JP5993472B2 - ニコチン性アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーター - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
含む疾患の治療の方法に関する。言及された化合物は、ニコチン性アセチルコリンα7受
容体の陽性アロステリックモジュレーター(PAM)である。
スーパーファミリーに属し、カルシウムを含めたカチオンの流れをゲート開閉する。この
nAChRは、アセチルコリン(ACh)により内因的に活性化され、神経筋接合部のニ
コチン性受容体および神経細胞のニコチン性受容体(NNR)に分割され得る。このNN
Rは、中枢神経系(CNS)および末梢神経系(PNS)のいたるところに広範囲にわた
って発現される。このNNRは、多くの神経伝達物質、例えば、ACh、ノルエピネフリ
ン、ドーパミン、セロトニン、およびGABAの放出を調節し、とりわけ、広範囲の生理
的影響をもたらすことによってCNS機能において重要な役割を果たすことが示されてい
る。
ブユニットがこれまで報告されている。これらのサブユニットからの、9つのサブユニッ
ト、α2からα7までとβ2からβ4までは、哺乳類の脳に際だって存在する。多くの機
能的に異なったnAChR複合体が存在し、例えば、5つのα7サブユニットはホモマー
の機能性5量体としての受容体を形成することができ、または異なるサブユニットの組合
せは、α4β2およびα3β4受容体等のヘテロマーの受容体を形成することができる(
Gotti, C.ら、Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti, C.ら、Biochemical Pharm
acology, 2009, 78: 703-711)。
被蓋野および黒質中で大量に発現される脳中の最も豊富なNNRの1つである(Broad, L
. M.ら、Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161-170, Poorthuis RB, Biochem Pharmac
ol. 2009, 1;78(7):668-76)。
Rは、介在神経細胞興奮性を制御し、興奮性ならびに抑制性神経伝達物質の放出を調節す
ることが実証されている。加えて、α7NNRは、細胞障害の実験モデルにおいて神経保
護効果に関与することが報告されている(Shimohama, S., Biol Pharm Bull. 2009, 32(3
):332-6)。
して脱感作し、そして他のNNRの組合せと比較して相対的により高いカルシウム透過性
を見せることを示している(Papke, R.L.ら、J Pharmacol Exp Ther. 2009, 329(2):791-
807)。
し、それ故、中枢神経系障害、すなわち、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(
PD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害
、疼痛およびタバコ依存に関与する(Keller, J. J.ら、Behav. Brain Res. 2005, 162:
143-52; Haydar, S.N.ら、Curr Top Med Chem. 2010;10(2):144-52)。
知障害(MCI)、加齢による記憶障害(AAMI)老人性認知症、前頭側頭葉変性症、
HIV関連認知症(HAD)、HIV関連認知機能障害(HIV−CI)、ピック病、レ
ビー小体と関連する認知症、多発性硬化症と関連する認知機能障害、血管性認知症、てん
かんにおける認知機能障害、脆弱Xと関連する認知機能障害、フリードライヒ失調症と関
連する認知機能障害、およびダウン症候群と関連する認知症、ならびに統合失調症と関連
する認知機能障害を含めた認知障害とも関連づけられている。加えて、α7−NNRは、
生体外(Jonnala, R. B.ら、J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565- 572)と生体内(Shimo
hama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363)の両方ならびに疼痛情報伝達におけるニコ
チンの神経保護的効果に関与することが示されている。より詳しくは、神経変性は、AD
、PD、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳
損傷に由来するCNS機能の低下を含むがこれらに限定されないいくつかの進行性のCN
S障害の基礎をなす。例えば、ADと関連するβアミロイドペプチドによるα7NNRの
機能障害は、疾患と関連する認知障害の発生における主要な要因として関係していると見
なされている(Liu, Q.-S.,ら、PNAS, 2001,98: 4734-4739)。それ故に、α7NNRの
活性を調節することは、上に示したさまざまな疾患、例えば、AD、その他の認知症、そ
の他の神経変性疾患、統合失調症および神経変性などを、例えば、学習、記憶および注意
力の局面を含めた認知機能に関係している基礎病理により予防または治療する有望な可能
性を実証する(Thomsen, M.S.ら、Curr Pharm Des. 2010 Jan;16(3):323-43; Olincy, A.
ら、Arch Gen Psychiatry. 2006, 63(6):630-8; Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol.
2010, 33(3):114-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1): 254-63)。
OCD)、血管新生においても、そして有望な鎮痛薬としても関わってきた(Marrero, M
.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332(1):173-80; Vincler, M., Exp. Opin.Inve
st. Drugs, 2005, 14 (10): 1191-1 198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009 265
(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009, 41(7):1441-51; Tizabi
, Y., Biol Psychiatry. 2002, 51(2):164-71)。
覚ゲーティング、ならびに鎮痛および神経保護効果を増強することが知られている。その
ような効果は、複数のニコチン受容体サブタイプにおけるニコチンの非選択的効果によっ
て媒介される。しかしながら、ニコチンは、また、有害事象、例えば、心臓血管および胃
腸の問題なども発現する(Karaconji, I.B.ら、Arh Hig Rada Toksikol. 2005, 56(4):36
3-71)。それ故に、有害作用を除去または減少しながら、ニコチンまたはNNRリガンド
の有益な効果を保持するサブタイプ選択性の化合物を同定する必要性が存在する。
るいくつかの有益な効果を示しているα7NNRアゴニスト、例えば、DMXB−A、S
SR180711およびABT−107などである(H312: 1213-22; Olincy, A.ら、Arc
h Gen Psychiatry. 2006 63(6):630-8; Pichat, P.ら、Neuropsychopharmacology. 2007
32(1):17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Ther. 2010 1;334(3):875-86)。加えて
、α7NNRの調節は、統合失調症の患者における陰性症状を改善することが報告されて
いる(Freedman, R.ら、Am J Psychiatry. 2008 165(8):1040-7)。
長期間処理が、NNR、特にα7NNRサブタイプの持続的活性化および脱感作による準
最適の利点を提供することができるかどうかがはっきりしないままである。アゴニストと
は対照的に、陽性アロステリックモジュレーター(PAM)は、標的受容体を直接刺激す
ることなく内在性のコリン作動性伝達を強化することができる。ニコチン性PAMは、N
NRにおけるAChの活性を選択的に調節して、この受容体の活性化速度および失活速度
を保つことができる。それに応じて、α7NNR−選択性PAMは出現している(Faghih
, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106)。
効果を高めることによって増すことは有益である。これにより、内在性のコリン作動性神
経伝達をアゴニストのようにα7NNRを直接活性化しないでも強化することができた。
実際に、チャネル活性を高めるためのPAMは、ベンゾジアゼピン系化合物およびバルビ
ツール酸系化合物が固有の部位で影響を及ぼすPAMとして作用するGABAa受容体に
対して臨床的に受け入れられることが証明されている(Hevers, W.ら、Mol. Neurobiol.,
1998, 18: 35-86)。
I)、イベルメクチン、ガランタミン、およびアセチルコリンエステラーゼ(AChE)
から誘導されたペプチドであるSLURP−1などが知られている。キナーゼ阻害薬のゲ
ニステインも、α7応答を増大することが報告された。尿素誘導体のPNU−12059
6は、AChの効力を増し、ならびにラットにおいてアンフェタミンにより誘発される聴
覚ゲーティング障害を改善することが報告された。また、NS1738、JNJ−193
0942および化合物6は、AChの応答を高め、げっ歯類における感覚および認知過程
の実験モデルにおいて有益な効果を発揮することが報告されている。その他のNNRのP
AMとしては、キヌクリジン、インドール、ベンゾピラゾール、チアゾール、およびベン
ゾイソチアゾールの誘導体が挙げられる(Hurst, R. S.ら、J. Neurosci. 2005, 25: 439
6-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106; Timmermann, D
.B., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323(1):294-307; Ng, H.J.ら、Proc. Natl. Acad
. Sci. U S A. 2007, 8;104(19):8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011
, 336(2):560-74)。
果を有するか、またはα7NNRが豊富に発現される中枢神経系には限定された接近を達
成することができるのみである。したがって、α7NNRが関与する疾患および障害を治
療するためのα7NNRの新たなPAM化合物および組成物を同定して提供することは有
益である。そのような化合物が、α7NNRを選択的に調節することによって神経細胞の
ニコチン性受容体を標的とする化合物と関係する悪影響を減少しながら改善された治療の
効果を提供することができる場合は、それ以上に特に有益である。
0/137351に開示されている化合物の例は、本発明に含まれることにはならない。
−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−エチル}−
アミド、(1S,2S)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパ
ンカルボン酸{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン
−2−イル]−エチル}−アミドおよび(1S,2S)−2−(2−フルオロ−4−メト
キシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[5−(2,2,2−トリ
フルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−エチル}−アミドがWO2010/13
7351には開示されており、本発明から権利が放棄される。
クモジュレーター(PAM)である化合物を提供することである。
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、H、C1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびハロゲン
から選択されて、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニル
は、塩素およびフッ素から独立して選択される1つまたは複数の置換基により場合によっ
て置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC1〜6ア
ルコキシから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アル
キニルは、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびフッ素から独立して選択される1つま
たは複数の置換基により場合によって置換されており;
A7は、C−R7またはNであり、A8は、C−R8またはNであり、A9は、C−R9
またはNであり、ただし、A7、A8またはおよび9の少なくとも1つはNであり、A7
、A8およびA9の2つ以下はNであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、H、C1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、シアノ、NR12R13
、C1〜6アルキルスルホニル、ハロゲンおよびOR14から選択され、前記C1〜6ア
ルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルまたはC1〜6アルコキシは、塩素、
フッ素、C1〜6アルコキシ、シアノおよびNR12R13から選択される1つまたは複
数の置換基により場合によって置換されており;
R12およびR13は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよび
C2〜6アルキニルを表し;
R14は、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環
式飽和環部分を表し;
あるいは、R9およびR10は、結合して、下に示される部分
およびその薬学的に許容される塩であり;
ただし、式[I]の化合物は、
(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[5−(2,
2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−エチル}−アミド;
(1S,2S)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボ
ン酸{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イ
ル]−エチル}−アミド;
(1S,2S)−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカル
ボン酸{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−
イル]−エチル}−アミド
以外である。
その薬学的に許容される塩に関する。
薬学的に許容される塩に関する。
る認知機能障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハ
イマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性
認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連す
る認知症、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳
損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後
健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋
萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するため
の式[I]の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
と、1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物に関
する。
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミ
ン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト、D2部分アゴニスト
、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−HT6アンタゴニスト
、KCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびGABAシグナ
ル伝達エンハンサーからなるリストから選択される化合物と共に含むキットに関する。
る認知機能障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハ
イマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性
認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連す
る認知症、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳
損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後
健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋
萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法に関する
ものであり、その方法は、式[I]の化合物、およびその薬学的に許容される塩の治療有
効量の投与を含む。
る認知機能障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハ
イマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性
認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連す
る認知症、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳
損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後
健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋
萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造の
ための式[I]の化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本文脈において、「場合によって置換された」とは、示されている部分が、置換されて
いるか置換されていないことを意味し、置換されているときは、例えば、1個、2個また
は3個の置換基により、一置換、二置換、または三置換されている。いくつかの例におい
て、その置換基は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェ
ニル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され
る。当然のことながら、「場合によって置換された」部分に対して置換基が示されていな
い場合は、その位置は水素原子が占める。
化水素を指すことが意図されている。特に「C1〜6アルキル」は、1、2、3、4、5
または6個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが意図されている。C1〜6ア
ルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、2
−メチル−プロピルおよびtert−ブチルが挙げられる。置換C1〜6アルキルの例と
しては、例えば、フルオロメチルおよびヒドロキシメチルが挙げられる。
いる非芳香族の、直鎖の、枝分れしたおよび/または環状の炭化水素を指すことが意図さ
れている。特に「C2〜6アルケニル」は、2、3、4、5または6個の炭素原子を有す
るような炭化水素を指すことが意図されている。C2〜6アルケニルの例としては、エテ
ニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニ
ルならびにシクロヘキセニルが挙げられる。
合によって1つまたは複数の炭素−炭素二重結合も含んでいる非芳香族の、直鎖の、枝分
れしたおよび/または環状の炭化水素を指すことが意図されている。特に「C2〜6アル
キニル」は、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが
意図されている。C2〜6アルキニルの例としては、エチニル、1−プロピニル、2−プ
ロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニルおよび5−ブト−1−エン−3−
イニルが挙げられる。
、ここでR’は、上で定義されているアルキルを指す。特にC1〜6アルコキシは、アル
キル部分が1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するような部分を指すことが意
図されている。「C1〜6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、n−ブトキ
シおよびtert−ブトキシが挙げられる。
図されている。特に、C1〜6アルキルスルホニルは、アルキル部分が1、2、3、4、
5または6個の炭素原子を有するような部分を指すことが意図されている。特に挙げられ
るのはメチルスルホニルである。
部分は、飽和または不飽和であり得る。
塩素、臭素またはヨウ素を指す。
基−C≡Nを指す。
OおよびSから選択される。例として、ベンゼンおよびトルエンは、両方共環原子として
6個の炭素を有しており、一方でピリジンは、環原子として5個の炭素および1個の窒素
を有する。
