CZ291544B6 - (Azetidin-1-ylalkyl)laktamy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

(Azetidin-1-ylalkyl)laktamy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291544B6
CZ291544B6 CZ1997381A CZ38197A CZ291544B6 CZ 291544 B6 CZ291544 B6 CZ 291544B6 CZ 1997381 A CZ1997381 A CZ 1997381A CZ 38197 A CZ38197 A CZ 38197A CZ 291544 B6 CZ291544 B6 CZ 291544B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
optionally substituted
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
CZ1997381A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ38197A3 (cs
Inventor
Alexander Roderick Mackenzie
Alan Patrick Marchington
Donald Stuart Middleton
Sandra Dora Meadows
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company N.V./S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9416084A external-priority patent/GB9416084D0/en
Application filed by Pfizer Research And Development Company N.V./S.A. filed Critical Pfizer Research And Development Company N.V./S.A.
Publication of CZ38197A3 publication Critical patent/CZ38197A3/cs
Publication of CZ291544B6 publication Critical patent/CZ291544B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(Azetidin-1-ylalkyl)laktamy obecn ho vzorce I, kde R je cykloalkyl se 3 a 7 C, aryl nebo alkyl s 1 a 6 C, p°i em alkyl s 1 a 6 C je pop° pad substituov n F, -COOH, -COO(alkyl s 1 a 4 C), cykloalkylem se 3 a 7 C, adamantylem, arylem nebo het.sup.1.n. a uveden² cykloalkyl se 3 a 7 C je pop° pad nez visle substituov n 1 nebo 2 substituenty ze souboru zahrnuj c ho alkyl s 1 a 4 C, cykloalkyl se 3 a 7 C, alkoxy s 1 a 4 C, hydroxy, fluor, fluoralkyl s 1 a 4 C a fluoralkoxy s 1 a 4 C; R.sup.1.n. je fenyl, naftyl, thienyl, benzothienyl nebo indolyl, z nich je ka d² substituov n 1 nebo 2 substituenty nez visle zvolen²mi ze souboru zahrnuj c ho alkyl s 1 a 4 C, alkoxy s 1 a 4 C, halogen a trifluormethyl; R.sup.2.n. je -CO.sub.2.n.H, -CONR.sup.3.n.R.sup.4.n., -CONR.sup.5.n.(cykloalkyl se 3 a 7 C), -NR.sup.5.n.(alkanoyl se 2 a 5 C), -NR.sup.3.n.R.sup.4.n., -NR.sup.5.n.CONR.sup.5.n.R.sup.6.n., [(cykloalkyl se 3 a 7 C)-(alkyl s 1 a 4 C)]R.sup.5.n.N, [(cykloalkyl se 3 a 7 C)-(alkyl s 1 a 4 C)].sub.2.n.N, -NR.sup.5.n.COCF.sub.3.n., -NR.sup.5.n.-SO.sub.2.n.CF.sub.3.n., NR.sup.5.n.(SO.sub.2.n.alkyl s 1 a 4 C), -NR.sup.5.n.SO.sub.2.n.NR.sup.5.n.R.sup.6.n., NR.sup.5.n.(SO.sub.2.n.-aryl), -N(aryl)(SO.sub.2.n.alkyl s 1 a 4 C), OR.sup.5.n., -O(cykloalkyl se 3 a 7 C), -SO.sub.2.n.NR.sup.5.n.R.sup.6.n., het.sup.3.n. nebo skupinu obecn ho vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) nebo (h); X p°edstavuje alkylen s 1 a 4 C; X.sup.1.n. p°edstavuje p° mou vazbu nebo alkylen s 1 a 6 C; X.sup.2.n. je p° m vazba, CO, SO.sub.2.n. nebo NR.sup.5.n.CO a m je 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky vhodn soli; jako i jejich pou it pro v²robu farmaceutick²c

Description

Oblast technikv
Vynález se týká (azetidin-l-ylalkyl)laktamů, jejich použití, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
V publikaci EP-A-512 901 jsou popsány polycyklické aminy, jako antagonisty receptorů neurokininu. Sloučeniny podle vynálezu se strukturně odlišují od těchto známých sloučenin. Deriváty 2-piperidonu podle EP-A-512 901 totiž neobsahují 1-azetidinylalkylovou skupinu.
Podstata vynálezu
Azetidinylalkyllaktamové deriváty podle vynálezu jsou antagonisty tachykininů, včetně NKA, NKB a Látky P, které působí na receptory neurokininu-1 (NKi), neurokininu-2 (NK2) nebo neurokininu-3 (NK3) člověka nebo na jejich kombinace. Tyto deriváty jsou proto užitečné pro prevenci nebo léčení zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, astma nebo zánětlivá choroba střev, poruch centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, poruch gastrointestinálního systému, jako je funkční choroba střev, syndrom podráždění střev, gastro-oesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, poruch urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicních poruch, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergií, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, poruch z hypersenzitivity, jako je hypersenzitivita vůči břečťanovému jedu, vasospastických chorob, jako je angína nebo Reynaudova choroba, chorob vaziva nebo kolagenu, jako je scleroderma nebo eosinofilická fascioliasis, refluxní sympatetické dystrofie, jako je syndrom rameno/ruka, zneužívání drog, jako je alkoholismus, somatických poruch spojených se stresem, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, neuropatologických poruch, jako je Alzheimerova choroba nebo roztroušená sklerosa, poruch spojených se zvýšením nebo potlačením imunity, jako je systemický lupus erythematosis, rheumatických chorob, jako je fibrositis nebo emesis, kašle, akutní nebo chronické bolesti nebo migrény.
Deriváty podle vynálezu jsou obzvlášť silnými a selektivními antagonisty tachykininů včetně NKA, NKB a látky P, které působí na receptor NK2 člověka. Jsou obzvláště užitečné pro léčení nebo prevenci zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, astma nebo zánětlivá choroba střev, poruch centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, poruch gastrointestinálního systému, jako je funkční choroba střev, syndrom podráždění střev, gastro-oesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, poruch urogenitálního traktu, jako je inkontinence nebo cystitis a plicních poruch, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergií, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, poruch z hypersenzitivity, jako je hypersenzitivita vůči břečťanovému jedu, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popálenin, herpetické neuralgie nebo postherpetické neuralgie, kašle nebo akutní nebo chronické bolesti.
(I),
Předmětem vy nálezu jsou (azetidin-l-ylalkyl)laktamy obecného vzorce I
kde
R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, skupinou vzorce -COOH nebo -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, adamantylskupinou, arylskupinou nebo skupinou het1 a uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je 10 popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R* představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu nebo indoly 1skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
R2 představuje skupinu vzorce -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR5(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cykloalkylalkyl)R5N- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N- se 3 až 7 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NR5COCF3, 25 -NR’SO2CF3, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5SO2NR5R6,
-NR5(SO2aryl), -N(aryI)(SO2-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OR5, -O(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, -SO2NR5R6, het3 nebo skupinu vzorce
-2CZ 291544 B6
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(O)p(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 5 4 atomy uhlíku, skupinou -N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo het2;
R? a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkvlalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové io části, přičemž alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě substituovány fluorem;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor15 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R8 představuje atom vodíku, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
R9 představuje skupinu -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy 25 uhlíku, -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
-NR5CONR5R6, -NR5(SO2morfolino), -NR5(SO2aryl), -N(aryl)(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce —NR5SO2N^JCH2)r .
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
X1 představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X2 představuje přímou vazbu nebo skupinu vzorce CO, SO2 nebo NR5CO;
W představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-yl), CHR9, O, S(O)P, NR’, N(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2NR5R6, NSO2CF3, NSO2(morfolino), NSO2(aryl),
NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
W1 představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino) nebo CHR9;
W2 představuje skupinu W1, -CH2W‘-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2-;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W je různé od methylenskupiny, nebo číslo 0, 1 nebo 2, pokud W představuje methylenskupinu;
p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
q představuje číslo 1 nebo 2;
r představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4;
aryl jak se ho používá v definicích R, R2, R9 a W, představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou -OR5, fluoralkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR5R6, -SO2NR5R6 nebo fenylskupinou;
het1 jak se ho používá v definici R, představuje thienylskupinu nebo heteroaiylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy nebo jeden dusíkový heteroatom a jeden heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
het2 jak se ho používá v definicích R3 a R4 představuje nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyř až sedmičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a S(O)P, která je popřípadě substituována na uhlíku jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený kruhový dusíkový heteroatom je popřípadě substituován
-4CZ 291544 B6 atomem vodíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR’R6 nebo -SO2NR5R6; a het3 jak se ho používá v definici R2, představuje N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzován benzenový zbytek, přičemž tato heteroarylskupina obsahuje 1 až 4 dusíkové heteroatomy a je popřípadě substituována, včetně přikondenzovaného benzenového zbytku, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ve výše uvedených definicích se pod pojmem „halogen“ rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylskupiny, alkylenskupiny a alkoxyskupiny, které obsahují tri nebo více atomů uhlíku a alkanoylskupiny, které obsahují čtyři nebo více atomů uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.
V přednostním provedení R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -COOH, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinou nebo het1, přičemž uvedená cykloalkylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluor.
Větší přednost se dává sloučeninám, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -COOH, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluor, fenylskupinu, která popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinu -SO2N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a fenylskupinu, nebo heteroarylskupinou s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -COOH, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu a fluor, fenylskupinou, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, fluor, chlor, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, acetylskupinu, skupinu -SO2N(CHj)2 a fenylskupinu, nebo pyridylskupinou.
Ještě větší přednost se dále dává sloučeninám, kde R představuje 5-karboxypentylskupinu,
5-terc.butoxykarbonylpentylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, dicyklopropylmethylskupinu, cyklobutylmethylskupinu, cyklopentylmethylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, 2-methylcyklohexylmethylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-cyklopropylethylskupinu, 2,2—dicyklopropylethylskupinu, 1-cyklohexylethylskupinu, 2-cyklohexylethylskupinu, cykloheptylmethylskupinu, benzylskupinu, 2-methylbenzylskupinu, 3-methylbenzylskupinu, 4-methylbenzylskupinu, 4-fluorbenzylskupinu, 2,4-dichlorbenzylskupinu, 3-methoxybenzylskupinu, 2trifluormethylbenzylskupinu, 3,5-di(trifluormethyl)benzylskupinu, 3-acetylbenzylskupinu, 3(N,N-dimethylsulfamoyl)benzylskupinu, 4-fenylbenzylskupinu, 1-fenylethylskupinu, 2pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám, kde R představuje cyklopropylmethylskupinu, dicyklopropylmethylskupinu, 2-cyklopropylethylskupinu, 2,2-dicyklopropylethylskupinu, cyklohexyl
-5CZ 291544. B6 methylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, cykloheptylmethylskupinu nebo benzylskupinu.
R1 přednostně představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu.
Větší přednost se dává sloučeninám, kde R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám, kde R1 představuje fenylskupinu, 3,4-difluorfenylskupinu, 3-chlorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám, kde R1 představuje 3,4-difluorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.
R2 přednostně představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, -NR3R4, het3 nebo skupinu obecného vzorce
kde R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; R7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R8 představuje hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; W představuje methylenskupinu, skupinu CH(OH), CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CH(benzoxazol-2-yl), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHNR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, O, S(O)P, NR5, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od methylenu, nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylen; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.
Větší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalky 1) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR3R4, N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, která obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, nebo skupinu obecného vzorce
-6CZ 291544 B6 kde R3 a R4 představuje každý nezávisle methylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou; R3 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu; R7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R8 představuje hydroxyskupinu nebo acetyloxyskupinu; W představuje methylenskupinu, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(benzoxazol-2-yl), CHNH2, ČHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSÓ2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)P, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3K NSO2- morfolino, NCONH2, NCONHCH3, NCOCH2, NCOCF3, NCO(fenyl) nebo NCO2C(CH3)3j n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od methylenskupiny nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylenskupinu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuje N-(2-methoxyethyl)-N-methylkarbamoylskupinu, N-cyklohexylkarbamoylskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-methoxyethyl)-Nmethylaminoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin—1—ylskupinu, 2,6-dimethylpiperidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4-methoxypiperidin-l-ylskupinu, 4-ethoxypiperidin-l-ylskupinu, 4(n-propoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin1-ylskupinu, 4-methoxykarbonylpiperidin-l-ylskupinu, 4-ethoxykarbonylpiperidin-lylskupinu, 4-(benzoxazol-2-yl)piperidin-l-ylskupinu, 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4cyklopropylmethylaminopiperidin-l-ylskupinu, 4-acetamidopiperidin-l-ylskupinu, 4methansulfonamidopiperidin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 2-fenylmorfolinoskupinu, homomorfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1oxothiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-cyklopropylmethylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-dimethylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-morfo!inosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-karbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-N-methylkarbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, 4-trifluoracetylpiperazin-lylskupinu, 4-benzoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylkarbonylskupinu, piperidin-l-ylkarbonylskupinu, 3-oxomorfolinoskupinu,
3- hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl nebo 3-acetyloxy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám, kde R2 představuje 4-aminopiperidin-l-ylskupinu,
4- karboxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methansulfonylpiperazin-lylskupinu, 4-methylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu nebo 4-morfolinosulfonylpiperazin-lylskupinu.
Jako další příklady přednostních významů R2 je možno uvést 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu, 4,4-difluorpiperidin-l-ylskupinu, 4-oxopiperidin-l-ylskupinu, 4-(pentafluorfenylsulfonyl)piperazin-l-ylskupinu a 4-(4-fluorfenylsulfonyl)piperazin-l-ylskupinu.
X přednostně představuje ethylenskupinu nebo propylenskupinu, nejvýhodněji ethylenskupinu.
XI přednostně představuje přímou vazbu.
X2 přednostně představuje přímou vazbu nebo skupinu CO, nejvýhodněji přímou vazbu.
Parametr m přednostně představuje číslo 1.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a soli s bázemi.
-7CZ 291544 B6
Vhodné adiční soli s kyselinami tvoří sloučeniny obecného vzorce I s kyselinami, které poskytují netoxické soli, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sukcináty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
Vhodné soli s bázemi jsou odvozeny od bází, které poskytují netoxické soli a jako jejich příklady je možno uvést soli hlinité, vápenaté, lithné, hořečnaté, draselné, sodné, zinečnaté a soli s diethanolaminem.
Přehled vhodných solí je uveden v Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou se proto vyskytovat ve dvou nebo více stereoizometrických formách. Do rozsahu vynálezu spadají individuální stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Diastereomery je možno oddělovat o sobě známými metodami, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoizomerické směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery je rovněž možno vyrobit zodpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako je vysokotlaká kapalinová chromatografie odpovídajícího racemátu za použití vhodného chirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereomerické soli vzniklé reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I a jejich solemi, kde X představuje skupinu -CH2CH2 jsou sloučeniny, které vykazují v místě připojení X a R1 k laktamovému kruhu (S)-stereochemii.
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I, je možno uvést sloučeniny, kde (i) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(ii) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(iii) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(iv) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(v) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(vi) R představuje 2-cyklopropylethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
-8CZ 291544 B6 (vii) R představuje 2-cyklopropylethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu,
R2 představuje 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-,
X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(viii) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2-, X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(ix) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-oxopiperidin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
(x) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1; nebo (xi) R představuje cyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, X představuje skupinu -CH2CH2X1 představuje přímou vazbu a m je číslo 1;
nebo kteroukoliv takovou sloučeninu, v níž poloha připojení skupiny X a R1 k laktamovému kruhu vykazuje (S)-stereochemii, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce l podle vynálezu je možno vy rábět následujícími postupy:
1) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu (alkylen)CH2- s 0 až 3 atomy uhlíku valkylenové části, jejíž methylenskupina je vázána k azetidinovému dusíkovému atomu a R, R1, R2, X1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit redukční aminací za použití sloučeniny obecného vzorce II alkylen ) CHO m
kde R, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce III
HN
kde R2 a X1 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou. Uvedená reakce se provádí přednostně za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové.
-9CZ 291544,B6
(IIIA),
Reakce probíhá přes počáteční vznik intermediární iminiové soli obecného vzorce IIIA
G
R\^(Co-C3 alkylen) CH=N n
Θ OH která může být stabilní a izolovatelná. Reakce se přednostně provádí bez izolace meziproduktu obecného vzorce IIIA, který se in šitu redukuje na sloučeninu obecného vzorce 1.
Obvykle se při tomto postupu nejprve nechá reagovat aldehyd obecného vzorce II s azetidinem obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Poté se reakční směs nechá reagovat s vhodným redukčním činidlem, například natriumtriacetoxyborhydridem nebo natriumkyanborhydridem, za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové, za vzniku io požadovaného produktu. Pokud se jako výchozí látky použije adiční soli azetidinu obecného vzorce III s kyselinou, je možno před přidáním redukčního činidla přidat vhodný akceptor kyseliny, například triethylamin.
Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti.
Výchozí aldehydy obecného vzorce II je možno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu I.
-10CZ 291544.B6
Schéma I
RlCH,CN
OV)
(V) (VI)
(pokračování) (VII) (Vm) (IX)
- 11 CZ 291544 ,B6
CX)
H*· R\z(C0-C3 alkylen )CH2OH n R^Nx^(CH2)m
O (XI)
kde R, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a Z, Z1 a Z2 představuje každý vhodnou odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu.
Při tomto postupu se obvykle arylmethylnitril obecného vzorce IV nejprve deprotonuje za použití vhodné báze, například natřiumhydridu, a poté in šitu alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce V, kde Z představuje přednostně brom. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při deprotonaci za teploty asi 0 °C a při alkylaci za asi teploty místnosti. Reakci je rovněž možno provádět za podmínek fázového přenosu, za použití vhodné báze, například hydroxidu sodného, vhodného katalyzátoru fázového přenosu, například tetra-n-butylamoniumchloridu, a vhodného rozpouštědla, například cyklohexanu, n-pentanu nebo toluenu.
Acetonitrilový derivát obecného vzorce VI, který byl vyroben, se nejprve deprotonuje za použití vhodné báze, například lithiumdiizopropylamidu, a poté alkyluje in šitu sloučeninou obecného vzorce VII, kde Z1 představuje přednostně brom. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě asi -70 °C, která se posléze zvýší na asi teplotu místnosti, aby reakce byla úplná. Pro zvýšení rychlosti reakce je možno po přídavku sloučeniny obecného vzorce VII k reakční směsi přidat tetra-n-butylamoniumjodid.
- 12CZ 291544 B6
Sloučenina obecného vzorce VIII se poté redukuje a cyklizuje na laktam obecného vzorce IX za vhodných podmínek, například za použití Raneyova niklu pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti za použití ethanolického amoniaku, jako rozpouštědla.
Laktam obecného vzorce IX se nejprve deprotonuje vhodnou bází, například natriumhydridem a poté alkyluje in šitu sloučeninou obecného vzorce RZ2, kde Z2 přednostně představuje brom, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu. Uvedená reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, přibližně při teplotě místnosti.
Získaný laktam obecného vzorce X se poté nechá reagovat s nasyceným roztokem chlorovodíku ve vhodném alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanolu, při asi teplotě místnosti, čímž se odstraní tetrahydropyranová chránící skupina. Deprotekci je rovněž možno provést za použití vhodné ionexové pryskyřice, například Amberlyst 15® a ve vhodném rozpouštědle, například methanolu.
Získaný alkohol obecného vzorce XI se oxiduje na aldehyd obecného vzorce II za vhodných podmínek, například za podmínek Swemo\y oxidace (oxalylchlorid, dimethylsulfoxid, triethylamin a za použití dichlormethanu, jako rozpouštědla).
Výchozí azetidiny obecného vzorce III je možno vyrobit obvy klými postupy.
2) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde R představuje trifluormethylskupinu, skupinu -CF2(alkyl) s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována fluorem, nebo arylskupinu, je možno vyrobit alkylací N-deprotonované formy sloučeniny obecného vzorce XII
(xii), kde X, X1, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce
RZ2, kde R má význam uvedený výše v tomto odstavci a Z2 představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu.
Obvykle se při tomto postupu sloučenina obecného vzorce XII nejprve deprotonuje působením vhodné báze, například natriumhydridu, a poté in šitu alkyluje sloučeninou obecného vzorce RZ2, kde Z2 představuje přednostně chlor, brom nebo methansulfonyloxyskupinu. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, při teplotě od teploty místnosti do 50 °C.
Alternativně je tuto reakci možno provádět vzájemnou reakcí výchozích látek obecného vzorce XII a RZ2 za přítomnosti vhodné báze, například hydroxidu draselného, a ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu, při asi teplotě místnosti. Pokud se použije sloučeniny
-13CZ 291544 B6 obecného vzorce RZ2, kde Z2 představuje chlor, je pro zvýšení ry chlosti reakce možno přidat jodid draselný.
Výchozí látku obecného vzorce XII je možno vyrobit konvenčními postupy, například přizpůsobeným postupem popsaným v metodě 1, který je ilustrován ve schématu I (tj. s vypuštěním N-alkylačního stupně, v němž se získá sloučenina vzorce X).
Výchozí sloučeninu obecného vzorce RZ2 je možno vyrobit obvyklými postupy.
3) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny vzorce XIII
kde X, R, R1 a m mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I a Z3 představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
kde R2 má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
Při tomto postupu se obvykle sloučenina obecného vzorce XIII, kde Z3 představuje přednostně methansulfonyloxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou vzorce III za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného nebo jejich směsi, ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu, při teplotě zpětného toku acetonitrilu.
Sloučeninu obecného vzorce III je možno vyrobit in šitu z její adiční soli s kyselinou za použití molámího přebytku akceptoru kyseliny.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XIII je možno vyrobit obvyklými postupy, jako je transformace funkční hydroxyskupiny alkoholu obecného vzorce XI, například za vzniku sloučeniny, kde Z3 představuje methansulfonyloxyskupinu. Při této reakci se alkohol obecného vzorce XI nechá reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, jako triethylaminu.
4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu a X, X1, R, R2 a m mají význam uvedený výše u definice obecného vzorce I, je možno vyrobit hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu substituovanou chlorem, bromem nebo jodem a X, X1, R, R2 a m mají význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
Tato hydrogenolýza se obvykle provádí v ethanolickém amoniaku za použití vhodného katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo přednostně palladia na uhlíku, při asi 50 °C pod atmosférou vodíku za tlaku asi 345 kPa.
- 14CZ 291544.B6
5) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce -NHR4, (cykloalkylalkyl)NH- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
—N (WtyoCHjW1)
R9 představuje skupinu -NHR’, W představuje skupinu NH nebo CHNHR5, W1 představuje skupinu CHNHR5, W2 představuje W1, -CH2W'-, -CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2 a X, X1, X2, R, R1, R’, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno vyrobit deprotekcí sloučeniny vzorce XIV
Xl-RW (xiv), kde R10 představuje skupinu vzorce -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
—NQw^éboCHzW^)
R9a představuje skupinu -NZ4R’, WA představuje skupinu NZ4 nebo CHNZ4RS, WIA představuje skupinu CHNZ4R5, W2A představuje skupinu W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- nebo -CH2CH2WACH2-, X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše 15 u sloučeniny obecného vzorce I a Z4 představuje vhodnou chránící skupinu, například
-15CZ 291544.B6 terc.butoxykarbonylskupinu (například ve sloučenině vzorce 1, kde W představuje skupinu
NCO2C(CH3)3 nebo R9 představuje -NR’CO2C(CH3)3) nebo benzyloxykarbonylskupinu.
Vhodné chránící skupiny, kterých je možno použít při tomto postupu, jakož i deprotekční postupy, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Viz například publikaci Greene et all, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, 1991, Wiley Interscience.
Při tomto postupu, kde Z4 představuje terc.butoxykarbonylskupinu, se deprotekce obvykle provádí za použití trifluoroctové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce XIV je možno připravovat konvenčními postupy, jako například vhodnou úpravou některého z postupů uvedených výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I.
6) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
O.
—X—-N •N
kde p představuje číslo 1 nebo 2, W2 představuje skupinu -CH2S(O)pCHr- nebo -CH2CH2S(OjpCHi- a X, X1, X2, R, R1, R\ R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
(S nebo SO) —N
podle toho, jak je to vhodné, kde W2 představuje skupinu -CH2(S nebo SO)CH2- nebo -CH2CH2(S nebo SO)CH2- a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u obecného vzorce I. Tato oxidace se provádí za použití alespoň jednoho molámího ekvivalentu vhodného oxidačního činidla, pokud se převádí sulfoxid na sulfon, alespoň dvou molámích ekvivalentů vhodného oxidačního činidla, pokud se převádí sulfid na sulfon a v podstatě jednoho molámího ekvivalentu vhodného oxidačního činidla, pokud se převádí sulfid na sulfoxid.
Jako vhodná oxidační činidla a podmínky pro oxidaci je možno uvést vodný roztok peroxidu vodíku za bazických podmínek (například za přítomnosti uhličitanu draselného, acetonitrilu za použití methanolu, jako rozpouštědla) nebo m-chlorperoxobenzoovou kyselinu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.
-16CZ 291544.B6
7) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce
a X, X1, R, R1 a m mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrobit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce XV
kde Z5 představuje vhodnou chránící skupinu, například acetylskupinu (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje acetyloxyskupinu) nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu a X, X1, R, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Vhodné chránící skupiny, kterých je možno použít při tomto postupu, jakož i postupy deprotekci, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Viz například publikaci Greene et all, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, 1991, Wiley Interscience.
Při tomto postupu, kde Z3 představuje acetylskupinu, je deprotekci možno provádět za použití vodně-alkoholického roztoku vhodné silné báze, například hydroxidu sodného. Reakce se obvykle provádí ve vodném methanolu při asi teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce XV je možno připravovat konvenčními postupy, jako například vhodnou úpravou některého z postupů uvedených výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I.
8) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde R2 představuje skupinu -CO2H, R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována skupinou -COOH, W představuje skupinu CHCO2H nebo W1 představuje skupinu CHCO2H, je možno vyrobit intramolekulámí dehydratací sloučeniny obecného vzorce XVI
R<^X“N (xvi),
NH (CH2)mCO2H
R kde X, X1, R, R1, R2 a m mají vjznam uvedený výše v tomto odstavci.
Při tomto postupu se dehydratace obvykle provádí za použití Dean-Starkových podmínek ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, a za přítomnosti vhodné kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny. Alternativně je dehydrataci možno provádět mícháním roztoku sloučeniny obecného vzorce XVI ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, za přítomnosti silikagelu.
-17CZ 291544 B6
Výchozí látku obecného vzorce XVI je možno vyrobit obvy klými postupy.
9) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde R představuje skupinu -CO2H, R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována skupinou -COOH, W představuje skupinu CHCO2H nebo W1 představuje skupinu CHCO2H, je možno vyrobit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XVII
χΝΗ (CH2)mCO/ kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše v tomto odstavci a Z6 představuje vhodnou odstupující skupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxvskupinu, imidazol-l-ylskupinu nebo benzotriazol-l-yloxyskupinu.
Obvykle se při tomto postupu,
i) když Z6 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxy, zahřívá roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu. asi na teplotu zpětného toku rozpouštědla;
ii) když Z6 představuje imidazol-l-ylskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, vyrobí sloučenina obecného vzorce XVII a intermediámí imidazolid se in šitu cyklizuje za vzniku požadovaného produktu; a iii) když Z6 představuje benzotriazol-l-yloxyskupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s 1-hydroxybenzotriazolem za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například 1,3—dicyklohexylkarbodiimidu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu in šitu získá sloučenina obecného vzorce XVII, která se in šitu cyklizuje za vzniku požadovaného produktu.
Výchozí sloučenina obecného vzorce XVII je možno vyrobit obvyklými postupy, jako ze sloučenin obecného vzorce XVI, jejichž příklady jsou popsány výše.
10) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X* představuje přímou vazbu a R2 představuje skupinu -NR3R4, (cykloalkylalkyl)R5N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo skupinu obecného vzorce
-18CZ 291544 B6
-N W
Rfi/ i
—N (W1 \z nebo CHgW1) ,
nebo
a X, W, W1, R, R1, R3, R4, R’. R6, R7, R8, R9, m a n mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII
(XVIII), kde X, R, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a Z7 představuje vhodnou odstupující skupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce NHR3R4, (cykloalkylalkyl)R5NH se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl^NH se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
hnQ >-R’ nebo (R8 nebo R9)
10 /
kde W, W1, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9 a n mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Obvykle se tento postup provádí za použití přebytku aminu a ve vhodném rozpouštědle, například acetonitrilu nebo dichlormethanu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Alternativně 15 je možno ke směsi přidat další vhodný akceptor kyseliny, například uhličitan draselný.
-19CZ 291544.B6
Výchozí aminy je možno připravovat konvenčními postupy.
Také výchozí látky obecného vzorce XVIII je možno připravovat konvenčními postupy, jako například redukční aminací, při níž se jako výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce II a amoniaku, vzniklý primární amin se nechá reagovat s epichlorhydrinem nebo 1,3-dichlorpropan-2-olem za vzniku odpovídajícího azetidin-3-olového derivátu a nakonec se provede interkonverze hydroxylové funkční skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII.
11) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše v postupu 10, je možno vyrobit redukční aminací za použití výchozí sloučeniny obecného vzorce XIX
kde X, R, R1 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I; a sloučeniny obecného vzorce NHR3R4, (cykloalkylalkyljR^H se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2NH se 3 až 7 atomy uhlíku v každé cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
HN W y~(CH2)n r“ i 1
HN (W1 nebo CHAV) , \/ 2
kde W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a n mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou. Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny octové..
Obvykle se při tomto způsobu postupuje podle postupu 1.
Pokud se použije primárního aminu, provádí se reakce přes intermediámí imin. Pokud se použije sekundárního aminu, reakce se provádí přes intermediámí iminiovou sůl (sloučeninu obecného vzorce IIIA). Jak imin, tak iminiová sůl mohou být stabilní a lze je izolovat. Reakce se přednostně provádí bez izolace intermediámího iminu nebo iminiové soli, které se in šitu redukují na sloučeninu obecného vzorce I.
-20CZ 291544 B6
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XIX je možno vyrobit oxidací odpovídajícího azetidin-3olového derivátu (výroba je popsána v části věnované přípravě výchozích látek postupu 10) za obvyklých podmínek, například za použití pyridiniumchlorchromátu nebo tetrapropylamoniumperruthenátu, jako oxidačního činidla.
12) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje morfolinoskupinu a X, X1, R, R* a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I kde R2 představuje skupinu -NH? a X, X1, R, R1 a m mají význam výše uvedený u sloučeniny obecného vzorce I, s bis(2-chlorethyl)etherem.
Obvy kle se při tomto postupu sloučenina obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu -NH2, nechá reagovat s bis(2-chlorethyl)etherem za přítomnosti vhodné akceptoru kyseliny, například triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.
Určité výchozí aminové deriváty, tj. 3-aminoazetidinové deriváty, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde Z7 představuje vhodnou odstupující skupinu, například methansulfonyloxyskupinu, s vhodným azidem, například azidem sodným nebo trimethylsilylazidem, za vzniku odpovídajícího 3-azidoazetidinového derivátu, který se následně redukuje, například za použití tetrahydroboritanu sodného, na požadovaný 3-aminoazetidinový derivát (viz také postup 10).
13) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde R2 představuje skupinu -CO2H, R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována skupinou -COOH, W představuje skupinu CHCO2H nebo W1 představuje skupinu CHCO2H, je možno vyrobit redukční cyklizací sloučeniny obecného vzorce XX
(xx), kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše v tomto odstavci a R11 představuje vhodnou skupinu schopnou tvořit estery, například alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu, nebo benzylskupinu.
Obvykle se při tomto postupu nejprve připraví sloučeniny obecného vzorce XX in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI), kde X, X1, R1, R2, R11 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce XX, se sloučeninou obecného vzorce RNH2, kde R má význam uvedený výše v popisu tohoto postupu a potom se provede následná redukční cyklizace za přítomnosti vhodného redukčního činidla, například Raneyova niklu. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu, pod atmosférou vodíku.
-21 CZ 291544 B6
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XXI je možno vy robit obvyklými postupy.
14) Některé sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit derivatizací určitých aminů obecného vzorce I. Tak se například sloučenina obecného vzorce I. kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
/K 1 1 —N (W1 nebo CH9R ),
kde W představuje skupinu NH nebo CHNHR’; W1 představuje skupinu CHNHR5; W2 představuje skupinu W1, -CH2W’~, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2-, nebo R9 představuje skupinu -NHR5 a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; může převést (a) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NR5 nebo CHNR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5R6 nebo R9 představuje skupinu -NHR;, nebo na její adiční sůl s kyselinou, je-li to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž však R5 nepředstavuje atom vodíku a její methylenskupina je vázána k dusíkovému atomu, redukční aminací aldehydem obecného vzorce (alkyl)CHO s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo (cykloalkylalkyl)CHO se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedená alkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě substituována atomem fluoru (vhodné podmínky pro tuto konverzi jsou popsány v postupu 1);
(b) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NCONHR6 nebo CHNR5CONHR6; W1 představuje skupinu CHNR3CONHR6 nebo R9 představuje skupinu -NR5CONHR6, podle toho, jak je to vhodné, kde R’ a R6 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž však R6 nepředstavuje atom vodíku; reakcí s izokyanátem obecného vzorce
R6NCO, kde R6 má přednostní význam uvedený v tomto postupu (reakce se provádí za použití vhodného rozpouštědla, například dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu);
(c) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2CF3 nebo CHNR5SO2CF3; W1 představuje skupinu CHNR5SO2CF3 nebo R představuje skupinu -NR5SO2CF3, podle toho, jak je to vhodné, kde R5 má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; reakcí s trifluormethansulfonylchloridem nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu, pyridinu nebo uhličitanu draselného (reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu nebo acetonitrilu);
-22CZ 291544 B6 (d) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSCLNR/R6, NSO2(morfolino), NSO2(aryl), CHNR’(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CHNR’SO2NR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CHNR5SO2NR5R6, nebo R9 představuje skupinu -NR'(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NR’SO2NR5R podle toho, jak je to vhodné, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; reakcí s alkansulfonylchloridem nebo alkansulfonylbromidem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, anhydridem alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo sloučeninou obecného vzorce R’R6NSO2(C1 nebo Br), (morfolino)SO2(Cl nebo Br) nebo (aryl)SO2(Cl nebo Br) podle toho, jak je to vhodné, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyselinu, například triethylaminu (reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při 0 °C až teplotě místnosti);
(e) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NCOR6 nebo CHNR5COR6; W1 představuje skupinu CHNR^COR6 nebo R9 představuje skupinu -NR5COR6 podle toho, jak je to vhodné, kde R’ a R6 má význam výše uvedený u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž však R6 nepředstavuje atom vodíku; reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R6CO(C1 nebo Br) nebo (R6CO)2O, kde R6 má význam uvedený v tomto postupu, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu (reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při 0 °C až teplotě místnosti);
(f) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W, W1 nebo R9 mají význam uvedený výše v postupu 14(e) podle toho, jak je to vhodné, kondenzací se sloučeninou obecného vzorce
R6CO2H, kde R6 má význam uvedený v tomto postupu (reakci je možno provádět za obvyklých podmínek, například za použití Ι,Γ-karbonyldiimidazolu nebo l-hydroxybenzotriazolu/l,3-dicyklohexylkarbodiimidu /viz například postup 9/, čímž se získají aktivované meziprodukty); nebo (g) na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje skupinu NSO2NR5R6 nebo CHNR’SO2NR5R6; W1 představuje skupinu CHNR5SO2NR5R6 nebo R9 představuje skupinu -NR5SO2NR:,R6 podle toho, jak je to vhodné, kde R’ a R6 má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R5R6NSO2NH2 (reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě ve vhodném rozpouštědle, například 1,4-dioxanu).
