CN101848893A - 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型化合物，尤其是根据结构式(I)的新型吡啶酮衍生物，其中所有自由基是如在说明书和权利要求书中定义的。根据本发明的化合物是促代谢型受体-亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂，该促代谢型受体-亚型2对于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍以及其中涉及促代谢型受体的mGluR2亚型的疾病很有用。尤其是，这样的疾病是选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫的组中的中枢神经系统障碍。本发明还涉及药物组合物和制备这样的化合物和组合物的方法，以及涉及这样的化合物用于预防和治疗其中涉及mGluR2的这样的疾病的用途。

Description

1，3-二取代的4-(芳基-X-苯基)-1H-吡啶-2-酮
技术领域
本发明涉及新型吡啶酮衍生物，其是促代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正向变构调节剂(正向别构调节剂，positive allostericmodulator)并且对治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍(失调或紊乱，disorder)以及其中涉及促代谢型受体的mGluR2亚型的疾病很有用。本发明还涉及包含这样的化合物的药物组合物、制备这样的化合物和组合物的方法，以及这样的化合物用于预防或治疗神经和精神障碍以及其中涉及mGluR2的疾病的应用。
背景技术
谷氨酸(盐)(glutamate)是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经传递质。谷氨酸在许多生理功能如学习和记忆、以及感官知觉、突触可塑性(synaptic plasticity)的发育、运动控制、呼吸、还有心血管功能的调节中起主要作用。而且，谷氨酸处于几种不同神经和精神疾病的中枢，其中存在谷氨酸能神经传递(glutamatergicneurotransmission)的不平衡。
谷氨酸通过活化离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及负责快速兴奋传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸(红藻酸盐，kainate)受体而介导突触神经传递。
另外，谷氨酸活化促代谢型谷氨酸受体(mGluR)，其具有有助于突触效能的细调的更多调节作用。
谷氨酸通过结合至该受体的大的胞外氨基末端结构域(本文中称之为正位结合位点)而活化mGluR。这种结合引起受体发生构象变化，而导致G-蛋白和胞内信号转导路径的激活。
mGluR2亚型经由Gαi-蛋白的活化而负向(消极地，negatively)连接至腺苷酸环化酶，并且其激活导致突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要在整个皮层、丘脑区、副嗅球(accessory olfactory bulb)、海马、扁桃腺、尾状壳核(caudate-putamen)和伏核(nucleus accumbens)是丰富的。
活化mGluR2在临床试验中表明对于治疗焦虑症是有效的。另外，在各种动物模型中活化mGluR2已经证明是有效的，由此代表是一种用于治疗精神分裂、癫痫、成瘾/药物依赖、帕金森氏症、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿氏症的潜在的新型治疗途径。
迄今为止，大多数靶向mGluR的可利用药理学工具是正位配体，其活化结构上类似谷氨酸的家族中的多个成员。
用于开发作用于mGluR的选择性化合物的新途径是鉴定通过别位机理(变构机理，allersteric mechanism)起作用的化合物，其中通过结合不同于高度保守的正位结合位点的位点而调节该受体。
mGluR正向变构调节剂近来已经作为提供这种富有吸引力的替代物质的新型药理学实体而出现。各种化合物已被描述为mGluR2正向变构调节剂。WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(Eli Lilly)和WO2006/030032(Addex & JanssenPharmaceutica)分别描述了作为mGluR2正向变构调节剂的苯基磺酰胺、乙酰苯酮、茚酮、吡啶甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物。其中具体公开的化合物中没有任何一种结构上与本发明的化合物相关。
已经证实，这样的化合物并不是通过其自身来活化受体的。而是它们使得受体能够对谷氨酸浓度产生最大响应，其通过自身引起最低响应。诱导突变分析已经明确地证实，mGluR2正向变构调节剂的结合并不出现在正位位点，相反出现在位于受体的7个跨膜区域中的变构位点。
动物数据表明，mGluR2的正向变构调节剂在焦虑症和精神病模型中具有类似于用正位激动剂获得的效应。mGluR2的正向异位调节剂已经证实在恐惧增强惊吓模型(fear-potentiated startle)和焦虑症的压力引起高热(stress-induced hyperthermia)模型中是活性的。而且，这样的化合物已经证实在氯胺酮-或安非他明-引起的高运动性的反转中，以及在精神分裂症的声惊吓效应模型的前脉冲抑制作用的安非他明引起中断的反转中是活性的(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283)。
近来的动物研究进一步表明，促代谢型谷氨酸受体亚型2的选择性正向变构调节剂联苯-茚酮(biphenyl-indanone)(BINA)阻断精神病的致幻药物模型，支持靶向mGluR2受体以治疗精神分裂症中谷氨酸能障碍的方案(Mol.Pharmacol.2007，72，477-484)。
正向变构调节剂能够增强谷氨酸响应，但是它们也证实增强对正位mGluR2激动剂如LY379268或DCG-IV的响应。这些数据对治疗以上提及的涉及mGluR2的神经和精神疾病的又一新型疗法提供了证据，其采用mGluR2的正向变构调节剂和mGluR2的正位激动剂的组合。
本发明的化合物优于在欧洲专利申请No.07103654中描述的化合物，因为它们显示出在体外更高的效能以及改善的体内药代动力学，尤其是提高了大脑水平。
发明内容
本发明涉及具有促代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，所述化合物具有结构式(I)
Figure GPA00001049629300041
及其立体化学异构体形式，其中
R1是C1-6烷基；或被C3-7环烷基取代的C1-3烷基，苯基，或被卤素取代的苯基，三氟甲基或三氟甲氧基；
R2是卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；
R3是氢或卤素；
X是O、S、SO、SO2或CF2；而
Ar是未取代的苯基；未取代的吡啶基；或被一个或两个选自由卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、羟基C1-3烷基和(CH2)n-CO2H(其中n＝0，1或2)组成的组中的取代基取代的苯基或吡啶基；
或其药学上可接受的盐(药用盐)和溶剂化物，条件是当R3是2’-氟，则Ar不是被一个或两个C1-3烷基取代基取代的3-吡啶基。
在一个实施方式中，本发明涉及一种根据结构式(I)的化合物或其立体化学异构体，其中
R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2是氯或三氟甲基；
R3是氢、氯或氟；
X是O；而
Ar是被至少一个甲基取代的吡啶基，或被COOH或羟基C1-3烷基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本发明涉及一种根据结构式(I)的化合物或其立体化学异构体，其中
R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2是氯；
R3是氯或氟；
X是O；而
Ar是2-甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-3-基或2，6-二甲基吡啶-4-基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方式中，本发明涉及一种根据结构式(I)的化合物或其立体化学异构体，其中
R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2是氯；
R3是3’-氯或3’-氟；
X是O；而
Ar是2-甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-3-基或2，6-二甲基吡啶-4-基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
具体实施方式
作为基团或基团的部分，符号C1-3烷基定义具有1～3个碳原子的饱和支链或直链烃自由基，如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基。
作为基团或基团的部分，符号C1-6烷基定义为具有1～6个碳原子的饱和的支链或直链烃自由基，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基等。
作为基团或基团的部分，符号C3-7环烷基定义为具有3～7个碳原子的饱和的环状烃自由基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
作为基团或基团的部分，符号卤代或卤素通指氟、氯、溴、碘。
对于治疗应用，结构式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。然而非药学上可接受的酸和碱的盐也可以找到应用，例如，用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否药学上可接受的，都涵盖在本发明的范围内。
药学上可接受的盐定义为包括根据结构式(I)的化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。所述盐能够通过用合适的酸处理根据结构式(I)的化合物的碱形式而获得，例如使用无机酸，例如氢卤酸，尤其是盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸，羟乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环拉酸(cyclamic acid)，水杨酸，对氨基水杨酸和帕莫酸(pamoic acid)。