、したがっておおよその重量が2(2)である、水素の原子同位体を指す。重水素は、D
、dまたは2Hとして表される。重水素を含んでいる置換基の例は、(2,2,2−d3
)−エトキシであり、ここでエトキシ中の3つの水素は、2H同位体である。
%を表す。例えば、鏡像体過剰率が90%である場合、その化合物のその鏡像異性体に対
する比率は95:5であり、鏡像体過剰率が95%である場合、その化合物のその鏡像異
性体に対する比率は97.5:2.5である。同様に、「ジアステレオマー過剰率」とは
、化合物ジアステレオマーの混合物中の化合物の過剰%を表す。
的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸
付加塩としては、無機酸のほかに有機酸の塩も挙げられる。
ァミン酸、硝酸などが挙げられる。
オン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、
メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン
酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸
、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸
、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール
酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
、テオフィリン酢酸、ならびに8−ハロテオフィリン類、例えば、8−ブロモテオフィリ
ンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては
、参照により本明細書に組み込まれるBerge, S.M.らによる、J. Pharm. Sci. 1977,66,2
に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられる。
挙げられる。
ルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモ
ニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、n−ブチルアン
モニウム塩、sec−ブチルアンモニウム塩、tert−ブチルアンモニウム塩、テトラ
メチルアンモニウム塩などが挙げられる。
溶液およびさまざまな有機溶剤が挙げられる。固体キャリアの例としては、ラクトース、
白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが
挙げられる。液体キャリアの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂
質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるがこれらに限定さ
れない。同様に、該キャリアとしては、当技術分野では周知の任意の徐放性物質、例えば
、単独のまたはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸
グリセリルを挙げることができる。
入において、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治療、軽減または部分的に停止す
るために十分な量を意味する。これを達成するために適合した量が、「治療有効量」とし
て定義される。それぞれの目的に対する有効量は、患者の疾患または損傷の重症度ならび
に体重および全身状態に依存する。当然のことながら、適切な用量の決定は、常套の実験
手法を用いて、数値データのマトリックスを構成し、そのマトリックス中のさまざまな点
を試験することによって達成され得るものであり、それは全て訓練を受けた医師の通常の
技量の範囲内である。
ための患者の管理および介護を意味する。この用語は、患者がそれにより苦しんでいる所
定の状態に対する治療の全範囲、例えば、症状または合併症を軽減するための、疾患、障
害または状態の進行を遅らすための、症状または合併症を軽減または取り除くための、お
よび/あるいはその疾患、障害または状態を治療または排除するための、ならびにその状
態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図されており、ここで予防とは
、その疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理および介護として理解されるべき
であり、症状または合併症の発現を防止するために活性化合物を投与することを含む。と
はいえ、予防的(予防のための)および治療上の(治療のための)処置は、本発明の2つ
の別の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
憶力、社会的認識、注意および前注意過程の各面における異常によって特徴づけられる障
害、例えば、以下に限定はされないが、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペク
トラム障害、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害
(AAMI)、老人性認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ピック病、レビー小体
と関連する認知症、およびダウン症候群と関連する認知症、多発性硬化症と関連する認知
機能障害、てんかんにおける認知機能障害、脆弱Xと関連する認知機能障害、神経線維腫
症と関連する認知機能障害、フリードライヒ失調症と関連する認知機能障害、進行性核上
性麻痺(PSP)、HIV関連認知症(HAD)、HIV関連認知機能障害(HIV−C
I)、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳損傷
、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後健忘
、うつ病と関連する認知障害ならびに統合失調症と関連する認知機能障害を指すことが意
図されている。
る実行機能の評価を可能にする動物モデルである注意セットの移行パラダイムによって評
価することができる。この調査は、Rodefer, J.S.らによりEur. J. Neurosci. 2005, 21:
1070-1076に記載されているように、その化合物が、ラットにおける亜慢性のPCP投与
によって引き起こされる「注意実行機能障害」を減弱するかどうかを調査することによっ
て実施することができる。
非言語のやりとりの広範な異常、ならびに限定された関心、反復的な行動および注意によ
って特徴づけられる障害、例えば、以下に限定はされないが、自閉症、アスペルガー症候
群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、レット症候群、アンジェルマン症候
群、脆弱X、ディジョージ症候群および小児期崩壊性障害を指すことが意図されている。
レルギー反応およびミオパチーなどの、免疫システムにおける異常によって特徴づけられ
る障害、ならびに、限定はされないが癌、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、関節
リウマチおよび虚血性心疾患を含むと考えられる、炎症過程に病因を有する非免疫系の疾
患を指すことが意図されている。
本発明者らは、特定の新たな化合物が、NNRの陽性アロステリックモジュレーター(
PAM)であり、それなりに、さまざまな障害の治療で使用され得ることを見出した。
物と組み合わせて投与されてもよい。α7 NNRのPAMは、別の薬物と相乗的に作用
することができ、これは、α7NNRとD2の拮抗作用を含めたニコチン性受容体に影響
を及ぼす化合物の組合せに関して動物において記載されている(Wiker, C., Int. J. Neu
ropsychopharmacol. 2008, 11(6):845-50)。
ン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2
アンタゴニスト、D2部分アゴニスト、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタ
ゴニスト、5−HT6アンタゴニストおよびKCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリ
ウムチャネル遮断薬ならびにGABAシグナル伝達エンハンサーから選択される別の薬物
との組合せにおいて有用な治療であり得る。
に治療状態にある患者の治療に対して使用される。一実施形態において、本発明の化合物
は、前記の他の薬物との同時の投与に適応される。一実施形態において、本発明の化合物
は、前記の他の薬物との連続投与に適応される。一実施形態において、本発明の化合物は
、患者の治療において唯一の薬剤として使用される。一実施形態において、本発明の化合
物は、上のリストから選択される別の薬物による治療状態にまだない患者の治療に対して
使用される。
下記においては、本発明の実施形態が開示される。最初の実施形態はE1と示され、2
番目の実施形態はE2と示され、以下同様である。
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびハロゲ
ンから選択されて、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニ
ルは、塩素およびフッ素から独立して選択される1つまたは複数の置換基により場合によ
って置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC1〜6ア
ルコキシから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アル
キニルは、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシおよびフッ素から独立して選択される1つま
たは複数の置換基により場合によって置換されており;
A7は、C−R7またはNであり、A8は、C−R8またはNであり、A9は、C−R9
またはNであり、ただし、A7、A8またはおよび9の少なくとも1つはNであり、A7
、A8およびA9の2つ以下はNであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、H、C1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、シアノ、NR12R13
、C1〜6アルキルスルホニル、ハロゲンおよびOR14から選択され、前記C1〜6ア
ルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルまたはC1〜6アルコキシは、塩素、
フッ素、C1〜6アルコキシ、シアノおよびNR12R13から独立して選択される1つ
または複数の置換基により場合によって置換されており;
R12およびR13は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよび
C2〜6アルキニルを表し;
R14は、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環
式飽和環部分を表し;
あるいは、R9およびR10は、結合して、下に示される部分
およびその薬学的に許容される塩であって、
ただし、式[I]の化合物は、
(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[5−(2,
2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−エチル}−アミド;
(1S,2S)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボ
ン酸{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イ
ル]−エチル}−アミド;
(1S,2S)−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカル
ボン酸{(S)−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−
イル]−エチル}−アミド
以外である、化合物およびその薬学的に許容される塩。
および塩素から選択され;
R6が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され
;
R7、R8、R9、R10およびR11が、互いに独立して、H、C1〜4アルキル、C
1〜4アルコキシ、シアノ、−N(CH3)2、メチルスルホニル、フッ素、塩素および
OR14から選択され、前記C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシは、フッ素、C
1〜4アルコキシおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によっ
て置換されており;
R14が、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環
式飽和環部分を表し;
あるいは、R9およびR10が、結合して、下に示される部分
実施形態1に記載の化合物。
および塩素から選択される、実施形態1〜2のいずれかに記載の化合物。
いずれかに記載の化合物。
合物。
ら選択される、実施形態1〜5のいずれかに記載の化合物。
アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、−N(CH3)2、メチルスルホニル、フッ素
、塩素およびOR14から選択され、前記C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシは
、フッ素、C1〜4アルコキシおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基によ
り場合によって置換されており;
R14が、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環
式飽和環部分を表し;
あるいは、R9およびR10が、結合して、下に示される部分
実施形態1〜10のいずれかに記載の化合物。
6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独
立して選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルまた
はC1〜6アルコキシは、フッ素、C1〜6アルコキシおよびシアノから選択される1つ
または複数の置換基により場合によって置換されている、実施形態1および3〜11のい
ずれかに記載の化合物。
4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独
立して選択され、前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまた
はC1〜4アルコキシは、フッ素およびC1〜4アルコキシから選択される1つまたは複
数の置換基により場合によって置換されている、実施形態1〜12のいずれかに記載の化
合物。
れかに記載の化合物。
重水素で表される、実施形態14に記載の化合物。
素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体
存在度で存在する、実施形態14〜15のいずれかに記載の化合物。
素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体
存在度で存在する、実施形態16に記載の化合物。
に記載の化合物。
1〜18のいずれかに記載の化合物。
1〜18のいずれかに記載の化合物。
。
ルは、C1〜4アルコキシあるいは1つまたは複数のフッ素により場合によって置換され
ている、実施形態19〜22のいずれかに記載の化合物。
の1つまたは複数が重水素で表される、実施形態23に記載の化合物。
部分を表し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである、実施形態19〜22のいず
れかに記載の化合物。
1〜18のいずれかに記載の化合物。
チルは、C1〜4アルコキシあるいは1つまたは複数のフッ素により場合によって置換さ
れている、実施形態26〜27のいずれかに記載の化合物。
子の1つまたは複数が、重水素で表される、実施形態28に記載の化合物。
記載の化合物。
とも95%のジアステレオマー過剰率を有する、実施形態1〜30のいずれかに記載の化
合物。
1:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−イ
ソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(5−メ
チル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド;
3:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−メ
トキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−メ
チル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−シ
アノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
6:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−ト
リフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
7:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−エ
トキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
8:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−エ
チル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
9:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−メ
トキシメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
10:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−
(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;
11:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−
(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;
12:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(2−
エトキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド;
13:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((S)−1−{6−
[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エチ
ル)−アミド;
14:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((S)−1−{6−
[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エチ
ル)−アミド;
15:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((S)−1−[1,
3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−6−イル−エチル)−アミド;
16:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(2,
3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−エチル]−
アミド;
17:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(2−
エトキシ−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
18:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−
クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
19:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−
(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;
20:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−
シアノメトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
21:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロ
キシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
22:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロ
キシ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
23:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(5−
シアノ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
24:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロ
キシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
25:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロ
キシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
26:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロ
キシ−1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
27:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミ
ド;
28:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミ
ド;
29:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ア
ミド;
30:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ア
ミド;
31:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−
(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−
アミド;
32:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキ
シ−エチル]−アミド;
33:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−
エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
34:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−(1,1,2,2,2−d5)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−
2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
35:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒド
ロキシ−エチル]−アミド;
36:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−
(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミ
ド;
37:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキ
シ−エチル]−アミド;
38:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−
(1,1,2,2,2−d5)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エ
チル]−アミド;
39:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒド
ロキシ−エチル]−アミド;
40:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−
シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
41:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]
−アミド;
42:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[
(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]
−アミド;
43:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((R)−2−ヒドロ
キシ−1−{6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−
3−イル}−エチル)−アミド;
44:(1S,2S)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[6−[(3S)−テト
ラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプ
ロパンカルボキサミド;
45:(1S,2S)−2−((Z)−1−メチレン−ペンタ−2,4−ジエニル)−シ
クロプロパンカルボン酸{(R)−2−ヒドロキシ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン
−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;
46:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−
エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド;
47:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3R)−テトラ
ヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロ
パンカルボキサミド;
48:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3S)−テトラ
ヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロ
パンカルボキサミド;
49:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−メトキ
シ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エ
チル}−アミド;
50:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−
(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;
51:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−
エタンスルホニル
−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
52:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(5−
エトキシ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
から選択される実施形態1に記載の化合物
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病(AD)、軽
度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性認知症、エイズ認知症
、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチント
ン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳損傷、てんかん、外傷
後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後健忘、うつ病と関連す
る認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症およ
び疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための、実施形態1〜32
のいずれかに記載の化合物。
障害、PD、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および
疼痛から選択される、実施形態35に記載の化合物。
ラム障害から選択される、実施形態36に記載の化合物。
ら選択される、実施形態37に記載の化合物。
セチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送
阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト、D2部分アゴニスト、PD
E10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−HT6アンタゴニスト、KC
NQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびGABAシグナル伝達
エンハンサーからなるリストから選択される治療有効量の化合物と同時にまたは連続して
使用するための、実施形態1〜32のいずれかに記載の化合物。
許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト、D2部分ア
ゴニスト、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−HT6アンタ
ゴニスト、KCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびGAB
Aシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物をさらに含む、
実施形態40に記載の組成物。
41に記載の組成物。
ゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリ
ン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト、D2部分アゴニスト、PDE10アンタゴニスト、
5−HT2Aアンタゴニスト、5−HT6アンタゴニスト、KCNQアンタゴニスト、リ
チウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびGABAシグナル伝達エンハンサーからなるリ
ストから選択される第二の化合物と共に含むキット。
43に記載のキット。
欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病(AD)、軽
度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性認知症、エイズ認知症
、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチント
ン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳損傷、てんかん、外傷
後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後健忘、うつ病と関連す
る認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症およ
び疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法であって、治療有効量の実施形
態1〜32のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法
。
障害、PD、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および
疼痛から選択される、実施形態45に記載の方法。
ラム障害から選択される、実施形態46に記載の方法。
、実施形態47に記載の方法。
タゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト
、D2部分アゴニスト、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−
HT6アンタゴニスト、KCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬
およびGABAシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物の
治療有効量の投与をさらに含む、実施形態45〜48のいずれかに記載の方法。
49に記載の方法。
欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病(AD)、軽
度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性認知症、エイズ認知症
、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチント
ン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳損傷、てんかん、外傷
後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後健忘、うつ病と関連す
る認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症およ
び疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態1〜
32のいずれかに記載の化合物の使用。
障害、PD、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および
疼痛から選択される、実施形態51に記載の使用。
ラム障害から選択される、実施形態52に記載の使用。
施形態53に記載の使用。
タゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト
、D2部分アゴニスト、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−
HT6アンタゴニスト、KCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬
およびGABAシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物の
使用をさらに含む、実施形態51〜54のいずれかに記載の使用。
55に記載の使用。
媒分子は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどから選択される。一般に
そのような溶媒和された形は、この発明の目的に対しては非溶媒和の形と同等であると考
えられる。
原子質量または質量数を有する同じ元素の原子(例えば、2H、3H、11C、13C、
15N、18Fなど)によって表される式[I]で請求されているものと同一の、同位体
で標識された化合物も本発明には含まれる。特に、2H置換化合物、すなわち、1つまた
は複数のH原子が重水素で表される化合物が挙げられる。本発明の一実施形態において、
式[I]の化合物の水素原子の1つまたは複数は重水素で表される。元素は、殆どの合成
化合物において天然の同位体存在度で存在し、本来備わっている重水素の組み込みをもた
らすことが認められる。しかしながら、重水素のような水素同位体の天然の同位体存在度
は、本明細書に示されている化合物の安定な同位体置換度と比較して微々たるもの(約0
.015%)である。したがって、本明細書で使用される場合、ある位置における重水素
としての原子の表示は、重水素の存在度が重水素の天然存在度より著しく大きいことを示
す。特定の同位体として表示されていない原子はどれも、当業者には明らかなように、そ
の原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。
り大きい、例えばその位置において約70%より大きい、例えばその位置において約80
%より大きい、例えばその位置において約85%より大きい最低限の重水素組み込みを有
する。さらなる実施形態において、化合物中の「D」の位置の表示は、その位置において
約90%より大きい、例えばその位置において約95%より大きい、例えばその位置にお
いて約97%より大きい、例えばその位置において約99%より大きい最低限の重水素組
み込みを有する。
を有する。
する2つのキラル中間体から製造することができる。
過剰状態にある、例えば本質的に純粋なモノ鏡像異性的形態をしていることが理解される
。したがって、結果として生じる本発明の化合物は、少なくとも80%のジアステレオマ
ー過剰率を有している。本発明の一実施形態は、上で示した3つの不斉中心に関連して、
少なくとも80%の、例えば少なくとも85%の、例えば少なくとも90%の、好ましく
は少なくとも95%または少なくとも97%のジアステレオマー過剰率を有している本発
明の化合物に関する。
斉中心を有することができる。それは、分離した、純粋なまたは部分的に純粋にされた光
学異性体、および置換基R1〜R14のどれかの中の不斉中心のために出現したラセミ混
合物、すなわち立体異性体の混合物を含めた任意のそれらの混合物の形の任意の光学異性
体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー)が、本発明の範囲に含まれることを
意味する。
分離し、その光学的に活性なアミン化合物を塩基で処理することにより遊離させることに
よって光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための
もう1つの方法は光学的に活性な基質のクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物は
、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。当業者には周知の光学
異性体を分割するためのさらなる方法が使用され得る。そのような方法としては、J. Jaq
ues, A. ColletおよびS. Wilenにより「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、J
ohn Wiley and Sons、New York (1981) に論じられているものが挙げられる。光学的に活
性な化合物は、また、光学的に活性な出発原料から調製することもできる。
は、幾何異性体が形成され得る。それは、分離した、純粋なもしくは部分的に純粋な幾何
異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれることを意味する。同様に、束縛
回転による結合を有する分子は、幾何異性体を形成することができる。これらもまた、本
発明の範囲に含まれることを意味する。
それらの化合物が形成することができる互変異性体はどれも本発明の範囲に含まれること
が意図される。
たは賦形剤との組合せで、単回または複数回投与のいずれかで投与することができる。本
発明による医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤ならびにRemington
:The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishin
g Co., Easton, PA, 1995 に開示されているもののような従来の技術に合致する任意のそ
の他の既知の補助剤および賦形剤と共に処方することができる。
、嚢内、腹腔内、膣および非経口(皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含
む)経路などの、経口経路が好ましいが任意の適切な経路によって投与するために、具体
的に処方することができる。当然のことながら、好ましい経路は、治療される患者の全身
状態および年齢、治療される状態および選択された活性成分の性質によって決まる。
錠、丸剤、ロゼンジ剤、粉末剤および顆粒剤などが挙げられる。適切な場合には、それら
はコーティングと共に調製することができる。
シル剤が挙げられる。
分散液、懸濁液または乳液ならびに使用前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成
される無菌の粉末が挙げられる。他の適切な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、ク
リーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、植込錠などが挙げられる。
から体重1kg当り約100mgまでの量で投与される。特に1日投与量は、1日につき
体重1kg当り約0.01mgから体重1kg当り約50mgまでの範囲内であり得る。
正確な薬用量は、投与の頻度および様式、性別、年齢および体重、ならびに治療される患
者の全身状態、治療されるべき状態の性質および重症度、治療されるべき何らかの合併症
、その治療の望ましい効果ならびにその他の当業者には周知の要因によって決まる。
物、例えば、1〜500mg/日、1〜100mg/日または1〜50mg/日である。
都合よくは、本発明の化合物は、約0.1〜500mg、例えば、10mg、50mg、
100mg、150mg、200mgまたは250mgの本発明の化合物の量で、前記化
合物を含有する単位薬用量の形で投与される。
はゴマ油もしくはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が使用され得る。そのような水
溶液は、必要ならば適切に緩衝すべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水ま
たはグルコースにより等張にするべきである。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内投与に特に適する。採用される無菌の水性媒体は、当業者には周知の標準的な技
術によって全て容易に入手できる。
よびさまざまな有機溶剤が挙げられる。固体キャリアの例は、ラクトース、白土、スクロ
ース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キ
ャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン
、ポリオキシエチレンおよび水である。本発明の化合物と薬学的に許容されるキャリアと
を組み合わせることによって形成された医薬組成物はその後、開示された投与の経路に適
するさまざまな剤形で容易に投与される。
賦形剤を含んでいてもよいカプセル剤または錠剤のような別々の単位として与えられ得る
。その上、経口投与可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液
もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水型乳濁液の形であり得る。
カプセル中に粉末またはペレット状で入れられた、またはトローチもしくはロゼンジの形
の錠剤であり得る。その固体キャリアの量は、変化し得るが、通常は約25mgから約1
gまでである。液体のキャリアが使用される場合、その製品は、シロップ剤、乳剤、軟ゼ
