy fluor(1-4 szénatomos alkoxi) csoporttal helyettesített;R1 · jelentése adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi csoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metán csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftil- vagy tienil- csoport;R“ jelentése -CO;H, -CONRJR4, -CONH(3-7 szénatomos cikloalkil), -CON(l-4 szénatomos alkil)-(3-7 szénatomos cikloalkil), -NH(2-5 szénatomos alkanoil) ,-N(l-4 szénatomos alkil)-(2-5 szénatomos alkanoil), -NR'R4, hetJ vagy (χ) , (af) , (b) vagy (ki általános képletű csoport, aholR és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben hidroxi, 1-4 szénatomos alkoxi, —S(O)P(1 —4 szénatomos alkil), amino, »» ν··· • ·99» · ··· · ··259R5R'R-ΝΗ(1-4 szénatomos alkil), -N(l-4 szénatomos alkil)2 vagy hét2 képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi, fluor-(1-4 szénatomos alkil) csoport vagy adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi vagy fluor (1-4 szénatomos alkoxi) csoporttal helyettesített fenilcsoport;jelentése hidrogén- vagy fluoratom, hidroxi, 1-4 szénatomos alkoxi, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport;jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;jelentése metiléncsoport, CH(OH), CH(l-4 szénatomos alkoxi), CHF, CF2, CHNH(l-4 szénatomos alkil),CHN(l-4 szénatomos alkil) 2, CH(azetidin-l-il), CH(pirrolidin-l-il), CH(piperidin-l-il), CHNH(2-5 szénatomos alkanoil), CHN(l-4 szénatomos alkil)(2-5 szénatomos alkanoil), CHNHSOJ1-4 szénatomos alkil), CHN(l-4 szénatomos alkil) (SO2(l-4 szénatomos alkil)), 0, S(0)r, NH, N(l-4 szénatomos alkil), NSO2(l-4 szénatomos alkil), NSO2NH2, NSO2NH(l-4 szénatomos alkil), NSO2N(l-4 szénatomos alkil)2, NCONH:, NCONH(1-4 szénatomos alkil),NC0N(l-4 szénatomos alkil)N(2-5 szénatomos alkanoil) vagy NCO2(l-4 szénatomos alkil) csoport;260 ν··· ··· · ·· m értéke 0 vagy 1;n értéke 1 vagy 2, ha W értéke metiléncsoporttól eltérő és 0, 1 vagy 2, ha W jelentése metilén;p értéke 0, 1 vagy 2;az R meghatározásánál használt aril csoport jelentése naftil vagy fenil, mindkettő adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi, fluor-1-4 szénatomos alkil), fluor(1-4 szénatomos alkoxi), 2-5 szénatomos alkanoil, -CONH;, -CONH(l-4 szénatomos alkil), -CON(l-4 szénatomos alkil), -CON(l-4 szénatomos alkil)2, -SO2NH2, -SO2NH(l-4 szénatomos alkil), -SO2N(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal helyettesített vagy fenilcsoport;az R csoport meghatározásánál használt hét1 kifejezés jelentése 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú gyűrűs heteroaril csoport vagy 1 nitrogén és 1 oxigénatomot vagy 1 kénatomot tartalmazó;az R3 és R4 meghatározásánál alkalmazott hét3 csoport jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2 nitrogén, oxigén vagy S(0); heteroatomot tartalmazó 4-7 tagú gyűrűs nem aromás heterociklusos csoport, mely adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil) csoporttal helyettesített, és a nitrogéngyűrű heteroatom adott esetben hidrogénatommal, 1-4 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkanoil,-CONH;, -CONHÍ1-4 szénatomos alkil), -CON(l-4 szénatomos alkil)2, -SO2NH2, -SO2NH(l-4 szénatomos alkil) vagy -SO2N(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal helyettesített;261 ···· az R~ jelentésében alkalmazott hét3 jelentése 1-4 nitrogén heteroatomot tartalmazó 5 tagú gyűrűs heteroaril csoport, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és adott esetben egymástól függetlenül 1 vagy 2 darab 1-4 szénatomos alkil vagy fluor-(1-4 szénatomos alkil) csoporttal helyettesített .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9416084A GB9416084D0 (en) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Lactams |
| GB9417898A GB9417898D0 (en) | 1994-08-09 | 1994-09-06 | Lactams |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77771A true HUT77771A (hu) | 1998-08-28 |
Family
ID=26305431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700373A HUT77771A (hu) | 1994-08-09 | 1995-07-29 | Tachikinin antagonista hatású (azetidin-1-il-alkil)-laktám-származékok |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968923A (hu) |
| EP (1) | EP0775132B1 (hu) |
| JP (1) | JP3159389B2 (hu) |
| CN (1) | CN1072666C (hu) |
| AT (1) | ATE200083T1 (hu) |
| AU (1) | AU689303B2 (hu) |
| BR (1) | BR9503582A (hu) |
| CA (1) | CA2197086C (hu) |
| CZ (1) | CZ291544B6 (hu) |
| DE (1) | DE69520502T2 (hu) |
| DK (1) | DK0775132T3 (hu) |
| ES (1) | ES2155894T3 (hu) |
| FI (1) | FI970523A (hu) |
| GR (1) | GR3035726T3 (hu) |
| HU (1) | HUT77771A (hu) |
| IL (1) | IL114826A (hu) |
| MY (1) | MY115975A (hu) |
| NO (1) | NO311977B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ291423A (hu) |
| PT (1) | PT775132E (hu) |