可逆地，所述盐形式可通过用合适碱处理转化成游离碱形式。
含有酸性质子的根据结构式(I)的化合物也可以通过用合适的有机和无机碱处理而转化成它们的治疗活性无毒碱盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐，碱金属和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱的盐，例如苄星青霉素，N-甲基-D-葡糖胺，羟基胺盐，以及与氨基酸的盐，例如精氨酸和赖氨酸的盐。
可逆地，所述盐形式可通过用合适酸处理转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括结构式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。这样的溶剂加成形式的实例例如是水化物、醇化物等。
如本文之前所用的，术语“立体化学异构体(异构体形式)”定义为结构式(I)的化合物可以拥有的所有可能的立体异构体。除非另外提及或指出，化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构体的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。本发明还涵盖结构式(I)的化合物及其盐和溶剂化物的单个异构体的每一个，基本上是游离的，即与低于10％，优选低于5％，尤其是低于2％和最优选低于1％的其它异构体缔合。因此，当结构式(I)的化合物例如是指定为(R)时，这意味着该化合物基本上没有(S)异构体。手性中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和自由基上的取代基可以具有顺式或反式构型。
按照CAS命名惯例，当已知绝对构型的两个手性中心存在于一个化合物中时，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog序列规则)给最低编号的手性中心，参照中心(基准点，referencecenter)。第二个手性中心的构型采用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]指示，其中R*总是指定为参照中心而[R*，R*]指示具有相同手性的中心，而[R*，S*]指示具有不同手性的中心。例如，如果化合物中最低编号的手性中心具有S构型而第二中心为R构型，则立体描述符应该指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：具有最低环数的环体系中不对称碳原子上的最高优先级取代基位置，武断地一直处于由环体系决定的中间平面的“α”位置。环体系中其它不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置(在根据结构式(I)的化合物中的氢原子)，相对于参照原子上最高优先级取代基的位置，如果它是在由环体系确定的中间平面的同一侧，就指定为“α”，或如果它是在环体系确定的中间平面的另一侧，就指定为“β”。
在本申请的框架下，尤其是当关于根据结构式(I)的化合物提及时，元素包括天然或人工合成产生的以天然丰度形式或以同位素富含形式的这种元素的所有同位素和同位素混合物。结构式(I)的放射标记化合物可包含选自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br组成的组中的放射活性同位素。优选地，放射活性同位素选自由3H、11C和18F组成的组。
制备
根据本发明的化合物一般能够通过连续步骤制备，其中每一步骤对于本领域技术人员都是已知的。尤其是，这些化合物能够根据以下合成方法进行制备。
结构式(I)的化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式进行合成，其能够按照本领域已知的拆分工艺相互分离。结构式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化成对应的非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后例如通过选择性或分级结晶进行分离，而对映体通过碱从其中释放出来。分离结构式(I)化合物的对映体形式的可替换方式涉及采用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构体形式也可以衍生自合适起始原料的对应纯立体化学异构体形式，条件是该反应立体定向地发生。
A.最终化合物的制备
实验工艺1
根据结构式(I)的化合物能够制备如下：通过将结构式(II)的中间体与结构式(III)的化合物按照反应图解(1)进行反应，反应在合适的反应惰性溶剂中实施，例如1，4-二噁烷，或惰性溶剂的混合物例如1，4-二噁烷/DMF在合适碱例如NaHCO3或Na2CO3水溶液、Pd-络合物催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在传统的加热或在微波辐射下，加热允许反应完全的合适时间，典型地在150℃微波辐射下加热10min。在反应图解(1)中，所有的变量都是如结构式(I)中定义的，而Y是适合与硼酸或硼酸酯进行Pd介导偶联的基团，例如卤素或三氟甲磺酸，而R4和R5可以是氢或烷基，或可以一起形成例如结构式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价自由基。这样的中间体(II)和(III)可以根据反应图解(2)～(15)进行制备。在最终化合物中存在的不同官能团转化成根据结构式(I)的其他官能团，能够通过本领域技术人员众所周知的合成方法进行。
反应图解1
Figure GPA00001049629300091
B.中间体的制备
实验工艺2
结构式(II-a)的中间体，其中Y表示卤素(卤代基)，能够通过将结构式(IV)的中间体与合适的卤化剂例如三溴氧化磷进行反应而制备，反应在合适的反应惰性溶剂例如DMF中并在适度高温例如110℃下完成。在反应图解(2)中，所有的变量是如结构式(I)中定义的。
反应图解2
Figure GPA00001049629300101
实验工艺3
结构式(II-b)的中间体，其中Y表示三氟甲磺酸，能够通过将结构式(IV)的中间体与三氟甲磺酸酐(也称之为三氟甲磺酐)进行反应而制备，反应在合适的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如吡啶存在下、于低温例如-78℃下完成。在反应图解(3)中，所有的变量都是如结构式(I)中定义的。
反应图解3
Figure GPA00001049629300102
实验工艺4
结构式(IV-a)的中间体，其中R2表示卤素，能够通过将结构式(V)的中间体与N-卤代琥珀酰亚胺试剂如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺，按照反应图解(4)进行反应而制备。这个反应在合适的反应惰性且非质子溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中、于合适的温度，典型地在室温下搅拌反应混合物达到实现完全反应所需的时间而完成。在反应图解(4)中，变量R1是如结构式(I)中定义的。
反应图解4
Figure GPA00001049629300111
实验工艺5
结构式(IV-b)的中间体，其中R2表示三氟甲基、C1-3烷基或环丙基，能够通过将结构式(VI)的中间体在合适的反应惰性溶剂例如乙醇中、在催化剂例如10％活性碳载钯存在下，氢解确保反应完全的一段时间，典型地在室温和1atm氢气下进行2h而制备。在反应图解(5)中，变量R1是如结构式(I)中定义的。
反应图解5
Figure GPA00001049629300112
实验工艺6
结构式(V)的中间体能够通过将结构式(VII)的中间体在合适的反应惰性溶剂例如乙醇中在催化剂例如10％活性碳载钯存在下，氢解确保反应完全的一段时间，典型地在室温和1atm氢气下进行2h而制备。在反应图解(6)中，变量R1是如结构式(I)中定义的。
反应图解式6
Figure GPA00001049629300121
实验工艺7
结构式(VII)的中间体能够根据本领域已知工艺，通过将商购获得的4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮[CAS：53937-02-3]与商购获得的结构式(VIII)的烷基化剂，其中Z是离去基团，采用碱例如K2CO3，和可选的碘盐例如KI，在惰性溶剂例如乙腈或DMF中，在中等高温例如80～120℃下，反应容许反应完全的合适反应时间段，例如16h而制备。在反应图解(7)中，变量R1是如结构式(I)中定义的，而Z是离去基团，例如卤素。
反应图解7
Figure GPA00001049629300122
实验工艺8
结构式(VI-a)的中间体，其中R2表示卤素，能够通过将结构式(VII)的中间体与商购的N-卤素琥珀酰亚胺，如N-氯-(NCS)、N-溴-(NBS)或N-碘琥珀酰亚胺(NIS)，在合适的反应惰性溶剂例如DMF、二氯甲烷或乙酸中，典型地在室温下进行1～24h而制备。在反应图解(8)中，变量R1是如结构式(I)中定义的。
反应图解8
Figure GPA00001049629300131
实验工艺9
结构式(VI-b)的中间体，其中R2表示CF3，能够通过将结构式(VI-a)的中间体，其中卤素表示碘，与商购的2，2-二氟-2-(氟磺基)乙酸甲酯，在合适的反应惰性溶剂例如DMF中，在合适的铜盐如碘化亚铜(I)存在下，加热允许反应进行完全的合适时间段，例如在100℃下进行5h而制备。在反应图解(9)中，变量R1是如结构式(I)中定义的。
反应图解9
Figure GPA00001049629300132
实验工艺10
结构式(VI-c)的中间体，其中R2表示C1-3烷基或环丙基，能够通过将结构式(VI-a)的中间体与C1-3烷基-或环丙基-硼酸衍生物，如环丙基硼酸或甲基硼酸，在合适的反应惰性溶剂例如1，4-二噁烷中，在合适的钯催化剂-络合物例如[1，1’-二(二苯膦)-二茂铁]-二氯钯(II)-DCM络合物存在下和合适的碱如NaHCO3存在下，加热容许反应进行完全的合适时间段，例如在175℃微波辐射下20min而制备。在反应图解(10)中，变量R1是如结构式(I)中定义的。
反应图解10
Figure GPA00001049629300141
实验工艺11