ラチンカプセルまたは水性または非水性の液体懸濁液または溶液のような無菌の注射可能
な液体の形であり得る。
従来型の錠剤機中で圧縮することによって調製することができる。補助剤または希釈剤の
例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチ
ン、ラクトース、ガムなどである。着色、着香、保存料などの目的のために通常使用され
る任意のその他の補助剤または添加剤を、それらが活性成分と混合可能であることを条件
として使用することができる。
は、本明細書の他のどこかでなされた何らかの別に提供された特定の文献の取り込みと関
係なく、そしてあたかもそれぞれの参考文献が個々にかつ明確に参照により組み込まれて
示されており、本明細書においてそのまま説明されているのと同程度まで(法的に認めら
れる最大限度まで)、これによってそれら全体として参照により組み込まれる。
の指示物の使用は、本明細書に別段に示されているまたは文脈によってはっきりと否定さ
れることが無い限り、単数と複数の両方に及ぶものと解釈されるべきである。例えば、語
句「the compound(化合物)」は、別段の指示が無い限りは、本発明のさまざまな「複数
の化合物」または特定の記載された態様を指すものと理解されるべきである。
including(含む)」、または「containing(含有する)」等の用語を使用している何ら
かの態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、別段に述べられているかまた
は文脈によってはっきりと否定されることが無い限り、その特定の元素または複数の元素
「からなる」、「から本質的になる」、または「を十分に含む」類似の態様または本発明
の態様を支援することが意図されている(例えば、特定の元素を含んでいるものとして本
明細書で説明されている組成物は、別段に述べられているかまたは文脈によってはっきり
と否定されることが無い限り、その元素からなる組成物を説明しているようにも理解され
るべきである)。
々に、または任意の組合せで請求され得ることが理解されるべきである。
ている改良法と一緒に以下に記載されている方法により調製することができる。ここで使
用される出発原料は、市販されているかまたは当技術分野では周知の日常的方法、例えば
、「Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII」(Wiley-Interscienceに
よる発行)等の標準的な参考図書に記載されているような方法により調製することができ
る。好ましい方法としては、以下に記載されているものが挙げられるがそれらに限定され
ない。
。それらは本発明の範囲を多少なりとも拘束するものではない。
式Iによる本発明の化合物は、スキーム1に記載されている中間体IIIおよびIIか
ら調製することができる。
Synthetic Peptides A user’s Guide (Edited by Gregory A. Grant, W. H. Freeman an
d company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) に記載されている、または教科書 Houben-Weyl
Volume E22a Synthesis of peptides (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4th ed
.) に記載されている標準的なペプチドカップリング化学反応を用いて縮合させ、アミド
Iを形成することができる。このアミド形成の1つの例は、カップリング試薬HATU(
O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート)の使用である。一般的には、1当量のIIが、適切な溶媒
例えばDMF中で、2当量の第三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下で1当量のH
ATUと反応させられる。短い時間帯(例えば5分間)の後、この混合物は1当量のII
Iと反応させられてIを形成する。このアミド形成のもう1つの例は、適当な溶媒例えば
THF中で、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、水溶性カルボジイミドEDC(CA
S25952−53−8)およびトリエチルアミンと一緒に使用する。これらの反応は、
室温または0℃から50℃の間で通常は実施される。
る)である場合、IIIは適当な溶媒中、第三級アミンの存在下でIIと反応させてIを
形成することができる。別法では、このカルボン酸塩化物(II、X=Cl)は、N−ヒ
ドロキシスクシンイミドと反応させてHOSUエステルを生成することができ、それは単
離して、その後IIIと反応させてIを生成することができる。
式IIによる本発明の中間体は、市販されているか、スキーム2に記載されているよう
に調製することができるかのいずれかである。
Iエチルエステルを生成することができる。このエステルは、次に加水分解してラセミト
ランスIIにすることができ、これは次にSFCを用いて2つの鏡像異性体に分離するこ
とができる。別法では、ラセミトランスIIは、教科書「Enantiomers, Racemates and R
esolutions」(J. Jaquesら、John Wiley and sons, New York (1981))に記載されてい
る既知の方法によって2つの鏡像異性体に分離することができる。
012/037258に詳細に記載されている。
ert−ブチルエステルのアニオンと反応させて示されている不飽和エステルを生成させ
ることができる。シロプロパネーション(Cylopropanation)およびそれに続く加水分解
は、そのとき、上記のように分離することができるラセミトランスIIを生成する。
スキーム4に記載されているようにして調製することができる。
.ら、Tetrahedron Letters (2001) 2051)に記載されているように(tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ)アセトアルデヒドと反応させてスキーム4に示されているスルフィ
ンイミンを生成させることができる。有機金属試薬(例えば、グリニャール試薬またはア
リールリチウム試薬(スキーム4に示されている))のこのスルフィニルイミンへの1,
2−付加は、そのとき、スキーム4に示されている2つのジアステレオマーに保護された
アミノアルコールを生じる。これらの異性体は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィー
によって分離することができ、保護基は、その後酸性条件下で除去される。
キーム5(Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740および
本明細書に引用されている参考文献)に示されている。簡単のために、この方法はR6=
CH3について説明されているのみであるが、この方法はR6=CH3に限定されない。
THF中、加熱条件下で適切なケトンおよびチタン(IV)エトキシドと反応させて、ス
キーム5に示されているスルフィニルイミンを生成させることができる。このイミンは、
適切な溶媒(例えばTHF)中、適切な温度(例えば−70℃)で、還元剤(例えばL−
セレクトリド)を用いていくらかの選択性をもって還元し、スキーム5に示されている主
要な異性体および主要ではない方の異性体を生成させることができる。この主要な異性体
は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離することができ、キラル補助基
は、その後酸(例えばIIIを生成する水中のHCl)により除去することができる。
AcOH=酢酸。αD=比旋光度。Aq=水性の。BBr3=三臭化ホウ素(DCM溶液
として使用される;Aldrich 17,893−4)。Boc2O=Boc無水物/
ジ−t−ブチルジカーボネート(例えば、Aldrich 19,913−3)。ブライ
ン=塩化ナトリウムの飽和水溶液。CDCl3=重水素化クロロホルム(例えば、Ald
rich 225789)。セライト=濾過助剤。CH3I=ヨウ化メチル/ヨードメタ
ン(例えば、Aldrich 28,956−6)。Cs2CO3=炭酸セシウム(Al
drich 441902)。DCM=ジクロロメタン。DMF=ジメチルホルムアミド
。DMSO=ジメチルスルホキシド。d6−DMSO=重水素化ジメチルスルホキシド(
例えば、Aldrich 296147)。ELSD=蒸発光散乱検出。Et3N=トリ
エチルアミン。EtOAc=酢酸エチル。99%EtOH=無水エタノール。Et2O=
ジエチルエーテル。h=時間。HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル
)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロウルホスフェート。HBT
U=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフロウルホスフェート。i=イソ。K2CO3=炭酸カリウム(例えば、A
ldrich 20,961−9)。LDA=リチウムジ−i−プロピルアミド(THF
/ヘプタン/エチルベンゼン溶液として使用される;Fluka 62491)。LC/
MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析計。LAH=水素化アルミニウムリチウム
(1MのTHF溶液として使用される;Aldrich 21,277−6)。MeOH
=メタノール。min=分。NaCNBH3=シアノ水素化ホウ素ナトリウム(Aldr
ich 15,615−9)。NaH=水素化ナトリウム(60%分散液として使用され
る;Aldrich 45,291−2)。NaOH=水酸化ナトリウムの水溶液。Pd
/C=パラジウム炭(例えば、Aldrich 20,569−9)。PTSA=パラト
ルエンスルホン酸水和物(例えば、Aldrich 40,288−5)。rt=室温。
RT=保持時間。sat.NaHCO3=炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液。sat.N
H4Cl=塩化アンモニウムの飽和水溶液。SFC=超臨界フラッシュクロマトグラフィ
ー。TFA=トリフルオロ酢酸。THF=テトラヒドロフラン(4Åの分子篩により乾燥
されている)。TLC=薄層クロマトグラフィー。
5を用いて取得した。
方法A:
LC−MSを、陽イオンモードで操作するAPPI源を備えたSciex API150
EXで作動させた。HPLCは、ShimadzuのLC10−ADvp LCポンプ、
SPD−M20A PDA検出器(254nmで操作)およびSCL−10Aシステム制
御装置から構成された。オートサンプラーは、Gilson 215であり、カラムオー
ブンは、Jones Chromatography 7990Rであり、ELS検出器
はSedere Sedex 85であった。
A(B)からなるバイナリー勾配の3.0mL/minにより60℃で操作するWate
rs Symmetry C−18、4.6×30mm、3.5μmであった。
0.01min 17%B
0.27min 28%B
0.53min 39%B
0.80min 50%B
1.07min 59%B
1.34min 68%B
1.60min 78%B
1.87min 86%B
2.14min 93%B
2.38min 100%B
2.40min 17%B
2.80min 17%B
合計ランタイム:2.8min。
保持時間(tR)は、254nmにおけるUVトレースに基づいて分で表される。
LC−MSを、カラムマネジャー、バイナリーソルベントマネジャー、サンプルオーガナ
イザー、PDA検出器(254nMで操作)、ELS検出器、および陽イオンモードで操
作するAPPI源を備えたSQD−MSを含むWaters AcquityからなるW
aters Acquity UPLC−MSで作動させた。
5%水+0.035%トリフルオロ酢酸(B)からなるバイナリー勾配の1.2ml/m
inにより60℃で操作するAcquity UPLC BEH C18 1.7μm;
2.1×50mmであった。
0.00min 10%B
1.00min 100%B
1.01min 10%B
1.15min 10%B
合計ランタイム:1.2min。
保持時間(tR)は、254nmにおけるUVトレースに基づいて分で表される。
準備の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、スタック注入を用いて35℃および
100バールの逆圧で50mL/minで操作するBerger Multigram
IIにより実施した。カラムは、ChiralpakAD 5u、250×21mmであ
った。溶離液は、CO2(70%)およびエタノール(30%)であった。
準備の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、スタック注入を用いて35℃および
140バールの逆圧で60g/minで操作するThar SFC−80により実施した
。カラムは、ChiralpakAD−H(250×30mm)であった。溶離液は、C
O2(88%)およびエタノール(12%)であった。
準備の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、スタック注入を用いて35℃および
140バールの逆圧で100g/minで操作するThar SFC−200により実施
した。カラムは、ChiralpakAD−H(250×30mm)であった。溶離液は
、CO2(90%)およびエタノール(10%)であった。
鏡像異性体過剰率(ee)は、40℃および100バールの逆圧で3ml/minで操作
するAurora Fusion A5 SFCシステムにより測定した。カラムは、C
hiralpak AD(150×4.6mm)であった。溶離液は、CO2(70%)
およびエタノール+0.1%ジエチルアミン(30%)であった。
DRX−500測定器により500.13MHzで、またはBruker Avance
AV−III−600測定器により600MHzで記録した。化学シフト値は、別段の
記載がない限りは、テトラメチルシランに対するppm値で表される。次の略語またはそ
れらの組合せが、多数のNMRシグナルに対して使用される:s=一重線、d=二重線、
m=多重線およびbr=広幅。
ブロモピリジンの調製
IM1:5−ブロモ−2−イソプロポキシ−ピリジン
の室温でイソプロピルアルコール(150mL)に2分割して加えた。混合物を60℃で
30分間撹拌した。5−ブロモ−2−クロロピリジン(10.00g、51.96mmo
l)を2分割して加え、混合物を還流させながら4h、そして次に80℃で一晩撹拌した
。溶液を真空中で濃縮した。水(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、層分
離させた。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、MgSO4により脱水し、濾過して溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%EtOAc)にかけて透明な油状物
としての標題化合物(8.76g、78%)を生じた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.17
(s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.33 (s, 6H).
化合物(2.78g、54%)を生じた。
L)中の5−ブロモ−2−クロロピリジン(2.89g、15.0mmol)および1−
プロパノール(1.230mL、16.5mmol)の混合物に加えた。反応混合物をマ
イクロ波反応器中で30分間120℃で加熱した。混合物を水(50mL)およびEtO
Ac(100mL)の混合物中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4により
脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中
0〜20%のEtOAc)により、次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物とし
ての標題化合物(3.13g、97%)を生じた。
29347)を用いてIM3と同様に調製して、次のステップに対して十分に純粋な無色
の油状物としての標題化合物(2.53g、82%)を生じた。
グ番号489336)を用いてIM3と同様に調製して、次のステップに対して十分に純
粋な無色の油状物としての標題化合物(1.16g、87%)を生じた。
434)を用いてIM3と同様に調製して、次のステップに対して十分に純粋な無色の油
状物としての標題化合物(2.61g、85%)を生じた。
125mL)中に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(7.00g、62.4mm
ol)をN2下で加えた。混合物を10分間撹拌した。5−ブロモ−2−クロロピリジン
(10.0g、52.0mmol)を加え、得られた混合物を2時間還流させた。混合物
をブライン中に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘ
プタン/EtOAc4:1)により次のステップに対して十分に純粋な無色の油状物とし
ての標題化合物(8.74g、73%)を生じた。
ジン−2−カルバルデヒド(5.00g、26.9mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム(0.407g、10.8mmolを)少量ずつ加えた。45分後、0.5mL
の水を加え、混合物を乾燥するまで蒸発させた。油状残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカ、EtOAc/EtOH/Et3N 90:5:5)にかけて淡黄色油状物
としての(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(4.81g、86%)を生
じた。この(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(4.80g、23.0m
mol)のDMF(25mL)中の溶液を、N2下0℃のDMF(50mL)中の水素化
ナトリウム(1.10g、27.6mmol)のスラリーに5分間をかけて滴下方式で加
えた。混合物を15分間撹拌し、その後DMF(25mL)中のヨウ化メチル(1.57
mL、25.3mmol)の溶液を滴下方式で加えた。混合物は室温に達するまでそのま
ま放置し、その後一晩撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合
わせた有機層をブラインで十分に洗浄し、MgSO4で脱水し、乾燥するまで蒸発させて
次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物としての標題化合物(4.77g、98
%)を生じた。
に純粋な透明な油状物としての標題化合物(2.72g、80%)を生じた。
−ピリジン
)の溶液に、市販の(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(6.87g、
78.1mmol)およびCs2CO3(33.85g、0.104mol)を加え、得
られた混合物を90℃に36時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc(500
ml)で抽出し、水(200ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4により脱水し、濃
縮して、シリカゲルに基づくクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:
1により溶離)によって精製し、固体としての5−ブロモ−2−[(R)−(テトラヒド
ロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン(5.9g、収率:47%)を提供した。1H
NMR (CDCl3 400MHz): δ8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61-7.64 (m, 1 H), 6.64 (d, J
= 8.8 Hz, 1 H), 5.47-5.50 (m, 1 H), 3.85-4.02 (m, 4 H), 2.07-2.28 (m, 2 H).[α
]D 20=+18.5(C=0.189、CHCl3)。
−ピリジン
調製して、固体としての5−ブロモ−2−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル
)オキシ]−ピリジン(9.62g、収率:51%)を提供した。1HNMR (CDCl3 400MHz)
: δ8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.65 (m, 1 H), 6.64-6.66 (m, 1 H), 5.48-5.52
(m, 1 H), 3.99-4.03 (m, 2 H), 3.86-3.97 (m, 2 H), 2.20-2.29 (m, 1 H), 2.08-2.15
(m, 1 H).[α]D 20=−20.7(C=0.21、CHCl3)。
に対して十分に純粋な標題化合物を生じた。
2.63mmol、市販品、CAS 34206−49−0)の懸濁液に、K2CO3(
21.97g、158mmol)およびジブロモメタン(10.97g、63.16mm
ol)を加えた。反応混合物を90℃に16h加熱した。EtOAcを加え、塩を濾別し
た。水を加え、相分離させ、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無
水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶離液 石油エーテル中5%酢酸エチル)により精製した。6−ブロモ
−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジンの収量2.2g(21%)。1H NMR (40
0 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.20 (s, 2H)によ
り純粋。Mp69〜71C。
ジン
2.63mmol、市販品、CAS 34206−49−0)の懸濁液に、K2CO3(
21.78g、158mmol)および1,2−ジブロモエタン(11.87g、63.