-23CL 291544 B6
15) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
—NR^OjN
nebo nebo CHgW1) , kde W a W1 představují skupinu CHCO2H a W2 představuje skupinu W1, -CH2W*-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2- a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7, m a n mají význam 5 uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; je možno vyrábět hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce I, kde W a W1 představují skupinu CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; W2 představuje skupinu W1, -CH2W'-, -CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2- a X, X1, X”, R, R1, R2, R5, R6, R7, man mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, W a W1 přednostně představují skupinu CHCO2CH3 nebo CH2CO2CH2CH3.
io
Popsaná hydrolýza se obvykle provádí za použití vodného roztoku vhodné kyseliny nebo báze, například minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, nebo báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného, popřípadě za přítomnosti vhodného organického korozpouštědla, například methanolu nebo ethanolu.
Λ
16) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje skupinu obecného vzorce
—nQw’m CH2W*)
-24CZ 291544.B6 kde W a W1 představuje skupinu CHNR5R6; W2 představuje skupinu W1, -CH2W1-CH2WCH2- nebo CH2CH2WCH2-; R9 představuje skupinu -NR5R6 a X, X1, X2, R, R1, R2, R5,
R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
kde R12 představuje skupinu obecného vzorce
—N0ČW1B či CH2W1B) nebo —/—2? , kde WB a W1B představují skupinu vždy CHZ8; W2B představuje skupinu W1B, -CH2W1B-, -CH2WBCH2- nebo -CH2CH2WBCH2-; Z8 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu (přednostně chloru nebo bromu), methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; se sloučeninou obecného vzorce
HNR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě za přítomnosti vhodného přídavného akceptoru kyseliny, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného.
Uvedená reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu.
17) Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
nebo —Nf\w* a CHjW1) »
-25CZ 291544.B6
W a W1 představují vždy skupinu -CHNR’R6 a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; je možno vyrobit redukční aminací za použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu obecného vzorce
R\ R7 —χ— N >=O nebo ~N (COS CH2CO) ,
R6
X, X1, X2, R, R1, R’, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; a sloučeniny obecného vzorce
HNR5R6, kde R5 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, jako výchozích látek.
Při tomto postupu se pracuje za obvyklých podmínek, které jsou popsány v postupu l. Vzniklý intermediámí imin nebo iminiová sůl rovněž mohou být stabilní nebo izolovatelné. Reakce se přednostně provádí bez izolace tohoto meziproduktu. V tomto případě se tento meziprodukt redukuje in šitu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
18) Všechny sloučeniny obecného vzorce 1 je možno vyrobit intramolekulámí cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXIII <jU2Z?
R\,X—nhch2ch -xlr; n
O (XXIII), kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z9 představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu (přednostně chloru nebo bromu), methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, popřípadě za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, například triethylaminu.
Uvedená reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu.
19) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin, kde m představuje číslo 0, je možno vyrobit katalytickou karbonylovou adicí-cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXIV
(xxiv),
-26CZ 291544 .B6 kde t představuje číslo 0 nebo 1 a X, X1, R, R1 a R2 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Uvedená reakce se obvykle provádí pod atmosférou oxidu uhelnatého za použití vhodného katalyzátoru, například tetrakistrifenylfosfinpalladia(O), vhodné báze, například triethylaminu a ve vhodném organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při asi teplotě místnosti.
Všechny výše popsané reakce a způsoby výroby nových výchozích látek použitých ve shora uvedených postupech jsou obvyklé a vhodná reakční činidla a reakční podmínky pro jejich provádění nebo přípravu, jakož i postupy izolace požadovaných produktů, jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru z precedentů uvedených v literatuře a jsou také popsány v příkladech a preparativních postupech uvedených v tomto popisu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi sloučenin obecného vzorce I, je možno snadno vyrobit smísením roztoků sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny nebo báze, podle toho, jak je to vhodné. Vzniklá sůl se z roztoku vysráží a shromáždí filtrací nebo se získá odpařením rozpouštědla.
Afinitu sloučenin obecného vzorce I ajejich solí k humánnímu receptoru NKi je možno zkoušet in vitro, jako schopnost těchto sloučenin inhibovat vazbu [3H]-látky P k membránám vyrobeným z humánní buněčné linie IM9 exprimující humánní receptor NKp Tato zkouška se provádí modifikací postupu, který popsali McLean, S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267,472 až 479 (1993), v níž se používá celých buněk.
Afinitu sloučenin obecného vzorce I ajejich solí k humánnímu receptoru NK2 je možno zkoušet in vitro, jako jejich schopnost konkurovat [3H] nebo [12:,I]NKA (neurokininu A) při vazbě k membránám připraveným z buněk vaječníků čínského křečka exprimujících klonovaný humánní receptor NK2. Postupuje se podle výše popsaného způsobu, ale namísto buněk IM9 se použijí promyté membrány z vaječníkových buněk čínského křečka. Membrány se inkubují 90 minut při 25 °C s [I25I]NKA a se zkoušenou sloučeninou v různých koncentracích. Nespecifická vazba je stanovena za přítomnosti 10μΜ NKA.
Antagonistickou účinnost sloučenin obecného vzorce I na receptor NK2 je možno zkoušet in vitro, jako schopnost antagonizovat kontraktilní účinky selektivního agonisty receptoru NK2 [pAla8]NKA(4_10) na pulmonámí artérii králíka postupem, který popsali Patacchini a Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31 až 37 (1993).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno zkoušet na antagonistickou účinnost na receptor NK2 in vivo, jako schopnost inhibovat bronchokonstrikci indukovanou [PAla8]NKA(4_io) u anestetizovaných morčat způsobem, který popsali Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403 až 408 (1992) nebo Metcalf et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno zkoušet na antagonistickou účinnost na receptor NK2 in vitro, jako schopnost antagonizovat kontraktilní účinky selektivního agonisty receptoru NK3 senktidu na kyčelník morčete způsobem, který popsali Maggi et al., Br. J. Pharmacol., 101, 996 až 1000 (1990).
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli je možno člověku podávat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na způsob podávání a běžnou farmaceutickou praxi. Pro sloučeniny podle vynálezu přichází v úvahu podávání orální, včetně sublinguálního, podávání ve formě tablet obsahujících škrob nebo laktosu, jako excipienty, nebo ve formě kapslí nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu samotnou nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí, které obsahují ochucovací nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální
-27CZ 291544 B6 podávání jsou vhodné sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat jiné látky, například dostatečné množství soli nebo glukosy pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi.
Při orálním a parenterálním podávání lidským pacientům bude denní dávka sloučenin obecného vzorce I a jejich solí ležet v rozmezí od 0,001 do 20, přednostně od 0,01 do 20, s výhodou od 0,5 do 5 a nejvýhodněji od 1 do 2 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek). Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat sloučeniny obecného vzorce I v množství od 0,1 do 500, přednostně od 50 do 200 mg účinné složky. Při podávání se bude současně podávat jedna, dvě nebo více tablet, podle toho, jak to bude vhodné. Skutečné dávkování, které bude nejúčelnější pro každého konkrétního pacienta, stanoví vždy ošetřující lékař a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta. Výše uvedené údaje o dávkování mají tedy povahu příkladu vhodného pro průměrný případ a samozřejmě budou existovat situace, kdy bude vhodnější zvýšit nebo snížit rozmezí dávkování. Všechny takové případy samozřejmě budou spadat do rozsahu tohoto vynálezu.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I podávat inhalací nebo v podobě čípků nebo pesarů. Také je lze aplikovat topikálně ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Další alternativu představuje transdermální podávání za použití vhodné náplasti. Sloučeniny podle vynálezu je například možno zapracovat do krému obsahujícího vodnou emulzi polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu. Také je lze zapracovat do masti skládající se z bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu, jako masťového základu. Koncentrace účinných přísad v takové masti může ležet v rozmezí od asi 1 do asi 10 % a mast může též obsahovat vhodné stabilizátory a konzervační činidla.
Pod označením „léčení“ se také rozumí profylaxe a dosažení úlevy od vzniklých symptomů choroby.
Předmět vynálezu tedy kromě sloučenin obecného vzorce I, jako takových, dále zahrnuje tyto aspekty:
i) farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
ii) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo prostředek na jejich bázi pro použití jako léčivo;
iii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo prostředku na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení choroby vyvoláním antagonistického účinku proti tachykininu působícímu na receptor NKb NK2 nebo NK3 člověka nebo jejich kombinaci;
iv) použití podle odstavce iii), kde chorobou je zánětlivá choroba, jako je arthritis, psoriasis, astma nebo zánětlivá choroba střev, porucha centrálního nervového systému (CNS), jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastrointestinálního traktu, jako je funkční choroba střev, syndrom podráždění střev, gastrooesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, porucha urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicní choroba, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, porucha z hypersenzitivity, jako je hypersenzitivita vůči břečťanovému jedu, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo postherpetická neuralgie, kašel nebo akutní nebo chronická bolest;
v) sloučeniny vzorce II, ΠΙΑ, XII, XIV, XV, XVIII, XXII a XXIII, jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I..
-28CZ 291544.B6
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Jednotlivé příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky uváděné v následujících příkladech provedení a preparativních postupech mají následující významy:
Př. č. = Příklad číslo
t.t. = Teplota tání
Anal./’Η NMR = Analýza a/nebo *H NMR
Nal. = Nalezeno
Vyp. = Vypočteno
Prep. = Preparativní postup
Příklad 1 (referenční)
5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]-2(lH)-piperidon
K roztoku aldehydu (viz preparativní postup 6) (150 mg, 0,52 mmol) a hydrochloridu 3-morfolinoazetidinu (viz preparativní postup 56 (103 mg, 1,1 molámího ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (7,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,08 ml, 1,1 molámího ekvivalentu). Po jedné hodině sé ke vzniklé směsi přidá natriumtriacetoxyborhydrid (171 mg, 1,5 molámího ekvivalentu) a bezprostředně poté ledová kyselina octová (0,03 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny a přidá se k ní voda (1 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3x20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje, z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se nejprve chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methanolu a ethylacetátu od 1 : 9 do 1 : 4 (objemově), jako elučního činidla, aby se odstranily hlavní nečistoty. Poté se produkt znovu chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (78 mg).
TLC Rf = 0,27 (silikagel, methanol:dichlormethan, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 411 (m+l)+
-29CZ 291544 B6
Analýza pro C2oH27C12N302.0,05CH2C12:
vypočteno: C 57,81, H 6,56, N 10,09 % nalezeno: C 57,57, H 6,76, N 9,78 % 'H NMR (CDClj): δ 1,60 - 1,70 (m, 1 Η), 1,80 - 1,85 (m, 1H), 2,00 - 2,40 (m, 1 OH), 2,65 - 2,75 (m, 2H), 2,85 -2,90 (m, 1H), 3,35 -3,40 (m, 3H), 3,65 - 3,75 (m, 5H), 6,20 (s, br, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 3H) ppm.
Příklady 2 až 59
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití vhodného aldehydu (viz preparativní postupy 39 až 43, 137 až 140 a 187 až 191) aazetidinu (viz preparativní postupy 56, 61, 65, 66, 67, 70, 77 až 80, 82, 84, 85, 87, 89, 107 až 118, 121, 134, 154, 180 a 181), jako výchozích látek.
-30CZ 291544. B6
(Z s Z 1 ra c < o ~ .. to r - <m r- co g - NZ E,^ ΖΟω· <o A. m r. =· č>_~w o to τ c? of· “ J c* to u Z Z Z co f\.S . to — II r- LO T- - a T CJ Ji - - - F CM X \ . - to c c c -o. ČO°S —~ioz£ m. ω o- o ° 0 E? <· o o S q v w φ uS a - ot; θ ra- °ι «ο τ o 3* . · c a ™ ™ S · d x SS 2 ·<- m CD T~ Jř in Z Q1 t** *Ě -ξ. .E. E -E. 2 fsj“ co co —' ín to Z f< °1 ’Τ. ο„ - a 2 cm cm co' co“ ~~ F 7 w f > i i —· t- ^77· n 0 to σ> xr r-_ bJ ~ 0 >- C\T cm co tf v í-ěí?š».s • £ 1 11 ιη r- CM_ bC ..cTio a ΕΕ,,Ε E,ě^ N 0 LD n »“ 04 04 CO S <Λ n eu lu 1 1 1 1 ««—- - 0 0 a - 0^ T- CM CM CO ·<τ J^· ··_£> ‘-SŠ 2χτ££χφ . _; _L· řu CM Z T- 10 to T- r- — c Ž Ó* > bC E E E* E E *0 g;
LRMS m/z i ♦ m O Z 04 + to in g •M- r? CO + 10 E,
4-J +-* » •
ej (Z —! X 1 J \ -Z w \_/ ZA>=o \___/
CC 0 XIT-0 <5-°
(Z cX~) 5-O
>o 04 ω
-31 CZ 291544.B6
od Ξ Z X vH Έ c < co 5? co - r- CD - t r- — CD . •37 f \ * OJ » O . ao xr m · - ΖΞ OJ -j- h-. 'η- 04 0p X <n m ω . ^Ζ^ρ,-ΌΖ. --C0X II . 4 O ,·Λ- Ό C + OS XwSXX-oO- %o θ<“<Ε·ε<~ ϋΖη ·· 8'· s? 5iiS“-£E 4 X Λ CD ZCOt-C?0?;^'— <s $; ř>>o> <£ <£ ο ιο - cn ζο>ω ?ŠSn'ri3s Τ- CD co b- 4' CD- . O. CD _-_^Z φώ'?? X£ O <- co o _. CD -CT cn -- - či i* cn 4* oj . c\T cn Ό EL *•2.0 co- 4—: Z '-t Ln Ώ č %. 4-1 - x x ®!2-o ε -p ci H ’Ζ. c* ^2. ^2 co +~ <~> .. ’Ζ.CJ- *9 E ~ E E -?x <0 o to 'Zn'“' ID X ±2 X X <2. λ < O X. Tf £ b- O co q ·»-cj ci co Έ. tj ω-ΟΟ O ώκΛ-''zA®-co E O S,'-' - cj oj co co «$— ·· « 2χχχχχχφ·ΐγ —. X ftco Xojcov-v-T-T-^tn ztf >£r XEEEEEEs^.
ω S-ti <r E ♦ ϊη + m ♦ O} t·* r- + « E,
t.t. 1 1
w X 1 w X 1 / \ -τ’ —Z wO V 7 ΟΌ /
x □ Ο-0
c
• >Li . Pí >O to
-32CZ 291544.B6
ε 5 Z > 75 c < X X* oj ^4. ·»— co cn' cm Ε V g coóuiŤ:^^·'T-'CM cn xj-cď Σ.Ά, XT ^í. ^-í - f'' r?X X CN X II CM CN CO T- ~ j_ *9 É E’ + Σ- E?'””“'-1- 10 —-^O °1 Q V cn < Q S co τ . T-” σί σί- CJ I x CE - - - c CN ~ s X XX -£ E -D . Z xr cd cm tn p X E E‘ o- - Ε. E. -S co co co cl <’ T -c cd “ -r . co“ . “ΛΆ E -z CM CN CM E-n* CL —Z « lil Z ·*- 77 · - lO G) Z S in u O _« ® -r-“ ^-”cm' cm” cď “L-x r±CD h-u - τ± X X X X c - in X II XT CD CM ’Γ J_ E CO · ·»— r> ' b~ °4.$5 CN~ O A CO CM s°~“ Ra'* 2 2’V .77(-1) O ‘Ο’χ.ω ω - O A ^7,~cmcmcoxx ·: 5 S III ItJ β XX Clo Z cn v^·^1^1-' « S >» O -r- £=<=<= <=xr*~
LRMS m/z ♦· 0- -r- ♦ GJ 1^ O + <° E.
*-* M-J 1 •
CM e 1 X 1 -A \__/ n Z? w- _ g / \ o —z z-u \_7
x -d-°
E
a* o To r-
-33 CZ 291544 B6
cr 2 Z I •«s. «mM CO c < ω_ X ^'0 <O Γ-· co Ε Z <?Atn o*-. É oj οι ρϋΈ-ό *-*· Q OJ sS-i- Š <- w co E, ^- Z co oj 9 řiOsé <Μ _ OJ Ο m. σ> s' « . οι - - . X -7 · —ϊ Σ w ω V ^=. Άw P.o~cď χ.χ „-Óx' ’ϊΐ οϋ^'Τ h? — -!?.- >o c í5 TT - ,χΟΓ +--S1 . =r . CD^řOJ _ς> .„v- —- e? X Z O O “I-q Z E ”8® Q'?5·’. S& -x-c?r 9. ®-52- £cq=p υ O .. sO X ’Σ - CD ® Ϊ0 ;t< kA <?:?.£ -1 CO Λ ΤΓ Z r- r- Lf) -5 — zí?ř° ?ee^J
LRMS m/z m ο + * CD v- ψ 10 E.
t.t. I 1
x 1 X 1 η ^υ ο Μ η Μ ** J? ο ΡΜ ω—ζ 1 -z^vs” X___Z
X ΧΖ^“σ 0 -(2/-°
CE ěO °X )
k >£-* · Cu o co G)
-34CZ 291544.B6
tr S z i ra c < £! X lo χ 2 CM'5.= ε A. A P £ m -°Λσ> -cmcoE, 7co-p x-a* <o£ —.£.£« ττ,Εχ m- «ο~ ο °L °-í5í=? cn v,· o 6 ω o.®!-£ώ- » 17 CM CM S 3. - r-. •7 CE - - - .. - ó S--LTO-+- . n /θ' ·2 X -U fn T~ u_ JE »O Zr-toCpY^T-E * S 4 Ε Ε ω-® ό Ε* o z O ~ oSn n ES o. XT CM O O z ž 8<p·^ <M · - o T-' CM -T -r; ó O w T-~ - m xr h- E. -frC ώ X cřcScS r- r: . o~c Z — ΣΣΣ - Jť 2: V cm. ω r-. · °°°- rfm cnr^o. cd O co Q cm' coω ΣΕ ¢0 cm H A< * Δ CD -O Ó 9. rf ϋ « 17cm co e: £. Z . - - * -17 Z X íXxr Z <o xr 7- m . ra g >»ω ·. c c c*o w ZO>k“ ?ÍSS^N
LRMS m/z r- Z? ·- + 10 £· o> CM +
Μ-» +-» • 1
CM x I r-< X 1 —z o \___/ n u --P r> o
CE 0 <ÝD ϋ X_/σ
CE řO S~O
p* o o v
-35CZ 291544.B6
Anal. ,/'H-NMR cj co ,-í co co“ — Λ ώ X JQ co* co r·. ’Η. E r* C-> —Ό V- OJ C? c5 Ύ ~~~ m ώ CO re *9 É to in J rO° cTcďSS-X E Q^tóiótoto^-g· n n v w ω F a:\w. s X x IIX rf (Λ Z — oj co *- to — X E* E E E É Í2óT cď£ -/ S ώ T - c z _ t>- o cjT; — ώ- O _· ω -ϋ to co .. LO -τ' —'sSXTfy co · / 1 έ Od X 9. n Pj ii T. c co ΖΣ- r-- x co ^«Xfun x to 7= X « co o 9.07 U π-,·’'. gOwcď CT^-χ^ - o z $2 °í X - o _r. ΪΤ - cn cj cn ,< ·· Sto 2ιιχο.χ^· A X cď Z x σ> cj to “ c J~ /?-- X E F P ''ζ. F ti Cl ZOX ~ CO .5 S· Q.
ω s -ΰ cc E * . cn ·<OJ + E, 41+UJ) sos
t.t· • •
CM cr i ^4 X 1 z<, 1 /—\ —z o \__/
CC G ~KIXD
CC
>íh’ . cu >y v CM T* CO v
-36CZ 291544 B6
x s z T* 75 c < 1 CO co CD XT w co x K ® w X. cm T- OJ CO TO < ' - - \ φ p ω ’η’ m co T? CM CD X 0 gww-E-r.O cn co vx t ~ r-~ C\i tt X ex □2 - - - OJ. S χ x χ Ε X Z co tn τ —· tn x £ É É“- É CO CD o..cm °Lco” T co v rx · oT — Q- ·— O*X cd X χτ X II X c X c ” >o p -S g -S g -—j·^ 10 m —' rr xf CO O xr r>S ---- oj” co co” r-’ 1—1 iia.i O w cn_m o ’ 1-' cm cm” co cd' - 2 x x x x x Z CO <D CM 1— -<T X Ε Ε E É É
Z/UJ SWHl CM r- 0 + tn g tn í-x co p xř £.
t.t. i 1
CM cr 1 X 1
—Z. \teO \___/ -zO= \__/
ee fc. fc. /
tr BO 1 fS so
Ph >U Xf Tri
-37CZ 291544.B6
CE s z > ro c < ID O) x k t r— O oj cm E —r r*’ . co ώ rf . e V CM'CM 3· 3-= & CM __ ΣΙ_ *·-—*> c ZE II G) OJ ΞΞ to *9 E <><o —' O ?Λ·η*ώ ” Q fy fy '—TrVfy O cn tn cm - .cm Γ:™ί?Ν· s X T i -o « ZE Z CO <- Ύ- — T- i. E* E* p ω- É - -S-S-S co co -S- X - 'ť rf' - ^c^Ip-cc· Z X -1- '“Z X «> — ň-oS &E~exs| o ~ τ· 1 crTE· F- *“ tri ' m _—* CO X v- . „ k*) (O t- (O ςτ * IS. T- °í cď CO ~ E fy- cm Ογ- BS“ o-oo SéeeěSS x o£ i cm“ cm“ co X X « g rfb- 4 m σι ω cm - . ZQX ? T-“v-“CMco2..2.
—' ·»'. 1 LRMS m/z | ·. co + E + o5 o t— 4= CM + io « E
-4-» 4-» i 1
<V □Z 1 rH X 1 -o K z** tt a S c—o CH £ u—z 1
CE fc. 0 ___/
vy σ
CE MD*
>fJ . Cu >CJ <0 v* b- Ύ
-38CZ 291544 B6
-39CZ 291544.B6
X Z če c < O “ r- in co O? . CM - Z roty cm co x CM «(D ID - CM ro J3 CO X -r — CO“ O _ -ČM X X “- _- ιη X H - <m cq t-^-o ^EEEJ CO O CM XT ’„r O CO >· xř - E cm“O ro O cmcm“ co“ S g- Q Hr'“' τ- CM CO TT X ” S · S? X X X X E XX ΛCM VWv-^in — « s >> σ> Xccccrr ζο>σΓ - to ty to co ± . CM CO T-Γ E CO CO CM s gV cm' co tn 'ϊ· X X. X ~ --< ro ϊΐ-ϊ-ΐέ ;ty.= E\ _p tn tn >o r.® ®ώ Q «? CD Stycqcqto _ qt CM“ CO ? XXX 5 ty CM ID b- —' ?ííí
ω ce ε —J co xr + _E ♦ CO v— b* +
+·* +* > 1
CM CE 1 1 X? 7---k 0 / \ O —__^z-u u? ,t Ό / \ ct / \ o
CE o X /σ 0 ~(Ζ^σ
CE M) KO
. P>O o CM CM
-40CZ 291544 B6
cc 2 Z X cú c < “7“ —C co tn lo x m CD CM“0’.0’ c Z co Λ cm co X. E= £. 2. τχ ct V w ®r J2- Ý. m \ co Ύ .. x co --J- οτ-ςτ-'τ Λ m co (\ . T- σ> a- X <-* “. cm li cm co E co < I co ~ to E c- . .coA Λ^’-'ΕΕιης^·-^ cm o“ «η _£> co b- X χ “l · uí O cm“ co Σ- -r- Eo<° ω N - O CB CD CM CO m -— O £ ° χ CM“ co“ co' g ’: s -S5 i: XX XX fy . ~2 X P*CO ^-CMT-r-i— ~tn c z ,? > 1 E* E‘ E' E‘ -o Z O ^CQ - S-SS-EE-a CL r-' LO <o “2, b^ z ~2’ “S Í-Oo ™>co“^‘P SzS- CD O . τ-' X Cj- CM (Ω r- —- co X » w X C t-H-o S.E^ET- O A CO —” m t- X, nO' OCM^CD -ofC o O CO Q CM -ii co ' Λ . 7\ r< y, ó m w O E t>s° ř-'orrf“>-· g Z .. . tc .^z^. 8 ^xxx^xx _IX CL to < co r- CM ~ T- CD £jřz- ϊέέΕϋέΕ
ω S -ti EE E _j o b- + £ CM S V co J2 + ID ID g
4-» +» 1 t
x 1 í—4 X 1 r~\ —z^o ro >-w o o íM Wr J? u G-z u 1
x fc- 0 /
-o \z σ
x » . -
εΌ
• >>4 · Cl, >o CM CM co CM
-41 CZ 291544.B6
(X s z z c < o r-· cm co_ oj co~ co r- tň -Λ tň g tn . Z co“ “1®-° E δω co Ύ c. cn ~a tn - cx -Λ ω oj K-e?^· t-H-óT λΙ^ίω*“—£ mQs _ptn o £ cd °4. co- Q oj co Ρ,Ε. co co S2 9,1° A -4 tn °? tn tb r-> -Zo ^cn® Q q- - OJ CO '«T CD j< 9. ..^- 51 ·· ,L rt · &** -p, oo ΠΖ ΖΣΖ ΠΣ “T- * Z £i,T- ý r- W T- W ~ iéeeeéS zO >co ” -S-S-S-S-SS cj tn tn P. cm tň °? °? tn xZ >~Z co ^g N. .-θ'- “ CM °> CO -M- ¢0- . o Nin T -CO _ .Ύ tn cm. Z ω~ co O . t-'· cn j. P co Z- - CO Z JI r-· CM c- <-- ω ^-co·- p-&^·ς5 j- o O co m co co zr - °- ~ o“ Q w- co“ co Z- s <Ď θ 03 A^^iňin^m-· - Z o A· cn cq^cm_tn g o E O gr-r-CMCOCO^fN-g 73¾ Řg i Z-ZZ-Z-^-Z-Z-
LRMS m/z > * τ- Ο) + E
4-* 4-» 9 t
ÍM £C 1 •-H X 1 k> z o <s Z U <s m Z z ω o-z 1
Z xzy°
Z KD
cm »o n ΤΓ OJ in CM
-42CZ 291544 B6
Ana! . /'II-NMR o co cq^ r> ^co σΓ ® ά ώ !$ Z co“^_ fy.^’ . - Q óo fy cm <? [a ω ncq 12 χ-c ;r χ ~ to ^X-wX^fy- U- CO .- S „ Sr - ., ΣΣ- co to iO —72 0 0 Q) _n 10 CJ) TT CO in . °- ~ of O oj oj co ra ť 3 S Ora ^τΓποιόώ^ιη· °(5 ^-cm co co ^“rf g -8 ‘-5Š ^ωΧΧΧ^ΧΧ • X ft-r- <-T-C\r-r-^r-(2 zo“>íc CM i- fy fy. Co (η ~ ó ^-,- fy rf“ z Ξ c α· 3+ .. o ra 1- w 00 S Ύ — č> m iy . - - ra ra T- •v T in -co - Y' r i CO — — -— ~ λ <0 u _ 1— 0 ra — _ ra Σ 11 <-- c co 1- -w·. ’Ρ. JĚ.E.cXrf' cJ O ® S> co 10 *“ fy. X r. CM θ CM- ® χ S gO,® Q^CMCO^-g; -Zq ^CSrfOJ.CO^^ 0 -S* rr 1- CM co nt -^X Q *É * ' ..-T. fy fy- · _£ . 9TXTXfyÉ •JL Λ CM 7 CO CO r- Y“ if) Λ S 0^ i c c c c ZO>ra - SSSSiO N
LRMS m/z CD *” *+· *° E, V· *— 0 £ IO <>
4-» 4-» • 1
<M e 1 X 1 E O O- Ď HO
E o / 0 /
~A_Z σ <λ°
E go *o
• Pl KJ co CM rf CM
-43 CZ 291544 B6
Anal. /'I-I-NMR C5 03 - CO* Z-?.. ty,'S. •-Ojn cm co co ty ω O . η- — cm •ty.je lín . *0 « 4r‘o^ Í?.qioX~ o“O co Qgío;oŠ · “žo £3a«-e °ď . . • · . s.o «2 ·±τ ~~ — • , Π Λ ~7 O X ”^“ —< X 9<r- . CM CM — -r- <o « ” >» xr Γ <-' c —.- c c ζ^>ρ ^£52.έ·5 U_ CM lí) (0 r1 ** CM^CO^-O . 00 J- CM ty* cT co S 7- .§ li co cm <= m SCE-.?. 'o . O w '-'^ E Q cm co'« X & ϋ® O — í= - - r^rco c Z^^^cďE, ? É ě É *\ ^- - -S 4=.-Sco b-
ω cc ε —1 * 7“ + IO g * ΧΓ Í-* E.
4-> 4-» 1 1
CM CE 1 H X 1 ®-O
CE <l·
CE ř-n *O
Ph o ca W čn CM
-44CZ 291544 B6
CE 2 _ t S c < CN X X io cý co ·-. 'V \ir, r- ω O ' L 7. in f- oř - =±- * O ζ - x co in Ε E* — TS IO -r— m O co^u^r^-Q o Q T- cm co” ** r--~ . O, tn xr ih ΰ __ζ Ε c \ xf §: ZE ZE ZE — E — V τ <a co — — co x- E é Eo£.§ %íá ca^cov-É“V Χ'ν'ε χ ID Λ* __ - —· CO \ fa Z 10 c T- x 7C r~ .t, H ID -r- (θ' CJ · Q CN CO T- °4. Q oj co” o Οάό®£ Q- T- <O χ,Ο T- “7 -I- JL -r- CQ lO ? É J=š°
LRMS m/z ♦ OJ fT — E. CO cm + 10 E,
4 4-* 4-» 1 4
CE 1 1 o ω /—\ ό ^~\ υ5 )
ε O -0-°
CE řO
• CU >O o co V“ CO
-45CZ 291544 B6
CM ΓΜ t
*-a> ·· r- ·. °L.
»-i 1 Cm' i ”=* 1 tn i in ·* o σι r- r-i o - - ~ 1 »h «-i cm m tn ω β· m r* CL r-1 ·*» r-4 * CM·* Z r-4 tn a> á 0 >» r- > to tn m co ® ^-etfzc V V n.CD J, CM
cr S z t s tn cm * * * * o Ξ Ξ - = CM CM tn *-4 C0“~~ * 1 CL s r-4 xz: f^Čm - E g Λ *— γμ m se 0 ·<* o 0 CM ** X u> U.J m ~ r* ·* •*r* 0 co Z řCO Sd ccF q <n X io Z Η'0-00- -°1θ E . v- t— n . - >0 c“ c E c E =5 —ρ'^'^χγ '-'tn X
»· r* σ> v o tn * ·* 4f °? ód CÓ .<M Λ*·
» »» *» «s, *_ ro η (μ n K. w * f-i — r* r* rco
CQ *-41111 1 1 0 - ηΤΌ tň 9 9 7 ιη ” ” in Cm ω <7>o v ·*···*_· q- O i- v CJ O N
5 u tn ω n o M *»·**.*» O O IH CM ΓΜ m ci v r- ·. ·* n v r* o> v ·» O W O ΓΊ 0 tn x SE _.<n -0X o 2ór .. s® • *r* t-F ’«Í * uD Žďo
CC *—· <« ·—· X — — J- χ — ΐί P m <n lixírxx
Z <n ·-« m ri t - » » - z ε e s e rM *w %· *—- tn m «-1 _e <α E T3 Z = Pr4 * >*“« U , CM »— v- CM *“ IO ? eTÉ É §ÉÉ É o. CL
ω
S JN <O Í-.
cr _j E Tř E tn —* ® E •v -Ξ.
• +-»
« 1
•H
CM
X
z
ΓΜ
CM o
cc tn *.....
J \_ /
X 1 kj 1
a p
-X /**
cc Λ //° A >D
1 C4 1
cc K o-< 3 ťM JE O- <]
2>
* CJ
»ú n irt
CU >o
CM m
O m
-46CZ 291544 B6
CE 2 Z 1 X 75 c < xr -X co CN Γ*'-’ S .. tycN-cď® cď · ty ώ ty u- ty-^XX^co ty-T* - O ZE O >- X < ri- o ty || CO v- - ΤΓ Γ' ——7 ^C2) r— t— z, x z +£ E '-'Ě.zz é,S Oty.x_rt-co.r- cTO,^- pvtyuSty2- . co — O. r- cn co co ·*- g o^~ n- -r^-^cďcďb-· g. .. nty X X x X x • I ty ty cm cn cm T- Tř -h ts ty ±“- ε ε ε* ε* ε ό’ LO CN^tyX CO ” U3 CD ty X 3- a ty CM £ S X, ty^oo^ty Z. >$5 η-^-ty^W O Λ *“ CO i - CZ? - ri- ty. Q, ty- co X ty II - cG l·? X ω 2*^ ^s^.ty-^.s' cďOty P.tAtytytycri CD XX 0. CD CD CM CO - E O -- x i—*cmco CO χ g ·; sty. Ixxxxtox 3 «ty ZE t£ t= c c 00 c zoo - -S-S-S-S-x?-H
LRMS m/z 03 * ο ·=> U3 Ε *—* «
+-» 1 1
CM cc 1 X 1 X___z
CE 0 ~c5“d o ΧΖ^σ
CE S‘O řO
« >Í4 . řu >o r* m * CD kf> 1Λ ΓΊ
-47CZ 291544 B6
CE 5 Z > ra c < in -· ty1 o in « m <? 9 có T. X to V cr cm co co co o ‘ty cm -h d co CD - C * CH - i- i X X r· r ‘ty co Z JI p CN “. Z. c X q · - .S. ·=· E E E 2 O /' o co ao co co © - to Q cm' cmco cóbE. 10 llO $£σ> Nevinou o CM* CO* CO 1*3 r< ; ř ^xxxxxx Žďř5 ?ΕΕίέίί
LRMS m/z in g
4-» 1
CM CE 1 X 1 > X___/
CE
CE 1 n rs<x
04 KJ P- » m r*4 ť5 ro
-48CZ 291544 B6
cr S Z t 75 c < cX X X Γ -£· ~ in -S cm io Z θ ΑΓ ° °ís- É É É T1-~cm cm o-r--S-S-H.cz· CD J· X. r“? „ .' Ό· CO 10 — CM O b-_ ® c\T cm* co ZZ- N'«z £cmZ*-Ó<Ó<S. x CO 4r · P CM CM CO ^7- AfÓ® rt Λ o O Lj- co χ χ χ E 0-0 <Q Q 9 ooi W τ; X g <°7?o ε c-~ o [Τ ° 'Z. <É· «í 10 4L ĚJ Z .. ~r ^-ζ^Αζο λΓ o oo CM ·; 8 -g? S χ χ cm*co~E «X CUÍJ-Z CM f- V tn < . ·=. Zy > zB ^.S·^ cm oí o > o X — τ- x vT X .. v- 10 e CO CM 5? r- r C Γ- CM Q ^.^.10 -É-CO & X cn 10 σ> _-'r o cm σΓχ b> > ώ <* ώ ló ώ § > CM ~ T- CM - CO tn ě -íp -CM 9 x x w x •o TL “1 P P χ J= Ε.ϊη-§Ξ ~ S Z V 'i* ” m tn c χ «1 θ'Ο-Ο. e - i- v- CM CO CO r- CL
Z/UJ swtn 1 o £-< cn P v S
•M 4—* 1 1
_______ ř *« δ ó l Je* o to 0 l
E <A
cr ±
04 O M 2 >· co ▼ n F· Λ CD CO
-49CZ 291544 B6
tr 2 z > ra c < . CD b- to ca rn to CD Ifl 04 , 8fy^ 2 fy' Z ~ j - 9 o σ> w co. 9 .. O £- w / /· . O c - o -4^ fy. — · X r^r CM X CD ífy^x fyta ~L- <O tn ~ 11 - χ ťJ c -T-- CM Ý1 Ό w- fy- E E -1- o 4- .. c c S~ in-S ,· - ,χ co « tn χ tn cm ω O fy v θ ω. χ9Τ9ιηιηιη_: w fyn . u tn s ο σ> o r- E Q _£* o^-'O'v~'CMCMC0ř^‘S O r X .. - ’.' co.5 x x χ x x ~ x •X 0,-r-ZcMt-inCMCDinCM zo >5^ • tn fy co CM iq fy. fy. CM fy. CO fy fy£- OfyófycoSp7Z. tň Cfy^rcq fy. ta^t, co SŘ HZÍrjrS -fy> . >Ό 9 p 9^ 9 fy. fy. λ. E £ E £ E >· co-Ocm-q 9ιΛ9«9“1Z -. O “1 O κ °č3?.k°.On.~”SÍ \ η $ S 9χ r OtS ® rin co ? w-fy co 9£ É ZdrlšEEŠŠKg
Z/UJ swtn + ίs j= + CD 1tn + 10 E.