结构式(III)的中间体，能够通过将结构式(IX)的中间体与合适的硼源例如双戊酰二硼，在钯催化剂例如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物存在下，在合适的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，在合适盐例如乙酸钾存在下于中等高温，例如在110℃下反应16h而制备。
另外，结构式(III)的中间体能够通过金属-卤素交换和随后与结构式(IX)中间体的合适硼源反应的本领域已知工艺进行制备。因此，例如，结构式(IX)的中间体与有机锂化合物例如正丁基锂在中等低温例如-40℃下，于惰性溶剂例如THF中进行反应，接着与合适的硼源例如三甲氧基硼烷反应而制备。在反应图解(11)中，所有变量是如在结构式(I)中定义的，而R4和R5可以是氢或烷基，或可以一起形成例如结构式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价自由基。
反应图解11
Figure GPA00001049629300142
实验工艺12
结构式(IX)的中间体能够按照本领域已知的工艺通过将结构式(X)的卤化中间体和结构式(XI)的合适中间体，例如2，3-二甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物，在合适的碱例如氢化钠存在下，于惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，在中等高温例如180℃下，在通常加热或微波辐射加热确保反应完全的合适时间段进行反应而制备。在反应图解(12)中，所有变量是如在结构式(I)中定义的，卤素可以是氯、溴或碘，而W是合适的离去基团如卤素或硝基。
反应图解12
实验工艺13
另外，结构式(IX)的中间体能够由结构式(XII)的类苯胺中间体经由桑德迈尔(Sandmeyer)型反应通过本领域已知工艺进行制备。在反应图解(13)中，所有变量是如结构式(I)中定义的，卤素可以是氯、溴或碘。
反应图解13
Figure GPA00001049629300152
实验工艺14
结构式(XII)的中间体能够由结构式(XIII)的中间体经由按照本领域已知的工艺将硝基还原成氨基官能团的反应，如催化氢化或采用氯化锡(II)二水合物作为还原剂，通过本领域已知的工艺进行制备。反应图解(14)中，所有变量是如结构式(I)中定义的。
反应图解14
实验工艺15
结构式(XIII)的中间体能够由结构式(XIV)的中间体与结构式(XV)的合适中间体，在合适碱例如碳酸铯存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，在合适的温度下，加热容许反应完全的合适时间段，在传统加热或微波辐射下进行反应而制备。在反应图解(15)中，所有变量是如在结构式(I)中定义的。
反应图解15
Figure GPA00001049629300162
根据结构式(VIII)、(X)、(XI)、(XIV)和(XV)的原料是商购获得的中间体，或可以根据本领域技术人员众所周知的传统反应工艺进行制备。
药理学
本发明中提供的化合物是促代谢型谷氨酸受体的正向变构调节剂，尤其是它们是mGluR2的正向变构调节剂。本发明的化合物看起来并不结合至谷氨酸识别位点(正位配体位点)，而相反结合至该受体的7个跨膜区域中的变构位点。在谷氨酸或mGluR2的激动剂存在下，本发明的化合物增加mGluR2的响应。预期在本发明中提供的化合物由于其增加这样的受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的响应的能力而在mGluR2处具有其作用，增强受体的响应。因此，本发明涉及根据本发明用作医药的化合物，以及涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物用于制备治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人类的病症的药剂中的用途(应用)，其治疗或预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用影响或促进的。本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物在制备用于治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人类的病症的药剂中的用途，其治疗或预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用影响或促进的。本发明还涉及用于治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人类的病症的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，其治疗或预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用影响或促进的。
而且，本发明涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物在制备用于治疗、预防、改善、控制或降低各种哺乳动物包括人类与谷氨酸障碍有关的各种神经与精神障碍的危险的药剂中的用途，其治疗或预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是期正向变构调节剂的神经调节作用影响或促进的。
在本发明描述成涉及根据本发明的化合物或组合物用于制备例如治疗哺乳动物的药剂中的用途情况下，应该理解为，这样的用途应该在某些权限范围中诠释为例如治疗哺乳动物的方法，包括向需要这样的例如治疗的哺乳动物给药有效量的根据本发明的化合物或组合物。
尤其是，与谷氨酸障碍有关的神经与精神障碍，包括一种或多种以下病症或疾病：急性神经与精神障碍，例如心脏搭桥手术和接枝后的脑缺陷(cerebral deficit)，中风，脑局部缺血，脊髓损伤，头部创伤，产期缺氧(perinatal hypoxia)，心脏停搏，低血糖神经元损伤，痴呆(包括AIDS-引起的痴呆)，阿尔茨海默病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，眼损伤，视网膜病，认知障碍，先天和药物引起的帕金森氏病，肌肉痉挛和与包括颤抖的肌肉强直有关的障碍，癫痫，惊厥，偏头痛(包括偏头痛性头痛)，尿失禁，物质耐受性(substance tolerance)，物质戒断(substancewithdrawal)(包括物质例如，阿片剂，尼古丁，烟草产品，酒精，苯二氮可卡因，镇静剂，安眠药等)，精神错乱，精神分裂症，焦虑症(包括广泛性焦虑症，惊恐障碍和强迫症)，心境障碍(包括抑郁症，躁狂症，双相型障碍)，三叉神经痛，听力丧失，耳鸣，眼黄斑变性，呕吐，脑水肿，疼痛(包括急性和慢性状态，严重疼痛，顽固性疼痛，神经性疼痛和外伤后疼痛)，迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)，睡眠障碍(包括发作性睡病)，注意缺陷/多动症以及品行障碍。
尤其是，所述病症或疾病是选自由焦虑症、精神障碍(精神异常，psychotic disorder)、人格障碍(personality disorder)、物质相关障碍(substance-related disorder)、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍(childhood disorder)、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血组成的组中的中枢神经系统障碍。
优选地，中枢神经系统疾病是焦虑症，其选自由广场恐怖症(agoraphobia)、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是精神障碍，其选自由精神分裂症、妄想症、情感性分裂症(schizoaffective disorder)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform disorder)和物质引起的精神障碍组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是人格障碍，其选自由强迫性人格障碍和精神分裂样、分裂型人格障碍组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是物质相关障碍，其选自由酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断谵妄(alcohol withdrawaldelirium)、酒精引起的精神障碍、苯丙胺依赖、苯丙胺戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、类阿片依赖和类阿片戒断组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是进食障碍，其选自由神经性厌食症和神经性贪食症组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是心境障碍，其选自由双相型障碍(I和II)、循环型情感障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、严重抑郁障碍和物质引起的心境障碍组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是偏头痛。
优选地，中枢神经系统疾病是癫痫或痉挛性障碍，其选自由全身非痉挛性癫痫、全身痉挛性癫痫、小发作状态癫痫持续(petit malstatus epilepticus)、大发作状态癫痫持续(grand mal statusepilepticus)、有意识受损或无意识受损的局限性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫状态持续(epilepsy partialis continua)和其它形式的癫痫组成的组。
优选地，中枢神经系统疾病是注意缺陷/多动症。
优选地，中枢神经系统疾病是认知障碍，其选自由谵妄(精神错乱，delirium)、物质引起的持久性谵妄、痴呆、由于HIV疾病所致的痴呆、由于亨廷顿病所致的痴呆、由于帕金森病所致的痴呆、阿尔茨海默病型的痴呆、物质引起的永久性痴呆和轻微认知受损组成的组。
在以上提及的障碍中，焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫的治疗是尤其重要的。