2mmol)を加えた。反応混合物を100℃に5h加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、氷水中に注いだ。EtOAcを加え、相分離させ、水層はさらなる酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得た
。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル中10%酢酸エチル
)により精製した。6−ブロモ−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジンの収量2
.2g(18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.59 (d, 1H,
J = 2 Hz), 4.41 (m, 2H), 4.27 (m, 2H)により純粋。
IM15:1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン
7.6mmol)を仕込み、0℃で冷却した。THF(40mL)中の1Mのイソプロピ
ルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液を15分間かけて滴下方式で加えた。
70分後、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(4.1mL、38mmol)を滴下
方式で加えた。0℃で5分間撹拌後冷却槽を除去した。混合物を一晩撹拌したままにし、
その後100mLの飽和NH4Cl水溶液を加えて失活させた。混合物は、3×100m
LのEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、Mg
SO4により脱水した。80℃、10mbaでの1hにわたる揮発物の蒸発により、次の
ステップに対して十分に純粋な標題化合物(3.596g、84)を生じた。
リジン(IM1)(5.00g、23.1mmol)を仕込み、アセトン/ドライアイス
槽中で−66℃(内部温度)に冷却した。ヘキサン(10.1mL、25.3mmol)
中の2.5Mのn−ブチルリチウムの溶液を、内部温度を−55℃より下に保ちながら1
0分間かけて滴下方式で加えた。混合物を−65℃で15分間撹拌した。THF(10m
L)中に溶解したN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(3.07mL、28.9mm
ol)を次に内部温度を−65℃より下に保ちながら10分間かけて滴下方式で加えた。
1h撹拌後、混合物はそのまま室温に到達させた。混合物をNH4Cl飽和水溶液中に注
ぎ、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4により
脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/
EtOAc 4:1)により次のステップに対して十分に純粋な無色の油状物としての標
題化合物(3.20g、77%)を生じた。
色の液体としての標題化合物(0.379g、17%)を生じた。
]−エタノン
色の液体としての標題化合物(1.234g、48%)を生じた。
色の液体としての標題化合物(2.13g、57%)を生じた。
OHG カタログ番号CT091、から調製して、次のステップに対して十分に純粋な無
色の液体としての標題化合物(1.20g、49%)を生じた。
[4,5−b]ピリジンIM13(1.74g、8.61mmol)を仕込み、トリブチ
ル(1−エトキシビニル)スズ(3.65ml、10.8mmol)を加えた。テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.50g、0.43mmol)を加え、
溶液を65℃で一晩撹拌した。混合物を水およびEtOAcに加え、相分離させた。有機
層をブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)して濾過し、ロータリーエバポレーターにか
けた。残留物をTHF(100ml)に溶解し、水(15ml)と濃HCl(2.5ml
)の混合物を加え、溶液を室温で5分間撹拌した。溶液をブラインに加え、そしてNaH
CO3飽和溶液を溶液が少しアルカリ性になるまで加えた。有機相をEtOAcで抽出し
、相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)して濾過し、ロータリ
ーエバポレーターにかけた。残留物をTHF(10ml)、EtOAc(20ml)およ
びヘプタン(20ml)中に再溶解した。混合物を25mlが残るまで濃縮し、氷中で冷
却した。固体が沈殿し、それを濾過によって集めた。収量:0.942g(66%)のI
M21. 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.53
(s, 3H).
7−イル)−エタノン
−b]ピリジン(3.00g、13.9mmol)から調製して白色粉末としての標題化
合物(1.84g、74%)を生じた。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.54
(s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
−ピリジニル)−1−エタノン(IM15)(3.596g、23.11mmol)およ
び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II
)(1.694g、2.315mmol)を仕込んだ。ヘキサン中の1Mのジエチル亜鉛
(35mL、35mmol)を混合物に滴下方式で加え、続いてN,N−ジメチルアミノ
エタノール(0.50mL、5.0mmol)を加えた。混合物を加熱して30分間還流
させた。混合物を室温まで冷却し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(100mL)を加え
て失活させた。混合物をセライトのプラグを通して濾過した。水層をEtOAcで抽出し
た(3×100mL)。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでMg2SO4に
より脱水した。フラッシュクロマトグラフィー(120gシリカ、ヘプタン中0〜40%
EtOAc)により次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物としての標題化合物
(0.699g、20%)を生じた。
キラルアミンは、市販されていない場合は、スルフィニルイミンの1,2−立体選択的
な還元または有機金属試薬のスルフィニルイミンへの1,2−立体選択的付加のいずれか
について適切に記載されている手順に従って製造した。これらの方法は、Chellucci, G.
、Baldino, S.、Chessa, S.、Pinna, G.、Soccolini, S.のTetrahedron Asymmetry 2006,
17, 3163-3169、Evans, J.、Ellman, J.のJ. Org. Chem. 2003, 68, 9948-9957およびRo
bak, M.、Herbage, M., Ellman, J.のChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 により、そして
本明細書に引用されている参考文献に記載されている。
1−(6−イソ−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エタノンIM16(3.20g
、17.8mmol)を、N2下でTHF(55mL)に溶解した。R(+)−2−メチ
ル−2−プロパンスルフィンアミド(2.21g、18.2mmol)およびチタン(I
V)エトキシド(7.40mL、35.7mmol)を加えた。混合物を24時間還流さ
せた。混合物をそのまま室温に到達させた。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し
、氷/ブライン中に注いだ。得られたスラリーを、セライトを通して濾過した。有機相を
ブラインで洗浄し、MgSO4により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAc2:1)により次のステップに対して十
分に純粋な黄色の油状物としての(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1
−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチリデン]−アミド(4.04g、
80%)を生じた。
ステップ2:前記イミンの還元:
丸底フラスコに、N2下でTHF(50mL)中の(R)−2−メチル−プロパン−2−
スルフィン酸[1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチリデン]−アミ
ド(4.00g、14.2mmol)を仕込み、−66℃(内部温度)に冷却した。TH
F中のL−セレクトリドの1.00M溶液(29.0mL、29.0mmol)を滴下方
式で15分間かけて加えた。混合物を−70℃で1時間撹拌した。冷たい混合物をNH4
Cl飽和水溶液中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、MgSO4により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、EtOAc)により無色の粉末としての(R)−2−メチル−プロパン
−2−スルフィン酸[(S)−1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチ
ル]−アミド(2.91g、72%)を生じた。1H NMRに基づくジアステレオマー
過剰率>95%。
ステップ3:キラル補助基の除去:
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(6−イソプロポキシ
−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド(2.90g、10.2mmol)をメタノ
ール(48mL)に溶解した。12.0Mの水(4.25mL)中のHClおよび水(4
.25mL)の混合物を滴下方式で3分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を乾燥するまで蒸発させた。油状の残留物を短カラムによるフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ、EtOAc/EtOH/トリエチルアミン90:5:5)にかけて、
次のステップに対して十分に純粋な淡黄色油状物としての(S)−1−(6−イソプロポ
キシ−ピリジン−3−イル)−エチルアミンIM24(1.71g、93%)を生じた。
1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エタノンIM16からの全収率は5
4%であった。
じた。
3−イル]−エチルアミン
エチルアミン
]−ピリジン−3−イル}−エチルアミン
]−ピリジン−3−イル}−エチルアミン
チルアミン
リジン−7−イル)−エチルアミン
−エタノール
ノール
ペンタン中の1.7Mのtert−ブチルリチウムの溶液(15.2mL、25.8mm
ol)を、Ar下の−78℃で無水THF(29.4mL)中に溶解した5−ブロモ−2
−プロポキシピリジンIM3(2.54g、11.8mmol)の撹拌溶液に滴下方式で
加えた。溶液をその後この温度で30分間撹拌した。(R)−2−メチル−プロパン−2
−スルフィン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチリデン]
−アミドIM49(3.26g、11.8mmol)の無水THF(15mL)中の溶液
を、次に−78℃で滴下方式で加え、溶液をこの温度で30分間撹拌した。冷却バスを除
去し、混合物は一晩室温に達するままにした。混合物をNH4Cl飽和水溶液(75mL
)およびEtOAc(150mL)により失活させた。相分離し、有機層をブラインで洗
浄し、次にMgSO4により脱水した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタ
ン中10〜100%のEtOAc)により、次のステップに対して十分に純粋な透明な油
状物としての(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2−(ter
t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル
)−エチル]−アミド、最速の溶離異性体、(2.33g、48%)を生じた。1H N
MRに基づくジアステレオマー過剰率>95%。
ステップ2:
ジエチルエーテル中の塩化水素の2.00M溶液(28mL、56mmol)を、Ar下
の0℃でMeOH(11mL)に溶解した[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ)−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
(2.33g、5.62mmol)の撹拌された溶液に加えた。添加が完了した後、冷却
バスを除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、残留物
を塩化メチレン中に懸濁させ、シリカゲルの短カラムに移した。EtOAc:EtOH:
Et3N(90:5:5)により溶離した後、(R)−2−アミノ−2−(6−プロポキ
シ−ピリジン−3−イル)−エタノール、IM36、が油状物として得られた(0.81
3g、74%)。5−ブロモ−2−プロポキシピリジンIM3からの全収率は、36%で
あった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.22 (t, 2
H), 4.06 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.02 (
m, 4H).