*-· • t
CM x 1 X 1 Q O co 0 1 3? O X Z, O Ť 0 1
x ϋ ~ΧΖ)~σ o “Ο~3
cc δ-< £-<]
« 4« 1 cu o Ό Λ F· cn co o ΙΛ Td
-50CZ 291544 B6
x 2 Z * ra c < CO »· v~ -i- (O · O r\j O. X °Lco c- H- . X. tn cm <5 £, z °L cm - 5 X ™ 11 X 15 ? ” -Ε o · · Ε E ·=·-< tn £ co j? Cj o — co'O <D Q § X 9 9 S 9ζχθ o-r^cM X^ Q -£· .-Cl CM CO j^. (J C . .. 3 9. S X ~ — • x CO Z CJ r- ω o 7 p oj S W- -r í' p p p -n C Z OO-“ s=,5-P-S3 qj - Δ CM ty 8 C3 XT ' OJ*10 co X . - tn ty xr > - b- p Z c — 9 CD g| • - o o CM_o-^_-CM — XQ CD_ -r Γ-” ° Pb P? -i- PŤ E* ty. F- 9 O X CM xr tyf CM CM ~Ě- ty. -\o - É E- É9.E ó) o CO X tr-ri-tyxr co cd” Q ty- ty- cm 'Σ. — to cd”O9 O97wty”co9 q o o 9. X cm 9 = to Z - Z - - PT* TT . . n X X o — Έτ· p -r -3 j- ty -Z cm T- T- cm m -S rp -r- c c c c cd tn - z O §££.§ cm ω£
LRMS m/z ♦ CM b* + E, + ▼— r~ CO -r έ
+J 1
ř\r X t X 1 *4 o Z o C/> 0 1 o ó 1
X o -€Ý° G ~XZ/G
X t rl 5-0
Ph >CJ rt *·* Λ* ΤΓ rt Lí> Ξμ ΤΓ
-51 CZ 291544 B6
rr S z 1 *ra c < to T-^CM_ V~ c\T ιή v. ττ ιη tň , ty b-'' q-'03 03 CD CO θ x Z 11 C\J CO ΙΩ g g -T- 10 É E Εοϊη -7ϊ tn os io co co Č S-v^-άώ-. Q ty tn ty c\T co c· O to co co . . —; E g £ —tn in -—, S X X X c c S.X Z cm -v- *τ -S-S m cm *X c*** CO CO b*· ? c\TσΓσί £ Cty in <Γ ty X *\ ofin , T- ty.O 1- A °_ί$ Tj ty ώ -A-CN ty. O tó II — -ď v X *O ty '-Z c -ty c ^ ·_· ř - co ty -o — jty ty. ty. cm ΰ tn . CE CO s X X X o X c ΣZ CM i- -r- -i- T- tyE± É É É É é;®-^
LRMS m/z co Í-, to -ty o ty. CD c 'M- ty.
4-* 1 i
CM CE X i a? u o C73 Φ 1 0
CE 0 “Cy° ω -Ο~σ
CE v δ-< I FM X
• >É4 · Ah >o Π r· λ CO Λ la XT
-52CZ 291544 B6
x s z i Ά Ta e < É σι m CO £ cn_ tn b-_ °Lc\i σΓ-JP Zř^S^^^mX z O .. c? co ω- cn rty (O o. <y cm A *ςν · Ct co A o - tn - cz* ty -tyr co CD íZ' sm íZT x. zAιη Σ? II Σ Λ s í£- OJ - O CM - ty CM o š ^.Er.E^u-Ex co CO “l· ττ uí ty oí 'CT T b- Z CD ty· O tytytytyCity -ΟΊ ty Q “2. *-o z?o o qqqqqq;? o X. x'-'O’--^-CMCMC0|ty .. 3 ’· S 5 X X ΧΧΧΧχ • X Λ -Z CM -r- T- tn tn co ty Z O >Z MMM-Ě-Ě JÍs btn rty tn r>CM v tn ty X. o cm“ “2, co' £· ty °ώιή^ΝνQ, ó Ά íty co xf —o - - — - -±í- π X X ty X Z ^u-j cm cn Ε T- cm rity. ε e‘ e‘ e c · n *“* f\r **-* *—* ~ τ; ιη ίο γ α n rQ ?Tn O v co fj-o tn m α tyf o“ v-“ - cm“ co θ.=ο X - -ty? . -b--ty 2 x x či x x ty^Z CM T- -r- co o X S
LRMS m/z ♦ o — co + tn g 4_ CO t9 + -§
4-» 4-* 1 a
CM X 1 X » cH3r0Sl·/ r-> 5C O Q rM O O r ' —Λ K>
X ~Gl· G ~O~C
X « X u X u
>sí . Pm >CJ rt s Λ Tn m *** Λ O
-53CZ 291544 B6
ce 2 z • 75 c < . tD 9 9 r- > ω - X. m o °í cm -Λ —: -π χ ώ 9 in = 9 χ — . - o <-r o- CM* ° 9. X ..1 o 5; A -cnE xr o X co b.°-T-' n 9 £ X á φ ř ·οε*§ε^ώ^ ^wr^crco cm Z--O co g 9 V Λ CN χ o9 η θ O X X- cm 9JZ - ·· S : J2 2 xx T- I ~}ή. . • X d ~Z OJ -r- T- CM , in p o £ CO · - _- J—CN o Ε z O > z — 3S-£.oco rC n. ID co — Ξ' T v 7 č M· , ID qFCLO- to to v to χ ΎΟ OQ c _· cm cT -^oT-SeF ε O g; i! x éxx9^-o ^CM-r-LDCOin X <= c c c CO fa CM τΐέέέέη£Ε' z, s N- a s -r-S. ό Οτ-Ύ-04χ·^“Χ O to « O I— T- CN E — X . - - . <0- >-_ UL. 2 τ f i c^LxT X Z OJ T- r- (O 9 LŤÍ S
LRMS m/z <r CD E Μ Gí t—. F- C ID 9
•M 4-* 1 1
f4 £E 1 X 1 6 1 A> ď CJ U O
ar Q -O-0 □ ~Ο“°
X ’r4 X ř-O
• *4 * 04 >O Π f·* ΙΛ r- -* X co
-54CL 291544 B6
• h· >μ . ·*- cu χυ
I Ώ Hr
-55 CZ 291544 B6
X S Z 1 75 c < r- ť±- xr tn _u co oj i cH_cn_r-_ οο_£» ’Χ cm-“l· c? S, 2>* O · - c? cm w -Z- ώ tn . cn — “L o . X . . b- cl co_ O b- γ o t-_ cr .CL rf tn r E r ή i τ - _- cm ““ to _ £ - . — X -i- r- ,. c in ř F - 4f o co 2 m co W- 5 ó co O S-oS ajní-vfř o ® CM - O - co cp .. LL T .-r —x “ ; 3 · £ S X jo X X X -□ J X CL z -T CM -r-_ -S Zq P> ζΆ ·£ -ÍĚ ·£ -£· rf . oj E co o > °-Λ co £ co tn tn T- \ ' o c* b« ,-b “> - OJ Z- co — - Q - co . tn — 2 — · - tA ° · . CD O T- ξ-as ,χ,ϋ—- II -rtn-E-P — Xb· _ un z to b-^ § X x . w_ A-' ·· tn »- cm Ε Ε X 4--o cm 3in/'wSS^ s-<ž? 85^.2m-o0 ο.π.--χν.“.Κ °ž ..^°j;=no.J£ á8.Í5fO5 = x « g ř»> r\ .· c r-~oj o_ č c ΣZO >Z.-So wďES3
LRMS m/z co i-. CO c CD -Ξ- 'C ΐ—. co c tn £.
•4-J 4-» e 1
zHúX- n 5 u O ω i—X “XI>- X o ó 1
X “O^·0
X i-? Ύ
Pu >o CD r> n tn «Ο r> ΙΛ cm tn
-56CZ 291544 B6
χ s z ) X 75 c < CD ~ co r~- cd, 'ty ~ σΓ _s« co,o~ >—'c\T *ty~ - to -τ' O . - OtnrLcócpcN t*^ X~ £ A. θ' CN CN E CN tty o θ co θ ^~· —c -—- -^r E E·' c t--« X* JL 5 Ξ u5 Ém J2 Z 2 7*. A co •^^.ÉÉ^.cď^tnTr « w JZ τη LQ co CN CO - to O i S-<S> · O CO to CD. CO •ty <íS Ζ^-Λ'ϋΕδ’·· ·· ^ \ 5 v-vA w £ Z χ acřx T? co *- to Sin J ® S >> -i. r-* r-' er tr Ό OJ - Z O > Z “ -έ· -ÍŠ-Ě.-Ě· CO CO 'C H OJ oj Φ X in A co u ty. _N X . CO ói — ZO·- ,A to ’ Ν' — ti CD to — „‘-'ty -'ty. CO X <O OJ1 - CN co -Q ty. O <£>7 tyíÁcS^CM Á CtyX II E* r· <O N — °7 m‘ *°. to E S. E’ c? •nu? A. Ζ?Α^·ϊο§^ · o o τ 75 V α Στ - E ctO« Qtn^cM^Sa «5 0 o ci ϋΦ _·^._.Νχ CO Oi£ Z .· « X t- — tr _r t·· o . CD *5 — X - cp . 'ty . X ^cq.^ ” p: ,Ε,χ rjs 3 3 PF‘7p7Ý Z O > Z- SSw Č. ω N-
ω M CE t CD £— cn c to S N í— to c co £,
4-» 1 1
CE 1 X a? o CD Φ 1 Λ a? 'O
CE “C5“° Ό~°
CE kk
LȒ * & >p .ty Ph ojCO rj a ^T in
-57CZ 291544 B6
cr S z Ta CZ < in T- ’Τ m ζχ T· >- « ch ti z' O <- V οΓ<° Χ-Ξ-J 2 g <0Ín lo~u 0-^10.^--=5 o‘ a J r- w <N E - u -ž .. ii CE - - - ?—· ***. 3 · °? S x ^-S J X O. °~Z OJ CM CM °? uo p 5 8 - i P E F °-°- & zq >z - 3So« s cl m ω w Ξ r-“ CM 73 Ξ. LÓ ώ, ώ J2 a y. II eSViÍ o \ í -* Σ2~ E.E - E~ o X.W QT^ cm 9 ίΟ iq. co co -< '“’^Χ ci— s z x c x a . Z cm b- -E- u? in e -ř F F °°- F °- Q. — -EE-cm E-r- o.
LRMS m/z ao t—. in p to a
• 4-* +-» » 1
ew CE 4 X 1 E O ó 1 X* u c to 0 1
CE
tr ^£Χ 1 _ _____ r- KX
cl· >υ r> >* jí 7n m n LO To m
-58CZ 291544 B6
X 2 Z » ra c < . -· O . co · c? η 1- Ε ω Ε ά 'T CJ i - > . Ε. E m CM* σί\ω T3 .. _ un cm ^\.Ξ. Em-c.r- Ο V - 7 LO W . . -lT- O* .. TT CH_tf x 7 Č ϊ-«5« - —_ cm J= .E.;o tc O cj q ^=. χ Lr Z- : 2'^rf-Q SL X °? 9 A. to ”* O X.*“- £ - 5? f ί - -r- £ Λ co X o 7š A rr . —- uo _ .T- * * θ 2 ?* *o Zxco-zčjT^-r-čňin o « g o . c i\_co g E <□ §. Ó oE St-c\i SS > o CM CM — , 'Ε.’Ε.οΓ^.σί'Τ.^. φτ^ώΞ' m o. cn b-~ *- co CM. v- n-“ cm CO co X O ii X X X X X E O A W « ’-Σ ΑΛ Ε Ε Ε Ε E - n —* *—· ·«—* *—* *—* >s* C o 'S.A.^Oiq^ b] qO^-CMOOCO^QJ o r-' cm cm co 2 τ ?τ ?τ É Z cm lo cm m JSin X É e e' e’ e”5 · v-» k-z V/V Π·
Z/Ul swtn o i— IO c <o Έ »
•4-» 1 I
M £E t X j w s z o tn 0 1 rHNlOSt/ \—
X
X *n Pí X u <Λ O Μ M X c —u—u 5-0
Ph O r» ** a K m n CM *»* Td tn
-59CZ 291544 B6
CZ 2 z « co r- o e· co ·*τ oj~ cd* ^0. 5 ». Xt i i rrT T O- --V to m , ~ o. Z jr ~ 9 gLcm co rc Z χ<θ® °Lo - cncoE·^, <-G) Z? u x iň X X ω E £-l0X to X ” 2 aí .E E. E. Λ £ r?
Anal. £; A S. t? i-- tf co cn w- có σΤΟ^ g cTcNoTcp^rC tn q o co co r- x co. ^z O y 'Z ο'ν-ΰΝ'ω co J- ·; ř -sSxxxxxs -j X CM -t- CM T- TF lo CM * £- CCC zď >z x £££££<
ω 2 x •ϋ E CN Í-. CN c m -Ξ.
4-> I
4->
5C* CJ
CM az 8 1
X 1 ó 1
x 0 z=z
~\y“°
L 5-<
>P 0- ‘O Tn tn
-60CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Použije se alespoň 2 molámích ekvivalentů triethylaminu.
2. Alternativní způsob výroby viz příklad 103.
3. Pro reakci se použije navíc dichlormethanu, jako korozpouštědla.
4. Jako výchozí látky se použije dihydrochloridu 3-(lH-imidazol-l-yl)azetidinu, který se vyrobí reakcí l-(terc.butoxykarbonyl)-3-(lH-imidazol-l-yl)azetidinu s chlorovodíkem v dichlormethanu popsanou v mezinárodní patentové publikaci WO 93/19059.
5. Vyrobí se (S)-enantiomer.
6. Později se přidá další množství výchozího azetidinu (asi 1 molámí ekvivalent), triethylaminu (asi 2 molámí ekvivalenty) a tetrahydrofuranu a poté natriumtriacetoxyborhydridu (asi 1.5 molámího ekvivalentu) a ledové kyseliny octové, aby reakce byla úplná. Jako elučního činidla při chromatografii se použije směsi methanolu a dichlormethanu.
7. Gradientová eluce se provádí za použití nejprve dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla.
8. Gradientová eluce se provádí nejprve za použití ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu a methanolu, jako elučního činidla, která se u pozdějších frakcí zamění za směs dichlormethanu a methanolu.
9. Jako výchozí látky se použije bistrifluoracetátu 3-(4-aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidinu (viz preparativní postup 154).
10. Surový reakční produkt se přečistí ve formě trifluoracetátové soli chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a vodného roztoku amoniaku (0,880) v poměru 89 : 10 : 10 (objemově). Přečištěná sůl se smísí s 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a vodná vrstva se extrahuje několikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku na požadovaný produkt.
11. Přečištění se provádí chromatografií s reversními fázemi za použití gelu MCI® (vysoce porézní polystyrénový polymer CHP 20P [75 až 150 pm]) a nejprve methanolu a poté směsi methanolu a vody, jako elučního činidla.
12. Vyrobí se (R)-enantiomer.
13. Jako výchozí látky se použije ditrifluoracetátové soli azetidinu.
14. Pouze referenční příklad.
15. Jako výchozí látky se použije dihydrochloridové soli azetidinu.
16. Gradientová eluce se provádí směsí dichlormethanu a methanolu a poté směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku.
17. [a]25 D = +48,9° (c = 0,0009 v methanolu).
-61 CZ 291544 B6
Příklad 60
5-(3,4-Dichlorfenyl)-l-(3-methoxybenzyl)-5-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]-2piperidon
K roztoku piperidonu (viz příklad 1) (350 mg, 0,85 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu v oleji (37 mg, 1,05 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k ní přidá 3-methoxybenzylchlorid (0,13 ml, 1,05 molámího ekvivalentu). Výsledná směs se míchá 5 minut a přidá se k ní voda (1 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml), poté vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a pryskyřičný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methanol: dichlormethan od 1 : 19 do 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg).
TLC Rf = 0,45 (silikagelu, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 532 (m)+
Analýza pro C28H35CI2N3O3:
vypočteno: C 62,39, H 6,56, N 7,77 % nalezeno: C 62,07, H 6,74, N 7,19 % ‘HNMR (CDCI3): δ 1,50-2,90 (m, 16H), 3,25-3,80 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H) ppm.
-62CZ 291544 B6
Příklady 61 až 75
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 60 (pokud je to nutné, za zahřívání reakční směsi) za použití vhodného piperidonu (viz příklad 1) a chlor-, brom- nebo methansulfonyloxyalkanových derivátů, jako výchozích látek.
-63CZ 291544 B6
tri CO XT CD 1 CM
• n-Γ tD
c 2 x co' z o2- - _bO b- X CN Ά CD cm' A A l « II xr tn to b- CO _bCM > CM fC X'w.v?X °L r- <x rp ρ-'θ.ίρΧ χ- cn X E íz- X cm CO CO_ oTořZ CD c Aoó L X x _* E co °· . CM E —' _=· tn τ— m —— ·
4 X ro c < co in - r? c“ in s Σ CD
_-T- X -U. ·« ..Ho £cn<E. '«co co O tn tn ’ . - Z o O ~£“ O .. . .· e * xP . ° 2 o II e A o ’Τ. O >O S C o Γ Ό S Ά xr ' co S A tn O cm“2· °°-b? i?- Q tn c? co** - r? · O ® co -^<crtn E £ ^í^čo c' s X X CSEXX ll -E-Aco c* Ο ,Λ CN 1 Ό El·. h w v tn cχίιη^α^ιο qj co O CN~ CM* co—.“ b- Q tn .có IřEááÉ
_ X 0.0 Z co ·<— E- tn tn >- oj Z co tn in to r-
« £ >>O Z o > cT X e' e w g c EESm v (oSE ' c b co tn _?ÉcM*COTf^
cn *
2 X _j JM E O ΤΟ + ω Ε, CD >. vi JĚ
4-»
4~*
CM X —Z O —Z \)
1 / \ /
X 1
0 y 0
CC < / 0 O- 0
1*4
Z’'· 1
►wT* '«X Ή
X X
& u o
X 2- /— <p f={
\
) °Vz
v n «
fL ><U pM vo C4 O
-64CZ 291544 B6
cc 5 z » cd c < iri χ-ς. χ o . χ Τ~ Z z Ε,Χιη gO“ VlEg^Š” - O x i? E _ v tn co *7. cj E X rn *° in ιή °°- C? & rf-oíg 2588^=58-- AíOÍ O V tr- —-L. „-Z Z £J O co Q S - . - - o Zř»'“’ '-'r^aj .Ε, ί- ••3 S τ -S- ®s co 2 b-’ b- . —I1 — **- oj 1 1 1 -4Z &co ZcMinvomtnin SÍ £ >>t- > rfcob^T-inoco Z O >00 - -S- τ-“ oj co CO Ν’ b-' m ® ® b^o mg tn -r i to ~ Ά A ^-Z R- T- oj . 2. 'T. Á1 c “ □ E ? oo JL. co - — Ři li c ® c tn °ί vo É. g •Z5 nT ~ A ® o 04 'T.co ° tn Q tň c? tn r-4 o®®~χ~ώe S Z Z X z e’gíx ZCOt-t-IO—4-W ίΜΜέέδί-ί
LRMS m/z ♦ CO ío + tn {ž ♦_ -3- + E.
t.t. . O to · *
X 1 X 1 -ZA \__/ -zZ \> \__y
CC xzP xzx°
X X u ó 1 X sp O
CU >O CJ n *c ť> ^5» \0
-65CZ 291544 B6
Z 2 Z * • c < r7 v o — P. oř c\T P P. ω τζ-ζ- ά L.Í 9 m E, Z‘9.Z .. X ÓJ τ-Γ -CN co XT £ xr o ω ,· ^z^z <· “Ί in“ P. co X X Σ ΙΟ ω _ γ - <1, pg σ> X §? «5 £ ε ε έ ® ._ · xf cn ., m _£· r- m m s j. ΡΛ αΤ A w ” co «Oto RinPPinS °o cc - CM CO σ, uj ·; η S? 5 1IIIC . Ρ,ο < co tn v- r- Z Ρ «β S >»co χ C c C r Στ R ΖΟ>Ρ ~ 2, α Q__Ρ. . CO P.CD <□ · qHS-.Éib cr co ό χτ X lt E co xr P^ X co Q η Γ í ώ QgCoSNCD ~ořP.P~~ Z -°3 ·= ± Ξι — ·» Z cu X X Ε E , i— »- in ?£e' e°-^ »—- ·—· b- N.
LRMS m/z ♦ ο b- + w ε. ♦ co o + tn g
+-> 4-* 1 i
CM Z 1 r-4 X » -Ο /~\ —Z\ o
Z 0 0
Z L χ & 1 sF u ú
• >Í4 . CU >U η ιη VC CM O W>
-66CZ 291544 B6
X s z 1 -L 7B c < « y- cn co x r- . X _ cm co* <-. E -Οχ ¢0.10^0010-^^4^ 2. U) 4 x <* CM- σΓ^ O ~ m 4. co °tq co- ^-<?±bX X X Λ co « . ’-ϊΧ w n v E — O X “ « c E* a ω ώ'ή-Ο 7?ΧΓΧζ·^_-ν12 Ϊ CM °? cn o o & “.<2.cm σΓ4. ® g sS o-rwjs'.» o o . cc - CM CM co co ^--^: x .' . S w 4 -ígág zígSÍJjňS ž°'>° ?έε£εε^°?Ξ -4 in cn -< co <n ^pb- ^.χ co- cm- ' CŤX « CD í -> -r·* rJ'1^ w P z ιη a w- CM E — ? 5 S ^oXc?r^® X -3. ® — CM -L. L:r-fC ® ~ § 4 ® E n. · c _· O II r E r- T- E a- _$.,· toS -EXs^· .-Z O T-_S· —Tj 'T b* 'CT - —. ’Χ.Ο 2 OoToToíSU S 8 Λ ΟιήιήιήιοΤΖ·^· .X, £<> O cn co cm ^ E E ° O ® χ. . . . cn in . _~co !± -pς-oc-cn co •;cmoo |SS±S<oa· q$ r-Μ . .λ c c c <- cn co Z^-OZ ? .L34..S cďcD
LRMS m/z | 503 (m+1)’ co o + 10 E,
+·> 1 . O cm ÍL
cm X 1 X 1 / \ —z o \___/ —z.V \—/
o: o -O-0 a Ό~σ
X L 5 έ’ /—\ °Xjz
4 £< O <v r* \o «V CS
-67CZ 291544 B6
CE s Z * Ή c < CD IO CO CM fy \nw'ra'° . ° T rf tn fy £ ?.δώ· o--°.%·^ Γ- ~ rf OJ 1 -2- o - c? CO Γ ° _- o fy. ~ 'Η. T. 5 f= i-' co — li c Π. c c X £. Ξ°^- fy—E——Em rr Q r- S rf vr O — xr fy. c T-- o o CM” fy-1-2 O O co Q m T tň m fy m 2c> Qincocnaocoi- O θ’ v-“ v-“ CM“ CO* rf O ·· . £ ^z. ^z. ^z. ^z. ^z. ^z. ': J: s χ χ χ χ χ x X «ω Z CM V r- CM *- UO ?1ͧÉEÉ m rf CD fy- C^uo ao · “> --,- rac Z‘ 'fy.fy.rf“ • - O Ó‘ CM CM g fy. «λ z fy.73 rf fy X 0 rf U . ^-T) 1- •r tn X 11 c c ť* °-rf fy —-3- . tn fy 0 ^šco ιη E <m ς\Π 0 c\J*Q. 1— O CO z~i ·Α co ^- CD 0 H fy · -Zq OcM-fy-X O -Τ' . co co .. m .0 --5 — CZ C . —P θ'- -2 q X —' »—· -t- fy rf- Z i- 1— tn « X >> <O · c- E- xr ZO>aT
LRMS m/z co 'C 10 + e. ♦ 0 co + -§
1
CM cr l r-* X 1
-z^o \_y z \ —__ Q
X G <5-° G X / °
X 1 >*· Q Á 1 tM u d
• >í-l · CL <J n cn ve 0 r-
-68CZ 291544,B6
X S z 1 X S Έ c < . UO T- b> b r cm“ co ra b· CM · z'—-Z. ^CMCO^ • - O O V ^-Z^Z c. JD «co mXX-r X 7; b cd T- X b O - v- T-_ c- CO m X ll c o c Ξ^όί m- σ> o r- --75 xr cn tt ®L -CM 0 fy fy fy tz 0 <0 a m in4 -Zd O^-fy-b* O cm - O .. . £ ^z ζχ · · fi . >? 2 x x O X X Q< co Z cm cm »- ca « _bxr · p- p’ p“ z 0 > co - S fy . .< m m m -7 t-.'CD CO z’ _ 0 * v-“cm“X ---e-cm v -9 cd Q co in’-~x ”θχ- ^ΕΕγΛ *?. Ě mm fy 0 fy m E3 fy.b- co x fy. *10? 0 9-t_cn'cí co gO<° OVmuS^E Z6 O -b —'v-T-cMT-tn O .. . £ c X ·· X · s? 2 X X x Ob XX fy1- Z cm cv cn m m Λ g b CD ' c· c‘ c* CD 0 ZO>bS ?^^^CMb·
CO X E _i xr cd + £ ♦ CM TZ' CM + m JL
-4-» 4-< 1 . 0 CM ’ 10 s
tM X 1 <~d X 1 -z7 Ko \___/ -z^o \ /
X ΧΖ^-σ 0 ~drO
X 1 C4 E O i ,____. O O“
CU >u r* ·< C4 r*
-69CZ 291544 B6
CE 2 2 -a. To c < CO a m <·ν Ό m o m v in r~ co rf . fy. co co“ rf _,- Z m rf fy cm uS co jj 2 rf · - r- r- co' CO rf' ε fy2 rf· Ó E 2 cl ;~I ~ O . sr r- J_ T— X T- X -r·* CO X II C i,’, p E Γ. χΑ.χ· rf!—uoE —E—S r- 9 S SIVQ^O^t- fy. ~co“ O--fy.C0fyrf£ gO^S QtňuofyubfyiArf ω.Z q ω X.fy.fy. ® fy°4 o _J« J r-r-WWCOh' o ·· 2 ^-ζ.i,~z. ·· z · >5 2χχχχχχρτ X Otxr Z^cmcdcmxtv2 V5>rf říííÍEÉcn CJ to O cm' CM fy Sfy-^tn“? N . ΰ cm · cn X -; z S-G^cďfy ._-crf fy. -fy.co ώ fy. g O r- T fy CM co' fy. -X* rf G> rf T - -Ά o -- θ' p* 2 fy X “ rrf x ii -S X r cm X b- fy Γ-. -7> O v- -S — fy. « cm“ O cm fy co tn fy O co Q i/) fy d) co' fy . O -Γ* - cm cm „c- rf' g· ·· Z '.J5 2oXXfyXX XX ao Z T- cn cm ~ xr cm tO <m b>b* >wL r£ cf · zo >rf- -S-šd
ω CE E —J ♦ OJ y' CJ + 10 E. ♦ CM rCM + 10 E.
4-> . O o · G 1
e* CL 1 •-4 X 1 r~\ ~\ ? ~o
CE 0 X /σ c <d
CE u z ds rf
»?4 « O-· >ϋ X n r* *r
-70CZ 291544 B6
CE
Z ± ca c <
<
’CJ
Q.
>> X O • H <u
E o «r-4 +* K cí a w
« *cs a >>
o •c φ E o •r4 4-» c cí c
CD t— Ύ- + IO E
<M
CE i r-4
X I
-71 CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Po zpracování se získá produkt, který obsahuje dva páry enantiomerů, které se oddělí chromatografií na silikagelu za použití gradientu methanol: dichlormethan od 1 : 19 do 1 : 9, jako elučního činidla. Jako první se eluuje enantiomerický pár A a poté následuje polárnější enantiomerický pár B.
2. Jako výchozí látky se použije chloralkanového derivátu.
3. Jako výchozí látky se použije bromalkanového derivátu.
4. Jako výchozí látky se použije methansulfonyloxyalkanového derivátu.
Příklad 76 l-Cykloheptylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
K roztoku piperidonu (viz příklad 1) (200 mg, 0,49 mmol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (3,5 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu v oleji (21 mg, 1,1 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se během jedné hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a poté se k ní přidá roztok methansulfonyloxymethylcykloheptanu (viz preparativní postup 13) (120 mg, 1,2 molárního ekvivalentu) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (0,5 ml). Vzniklá směs se zahřeje na 50 °C. Aby reakce výchozího piperidonu byla úplná, reakční směs se ochladí a poté se k ní přidá další dávka natriumhydridu (0,5 molámího ekvivalentu) a výchozího methansulfonátu (0,5 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá na 50 °C, ochladí na 0 °C a přidá se kní voda (1 ml). Za sníženého tlaku se odstraní dimethylformamid a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a získaná pěna se chromatografuje na silikagelu na použití gradientu dichlormethan : methanol v poměru od 100 : 0 do 85 : 15 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (120 mg).
TLC Rf = 0,45 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9 objemově)
LRMS m/z 522 (m+l)+
Analýza pro C28H4iCI2N3O2.0,2 CH2Cl2:
vypočteno: C 62,78, H 7,73, N 7,79 % nalezeno: C 62,11, H 7,63, N 7,55 % ‘HNMR (CDCI3):ól,l -1,3 (m, 2H), 1,35 -1,8 (m, 11H), 1,8- 1,95 (m, 2H), 1,95- 2,1 (m, 1H), 2,1-2,35 (m, 7H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,95 - 3,0 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 7,05-7,1 (m, 4H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 1H) ppm.
-72CZ 291544.B6
Příklad 77
5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-[2-(3-morfolinoazetidin-l-ylethyl]-l-(4-fenylbenzyl)-2-piperidon
K roztoku methansulfonátu (viz preparativní postup 35) (290 mg, 0,55 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) se přidá dihydrochlorid 3-morfolinoazetidinu (viz preparativní postup 56) (200 mg, 2,0molámího ekvivalentu) a poté triethylamin (0,15 ml, 2 molámí ekvivalenty) a uhličitan draselný (150 mg, 2 molámí ekvivalenty). Vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá se k ní voda (1 ml). Vodná směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha a zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu (10 ml) a vody (10 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a získaný pryskyřičný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methanol: dichlormethan od 1 : 19 do 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (85 mg) o teplotě tání 72 až 82 °C.
TLC Rf = 0,47 (silikagel, methanol: dichlormethan 1 : 9 objemově)
LRMSm/z578 (m+l)+
-73CZ 291544 B6
Analýza pro CssHvChNjO?. 0,13 CH2C12:
vypočteno: C 67,53, H 6,37, N 7,13 % nalezeno: C 67,56, H 6,27, N 7,24 % 'HNMR (CDCIj): δ 1,5-1,8 (m, 3H), 1,95-2,3 (m, 8H), 2,4- 2,55 (m, 1H), 2,6-2,75 (m,2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3 -3,35 (m, 3H), 3,55-3,7 (m, 4H), 4,4 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 6,85 - 6,9 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 - 7,7 (m, 10H) ppm.
Příklady 78 až 96
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 77 za použití vhodného methansulfonátu (viz preparativní postupy 33, 34, 36, 37 a 38) a vhodného azetidinu (viz preparativní postupy 56, 68, 77, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 119, 134, 154, 179 a 181), jako výchozích látek.
