JP2014520785A - ニコチン性アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーター - Google Patents
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Abstract
本発明は、療法に有用な式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物の投与を含む疾患の治療の方法に関する。言及された化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。
【化１２０】
【化１２０】
Description
本発明は、療法に有用な化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物の投与を含む疾患の治療の方法に関する。言及された化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネルのスーパーファミリーに属し、カルシウムを含めたカチオンの流れをゲート開閉する。このｎＡＣｈＲは、アセチルコリン（ＡＣｈ）により内因的に活性化され、神経筋接合部のニコチン性受容体および神経細胞のニコチン性受容体（ＮＮＲ）に分割され得る。このＮＮＲは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）のいたるところに広範囲にわたって発現される。このＮＮＲは、多くの神経伝達物質、例えば、ＡＣｈ、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、およびＧＡＢＡの放出を調節し、とりわけ、広範囲の生理的影響をもたらすことによってＣＮＳ機能において重要な役割を果たすことが示されている。
α２〜α１０、β１〜β４、γ、δおよびεとして認定される１７個のｎＡＣｈＲのサブユニットがこれまで報告されている。これらのサブユニットからの、９つのサブユニット、α２からα７までとβ２からβ４までは、哺乳類の脳に際だって存在する。多くの機能的に異なったｎＡＣｈＲ複合体が存在し、例えば、５つのα７サブユニットはホモマーの機能性５量体としての受容体を形成することができ、または異なるサブユニットの組合せは、α４β２およびα３β４受容体等のヘテロマーの受容体を形成することができる（Gotti, C.ら、Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti, C.ら、Biochemical Pharmacology, 2009, 78: 703-711）。
ホモマーのα７受容体は、α４β２受容体と共に、それが、海馬、皮質、視床核、腹側被蓋野および黒質中で大量に発現される脳中の最も豊富なＮＮＲの１つである（Broad, L. M.ら、Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161-170, Poorthuis RB, Biochem Pharmacol. 2009, 1;78(7):668-76）。
神経細胞シグナル伝達におけるα７ＮＮＲの役割は、盛んに研究されている。α７ＮＮＲは、介在神経細胞興奮性を制御し、興奮性ならびに抑制性神経伝達物質の放出を調節することが実証されている。加えて、α７ＮＮＲは、細胞障害の実験モデルにおいて神経保護効果に関与することが報告されている（Shimohama, S., Biol Pharm Bull. 2009, 32(3):332-6）。
研究論文は、α７サブユニットが、生体外で組換え型を発現されたとき、急速に活性化して脱感作し、そして他のＮＮＲの組合せと比較して相対的により高いカルシウム透過性を見せることを示している（Papke, R.L.ら、J Pharmacol Exp Ther. 2009, 329(2):791-807）。
ＮＮＲは、一般に、さまざまな認知機能、例えば、学習、記憶および注意力などに関与し、それ故、中枢神経系障害、すなわち、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害、疼痛およびタバコ依存に関与する（Keller, J. J.ら、Behav. Brain Res. 2005, 162: 143-52; Haydar, S.N.ら、Curr Top Med Chem. 2010;10(2):144-52）。
このα７ＮＮＲは、特に、例えば、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）老人性認知症、前頭側頭葉変性症、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連認知機能障害（ＨＩＶ−ＣＩ）、ピック病、レビー小体と関連する認知症、多発性硬化症と関連する認知機能障害、血管性認知症、てんかんにおける認知機能障害、脆弱Ｘと関連する認知機能障害、フリードライヒ失調症と関連する認知機能障害、およびダウン症候群と関連する認知症、ならびに統合失調症と関連する認知機能障害を含めた認知障害とも関連づけられている。加えて、α７−ＮＮＲは、生体外（Jonnala, R. B.ら、J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565- 572）と生体内（Shimohama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363）の両方ならびに疼痛情報伝達におけるニコチンの神経保護的効果に関与することが示されている。より詳しくは、神経変性は、ＡＤ、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳損傷に由来するＣＮＳ機能の低下を含むがこれらに限定されないいくつかの進行性のＣＮＳ障害の基礎をなす。例えば、ＡＤと関連するβアミロイドペプチドによるα７ＮＮＲの機能障害は、疾患と関連する認知障害の発生における主要な要因として関係していると見なされている（Liu, Q.-S.,ら、PNAS, 2001,98: 4734-4739）。それ故に、α７ＮＮＲの活性を調節することは、上に示したさまざまな疾患、例えば、ＡＤ、その他の認知症、その他の神経変性疾患、統合失調症および神経変性などを、例えば、学習、記憶および注意力の局面を含めた認知機能に関係している基礎病理により予防または治療する有望な可能性を実証する（Thomsen, M.S.ら、Curr Pharm Des. 2010 Jan;16(3):323-43; Olincy, A.ら、Arch Gen Psychiatry. 2006, 63(6):630-8; Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol. 2010, 33(3):114-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1): 254-63）。
α７リガンドを含めたＮＮＲリガンドは、また、体重管理、糖尿病炎症、強迫性障害（ＯＣＤ）、血管新生においても、そして有望な鎮痛薬としても関わってきた（Marrero, M.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332(1):173-80; Vincler, M., Exp. Opin.Invest. Drugs, 2005, 14 (10): 1191-1 198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009 265(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009, 41(7):1441-51; Tizabi, Y., Biol Psychiatry. 2002, 51(2):164-71）。
ニコチンは、投与されたとき、注意力および認知能力、軽減された不安、高められた感覚ゲーティング、ならびに鎮痛および神経保護効果を増強することが知られている。そのような効果は、複数のニコチン受容体サブタイプにおけるニコチンの非選択的効果によって媒介される。しかしながら、ニコチンは、また、有害事象、例えば、心臓血管および胃腸の問題なども発現する（Karaconji, I.B.ら、Arh Hig Rada Toksikol. 2005, 56(4):363-71）。それ故に、有害作用を除去または減少しながら、ニコチンまたはＮＮＲリガンドの有益な効果を保持するサブタイプ選択性の化合物を同定する必要性が存在する。