| RU (1) | RU2150468C1 (hu) |
| TR (1) | TR199500981A2 (hu) |
| TW (1) | TW432061B (hu) |
| WO (1) | WO1996005193A1 (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524157D0 (en) * | 1995-11-25 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9600235D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9601202D0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| GB9601680D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9601697D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9714129D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
| AU1089599A (en) * | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| CA2312770A1 (en) | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Takahide Nishi | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives |
| GB9812037D0 (en) * | 1998-06-04 | 1998-07-29 | Pfizer Ltd | Piperidones |
| AU3565999A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| AU2001275524B2 (en) * | 2000-06-12 | 2006-02-02 | University Of Rochester | Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist |
| GB0130261D0 (en) | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Lactams as tachykinin antagonists |
| WO2003062252A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
| TW200508221A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New azetidine compounds |
| JP4792974B2 (ja) | 2003-12-25 | 2011-10-12 | 小野薬品工業株式会社 | アゼチジン環化合物およびその医薬 |
| NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| CN101495184A (zh) | 2005-07-15 | 2009-07-29 | Amr科技公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用 |
| AR057828A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| RU2008116844A (ru) | 2005-09-29 | 2009-11-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Ацилированные производные спиропиперидина как модуляторы рецептора меланокортина-4 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US8106208B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-01-31 | Albireo Ab | Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists |
| EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
| WO2008076042A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use. |
| EA016079B1 (ru) | 2007-01-10 | 2012-01-30 | Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа | Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp) |
| US8106086B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-01-31 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| KR20100126467A (ko) | 2008-03-03 | 2010-12-01 | 타이거 파마테크 | 티로신 키나아제 억제제 |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| PE20120373A1 (es) | 2009-05-12 | 2012-05-17 | Albany Molecular Res Inc | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina |
| CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
| KR20120023072A (ko) | 2009-05-12 | 2012-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도 |
| US8399451B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP2592934B1 (en) * | 2010-07-16 | 2015-08-26 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Novel dihydropyridin-2(1h)-one compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors and neurokinin-3 receptor antagonists |
| EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子１受容体阻害剤 |
| CN102321045B (zh) * | 2011-06-13 | 2013-07-17 | 陕西瑞科新材料股份有限公司 | 一种制备高吗啉盐酸盐的方法 |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| CN105073746B (zh) | 2012-12-20 | 2017-03-22 | 默沙东公司 | 作为hdm2抑制剂的取代的咪唑并吡啶 |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN107176917A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-09-19 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种制备二甲胺基磺酰氯的方法 |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663329B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| IL99320A (en) * | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2676055B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2676054B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CA2106840A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-26 | Marco Baroni | Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9321557D0 (en) * | 1992-11-03 | 1993-12-08 | Zeneca Ltd | Carboxamide derivatives |
| WO1994017045A1 (en) * | 1993-01-28 | 1994-08-04 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists |
| GB9305718D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9310066D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Alkyl substituted heterocycles |
| GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
| JPH08511522A (ja) * | 1993-06-07 | 1996-12-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環 |
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| GB9317104D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Zeneca Ltd | Therapeutic heterocycles |