-74CZ 291544 B6
Anal. ./‘H-NMR o 9. 9 9 CD 9 tn rfyin - X m co v xr co μ .. í>> . -™ fy-·™ ω q 9 tj- m ϊ X I ' q CD CM 1— fyffl Ξ CO 9.X _- O co II F fy E* Ě “ ω- fy fy - *9 E g o fy? o '“' m b- X 9.0 CO O cm fy. 9-co fy fy S'fyS QuSfy^uSS^ <° X CD Q CD CO CM co tn O °'(fx ·· cd fy Sxxxxgfx , : i- T- Z co -q- i- T- ςζ T* o £ X e' e e’ e’ ό e‘ ... in cm tn CD co *- fy- fy ccřtrT cm' ™ 1 1 .CD v ofyej-in tn tn -F co m < V rrfCO _ r- fy. ·· v^x^cmXIPu- CO _-r X X fy fy - & II CM CO X E. r o p ->5° ‘SEEEtn-ó- m· šr fyj'“'^·''-'CD id -L tn fy - O fy9-fycD fy-- °3Ocn ® fy - ocD’~®CMr-/-.oE θ 5* ?. ™ ” ω & ” Scd 5 XX X*X X ~?X X .X X co* ZT-^TCM-r-T-^-c-in Žďx ?áÉÉEEš£á
cn X E —j UJ m £. to ΐ~. «Ε
4-» 4-» 1 »
CM X -1 X 1 —/O \_/°
X 0 Λ_5~σ Q ~C_y°
X 1 ťS df
řu >o a b σ> b
-75CL 291544 B6
X s z » 75 c < tn m o v tri* co* >- co to co co rf' Í2 m co*- to co c T co - Q. CM ~X — — X <N -Γ -p X -L. ii <° *9. E-m-o-S o °1 CM CO c° b?í£ Q T r~- io 9 tn b> O <q cT·^ “l· 0.4 X Λ r-s Ο_ Λ. f'-·’ S χ Tí χ xx íž Z CM «_ -r^ Τ 'T ~ □Z έ -Ě- -jC -^- -Š- Ά to 10 i0 τ- cn «l® coVT Τ co tn r- 10 ty^O r-_ τ-·<-\\ΓCO rf 1 cn χ χ χ χ O V (O r- o £ ŠÉE g- CO M- 10 ·—' O rfcý cn ty Q 10 10 CM COO ▼- CD cn co E s χ £χ χ X Z CM O CM Τ- V ± é 3 ε e‘ e
ω cc E _f ♦ _ tn xr + 10 E. ♦ V ty +
t.t. 1 • t
CM X _l X —Z^ /O —Z^ /O
W“ X 0 X_J^c o
X kD
• ÍX O o CD r—* c
-76CZ 291544.B6
tr s z 1 _-L- ro c < CO · CO t- CD <αΓ Σλ tyty - , co o ω v Z T ty cďco co °L . _ cm o— CD . · b- goSo^ziix co X b- N — ty ty ty χθχ* £-ε E E^ • - ty .·η- -Tj £ cd tn co ΈOJ ty CM Q ty OŤ ty Cp ty C ty τ? x £2. ty Στ Σ~ α ο X ty. χ- , CM CO Ν- g Ο ΗX ·: styS ?ωΐτ-ι Uir-^ZcMx-cMx-cncM S Jg.X É£E CD tn CM CD CD ty exity cxřco' ty ty cm' tyty ty, ty i- . cm” co b- o ^ty^^^ · II ty T- ty X X ε tO ty p ty ty ty & ~££-E e e~ Q ty CM ty ty. ty oj Q ty CO ty ty <? Ό o ty. OJ-ty tyty ω ty t- - CM CM CO r< X -í ty - _- j| X o X X X ty Z CM CM CM r-. rr X Ε, Ε. _E _E Ε,ώ
LRMS m/z co -—CM + O f= to ty CD s + ® ε
4-» +-> 1 i
CM □c X 1 c 1 HO—\1—
£E “tyty c
tr έο k3
· PL| >q Π ,CM 1® rt ní CO CD
-77CZ 291544 B6
CE s z X Έ c < to fC g co ιή ty V rC ty cm” cm” ty to ty to J_£ty_ Vió^cóSty' ogs “ x « t tytytyQ x ty. co E tyto g g -U sp řfží- g3fg&5«á5 tyOcq Qtygtótyty^S ty z o ω z.oTtyz.tyOty. Q— -ó — - CM CO CO b- b-' .O .. £= ty; 5? ty^-tyty^-ty Jí i»i5255?55j žclří-i ě i£g e E ε in to m b. m ty ty, ty. cm ty, · b- —2* ty. CM ty co ty c ζο·- Soř °~z~řtty.x b- to 22 ·· ♦= ty ty ty v ty cm ty O ” E —P E ty. co - E =- E to X -E ώ-cř-cn 3 ~ ty. ~ ty. ty ty O Λ o Q ty CM ty CO ~O b- -m^O ty Q ty có ty to to to ®-qO O Veď tyty Oty Z «* CH ^-*ζ T X * .’ § s z c> X X X X Ji O. ty Z CM T- CM CM T- T— Žo >Z“X E ε* ε* ε'έΜ
ω hJ CE E —t -» CXI CM + ® £ co t-. n £ to i.
4-* 4-» • t
CE » X 1 X o ó 1 1*1 5 o ó 1
CE 0 ~G^
CE 1 ,________ dj 'dj
p4 KD ▼ CM xr co cí to CO
-78CZ 291544 B6
X 2 Tn a. < rZ íz- tp cm 'X 9 CM O y 9, Ό ř** , PM —Γ T— _L. ? o - s c Ν. ~ - ZS _£<ra c Γ. — r- σί Λ °-_ e~cv ·=- £ m O O CO T nj-co Ή“-! co* tn x ®- Λ w ο έ z e o 'T _s CN CD 9 tn CM Λ -y O X Xw-wy, xrQ.9- O co X -cďfy θ -£ s? X tn -Ě· 9. x .. ·:σ>2 9.9.E g-p? XX g «3 g >>>-_· t- CO b- CJ - R Z O > Z — e w oT«'3 q > tn »n to < cm tn •'t. >_ . cm 9. rf 9. r~ ·- tn .cm - b- 4ώ-X~x ▼- X X ° -r c- CM r - II SSc-Sc“ Ό r UT 5 W O . . ^-c\r9.co'9.E í?£ 6 9 - 9ϊο ω o £9- D j -CM - co r> μ X cm cm c- ω . _ 1 X E g*£- g9*X Z <5-5- tn -5-tr T c CM co cn tn 3 c· ,? 2 cFcm cm ra Si.
LRMS m/z o t— to c to 2- ♦ tn X* co + ^E,
4-» +·» « •
N X 1 X 1 X u *4 X CJ o ó 1 rt X o »N f4 X
x
X kD L z-...... 9D
p >CJ i !<° v SV r^ co
-79CZ 291544 B6
X Σ Z 4 i < ID xr co id _ oToFX , 9. . - CO ID 9 ID 9 E v 9-cn 9.9 co 9-g°> V . CU CO - b- °° U *- cd X X tn_ X το —p 9. X pXp .. X -£ p p -Stj 9 7? cn cm ±L-E-in £rio Q ΐη ώ 9 9 9 ν>9 Q '.τ-''10 00 CO^^-xr 9 9 _ cT o? co” χ rf~ 2= 2 X >. χ χ X cl Z τ- T- Τ- cu T- .£ »XEEEEE^E 9οΓ 9.x °-T 0x9 9 χ iD^ej-co do 9. - to co to C3 * *7 -* il X in cu X rf o 9 io -&OJ Q 9.9. W-9-0 Q V9tn9tn Q t- CD b^-r- i rf· rf· O? CO rf X 2» X X X X X Z ’Γ b> ·μ· CM m e XÉÉÉ£ í= §
W K1 X E _j ao i— Γ· p ID 9 v- Ϊ—
+-* 4-» 1 •
CM X * X t *n 3? \ δ *>4 c tn 1 0 1
X
X HZ) kD
>0 . cu >o u> •v CO en rj N O co
-80CZ 291544 B6
X 2 z i X r· 75 c < T có cn in 73 r> zu m 0 tn - 7 ty . - V ty co σ> co 0 ty • - n 2 05 - o? cm* co r-C Γ cv O ty. o r? - - - - ty J-g ty II čo X X X X i ±- “ + >0 p ® “1 ty ty “.Oty’ ty-ϊη Š' 7X ty- CQ CO 00 00 3-ω ” O Vytyty1«? 2 g-όθ .527-55rfS0 Z - - - - - · Z s X X X x X =r . ty X 0- cm co tn -r-_ XT ¢2 p Z ď > Z EE E E E o g 1 tn to ity tfl rCO ID CO tyty 10 ty co . 1 > 0 . typotn tn co A-p ώ Tx p X ocT-so ag 2; ty T- tn u --u 11 CO ty CD p CJ X m Ety £^j. a m .λ p ty ro * m 03 a O °ίοΓ“*·co® ty □ Tm - co ® Ύ O v- oj c? - co co Z OJ CO ID a CM 1X EE^SE
LRMS m/z ! +U+W) 9BS 4 + ® E.
• +-» •4-» • 1
CM cc t X 1 M c 0 tn 1 0 I Ož Q 1
X ~c5~c 0 ~XZr°
X kD k3
» Ph >U *r N O CD w CM* r· CD
-81 CZ 291544.B6
ce s z 1 T. 1 ra c < S m 2 . á-Ag _> Q -- IO C\1 W . N í=_s- 2fo .. uS δ cm X x rp-t- -2*0 Q> - _χ CM LO ZE ·>-_ O rí — 5 F f- (O O co '-J χΞ'ΐη EE c E tn m -' li j. c- in tn E o -CO-1“ >o co E n CM in - o* «i · F m cm co “1 n . άΓώ® S^cm.^ Λ co ώ E S -¾ 7- O CM - - in o O -Q“2 Q T in . .co r-*ci O -s* řX- - Ěixx N Q ιλ E xr oj r- :^5tíee - ε • Z Zojcommc- in « & >F~.+ ccX,C1X);X Z O >Z> EEwcmco £n 1 <5 co ώ Λ O g g ώ cj-oToí- A <ε ’F~ ** U «V _—Ί. T. * fS 7/ . _ « Z Z Z ΣΕ-— _ -r- LO^-cncM^^^X b*- L3 co cn -7- z— £- —l, —r oj ^-£n οοέέέ®.έρ· N η τ II c 0 in to c xr E L.- C-J X Eco b- σ> opr ~ “2.0 0 cm cm-cm-^j, ν' VJ θ CO °1 ιό ιό ά co tó ” O S ϋ v ^^CM-CRor CM co Si - Q in 1- CM -CO - N '•O Z O · *- - ír - ί-χΛΐ '•í? y ^>00 —o-t- — O 7* 22 ΓΓ χ x x ·- — - ? · “2.2 z ppE pic El £ 2 oj cE m £. ιη-Ξ ·« gf*» ’“. · rf co xr co cm m xZO > Z “ E >— cT cm co“ co N
0 KJ CE E _j ♦ CO 1co + « E. + ί-* co + E,
4-» 1 4
N cr 4 X i r« z z o w 0 1 X* ω s z 8 0 1
k 0 ~O^5
x k) 1 t___________
CU >o •4P CM CM O CM len G)
-82CZ 291544 B6
X s Z 1 X 7S c < » in “Λά . E XV w cm* 9 gV m --± - co *“ Jg v-- a- x 9* 9^2 ω X b° X - c c π co ESe'S *o p m 9.XÍ9. ·. -Scj cm ‘ts 2^9 cm ri- <? Λ O V ιή οΓΧι9 Q m σ>_ co θ X-^“ x ><x x ty^x^2 X O έρέ Z cj motn ' c c 5 0 in ? ^^-CM co rf • 1 CO ID ·! oj 1 < O E; ty v- tn < oj - to sb co” 9 . °. 7 tn j. . co p? p? otyg‘E přej w θ X ϊη ε'Χ^Ε II to v =- p in tn ό ε' οΓ9^-χ.Χ .. -S > οι 9 5- b. -£? co co » to in o V οΓοΓ99°1 Q to . . co xr f< SXiixxx _ O Ί3- X X X Z CM p“ >- T- T- zie£eeá ‘ c CO b- CM <0 Τ' b~ OJ CM <0 CO b-
ω M s£ X E xr του + <° jž i
<4-» 4-í 1 1
eH\X- ... oW X d* CJ ó 1
X
X i _ CJ
cu o ^e pí *^T CD Λ ▼ LO O
-83CZ 291544 B6
X s z * α c < TT c . xr <n ’ -r co .. CM CM X P T. Oto ώ~—cq-S v- “«o ο-χ £ ε ’τ. q λ s „ v- ’η. Έ. b- ·-. 2 x’ i<£i8gs xSA· £w 3.«f°-g o o co_ 00 - Jč co <?T- O CM CD w-crx T- Q CO Q CO CM - X CM_ ω.ζθ Ocm-^x -E O— XT ·· S · S tn e~ >§. Ά •X a,LrZco-£wtnin S S? >> ®. 4. e b- i- CO CM Z O ř^Z^-ScMCO-M-b.
LRMS m/z + CM + <° E,
t
CM X 1 X 1 n o a? g 0 _/~Λ Z V/Z~
X
X 1 ř-n
• Dm >U *r ru <£ O>
-84CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Při reakci se použije 3 molámích ekvivalentů výchozího azetidinového derivátu a 3 molámích ekvivalentů triethylaminu.
2. Použije se difluoracetátové soli azetidinu, jako výchozí látky.
3. Jako akceptoru kyseliny se namísto triethylaminu použije uhličitanu draselného.
4. Jako akceptoru kyseliny se použije asi 2,5 molámího ekvivalentu uhličitanu draselného namísto triethylaminu.
5. Jako výchozí látky se použije dihydrochloridové soli azetidinu.
Příklad 97 l-Benzyl-5-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]-5-fenyI-2-piperidon
Piperidon (viz příklad 18) (95 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v nasyceným roztoku amoniaku v ethanolu (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá Raneyův nikl (10 mg). Reakční směs se poté 10 hodin míchá při 50 °C pod atmosférou vodíku za tlaku 345 kPa. Poté se filtrací odstraní katalyzátor a k filtrátu se přidá 5% palladium na uhlíku (10 mg). Vzniklá směs se míchá dalších 16 hodin při 50 °C a tlaku 345 kPa pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methanol: dichlormethan od 0 : 100 do 9 : 91 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (19 mg).
TLC Rf = 0,3 (silikagel, methanol: dichlormethan 1 : 9 objemově)
LRMS m/z = 343 (m)+
Analýza pro C27H35N3O2.3H2O:
vypočteno: C 66,50, H 8,47, N 8,62 % nalezeno: C 66,22, H 8,26, N 8,60 % *H NMR (CDCI3): δ 0,8 až 1,0 (d, 2H), 1,1 - 1,4 (m, 1H), 1,9 - 2,9 (m, 12H), 2,6 - 2,8 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 5H), 4,5 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 8H) ppm.
-85CZ 291544.B6
Příklad 98
1-Benzy 1-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-piperazinoazetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
K roztoku piperazinu (viz příklad 7) (101 mg, 0,16 mmol) v suchém dichlormethanu (3,5 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti rychle přidá trifluoroctová kyselina (3,5 ml, 45 mmol). Reakční směs se míchá dalších 20 minut a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s dichlormethanem (50 ml), čímž se odstraní přebytek trifluoroctové kyseliny a zalkalizuje na pH 9 nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (30 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaná pěna se rozpustí v dichlormethanu (0,25 ml) a dichlormethanový roztok se přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (88 mg).
TLC Rf = 0,16 silikagel, ethanol.dichlormethamkoncentrovaný vodný roztok amoniaku 9 : 90 : 1 objemově)
LRMS m/z = 467 (m)+
Analýza pro C27H34N4Cl2O.0,125CH2C12:
vypočteno: C 54,42, H 5,93, N 8,90 % nalezeno: C 55,15, H 5,74, N 6,84 % 'HNMR (CDC13): δ 1,2-1,3 (m, 1H), 1,4- 1,6 (m, 2H), 1,9 - 2,3 (m, 6H), 2,3 - 2,5 (m, 4H),
2.7 - 2,8 (m, 2H), 2,9 - 3,25 (m, 5H), 3,25 (d, 1H), 3,3 - 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 1H), 4,4 (d, 1H),
4.8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H) ppm.
Příklad 99 l-(2,4-Dichlorbenzyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-morfolinoazetidin-l-yl)ethyl]-2piperidon
K míchanému roztoku práškovitého hydroxidu draselného (110 mg, 4 molámí ekvivalenty) v suchém dimethylsulfoxidu (4 ml) se přidá roztok piperidonu (viz příklad 1) (200 mg, 0,49 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (4 ml) a poté 2,4-dichlorbenzylchlorid (0,068 ml, 1 molární ekvivalent) a jodid draselný (8 mg, 0,1 molámího ekvivalentu). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá ethylacetát (50 ml). Výsledná směs se promyje vodou (3 x 50 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se poté přefiltruje, z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu ethylacetát : methanol: diethylamin od 100 : 0 : 0 do 100 : 5 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (49 mg).
LRMS m/z = 572 (m+l)+ 'HNMR (CDCI3): δ 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,95 (m, 10H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,65-2,7 (m, 1H), 2,85-2,9 (m, 1H), 3,3 -3,4 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 5H), 4,6 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,9 - 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H) ppm.
Příklad 100
5-(3,4-Dichlorfeny 1)-1 -(4-fluorbenzyl-5-[2-(3-morfolinoazetidin-1 -yl)ethyl]-2-piperidon
K suchému dimethylsulfoxidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový hydroxid draselný (104 mg, 4 molámí ekvivalenty). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti, načež se kní přidá roztok piperidonu (viz příklad 1) (240 mg, 0,46 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml) a poté 4-fluorbenzylbromid (0,058 ml, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se míchá 50 minut při teplotě místnosti a nalije do ethylacetátu (40 ml). Vzniklá suspenze se promyje vodou (3 x 40 ml) a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se poté přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu ethylacetát: methanol: diethylamin 100:0:0 až 10:1:2 až 20:3:1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (100 mg)
LRMS m/z = 521 (m+l)+
LTC Rf = 0,4 (silikagel, ethylacetát: methanol: diethylamin 20:3:1 objemově)
Analýza pro C27H32CI2N3O2F:
vypočteno: C 62,31, H 6,20, N 8,07 % nalezeno: C 61,46, H 6,27, N 7,55 % 'HNMR (CDCI3): δ 1,5 -1,85 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 8H), 2,6-2,75 (m,2H), 2,8 -2,9 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,65 -3,75 (m, 4H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8 - 7,3 (m, 4H) ppm.
-87CZ 291544 B6 ti
Příklady 101 a 102
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 100 za použití stejného výchozího piperidonu a 3,5-di(trifluormethyl)benzylbromidu nebo methansulfonyloxyethylcyklopropanu (viz preparativní postup 157) podle toho, jak je to vhodné.
-88CZ 291544 B6
CE s Z 1 χ 75 c < 1 ' “2 fy- - E - fy CT q_ . co _u Ρ-Ξ c fy <3 •S co o <52. in - co tn Y- ζ?Ύ CO _j-X m <·CM t- CO Γ*- E co zž CM — - X _ CD cr CM X fy fy-Š m to e tn co .££. fy JS cm co r-7 CO - xF - 7 X ώ X tn fy x? - Ε,^,Ε 11 ϊη X to to >- fy fy ^fy E fy -P tn 77 co 8 O - co sp* fyfx co“ ť= 2 gx j£ Z -Sco to 4 fy.£fy~ CM -Srf- 1 co x C:- e fy ϊ·ώ®^E. χ-“ fy . to . to cr o“ X fy. to tň fy W. £ xr c o — o—S fy. . ra o η<- ra γ- > cm V E tn £ £ V CO“ sí-fyě t— - tn οΐ;”·έ r- ^ SC. o e ^fy^: II mí fyX iq CD r* CO CM .. 6 S co p SuSfy^^O fy.γχ fyQ O ιή fy O - co c co — χ T-“ K X £ -jo . 3έ£«ϊ ± 'šéZ-ž
LRMS m/z + CD CO + <° E, + O 00 +
cr M u 1 X
o 102
-89CZ 291544·Β6
Příklad 103
1-Benzy 1-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-(l-oxothiomorfolino)azetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
K ledem chlazenému roztoku methanolu (7 ml), thiomorfolinu (viz příklad 2) (0,76 ml, l,0molámího ekvivalentu), acetonitrilu (0,09 g, l,5molámího ekvivalentu) a uhličitanu draselného (0,147 g 0,72 molámího ekvivalentu se během 30 minut přidá roztok peroxidu vodíku ve vodě o koncentraci 300 g/1 litr (0,175 g, 1,05 molámího ekvivalentu) v methanolu (5 ml), ío Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá dalších 16 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu 15 za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (121 mg).
LTC Rf = 0,10 (silikagelu, methanol: dichlormethan 1 : 9 objemově)
LRMS m/z = 534 (m+l)+
Analýza pro C27H33N3Cl2O2S.0,37 CH2C12:
vypočteno: C 58,05, H 6,01, N 7,42 % nalezeno: C 57,91, H 5,77, N 7,58 % 'HNMR (CDC13): 5 1,1 - 1,3 (m, 1H), 1,4- 1,8 (m, 1H), 1,9-2,3 (m, 5H), 2,4-2,6 (m, 5H), 2,6 - 2,7 (m, 6H), 2,7 - 2,9 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 6H) ppm.
-90CZ 291544 B6
Příklad 104 l-Benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-(endo-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
Směs piperidonu (viz příklad 24) (78 mg), 6N vodného roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a vzniklý roztok se poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (5 ml) a dichlormethan (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (67 mg) ve formě bílé pěny.
LRMS m/z = 543 (m+l)+
Analýza pro C3oH39C12N30.0,56CH2C12:
vypočteno: C 62,40, H 6,87, N 7,16 % nalezeno: C 62,15, H 6,11, N 7,43 % 'HNMR (CDCIj): δ 1,5-2,2 (m, 18H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,95 (br.s,2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25 -3,35 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,75 - 6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H) ppm.
-91 CZ 291544 B6
Příklad 105
5(S)-l-Cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-(piperazin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
K roztoku sloučeniny z příkladu 32 (1,36 g, 2,5 mmol) v methanolu (15 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného o koncentraci 100 g/1 litr (5,44 ml). Reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 7. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem 10 (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se za sníženého tlaku odpaří do sucha, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (0,5 g).
TLC Rf = 0,1 (silikagel, koncentrovaný vodný amoniak : methanol: dichlormethan 20 : 80 : 320 objemově)
LRMS m/z = 465 (m)+ 'H NMR (CDClj): δ 0,2 - 0,4 (m, 2H), 0,5 - 0,7 (m, 2H), 1,0 - 1,1 (m, 1H), 1,6 - 2,6 (m, 17H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,7-3,85 (m, 2H), 20 7,1 - 7,2 (m, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 2H) ppm.
-92CZ 291544 B6
Příklad 106
5(S)-l-(2-Cyklopropylethyl)-5-[2-(3-(4-cyklopropylmethylaminopiperidin-l-yl)azetidin-ly 1 )ethy 1 ]—5—(3,4-d ich lorfenyl)-2-piperidon
K roztoku sloučeniny z příkladu 115 (0,1 g, 0,11 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se pod atmosférou dusíku přidá cyklopropylkarboxaldehyd (8 mg) a triethylamín (0,017 ml). Vzniklá směs se míchá 5 minut a přidá se k ní natriumtriacetoxyborhydrid (32 mg) a ledová kyselina octová (0,007 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (12 ml) a 10% (hmotnostně) vodný roztok uhličitanu sodného (4 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného roztoku amoniaku v poměru 89 : 10 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (37 mg).
TLC Rf= 0,18 (silikagel, dichlormethan : methanol: koncentrovaný roztok amoniaku 89 : 10 : 1 objemově)
LRMCm/z = 547 (m+l)+ *H NMR (CDCI3): δ 0,1 - 0,15 (m, 4H), 0,4 - 0,5 (m, 4H), 0,6 - 0,7 (m, IH), 0,9 - 1,0 (m, IH), 1,25-1,4 (m,2H), 1,45-1,7 (m, 4H), 1,75-1,9 (m, 5H), 1,95 -2,2 (m, 5H), 2,3 -2,45 (m,4H), 2,6- 2,7 (m, 4H), 2,8 - 2,9 (m, IH), 3,3 -3,4 (m, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H) ppm.
-93CZ 291544 B6
Příklady 107 a 108
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 106 za použití vhodného aminu (viz příklady 105 a 113) a cyklopropylkarboxaldehydu, jako výchozích látek.
-94CZ 291544 B6
X 2 z 1 χ * *ňj c < tn cm M- co o a: ^tn T co X ^-94 E,® m ^tcxT” ?5?Srf t *ET* II ϊη X o g~ ω.. v- 4ς> co F 2r ιή *\ có Zj O « ™ co 5 Q O CO - > X ·>— > £ °ÍX EF? -ž c Γ o-X Z -£cm tn T± ® E CM g Λ o -S co «& tn F\ tn χ co ° ^.Ocp =5 E co^ co 03 E C T- CM 2 . ~có-x£E X. AX CL o _ o 4 cl , * *“ *· ® X - <0 X ΖΞ- CM £ ^co ° c co X c 11 Ž-cm-cm^ 3Λ w Ίώ O CD -A CO τΟ oX IĎ K o o^_- 7. χ E co χ £ « cm =5-Z -§™ ω-Ε -r °- F “ - O CM ·=- CO
LRMS m/z ·► 5 J 5¾ tn ě
4-» 1 1
N X 1 X 1 zx ó 1 0 1
X A 0-δ
>9 . CU xy bo T- CD O
-95CZ 291544 Β6
Příklad 109
Ditrifluoracetát 5(S)-5-[2-(3-(4-aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-(5karboxypentyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidonu
K roztoku sloučeniny z příkladu 57 (30 mg, 0,045 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při 0 °C pod dusíkem přidá trifluoroctová kyselina (0,05 ml). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Dichlormethanové rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pryskyřičný zbytek se nechá vykrystalovat triturací s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 mg) ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf = 0,48 (silikagel, methanol: dichlormethan I ; 9 objemově)
LRMS m/z = 604 (m+l)+
Analýza pro C26H39CI2N5O5S.2CF3CO2H.H2O:
vypočteno: C 42,46, H 4,88, N 8,25 % nalezeno: C 42,47, H 4,73, N 7,90 %
Příklad 110
5-[2-(3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklohexylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidon
-96CZ 291544 B6
vodný NaOH,EtOH
K roztoku sloučenin z příkladu 95 v ethanolu (1 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (0,24 ml). Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní ethanol. Ke zbytku se přidá voda (1 ml). Hodnota pH vodného roztoku se 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové nastaví na 5 za vzniku olejovitého produktu, který po trituraci vykrystaluje. Výsledná pevná látka se odfiltruje, trituruje s vodou (2x3 ml) a poté s diethyletherem (3x3 ml) a vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg).
LRMS m/z = 550 (m+l)+
Analýza pro C29H4iN3Cl2O3.0,75H2O.NaCl:
vypočteno: C 55,95, H 6,88, N 6,75 % nalezeno: C 55,80, H 7,14, N 6,44 %
Příklad 111
5(S)-[2-(3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 110 za použití vhodného methylesteru, jako výchozí látky (viz příklad 59) a 3,8 molámího ekvivalentu vodného roztoku hydroxidu sodného.
LRMS m/z = 508 (m)+
-97CZ 291544 B6
Příklad 112
Tristrifluoracetát 5(S)-5-[2-(3-(4-aminopiperidin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklopropyl5 methyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidonu
K roztoku sloučeniny z příkladu 48 (1,4 g, 24,1 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 4 °C pod atmosférou dusíku přidá trifluoroctová kyselina (6,6 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytek trifluoroctové kyseliny se odstraní za sníženého tlaku, ío čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (907 mg).
LRMS m/z = 479 (m+l)+
-98CZ 291544 B6
Příklady 113 až 115
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 112 za použití vhodného aminu chráněného terc.butoxykarbonylskupinou (viz příklady 46, 51 a 54) a trifluoroctové kyseliny.
-99CZ 291544 B6
X S z 1 X Έ c < fX >> > ci O CM X o r. o“ CD M- u_ co -r O z* H co θ co TÍZ -e V-LLI o -£* .. o a .. 2 CD X X in * S^. Z o o cx b > X o O cm -TÍ b. ci in N O X to* O co X LL Z* -fy'co w T- . xř □ o in X zx o —S1 ·o CM ΊΤ~ ·· <, ^X CD « 8^. zoo 1
ω Kl Ε E -j + N· v+ + in co + E. + CO TCD + E,
t.t. • 1 1
X fc< / · Im XP 1 aT o
Pm KJ co •’Γ 10 v—
- 100CZ 291544 B6
Příklad 116
Tristrifluoracetát 5-[2-(3-(4-aminopiperidin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklohexylmethyl-5(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidonu
NHCO2C(CH3)3 tfa/ch2ci2
V
K. roztoku sloučeniny z příkladu 96 (0,53 g, 0,85 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku pomalu přidá trifluoroctová kyselina. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku odstraní přebytek trifluoroctové kyseliny a dichlormethan. Zbytek se smísí s dichlormethanem (5 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, vzniklá suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se rychle promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (580 mg).
LRMS m/z =522 (m+l)+ 'HNMR (CDCl3/d6-DMSO): δ 0,75, 0,9 (m, 2H), 0,95-1,1 (m, 3H), 1,35- 4,0 (m, 32H), 6,95 - 7,0 (m, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 8,35 (brs, 2H) ppm.
-101 CZ 291544 B6
Příklad 117 l-Cyklohexy!methyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-(4-methansulfonamidopiperidin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
MeSO2Cl, NEt3 CH2C12
K roztoku sloučeniny z příkladu 116 (0,29 g, 0,34 mmol) a triethylaminu (0,23 ml) v dichlormethanu (6 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá methansulfonylchlorid (0,035 ml). Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dichlormethan. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (30 ml) a vzniklý roztok se promyje 1% (hmotnostně) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (85 mg).
TLC Rf = 0,25 (silikagel, methanol: dichlormethan 1 : 9 objemově) ’HNMR (CDC13): δ 0,9- 1,1 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,45- 2,25 (m, 19H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 4H), 3,8-3,9 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,1 -3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 5H), 3,5 - 3,6 (m, 1H), 4,1 - 4,15 (m, 1H), 7,1 - 7,15 (m, 1H), 7,3 - 7,45 (m, 2H) ppm.
-102CZ 291544 B6
Příklad 118
5(S)-l-Cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(3-(4-methansulfonamidopiperidin-lyl)azetidin-l-yl)ethyl]-2-piperidon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 117, za použití vhodného aminopiperidinu, jako výchozí látky (viz příklad 122).
LRMS m/z = 557 (m+l)+ 'HNMR (CDC13): δ 0,25-0,35 (m, 2H), 0,5 - 0,65 (m, 2H), 0,8- 1,1 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 3H), 1,8 - 2,4 (m, 9H), 2,6-2,8 (m, 3H), 2,85 - 3,0 (m, 3H), 3,1 - 3,2 (m, IH), 3,25-3,5 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, IH), 4,15-4,2 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
Příklad 119
5(S)-5-[2-(3-(4-Karbamoylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-(cyklopropylmethyl)-5(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidon
TMSNCO CH2CI2
K roztoku sloučeniny z příkladu 105 (100 mg, 0,2 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá trimethylsilylizokyanát (0,032 ml). Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného roztoku amoniaku v poměru 89 : 10 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (69 mg).
TLC Rf = 0,25 (silikagel, dichlormethan : methanol: koncentrovaný roztok amoniaku 80 : 10 : 1 objemově)
LRMS m/z =508 (m+l)+
-103 CZ 291544 B6 'HNMR (CDCb): δ 0,25 -0,4 (m, 2H), 0,55-0,7 (m, 2H), 0,95-1,1 (m, 1H), 1,6-1,9 (m,2H), 1,95-2,4 (m, 10H), 2,7- 2,75 (m, 2H), 2,9-2.95 (m, 1H). 3,1- 3.2 (m, 1H),
3,35 - 3,5 (m, 8H), 3,7 - 3,8 (m, 1H), 4,4 (br.s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 3H) ppm.
Příklad 120
5(S)-5-[2-(3-(4-Acetamidopiperidín-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklopropylmethyl-5-(3,4dichlorfenyl)-2-piperidon
K roztoku sloučeniny z příkladu 112 (300 mg, 3,65 mmol) a triethylaminu (255 μΐ) v dichlormethanu (40 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá acetanhydrid (4 μΐ). Reakční směs se míchá 18 hodin, načež se k ní přidá další dávka acetanhydridu (80 μΐ) a v míchání se pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se promyje vodou (2 x 30 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a extrahuje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml). Spojené kyselé vodné extrakty se zalkalizují nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (53 mg).
TLC Rf = 0,1 (silikagel, methanol; dichlormethan 1 : 9 objemově)
LRMS m/z = 629 (m)+ ‘H NMR (CDC13): δ 0,2 - 0,4 (m, 2H), 0,5 - 0,7 (m, 2H), 0,95 - 1,05 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,75 -2,2 (m, 13H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5- 2,7 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 3,05-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (d, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35- 7,4 (m, 2H) ppm.
- 104CZ 291544 B6
Příklady 121 až 122
Sloučeniny obecného vzorce
uvedená v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 120, za použití vhodného piperazinu, jako výchozí látky (viz příklad 105) a vhodného acylačního činidla.
-105 CZ 291544 B6
(X 2 z X c < oj E* to — C c Cú i £~cn”- A ιό CM OJ χ - - o'~čn E E £ - - CM cn 10 g .Sen co . 'Tř ·«- N- E Q X. CM CO CO g; Q T tó ^z^z^. O O o χ χ χ r- r- r- W W A é e e’ 2 X X -S-SS z. w f· m m in -ř g g P. S-S-CJ CO b- CD o_ co b\ T co’ ιό C? ιό CO~ ID > 00 - g °’ τ Ξ & 5- S CL — CM. X g OJ E CM -SX c CŤ ID CM S b- pý g _r g ΙΛ 7 S o «cm-cm.^ o rřx li í < - *7 Ύ— Q . in i O o σ> f- v- T- T- CO bX - ^z “ 2 X X χ X Z oj T- f- tn X EE EE
LRMS m/z a 1
+-» a •
cm X • X 1 m X u c u 0 1 É5 c u ó 1
řL O CM t- CJ T- rt OJ CM
Poznámky:
1. Přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 (objemově)
2. Jako acylační činidlo se použije acetylchloridu.
io
3. Jako acylačního činidla se použije anhydridu trifluoroctové kyseliny.
-106CZ 291544 B6
Příklad 123
5(S)-5-[2-(3-(4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklopropylmethyl-5(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidon
-107CZ 291544 B6 (a) 4(S)-4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(l,3-<lioxolan-2-yl)pentan-l-ová kyselina
K l,0M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu (4,69 litru) se při 5 °C pod atmosférou dusíku během 45 minut přikape roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (750 g, 4.28 mmol) v tetrahydrofuranu (750 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny, ochladí znovu na 5 °C a během 50 minut se kní přikape roztok 2-brommethyl-l,3-dioxolanu (782 g) v tetrahydrofuranu (780 ml) a poté po částech přidá tetra-n-butylamoniumjodid (75 g). Vzniklá směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 14 hodin, znovu ochladí na 5 °C a přikape se k ní l,0M roztok lithiumhexamethyldisilylazidu v tetrahydrofuranu (4,69 litru). Vzniklá směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok se ochladí na 5 °C a během 50 minut se k němu přikape roztok ethyl-3-brompropanoátu (840.5 g) v tetrahydrofuranu (840 ml). Reakční směs se míchá 14 hodin, ochladí na 5 °C a přidá se k ní 1,5M vodný roztok hydroxidu sodného (obsahující 255 g hydroxidu sodného) a v míchání se pokračuje 14 hodin. Poté se ke směsi přidá voda (5 litrů) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2x3 litry). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x5 litrů). Vodná fáze se shromáždí a okyselí 5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuje ethylacetátem (2x3 litry). Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku na koncentraci přibližně 3 ml/g, vztaženo na teoretický výtěžek produktu.
Výše popsaný experimentální postup se poté opakuje ve stejném měřítku.
Ke spojeným organickým roztokům z obou reakcí se přidá (S)-(-)alfa-methylbenzylamin (1,13 kg) a vzniklá směs se míchá 14 hodin. Získaná hustá suspenze se poté 2 hodiny míchá za chlazení v ledové lázni a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethylacetátem (2 χ 1 litr) a vysuší za sníženého tlaku při 35 °C. Získá se 1,85 kg látky.
Část této látky (1,34 kg) se rozpustí ve směsi butanonu (2 litry) a vody (503 ml), která se zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklé směsi se přidá další dávka butanonu (4,7 litru) a reakční roztok se přes noc pomalu ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená pevná látka se odfiltruje (filtrátu se použije v příkladu 192), promyje butanonem (2 χ 1 litr) a 10 hodin suší za sníženého tlaku při 35 °C. Získá se 563 g látky (93,8 %). Po dalším překrystalování ze směsi butanonu a vody se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě (S)-(-)-alfa-methylbenzylaminové soli (99,8%). K míchanému roztoku této soli v ethylacetátu a vodě se přidává 5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové až do dosažení pH= 1. Výsledná směs se míchá dalších 30 minut, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDC13): δ 2,05 až 2,35 (m, 4H), 2,4 - 2,65 (m, 2H), 3,7 až 4,0 (m, 4H), 4,75 až 4,85 (m, 1H), 7,25 až 7,55 (m, 3H), 9,9 (s br, 1H, kyselina) ppm.