当前，美国精神病学协会的诊断&统计指南(Diagnostic &Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)of the AmericanPsychiatric Association)第四版提供了一种用于鉴别本文中描述的病症的诊断工具。本领域的技术人员将会认识到，对于本文中所述的神经与精神疾病存在备选名称、疾病分类学和分类系统，并意识到这些将随着医学和科学的进步而发展。
因为mGluR2的正向变构调节剂，包括结构式(I)的化合物，增强mGluR2对谷氨酸的响应，因而本发明方法利用内源谷氨酸是有利的。
因为mGluR2正向变构调节剂，包括结构式(I)的化合物，增强mGluR2对激动剂的响应，因而应该理解到，通过联合mGluR2激动剂，给药有效量的mGluR2正向变构调节剂，包括结构式(I)化合物，本发明扩展到与谷氨酸障碍有关的神经与精神疾病治疗。
本发明的化合物可以联合一种或多种其它药物而用于治疗、预防、控制、改善或降低其中结构式(I)的化合物或其它药物可能具有效用的疾病或病症的危险，其中这些药物一起的组合比任何一种单独药物更安全或更有效。
药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物，尤其是根据结构式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构体。
根据本发明的化合物，尤其是根据结构式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及立体化学异构体，或其任何子组或其组合可以配制成用于各种给药目的的药剂形式。作为恰当的组合物，可以引述对于系统给药药物通常采用的所有组合物。
为了制备本发明的药物组合物，作为活性成分的有效量的特定化合物(可选地以盐形式)与药学上可接受的载体或稀释剂混合于紧密掺混物中，这些载体或稀释剂可以采取各种形式，这根据给药所期望的制剂形式而定。这些药物组合物以尤其是适合于口服、直肠、经皮肤、非肠道的注射或通过吸入的给药的单位剂量形式是期望的。例如，在制备以口服剂量形式的组合物中，在口服液制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液的情况下，可以采用任何通常的药学上可接受的介质，例如水、二醇、油、醇等；或在粉末，丸剂，胶囊和片剂的情况下的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。因为给药的方便性，口服给药是优选的，而片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显而易见地采用固体药学上可接受的载体。对于非肠道组合物，尽管其它成分例如用于辅助溶解的组分可以包含在内，但是载体通常至少在很大部分包含无菌水。可注射溶液，例如，可以进行制备，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。可注射悬浮液也可以制备，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。还可以包括固体形式的制剂，预想在使用之前立即转化成液体形式的制剂。在适用于经皮肤给药的组合物中，载体可选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可选地以微小比例结合任何性质的合适添加剂，这些添加剂不对皮肤产生显著的有害效应。所述添加剂可以有利于向皮肤给药和/或可以有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以以各种方式，例如作为皮肤贴、作为滴剂(spot-on)、作为软膏而进行给药。
特别有利的是将上述药物组合物配制成易于给药的单位剂量形式和均一剂量形式。如本文中所用的，单位剂量形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每一单位含有预定量的活性成分，关联于所需药学上可接受的载体进行计算以产生所期望的治疗作用。这样的单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、薄片、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及它们分隔开的倍数。
给药精确剂量和频率取决于所使用的结构式(I)的具体化合物、治疗的具体病症、所治疗病症的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和总体身体状况，以及个体可以采取的其它药物疗法，如本领域内技术人员众所周知的。而且，很明显，所述有效的日用量可以根据所治疗主体的响应和/或根据开本发明化合物的处方的医师的评价而降低或升高。
根据给药模式，药物组合物将包括0.05wt％～99wt％，优选0.1wt％～70wt％，更优选0.1wt％～50wt％的活性成分，和1wt％～99.95wt％，优选30wt％～99.9wt％，更优选50wt％～99.9wt％的药学上可接受的载体，所有百分数都是基于组合物的总重量。
如已经提及的，本发明还涉及一种药物组合物，包根据本发明的化合物和一种或多种其它药物，用于治疗、预防、控制、改善或降低其中结构式(I)或其它药物可能具有效用的疾病或病症的危险，以及涉及这种组合物用于生产药剂的用途。本发明还涉及根据本发明的化合物和mGluR2正位激动剂的组合。本发明还涉及这样的组合作为医药的用途。本发明还涉及一种产品，包括(a)根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，和(b)mGluR2正位激动剂，作为用于同时、单独或按序使用以治疗或预防哺乳动物，包括人类的病症的组合制剂，这种治疗或预防受到mGluR2变构调节剂，尤其是正向mGluR2变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。这样的组合或产品的不同药物可以以单个制剂与药学上可接受的载体或稀释剂进行组合，或它们可以各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单个制剂中。
以下实施例用于举例说明之目的，而非限制本发明的范围。
化学
用于制备本发明化合物的几种方法在以下实施例中进行举例说明。除非另外指出，所有起始原料都是从商业供应商获得并且未进一步纯化就使用。
下文中，“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“DCM”是指二氯甲烷；″DME″是指1，2-二甲氧基乙烷；″DCE″是指1，2-二氯乙烷；“DIPE”是指二异丙基醚；″DMSO″是指二甲亚砜；“BINAP”是指[1，1′-联二萘]-2，2′-二基二[二苯基膦]；“DBU”是指1，8-二氮杂-7-二环[5.4.0]十一烯；“M.P.”是指熔点。
在单模反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)，或在多模反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中实施微波辅助反应。
描述1
4-苄氧基-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮(D1)
Figure GPA00001049629300241
将溴甲基-环丙烷(3.68g，27.33mmol)和碳酸钾(10.3g，74.52mmol)加入到4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(5.0g，24.84mmol)的乙腈(200ml)溶液中，并且该混合物在回流温度下加热16h。反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。粗残余物随后用二乙醚碾碎而得到白色固体的纯D1(6.32g，98％)。
描述2
1-环丙基甲基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(D2)
Figure GPA00001049629300242
中间体D1(2.0g，7.83mmol)和催化量的10％活性碳载钯在乙醇(300ml)中的混合物，在氢气氛下搅拌2h。混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发溶剂而获得中间体D2(13g，100％)，其无需进一步纯化而使用。
描述3
1-丁基-3-氯-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(D3)
Figure GPA00001049629300251
将N-氯代琥珀酰亚胺(1.6g，11.96mmol)加入1-丁基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(2.0g，11.96mmol)在DMF(30ml)的溶液中，其按照对于描述D2的描述进行制备。反应在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶；0～5％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化而获得中间体D3(2.0g，83％)。
描述4
三氟甲磺酸1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯(D4)
Figure GPA00001049629300252
将吡啶(1.60ml，19.8mmol)加入到中间体D3(2.0g，9.92mmol)在DCM(80ml)的冷却(-78℃)溶液中。所得溶液搅拌10min。加入三氟甲磺酸酐(1.90ml，10.9mmol)，并将所得溶液在-78℃下搅拌3h。然后，混合物升温至室温并通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用水稀释并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)并真空蒸发掉溶剂，得到作为粗产物的中间体D4(3.31g，100％)，无需纯化而进行使用。
描述5
三氟甲磺酸3-氯-1-环丙基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基酯(D5)
Figure GPA00001049629300253
中间体D5按照对于中间体D4合成所用的相同工艺进行制备，但是采用中间体3-氯-1-环丙基甲基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮作为起始原料。