エタノール
(1.07g、36%のIM1からの全収率)。
ール
(0.360g、市販の5−ブロモ−2−エトキシ−ピリジン、Apolloカタログ番
号OR13065、からの35%の全収率)。
−ピリジン−3−イル)−エタノール
(0.500g、22%のIM5からの全収率)。
ン−3−イル)−エタノール
(0.647g、30%のIM4からの全収率)。
3−イル)−エタノール
(0.380g、18%のIM6からの全収率)。
イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エタノール
。
イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エタノール
。
エタノール
。
)−ピリジン−3−イル]−エタノール
。
IM46:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
ldrich、カタログ番号P22354)を、キラルSFC分離、方法C、にかけ、放
置すると徐々に固化する油状物としてのIM46を生じた。鏡像異性体純度95%ee(
方法F)。比旋光度+300.9°[α]D 20(C=1%EtOH)。(Lit:+3
89°[α]D 20(C=0.61、CHCl3)Kozikowskiら、J. Med. Chem. 2009,
52, 1885-1902)、(Lit:+311.7°[α]D 20(C=1.776、EtOH
)Walborskyら、Tetrahedron 1964, 20, 1695-1699。)
ン酸
丸底フラスコに無水塩化メチレン(130mL)中の3−フルオロスチレン(13.0g
、0.107mol)を仕込んだ。混合物に、酢酸ロジウム二量体(1.30g、触媒量
)を加えた。無水塩化メチレン(130mL)中のジアゾ酢酸エチル(33.28g、0
.291mol)の溶液を、反応物にシリンジポンプによって5hかけて加え、暗所で1
h室温で撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、それを水で、続いて
ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテル1:9)によりrac
−trans2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステ
ル(13.0g、59%)を次のステップに対して十分に純粋な無色の液体として生じた
。
ステップ2:
MeOH(310mL)中のrac−trans2−(3−フルオロ−フェニル)−シク
ロプロパンカルボン酸エチルエステル(13.0g、0.062mol)の溶液に、0℃
でMeOH(150mL)中のKOH(35.0g、0.625mol)の溶液を加えた
。塩基の添加後、反応混合物は、室温で18h撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出した(2×50mL)。水層を10%HClで酸性化した。得られた混合
物を塩化メチレンで抽出した(2×150mL)。合わせた有機層をNa2SO4により
脱水し、乾燥するまで蒸発させて、無色の結晶としてのrac−trans−2−(3−
フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(9.5g、85%)を生じた。キラ
ルSFC(方法D)による異性体の分離によって次のステップに対して十分に純粋な無色
の結晶としての標題化合物(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプ
ロパンカルボン酸IM47(3.27g、3−フルオロスチレンからの17%の全収率)
を生じた。比旋光度+263.4°[α]D 20(C=1%MeOH)
ン酸
粋な標題化合物を生じた(3.1g、4−フルオロスチレンからの13%の全収率)。比
旋光度+263.2°[α]D 20(C=1%MeOH)
IM49:(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[2−(tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチリデン]−アミド
mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.902g、3.59mmol)
およびMgSO4(43.2g、359mmol)を、塩化メチレン(25mL)中に懸
濁させた。塩化メチレン(10mL)中に溶解した(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)アセトアルデヒド(25.0g、144mmol)の溶液を室温で滴下方式で加え
た。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン1:4)により、次のステップに対して十
分に純粋な放置すると徐々に固化する油状物としての標題化合物(18.3g、92%)
を生じた。
化合物1:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−
(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
3.64mmol)をDMF(15.0mL)中に溶解した。N,N,N’,N’−テト
ラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート(1.38g、3.63mmol)を加えた。トリエチルアミン(1.10m
L、7.89mmol)を次に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を、DM
F(15.0mL)中に溶解した(S)−1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イ
ル)−エチルアミンIM24(0.655g、3.63mmol)の溶液に滴下方式で2
分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残
留物をシリカゲルカラムに移し、EtOAc/ヘプタン1:1により溶離し、固体として
の化合物1を生じた。固体をEtOAc(50mL)中に溶解し、溶液にヘプタン(50
mL)をゆっくり加えた。混合物を真空中で約25mLまで濃縮し、溶液を氷/水槽中で
冷却した。白色の沈殿が生じた。固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させて無色の結
晶としての標題化合物を生じた(0.794g、67%)。LC−MS(m/z)325
.4(MH+)、tR=1.51min(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.57 -
8.50 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 -
7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (
m, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.41 - 1.
32 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (ddd, J = 8.5, 6.1, 4.1 Hz, 1H).1H
NMRに基づくジアステレオマー過剰率>95%。
(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド
9g、3.70mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.667g、4
.93mmol)を、IM46(0.60g、3.70mmol)および市販の(S)−
1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチルアミン塩酸塩(供給業者 Netch
em Inc.、カタログ番号528193)(0.426g、2.47mmol)なら
びにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.859ml、4.93mmol)のTH
F(25mL)中の撹拌された混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、
混合物をEtOAcで抽出した(3×80mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
MgSO4により脱水し、濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(ヘプタン中EtOAc1:1)により精製した。化合物2の収量:1
10mg(16%)。LC−MS(m/z)281.1(MH+)、tR=0.91mi
n(方法A)。
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
ミン(供給業者 Netchem Inc.、カタログ番号517706)を用いて化合
物1と同様にして調製した。収量=0.88g(66%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
8.55 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2
H), 6.78 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (
m, 4H), 1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)297.4(MH+)、tR=1.36m
in(方法A)。
(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
ン(供給業者 Netchem Inc.、カタログ番号519526)を用いて化合物
1と同様にして調製した。収量=0.27g(21%)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.
61 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, 2H)
, 4.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.20 (m,
1H).LC−MS(m/z)281.2(MH+)、tR=0.86min(方法A)。
(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
トリル塩酸塩(供給業者 Netchem Inc.、カタログ番号549493)を用
いて化合物2と同様にして調製した。収量=0.104g(20%)。1H NMR (600 MHz,
DMSO) δ 8.76 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.29 (m, 2H),
7.19 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.40 (d, 3
H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).LC−MS(m/z)292.0(MH+)、tR=
1.31min(方法A)。
(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
−エチルアミン塩酸塩(供給業者 Netchem Inc.、カタログ番号51766
2)を用いて化合物2と同様にして調製した。収量=0.33g(55%)。1H NMR (50
0 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27 (m,
2H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.41
(d, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).LC−MS(m/z)335.2(MH+)、
tR=1.59min(方法A)。
(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
ミン塩酸塩(供給業者 Sial Gmbh、カタログ番号528261−HCl、ロッ
ト番号LNA098)を用いて化合物2と同様にして調製した。収量=0.30g(39
%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (
m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.
20 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (m, 1H).LC−MS(
m/z)311.4(MH+)、tR=1.45min(方法A)。
(6−エチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
65%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H
), 7.10 (d, 2H), 4.96 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (m
, 4H), 1.21 (m, 4H).LC−MS(m/z)295.1(MH+)、tR=0.90mi
n(方法A)。
(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
40%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.63 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.
37 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.97 (m, 1H), 3.37 (s, 3H)
, 2.21 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)3
11.3(MH+)、tR=0.98min(方法A)。
−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−
アミド
(50%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, 1H),
7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d), 4.97 (m, 3H), 2.20 (m, 1H),
1.91 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)365.3(MH+
)、tR=1.78min(方法A)。
−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド
(30%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 1H),
7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.32 (m, 2
H), 3.62 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (
m, 1H).LC−MS(m/z)341.0(MH+)、tR=1.33min(方法A)
。
−(2−エトキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド
48%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.
19 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.26 (m, 2H)
, 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 7H), 1.22 (m, 1H).LC−MS(m/z
)311.4(MH+)、tR=1.36min(方法A)。
−{6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル
}−エチル)−アミド
(62%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.55 (d,1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7
.27 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.48 (m, 1H) 4.96 (m, 1H)
, 3.92 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (m,
4H),1.19 (m, 1H).LC−MS(m/z)353.3(MH+)、tR=1.45min
(方法A)。
−{6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル
}−エチル)−アミド
(62%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.56 (d,1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7
.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.47 (m, 1H) 4.92 (m, 1H)
, 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (m,
4H),1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)353.3(MH+)、tR=1.45min
(方法A)。
−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−6−イル−エチル)−アミド
(42%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (d,1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7
.20-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (
m, 1H), 1.35 (m, 4H),1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)311.1(MH+)、tR
=0.61min(方法B)。
−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−エ
チル]−アミド
(39%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 (d,1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7
.22 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.22 (d, 2H
), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 4H),1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)3
25.5(MH+)、tR=1.28min(方法A)。
−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド
(32%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d,1H), 8.52 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7
.16 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 1H
), 1.40 (d, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.31 (t, 3H),1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)3
12.2(MH+)、tR=0.62min(方法B)。
−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
(Aurora building blocksカタログ番号A06.814.555
)を用いて化合物1と同様にして調製した。収量=1.40g(71%)。1H-NMR (500
MHz, DMSO) δ 8.68 (d,1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (m, 2H
), 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.37 (m
, 4H),1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)301.2および303.1(MH+)、t
R=0.67min(方法B)。
−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド
ロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド(化合物18)(2.00g、6.65m
mol)をDMF(50ml)中に溶解した。オキセタン−3−オール(4.00g、5
4mmol)および炭酸ジセシウム(16.2g、49.9mmol)を加え、混合物を
100℃ ONで加熱した。混合物をブライン中に注ぎ出し、EtOAcにより抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)して濾過し、次に乾燥するまで蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルカラムに移し、EtOAc/ヘプタン1:1により溶離して固
体としての化合物19を生じた。固体をTHF(10mL)、EtOAc(20mL)お
よびヘプタン(10ml)の混合物中に溶解した。混合物を約15mLまで真空中で濃縮
し、溶液を氷/水槽中で冷却した。白色の沈殿が生じた。固体を濾過によって集め、真空
中で乾燥して無色の結晶としての標題化合物(0.097g、4%)を生じた。1H-NMR (
500 MHz, DMSO) δ 8.55 (d,1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (m,2H), 7.15 (m,
1H), 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.53
(m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (m, 4H),1.21 (m, 1H).LC−MS(m/
z)339.2(MH+)、tR=0.63min(方法B)。Mp=151〜153℃
−(6−シアノメトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
同様にして調製した。化合物20aの収量=1.50g(71%)。TLC(溶離液Et
OAc、Rf=0.5)により純粋。この材料(1.50g、4.36mmol)を、D
MSO(50ml)およびTHF(50ml)の混合物中に溶解し、1−ヒドロキシ−1
,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン1−オキシド(1.34g、4.8mm
ol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインとEtOAcの混合物に
加え、相分離させた。有機相をMgSO4により脱水し、ロータリーエバポレーターで蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)によって精製
した。化合物20bの収量=1.08g(72%)。TLC(溶離液EtOAc、Rf=
0.7)により純粋。この材料(1.05g、3.24mmol)を、THF(10ml
)およびMeCN(50ml)中に溶解し、1−ヒドロキシ−1,2−ベンズヨードキソ
ール−3(1H)−オン1−オキシド(1.36g、4.86mmol)のアンモニア水
(13M、25ml)、THF(5ml)およびMeCN(5ml)中の溶液に滴下方式
で加えた。混合物を室温ONで撹拌した。有機相をMgSO4により脱水し、ロータリー
エバポレーターで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 ヘプ
タン中のEtOAc4:1)によって精製し、177mgの不純な生成物を生じた。この
材料をTHF(10ml)およびEtOAc(10ml)中に溶解し、ヘプタン(10m
l)を加えた。混合物を約10mlの溶媒が残るまでロータリーエバポレーターにかけ、
その後氷浴中で冷却した。固体が沈殿し、それを集め、真空中で乾燥させた。化合物20
の収量=0.054g(5%)。LCMSおよびH−NMRにより純粋。Mp=163〜
165℃。LC−MS(m/z)322.1(MH+)、tR=1.03min(方法A
)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (d,1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.27 (m,
2H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 2.21
(m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (m, 4H),1.21 (m, 1H).
−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
)中の懸濁されたtrans−2−フェニル−1−シクロプロパンカルボン酸IM46(
223mg、1.38mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N
,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(522mg、1.
38mmol)の混合物に加えた。この小瓶を30秒間激しく動かし、次いで5分間放置
した。混合物をDMF(3mL)に溶解した(R)−2−アミノ−2−(6−プロポキシ
−ピリジン−3−イル)−エタノールIM36(270mg、1.4mmol)に滴下方
式で加えた。1h後混合物をEtOAc(40mL)およびブライン(20mL)の混合
物中に注いだ。有機層をMgSO4により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜100%EtOAc)により白色固体と
しての標題化合物(0.134g、29%)を生じた。LC−MS(m/z)341.0
(MH+)、tR=1.52min(方法A)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19
- 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.90
(m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.2
3 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H),
1.23 - 1.13 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
−ヒドロキシ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミ
ド
g、2.03mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.366g、2.