(b) 5(S)-5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-( 1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2( 1 H)-piperÍdon
K roztoku sloučeniny z příkladu 123(a) (13,5 g, 39,22 mmol) v ledové kyselině octové (130 ml) se přidá oxid platičitý (1,21 g). Vzniklá směs se 17 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku za tlaku 414 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a k filtrátu se přidá další dávka oxidu platičitého (1,21 g). Reakční směs se poté 48 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku za tlaku 413 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (80 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 75 ml). Organická vrstva se poté oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Pevný zbytek se 2 hodiny při 0 °C míchá v roztoku hexanu (20 ml) a ethylacetátu (20 ml) a vzniklý roztok se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8,15 g).
-108CZ 291544 B6 'HNMR (CDCh): δ 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,0- 2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H). 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3.8 - 3,9 (m, 3H), 4,35 - 4,4 (m, 1H), 6,15 (brs, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 3H) ppm.
(c) 5(S)-l-Cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2-piperidon
K roztoku sloučeniny z příkladu 123(b) (38,6 g, 117 mmol) v dimethylsulfoxidu (190 ml) se přidá hydroxid draselný (19,7 g). Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, načež se kní během 20 minut přidá brommethylcyklopropan (17,37 g). Reakční směs se míchá dalších 140 minut a nalije do směsi ledu (100 g) a vody (900 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (400 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45,4 g).
'HNMR (CDClj): δ 0,3 - 0,4 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 1,9-1,95 (m, 1H), 2,0- 2,25 (m, 4H), 2,35 -2,45 (m, 1H), 3,15 -3,2 (m, 1H), 3,5 -3,55 (m, 2H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 3H), 4,35 - 4,4 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 3H).
(d) 5 (S)— 1 -Cyklopropylmethy 1-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-formylmethy 1-2-piperidon
K roztoku sloučeniny z příkladu 123(c), (73,16 g, 190 mmol) v tetrahydrofuranu (730 ml) se během 20 minut při 5 °C přidá 5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (730 ml). Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní tetrahydrofuran. Zbytek se zředí vodou (200 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62,1 g).
'HNMR (CDClj): δ 0,25 - 0,35 (m, 2H), 0,55 -0,65 (m, 2H), 1,05-1,1 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,35- 2,5 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,25 - 3,2 (m, 1H), 3,45 - 3,6 (m, 2H), 3,95 - 4,0 (m, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) ppm.
(e) l-Aminosulfonyl-4-benzylpiperazin
Roztok 1-benzylpiperazinu (5 g, 28,4 mmol) a sulfamidu (2,77 g) v 1,4 dioxanu (25 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční roztok se ochladí a nalije do vody (100 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje toluenem (100 ml) a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,75 g).
'H NMR (CDClj): δ 2,41 - 2,5 (m, 4H), 2,95 - 3,0 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H) ppm.
(f) 1-Aminosulfonylpiperazin
Směs sloučeniny z příkladu 123(e), (20 g, 78,3 mmol) a 10% (hmotnostně) palladia na uhlíku (4 g) v ethanolu (140 ml) se 24 hodin míchá pod atmosférou dusíku za tlaku 345 kPa při 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 40 ml. Vzniklá suspenze se 12 hodin udržuje při 0 až 5 °C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, čímž se získá první frakce sloučeniny uvedené v nadpisu (2 g). Dříve oddělený katalyzátor v ethanolu (150 ml) se zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se přefiltruje za horka a filtrační vrstva se promyje ethanolem (50 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Oddělená pevná látka se suspenduje v acetonu (100 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje. Získá se druhá frakce sloučeniny uvedené v nadpisu (8 g).
'H NMR (d6-DMSO): δ 2,3 - 2,9 (m, 9H), 6,65 (s.br, 1H) ppm.
-109CZ 291544 B6 (g) l-Aminosulfonyl-4-(l-difenylmethylazetidin-3-yl)piperazin
Roztok l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (viz preparativní postup 54) (4,8 g, 15,1 mmol) a 1-aminosulfonylpiperazinu (viz příklad 123(f)) (5 g) v acetonitrilu (50 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, pevná látka se odfiltruje a promyje acetonitrilem (50 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v horkém toluenu (50 ml). Vzniklá suspenze se ochladí a vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje toluenem (50 ml). Získaný produkt se dále přečistí tak, že se suspenduje v horkém ethylacetátu (3 ml), vzniklá suspenze se ochladí a přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,47 g).
*H NMR (d6-DMSO): δ 2,25 - 2,3 (m, 4H), 2,7 - 2,75 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 3H). 3,05 - 3,1 (m, 2H), 3,2-3,25 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 10H) ppm.
(h) Dihydrochlorid l-aminosulfonyl-4-(azetidin-3-yl)piperazinu
K roztoku sloučeniny z příkladu 123(g) (5 g) v methanolu (50 ml) se přidá 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (9,4 ml) a Pearlmanův katalyzátor [20% (hmotnostně) oxid palladnatý na uhlíku] (0,6 g). Reakční směs se 14 hodin třepe pod atmosférou vodíku za použití Parrova třepaného zařízení, načež se z ní filtrací odstraní katalyzátor. Filtrát se znovu umístí do Parrova třepaného zařízení a přidá se k němu další 0,6 g Pearlmanova katalyzátoru. Reakční směs se třepe 14 hodin pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje vodou (lOOml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se 1 hodinu míchá s acetonitrilem (50 ml) a vzniklá směs se poté nechá 14 hodin stát. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,28 g).
'HNMR (d6-DMSO); δ 2,35 -2,45 (m, 5H), 2,9-3,0 (m, 4H), 3,25 - 3,35 (m, 1H). 3,75 - 3,9 (m, 4H), 6,8 (sbr, 2H) ppm.
(i) 5(S)-5-[2-(3-(4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl)ethyl]-l-cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichIorfenyl)-2-piperidon
K roztoku sloučeniny z příkladu 123(h) (18,97 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (18 ml). Reakční směs se míchá 30 minut, načež se k ní přidá roztok sloučeniny z příkladu 123(d) (20 g) v tetrahydrofuranu (60 ml). Po 2 hodinách se vzniklý roztok ochladí na 2 °C a po částech se kněmu přidá natriumtriacetoxyborhydrid (17,44 g) a poté kyselina octová (3,37 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá 2 hodiny a nalije do vody (50 ml). K vodné směsi se přidává 10% (hmotnostně) vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH = 9. K výsledné směsi se přidá ethylacetát (200 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná gáze se extrahuje ethylacetátem (50 ml), spojené organické extrakty se promyjí 10% (hmotnostně) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lOOml) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (28,27 g).
'H NMR - jako u sloučeniny v příkladu 32
Farmakologický příklad
Vybrané sloučeniny z příkladů se zkouší in vitro na jejich afinitu k humánnímu receptoru NK2 zkouškou schopnosti soutěžit s [125I]NKA při vazbě k membránám připraveným z vaječníkových buněk čínského křečka exprimujících klonovaný humánní receptor NK2 (metoda A). Tyto sloučeniny se také zkoušejí na svou schopnost antagonizovat kontraktilní účinky [pAla8]NKA(4 _io) na pulmonámí artérii králíka (metoda B). Tyto metody jsou popsány výše.
-110CZ 291544 B6
Byly zjištěny následující výsledky
Sloučenina z příkladu č. Metoda A (pIC50) Metoda B (pA2)
14 7,2 7,9
31 9,0 8,3
73 9,5 8,9
75 8,3 9,1
(enantiomemí pár A)
89 8,2 8,6
104 8,8 9,2
Následující preparativní postupy ilustrují přípravu některých výchozích látek, kterých se používá při syntéze sloučenin z výše uvedených příkladů.
Preparativní postup 1
2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitril
Ke směsi 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu voleji (19,24 g, l,05molámího ekvivalentu) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml) se během 40 minut při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok 3,4-dichlorfenylacetonitrilu (89,5 g, 1 molámí ekvivalent) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml). Po dalších 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá roztok 2-bromethoxytetrahydropyranu (100 g, 1 molámí ekvivalent) v tetrahydrofuranu (100 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a přidá se kní 30% vodný roztok chloridu amonného (500 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (2 x 400 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (2 x 400 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu diethylether : hexan od 1 : 9 do 1 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51 g).
TLC Rf = 0,55 (silikagel, methylterc.butylether : hexan 1 : 1 objemově)
LRMS m/z = 333 (m+NH,)* 'HNMR (CDCIj): δ 1,5-1,9 (m, 6H), 2,05 -2,3 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8 -2,95 (m, 2H), 4,0 - 4,1 (m, 1H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 2
Ethyl^L-kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)hexanoát
K roztoku diizopropylaminu (15 ml, 0,77 molámího ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (80 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (77,3 mi, 2,5M roztoku v hexanu, 1,4 molámího ekvivalentu). Vzniklý roztok se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, ochladí na -78 °C a pomalu se k němu přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 1 (43,9 g, 138 mmol) v tetrahydrofuranu (180 ml). Výsledný roztok se pomalu během dvou hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, znovu ochladí na -78 °C a přikape se k němu roztok ethyl-3-brompropanoátu (22,36 ml, 1,3 molámího ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (70 ml) a poté se přidá tetra-n-butylamoniumjodid (50 g, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 14 hodin míchá a přidá se kní voda (10 ml). Získaný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (400 ml) a vodný roztok chloridu sodného (400 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 300 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se
-111 CZ 291544 B6 odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35 g).
TLC Rt· = 0,30 (silikagel, diethylether : hexan 1 : 1 objemově) 'HNMR (CDClj): δ 1,25 (t, 3H), 1,35- 1,8 (m, 6H), 2,0- 2,55 (m, 6H), 3,3 -3,45 (m, 2H), 3.65 - 3.8 (m, 2H), 4,0 - 4,1 (m, 2H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 7,2 - 7,55 (m, 3H), ppm.
Preparativní postup 3
5-(3,4-Dichlorfeny l)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2( 1 H)-piperidon
Sloučenina z preparativního postupu 2 (18,7 g, 45,2 mmol) se rozpustí v nasyceném roztoku amoniaku v ethanolu (500 ml), který obsahuje Raneyův nikl (3,5 g). Vzniklá směs se míchá 7 hodin pod vodíkem za atmosférického tlaku, načež se z ní filtrací odstraní katalyzátor. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí nejprve diethyletherem a poté směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,4 g).
TLC Rf = 0,45 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9 objemově)
Ή NMR (CDClj): δ 1,4 - 1,8 (m, 6H), 1,9 - 2,1 (m, 5H), 2,3 - 2,45 (m, 1H), 3,0 - 3,2 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,35-3,85 (m, 4H). 4,35 - 4,4 (m, 1H), 6,05 (s br, 1H), 7,15-7,45 (m, 3H) ppm.
Preparativní postup 4
5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-2( 1 H)piperidon
K nasycenému roztoku chlorovodíku v methanolu (350 ml) se při teplotě místnosti přidá sloučenina z preparativního postupu 3 (10,4 g, 28 mmol). Vzniklým roztokem se poté nechá za míchání probublávat plynný chlorovodík po dobu 40 minut. Reakční směs se poté míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (4 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se bílá pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,5 g) o teplotě tání 167 až 168 °C.
TLC Rf = 0,23 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově)
Analýza pro C13H15CI2NO2:
vypočteno: C 54,18, H 5,25, N 4,84 % nalezeno: C 54,02, H 5,03, N 4,52 % ‘HNMR (d6-DMSO): δ 1,7- 2,2 (m, 6H), 3,1 -3,15 (m,2H), 3,25-3,3 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,3 - 4,35 (m, 1H), 7,35 - 7,65 (m, 4H) ppm.
-112CZ 291544 B6
Preparativní postup 5
5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-(2-methansulfonyloxyethyl)-2( 1 H)-piperidon
K. roztoku sloučeniny z preparativního postupu 4 (5,44 g, 18,9 mmol) v suchém dichlormethanu (100 ml) se přidá triethylamin (3,95 ml, 1,5 molámího ekvivalentu). Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a poté se k němu přidá methansulfonylchlorid (1,9 ml, 1,3 molámího ekvivalentu). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 2,5 hodiny míchá, promyje vodou (3 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,1 g).
TLC Rf = 0,24 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1:19 objemově) *H NMR (CDC13): δ 2,0 - 2,5 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,45 - 4,1 (m, 4H), 6,7 (s br., 1H), 7,2 - 7,5 (m, 3H) ppm.
Preparativní postup 6
5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-formylmethyl-2(lH)piperidon
K. roztoku oxalylchloridu (1,6 ml, 1,1 molámího ekvivalentu) v suchém dichlormethanu (200 ml) se při -78 °C přikape suchý dimethylsulfoxid (3,0 ml, 2,4 molámího ekvivalentu). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá a během 15 minut se kněmu přikape roztok sloučeniny z preparativního postupu 4 (5 g) ve směsi dichlormethanu (100 ml) a suchého dimethylsulfoxidu (10 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a přidá se kní triethylamin (12 ml, 5 molámích ekvivalentů). Poté se reakční směs během 4 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se kní voda (25 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methanol: dichlormethan od 1 : 49 do 1 : 5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,09 g).
'HNMR (CDCI3): δ 2,05 -2,2 (m, 2H), 2,35- 2,5 (m, 1H), 2,7-2,75 (m, 1H), 2,95 -3,0 (m, 1H), 3,45 -3,6 (m, 2H), 3,85 -3,9 (m, 1H), 6,0 (s br, 1H), 7,2- 7,45 (m, 3H), 9,5 (m, 1H) ppm.
Preparativní postup 7
5-(3,4-Dichlorfenyl)-l-(4-fenylbenzyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-oxy)ethyl]-2-piperidon
K. roztoku sloučeniny z preparativního postupu 3 (500 mg, 1,34 mmol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu v oleji (54 mg, 1,05 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se kní přikape roztok 4-fenylbenzylbromidu (365 mg, 1,1 molámího ekvivalentu) v dimethylformamidu (1 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (2 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Surový produkt ve formě bílé pěny se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (456 mg).
-113CZ 291544 B6 'HNMR (CDC13): δ 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,05 (m, 2H), 2,05 -2.2 (m, 3H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 1H), 3,3-3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H). 5,0-5,1 (d, 1H), 6,8 - 6,9 (t, 1H), 7,05 - 7,1 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,3 - 7.5 (m, 6H), 7.55 - 7,65 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 8
5-(4-Chlorfenyl)-l-(cyklohexylmethyl)-5-(2-hydroxyethyl)-2-piperidon
K. methanolickému roztoku (20 ml) sloučeniny z preparativního postupu 51 (1 g, 1 molámí ekvivalent) se přidá ionexová pryskyřice Amberlyst H-15® (0,33 g, 0,33 hmotnostního ekvivalentu). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, poté se zní odfiltruje pryskyřice a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a vzniklá směs se promyje vodou (5 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (5 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky- (0,81 g), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,7 (silikagel, metanol: dichlormethan 1 : 9 objemově)
LRMS m/z = 350(m+l)+
Preparativní postup 9
Ethyl-4,4-difluorcyklohexankarboxylát
K roztoku diethylaminosulfurtrifluoridu (7,76 ml, 2 molámí ekvivalenty) v tetrachlormethanu (75 ml) se při 0 °C přikape ethyl-4-oxocyklohexankarboxylát (5 g, 29,4 mmol). Vzniklá směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní opatrně přidá voda (50 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 50 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (1,96 g), který se přečistí destilací.
'H NMR (CDCI3): δ 1,2 - 1,3 (t, 3H), 1,65 - 1,9 (m, 4H), 1,95 - 2,2 (m, 3H), 2,2 - 2,45 (m, 2H), 4,05 - 4,2 (q, 2H) ppm.
Preparativní postup 10
4,4-Difluorcyklohexylmethanol
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (350 mg) v suchém diethyletheru (30 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok sloučeniny z preparativního postupu 9 (1,96 g) v suchém diethyletheru (15 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu a přidá se kní voda (0,5 ml) a poté 2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 ml) a poté znovu voda (0,5 ml). Anorganická pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,59 g).
'HNMR (CDCI3): δ 1,15 - 1,4 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-2,0 (m, 3H), 2,0 - 2,3 (m, 2H), 3,45 - 3,6 (m, 2H) ppm.
-114CZ 291544 B6
Preparativní postup 11
4,4-Difluor-l-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)cyklohexan
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 10 (500 mg, 3,33 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (0,62 ml, 1,5 molámího ekvivalentu) a poté p-toluensulfonylchlorid (570 mg. 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se 14 hodin míchá, načež se k ní přidá voda (25 ml). Vrstvy se oddělí, organická fáze se dále promyje vodou (2 x 25 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 4 (objemově), jako elučního činidla. Zeluovaných frakcí se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek vykrystaluje po trituraci s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (100 mg).
'HNMR (CDC13): δ 1,2-1,35 (m, 2H), 1.55-1,7 (m, IH), 1,7 -1,85 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,45 - 2,5 (s, 3H), 3,85 - 3,9 (d, 2H), 7,3 - 7,4 (d, 2H), 7,75 - 8,0 (d, 2H) ppm.
Preparativní postup 12
5-(3,4-Dichlorfenyl)-l-(4,4-difluorcyklohexylmethyl}-5-[2-(tetrahydropyran_2-oxy)ethyl]~2piperidon
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 3 (121 mg, 0,33 mmol) v suchém dimethylformamidu (3 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu voleji (14 mg). Vzniklá směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá sloučenina z preparativního postupu 10 (99 mg, 1 molámí ekvivalent). Výsledná směs se 5 hodin zahřívá na 50 °C. Aby reakce proběhla úplně, přidá se k reakční směsi další dávka 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu voleji (7 mg, 0,5 molámího ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá další 3 hodiny na 50 °C a přidá se k ní voda (1 ml). Vzniklá směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml), organická fáze se promyje vodou (2 x 20 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradientu dichlormethan : methanol od 100 : 0 do 9 : 1 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg).
LRMS m/z =506 (m+l)+ 'HNMR (CDCI3): δ 1,15 - 1,6 (m, 8H), 1,6-1,9 (m, 5H), 1,9-2,3 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, IH), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,3 -3,6 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, IH), 7,05-7,15 (d, IH), 7,3 - 7,4 (s, IH), 7,4 - 7,45 (d, IH) ppm.
Preparativní postup 13
Methansulfonyloxymethylcykloheptan
K roztoku cykloheptylmethanolu (1,0 g, 7,81 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (1,63 ml, 1,5 molámího ekvivalentu). Ke vzniklé směsi se přikape methansulfonylchlorid (0,73 ml, 1,2 molámího ekvivalentu). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (50 ml) a dichlormethan (50 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,66 g).
-115CZ 291544 B6 'H NMR (CDC13): δ 1,15 - 1,3 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,85-2,0 (m, 1H),
2,95 - 3,0 (s, 3H), 3,95 - 4,05 (d, 2H) ppm.
Preparativní postupy 14 až 16
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním 10 postupu 1, za použití vhodného acetonitrilového derivátu, jako výchozí látky.
-116CZ 291544 B6
1 » m I tn
co' p CD
CM Ό CD “τ'
Z É CM rf.
CM Cl CM CD ~T
c Ε t-
c co co CM £ eA ct χ rf co CM E* Ού 1 · tn ··
in *—' o
X S A. co CM rf1 b-_ E, CM-g
Z c? tn X
1 U- o -L· i CO rf
Arf E ΤΓ co É « e P* *^· o £°ί &
J. — E tn E —·
• O T— b- X Ω. co — i-
75 c < rf tn rf CM CL CT E’x rf-' TT rf’ tn xr > CT A-CO-g, 'ii °Ó -T, to co b-
II ω tO tt II A. p‘ o c S
*7; ιό ntó 'T Zrfcó
o A. O Στ O rf rf·
Q Q « ώ Q
O rf O rf CM O Ε X
,—. -p '“'Z rf· * *—* y—
X tn s e X CM . S Ε x X CO cS cp S
z z — T- Z tn tn
+ Z X ΆΑ.
— cm Έ. - CO ·Μ·
CO s X N *r b- — b-2
E 1 CT Z CM -r CT Z CM +
E E
f-
T u
ZV-i
/ =/ 0
X Λ // -C z
X. J
£L ω un CD
T- V“
eu
-117CZ 291544 B6
Preparativní postupy 17 až 19 Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 2 za použití vhodného butannitrilového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 14 až 16).
-118CZ 291544 B6
o t cn o 10 ιή o » 10 xr
Cl OJ ΤΓ » cm xr* Čo xr
>> > :zř in o_ G>_ E* c?
čo xr CD xf in CM
u_ ▼ o £ co X CM É CL É CD co CM’ 1 10 O É Ί·
É CL E XT-
X s z 1 CN X *“o CN O cn CD « xr. ~r 10 CD CO cň X co É 1 XT T“ X CD, CO* có co cm -r O có CD co
CO co co to co é CM P
co“ E co b* 1 E’
* 10 X E tn
• ra z ój co, CM X CM ▼— b^‘ co. e' CL CL ty. cn CD, É CL
c xT E CM “T“ CM CO CL
< co X O CD co co Z* ’ίϊ jo w o 10 —S CO 1 co co“ X 10 <* T JO rt O 10 co 1 10 co co É 10 T «· Ύ— II jo n o ώ co X CM χ XT ^c£ v
oj' co Q xr Q b* 1 Q P r-
<0 co O X -e O X co O
• • CD xr *··* co co *T
o X co X S É X X s Ě X S XT cď T“ e’
* cn z 10 OJ z cn CM z 10
d Z 04 <D 1 X 10 O? É co cm É I X CM co “l· xf
ω
2 X —! JM ε 397 Z + Ε 397 z •b E
í=.
U
/ — ___Z /= =\
{ ty-- /- > -0
X // \ / V
ti
Φ r- CD cn
ÍH
Pn
- 119CZ 291544 B6
Preparativní postupy 20 až 22
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 3 za použití vhodného butanoátového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 17 až 19).
- 120CZ 291544 B6
X s z 1 X Έ c < CJ b- tn ,Ε,χ oT ® 'Z· > tn ω m cn *“’ 00 , XJ V-“ m co m έ-σϊ™ εΞχ I Ύ— TT ,_ O tn II co *o - < 75 T --C QP’~ 8 — E* E in 4 X nj· co °S cm co 5f Z tn m ω _L CO CD c4 CM 07 S * tn O DZ- ^CD-. τ- V J7 É «*CM οΞ°™ 7-X ε,’ζ ’Τ. cm ε ί9\ <o o V E ” ó ω 4 E* oj Ίϊ\έε «^tn g7; co co O cm” co £ Q tn 4 O x ω E '“’ 'T CO X c -co SSlN Z to co tn -r °1 f T. r w£s ó co' X o CD* E.^ tn Ť7 τ CM E. 07 rr ^4- w 1 ςο tn X co “ 4 E E - C+ •Sip Q. ® m T T ÉX II ®. in *O cp co 4»tn b·' Q m-uS Q CO CM O -b *—* -T- £E -rs É“. Z --‘ tn • ▼- C ? có*S.
ω x E —I O í7 + ” Λ co X co + E, ♦ CD rco + n E.
X -o O ~o=
cL <u 14 CU o CM CM OJ CM CM
- 121 CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Reakce se provádí za tlaku asi 414 kPa při 50 °C.
2. Reakce se provádí při 50 °C.
io Preparativní postupy 23 až 32
Sloučeniny obecného vzorce
OH uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 4 za použití vhodného tetrahydropyranového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 7, 12, 44 až 50 a 52).
-122CZ 291544 B6
X 2 z 1 zc 75 c < •'T tn .-í čí co*A,j_ ty. <Ň ty .ω š ty X c SX « CD . . t X —.* o cn « ·- S . * ; J to m --Tty Z cd“ A^. A cd - <° 7 m . m ty. O £ty“x^ co .. -r- «η ty cď · 11 ty. c Φ c X Λ >O CM Ά _ E. <£>' 7? S ς? Φ to α ty. o -1- co co ;=> 05 cm Q ΙΛ O Γλ <°.Ο, . OEA.Ac° Z X « ” ω ~ -$2 *s • z T* z A co χ ty z o z JwSSs £A . · ·** X <3 CD ω pf <o « co ty. A E‘2. CN -S I to « A^ ty. co Tr v— 1 II a o lO CO X · T“ Λ ***· —X 0X2. Q A to O E tyE -<t Q. X to. . °· s ty~x χ 21 m v- o 4 a g g — CM -S-S
co X E —1 CN X in + ” E, ♦ ty + έ
X o Ό
X 1 t_____________ 1
δ^) 5hO
ά <y Pm co CN aT CM
- 123CZ 291544 B6
cr 2 z 4 *· 75 c < CD 03 X~ cm ír X. 03* 4E m í U3 fy- Éj-É T — rf Qtp in <2- rf- cm 2 fy* V 4 cn >o cm -3 X-*-: fy* O 2 ω fy Q fy-ιό rf O E fy fy. rfTrf· 03' «3 rr to . . 2 fy-xc? X 2- έυ _-A. · fy -r ιό N~ wfyfy. E_ °? b- x fy.é ° ώ E ώ M2 °-X rí*rfT wfyb CD — X _ II ' E r- — ΙΟ V — - X 03 E v- ® r* Z4 jJs fy.fy.Drfífrffyw 4- X X JO r- . .CM s fy-Sfy' X F Z T to co 4- — -r fy °. F* f 10 E r- OJ rf S <
LRMS m/z ♦ Tf V2 s + 03 £ ♦ OJ ΊΤin + ” E,
CE /
cr 1 t___________ rfrf
Prep. to CM co CM
- 124CZ 291544 B6
X 2 Z 4 Έ c < 1 CM °_ X OJ IšéS *~T to tO xr _: v· ΙΟ »-Γ* C »•10 -τ’ ť= X jA -ď 2?X £ >=Q Γ- A, CO Q E « rfO *=*^ώ q- co co co S w E* -Ť- ° Σr cm to to ^a,a.e cpco co -S cd cn co c X crT r-2 -A^lo CM E X cm'-“' n 1 “n ·» £ W E.-p. A. co r- J ¥ cm pto <o ^.-E- Q Z 'í S D 2 ιό O E,co A X tn i^x · Z tn ±: v- c _j. co - <-· E > '-CJ E~ CL “ CM <>O CL
to X E —I -* 3Í r- * S£
X G / D z
VT
X f) .5 g // 5hCM
Prep. rCM co CM
- 125CZ 291544 B6
X Σ Z » a- * 75 c < 1 ‘’Τ 0? tA ^CD ty x oco tn v . £&= cj 5?S cm tn • c CD oo t - ·—— tj¥ tyty tO co X g tyj CM ty C. O co“ 2 cx Q ty Ο X ty. oj ' T— Tj- T£ E* -c. E‘ S -~-χ 2 Z tn T- m ± ty É r wSn CM X CO”^; ty CM (5 X bE. otyty tn ty-IŠ^ É ^-ČM ty E. & tn ^4 tn x S-tySJ* H tytyiň£ 2 π- co ιλ 9®rfí-< -----'co »n -rX m . b- -5 S °-t σΤ-ΗCX CM tt > J-J Z i co tn — X <0 c to v — i— —. CO b- » ty ť x X—. T~ X tn -.· - cm\S£ έ ty ty co“ ty lň · T- ^CtD b- E ty— co“ CO gZ” Ε x x x II tyty ty %£es.e o ty.ty.rn ty Q CM ty Q CM . -r- s Ε* x -O x Z T- “ V- Χθ-Ε^-Ε — 04 -StT 2
tn S-S X E _j ♦ Tf tn + £ ♦ O t*· CN + 1
X Cl 0 ~Ο·σ ΰ O
X tyX> “<X *o
cL φ u. X CD CM o co co
- 126CZ 291544 B6
CE s z 1 ~r ra c < <D £ ty O E ty X d ty ty ty 5. ty o —--CO tyty co to v- c co to ep co CM T- X-, +~ CM z®- -é .-O 03 - tyj—··©· CM . . <~r > F z ·Μ· cm .. 'd in ty y, ty- ty α ίο ty ty ty ty. -+ >> .. . CM O b- Ó3 ** J? 5? IT3 ty- ty « Oty ty. ty X cm o Q c cm to t. CO ty O ty - ty. C O O á ° z to -— υ Z £ £ tyJo ': tyS v e' x b-.~ r-, X ty Z 1O ty-r- . * g ty 4- v. ty c V. z O Z- ▼— cm ty t—
W KJ CE E —I 1
CE Cl
CE k)
Prep. CM CO
- 127CZ 291544 B6
Preparativní postupy 33 až 38 Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 5 za použití vhodného ethanolového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 8, 27 až 30 a 32).
- 128CZ 291544 B6
É cm
i— io £· fyfyX E
X X T- CL e co -q X
ΕΛοΧ
X s z 1 -1. tn co v- JŠ tó fy. o 95-2,25 H), 2,85 d.1H), 4, •7,3 (m,6
fy-fy T fy. fy - in
|| CD CD CO KO cT cofy. II E fy. fy JO '“•'‘t b-
*^rj --.to - - fytn fyfy O cm o í Q - -
c < O X fy. Q fy™.S
O E E O v E E
tr <o tn 10 tr cm in to
«5 qT^* fy ζώ«Ξ 5 fy; CD co T cďco 4. fycó ώ
fy -Μ- CO fy
d- oT co E- ? Ecn có
ω ♦
2 N O T~ O T-
r* + |b +
X —1 E E.
0 0
X -0 X r -0
m X , u k/—' £
1 \
rq / .......1 \
X X/ VJ Á_J r
ci 0) m <
K- ΓΊ r*.
X
- 129CZ 291544 B6
cc 2 z 4 ♦ <0 c < τ— ÉŠ“2. rr o EXo CM - cm 2- X ώ · o tn r g cm^os — cl II cA °· >O xr o S r. Q Ε E O — E — -in —in rr m m co S <νΆ r-> z ώ φ ώ U- 'Τ l·- co A cm* rT co <έ> . r- -J- cn tn S £ ” Ά 7Í5 CcT-É-cřA 4 m £ Ά 10 XtCM -S-cř 4*^- c-Γιη c » r*· w b* . £ £ εχφ'^δ rt m to 11 jn p*<o — X «o ωΑ n s \ -4j x- -Λ S O ^«X f'*“’ D w η Ρ Oíf ®tJEx 4 X CM CM - 0t tn .m _-n • G> p- V O ’Τ. ? --Sen xr~EL 1
ω 2-ΰ X Ε _j 1 1 CO i— 3 ε
X 0 f □ z ~Οσ
\ZrD
X S£X XZ)
Prep. tn rn tC m Γ ΓΊ
- 130CZ 291544.B6
X Σ Z t X 75 c < rf / α m č —. CO CD ~ - c\Tx coX CM < pí ' c - ID O t. E, <9.^2.9jn ID CM O CO'·'— o.^cn.^rrf τ CM τ _L ά 9. 9 b? 11 LD Γ-* tří X E KD 9.É.X.9 g3 ιή ui X x o 9. CM CO 9,^J Q T- in co V c‘ Ο ω, - 9.·=· cm — co CD g čo ^9. E'1 E* — Z -Ξ, m Έ T- ld ± CO_ A CM, g- C^ >^SnSs
ω fsj Σ -ú X E —1 •
X o
~o^
X kD
Prep. CD co
- 131 CZ 291544.B6
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 6 za použití vhodného ethanolového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 23 až 26 a 31).
-132CZ 291544 B6
CM ^5
Anal. /'H-NMR Oj’có“ co X X b co χ «ď E£fy co^.? ®-S 11 fy — *9. 2.-fyX X x - O r- « Q X .fy·CD EW V i E^X fy- co ΣΖ- fy ? c?3£ in fy-X ~ CD fy t04 ořr. E‘ . C - co -S E — £· W CD X co’,2: e' r b x T γΕη’-. ιο tn — _ tn <D rj-tn^· — o > o u- co Ji w co“04- X. *9 tň E cd n fy. CD — ^Z 6 X offy-X Q ϊ-^fy °o ε,χ x. ε cr <o fy W- co 2 b“ Z to IO ?- 10 -ř c °
ω S (X E i ♦ o 10 + W£
t fc.
X x~5~*
1 __ L ,.......
C SP> 6-Q
Prep. o m c
- 133CZ 291544 B6
X 2 Z i • Έ c ΤΓ X cn co co m E «'Τ'ě ra ~ - CN Γ. F E. *- E íp. -qcu < 11 CT) -r- 1 . to CN- F 9. o Q —9 í . O X 9. c E CN CO t= r> § Ecíco^: z ra ra f= •Λ rf b- - ~ cF-Ξ y-2 ID co — \χάς OJ X co“— e. <λ X Ό =9CN X -V co y co Ef cF — b\c'd.§ cn £.-*11 X e. 9 O 9.Ό b99~cŇ 8 3-*5 ojzx X 9 F Z ’ra ra c -X. b» b- CO q_ F CN cd’ cd Q.
1 << ^r T ** CM Ě£ T co _cF^, ιό CD OJ ’ II °° >O 04 Q X Q 9 O.E cc CO 2 9' Z m -X v d- cF •O £ 5· co m cd' •Ν’ ^_F'x — CD £ £ E~10 -9 tn b9 ιό CO CD ιό co · N - E «X & X tj* X CN '—tέ® έ
ω ♦ ♦>
s .N CM T- CN i- co
XE _ 1 Ξ + CO g 'Ν’ + CO g b- + CO g
0 0 /
. / r A /==\
X X >_ZC XZr3
.fM 7=^—\ 1 <s Γ-^-χ 1
tE / \ X / \ X / \
X υΛ^ O— \J S )
d. CN m
0)
X
- 134CZ 291544.B6
Preparativní postupy 44 až 52
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7 za použití vhodných 2(lH)-piperidonových derivátu (viz preparativní postupy 3, 20, 21 a 22) a alkylbromidů, jako výchozích látek.
- 135CZ 291544 B6
c <
<D CO 1 Q· CM př E a- CL CM CL
-T- nrf co pb * co EV
bcm” cĎ É čv có *» co 9 £ co” E
Z* C? co tn b-_ CM X CM V
tyT v- cm” př“ ty
9 ó 5_ » to E a- pb tó
co” • · ΊΓ* o -- T- X <M
X* á II tO cm” to o~ ε e<
tn r> > o Pb co” 1
tn o” co O o O Q O Ój Ě CO cm” ty° ± 9 9 e‘ co o -
Q ΓΜ U. tn X *s ·· _ co Tř tn
Z a « cb co 9 X S σ> ·» v JE 9 X X ty‘
ty Z có* Z tn co cm tn
ce Z in O z' 1 X 9 Ύ“ 9 cm“ E ES”
in
- 136CZ 291544 B6
Anal. /'H-NMR 1 tn co tn x tyT ri- X m ty - £ C4 ty E ty m — p 00 ri LD X _ tytn tn ty ty^-Ety τ ε tn tyX 00 CD O 'τ co“ Q E tyto p Q ~r CO E - Ln g ''LÉ-s cm a x x z in in cm o X tyty« ώ x ty CD ty cty .E, j- co — co < tn tn - tn co co E.“tyty CO W CM CD tn »- -tyty ω _-x x ty\E -Μ; rjq tn EÍ E* tn m 77 v co 0 <J ** q CM σ> y 0 ty CO CD — X CO* ty X CD . . S E X- X* Z t- CM c X P E Cl - cm aa cl
tn χ ε CO v— CM + E, * 00 ty CM + E.