描述6
4-苄氧基-1-环丙基甲基-3-碘-1H-吡啶-2-酮(D6)
Figure GPA00001049629300261
将N-碘琥珀酰亚胺(2.64g，11.74mmol)加入中间体D1(3.0g，11.74mmol)在乙酸(40ml)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1h，之后真空浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化，最后从二乙醚重结晶而获得固体形式的中间体D6(4.12g，92％)。
描述7
4-苄氧基-1-环丙基甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(D7)
Figure GPA00001049629300262
将2，2-二氟-2-(氟磺基)乙酸甲酯(0.67ml，5.24mmol)和中间体D6(1.0g，2.63mmol)加入碘化亚铜(I)(0.99g，5.24mmol)在DMF(30ml)的溶液中。然后，混合物在100℃下加热5h，之后通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化而获得中间体D7(0.76g，89％)。
描述8
1-环丙基甲基-4-羟基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(D8)
Figure GPA00001049629300271
将中间体D7(2.0g，6.19mmol)，催化量的10％活性碳载钯和乙醇(60ml)的混合物在氢气氛下搅拌2h。混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发溶剂而获得粗中间体D8(1.45g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述9
4-溴-1-环丙基甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(D9)
Figure GPA00001049629300272
将三溴氧化磷(7.03g，24.5mmol)加入中间体D8(2.60g，11.1mmol)在DMF(50ml)的溶液中。混合物在110℃下加热1h。在冰浴中冷却之后，溶液在水和EtOAc之间进行分馏。用EtOAc进行3次萃取后，合并的有机部分进行干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所需的馏分并真空蒸发溶剂而获得中间体D9(1.38g，42％)。
描述10
4-(4-溴-苯氧基)-2-甲基-吡啶(D10)
Figure GPA00001049629300273
将4-溴苯酚(1.0g，5.78mmol)加入氢化钠(0.3g，7.51mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液中。搅拌10min之后，加入4-氯-2-甲基吡啶(0.96g，7.51mmol)。反应混合物在250℃微波辐射下加热45min。冷却至室温之后，混合物用二乙醚稀释并用水冲洗。然后用另外的二乙醚萃取溶液，干燥有机层(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所需馏分并真空蒸发而获得中间体D10(1.34g，88％)。
描述11
2-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-吡啶(D11)
Figure GPA00001049629300281
将联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.37g，1.45mmol)和乙酸钠(0.39g，4.0mmol)加入中间体D10(0.35g，1.33mmol)在二噁烷(4ml)和DMF(1ml)的溶液中。混合物脱气并随后加入[1，1’-二(二苯基膦酰)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM(1∶1)的络合物(0.032g，0.04mmol)。反应混合物在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，加水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机部分(Na2SO4)并真空蒸发溶剂，作为粗产物获得所期望的硼酸酯D11(0.41g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述12
4-(4-溴-3-氟苯氧基)-2-甲基吡啶-1-氧化物(D12)
Figure GPA00001049629300282
将4-溴-3-氟苯酚(0.5g，2.61mmol)加入氢化钠(0.115g，2.90mmol)在DMF(5ml)的溶液中。搅拌10min之后，加入4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物(0.37g，2.41mmol)。反应混合物在180℃微波辐射下加热1h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc进行彻底冲洗。滤液用水(2×25ml)进行冲洗，干燥有机部分(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶；0～3％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得中间体D12(0.33g，49％)。
描述13
4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2-甲基-吡啶(D13)
Figure GPA00001049629300291
将联硼酸频那醇酯(1.34g，5.31mmol)和乙酸钠(0.52g，5.31mmol)加入中间体D12(0.5g，1.77mmol)在二噁烷(10ml)和DMF(3ml)的溶液中。混合物脱气并随后加入[1，1’-二(二苯基膦酰)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM(1∶1)的络合物(0.06g，0.07mmol)。反应混合物在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，加水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机部分(Na2SO4)并真空蒸发溶剂，获得作为粗产物的所期望的硼酸酯D13(0.58g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述14
3-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D14)
Figure GPA00001049629300301
将2，6-二甲基-吡啶-3-醇(3.0g，24.35mmol)和碳酸铯(15.87g，48.71mmol)加入3，4-二氟硝基苯(3.87g，24.35mmol)在DMF(30ml)的溶液中。混合物在140℃下加热2h。冷却至室温后，通过硅藻土过滤并真空蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱(硅胶；2％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化而获得中间体D14(5.88g，92％)。
描述15
4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯胺(D15)
中间体D14(5.88g，22.44mmol)和10％Pd/C(～0.5g，催化量的)在乙醇(200ml)中的混合物，在氢气氛下室温搅拌3h。混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发溶剂，而获得中间体D15(5.23g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述16
3-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D16)
Figure GPA00001049629300303
将亚硝酸钠(4.57g，66.3mmol)在水(75ml)中的溶液逐滴加入(在45min内)到中间体D15(7.7g，33.2mmol)在48％含水HBr(75ml)的冷却(0℃)溶液。反应混合物升温至室温并再搅拌15min，此后再冷却至0℃并逐份加入溴化亚铜(I)(7.31g，49.8mmol)。混合物允许回到室温，搅拌15min，最后在140℃下加热1.5h。反应混合物冷却至室温并用碳酸钾饱和水溶液中和。加入EtOAc，分离有机层并用盐水冲洗，干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶；0～10％EtOAc/庚烷作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得作为淡棕色油的D16(8.75g，89％)。
描述17
3-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(D17)
Figure GPA00001049629300311
将联硼酸频那醇酯(3.86g，15.2mmol)和乙酸钠(1.48g，15.2mmol)加入中间体D16(1.5g，5.07mmol)在二噁烷(9ml)和DMF(3ml)的溶液中。混合物脱气并随后加入[1，1’-二(二苯基膦酰)-二茂铁]-二氯钯(II)与DCM(1∶1)的络合物(0.16g，0.20mmol)。反应混合物在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，加水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机部分(Na2SO4)并真空蒸发溶剂而获得粗产物的所期望硼酸酯D17(1.74g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述18
3-(3-氟-4-硝基苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D18)
Figure GPA00001049629300312