71mmol)を、THF(20ml)中のIM46(0.22g、1.36mmol)
および市販の(R)−2−アミノ−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル
)−エタノール塩酸塩(供給業者Netchem Inc.、カタログ番号517882
)(0.494g、2.03mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0
.472ml、2.71mmol)の撹拌された混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌
した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した(3×80ml)。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、MgSO4により脱水し、濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中のEtOAc10:1)によって精製し
た。化合物22の収量475mg(78%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, 1H)
, 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (d,
2H), 5.04 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.37
(m, 1H), 1.23 (m, 1H).LC−MS(m/z)351.1(MH+)、tR=1.51
min(方法A)。
−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
ノニトリル(供給業者 Netchem Inc.、カタログ番号549885)を用い
て化合物22と同様にして調製した。化合物23の収量230mg(61%)。1H-NMR (
500 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (
m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.05-4.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.20 (m, 1H
), 2.17 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)308.1(MH
+)、tR=1.21min(方法A)。
−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
)−エタノール(供給業者 Netchem Inc.、カタログ番号517926)を
用いて化合物22と同様にして調製した。化合物24の収量=763mg(22%)。1H
-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H),
7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3
H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).LC−
MS(m/z)313.1(MH+)、tR=1.53min(方法A)。
−ヒドロキシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
6g、1.65mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.223g、1
.65mmol)を、THF(10ml)中のIM46(0.18g、1.1mmol)
および市販の(R)−2−アミノ−2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノー
ルジ塩酸塩(供給業者Netchem Inc.、カタログ番号549945)(0.1
28g、1.21mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.575m
l、3.30mmol)の撹拌された混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水を
加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をロ-タリーエバポレーターにかけて14
0mgの化合物25aを生成した。LC−MS(m/z)441.4(MH+)、tR=
1.44min(方法A)。化合物25aをTHFに溶解し、LiOH(1M)を加え、
混合物を30分間撹拌した。固体が沈殿し、それを濾過によって単離し、真空中で乾燥さ
せた。化合物25の収量=110mg(34%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.53 (d,
1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.77
(d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H),
2.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).LC−MS(m/z)297.3(MH+
)、tR=0.78min(方法A)。
−ヒドロキシ−1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
=667mg(77%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.
60 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (m, 1H)
, 4.92 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.35 (m,
1H), 1.24 (d, 6H), 1.19 (m, 1H).LC−MS(m/z)341.0(MH+)、tR
=1.45min(方法A)。
ボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル
]−アミド
=90mg(19%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62
(m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (m, 2H),
3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.22 (m, 1
H).LC−MS(m/z)345.0(MH+)、tR=0.63min(方法B)。
ボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキ−エチル]
−アミド
=93mg白色固体。(54%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, 1H), 8.07 (s,
1H), 7.62 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83
(m, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.30 (m, 4H),
1.15 (m, 1H).LC−MS(m/z)345.0(MH+)、LC−MS(m/z)34
5.0(MH+)、tR=1.36min(方法A)。
ボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチ
ル]−アミド
(30%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H),
7.29 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.16 (t, 2
H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (
m, 1H), 0.93 (t, 3H).LC−MS(m/z)359.1(MH+)、tR=1.57m
in(方法A)。
ボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチ
ル]−アミド
(36%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H),
7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (t, 2
H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (
m, 1H), 0.92 (t, 3H).
−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エ
チル]−アミド
(66%)。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (m, 2H),
7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (s,
2H), 3.91 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).LC−MS(m/z)
330.3(MH+)、tR=1.32min(方法A)。
ボン酸[(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−
ヒドロキシ−エチル]−アミド
(44%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (m, 1H),
7.29 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2
H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 4H).LC−MS(m/z)
347.2(MH+)、tR=0.64min(方法A)。
−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
28%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.
26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.87 (m, 1H)
, 4.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.28 (t,
3H), 1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)327.4(MH+)、tR=0.57mi
n(方法B)。
ボン酸[(R)−1−(6−(1,1,2,2,2−d5)−エトキシ−ピリジン−3−
イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
(41%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H),
7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m
, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 1H).LC−MS(m/z
)350.2(MH+)、tR=1.41min(方法A)。
ボン酸[(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−
2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
(41%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (m, 1H),
7.13 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (s
, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LC
−MS(m/z)347.9(MH+)、tR=1.39min(方法A)。
−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル
]−アミド
(67%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H),
7.50 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.85 (m, 1
H), 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (
m, 1H).LC−MS(m/z)329.2(MH+)、tR=0.61min(方法B)
。
ボン酸[(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−
ヒドロキシ−エチル]−アミド
(52%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H),
7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2
H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18 (m, 1H).LC−
MS(m/z)347.2(MH+)、tR=1.41min(方法B)。
−(6−(1,1,2,2,2−d5)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロ
キシ−エチル]−アミド
32%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H)
, 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LC−M
S(m/z)332.2(MH+)、tR=0.61min(方法B)。
ボン酸[(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−
2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
(29%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H),
7.28 (m, 1H), 7.0-6.95 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.22 (
s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).L
C−MS(m/z)348.0(MH+)、tR=1.43min(方法A)。
−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
30%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
25 (m, 2H) 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.90 (t, 1H),
4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.76 (m,
1H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LC−MS(m/z)353.1(M
H+)、tR=0.70min(方法B)。
ボン酸[(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−
エチル]−アミド
20%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
27 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.82 (m,
1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61
(m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).LC−MS(m/z)371.1(MH+)、
tR=0.71min(方法B)。
ボン酸[(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−
エチル]−アミド
45%)。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.82 (m, 1H)
, 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.6
1 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.17 (m, 1H).LC−MS(m/z)371.1(MH+)、
tR=0.71min(方法B)。
−ヒドロキシ−1−{6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピ
リジン−3−イル}−エチル)−アミド
白色固体(60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4
Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 3 H), 7.04-7.06 (m, 2 H), 6.68-6.71 (m, 1 H), 6.36-6.39
(m, 1 H), 5.50-5.53(m, 1 H), 5.04-5.05(m, 1 H), 3.88-4.01 (m, 6 H), 2.48-2.50 (m
, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.11-2.13 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.27-1.31 (m
, 1 H).LC−MS(m/z)369.2(MH+)、tR=2.04min(方法WX
E−AB01)。[α]D 20=178.6(C=0.2、CHCl3)。
)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−
シクロプロパンカルボキサミド
白色固体(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (m, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H
), 7.29 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 7.17-7.19 (d, J = 7.2
Hz, 2 H), 6.70-6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34-6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.50-5
.53(m, 1 H), 5.04-5.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.94-4.03 (m, 2 H), 3.85-3.91 (m, 4
H), 2.48-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.11-2.13 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2
H), 1.27-1.31 (m, 1 H).LC−MS(m/z)369.2(MH+)、tR=2.03
min(方法WXE−AB01)。[α]D 20=160.9(C=0.21、CHCl
3)。
ル)−シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−ヒドロキシ−1−[6−(テトラヒドロ
−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド
固体(44%)。1H NMR ((400 MHz, CDCl3): δ8.09 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7
.27-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.26 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.06-7.08 (t, J = 4.2 Hz,
2 H), 6.70-6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34-6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.18-5.21(
m, 1 H), 5.04-5.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.99 (m, 4 H), 3.56-3.62 (m, 2 H),
2.46-2.50 (m, 1 H), 2.01-2.06 (m, 2 H), 1.74-1.80 (m, 2 H), 1.62-1.70 (m, 2 H),
1.27-1.30 (m, 1 H).[α]D 20=144.3(C=0.204g/100mL、CH
Cl3)。
−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド
せ、反応容器を氷浴中で冷却した。(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカル
ボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル
]−アミド(化合物33)(15g、46mmol)を、DMF(50ml)中に溶解し
、5〜8℃の前記水素化ナトリウム懸濁液に20分間かけて滴下方式で加えた。溶液を3
0分間撹拌した。DMF(25ml)中に溶解したヨウ化メチル(3.30ml,53.
0mmol)を、5〜12℃で10分間かけて滴下方式で加え、混合物を7〜8℃で30
分間撹拌した。混合物をブライン溶液に加え、EtOAcにより抽出した。有機層をさら
なるブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)して濾過し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物
を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 ヘプタン中EtOAc4:1)により精製
した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を真空中で除去した。残留物をTHF(50m
l)、EtOAc(100ml)およびヘプタン(25ml)中に再溶解した。混合物を
40mlが残るまで濃縮し、氷中で冷却した。白色の固体が沈殿し、それを濾過によって
集めた。収量:6.75g(43%)の化合物46。LC−MS(m/z)341.2(
MH+)、tR=0.64min(方法B)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d,1H), 8.08 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2
H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.55 -
3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (t,
3H), 1.20 (m, 1H).
−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シ
クロプロパンカルボキサミド
て490mg(53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.
54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H), 6.
68-6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.37-6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.54 (m, 1 H)
, 5.10-5.12(m, 1 H), 3.87-4.04 (m, 4 H), 3.66-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H),
3.38 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.25
-1.28 (m, 1 H).LC−MS:tR=0.53min(方法B)、m/z=383.2[
M+H]+。[α]D 20=188.2(C=0.176、CHCl3)。
−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シ
クロプロパンカルボキサミド
て645mg(44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.10-8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H
), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H
), 6.68-6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.37-6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.54 (m,
1 H), 5.10-5.12(m, 1 H), 3.87-4.04 (m, 4 H), 3.66-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m,
1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 1.60-1.68 (m, 2 H),
1.25-1.28 (m, 1 H).LC−MS:tR=0.62min(方法B)、m/z=383.
2[M+H]+。[α]D 20=162.5(C=0.225、CHCl3)。
−メトキシ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イ
ル]−エチル}−アミド
20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.10-8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.57 (
m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H), 6.66-6.68 (
t, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.38-6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.20-5.21 (m, 1 H), 5.10-5.