| GB9322643D0 (en) * | 1993-11-03 | 1993-12-22 | Zeneca Ltd | Lactam derivatives |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
-
1995
- 1995-07-17 TW TW084107375A patent/TW432061B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 CZ CZ1997381A patent/CZ291544B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 US US08/798,534 patent/US5968923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 HU HU9700373A patent/HUT77771A/hu unknown
- 1995-07-29 CA CA002197086A patent/CA2197086C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 RU RU97104032/04A patent/RU2150468C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 PT PT95929036T patent/PT775132E/pt unknown
- 1995-07-29 NZ NZ291423A patent/NZ291423A/en unknown
- 1995-07-29 ES ES95929036T patent/ES2155894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-29 WO PCT/EP1995/003054 patent/WO1996005193A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-29 EP EP95929036A patent/EP0775132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-29 DK DK95929036T patent/DK0775132T3/da active
- 1995-07-29 AT AT95929036T patent/ATE200083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 CN CN95194416A patent/CN1072666C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 AU AU32549/95A patent/AU689303B2/en not_active Ceased
- 1995-07-29 DE DE69520502T patent/DE69520502T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 JP JP50697496A patent/JP3159389B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-02 MY MYPI95002252A patent/MY115975A/en unknown
- 1995-08-03 IL IL11482695A patent/IL114826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-08 BR BR9503582A patent/BR9503582A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 TR TR95/00981A patent/TR199500981A2/xx unknown
-
1997
- 1997-02-07 NO NO19970566A patent/NO311977B1/no unknown
- 1997-02-07 FI FI970523A patent/FI970523A/fi not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-06 GR GR20010400578T patent/GR3035726T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5968923A (en) | 1999-10-19 |
| EP0775132A1 (en) | 1997-05-28 |
| CZ38197A3 (cs) | 1998-01-14 |
| BR9503582A (pt) | 1996-04-30 |
| FI970523A0 (fi) | 1997-02-07 |
| AU689303B2 (en) | 1998-03-26 |
| DK0775132T3 (da) | 2001-04-30 |
| DE69520502D1 (de) | 2001-05-03 |
| ATE200083T1 (de) | 2001-04-15 |
| ES2155894T3 (es) | 2001-06-01 |
| RU2150468C1 (ru) | 2000-06-10 |
| PT775132E (pt) | 2001-07-31 |
| JP3159389B2 (ja) | 2001-04-23 |
| CA2197086C (en) | 2000-07-25 |
| EP0775132B1 (en) | 2001-03-28 |
| TR199500981A2 (tr) | 1996-06-21 |
| CN1072666C (zh) | 2001-10-10 |
| NO970566D0 (no) | 1997-02-07 |
| TW432061B (en) | 2001-05-01 |
| CN1154699A (zh) | 1997-07-16 |
| NO970566L (no) | 1997-02-07 |
| DE69520502T2 (de) | 2001-07-12 |
| CA2197086A1 (en) | 1996-02-22 |
| NZ291423A (en) | 1998-03-25 |
| FI970523A (fi) | 1997-02-07 |
| AU3254995A (en) | 1996-03-07 |
| MX9701006A (es) | 1998-05-31 |
| NO311977B1 (no) | 2002-02-25 |
| JPH09508646A (ja) | 1997-09-02 |
| MY115975A (en) | 2003-10-31 |
| WO1996005193A1 (en) | 1996-02-22 |
| GR3035726T3 (en) | 2001-07-31 |
| CZ291544B6 (cs) | 2003-04-16 |
| IL114826A0 (en) | 1995-12-08 |
| IL114826A (en) | 1999-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77771A (hu) | Tachikinin antagonista hatású (azetidin-1-il-alkil)-laktám-származékok | |
| JP6742323B2 (ja) | Ｊａｋ阻害剤 | |
| EP2285800B1 (en) | Quinoline or isoquinoline substituted p2x7 antagonists | |
| JP4977685B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含む医薬組成物の製造方法 | |
| DE69827785T2 (de) | 1,4-substituierte cyclische aminderivate | |
| US20080269233A1 (en) | Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds | |
| US20100113502A1 (en) | Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands | |
| EP2807163A1 (en) | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone | |
| AU780874B2 (en) | Triazolo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| KR100275402B1 (ko) | 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘 | |
| DE69713075T2 (de) | Piperidinone als tachykininantagoniste | |
| US9663537B2 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use | |
| KR101880841B1 (ko) | 미량 아민 결합 수용체 1(taar1) 조절제로서 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일 및 5-옥사-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일 유도체 | |
| ES2197295T3 (es) | Azetidinas. | |
| US4481360A (en) | 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds | |
| EP2464646B1 (en) | Process for the preparation of cathepsin s inhibitors | |
| KR100218626B1 (ko) | 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐 | |
| OA16957A (en) | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone. |