该中间体按照以上对于D14描述的相同工艺进行制备，但是从2，4-二氟硝基苯(3.87g，24.35mmol)开始并采用THF作为溶剂并回流反应混合物12h。通过柱色谱纯化之后而获得中间体D18(6.18g，96％)。
描述19
4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氟-苯胺(D19)
Figure GPA00001049629300321
该中间体按照以上对于D15描述的相同工艺进行制备，但是采用D18(6.18g，23.58mmol)作为起始原料。分离的中间体D19(5.47g，100％)无需进一步纯化而进行使用。
描述20
3-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D20)
该中间体按照以上对于D16描述的相同工艺进行制备，但是采用D19(4.4g，18.9mmol)作为起始原料。作为淡棕色油分离得到中间体D20(4.42g，79％)。
描述21
3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(D21)
该中间体按照以上对于D17描述的相同工艺进行制备，但是采用D20(1.0g，3.37mmol)作为起始原料，并在150℃下加热40min而不是10min。分离的中间体D21(2.19g，100％)无需进一步纯化而进行使用。
描述22
4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(D22)
将4-溴-2，6-二甲基-吡啶(1g，5.4mmol)、4-溴-2-氟-苯酚(0.59g，5.4mmol)和碳酸钾(0.89g，6.4mmol)在二甲苯(2ml)中的混合物在150℃(油浴温度)下在密封管内加热48h。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。滤液蒸发至干，由此获得的粗产物通过柱色谱(硅胶；DCM～DCM/EtOAc高达10％作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得中间体D22(1.28g，80％)。
描述23
4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(D23)
将联硼酸频那醇酯(1.286g，5.06mmol)和乙酸钠(0.994g，10.13mmol)加入中间体D22(1g，3.37mmol)在1，4-二噁烷(10.8ml)和DMF(1.2ml)的溶液中。混合物脱气并随后加入[1，1’-二(二苯基膦酰)-二茂铁]-二氯钯(II)-DCM(1∶1)络合物(0.0827g，0.101mmol)。反应混合物在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，加水并用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机部分并真空蒸发溶剂，获得作为粗产物的所期望的硼酸酯D23(1.15g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述24
4-(4-羟基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(4-(4-羟基-苯氧基)-苯甲酸甲基酯)(D24)
将氟化硼-甲硫醚络合物[CAS：353-43-5](15.64ml，148.67mmol)逐滴加入搅拌的在氮气氛下冰水浴冷却的4-(4’-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯[CAS：38342-84-6](1.28g，4.9mmol)在DCM(100ml)的溶液中。所得混合物搅拌5h。反应混合物用水冲洗并随后用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂至干。残余物通过柱色谱(硅胶；0～10％EtOAc/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得中间体D24(0.89g，74％)。
描述25
4-(4-三氟甲烷磺基氧基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(D25)
Figure GPA00001049629300342
将三氟甲磺酸酐(0.92ml，5.46mmol)逐滴加入冷却(-78℃)的中间体D24(0.89g，3.64mmol)和三乙胺(1.01ml，7.29mmol)在DCM(40ml)的溶液中。所得的反应混合物再搅拌1h并允许升温至室温。混合物用水冲洗并分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂至干。残余物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得中间体D25(1.25g，91％)。
描述26
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯(D26)
Figure GPA00001049629300351
在氮气氛下，将中间体D25(0.80g，2.12mmol)、联硼酸频那醇酯(1.35g，5.31mmol)、乙酸钠(0.835g，8.5mmol)和[1，1’-二(二苯基膦酰)-二茂铁]-二氯钯(II)-DCM(1∶1)络合物(0.10g，0.127mmol)在脱氧的二噁烷(9ml)和脱氧的DMF(1ml)中的混合物，在150℃微波辐射下加热40min。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。滤液用水和盐水冲洗，干燥(Na2SO4)有机层并蒸发溶剂至干，获得作为粗产物的所期望的硼酸酯D26(2.49g，100％)，无需进一步纯化而进行使用。
描述27
4-[4-(1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯(D27)
Figure GPA00001049629300352
在氮气氛下，将中间体D26(1.77g，1.5mmol)、中间体D4(0.5g，1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.17g，0.15mmol)和NaHCO3(6g，过量)在脱氧的二噁烷(6ml)中的混合物，在140℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。滤液用水并随后用盐水冲洗，干燥(Na2SO4)有机层并蒸发溶剂至干。粗残余物通过柱色谱(硅胶；40％EtOAc/庚烷作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而残余物再通过柱色谱(硅胶；20％～30％EtOAc/庚烷作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得作为无定形固体的中间体D27(0.25g，40％)。
描述28
2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-丙-2-醇(D28)
Figure GPA00001049629300361
在0℃在氮气氛下，将1.4M甲基溴化镁在THF(7.36ml；10.304mmol)中的溶液加入4′-(4-溴苯氧基)苯乙酮(1g，3.435mmol；[CAS：54916-27-7])在THF(40ml)的搅拌溶液中。反应混合物搅拌3h。通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并蒸发溶剂至干。粗残余物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得中间体D28(0.8g，75％)。
描述29
2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-苯基}-丙-2-醇(D21)
Figure GPA00001049629300362
按照描述17的工艺，在150℃下加热中间体D28(0.5g，1.628mmol)15min。粗残余物通过柱色谱(硅胶；DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发获得中间体D29(0.48g，83％)。
实施例1
1-丁基-3-氯-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(E1)
Figure GPA00001049629300371
将中间体D4(0.42g，1.33mmol)、中间体D11(0.41g，1.33mmol)、催化剂四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，0.13mmol)和NaHCO3(3g，过量)在二噁烷(3ml)中的混合物，在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并用更多二噁烷冲洗之后真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶；0～3％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发，而获得作为无定形固体的化合物E1(0.04g，8％)。
实施例2
1-丁基-3-氯-4-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(E2)
Figure GPA00001049629300372
将中间体D4(1.0g，3.3mmol)、中间体D13(0.58g，1.77mmol)、催化剂四(三苯基膦)钯(0)(0.2g，0.17mmol)和NaHCO3(6g，过量)在二噁烷(6ml)中的混合物，在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并用更多二噁烷冲洗后真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶；0-3％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发，而获得作为无定形固体的化合物E2(0.051g，7.5％)。
实施例3
3-氯-1-环丙基甲基-4-[4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-1H-吡啶-2-酮(E3)