X -d tyty
X ShO *ty>
Prep. kC tt r*
- 137CZ 291544 B6
£Τ Z 1 ΣΞ • 75 c < <o - co X ® τ in T- ~οιη oo cd Ά 7 tň tn co CM^bc\T c -τ' cd' © Q. co -r X X r~Z' co W ’Τ. X fl · c c ® to -§--S c §^'b o - to o o P co tn bX - S Sx χ χ Z ι t- CJ tx “-é ,ε .e > tn © . r-' —< *. — - X co - - 9 m ζ- X «Λ co Z <o VJ m _- ·>τ —c cn t~ E,ojX © -z Σ- ά ó i- co . _ -Ť É m-X X II °í S P c E to ď“.-S-S o- — tn 04 tn m__, o o© χ q cj x Ύ ccrtn O z. T- cm ώ F — z E ^-<0-2 X CM . .co 4 cr> -T c ©
ω x E —1 Φ CD Tb- + CD b- -ř £
X o G X
X 3? *-b
Prep. cc o
- 138CZ 291544 B6
X s z 1 Έ c < • co fy -cďT' r- tn s±« > X ^CM“ S fy ® Z tó 5 ® E o n t ENoig rf fy °? E CM fyčM fy—< r£ co tn . ”cm X 11 CM-fy fy £ m E — fy;o '-fym CC $=^rfy^ 2-Sxfyx . Z in i- to γ- c —- fy C fy C CL r w c.it -b Q 1“ *«—Xř -CM χ fy fy CM~O4 fy -to £ fy CM fyS^ -t> CM fy fy —ζ CO' X . - = ó E _ m'E CL τ^- γ- l > n fy E' fy 00 fy o — X „Z llcofy^fy <2 fy E ω- E fy fy fy CO fy Ófyfy^fy O fy CO fy 1- — X fyE,rf x fy. - χ . sex ‘-z z— ž ®í x fy e‘ fy- E* fy i- fy CO fy
LRMS m/z CM fy co + jL xr fy co E xr fy
X ó. Cl -cx°
X “Ό
Prep. O tn m
- 139CZ 291544 B6
tr 2 z 4 X . * c < -a ιό m X CO Tcm co Ν' CM _ 1 Ím CM. - c CM6_X Oin in Γ. O. 2· a E e ii ιη m r»o co. xpE ιό £ _£> r-í CO X. O X Ci x . in a ez£ X In \ 2 cm Ε,χ Z m to V- ' CO CO c’ .?- cx? co a
ω S tr —1 E + CO CD + E,
CE O
-Cp5
tr
cL 2 Cl CM in
-140CZ 291544 B6
Poznámka:
1. K reakční směsi se přidá jodid draselný a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 50 °C.
Preparativní postup 53 l-Difenylmethylazetidin-3-ol
Roztok benzhydrylaminu (200 ml, 1,16 mol) a epichlorhydridu (186 ml, 1 molámí ekvivalent) v methanolu (600 ml) se míchá 5 dní při teplotě místnosti a poté zahřívá 2 dny na 40 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v izopropylalkoholu (500 ml). Vzniklý roztok se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a oddělená pevná látka se rozdělí mezi dichlormethan (400 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (86 g) ve formě krystalické pevné látky.
'HNMR (CDCh): δ 1,8 - 2,3 (s, br, 1H), 2,85-2,9 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 1 OH) ppm.
Preparativní postup 54 l-Difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidin
K roztoku l-difenylmethylazetidin-3-olu (viz preparativní postup 53) (65,9 g, 275,7 mmol) v suchém dichlormethanu (700 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (57 ml, l,5molámího ekvivalentu). Po 5 minutách se ke vzniklé směsi přidá methansulfonylchlorid (25,6 ml, 1,2 molámího ekvivalentu). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá voda (300 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1 : 49, objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (73,4 g) ve formě pevné látky.
'H NMR (CDCh): δ 2,95 (s, 3H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,6 -3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05 - 5,15 (m, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H) ppm.
Preparativní postup 55 l-Difenylmethyl-3-morfolinoazetidin
Roztok l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (viz preparativní postup 54) (24,46 g, 7,72 mmol), uhličitanu draselného (32 g, 3 molámí ekvivalenty) a morfolinu (7,34 ml, 1,09 molámího ekvivalentu) v acetonitrilu (200 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda (50 ml). Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a vodu (400 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2 x 400 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16,5 g).
-141 CZ 291544 B6 'HNMR (CDC13): δ 2,25 -2,3 (m, 4H), 2,85- 3,05 (m, 3H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7-3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 10H) ppm.
Preparativní postup 56
Dihydrochlorid 3-morfolinoazetidinu
Směs l-difenylmethyl-3-morfolinoazetidinu (viz preparativní postup 55) (18,6 g, 60,4 mmol), hydroxidu palladnatého (2 g), ethanolu (200 ml) a IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (52 ml) se míchá 3 dny pod atmosférou vodíku za tlaku 345 kPa. Poté se filtrací odstraní katalyzátor a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje s dichlormethanem (100 ml). Získaná pevná látka se překrystaluje z methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10,2 g) ve formě krystalické pevné látky. LRMS m/z = 179 (m+l)+. (Stejnou reakcí je možno podobně získat monohydrochlorid namísto dihydrochloridu, za použití 1 molámího ekvivalentu chlorovodíku).
Preparativní postup 57
3-Kyano-l-(difenylmethyl)azetidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 54 (10 g, 31,5 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se v pěti dávkách během 2 minut přidá roztok kyanidu sodného (4,63 g, 3 molámí ekvivalenty) ve vodě (50 ml). Vzniklá směs se zahřívá 16 hodin na 70 °C, ochladí na teplotu místnosti a nalije do směsi ledu a vody (300 ml). Vyloučená hnědá pevná látka se oddělí filtrací a rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,9 g) 'HNMR (CDCI3): δ 3,2 -3,35 (m, 3H), 3,45-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,15- 7,45 (m, 1 OH) ppm.
Preparativní postup 58 l-(Difenylmethyl)azetidin-3-karboxylová kyselina
K suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 57 (5,9 g, 23,8 mmol) v n-butanolu (60 ml) se během 3 minut přikape roztok hydroxidu draselného (4,8 g) ve vodě (9 ml). Vzniklá směs se 20 hodin zahřívá na 90 až 100 °C, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se nalije do ethylacetátu (100 ml) a vody (100 ml). Vodná vrstva se oddělí a přefiltruje. Filtrát se 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 4. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem (15 ml) a vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,5 g).
LRMS m/z = 268 (m+l)+ 'HNMR (D6-DMSO): δ 3,1 - 3,3 (m, 5H), 4,4 (brs, 1H), 7,15- 7,4 (m, 10H), 12,3 (brs, lH)ppm.
-142CZ 291544 B6
Preparativní postup 59 l-Difenylmethyl-3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylkarbamoyl]azetidin
Směs l-difenylmethylazetidin-3-karboxylové kyseliny (viz preparativní postup 58) (1,8 g, 6,73 mmol), 2-methylaminoethanolu (0,76 g, 1,5 molámího ekvivalentu), hydrochloridu l-[3-dimethylaminopropyl]-3-ethylkarbodiimidu (1,27 s, 1,1 molámího ekvivalentu), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,08 g, 1,05 molámího ekvivalentu) a N-methylmorfolinu (1,5 g, 2,2 molámího ekvivalentu) v suchém dichlormethanu (50 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 7 : 93 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,76 g).
TLC Rf = 0,3 (silikagelu, methanol : dichlormethan, 7 : 93, objemově)
LRMS m/z = 325 (m+l)+
Analýza pro C2oH24N202.0,13CH2Cl2:
vypočteno: C 72,14, H 7,30, N 8,36 % nalezeno: C 71,99, H 7,60, N 8,47 % 'HNMR (CDCh): δ2,85 -2,95 (m, 5H), 3,2 -3,35 (m, 2H), 3,45 -3,55 (m, 4H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H) ppm.
Preparativní postup 60 l-Difenylmethyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylkarbamoyl]azetidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 59 (0,93 g, 2,87 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku ve dvou dávkách přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu voleji (0,126 g, 1,1 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se 30 minut míchá a přidá se kní methyljodid (0,197 ml, 1,1 molámího ekvivalentu). Výsledná směs se míchá 16 hodin, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Olejovitý surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 19 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,95 g).
TLC Rf = 0,45 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1:19, objemově)
LRMS m/z = 339 (m+l)+
Analýza pro C2iH26N2O2.0,13CH2C12:
vypočteno: C 72,69, H 7,58, N 8,03 % nalezeno: C 72,42, H 7,60, N 7,89 % 'HNMR (CDClj): 6 2,9 -2,95 (m, 3H), 3,2-3,35 (m, 6H), 3,4 -3,55 (m, 6H), 4,4 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 10H) ppm.
- 143 CZ 291544 B6
Preparativní postup 61
Dihydrochlorid N-(2-methoxyethyl)-N-methylkarbamoylazetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 60 (473 mg, 1,4 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se pří 0°C pod atmosférou dusíku přikape a-chlorethylchlorformiát (0,22 ml, 1,1 molámího ekvivalentu). Ke vzniklé směsi se po 20 minutách přidá další dávka a-chlorethylchlorformiátu (0,1 ml, 0,5 molámího ekvivalentu). Reakční směs se během 20 minut nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (7,5 ml) a k methanolickému roztoku se přidá uhličitan draselný (620 mg, 3 molámí ekvivalenty). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se roztokem chlorovodíku v etheru okyselí na pH 3. Vyloučená pevná látka se odstraní filtrací. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a pryskyřičný zbytek se promyje několikrát diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě surového produktu (0,35 g), kterého se použije přímo.
Preparativní postupy 62 až 64
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 59, za použití l-difenylmethyIazetidin-3-karboxylové kyseliny a vhodného aminu, jako výchozích látek.
- 144CZ 291544 B6
O tn CM O CM o' •^· σϊ'
X CL J» > O CM Z m CM X X — ιό •J— i“ m CM - U< E uo ^g^ jó g tn 9 CM fy O co co θ'- * o CM Z CM X e* e fy CL tn °CO =b 9 o CM *~ CL >> > O cm Z Cm **Λ* έε g £ φ'χ tn o
2 z CM O i- e Tf pz os? . CD X ® Φ fy O ® É
) 1 CM X CM XT «= r- cm’ Ί - tn
co CD - r- É s e É O fy fy® CD £tó ΙΠ X. *vr o? ω fy ε'ν
Έ c < z‘ ČD fy! £ V CD g to Q. fy .fy CD ~ 1 ' CD £ tn < o z‘?. .. co 00 CD CJJ fy s. Fb CD tb K. ύ— ιό X fb fy z’ CO xP CD ° i. 00 fy tn lb fy fyb- 1 · xr fy
00 D fy ca tn t- CD _ fy W |b co ·*·!-
_ «·. -r «X» •i fy fy c o . n S _-x •U . - 11 X »o fy X® »o fy
trT* Z fyjl fy fy • - xr <° ČD Z* v
fy 5 O fy $ r> 9 CD O fy •*T ~ O 9
00 T- Q £ fy ιό O -=- E fy tUfb O° 8| S”. Q fy O ~
O~ tn b. X b- xr . E X θχ b-to X <-*
’’ CD 2<fyx .. S 9
— CM Z tn tn <- ‘ CL z fy U o Z tn _L m fy co
7 CD z· b“ ± E ~ -r- CD <D. rt ►*> Z > _l xr j_ »> - CO M fy Z S
ω * ♦
S N O t— T“ T*~ in v-
V + CM + CD +
cc ! c CD E ® E CO C
CM X c z
>T* o z
o o
X Z υ
1 0
u 1
Q.
Φ ri ΓΊ
X o MC
- 145 CZ 291544 B6
Preparativní postupy 65 až 68 Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 61, za použití vhodného azetidinu. jako výchozí látky (viz preparativní postupy 62 až 64 a 105).
-146CZ 291544 B6
Anal. /’H-NMR i 1 <
LRMS m/z 1 t
n c t r-4 X —CONH—/ \ o z o ω 1 / \ —CON > \ /
Prep. in KD r-
- 147CZ 291544 B6
X s Z 1 __u k Ή c < 1
LRMS m/z 1
......-ď..7ix- iA X ď O o ó 1
d. ω X 681,2
- 148CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Surového produktu se použije přímo v následujícím stupni.
2. Použije se pouze 1,05 molámího ekvivalentu α-chlorethylchlorformiátu a při pracování se nepřidává uhličitan draselný.
Preparativní postup 69 l-(terc.Butoxykarbonyl)-3-(3-hydroxypiperidyl)azetidin
Směs (l-terc.butoxykarbonyl)-3-methansulfonyloxyazetidinu (viz zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO93/19059) (1,5 g, 4,78 mmol) a 3-hydroxypiperidinu (1,9 g, 4 molámí ekvivalenty) se 16 hodin zahřívá na 110°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje další dávkou ethylacetátu (100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a z filtrátu za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,4 g).
TLC Rf = 0,3 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově) ’HNMR (CDCla): δ 1,45 (s, 9H), 1,5 - 1,85 (m, 6H), 2,15-2,45 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,95 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 70
Bistrifluoracetát 3-(3-hydroxypiperidyl)azetidinu
K. roztoku sloučeniny z preparativního postupu 69 (1,4 g, 5,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape trifluoroctová kyselina (5 ml). Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se promyje diethyletherem. Po trituraci s diethyletherem se odfiltruje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,2 g).
Analýza pro C8H|6N2O.2CF3CO2H:
vypočteno: C 37,51, H 4,72, N 7,29 % nalezeno: C 37,32, H 4,74, N 7,03 %
-149CZ 291544 B6
Preparativní postupy 71 až 76
Sloučeniny obecného vzorce (CH3)3COCON
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 69, za použití l-(terc.butoxykarbonyl)-3-methansulfonyloxyazetidinu a vhodných aminů, jako výchozích látek.
-150CZ 291544 B6
X Z 1 X To c < tn X CD CM CO E.9 tn 9 to —- t »“ in c- T“· ípcrř X A 2S co E ~ X 9.04 V e' to co b·. T- CM* tO 9 J4. CM CT O -p Q V d o 1- E -£& ±°>-é *. T“ co - co” X CM 9 co” ε,ρ? tn V TO - V E . V — c £ o g. . TO V X cd ^-z ω tn E* V τ ty-.-p 5^1 -r-”tn 'τ li cm” p to . £. 9χ~ tn O oj 9 Q £9 o ’ tn co” Z 9_ς 2 ty X Z tn TX *7L E - CM 2-
ω X E —1 4 •
íU-,χ- K> HO
<2 ω u. X CM r*
- 151 CZ 291544 B6
£C Z • X 75 c < 1
Z/LU srítn 1
OJ CE X 1 X 0 1
Prep. 73’
- 152CZ 291544 B6
X 2 z X Έ c < É fy CL X Dcn -S-ČM m ci'S cd fy? rí' čo P <-> CM X.E* CM —‘ - 03 X co cd b. číčo •M- fy - T7 CN »O CD pco O co“ Q fy O X P* 2 Σ Z 10 + °L Τ’ co -1cm_ to É «\cx CV-CL cřX X CM E‘-Ě “fy P ό X CD fy ω X —-to \e 11 cj 40 fy fy CO —p ώ ss Z to fy. ?cP
ω X E 1 »
CM X 1 <-4 X 1 >E o CM s Q CM tO E s ω o-z tt o CM a u CM X o z 1
Prep. 74 75
- 153 CZ 291544 B6
X z 1 _ * 75 c < 1 CO tn CM > cTx .g. ó cm' E rp - To tn X o A. CT co^ 4« có rf «•ín -X-g. II t in o ÉV -¾ lo “2 o As =A X W_ČM 2 ~ E Z <D ifí rf X Ε’Σο. Λ -SbC.
1 LRMS m/z r
EV X 1 X 1 9 č 1
Prep. 76
- 154CZ 291544 B6
Preparativní postupy 77 až 89
Sloučeniny obecného vzorce
HN
X uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, za použití vhodného azetidinového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 71, 72, 74, 76, 90, 170 a 172 až 178).
io
- 155CZ 291544 B6
-τ- X
c* Cí
o o
o o
π
X X
ω o
CN CM
Ó Ó
<N ru
Z z
<9 v
X X
CE CQ c.
2 o Oj5
z • °> • b-
t CO CN to m
X 9,b> 5^
CD . b- .
Z_Z z' z
_ - CM .. co
ra V co
c < 9. rf* ·<- . Ή v
- x • τ
X .. -1- ..
• “ T •. <n
co in CO co
03 κΓ 'kin
CO CO « co
co . co .
c, c c. C
• · i • · * ·
- £ os >> 73 &
z > Z >
ω
2 -ΰ X E 1 •
_j
i Ý X
X / \ O
C-Z z— \
Cl \ /
X \____f 1 \
1 L Z“
k /
X 1 ·χ/
cL Cl
ω b C3
X r- b
-156CZ 291544 B6
X Σ Z ra c < z É CM g. E,^ ID O CM_ _»-T CO _Q co ω ™O Z 9 CO CD <n cd Λ Z? CM «Ε CM ·=· Η co £ 4* o s X Q χ ‘<oCO Se § “L z <? - co ó, -σ' - O ~ d? ty-CÓ É,®' O 41 1 ▼— co co^. =?o — iri CM i E °°-Ε'Μ· CD > w CO p-cď^ 11 - S7 o— a X ’Μ- X S E CM 7 CM -R 9- 4-.2.
LRMS m/z 157 (m+1)’ * b* i— to + ” £
X 1 X 1 PC o CM JE u CM cn JE X U o—z ΓΛ o z— \ / O
Prep. w cr> c C3
- 157CZ 291544 B6
a z * r oš C < CM s? óg Z b- 5 Z X ,? ώ CJ o • in co * o Z CM b-‘ g X ” 8 Ř σ>“> CO O X CM ..O JO ce 11? zo ČO* CO tri? 00 bo“ v o o m ·· ty ά Z >7 hr> ty.x ϊ-ο - o <30 LL· e8 •:ÍS •a s ty' Z o Z •
ω K. x E —I 1 1 * σ> 7Σ o + s.
fy £E X 1 X CJ c 1 0 1 n X cj X CJ c ó 1 X CJ n X CJ X CJ c ó 1
Prep. 5 CM CM C3 EM CO co
- 158CZ 291544 B6
X 2 Z » X 75 c < » m fyX . 'M- X E ° ΐο - o E.fy ιη ώ CM co 1 xr Crf-L. “ p“ o fy · m ω fy §. 2 £ cl Q fyo· Jo co — •o ^x. ~r C CE 4 Xi 2 c Z fyio • cm r- 2 co co crfco ~ Ě = LO - fy E co c ιη ώ cl CM co* xr ►. *γ- “· ~ H * ω S 5 cox Q co*X 1 - O .r-Γ· * 2.x E □Z rf. in 2 E fy Z toT ± fy ® _ co co čí co fy X o fy 'Mc5 4 .. CM . (D Λ fy 2 > V“ CO ·τ· íď - o χ ix fyo b~ CM ’-ó . °^žS .. a CO - 2 s «β ΰ fy z o z
Z/UJ swtn + Ch T'M- + £ + 5> + ™ E. 1
CM CE t X X o Z rH o co ó 1 o fH O T z M 1 Y ó 1
Prep. r> CM XT CO rc CM LQ CO co co
- 159CZ 291544 B6
CE 2 Z 1 X % co c < o CD ώ gřrf g-X a ε ty ty, CO* d 11 CO CL »O x x O A (Λ p E Hsu ty 2 2.Φ- ty. tr « . 2 — χ Z X ty i co _X t - Ξ X* A A -IL —MD V CD tO Z' o ** X <1 in ” £ r co F Q τ> CL o^x ‘t . ty SeE X CO ty. Z ω-ty Z in m ‘ i- in ·* ” «Τ- CU
LRMS m/z + O του + E, ♦ O) i— CD + ”* £ + in X co + CN g
ro X o <s o co ó J £ U X z c Q 1 o 1 <n X o X z o cn 0 1
Prep. N Γ'ca OJ co co co ΓΜ CD CO
-160CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Získá se ve formě trifluoracetátové soli.
2. Získá se ve formě bistrifluoracetátové soli.
3. Při konečném zpracování se použije triturace s ethylacetátem.
Preparativní postup 90 l-(terc.butoxykarbonyl)~3-(2-oxomorfolino)azetidin
K míchané suspenzi natriumhydridu (60% (hmotnostně) disperze v minerálním oleji, 0,29 g, 1 molámí ekvivalent) v toluenu (20 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá sloučenina z preparativního postupu 75 (1,57 g, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se míchá 30 minut a poté ochladí na 0 °C, načež se kní během 15 minut přidá ethylchloracetát (0,78 ml, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti a poté 90 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční roztok se ochladí a zředí diethyletherem (20 ml). Vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní organické rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 4 : 96 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,8 g).
TLC Rf = 0,23 (silikagel, methanol: dichlormethan, 4 : 96, objemově) *H NMR (CDC13): δ 1,4 (s, 9H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 4H), 4,1 - 4,2 (m, 4H), 5,2 - 5,4 (m, 1H) ppm.
Preparativní postup 91 l-Difenylmethyl-3-(2,6-dimethylpiperidinyl)azetidin l-Difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidin (viz preparativní postup 54) (2 g, 1 molámí ekvivalent) a 2,6-dimethylpiperidin (6,79 ml, 3 molámí ekvivalenty) se 6 hodin pod atmosférou dusíku spolu zahřívají na 110 °C. Ke vzniklé směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,48 g).
TLC Rf = 0,39 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově).
LRMS m/z = 335 (m+l)+
Analýza pro C23H2oN2.0,125 CH2C12:
vypočteno: C 80,48, H 8,84, N 8,12 % nalezeno: C 80,29, H 9,00, N 8,14 %
- 161 CZ 291544 B6 'H NMR (CDC13): δ 1,0 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,35 - 3,4 (m, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H) ppm.
Preparativní postupy 92 až 93
Sloučeniny obecného vzorce
kde pH představuje fenylskupinu, uvedené v následujících tabulkách se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 91, za použití l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu a vhodného aminu, jako výchozích látek.
-162CZ 291544 B6
X 2 Z 1 X ra c < CO ID cm-A. - ·ντ X =? to — A ID A^r c· o tn cl co AcďX (Λ , V cm ř e cm“’-.^ « A A '“CO b· Άιό T- 1~ X li m<o kd J 7.-^2 o ’ΐ to_ Q « b- X to'·!2 Z X -h • CM X _£ OT to CO =r ΑΆιο S _ > t'· CM tO · - V A. X to'“^ A 4 =5 -§ω?Α A χ E AE bC CM A ICjJ-N CD A -< w-x ii A A. g. E. q A.X Q CM to . O ® E £ Z Ξ CO 5 X E* a f - -E-co 2
LRMS m/z 1 1
«Μ (Z X 1 CM n » s c— o CS r> ® A o <s s U CM to Ϊ řc o
Prep. 92 m o
- 163 CZ 291544 B6
Preparativní postup 94 l-Difenylmethyl-3-(pipendin-l-yl)azetidin
Směs l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu (viz preparativní postup 54) (1,5 g, 1 molámí ekvivalent), piperidinu (0,6 g, 1,5 molárního ekvivalentu) a uhličitanu draselného (1,31 g, 2 molámí ekvivalenty) v acetonitrilu (20 ml) se 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, načež se kní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok chloridu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 40 ml). Organické extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se vysuší za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,65 g).
TLC Rf = 0,5 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 307 (m+l)+
Analýza pro C2iH26N2.0,06CH2C12:
vypočteno: C 81,14, H 8,45, N 8,99 % nalezeno: C 81,50, H 8,51, N 9,02 % 'HNMR (CDClj): 5 1,4- 1,4 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 5H), 2,1 - 2,3 (m, 4Η), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,35 - 7,5 (m, 4H) ppm.
Preparativní postupy 95 až 106
Sloučeniny obecného vzorce
kde pH představuje fenylskupinu, uvedené v následující tabulce se vyrobí popsaným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 94, za použití l-difenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu a vhodného aminu, jako výchozích látek.
-164CZ 291544 B6
ÍM
O x x o ,-
M— Y— cí^
o Eg co o 03 ΙΌ co ι
CO o o Ó Z kCD in 04 cob- » 1 -T— 00 Ύ— T~ CO >- cn ·«. o n Z b. CM*<O ~ Ε X — αο ω ε’
Γ4 Ez τ X
♦ tnW’- ω <
X 2 CM Λ O 5? o « m CJ CO “Γ*
Z . cn CM τ- 4 to CD CM . tn cm Cm’~.
X. b? O?1- _- ω
b- . z2 co m X cd xr Az' Z<n ”-xf «
75 ČO CM ^'X X ώ ’Ζ m χ »- c\i ·
c w.b o A *. XT co
< b- _-X -U . _ ^E «1, IO -r- X. “x X CM cm c t “ -S 2· bO ._ CL
. - CD xr cm Aó' O cn gr . ώ“Ν·. ΙΌ ΙΌ • · ΙΌ S^x O cd xr
O co co . O° Q cm í E X í= cp ΙΌ ^.ϋ Ο Q ΙΌ E Q co Έ. ~CD ΙΌ X -IO
• · · 2 O Lbio ·· . 2A<
z £· 2 7 i- ζ F Z cd tň
a >» z > • CD O p ? wVE ζ > X e’^ - -Z b-
ω * 4·
2 N tn -τ- CM τ-
co + CM +
X —1 b
4 )
X δΑ \ Z—
1 C Z—
X 1 \___f
Q.
<u in Μ2
X cn Ο
- 165CZ 291544 B6
x i
d.
0)
u. CL r* o co o
- 166CZ 291544 B6
X s z 1 x 75 c < m CJ —c v 'X x OJ o' 'S· b? ώ CM t O .ó >- cj -r c- * CO · xbC o _ CO *q- CM | O 2 * ZrT xr tn 52 CD . OJ +. g f^CD §1 --χ O^ - £ 3 £ cn tri ^Lco CD CM '. T- - 11 -E Q IO CO tn * A - ® ά O 2 . CO ř>> Ω - E ”> O E Q- O — cx X M· c=- ; o c« Z tn f- <0 X g- f- g Z O ? co*-B to • ΙΌ - ” ” ι\Λ CM COCO f< tň bX CD 'T co“X Ε -g<°. w(cm CM p CO xr fr- cď!n f- x 9 CM tn -r g- co — — <&W tn —i'“ σ> X S. f-“t- X? ώ r-“* -u II CO CM *9 co g S tn χ O Σ-SQ CJ co . o CD E X CO ΩΧ CM - °s e'xx Z '—’ cm xr χ °L g‘ g’ ~ CM SS
LRMS m/z i Φ frto 4 ” E, * co CM + ” JE
X t X 1 C^^Z- __^z—
Prep. o o c c
- 167CZ 291544 B6
CE s z 1 U. ni c < iň . ca o CMŽ -p OT χτ m E E xr N -< CmX ' CM <D p Cm£. -< to -r- *» ~ CO “ » áS· CD P oT;E ώ p xr E í- É rt O a có^ Q 2 ax c CM E CE P Z m -2. CD CM 9= cmn 04 θ ok o ό id ω P θ' C\Tp Oo jfĚ 2 £ to cm c —Γ* X E *04 ’**' J- - nP T «5- -o cm— Jz* ív · Z .. n to e x <Λ P* CL O O) '—' ' J Q. o. ·» · .-.N 'PC' k-r-- ££e pf” o 9 -n °na. ° čí 5 ; · 2 z z p· z co co «J. r£ 1 tn id p. CM cq TT γ--’’ o iOp. 0 n. O . Ep ζΤΣΕ xCO *·<£> CO C ToE óS O z P7 ιο co x 4 CM CO <0 No p z* z X - O.CM CM V CM p k00. Ň - <0g x - JL co ..O « ώ <n .. -«co 2- ,4 O co . CO P· rx . p ®-> 8x1 « Se? io -ό cS X E CM P Z O ~ coE
ω . CE E -J 1 ,(t+w) ose ♦ N T- £ + CO g
04 IX 1 w-n X 1 & Z— \_/ COCHj 1 J ů N 1 O g/ yZ—
Q. Φ v_ 0. c ÍM C n O
- 168CZ 291544 B6
X 5 z 1 X <b CÚ c < tyX ty cj tyty ε ty 2 £ T cm“ Ά ty tn cj . - ty tyg tyCJ . Q. X -ty' CL ty X Sty -ty tyEcm E -ty- črty ty tn JE. 11 Ν'οί xr *° ώ có ty ty ty co iň Q u- X ^q CM CO _ r* é e^x i tyty E Z-. 1 » **—' A co CD CO • ** ·* ·· T OJ s tn cn ty ty cm α -í X CM 5 X CM A ty ty c ty E c tytn ty ty r- T- ty £ cTty^ -<0 s τ tyty”tyCM * £-ÉÉ Q $ tň · Q CM CO ^2 Z ty ty £ X EEty « tn tyty -S ty - <-- bX tytn T- tf> T1- tyty É q £ tyS ty CM £ £ -CM T T Ε ιό X li ty CO TF O Z V C ..CM -ty í? <0 tyty O cutyri Q - c tn O tyty ty X tytyN2> _E_ co ty Z ΐη tn co J. O n r — 1- CO ty
LRMS ! m/z 4- σ> r> + ε. + o> r b- + ® E, 1
__________^><2__________ <n m X 0 _/~\ c~\r X X <i r-\ m?- «*» #n X o Q c X / \ z\7~
Cl Φ v* X o T· tn O h— co o T~
-169CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Jako výchozího aminu se použije hydrochloridu homomorfolinu (viz preparativní postup 127).
2. Před zahřátím ke zpětnému toku se pH reakční směsi za použití N-methylmorfolinu nastaví na 9.
Preparativní postup 107
Dihydrochlorid 3-{piperidin-l-yl)azetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 94 (0,64 g) v suchém dichlormethanu (7 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá a-chlorethylchlorformiát (0,3 ml, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se 30 minut míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a methanolický roztok se 45 minut zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pryskyřičný zbytek se trituruje s diethyletherem (5 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžového prášku (0,14 g).
LRMSm/z= 141 (m+l)+ 'H NMR (d6-DMSO): δ 1,3 -1,4 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 5H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3.5 (m, 2H), 4,1 - 4,2 (m, 3H), 4,4 - 4,6 (m, 2H), 9,15 (sbr, 1H), 9,7 (sbr, 1H), 12,0 (sbr, 1H) ppm.
Preparativní postupy 108 až 119
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 107, za použití vhodného azetidinového derivátu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 91, 92, 95, 96, 98 až 103, 104 a 120).
-170CL 291544 B6
in
10 rf9 Φ °
rf E
E Z E°l·
**— r**· *—>·* «*“>·.
A.Ó ,- I
9 < A rf oj .S
CM _-
cd χ cm o
X s X~ T3 CM ' c? 5^ Čo A
z 1 T rf m · rf ω
SAE £,^-
GJrfg>. T- CL CM J CD — <^rf
k Έ CM -r- co . cm to E
c < to A. £ II —Λ- Q. O A CL
rfTT «, rfCD —'
θ CO CO Ώ ¢4 -£
CO ,.* -g V OJ CO - z S x* E
Ωΐφ *® to rf °-o
S. FC V E rf-
x~A x Ά
25 —- S cp‘x
Z 7 m ' O v·^ - co oj Z tó CM
X ° d - coZS
CD ♦
5 OJ T- 1- + CO rtn +
X E <M& E,
X o Š-τΓ z—
/ ~\ v /
1 o z—
X í v_/
£L
Φ v. X Q C o c
- 171 CZ 291544 B6
x S z 1 X ro c < ty CM εχ ty co ty É - ® X M·“· tyó E** ty-řd V ty Q. ty-E, & ¥ x *9. tyty O ty-Q CO co' w -> Qx ty o s Sty OZ co 1_ 5 Ó-R. ? co“ 2 tyty' ty o? σ> ο?-— £S ε·2 ·— CJ ty. City ώ x CM ty E tyty. W ty ΣΣό »x ι-·'ν II -c to X Xo O C co 2 (0 ?ďe •ďtyg: ^CO S X -rΓ7 — vT • -x> X E, <ň_
LRMS m/z 169 (m+1)* I ♦ σ> ID + E.
CM X 1 i—1 X 1 n X 4- «Π X u Cl n X JE O c-u <N cn SC X U O-|
Prep. o f—·
- 172CZ 291544 B6
X 2 Z 1 X S c < 1 1
LRMS m/z + in — TT + E 1
ΓΜ X 1 X 1 ro X O O ri X o <N n ® i5 8 ry\ c<l/z-
Prep. Cl m
- 173CZ 291544 B6
c. CJ k— CL· «r
- 174CZ 291544 B6
X s z » X * 75 c < V“ G? <_ , IO É © •s Μ- ι m co X ta É co 9 É CO CL CN^ II -Z *o χ O >; ω -R S 9n <O XJ O) ΪΙ z *~ . -R x .cg. 1 -Z Tf Φ 9' Z CM E.o? CM -Z I v— ® >- O XJ ro'\w X S< o> É ó.. CD © cn CO C cm II o ζΛ O ώ cn có' 2 9; e «5 CL S g CL X 71 co gz z >-* Jó-R ? cd'.
LRMS m/z ♦ CD >— © + i ♦ CD + ” £
X 1 Tx 1 O- COCH, 1 3 ů N 1 \__/
Prep. KO f—» r* r- F“« ”C3 r*
- 175CZ 291544 B6
- 176CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Získá se v podobě dihydrochloridu.
2. Získá se v podobě hydrochloridu.
Preparativní postup 120 l-Difenylmethyl-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]azetidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 93 (0,85 g, 1 molámí ekvivalent) v tetrahydrofuranu (12 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu v oleji (0,126 g, 1,1 molámího ekvivalentu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá methyljodid (0,448 g, 1,1 molámího ekvivalentu). Reakční směs se míchá další 2 hodiny, načež se z ní za sníženého tlaku částečně odstraní rozpouštědlo (10 ml). Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 35 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 4 : 96 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,64 g).
TLC Rf = 0,3 (silikagel, methanol : dichlormethan, 4 : 96, objemově)
LRMSm/z = 311 (m+l)+
Ή NMR (CDCI3): 5 2,1 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,4 - 3,45 (m, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,15 (m, 6H), 7,4 - 7,45 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 121
Hydrochlorid 3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazinyl)azetidinu
Sloučenina z preparativního postupu 97 (1,471 g, 1 molámí ekvivalent) se rozpustí ve směsi IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (4 ml) a ethanolu (16,6 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (14,7 mg). Výsledná směs se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku za tlaku 345 kPa, načež se zní odfiltruje katalyzátor. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytkové množství se odstraní azeotropickou destilací s ethanolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky (0,83), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,84 (silikagel, ethylacetát: hexan, 1 : 2, objemově)
LRMS m/z = 242 (m+l)+
Analýza pro Ci2H23N3O2.HC1.0,5H2O:
vypočteno: C 50,25, H 8,79, N 14,65 % nalezeno: C 50,30, H 8,33, N 14,39 % 'H NMR (de-DMSO): δ 1,4 (s, 9H), 2,3 - 2,5 (m, 4H), 3,4 - 3,5 (m, 6H), 3,9 - 4,2 (m, 4H), 9,7 (sbr, 1H) ppm.