12(m, 1 H), 3.94-3.99 (m, 2 H), 3.57-3.69 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m,
1 H), 2.02-2.08 (m, 2 H), 1.61-1.79 (m, 4 H), 1.25-1.28 (m, 1 H) α]D 20 = 159.3
(c = 0.198 g/100mL, CHCl3).LC−MS(m/z)383.15(MH+):tR=0
.54min(方法B)。
−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド
ロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド(化合物18)(2.00g、6.65m
mol)を、DMF(40ml)中に溶解した。N,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩(5.00g、51.2mmol)および炭酸ジセシウム(25g、76.7mmo
l)を加え、混合物を95℃で3日間加熱した。混合物をブライン中に注ぎ出し、EtO
Acにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)して濾過し、次い
で乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムに移し、EtOAcで溶離して固
体としての化合物50を生じた。固体を、THF(10ml)、EtOAc(10ml)
およびヘプタン(10ml)の混合物中に溶解した。混合物を約10mlの体積まで濃縮
し、溶液を氷/水槽中で冷却した。白色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって集め
、真空中で乾燥して白色固体としての標題化合物(0.044g、2%)を生じた。1H-N
MR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (d,1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (m,2H), 7.17
(m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.98 (m, 6H), 2.19 (m, 1H),
1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 4H),1.21 (m, 1H).LC−MS(m/z)310.2(MH+)
、tR=0.46min(方法B)。Mp=171〜181℃。
−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド
アミン(市販の5−ブロモ−2−メタンスルホニル−ピリジンCAS98626−95−
0から調製された1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エタノンからI
M24と同様にして調製)を用いて化合物1と同様にして調製した。IM46からの収量
=1.54g(68%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.80 (d,1H), 8.72 (s, 1H), 8.0
2 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.08 (m, 1H), 3.27 (s, 3H),
2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.37 (m, 1H),1.22 (m, 1H).LC−MS
(m/z)345.1(MH+)、tR=1.21min(方法A)。
−(5−エトキシ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド
タノール(IM36と同様にして市販の2−ブロモ−5−エトキシ−ピリジンCAS42
834−01−5から調製)を用いて化合物21と同様にして調製した。化合物52をS
FC(カラム:Chiralpack OJ250×30mm、移動相:50mL/mi
nにおけるスーパークリタル(Supercrital)CO2/MeOH+NH4OH=55/4
5、カラム温度:38℃、ノズル圧:100バール、ノズル温度=60℃、蒸発器温度=
20℃、トリマー温度=25℃、検出器:220nm)によってさらに精製した。収量=
163mg。1H NMR (CDCl3 400MHz, TMS): δ 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.08-7.31
(m, 6 H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.11-5.15 (m, 1 H), 4.00-4.08 (m, 3 H), 3.8
7-3.90 (m, 1 H), 2.47-2.52 (m, 1 H), 1.63-1.76 (m, 3 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3
H), 1.27-1.31 (m, 1 H);[α]20、D=182.0(c=0.234g/100mL
、EtOH)
ニコチン性アセチルコリン受容体α7は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、そ
の活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。これら
2つの個々のアッセイが実施例2および実施例3においてそれぞれ説明される。
ニコチン性アセチルコリン受容体α7は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、そ
の活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。このバ
ージョンのアッセイにおいて、ヒトのα7受容体はラットのGH4C1細胞株内で安定し
て発現される。このアッセイを、α7受容体の陽性アロステリックモジュレーター(PA
M)を確認するために使用した。チャネルの活性化は、細胞にカルシウム感受性の蛍光染
料Calcium−4(Molecular Devicesからのアッセイキット)を
充填し、その後、試験化合物による処理による蛍光のリアルタイムの変化を測定すること
によって測定した。
Genionicsからの細胞株ChanClone GH4C1−nAChRalph
a7は、実験当日に約80%の融合層を形成するように、実験の2〜3日前に凍結ストッ
クから培地中の384ウェルのプレート中に播種した。
細胞培養物は、約100×103細胞/cm2を有する「22.5cm×22.5cm
」のプレートに分けた。37℃および5%CO2の加湿された培養器中での4日間の培養
の後、それは80〜90%の融合層に成長し、細胞を採取した。
培地:
500mL DMEM/F12(Gibco 31331)
50mL FBS(Gibco 10091−155、lot 453269FD)
5mL ピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360)
5mL Pen/Strep(Gibco 15140)
0.1mg/mL G−418(Gibco 11811−064)
プレート(781946、CELLCOAT、Poly−D−Lysine、black
、μClear)に播種した。
この培地を注ぎ出し、プレートをリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、そのまま排出さ
せた。5mLのトリプシンを加え、細胞を洗浄して約10秒間(室温で)インキュベート
した。トリプシンを素早く注ぎ、細胞を37℃で2分間インキュベートした(細胞が既に
分離されていない場合)。細胞を10mLの培地に再懸濁させ、50mLの管に移した。
(NucleoCounter、総細胞数)。
細胞は、細胞懸濁液を撹拌しながら、または別の方法で細胞が沈殿することを防ぎながら
、30μL/ウェル(30000細胞/ウェル)の384ウェルプレートに播種した。
そのプレートは、室温で30〜45分間インキュベートした。
そのプレートは、2日間培養器中に置いた(37℃および5%CO2)。
添加緩衝液は、アッセイ緩衝液中5%v/vのCalcium−4キットおよび2.5m
Mプロベニシドであった。
190mLアッセイ緩衝液
10mLキット溶液
2mLの250mMプロベニシド
この量は、3×8個の細胞プレートに対して十分であった。
細胞プレートはトレイ中に置き、培養器(37℃)中で90分間インキュベートした。そ
の後、これらのプレートは、さらに光から保護して室温で30分間インキュベートした。
で作動する用意ができた。
アッセイ緩衝液は、20mMのヘペス(HEPES)、pH7.4および3mMのCaC
l2によるハンクのバランス電解液(HBSS)であった。
DMSO中の200nLの10mMの化合物溶液を50μLのアッセイ緩衝液中で希釈
した。セルプレート中の最終試験濃度は、20−10−5−2.5−1.25−0.62
5−0.312−0.156−0.078−0.039μMであった。アッセイ緩衝液お
よび3μMのPNU−120596を対照のために使用した。
アゴニストのアセチルコリンを20μMの最終濃度(〜EC100)に加えた。
FDSS7000中でEx480−Em540を1秒間隔で測定した。ベースラインは、
試験化合物の添加前には5つのフレームでできており、アセチルコリンの添加前にさらに
95フレームがつくられた。測定は2回目の添加後30フレームで停止した。
各ウェルについての生データは、100〜131秒間隔での「最大蛍光カウント」として
、および96〜100秒間隔での「平均蛍光カウント」として集めた。2回目の添加にお
ける陽性アロステリックモジュレーションは、アゴニスト単独と比較した試験化合物によ
るアゴニスト反応の高まりであった。
節%として計算した。これらのデータからEC50曲線が生成され、EC50、丘および
最大刺激を与えた。
特徴づけられた本発明の化合物は、20.000nM未満、例えば10.000nM未満
などのEC50値を一般に有する。多くの化合物が、実際に5.000nM未満のEC5
0値を有する。表1は、本発明の例示的な化合物についてのEC50値を示している。
アフリカツメガエル卵母細胞中のα7nACh受容体の発現
卵母細胞は、0.4%MS−222中で10〜15分間麻酔させた成熟した雌のアフリ
カツメガエルから摘出した。卵母細胞を、次に室温で2〜3時間、OR2緩衝液(82.
5mMのNaCl、2.0mMのKCl、1.0mMのMgCl2および5.0mMのヘ
ペス、pH7.6)中で、0.5mg/mLのコラゲナーゼ(タイプIA Sigma−
Aldrich)により分解した。濾胞層を避けた卵母細胞を選択し、2mMのピルビン
酸ナトリウム、0.1U/lのペニシリンおよび0.1μg/lのストレプトマイシンが
追加された変法バース塩類緩衝液(88mMのNaCl、1mMのKCl、15mMのヘ
ペス、2.4mMのNaHCO3、0.41mMのCaCl2、0.82mMのMgSO
4、0.3mMのCa(NO3)2)中で24時間インキュベートした。段階IVの卵母
細胞が確認され、ヒトα7nACh受容体をコードする0.1〜1.2ngのcRNAま
たはラットα7nACh受容体をコードする3.0〜32ngのcRNAを含有するヌク
レアーゼを含まない4.2〜48nlの水を注入し、それらを電気生理学的記録のために
使用するときには18℃で1〜10日間インキュベートした。
卵母細胞は、注入の1〜10日後に、電気生理学的記録のために使用した。卵母細胞は
1mLの浴中に置き、リンガー緩衝液(115mMのNaCl、2.5mMのKCl、1
0mMのヘペス、1.8mMのCaCl2、0.1mMのMgCl2、pH7.5)と共
に潅流した。細胞は、3MのKClを含有する寒天が詰まった0.2〜1MΩの電極およ
びGeneClamp 500B増幅器によって−90mVで固定された電圧により突き
刺した。この実験は、室温で実施した。卵母細胞は、リンガー緩衝液により連続して潅流
し、薬物は潅流液中に注いだ。30秒間注いだACh(30μM)を、α7nACh受容
体の活性化のための標準アゴニストとして使用した。標準のスクリーニングの設定におい
ては、新たな試験化合物(10μMまたは30μM)を、アゴニスト活性の評価を可能に
させる1分間の前投与のために注ぎ、その後PAM活性の評価を可能にさせる30秒間の
ACh(30μM)との同時投与を続けた。同時投与の反応は、ACh単独で得られたア
ゴニスト反応と比較した。ピーク応答および総電荷(AUC)応答の両方に対する薬物誘
発効果を計算し、かくして対照の応答の倍率調節(fold modulation)としての薬物に誘
発されたPAM活性の効果が与えられた。
最大倍率の調節とEC50値の評価のために仕上げられ得る。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
(1)式[I]の化合物
(2)R1、R2、R3、R4およびR5が、互いに独立して、H、メチル、フッ素および塩素から選択され; R6が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され; R7、R8、R9、R10およびR11が、互いに独立して、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、−N(CH3)2、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびOR14から選択され、前記C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシは、フッ素、C1〜4アルコキシおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており; R14が、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環式飽和環部分を表し; あるいは、R9およびR10が、結合して、下に示される部分
(3)R1、R2、R3、R4およびR5の4つ以上がHである、上記(1)または(2)に記載の化合物。
(4)R6が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択される、上記(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(5)R7、R8、R9、R10およびR11が、互いに独立して、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、−N(CH3)2、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびOR14から選択され、前記C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシは、フッ素、C1〜4アルコキシおよびシアノから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており; R14が、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環式飽和環部分を表し; あるいは、R9およびR10が、結合して、下に示される部分
(6)R7、R8、R9、R10およびR11が、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独立して選択され、前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルまたはC1〜4アルコキシは、フッ素およびC1〜4アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、上記(1)から(12)のいずれかに記載の化合物。(7)水素原子の1つまたは複数が、重水素で表される、上記(1)から(6)のいずれかに記載の化合物。
(8)化合物の少なくとも約85%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体存在度で存在する、上記(7)に記載の化合物。
(9)A7、A8またはA9の1つ以下がNである、上記(1)から(8)のいずれかに記載の化合物。
(10)少なくとも80%、例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%のジアステレオマー過剰率を有する、上記(1)から(9)のいずれかに記載の化合物。
(11)1:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;2:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド;3:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;4:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;5:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;6:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;7:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;8:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−エチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;9:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−メトキシメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;10:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;11:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;12:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(2−エトキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド;13:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((S)−1−{6−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エチル)−アミド;14:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((S)−1−{6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エチル)−アミド;15:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((S)−1−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−6−イル−エチル)−アミド;16:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−エチル]−アミド;17:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;18:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;19:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;20:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−シアノメトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;21:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;22:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;23:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;24:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;25:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;26:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;27:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;28:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;29:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;30:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(6−プロポキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;31:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;32:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;33:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;34:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(1,1,2,2,2−d5)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;35:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;36:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;37:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(1,1−d2)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;38:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(1,1,2,2,2−d5)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;39:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−(2,2,2−d3)−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;40:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;41:(1S,2S)−2−(3−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;42:(1S,2S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;43:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−{6−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ピリジン−3−イル}−エチル)−アミド;44:(1S,2S)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[6−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;45:(1S,2S)−2−((Z)−1−メチレン−ペンタ−2,4−ジエニル)−シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−ヒドロキシ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;46:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド;47:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;48:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;49:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−メトキシ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;50:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(S)−1−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;51:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(S)−1−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;52:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(5−エトキシ−ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドから選択される上記(1)に記載の化合物、および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
(12)薬剤として使用するための、上記(1)から(11)のいずれかに記載の化合物。
(13)精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための、上記(1)から(11)のいずれかに記載の化合物。
(14)上記(1)から(11)のいずれかに記載の化合物と、1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
(15)上記(1)から(11)のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト、D2部分アゴニスト、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−HT6アンタゴニスト、KCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびGABAシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物と共に含むキット。
Claims (17)
- 式[I]の化合物
R6は、メトキシメチルであり;
A7は、C−R7であり、A8は、Nであり、A9は、C−R9であり;
R7、R9、R10およびR11は、互いに独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびOR12から選択され;
R12は、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環式飽和環部分を表す]
または、その薬学的に許容される塩。 - R7、R10およびR11が、全てHである、請求項1に記載の化合物。
- R9が、C1〜4アルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。
- R9がOR12であり、R12は、4〜6個の環原子を有し、前記環原子の1つがOであり、残りがCである単環式飽和環部分を表わす、請求項1または2に記載の化合物。
- 少なくとも80%のジアステレオマー過剰率を有する、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 46:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド;
47:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;
48:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;
49:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−メトキシ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される請求項1に記載の化合物。 - 46:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[(R)−1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド;およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項1に記載の化合物。
- 47:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項1に記載の化合物。
- 48:(1S,2S)−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[6−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]オキシ−3−ピリジル]エチル]−2−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド;およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項1に記載の化合物。
- 49:(1S,2S)−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸{(R)−2−メトキシ−1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミド;およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項1に記載の化合物。
- 薬剤として使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- 精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病(PD)、強迫性障害(OCD)、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群(WKS)、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害を治療するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれかに記載の化合物と、1種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、D2アンタゴニスト、D2部分アゴニスト、PDE10アンタゴニスト、5−HT2Aアンタゴニスト、5−HT6アンタゴニスト、KCNQアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびGABAシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される第二の化合物と共に含むキット。
- 少なくとも85%のジアステレオマー過剰率を有する、請求項5に記載の化合物。
- 少なくとも90%のジアステレオマー過剰率を有する、請求項15に記載の化合物。
- 少なくとも95%のジアステレオマー過剰率を有する、請求項16に記載の化合物。
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