Figure GPA00001049629300381
将中间体D5(0.23g，0.69mmol)、中间体D17(0.27g，0.79mmol)、催化剂四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，0.035mmol)和NaHCO3(6g，过量)在二噁烷(6ml)中的混合物，在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并用更多二噁烷冲洗后真空蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱(硅胶；2％氨甲醇溶液(7M)/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发，而获得白色固体的化合物E3(0.037g，13.5％)。
熔点：143.4℃。
实施例4
4-[4-(1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-苯氧基]-苯甲酸(E4)
Figure GPA00001049629300382
室温搅拌下将氢氧化锂(0.044g，1.82mmol)在水(4ml)中的溶液，逐滴加入中间体D27(0.25g，0.61mmol)在二噁烷(7ml)的溶液中。随后，混合物在80℃下搅拌2h。冷却的粗反应混合物用1N HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取。分离有机层并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂至干。残余物通过柱色谱(硅胶；0～20％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得固体，用二乙醚冲洗而获得白色固体的化合物E4(0.12g，48％)。
熔点：280.3℃。
实施例5
1-环丙基甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(E5)
Figure GPA00001049629300391
将中间体D9(0.035g，0.12mmol)、中间体D23(0.046g，0.14mmol)、催化剂四(三苯基膦)钯(0)(0.015g，0.014mmol)和NaHCO3(1g，过量)在二噁烷(1ml)中的混合物，在150℃微波辐射下加热10min。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并用更多二噁烷冲洗后真空蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱(硅胶；0～3％甲醇/DCM作为洗脱剂)进行纯化。收集所期望的部分并真空蒸发而获得白色固体的化合物E5(0.02g，38％)。
熔点：161.8℃。
化合物E6-E38(表1)按照以上描述的5个实施例相同的方式采用合适的起始原料进行制备。任何本领域技术人员都将会知道如何按照以上的这些描述类似的合成工艺来合成所有其它起始原料。物理化学数据
LCMS-通用工艺
HPLC测定采用购自Agilent Technologies的HP 1100进行实施，其包括一个泵(四元或二元的)、脱气器、自动取样器、柱加热炉、二极管阵列检测器(DAD)和按照以下各个方法中指定的柱子。来自柱子的流出物分流至MS分光计。MS检测器配备有电喷雾离子化源。氮气用作雾化器气体。源温度维持在140℃。采用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
LCMS方法
除了通用工艺：反相HPLC在来自Agilent的XDB-C18柱子(1.8μm，2.1×30mm)上在60℃下实施，流速1mL/min。使用的梯度条件是：在6.5min内，90％A(0.5g/L乙酸铵溶液)、5％B(乙腈)、5％C(甲醇)～50％B和50％C，在7min时为100％B并在7.5min平衡至初始条件直至9.0min。注射体积(进样体积)2μL。仅仅在正离子化模式下，通过采用0.1s的停留时间在0.5s内从100至750进行扫描而获取高分辨质谱(飞行时间(Time of Flight)，TOF)。毛细管针孔电压为2.5kV，而锥孔电压为20V。Leucine-Enkephaline用作锁定质量校准的标准物质。
熔点
对于许多化合物，熔点都在Mettler FP62仪器上的开口毛细管中进行测定。熔点测定的温度梯度为3或10℃/min。最大温度300℃。熔点由数字显示器读出，而采用通常与这种分析方法相关的实验不确定度获得。
表1：(n.d.是指没有确定)
Figure GPA00001049629300411
Figure GPA00001049629300412
Figure GPA00001049629300421
Figure GPA00001049629300431
D.药理学实施例
本发明中提供的化合物是mGluR2的正向变构调节剂。这些化合物看起来通过结合至变构位点而不是谷氨酸结合位点而增强谷氨酸响应。mGluR2对谷氨酸浓度的响应在存在结构式(I)的化合物时增加。预期结构式(I)的化合物由于其具有增强受体的功能的能力而在mGluR2处具有其实质性作用。采用以下描述的[35S]GTPγS结合测定方法测试在mGluR2处的正向变构调节剂的行为，且且也适用于鉴定如表4中所示的这样的化合物，更具体地，根据结构式(I)的化合物。
[ 35 S]GTPγS结合测定
[35S]GTPγS结合测定是功能性膜基测定，用于研究G-蛋白偶联受体(GPCR)功能，由此测定非可水解形式的GTP，[35S]GTPγS(5’-三磷酸鸟苷，用发射γ的35S标记)的结合。G-蛋白α亚型催化5’-二磷酸鸟苷通过三磷酸鸟苷(GTP)的交换，且一旦通过激动剂，[35S]GTPγS激活GPCR，就发生结合并且不能分开以继续交换循环(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10，JohnWiley & Sons，Inc.)。放射活性[35S]GTPγS结合的量是G-蛋白活性的直接测定值，因此能够确定激动剂的活性。mGluR2受体已经显示出优先偶联于Gαi-蛋白，一种对于这种方法的优先偶联，因此广泛地用于研究重组细胞系和组织中mGluR2受体的受体活化(Schaffhauser et al 2003，Pinkerton et al，2004，Mutel et al(1998)Journal of Neurochemistry.71：2558-64；Schaffhauser et al(1998)Molecular Pharmacology 53：228-33)。本文中我们描述了采用来自用人mGluR2受体转染的细胞的膜并根据文献Schaffhauser et al((2003)Molecular Pharmacology 4：798-810)修饰的[35S]GTPγS结合测定，用于检测本发明化合物的正向变构调节(PAM)性能。
膜制备
培养CHO-细胞以预汇合，并在PBS中冲洗之前用5mM丁酸酯刺激24h，随后通过在均质化缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，4℃)中实施刮削而进行收集。细胞溶胞产物采用超均质均质化器进行简单地均质化(15s)。均浆在23500×g下离心10min，并弃去上清液。沉淀物再悬浮于5mM Tris-HCl，pH 7.4中并再离心(30000×g，20min，4℃)。最后的沉淀物再悬浮于50mM HEPES，pH 7.4中并在使用之前于-80℃下以合适的等分式样储存。蛋白浓度通过Bradford方法(Bio-Rad，USA)，采用牛血清清蛋白作为标准进行检测。
[35S]GTPγS结合测定
采用在96-孔微板(15μg/测定孔，30min，30℃)中，在分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，3mM MgCl2，50μMGDP，10μg/mL皂苷)中预孵育之前，进行解冻并简单均质化的冷冻膜实施在含有人体mGluR2的膜中测定测试化合物的mGluR2正向变构调节活性，其中增加正向变构调节剂浓度(0.3nM～50μM)和最低预定的谷氨酸浓度(PAM分析)，或没有加入谷氨酸。对于PAM分析，膜采用EC25浓度的谷氨酸，即获得25％最大响应谷氨酸的浓度并根据公开的数据(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277-294)进行预孵育。在加入[35S]GTPγS(0.1nM，f.c.)以实现总反应体积200μL之后，简单振荡微板并进一步孵育以允许活化(30min，30℃)后的[35S]GTPγS结合。反应通过在玻璃-纤维过滤板(超滤96-孔GF/B过滤板，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)微板上采用96-孔板细胞收获器(Filtermate，Perkin-Elmer，USA)快速真空过滤，随后通过用300μL冰冷却的冲洗缓冲液(Na2PO4.2H2O 10mM，NaH2PO4.H2O 10mM，pH＝7.4)冲洗3次而停止。然后，过滤器进行空气干燥，并向每孔中加入40μL液体闪烁液(Microscint-O)，并在96-孔闪烁孔板阅读器(Top-Count，Perkin-Elmer，USA)中测定膜结合[35S]GTPγS。非特异性[35S]GTPγS结合在冷的10M GTP存在下进行测定。每一曲线采用每个数据点双份样品并在11个浓度下实施至少一次。
数据分析
所加EC25mGluR2激动剂谷氨酸存在下，用于测定正向变构调节作用(PAM)的本发明的代表化合物的浓度-响应曲线，采用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成。这些曲线拟合于允许测定EC50值的四参数逻辑方程(Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)。EC50是引起谷氨酸响应半最大增强的化合物的浓度。这通过从无正向变构调节剂存在下的谷氨酸响应减去在有充分饱和的正向变构调节剂浓度存在下的谷氨酸最大响应进行计算。然后，将产生半最大效应的浓度计算作为EC50。
表2.对于根据本发明的化合物的药理学数据
所有的化合物都在mGluR2激动剂、处于预定EC25浓度的谷氨酸存在下进行测试，以确定正向变构调节作用(GTPγS-PAM)。所示的值是来自至少一个实验的11-个浓度响应曲线的重复值的平均值。除了化合物29、34和35之外，所有化合物所示的pEC50值都超过5.0，从6.05到7.40。对于单个实验的pEC50值的测定误差估计为约0.3log-单位。