-177CL 291544 B6
Preparativní postup 122
4-Acetyl-l-(terc.butoxykarbonyl)piperazin
K roztoku N-terc.butoxykarbonylpiperazinu (7 g, 1 molámí ekvivalent) v dichlormethanu (140 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (6,29 ml, 1,2 molámího ekvivalentu). Reakční směs se intenzivně míchá a přikape se kní acetylchlorid (3,21 ml, 1,2 molámího ekvivalentu). Reakční směs se 12 hodin míchá a promyje nasyceným vodným io roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým.
Organická rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:19 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8,19 g)
TLC Rf = 0,33 (silikagel, methanol: ethylacetát, 1:19, objemově)
Analýza pro C11H20N2O3:
vypočteno: C 57,87, H 8,92, N 12,14 % nalezeno: C 57,83, H 8,83, N 12,27 % ’H NMR (CDClj): δ 1,4 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,3 - 3,4 (m, 6H), 3,5 - 3,6 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 123
Trifluoracetát N-acetylpiperazinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 122 (8,2 g, 1 molámí ekvivalent) vdichlor30 methanu (78 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá trifluoroctová kyselina (39 ml). Vzniklá směs se poté zahřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 30 minut, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (30 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (11,7 g).
LRMS m/z = 129 (m+l)+ ’H NMR (CDClj): δ 2,0 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 8,8 - 9,0 (sbr, 2H) ppm.
Preparativní postup 124
Pyran-4-onoxim
K roztoku (240 ml) hydrochloridu hydroxylaminu (60,53 g, 4 molámí ekvivalenty) ve vodě 45 (240 ml) se opatrně přidá 3,6M vodný roztok hydroxidu sodného (240 ml). Ke vzniklé směsi se během 5 minut přidá pyran-4-on (20 g, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, poté míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti a extrahuje dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky 50 (18,86 g).
'H NMR (CDCI3): δ 2,4 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 7,35 (s, 1H) ppm.
- 178CZ 291544 B6
Preparativní postup 125
Homomorfo 1 in-5-on
K methansulfonové kyselině (228,8 ml. 27 molámích ekvivalentů) se pod atmosférou dusíku po částech během 5 minut přidá oxid fosforečný (37,72 g, 2 molámí ekvivalenty). Vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se kněmu po částech během 10 minut přidá pyran-4-onoxim (viz preparativní postup 124) (14,97 g, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se pomalu zahřeje na 100 °C, míchá 1 hodinu při této teplotě a poté 18 hodin při teplotě místnosti a pomalu přidá k vodě (500 ml). K vodné směsi se po částech přidává hydrogenuhličitan sodný, dokud nevznikne zásaditá směs o pH 9. Tato směs se přefiltruje a filtrační vrstva se promyje několikrát dichlormethanem (3 x 50 ml). Filtrát se extrahuje dichlormethanem (7 x 60 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získaná pevná látka se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (2,1 g).
LRMS m/z= 116 (m+lf *H NMR (CDCI3): δ 2,6 - 2,8 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (m, H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 6,2 (sbr, 1H) ppm.
Preparativní postup 126
4-(terc.Butoxykarbonyl)monomorfolin
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (777 mg, 2 molámí ekvivalenty) v tetrahydrofuranu (87 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě zpětného toku během 30 minut pomalu přidá roztok homomorfolin-5-onu (viz preparativní postup 125) (1,1 g, 1 molámí ekvivalent) v tetrahydrofuranu (37 ml). Reakční směs se 210 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a během 10 minut se k ní přidá roztok tetrahydrofuranu a vody v poměru 1 : 1 (objemově) (25 ml) a poté 1M vodný roztok hydroxidu sodného (1,24 ml). Reakční směs se ochladí na 0 °C a během 15 minut se kní přidá diterc.butyldikarbonát (2,46 g, 1,1 molámího ekvivalentu) v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 16 hodin míchá a za intenzivního míchání se k ní přidá síran sodný (25 g). Vyloučená granulámí bílá pevná látka se odfiltruje a promyje několikrát suchým dichlormethanem. Spojené filtráty a promývací louhy se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,7 g).
TLC Rf= 0,5 (silikagel, ethylacetát: hexan, 1:1, objemově) ’H NMR (CDClj): δ 1,5 (s, 9H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 3,45 - 3,6 (m, 4H), 3,7 - 3,8 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 127
Hydrochlorid homomorfolinu
Sloučenina z preparativního postupu 126 (1,7 g) se rozpustí v ethylacetátu (51 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a 30 minut se jím nechá probublávat suchý plynný chlorovodík. Získaná směs se míchá dalších 30 minut a poté se jí nechá 16 hodin probublávat dusík. Během této doby se vyloučí bílá pevná látka, která se odfiltruje, promyje chladným ethylacetátem (5 ml) a 4 hodiny suší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,92 g).
-179CZ 291544 B6 'H NMR (CDClj): δ 2,25 - 2,4 (m, 2H), 3,25 - 3,45 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 3,95 - 4,0 (m, 2H), 9,75 (sbr, 2H) ppm.
Preparativní postup 128
4-Benzyloxykarbonylthiomorfolin
K roztoku thiomorfolinu (5 g. 1 molámí ekvivalent) a triethylaminu (5,4 g, 1,1 molámího ekvivalentu) v dichlormethanu (200 ml) se během 15 minut při 0 °C pod atmosférou dusíku pomalu přidá benzylchlorformiát (8,68 g, 1,05 molámího ekvivalentu). Reakční směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá dalších 16 hodin a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 g).
TLC Rf = 0,3 (silikagel, dichlormethan)
Analýza pro C12H15NO2S:
vypočteno: C 59,12, H 6,23. N 5,70 % nalezeno: C 59,24, H 6,49, N 5,78 % 'H NMR (CDCI3): δ 2,5 - 2,75 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H) ppm.
Preparativní postup 129
4-Benzyloxykarbonylthiomorfolin-l, 1-dioxid
K roztoku 4-benzyloxykarbonyIthiomorfolinu (viz preparativní postup 128) (4,11 g, 1 molámí ekvivalent) v dichlormethanu (240 ml) se pod atmosférou dusíku přidá m-chlorperoxobenzoová kyselina (11,96 g, 2,2 molámí ekvivalenty). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,83 g).
TLC Rf = 0,75 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1:19, objemově).
Analýza pro C12H15NO4S:
vypočteno: C 53,51, H 5,61, N 5,20 % nalezeno: C 54,21, H 5,68, N 5,14 % 'H NMR (CDCI3): δ 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,9 - 4,05 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 5H) ppm.
-180CZ 291544 B6
Preparativní postup 130
Thiomorfolin-1,1-dioxid
Sloučenina z preparativního postupu 129 (3,5 g, 1 molární ekvivalent) se rozpustí v methanolu (120 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (0,4 g). Výsledná směs se 4,5 hodiny míchá pod vodíkem za atmosférického tlaku, načež se z ní odfiltruje katalyzátor. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a poslední stopy methanolu se odstraní azeotropickou destilací s dichlormethanem. Získá se olejovitá sloučenina, která se použije bez dalšího přečištění (1,6 g).
TLC Rf = 0,3 (silikagel, hydroxid amonný : methanol: dichlormethan, 1:10: 90, objemově)
LRMS m/z = 136 (m+l)+ *H NMR (CDCI3): δ 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,35 - 3,45 (m, 5H) ppm.
Preparativní postup 131 l-(terc.Butoxykarbonyl)-4-methansulfonylpiperazin
K roztoku l-(terc.butoxykarbonyl)piperazinu (7 g, 1 molární ekvivalent) v dichlormethanu ( ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (6,29 ml, 1,2 molární ekvivalenty). Reakční směs se intenzivně míchá, přičemž se k ní přikape methansulfonylchlorid (3,49 ml, 1,2 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se míchá dalších 24 hodin, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,93 g).
TLC Rf = 0,37 (silikagel, ethylacetát: hexan, 1 : 2, objemově)
LRMS m/z 282 (m+NHj)'
Analýza pro C10H20N2SO4:
vypočteno: C 45,43, H 7,63, N 10,60 % nalezeno: C 45,25, H 7,68, N 10,49 % ‘H NMR (CDCI3): δ 1,4 (s, 9H), 2,8 (s, 3H), 3,15 - 3,2 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 132
Trifluoracetát 1-methansulfonylpiperazinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 131 (6,9 g, 1 molární ekvivalent) v dichlormethanu (78 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá trifluoroctová kyselina (28 ml). Vzniklá směs se poté zahřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (30 ml). Pryskyřičný zbytek se trituruje s diethyletherem (10 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7 g) ve formě bílé pevné látky.
LRMS m/z 164 (m)'
-181 CZ 291544.B6
Analýza pro C5H12N2SO2.CF3CO2H:
vypočteno: C 30,21, H 4,71, N 10,07 % nalezeno: C 30,10, H 4,80, N 10,00 % ’HNMR (d6-DMSO): δ 2,9 (s, 3H), 3,1 -3,2 (m, 4H), 3,3 - 3,4 (m, 4H). 9,0 -9,2 (sbr, 2H) ppm.
Preparativní postup 133 l-Difenylmethyl-3-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidin
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 54 (1,5 g, 1 molámí ekvivalent), N,N-diizopropylethylaminu (7,4 ml, 9 molámích ekvivalentů) a 1-methansulfonylpiperazinu (viz preparativní postup 133 (1,97 g, 1,5 molámího ekvivalentu) v acetonitrilu (20 ml) se pod atmosférou dusíku za míchání 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Organické extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve diethyletheru a poté směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,38 g).
TLC Rf = 0,51 (silikagel, methanol: ethylacetát, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 350 (m+l)+ ’H NMR (CDCI3): δ 2,3 - 2,4 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H), 7,4 - 7,5 (m, 4H) ppm.
Preparativní postup 134
Dihydrochlorid 3-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)azetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 133 (0,350 g, 1 molámí ekvivalent) v dichlormethanu (5 ml) se při 0 °C přidá a-chlorethylchlorformiát (0,15 ml, 1,5 molámího ekvivalentu). Reakční směs se míchá 24 hodin, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a methanolický roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Hodnota pH vzniklé směsi se nasyceným roztokem chlorovodíku v diethyletheru nastaví na 3 a výsledná směs se přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha a pryskyřičný zbytek se trituruje s diethyletherem (5 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (0,12 g).
LRMS m/z = 219 (m)+
Preparativní postup 135
Endo-3-acetoxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan
Směs tropinu (10 g), acetanhydridu (20 ml) a pyridinu (1 ml) se míchá 20 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté nalije na led. Ke vzniklé směsi se přidají 4 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se 30 minut nechá stát. Část
-182CZ 291544.B6 rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a výsledná směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a ethylacetát (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4g).
TLC Rf = 0,2 (silikagel, hydroxid amonný : methanol: dichlormethan, 1 : 9 : 90, objemově) 'HNMR (CDC13): δ 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9- 2,2 (m, 7H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
3.1 - 3,2 (m, 2H), 5,1 (t, 1H) ppm.
Preparativní postup 136
Hydrochlorid endo-3-acetoxy-8-azabicyklo[3.2.1 joktanu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 135 (3,8 g, 1 molámí ekvivalent) v suchém
1.2 dichlorethanu (40 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá a-chlorethylchlorformiát (2,37 ml, 1 molámí ekvivalent). Reakční směs se mích 30 minut, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml) a methanolický roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a piyskyřičný zbytek se trituruje s diethyletherem (10 ml) a ethylacetátem (5 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého prášku (3,7 g) ‘HNMR (dfi-DMSO): δ 1,8-2,4 (m, 11H), 3,8- 4,0 (m, 2H), 4,9- 5,0 (m, 1H), 8,9- 9,4 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 137
5(S)-l-Cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-formylmethyl-2-piperidon
Roztokem sloučeniny z preparativního postupu 141 (0,763 g, 1 molámí ekvivalent) v methanolu (24 ml) se pod atmosférou dusíku při -78 °C rychlostí 50 ml/min 30 minut probublává ozon (pro přípravu ozonu z kyslíku se použije výboje 1,5 A). Poté se intenzita proudu sníží na 0 a reakční směsí se po dobu 2 minut nechá probublávat kyslík rychlostí 5 ml/min. Dodávka kyslíku se přeruší a reakční směsí se 20 minut nechá probublávat dusík a poté se k ní opatrně přikape roztok dimethylsulfidu (1,7 ml, 10 molámích ekvivalentů) v methanolu (3,5 ml). Reakční směs se poté nechá během 18 hodin zahřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,69 g), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf= 0,31 (silikagel, ethylacetát)
LRMS m/z = 340 (m)+ 'H NMR (CDC13): δ 0,2 - 0,4 (m, 2H), 0,5 - 0,7 (m, 2H), 1,0 - 1,15 (m, 1H), 2,0 - 2,25 (m, 2H),
2.3 -2,45 (m, 1H), 2,6 -2,8 (m, 1H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1 -3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m,2H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 9,5 (s, 1H) ppm.
- 183 CZ 291544,B6 io
Preparativní postupy 138 až 140
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce, se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 137 za použití vhodného alkylpiperidonu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy 142 až 144).
-184CZ 291544 B6
10
• 10 fyX ' b“ O CM .
CD T-
CM* fy -Ευ or-o — cm'co“X. - - b*
DO CO ”-b ® X X -5 **q- v— _L_
£x . _E CM É T--E &
co ΖΞ- E 9. CD CM fy CM“b“ CO - -
X 2 z. 1 XT y i t~ _—_,
b._> «7— CM X ŽE X Á lí) ·ψ- . ~'cm“c? ω τ-^χ’χ' χ4 “O Ί3
X co fy. E'5-σΓ CM 10 L>.n - CO CO “< ^CM“fy° ~Σ- b co cm“ co“
ra c < CO fy=P CM J b· Šfi 0.9-1,1 (m.3H). 5 (m,1H (m,2H), CO fy fy fy-x r έ-ΙΙέ
«Sp 2^cm O ω b? 11 —, i- 10 9. fytd b.“ x—» VM i i _r ' r- XT O -T-co^b“ »o W co fy CM CO X fy CO -Μ X
Q fy. O OJ . . CM CO fy-
oxp 99X1 o fyfylO — X X crT
X e - X co X. X. 2 g£S X 'q- T- .
tg E o 2 É E*
Z 10 tn Z *— 10 10 Z '-'—CM
' co CD í *. F* - CM CO ± “9.x. fy T- CM b X X CM CO fy-
ω L0 i—
2 1 e X 1
X fy b CO c co
1
-2' —\
X e_v 7 kz
cL φ a O C3
m m <·
X *- *“*
- 185CZ 291544 B6
Poznámka:
1. Přečištění se provádí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití gradientu ethylacetát: hexan (60 : 40 až 100 : 0, objemově), jako elučního činidla.
Preparativní postup 141
5(S)-5-Allyl-l-cyklopropylmethyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidon
Hydroxid draselný (0,78 g, 1 molámí ekvivalent) se pod atmosférou dusíku po částech přidá k dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 145 (0,982 g, 1 molámí ekvivalent) a cyklopropylmethylbromidu (0.37 ml, 1,1 molámího ekvivalentu) v dimethylsulfoxidu (20 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se poté promyje vodou (3 x20 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Pryskyřičný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 19 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,763 g).
TLC Rf = 0,33 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 19, objemově)
LRMS m/z = 338 (m)+ 'HNMR (CDClj): δ 0,2 - 0,4 (m, 2H), 0,5 - 0,7 (m, H), 1,0- 1,15 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 3H),
2,3 - 2,6 (m, 3H), 3,1 - 3,25 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 1H), 5,0 - 5,05 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H) ppm.
Preparativní postupy 142 až 144
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 141, za použití stejného piperidonu a vhodného brom- nebo p-toluensulfonyloxyalkanového derivátu, jako výchozích látek.
-186CZ 291544 B6
ci <υ k_ CL
- 187CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Jako výchozí látky se použije bromalkanového derivátu.
2. Jako výchozí látky se použije p-toluensulfonyloxyalkanového derivátu.
Preparativní postup 145
5(S)-5-Allyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2(lH)-piperidon
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 146 (120 mg) v ethanolu (5 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (0,4 ml) se 24 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se zředí vodou (5 ml) a vodná směs se zalkalizuje uhličitanem sodným. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu dichlormethan : methanol (100 : 0 až 97 : 3 až 95 : 5, objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg).
TLC Rf = 0,4 (silikagel, dichlormethan : methanol, 95 : 5, objemově)
LRMS m/z = 284 (m+l)+ [a]23589 = 31,2° (c = 0,00125) ‘HNMR (CDC13): 5 2,0 -2,2 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,9- 5,05 (m, 2H), 5,25-5,4 (m, 1H), 6,0 (sbr, 1H), 7,15 - 7,2 (m, 1H), 7,4- 7,5 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 146
Hydrochlorid 2-(3(S)-3-aminomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)hex-5-en-l-yl)-4-(S)-4-izopropyloxazolinu
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 147 (1 g, 1 molámí ekvivalent) v diethyletheru (200 ml) se během jedné hodiny pod atmosférou dusíku při 0 °C přikape k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3,7 g, 1 molámí ekvivalent) v diethyletheru (200 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a přidá se k ní voda (3,7 ml) a poté 15% (hmotnostně) vodný roztok hydroxidu sodného (3,7 ml) a další voda (11,1 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Z olejovitého zbytku se po 18hodinovém stání získá gelovitá pryskyřice, která se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu dichlormethan : methanol (100 : 0 až 95 : 5 až 90 : 10, objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21,4 g).
LRMS m/z = 369 (m)+ 'H NMR (CDClj): δ 0,7 - 0,8 (m, 3H), 0,9 - 1,0 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 1,95 - 2,2 (m, 3H), 2,2 -2,4 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 3H),
4,9 - 5,1 (m, 2H), 5,3 - 5,45 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 - 7,7 (m, 2H), 8,9 (dbr, 1H), 9,4 (dbr, 1H), 10,1 (sbr, 1H) ppm.
-188CZ 291544 B6
Preparativní postup 147
2-(3(S)-3-K.yano-3-(3,4-dichlorfenyl)hex-5-en-l-yl)-4(S)-4-izopropyloxazolin
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 148 (3 g, 1 molámí ekvivalent) a S-valinol (1,04 g, 1 molámí ekvivalent) v toluenu (30 ml) se za Dean-Starkových podmínek 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k němu přidá další toluen a v refluxování se pokračuje dalších 48 hodin. Poté se za sníženého tlaku odstraní toluen a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan : diethylether (100 : 0 až 80 : 20 až 60 : 40, objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1 g).
LRMS m/z = 365 (m)+ ‘HNMR (CDClj): δ 0,8 (d, 3H), 0,5 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,4-2,55 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,15 - 4,2 (m, 1H), 5,1 - 5,2 (m, 2H), 5,5 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 148
4(S)-4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-enová kyselina
K míchanému roztoku sloučeniny z preparativního postupu 149 (5,5 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (70 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,6 g).
LRMS m/z = 316 (m+NH4)+ 'HNMR (CDClj): δ2,15 -2,8 (m, 6H), 5,1 - 5,25 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 149 (R)—(+)— 1 —(1-Naftyl)ethylaminová sůl 4(S)-4-kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-enové kyseliny
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 150 (16 g) v ethylacetátu (50 ml) se přidá R-(+)-l-(l-naftyl)ethylemin (4,8 g). Výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se částečně rozpustí ve směsi hexanu a diethyletheru v poměru 4 : 1 (objemově) (150 ml) a škrabáním o stěny nádoby se indukuje krystalizace. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje a třikrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,9 g) o teplotě tání 153 až 154 °C.
[a]25 589 = - 7,l°(c = 0,0012).
'HNMR (CDClj): δ 1,6 (d, 3H), 2,0 -2,2 (m, 2H), 2,25 - 2,5 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,8-4,1 (sbr, 3H), 5,0-5,2 (m, 3H), 5,5 - 5,7 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) ppm.
-189CZ 291544 B6
Preparativní postup 150
4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)hept-6-enová kyselina
K míchané suspenzi 60%disperze (hmotnostně) natriumhydridu voleji (231 g) vtetrahydrofuranu (17 litrů) se pod atmosférou dusíku při -10 °C během 3 hodin přikape roztok 3-brompropanové kyseliny (806,5 g) v tetrahydrofuranu (6 litrů). Reakční směs se během 22 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a poté ochladí na -10 °C. Souběžně se roztok sloučeniny z preparativního postupu 151 (1633,5 g) v tetrahydrofuranu (2,5 litru) během 2 hodin pod atmosférou dusíku při -10 °C přikape k míchané tetrahydrofuranové (2,5 litru) suspenzi 60% (objemově) disperze natriumhydridu voleji (221 g) v tetrahydrofuranu (2,5 litru). Po dokončení přídavku se druhá reakční směs nechá během 18 hodin zahřát na teplotu místnosti, poté ochladí na -10 °C a pomocí kanyly během 3 hodin přidá ke směsi sodné soli 3-brompropanové kyseliny připravené výše popsaným postupem. Reakční směs se 5 hodin zahřívána 50 °C, poté ochladí a nalije do vody (8 litrů). Vodná směs se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 9,3 a promyje dichlormethanem (5x2 litry). Vodná vrstva se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,0. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (4 x 2,5 litru) a organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se trituruje s hexanem (1,5 litru). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky (1155,3 g), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,42 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 316 (m+NH4)+ ‘HNMR (CDCb): δ2,15 -2,8 (m, 6H), 5,1 - 5,25 (m, 2H), 5,55 -5,7 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 151
2-(3,4-Dichlorfenyl)pent-4-ennitril
K míchanému roztoku 3,4-dichIorfenylacetonitrilu (800 g, 4,3 mol) v cyklohexanu (16 litrů) se při teplotě místnosti opatrně přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1600 g hydroxidu sodného v 8 litrech vody). Tento přídavek vyvolá zvýšení teploty reakční směsi na 50 °C. K.e vzniklé směsi se poté přidá allylbromid (572 g, 1,1 molámího ekvivalentu) a hydrát tetra-n-butylamoniumchloridu (40 g, 0,03 molámího ekvivalentu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 50 °C. Vodná fáze se odstraní a organická vrstva se promyje vodou (10 litrů). Organická fáze se za sníženého tlaku přefiltruje přes silikagel (1 kg). Získá se žlutý filtrát, z něhož se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (960 g) o 70% čistotě, které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf= 0,71 (silikagel, diethylether : hexan, 1:1, objemové)
LRMS m/z =226 (m)+ ‘HNMR (CDC13): δ 2,6 - 2,75 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,1 - 5,25 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,5 - 7,55 (m, 2H) ppm.
-190CZ 291544 B6
Preparativní postup 152
Methansulfonát l-(terc.butoxykarbonyl)-3-(piperazin-l-yl)azetidinu
Piperazin (149,2 g, 8 molámích ekvivalentů) se zahřeje na teplotu tání a poté se kněmu přidá l-(terc.butoxykarbonyl)-3-methansulfonyloxyazetidin (viz zveřejněná mezinárodní patentová přihláška č. WO93/19059) (54,5 g, 217 mmol). Reakční směs se 20 hodin zahřívá na 115 °C, ochladí a za sníženého tlaku se odstraní přebytek piperazinu. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51 g).
LRMS m/z = 242 (m+l)+ 'HNMR (CDClj): δ 1,4 (m, 9H), 2,5 -2,6 (m, 4H), 3,1 -3,25 (m, 5H), 3,7- 3,8 (m, 2H),
3,9 - 3,95 (m, 2H), 4,6 (brs, 1H) ppm.
Preparativní postup 153
3-(4-Aminosulfonylpiperazin-l-yl)-l-(terc.butoxykarbonyl)azetidin
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 152 (50 g, 132,6 mmol) a sulfamidu (88 g,
6,9 molámího ekvivalentu) v 1,4-dioxanu (1300 ml) se 55 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 g).
‘HNMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 3,25- 3,3 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 3,9 (m, 2H), 4,3 (brs, 2H) ppm.
Preparativní postup 154
Bistrifluoracetát 3-(4-aminosulfonyIpiperazin-l-yl)azetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 153 (364 mg, 1,14 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při 0 °C pomalu přidá trifluoroctová kyselina (3 ml, 35 molámích ekvivalentů). Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (3 x 10 ml). Olejovitý zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (379 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
'HNMR (CDCI3): δ2,4-2,6 (m, 4H), 2,95 -3,15 (m, 4H), 3,35 -3,5 (m, 1H), 3,8- 4,1 (m, 4H), 6,6 - 6,8 (m, 2H), 8,6 - 8,85 (m, 3H) ppm.
Preparativní postupy 155
1,1 -Dicyklopropylethen
K míchané suspenzi methyltrifenylfosfoniumbromidu (133,5 g, 3 molámí ekvivalenty) vdimethylsulfoxidu (200 ml) se pod atmosférou dusíku během 15 minut přikape roztok terc.butoxidu draselného (42 g, 3 molámí ekvivalenty) v dimethylsulfoxidu (200 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dicyklopropylketon (13,8 g, 0,125 mol), výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá na 60 °C, poté 16 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do 20% (hmotnostně) vodného roztoku chloridu
-191 sodného (900 ml). Ke vzniklé směsi se přidá led (200 g). Výsledná směs se extrahuje diethyletherem (2 litry) a organický extrakt se promyje vodou (2 x 1,5 litru), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se protřepe se směsi diethyletheru (50 ml) a hexanu (50 ml). Vzniklá směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se protřepe se směsí hexanu a diethyletheru (50 ml) v poměru 9 : 1 (objemově). Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,5 g).
'H NMR (CDClj): δ 0,55 - 0,7 (m, 8H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 4,6 (s, 2H) ppm.
Preparativní postup 156
2.2- Dicyklopropylethanol
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 155 (1 g, 9,24 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (18,5 ml, 0,5M roztoku v tetrahydrofuranu, 1 molární ekvivalent). Výsledný roztok se 18 hodin míchá a přidá se kněmu hydroxid sodný (3,08 ml 3M vodného roztoku, 1 molární ekvivalent) a poté ethanol (5 ml). Reakční směs se ochladí na 5 CC a přidá se k němu peroxid vodíku (3,14 ml 30% (hmotnostně) vodného roztoku, 3 molární ekvivalenty). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 2 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg).
'H NMR (CDClj): δ 0,1 - 0,35 (m, 4H), 0,4 - 0,55 (m, 4H), 0,6 - 0,8 (m, 2H), 1,65 (t, IH), 3,7 (t, 2H) ppm.
Preparativní postup 157
2-Methansulfonyloxyethylcyklopropan
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 13, za použití 1,2 molámího ekvivalentu triethylaminu a 1,3 molámího ekvivalentu methansulfonylchloridu.
LRMS m/z = 182 (m+NLUf 'HNMR (CDCl3):6 0,l - 0,15 (m, 2H), 0,5- 0,55 (m, 2H), 0,7- 0,8b (m, IH), 1,6-1,7 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,25 - 4,3 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 158
2.2- Dicyklopropyl-l-methansulfonyloxyethan
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 156 (1 g, 7,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 5 °C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (1,32 ml, 1,2 molámího ekvivalentu) a poté methansulfonylchlorid (0,67 ml, 1,1 molámího ekvivalentu). Reakční směs se 2 hodiny míchá a výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na
- 192CZ 291544 B6 silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 2 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,5 g).
'H NMR (CDClj): δ 0,1 - 0,15 (m, 4H), 0,2 - 0,3 (m, 5H), 0,35 - 0,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 4,15 (d, 2H) ppm.
Preparativní postup 159
N-Methylsulfamoylchlorid
K roztoku sulfury lchloridu (35,7 ml, 3 molámí ekvivalenty) v acetonitrilu (30 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid methylaminu (10 g, 148 mmol) a poté acetonitril (30 ml). Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20,51 g), která se použije bez dalšího přečištění.
*H NMR (CDClj): δ 3,0 (d, 3H), 5,7 (brs, 1H) ppm.
Preparativní postupy 160 a 161
Sloučeniny uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 159, za použití sulfurylchloridu a vhodných aminů.
-193 CZ 291544 B6
- 194CZ 291544 B6
Preparativní postup 162
Terc.butyl-6-bromhexanoát
K roztoku 6-bromhexanové kyseliny (9 g, 0,046 mol) v dichlormethanu (50 ml) se při -78 °C přidá dýmavá kyselina sírová (0,5 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape kapalný izobutylen (50 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a nalije do ledem chlazeného nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 40 ml) a spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje, které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,25 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 267,8 (m+18)+ ‘HNMR (CDClj): δ 1,3 - 1,45 (m, 11H), 1,45 - 1,6 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H) ppm.
Preparativní postup 163
4-(2-Benzoxazolyl)piperidin
Směs 2-aminofenolu (20 g, 183 mmol), izonipekotové kyseliny (23,7 g, 1 molámí ekvivalent) a polyfosforečné kyseliny (50 ml) se za míchání 2 hodiny zahřívá, ochladí a nalije na led (400 g). K vodné směsi se přidává tuhý hydroxid sodný (85 g), dokud se pH roztoku nezvýší na 8. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a suspenduje ve vodě (500 ml). Vodná suspenze se přefiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (4,5 g).
Druhá frakce sloučeniny uvedené v nadpisu se získá tak, že se filtrát získaný podle předchozího odstavce extrahuje dichlormethanem (4 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9 g).
'HNMR (CDC13): δ 1,9-2,1 (m, 3H), 2,15 -2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 3H), 7,3 - 7,35 (m, H), 7,5 - 7,55 (m, 1H), 7,7 - 7,75 (m, 1H) ppm.
Preparativní postup 164 l-Benzyl-4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidin
K roztoku 4-amino-l-benzylpiperidinu (10 g, 53 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při 0 °C přidá diterc.-butyldikarbonát (12,6 g, 1,1 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Surová reakční směs se promyje 2% (hmotnostně) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a výsledný roztok se přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a béžový pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,1 g)·
- 195CZ 291544 B6
TLC Rf = 0,3 (dichlormethan : methanol, 95 : 5, objemově) *H NMR (CDC13): δ 1,35 - 1,5 (m, 11 Η), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,05 - 2,15 (m, H), 2,75 - 2,8 (m, H), 3,4 - 3,5 (m, 3H), 4,4 (sbr, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 5H) ppm.
Preparativní postup 165
4-(Terc.butoxykarbonylamino)piperidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 164 (13,1 g, 45,1 mmol) v ethanolu (135 ml) se přidá 10% (hmotnostně) palladium na uhlíku (0,6 g). Výsledná směs se míchá 16 hodin pod atmosférou vodíku za tlaku 414 kPa, načež se k ní přidá další 0,6 g katalyzátoru a v míchání pod atmosférou vodíku za tlaku 414 kPa se pokračuje dalších 72 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulózy a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem (50 ml), vzniklá disperze se přefiltruje a oddělená pevná látka se vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (8,1 g).
'HNMR (CDCI3): δ 1,15-1,3 (m,2H), 1,35-1,5 (m, 10H), 1,9-1,95 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,5 (sbr, 1H), 4,4 (sbr, 1H) ppm.
Preparativní postup 166 l-Benzyloxykarbonyl-4-hydroxypiperidin
K roztoku 4-hydroxypiperidinu (4,2 g, 41 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku pomalu přidá benzylchlorformiát (7,7 ml, 1,3 molámího ekvivalentu) a poté triethylamin (6,94 ml, 1,2 molámího ekvivalentu). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,24 g).
TLC Rf = 0,68 (silikagel, methanol : dichlormethan, 1 : 10, objemově)
LRMS m/z = 236 (m+l)+ 'HNMR (CDCI3): δ 1,35 - 1,55 (m,2H), 1,75 (m, 1H), 1,8 -2,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,35 (s, 5H) ppm.
Preparativní postup 167 l-Benzyloxykarbonyl-(4-terc.butoxy)piperidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 166 (9,24 g) ve směsi cyklohexanu a dichlormethanu (120 ml, 3 : 1 objemově) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá terc.butyltrichloracetimidát (14,1 ml, 2 molámí ekvivalenty) a etherát fluoridu boritého (0,8 ml, 0,16 molámího ekvivalentu). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá 48 hodin, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (50 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se poté přečistí mžikovou chromatografií
- 196CZ 291544 B6 na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97 (objemově), jako elučního činidla a poté mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9 g).
TLC Rf = 0,56 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 20, objemově)
LRMS m/z = 292 (m+l)+ 'HNMR (CDCI3): δ 1,2 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,65 - 1,8 (m, 2H), 3,1 -3,25 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 1H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,4 (s, 5H) ppm.
Preparativní postup 168
4-(terc.Butoxy)piperidin
Sloučenina z preparativního postupu 167 (8,41 g, 28,8 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 10% (hmotnostně) palladium na uhlíku (0,34 g). Reakční směs se míchá 24 hodin pod atmosférou vodíku za tlaku 414 kPa, načež se zní odfiltruje katalyzátor a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10: 89, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,48 g).
TLC Rf = 0,23 (silikagel, koncentrovaný vodný roztok amoniaku : methanol: dichlormethan, 1 : 10 : 89, objemově)
LRMS m/z = 158 (m+l)+
Preparativní postup 169 l-(terc.Butoxykarbonyl)-3-(l-piperazinyl)azetidin
Piperazin (23,69 g, 8 molámích ekvivalentů) se roztaví a přidá se k němu l-(terc.butoxykarbonyl)-3-methansulfonyloxyazetidin (viz mezinárodní patentová přihláška zveřejněná pod č. WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmol). Reakční směs se 15 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 120 °C, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní přebytek piperazinu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi methanolu a dichlormethanu 1 : 19 až 1 : 4 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (6,32 g).
LRMS m/z = 242 (m+l)+ ‘HNMR (dé-DMSO): δ 1,35 (s, 9H), 2,4 -2,5 (m, 4H), 3,0 - 3,1 (m, 5H), 3,2 - 4,2 (mbr, 5H) ppm.
Preparativní postup 170 l-(terc.Butoxykarbonyl)-3-(4-methylsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 169 (8,06 g, 21,3 mmol) v dichlormethanu (160 ml) se přidá triethylamin (13,4 ml). Výsledný roztok se udržuje pod atmosférou dusíku, ochladí na 0°C a během 30 minut se k němu přikape methansulfonylchlorid (5,25 ml, 7,77 mg,
-197CZ 291544 B6 molámí ekvivalenty). Reakční směs se během 2,5 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, poté dalších 18 hodin míchá a promyje vodou (3 x 50 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi koncentrovaného vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 89 (objemově), jako elučního činidla. Produkt získaný v tomto chromatografickém stupni se znovu podrobí chromatografii na silikagelu za použiti směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,9 g).
TLC Rf = 0,6 (silikagel, koncentrovaný vodný roztok amoniaku : methanol: dichlormethan, 1:10: 89, objemově)
LRMSm/z = 320 (m+l)+ 'HNMR (CDClj): δ 1,4 (s, 9H), 2,45 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,1 -3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H) ppm.
Preparativní postup 171
3-(4-Benzoylpiperazin-l-yl)-l-(terc.butoxykarbonyl)azetidin
K. roztoku sloučeniny z preparativního postupu 169 (3,3 g) v dichlormethanu (70 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (4,06 ml) a benzoylchlorid (2,30 ml). Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a promyje vodou (3 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,3 g).