化合物编号   GTPgS-hR2 PAMpEC50
  1   6.60
  2   6.55
  3   6.74
  4   6.86
  5   7.12
  6   6.77
  7   6.76
  8   6.76
  9   6.63
  10   6.70
  11   7.17
  12   6.89
  13   6.29
  14   6.86
  15   7.22
  16   7.17
  17   6.93
化合物编号   GTPgS-hR2 PAMpEC50
  18   7.00
  19   7.17
  20   7.04
  21   7.33
  22   7.33
  23   6.90
  24   6.36
  25   6.65
  26   6.81
  27   6.45
  28   6.44
  29   ＜5.0
  30   7.33
  31   6.54
  32   6.43
  33   6.21
  34   ＜5.0
  35   ＜5.0
  36   6.05
化合物编号   GTPgS-hR2 PAMpEC50
  37   7.40
  38   6.99
E.组合物实施例
如在所有这些实施例中使用的，“活性成分”涉及结构式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体化学异构体。
对于本发明的制剂的配方的典型实施例如下：
1.片剂
活性成分            5～50mg
磷酸二钙            20mg
乳糖                20mg
滑石                10mg
硬脂酸镁            5mg
马铃薯淀粉          补充至200mg
在这个实施例中，活性成分能够用相同量的根据本发明的任何化合物替换，尤其是用相同量的举例说明的任何化合物替换。
2.悬浮液
水性悬浮液制备用于口服给药，使得每1mL含1～5mg的活性化合物之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇并用水补足到1mL。
3.可注射液
非肠道给药组合物通过在10体积％在水中的丙二醇中搅拌1.5wt％本发明的活性成分而制备。
4.软膏
活性成分                5～1000mg
硬脂醇                  3g
羊毛脂                  5g
凡士林                  15g
水                      补足至100g
在这个实施例中，活性成分能够用相同用量的根据本发明的任何化合物替换，尤其是用相同用量的举例说明的任何化合物替换。
合理的变体并不视为背离本发明范围。很明显，如上描述的本发明对于本领域技术人员可以在许多方面进行改变。

Claims (22)

1.一种具有结构式(I)的化合物
或其立体化学异构体，其中
R1是C1-6烷基、或被C3-7环烷基取代的C1-3烷基、苯基、或被卤素取代的苯基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2是卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；
R3是氢或卤素；
X是O、S、SO、SO2或CF2；而
Ar是未取代的苯基；未取代的吡啶基；或被一个或两个选自由卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、羟基C1-3烷基和(CH2)n-CO2H组成的组中的取代基取代的苯基或吡啶基，其中n＝0、1或2；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是当R3为2’-氟时，Ar不是被一个或两个C1-3烷基取代基取代的3-吡啶基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2是氯或三氟甲基；
R3是氢、氯或氟；
X是O；而
Ar是被至少一个甲基取代的吡啶基，或被COOH或羟基C1-3烷基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2是氯；
R3是氯或氟；
X是O；而
Ar是2-甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-3-基或2，6-二甲基吡啶-4-基，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
-1-丁基-3-氯-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮
-1-丁基-3-氯-4-[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮
-3-氯-1-环丙基甲基-4-[4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氧基)-3-氟-苯基]-1H-吡啶-2-酮
-4-[4-(1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-苯氧基]-苯甲酸
-1-环丙基甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮。
5.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～4中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物用作药剂。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或预防包括人类的哺乳动物的疾病的药剂中的应用，其中所述治疗或预防受mGluR2正向变构调节剂的神经调节作用影响或促进。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药剂中的应用，所述中枢神经系统障碍选自由焦虑症、精神障碍、人格障碍、物质相关障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血组成的组。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是焦虑症，其选自由广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、心理失衡症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症组成的组。
10.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是精神障碍，其选自由精神分裂症、妄想症、情感性分裂障碍、精神分裂样障碍和物质引起的精神障碍组成的组。
11.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是人格障碍，其选自由强迫性人格障碍和分裂样、分裂型人格障碍组成的组。
12.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是物质相关障碍，其选自由酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断谵妄、酒精引起的精神障碍、苯丙胺依赖、苯丙胺戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、类阿片依赖和类阿片戒断组成的组。
13.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是进食障碍，其选自由神经性厌食症和神经性贪食症组成的组。
14.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是心境障碍，其选自由双相型障碍(I和II)、循环型情感障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、严重抑郁障碍和物质引起的心境障碍组成的组。
15.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是偏头痛。
16.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是癫痫或痉挛性障碍，其选自由全身非痉挛性癫痫、全身痉挛性癫痫、小发作状态癫痫持续、大发作状态癫痫持续、有意识受损或无意识受损的局限性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式的癫痫组成的组。
17.根据权利要求8所述的应用，其中，所述儿童期障碍是注意缺陷/多动症。
18.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是认知障碍，其选自由谵妄、物质引起的持久性谵妄、痴呆、由于HIV疾病所致的痴呆、由于亨廷顿病所致的痴呆、由于帕金森病所致的痴呆、阿尔茨海默病型的痴呆、物质引起的持久性痴呆和轻微认知受损组成的组。
19.根据权利要求8所述的应用，其中，所述中枢神经系统障碍是选自由焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫组成的组。
20.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物联合mGluR2的正位激动剂在制备用于治疗或预防在权利要求7～19这中任一项所述的病症的药剂中的应用。
21.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物用于治疗或预防中枢神经系统障碍，所述中枢神经系统障碍选自由焦虑症、精神障碍、人格障碍、物质相关障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血组成的组。
22.一种治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包括向主体给药根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中所述中枢神经系统障碍选自焦虑症、精神障碍、人格障碍、物质相关障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血组成的组。
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