Preparativní postup 172 l-(terc.Butoxykarbonyl)-3-(4-methylkarbamoylpiperazin-l-yi)azetidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 169 (3,3 g) v dichlormethanu (70 ml) se přidá methylizokyanát. Výsledná směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se reakční směsí nechá probublávat dusík, čímž se odstraní dichlormethan. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (100 ml) a promyje 10% (hmotnostně) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a poté roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,8 g).
LRMS m/z = 299 (m+l)+ 'HNMR (CDClj): δ 1,40 (s, 9H), 2,25 -2,35 (m, 4H), 2,8-2,85 (m, 3H), 3,0 -3,1 (m, 1H), 3,35 - 3,4 (m, 4H), 3,75 - 3,85 (m, 2H), 3,9 - 3,95 (m, 2H), 4,4 (sbr, 1H) ppm.
-198CZ 291544 B6
Preparativní postup 173 l-(terc.Butoxykarbonyl)-3-(4-methylaminosulfonylpiperazin~l-yl)azetidin
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 169 (500 mg, 2,07 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,43 ml, 1,5 molámího ekvivalentu). Ke vzniklé směsi se přikape roztok sloučeniny z preparativního postupu 159 (295 mg, 1,1 molámího ekvivalentu) v acetonitrilu (2 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru I : 19 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (374 mg).
TLC Rf = 0,73 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově)
LRMS m/z = 335 (m+I) 'HNMR (CDC13): δ 1,4 (s, 9H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,7 -2,75 (m, 3H), 3,1-3,15 (m, 1H), 3,25 - 3,3 (m, 4H), 3,75 - 3,9 (m, 4H), 4,15-4,2 (m, 1H) ppm.
Preparativní postupy 174 a 175
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 173, za použití stejného piperazinu, jako výchozí látky a vhodného sulfamoylchloridu (viz preparativní postupy 160 a 161).
-199CZ 291544 B6
-200CZ 291544 B6
Preparativní postup 176 l-(terc.Butoxykarbonyl)-3-(4-methoxypiperidin-l-yl)azetidin
K roztoku sloučenin z preparativního postupu 71 (1 g, 4,12 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku ve dvou dávkách přidá 60% (hmotnostně) disperze natriumhydridu v oleji (0,198 mg, 1,2 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se 30 minut míchá a přidá se kní methyljodid (0,282 ml, 1,1 molámího ekvivalentu) a vmíchání se pokračuje 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem sodným. Získaná směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Olejovitý surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (0,84 g).
TLC Rf = 0,2 (silikagel, methanol: dichlormethan, 3 : 97, objemově) 'HNMR (CDCI3): δ 1,4 (m, 9H), 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, H), 2,0 -2,15 (m, 2H),
2,55-2,65 (m,2H), 3,0- 3,1 (m, 1H), 3,2- 3,3 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,75-3,8 (m, 2H),
3,9 - 4,0 (m, 2H) ppm.
Preparativní postupy 177 a 178
Sloučeniny obecného vzorce
uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 176, za použití stejného piperidinolu, jako výchozí látky a ethyljodidu nebo n-propyljodidu (podle toho, jak je to vhodné), jako alkylačního činidla.
-201 CZ 291544 B6
ir 2 Z 1 X 75 c < ώ U7 d Z? 1 T OJ říř £4 r W xr ·*» 3L c XCM 4T E V | » _ m -bin 07 4 0) X ,-bCO m «ιί£* 7 ÉE’g « S-g _*? T *? co O co o «f Q - « ώ cj b- ^Tx X co J E E’ X ' b W- i
ω NI cc ε —1 t CN 07 j. 07 j~ CN J-
w £T 1 X 1 m X o ťH X o o 0 1 n H* O X u X o c Λ I
Prep. 177 17Θ
-202CZ 291544 B6
Preparativní postup 179
Bistrifluoracetát 3-(4-benzoyIpiperazin-l-yl)azetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 171 (2,3 g) v dichlormethanu (18 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape trifluoroctová kyselina (9 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku opatrně odpaří rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s dichlormethanem (3 x 20 ml). Olejovitý zbytek se promyje diethyletherem (3 x 20 ml) a poté se k němu přidá ethylacetát (50 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (132 mg). Druhá frakce titulní sloučeniny (186 mg) se získá tak, že se filtrát zkoncentruje za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se trituruje s diethyletherem a ethylacetátem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,32 g).
'H NMR (d6-DMSO): δ 2,3 - 2,45 (m, 4H), 3,3 - 3,7 (m, 5H), 3,8 - 4,05 (m, 5H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 8,65 (sbr, IH) ppm.
Preparativní postup 180
Dihydrochlorid 3-(4-methoxykarbonyIpiperidin-l-yl)azetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 105 (7,5 g, 19,81 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá a-chlorethylchlorformiát (2,6 ml, 1,2 molárního ekvivalentu). Reakční směs se během 1 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a poté se k ní přidá methanol (150 ml) a uhličitan draselný (8,2 g, 3 molámí ekvivalenty). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se methanolickým roztokem chlorovodíku okyselí na pH 3, přefiltruje a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se promyje diethyletherem (3 x 100 ml) a poté trituruje s diethyletherem. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,1 g).
LRMS m/z = 199 (m+l)+
Preparativní postup 181
Bistrifluoracetát 3-(4-terc.butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)azetidinu
K roztoku sloučeniny z preparativního postupu 106 (6,8 g, 16,1 mmol) v dichlormethanu (70 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá a-chlorethylchlorformiát (1,91 ml, 1,1 molámího ekvivalentu). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (80 ml) a k methanolickému roztoku se přidá uhličitan draselný (4,9 g, 2,2 molámí ekvivalenty). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se přídavkem trifluoroctové kyseliny okyselí na pH 5 a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se trituruje s diethyletherem. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, která se použije přímo ve formě surového produktu.
-203 CZ 291544 B6
Preparativní postup 182
5(S)-5-(3,4-Dichlorfenyl)-l -(4,4-difluorcyklohexylmethyl)-5-( 1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2piperidon
K míchané směsi dimethylsulfoxidu (50 ml) a hydroxidu draselného (2,1 g) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 123(b) (3 g, 9,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (50 ml) a poté sloučenina z preparativního postupu 11 (3,1 g). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se kní voda (300 ml) a vodný io roztok chloridu sodného (300 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 až 7 : 3 až 4 : 1 až čistý ethylacetát, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,3 g).
LRMS m/z - 462 (m+l)+ 'HNMR (CDCIj): δ 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,6 -1,95 (m, 6H), 2,1 -2,2 (m, 6H), 2,4 -2,55 (m, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 1H), 3,4 - 3,5 (m, H), 3,65 - 3,75 (m, 3H), 3,85 - 3,95 (m, 2H), 4,3 - 4,35 20 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 3H) ppm.
Preparativní postupy 183 až 186
Sloučeniny obecného vzorce
(*centrum asymetrie) uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním 30 postupu 182, za použití vhodného piperidonu (viz příklad 123(b) a preparativní postup 193) a vhodného methansulfonátu (preparativní postup 183 až 184) nebo vhodného bromidu (preparativní postup 185 a 186), jako výchozích látek.
-204CZ 291544 B6
ε 2 Z > -ι_ 75 c < • to x ÁcT ω • E 2? A É EV X 2-wí m »A AoTAb-*Ξ 7 ό 9^ to to m x cW E Á £ £ X Jí E É AT ii 22 c tn •O ID CM 2 CO o AcvTA^X Q O - CO CM c5^« s e-ε e‘^ . Z 2 tn 2 tn c to ο T CO n - O t— CO CO CL 1 LO . to-c? ló · ·*CO *1 o to E c5 E* 5if eA'8 to θν'^τ' CM T- □ V Λ X £ o* A c ji έΐο ό AAc .. o co E *··» i i £X — <0 ID CL O o'V Q . toX O τχΑ f Z tn 2^ • ID CM T? θ' co-k
Z/LU swtn + CD O + E. t- 03 co + E.
·+-* +-» 1 1
ε 1 <s X u fM δ-0
Prep. To CO Ar co v—
-205CZ 291544 B6
CE 2 Z 1 X 75 c < zp^ípX X CN - t— - xj C *3 V Li) . CO OJ - cdO''^ X cn iň £ 9 co“^- \ol T F ω- C CO 2 G X F-raS’- II 9 gš «3·* 8 Q «5 XX O t=9 9 2 c c cr b- 22 5 τ-“*9 9 ζώ97 É i 999. o~ r- O < Q S ó czř 9 9^ έ m X 2 .i cl 0 r. cn 7 ~ — E 9” 9-X X uj 9? £ 7 9 S 999.x 9-5e‘£T °“.ΐή9χ II r- -N- ΙΟ το 2 cn9. f O O^rp p co_ X 9 X in 9 s x ε,^χ z cn m 9 co X ew9e‘ ~ 2cn co 2
GO M X E _j O+~ O F in 2
* +» 1 «
X n n X o o CM o o CM T. ω čí X o a £-<
Prep. 7n C3 CM CD CJ
-206CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Vyrobí se (S)-enantiomer.
2. Vyrobí se (R}-enantiomer.
Preparativní postup 187
5(S)-5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-formy]methyl-2( 1 H)-piperidon
Roztok sloučeniny z příkladu 123(b) (280 mg, 0,85 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a 5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) se míchají 4 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se nalije do směsi ethylacetátu (20 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (283 mg), které se použije bez dalšího přečištění.
TLC Rf = 0,26 (silikagel, methanol: dichlormethan, 1 : 9, objemově).
Preparativní postupy 188 až 191
Sloučeniny obecného vzorce
O;
CHO
Cl (*centrum asymetrie) uvedené v následující tabulce se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 187, za použití vhodného dioxolanu, jako výchozí látky (viz preparativní postupy
183 až 186).
-207 CZ 291544 B6
X s z 1 X ro c < 1 1 10 CO • A CO T^ťX IO X -ě-tn 4 q- co CD rC~ £ cm cm AA? CM CM CM CO o ty ty E Íco£®. . ° c c m E 11 J= Ξ.ώ cL o CO*'0- • · O ty. . ty* O S ?= ty Q O CM c -S o ty^-S10 tyf X X H? cn X 4 ty cm . S c c *? χ1 Z ty ty-to co • 10 ΙΟ τ- ty -x o cm co £
X E —! +_ Í-* JS + 1
t.t. 1 1
X L X o —ZH3
Prep. v co co CM* G) CO Ύ“
-208CZ 291544 B6
CE 2 Z X 75 τ R? ty. m ± .ω cty-d ty ty ϊη Μ- CM o . cA cď < E W °TŠÉ *· Ε ΞΣ-Σ-ΐ to 2-Sty ~ c m to ω V 2- o fty.tn ty. cm co II ty”xx^ to ty. ty ty.X .. CM Ό Ε T- U X Λ1 -ςτ O IQ ty. ty < O EtS- S v E, £ty. Z tn to f- E-ř ty.S É F“ v- cm 2r- • έ S ty o S” C oE. ty^ §. ^.in ιό I o. X CM ty_ty jp ty. CM“ CM* P -Ε r 1 - «CL· í^* <D </$ 8 5-ty tyX _- - C to CD ty T-tyx tn tn oo -r 'J-c·1'-” ° sŠ ty X č II T- tn z- 2 O ν-Γ-Χ ty CM Q . ty to ro X E X “ϊο”Ξ S .Ε οΓχ c Z in in «- 2 • o co e o θ' CM*-2 τΓ
Z/UJ swtn | <D ΐ— tn c xr 2 1
+* 1
X D Π I Q O <v o o -r X o X o 1 t<]
Q. Φ u. X T o CD n σ> v—
-209CZ 291544 B6
Poznámky:
1. Podle 'H-NMR spektroskopie je produkt znečištěn asi 35 % výchozího dioxolanu.
2. Podle ‘H-NMR spektroskopie je produkt znečištěn asi 6 % výchozího dioxolanu.
3. Vyrobí se (R)-enantiomer.
4. Vyrobí se (S)-enantiomer.
Preparativní postup 192
4(R)-4-Kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(l,3-dioxolan-2-yl)pentan-l-ová kyselina
Filtrát oddělený při frakční krystalizaci (S)-(-)-a-methylbenzylaminové soli 4(R)- a 4(S)-4kyano-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-(l,3-dioxolan-2-yl)pentan-l-ové kyseliny (viz příklad 123(a)) se za sníženého tlaku odpaří do sucha, čímž se získá 800 g pevné látky. Tato pevná látka se za zahřívání ke zpětnému toku rozpustí v methylethylketonu (3 litry) a vodě (300 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá další methylethylketon (1 litr), výsledná směs se ochladí a zaočkuje čistým krystalem požadované sloučeniny. K žádné krystalizaci nedojde. Získaný roztok se proto odpařením za sníženého tlaku zkoncentruje na poloviční objem. Vzniklá směs se 72 hodin nechá stát. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje methylethylketonem (2 x 200 ml). Získaná bílá pevná látka se suší 3 hodiny při 35 °C za sníženého tlaku a poté rozpustí v methylethylketonu (1,5 litru) a vodě (165 ml). Připravený roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k němu další methylethylketon (700 ml). Vzniklá směs se znovu zaočkuje požadovanou sloučeninou a nechá 56 hodin stát. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje methylethylketonem (2 x 100 ml) a 4 hodiny suší za sníženého tlaku při 35 °C. Získá se (S)-(-)-a-methylbenzylaminová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu (133 g). HPLC (kolona Ultron ES-OVM, mobilní fáze = 0,01M KH2PO4 pufr o pH 6,6 : acetonitril = 92 : 8 objemově, průtok = 1 ml/min) ukáže, že získaný produkt obsahuje tuto sůl v 98,4% čistotě.
Získaná sůl se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 123(a) pro její enantiomer, převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.
‘HNMR (CDClj): δ 2,05 - 2,35 (m, 4H), 2,4 - 2,65 (m, 2H), 3,7 -4,0 (m, 4H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,25 - 7,55 (m, 3H), 9,9 (sbr, 1H, kyselina) ppm.
Preparativní postup 193
5(R)-5-(3,4-Dichlorfenyl)-5-( 1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2( 1 H)piperidon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 123(b). Jako výchozí látky se však použije sloučeniny z preparativního postupu 192.
‘HNMR (CDClj): δ 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35 - 2,4 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 4H), 6,15 (sbr, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 3H) ppm.

Claims (14)

1. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy obecného vzorce I o
kde
R představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována fluorem, skupinou vzorce -COOH nebo -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, adamantylskupinou, arylskupinou nebo skupinou heť a uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1 představuje fenylskupinu, naftylskupinu, thienylskupinu, benzothienylskupinu nebo indolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
R2 představuje skupinu vzorce -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR5(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, -NR3R4, -NR5CONRsR6, (cykloalkylalkyl)R5N- se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (cykloalkylalkyl)2N- se 3 až 7 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NR5COCF3, -NR’SO2CF3, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2aryl), -N(aryl)(SO2-alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -OR5, -O(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, -SO2NR5R6, het3 nebo skupinu vzorce
-211 CZ 291544 B6
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(O)p(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo het2;
R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části jsou popřípadě substituovány fluorem;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R8 představuje atom vodíku, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
R9 představuje skupinu -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NR5CONR5R6, -NR5(SO2morfolino), -NR5(SO2aiyl), -N(aryl)(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce —NR5SO2NxzÍCH2)r .
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
XI představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-212CZ 291544 B6
X2 představuje přímou vazbu nebo skupinu vzorce CO, SO2 nebo NR5CO;
W představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino), CH(benzoxazol-2-yl), CHR9, O, S(O)P, NR5, N(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO^NR^R6, NSO2CF3, NSO2(morfolino), NSO2(aryl),
NSO >
NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
W1 představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CO, CH(OH), C(OH)2, CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CH(morfolino) nebo CHR9;
W2 představuje skupinu W1, -CH2W’-, -CH2WCH2- nebo -CH2CH2WCH2-;
m představuje číslo 0,1 nebo 2;
n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W je různé od methylenskupiny, nebo číslo 0, 1 nebo 2, pokud W představuje methylenskupinu;
p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
q představuje číslo 1 nebo 2;
r představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4;
aryl jak se ho používá v definicích R, R2, R9 a W, představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, skupinou -OR5, fluoralkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR5R6, -SO2NR5R6 nebo fenylskupinou;
het' jak se ho používá v definici R, představuje thienylskupinu nebo heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy nebo jeden dusíkový heteroatom a jeden heteroatom kyslíku nebo síry, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
het2 jak se ho používá v definicích R3 a R4 představuje nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyř- až sedmičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a S(O)P, která je popřípadě substituována na uhlíku jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený kruhový dusíkový heteroatom je popřípadě substituován atomem vodíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinou -CONR R6 nebo -SO2NR5R6; a
-213 CZ 291544 B6 het3 jak se ho používá v definici R2, představuje N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, k níž je popřípadě přikondenzován benzenový zbytek, přičemž tato heteroarylskupina obsahuje 1 až 4 dusíkové heteroatomy a je popřípadě substituována, včetně přikondenzovaného benzenového zbytku, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -COOH, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinou nebo skupinou het1, přičemž uvedená cykloalkylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluor
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu;
R2 představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR3R4, het3 nebo skupinu obecného vzorce kde R3 a R4 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; R7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R8 představuje hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; W představuje methylenskupinu, skupinu CH(OH), CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHCO2H, CHCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CH(benzoxazol-2-yl), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHNR5COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, O, S(O)P, NR5, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NSO2NR5R , NSO2(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(aryl) nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od methylenu, nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylen; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a X, X1, X2, m, „aryl“ a het3 mají význam uvedený v nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. (Azetidin-l-ylkalkyl)laktamy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -COOH, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluor, fenyl
-214CZ 291544 B6 skupinou, která popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinu -SO2N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a fenylskupinu, nebo heteroarylskupinou s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy;
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor;
R2 představuje skupinu -CONR3R4, -CONR5(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NR3R4, N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, která obsahuje 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, nebo skupinu obecného vzorce kde R3 a R4 představuje každý nezávisle methylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou; R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo cyklopropylmethylskupinu; R7 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylskupinu; R8 představuje hydroxyskupinu nebo acetyloxyskupinu; W představuje methylenskupinu, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, chco2h, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(benzoxazol-2-yl), CHNH2, CHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2-morfolino, NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenyl) nebo NCO2C(CH3)3; n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W se liší od methylenskupiny nebo číslo 0 nebo 1, pokud W představuje methylenskupinu; a p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a X, X1, X2 a m mají význam uvedený v nároku 2 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -COOH, -COO(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu a fluor, fenylskupinou, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylskupinu, fluor, chlor, methoxyskupinu, trifluormethylskupinu, acetylskupinu, skupinu -SO2N(CH3)2 a fenylskupinu, nebo pyridylskupinou; a R, R1, R2, X, X1, X2 a m mají význam uvedený v nároku 3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle nároku 4 obecného vzorce I, kde
R představuje 5-karboxypentylskupinu, 5-terc.butoxykarbonylpentylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, dicyklopropylmethylskupinu, cyklobutylmethylskupinu, cyklopentylmethylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, 2-methylcyklohexylmethylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-cyklopropylethylskupinu, 2,2-dicyklopropylethylskupinu, 1-cyklohexylethylskupinu, 2-cyklohexylethylskupínu, cykloheptylmethylskupinu, benzylskupinu,
-215CZ 291544 B6
2-methylbenzylskupinu, 3-methylbenzylskupinu, 4-methylbenzylskupinu, 4-fluorbenzylskupinu, 2,4-dichlorbenzylskupinu, 3-methoxybenzylskupinu, 2-trifluormethylbenzylskupinu, 3,5-di(trifluonnethyl)benzylskupinu, 3-acetylbenzylskupinu, 3-(N,N-dimethylsulfamoyl)benzylskupinu, 4-fenylbenzylskupinu, 1-fenylethylskupinu, 2-pyridylmethylskupinu, 3-pyridylmethylskupinu nebo 4-pyridylmethylskupinu;
R1 představuje fenylskupinu, 3,4-difluorfenylskupinu, 3-chlorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu;
R2 představuje N-(2-methoxyethyl)-N-methylkarbamoylskupinu, N-cyklohexylkarbamoylskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)N-methylaminoskupinu, N-(2-methoxyethyl)-N-methylaininoskupinu, imidazol-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-l-ylskupinu, piperidin-l-ylskupinu, 2,6-dimethylpiperidin1-ylskupinu, 3-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, 4-methoxypiperidin-l-ylskupinu, 4-ethoxypiperidin-l-ylskupinu, 4-(n-propoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxy)piperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, 4-methoxykarbonylpiperidin-l-ylskupinu, 4-ethoxykarbonylpiperidin-l-ylskupinu, 4-(benzoxazol-2-yl)piperidin-l-ylskupinu, 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4-cyklopropylmethylaminopiperidin-l-ylskupinu, 4-acetamidopiperidin-l-ylskupinu, 4-methansulfonamidopiperidin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 2-fenylmorfolinoskupinu, homomorfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 1,1-dioxothiomorfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylskupinu, 4-cyklopropylmethylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-dimethylaminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-karbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-N-methylkarbamoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, 4-trifluoracetylpiperazin-lylskupinu, 4-benzoylpiperazin-l-ylskupinu, 4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-ylskupinu, pyrrolidin-l-ylkarbonylskupinu, piperidin-l-ylkarbonylskupinu, 3-oxomorfolinoskupinu, 3-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl nebo 3-acetyloxy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylskupinu, 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu, 4,4-difluorpiperidin-l-ylskupinu, 4-oxopiperidin-l-ylskupinu, 4-(pentafluorfenylsulfonyl)piperazin-l-ylskupinu a 4-(4-fluorfenylsulfonyl)piperazin-l-ylskupinu;
X představuje ethylenskupinu nebo propylenskupinu;
XI představuje přímou vazbu;
X2 představuje přímou vazbu nebo karbonylskupinu; a m má význam uvedený v nároku 4;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde
R představuje cyklopropylmethylskupinu, dicyklopropylmethylskupinu, 2-cyklopropylethylskupinu, 2,2-dicyklopropylethylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, cykloheptylmethylskupinu nebo benzylskupinu;
R1 představuje 3,4-difluorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu;
R2 představuje 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, 1-oxothiomorfolinoskupinu, 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, 4-methylaminosulfonyl-216CZ 291544 B6 piperazin-l-ylskupinu, 4-morfolinosulfonylpiperazin-l-ylskupinu; 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu, 4,4-difluorpiperidin-l-ylskupinu, 4-oxopiperidin-l-ylskupinu, 4-(pentafluorfenylsulfonyl)piperazin-l-ylskupinu a 4-(4-fluorfenylsulfonyl)piperazin-l-ylskupinu;
X představuje ethylenskupinu;
XI a X2 představují přímé vazby;
m představuje číslo 1; a a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde
X představuje ethylenskupinu, které v místě připojení skupin X a R1 k laktamovému kruhu vykazují stereochemii S.
8. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
i) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu,
R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
ii) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
iii) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-aminopiperidin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu,
XI představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
iv) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu,
R2 představuje 4-aminosulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu,
X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
v) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R“ představuje 4-hydroxypiperidin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu,
X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
vi) R představuje 2-cyklopropylethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu,
R2 představuje morfolinoskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
vii) R představuje 2-cyklopropylethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-methansulfonylpiperazin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
viii) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu,
R2 představuje 4-fluorpiperidin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
ix) R představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, R představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-oxopiperidin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
-217CZ 291544.B6
x) R představuje cyklopropylmethylskupinu, R* představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1; nebo xi) R představuje cyklohexylmethylskupinu, R1 představuje 3,4-dichlorfenylskupinu, R2 představuje 4-karboxypiperidin-l-ylskupinu, X představuje ethylenskupinu, X1 představuje přímou vazbu a m představuje číslo 1;
jakož i sloučeniny uvedené výše, které v místě připojení skupin X a R1 k laktamovému kruhu vy kazují stereochemii S a farmaceuticky vhodné soli všech výše uvedených sloučenin.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (azetidin-l-ylalkyl)laktamy nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
10. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 nebo 9 pro použití jako léčiva.
11. Použití (azetidin-l-ylalkyl)laktamů nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo prostředků na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 nebo 9 pro výrobu léčiv pro léčení chorob vyvoláním antagonistického účinku proti tachykininů působícímu na humánní receptor neurokininu-1, neurokininu-2 nebo neurokininu-3 nebo jejich kombinace.
12. Použití podle nároku 11, kde chorobou je zánětlivá choroba, jako je arthritis, psoriasis, astma nebo zánětlivá choroba střev, porucha centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, demence nebo psychosa, porucha gastrointestinálního traktu, jako je funkční choroba střev, syndrom podráždění střev, gastroesophageální reflux, fekální inkontinence, kolitis nebo Crohnova choroba, porucha urogenitálního traktu, jako je inkontinence, hyperreflexie nebo cystitis a plicní porucha, jako je chronická obstrukce dýchacích cest, alergie, jako jsou ekzémy, kontaktní dermatitis nebo rhinitis, porucha z hypersenzitivity, jako je hypersenzitivita vůči břečťanovému jedu, periferní neuropatie, jako je diabetická neuropatie, neuralgie, kausalgie, bolestivá neuropatie, popáleniny, herpetická neuralgie nebo posterapeutická neuralgie, kašel nebo akutní nebo chronická bolest.
13. Sloučeniny obecných vzorců II, ΠΙΑ, XII, XIV, XV, XVIII, XXII a XXIII m
alkylen ) CHO kde R, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1;
Θ
OH
-218CZ 291544 B6 (XII), kde X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1;
kde X1, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1;
(XIV),
5 kde R10 představuje skupinu vzorce -NZ4R4, (cykloalkylalkyl)Z4N se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R9a představuje skupinu -NZ4R5, WA představuje skupinu NZ4 nebo CHNZ4R5, W1A představuje io skupinu CHNZ4R5, W2A představuje skupinu W1A, -CH2W1A- -CH2WACH2- nebo
-CH2CH2WACH2-, X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený v nároku 1, a Z4 představuje chránící skupinu;
(XV),
-219CZ 291544 B6 !
kde Z3 představuje chránící skupinu a X, X1, R, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1;
(XVIII),
Z7 kde X, R, R1 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z7 představuje odstupující skupinu;
(XXII),
5 kde R12 představuje skupinu obecného vzorce nQwiBčí CH2W1B) nebo
Z?
kde WB a WIB představuje skupinu vždy CHZ8; W2B představuje skupinu WIB, -CH2W1B-, -CH2WbCH2- nebo -CH2CH2W CH2~; Z8 představuje odstupující skupinu a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m a n mají význam uvedený výše v nároku 1;
R\,x-NHCH2CH -x^-r2 n
R T o
(XXIII), kde X, X1, R, R1, R2 a m mají význam uvedený v nároku 1 a Z9 představuje odstupující skupinu;
pro použití jako meziproduktů pro přípravu (azetidin-l-ylalkyl)laktamů podle nároku 1.
-220CZ 291544. B6
14. (Azetidin-l-ylalkyl)laktamy podle nároku 1 obecného vzorce I kde
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fluorem, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, adamantylskupinou, arylskupinou nebo skupinou het', přičemž uvedená cykloalkylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy15 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu nebo R1 představuje naftylskupinu nebo thienylskupinu;
R2 představuje skupinu vzorce -CO2H, -CONR3R4, -CONH(cykloalkyl) se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -CON(alkyl)(cykloalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 20 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -NH(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku, -N(alkyl)(alkanoyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, -NR3R4, het3 nebo skupinu vzorce
R3 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která
25 je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -S(O)p(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou -NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo het2;
-221 CZ 291544 B6
R5 a R6 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupinu s 1 až
4 atomy uhlíku;
R8 představuje atom vodíku, atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
X představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
W představuje methylenskupinu, skupinu vzorce CH(OH), CH(alkoxy) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, CHF, CF2, CHNH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHN(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CH(azetidin-l-yl), CH(pyrrolidin-l-yl), CH(piperidin-l-yl), CHNH(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, CHN(alkyl)(alkanoyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až
5 atomy uhlíku v alkanoylové části, CHNHSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CHN(alkyl)(SO2(alkyl)) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, O, S(O)P, NH, N(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2NH2, NSO2NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, NSO2N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NCONH2, NCONH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, NCON(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N(alkanoyl) se 2 až 5 atomy uhlíku nebo NCO2(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
m představuje číslo 0 nebo 1;
n představuje číslo 1 nebo 2, pokud W je různé od methylenskupiny, nebo číslo 0, 1 nebo 2, pokud W představuje methylenskupinu;
p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
aryl jak se ho používá v definicích R, představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinu -CONH2, -CONH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -SO2NH2, -SO2NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a fenylskupinu;
heť jak se ho používá v definici R, představuje heteroarylskupinu s pěti- nebo šestičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva dusíkové heteroatomy nebo jeden dusíkový heteroatom a jeden heteroatom kyslíku nebo síry;
het2 jak se ho používá v definicích R3 a R4 představuje nearomatickou heterocyklickou skupinu se čtyř- až sedmičlenným kruhem, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a S(O)p, která je popřípadě substituována na uhlíku jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a uvedený kruhový dusíkový heteroatom je popřípadě substituován atomem vodíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 5 atomy
-222CZ 291544.B6 uhlíku, skupinou -CONH2, -CONH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
-CON(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -SO2NH2, -SO2NH(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SO2N(alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
5 het3 jak se ho používá v definici R2, představuje N-vázanou heteroarylskupinu s pětičlenným kruhem, obsahující 1 až 4 dusíkové heteroatomy a je popřípadě substituována, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
io a jejich farmaceuticky vhodné soli.
CZ1997381A 1994-08-09 1995-07-29 (Azetidin-1-ylalkyl)laktamy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ291544B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416084A GB9416084D0 (en) 1994-08-09 1994-08-09 Lactams
GB9417898A GB9417898D0 (en) 1994-08-09 1994-09-06 Lactams

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ38197A3 CZ38197A3 (cs) 1998-01-14
CZ291544B6 true CZ291544B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=26305431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997381A CZ291544B6 (cs) 1994-08-09 1995-07-29 (Azetidin-1-ylalkyl)laktamy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5968923A (cs)
EP (1) EP0775132B1 (cs)
JP (1) JP3159389B2 (cs)
CN (1) CN1072666C (cs)
AT (1) ATE200083T1 (cs)
AU (1) AU689303B2 (cs)
BR (1) BR9503582A (cs)
CA (1) CA2197086C (cs)
CZ (1) CZ291544B6 (cs)
DE (1) DE69520502T2 (cs)
DK (1) DK0775132T3 (cs)
ES (1) ES2155894T3 (cs)
FI (1) FI970523A (cs)
GR (1) GR3035726T3 (cs)
HU (1) HUT77771A (cs)
IL (1) IL114826A (cs)
MY (1) MY115975A (cs)
NO (1) NO311977B1 (cs)
NZ (1) NZ291423A (cs)
PT (1) PT775132E (cs)
RU (1) RU2150468C1 (cs)
TR (1) TR199500981A2 (cs)
TW (1) TW432061B (cs)
WO (1) WO1996005193A1 (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524157D0 (en) * 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
AU1089599A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
CA2312770A1 (en) 1997-12-04 1999-06-10 Takahide Nishi Alicyclic acylated heterocyclic derivatives
GB9812037D0 (en) * 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
AU3565999A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
AU2001275524B2 (en) * 2000-06-12 2006-02-02 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
GB0130261D0 (en) 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
WO2003062252A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
JP4792974B2 (ja) 2003-12-25 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 アゼチジン環化合物およびその医薬
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CN101495184A (zh) 2005-07-15 2009-07-29 Amr科技公司 芳基和杂芳基取代的四氢苯并氮杂及其在阻断去甲肾上腺素多巴胺和血清素的重摄取中的应用
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
RU2008116844A (ru) 2005-09-29 2009-11-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ацилированные производные спиропиперидина как модуляторы рецептора меланокортина-4
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
WO2008076042A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
EA016079B1 (ru) 2007-01-10 2012-01-30 Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp)
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
PE20120373A1 (es) 2009-05-12 2012-05-17 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
CN102458123A (zh) 2009-05-12 2012-05-16 阿尔巴尼分子研究公司 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2592934B1 (en) * 2010-07-16 2015-08-26 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel dihydropyridin-2(1h)-one compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors and neurokinin-3 receptor antagonists
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
CN102321045B (zh) * 2011-06-13 2013-07-17 陕西瑞科新材料股份有限公司 一种制备高吗啉盐酸盐的方法
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
CN105073746B (zh) 2012-12-20 2017-03-22 默沙东公司 作为hdm2抑制剂的取代的咪唑并吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN107176917A (zh) * 2017-05-11 2017-09-19 蚌埠中实化学技术有限公司 一种制备二甲胺基磺酰氯的方法
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663329B1 (fr) * 1990-06-15 1992-10-16 Sanofi Sa Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
WO1994017045A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
AU682510B2 (en) * 1993-07-01 1997-10-09 Pfizer Japan Inc. 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
US5472958A (en) * 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function

Also Published As

Publication number Publication date
US5968923A (en) 1999-10-19
EP0775132A1 (en) 1997-05-28
CZ38197A3 (cs) 1998-01-14
BR9503582A (pt) 1996-04-30
FI970523A0 (fi) 1997-02-07
AU689303B2 (en) 1998-03-26
HUT77771A (hu) 1998-08-28
DK0775132T3 (da) 2001-04-30
DE69520502D1 (de) 2001-05-03
ATE200083T1 (de) 2001-04-15
ES2155894T3 (es) 2001-06-01
RU2150468C1 (ru) 2000-06-10
PT775132E (pt) 2001-07-31
JP3159389B2 (ja) 2001-04-23
CA2197086C (en) 2000-07-25
EP0775132B1 (en) 2001-03-28
TR199500981A2 (tr) 1996-06-21
CN1072666C (zh) 2001-10-10
NO970566D0 (no) 1997-02-07
TW432061B (en) 2001-05-01
CN1154699A (zh) 1997-07-16
NO970566L (no) 1997-02-07
DE69520502T2 (de) 2001-07-12
CA2197086A1 (en) 1996-02-22
NZ291423A (en) 1998-03-25
FI970523A (fi) 1997-02-07
AU3254995A (en) 1996-03-07
MX9701006A (es) 1998-05-31
NO311977B1 (no) 2002-02-25
JPH09508646A (ja) 1997-09-02
MY115975A (en) 2003-10-31
WO1996005193A1 (en) 1996-02-22
GR3035726T3 (en) 2001-07-31
IL114826A0 (en) 1995-12-08
IL114826A (en) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291544B6 (cs) (Azetidin-1-ylalkyl)laktamy, jejich použití, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5260303A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
DE69827785T2 (de) 1,4-substituierte cyclische aminderivate
US6242438B1 (en) 3-Azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists
MXPA02000978A (es) Antagonistas del receptor de quimioquina y metodosde uso de los mismos.
JP5936669B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
DE69713075T2 (de) Piperidinone als tachykininantagoniste
US8653096B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
EP0791592B1 (en) Azetidines
US5889024A (en) Substituted heterocycles
KR100218626B1 (ko) 타키키닌 길항물질로서의 (아제티딘-1-일알킬)락탐
NO860007L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye trisubstituerte azacykloalkaner, resp. azacykloalkener.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040729