報告されているＮＮＲリガンドの例は、げっ歯類とヒトの両方における認知過程に関するいくつかの有益な効果を示しているα７ＮＮＲアゴニスト、例えば、ＤＭＸＢ−Ａ、ＳＳＲ１８０７１１およびＡＢＴ−１０７などである（H312: 1213-22; Olincy, A.ら、Arch Gen Psychiatry. 2006 63(6):630-8; Pichat, P.ら、Neuropsychopharmacology. 2007 32(1):17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Ther. 2010 1;334(3):875-86）。加えて、α７ＮＮＲの調節は、統合失調症の患者における陰性症状を改善することが報告されている（Freedman, R.ら、Am J Psychiatry. 2008 165(8):1040-7）。
ＮＮＲリガンドの有益な効果にもかかわらず、ＮＮＲに影響を及ぼすアゴニストによる長期間処理が、ＮＮＲ、特にα７ＮＮＲサブタイプの持続的活性化および脱感作による準最適の利点を提供することができるかどうかがはっきりしないままである。アゴニストとは対照的に、陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、標的受容体を直接刺激することなく内在性のコリン作動性伝達を強化することができる。ニコチン性ＰＡＭは、ＮＮＲにおけるＡＣｈの活性を選択的に調節して、この受容体の活性化速度および失活速度を保つことができる。それに応じて、α７ＮＮＲ−選択性ＰＡＭは出現している（Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106）。
このため、α７ＮＮＲ機能を、ＰＡＭを介して内因性神経伝達物質のアセチルコリンの効果を高めることによって増すことは有益である。これにより、内在性のコリン作動性神経伝達をアゴニストのようにα７ＮＮＲを直接活性化しないでも強化することができた。実際に、チャネル活性を高めるためのＰＡＭは、ベンゾジアゼピン系化合物およびバルビツール酸系化合物が固有の部位で影響を及ぼすＰＡＭとして作用するＧＡＢＡａ受容体に対して臨床的に受け入れられることが証明されている（Hevers, W.ら、Mol. Neurobiol., 1998, 18: 35-86）。
今日まで、ごくわずかのＮＮＲのＰＡＭ、例えば、５−ヒドロキシインドール（５−ＨＩ）、イベルメクチン、ガランタミン、およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）から誘導されたペプチドであるＳＬＵＲＰ−１などが知られている。キナーゼ阻害薬のゲニステインも、α７応答を増大することが報告された。尿素誘導体のＰＮＵ−１２０５９６は、ＡＣｈの効力を増し、ならびにラットにおいてアンフェタミンにより誘発される聴覚ゲーティング障害を改善することが報告された。また、ＮＳ１７３８、ＪＮＪ−１９３０９４２および化合物６は、ＡＣｈの応答を高め、げっ歯類における感覚および認知過程の実験モデルにおいて有益な効果を発揮することが報告されている。その他のＮＮＲのＰＡＭとしては、キヌクリジン、インドール、ベンゾピラゾール、チアゾール、およびベンゾイソチアゾールの誘導体が挙げられる（Hurst, R. S.ら、J. Neurosci. 2005, 25: 4396-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106; Timmermann, D.B., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323(1):294-307; Ng, H.J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2007, 8;104(19):8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 336(2):560-74）。
ＷＯ２００９／０４３７８４は、全体構造
現在知られているα７ＮＮＲのＰＡＭは、一般に弱い活性を示すか、一連の非特異的効果を有するか、またはα７ＮＮＲが豊富に発現される中枢神経系には限定された接近を達成することができるのみである。したがって、α７ＮＮＲが関与する疾患および障害を治療するためのα７ＮＮＲの新たなＰＡＭ化合物および組成物を同定して提供することは有益である。そのような化合物が、α７ＮＮＲを選択的に調節することによって神経細胞のニコチン性受容体を標的とする化合物と関係する悪影響を減少しながら改善された治療の効果を提供することができる場合は、それ以上に特に有益である。
ＷＯ２０１０／１３７３５１は、全体構造
特に、化合物（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミドがＷＯ２０１０／１３７３５１には開示されており、本発明から権利が放棄される。
本発明の目的は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である化合物を提供することである。
本発明の化合物は、下の式［Ｉ］：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびハロゲンから選択されて、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、塩素およびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ａ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、Ａ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、ただし、Ａ７、Ａ８またはおよび９の少なくとも１つはＮであり、Ａ７、Ａ８およびＡ９の２つ以下はＮであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、結合して、下に示される部分
およびその薬学的に許容される塩であり；
ただし、式［Ｉ］の化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド
以外である。
一実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態において、本発明は、療法で使用するための式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態において、本発明は、精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態において、本発明は、式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
一実施形態において、本発明は、式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される化合物と共に含むキットに関する。
一実施形態において、本発明は、精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法に関するものであり、その方法は、式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩の治療有効量の投与を含む。
一実施形態において、本発明は、精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用に関する。
定義
本文脈において、「場合によって置換された」とは、示されている部分が、置換されているか置換されていないことを意味し、置換されているときは、例えば、１個、２個または３個の置換基により、一置換、二置換、または三置換されている。いくつかの例において、その置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。当然のことながら、「場合によって置換された」部分に対して置換基が示されていない場合は、その位置は水素原子が占める。
本文脈において、「場合によって置換された」とは、示されている部分が、置換されているか置換されていないことを意味し、置換されているときは、例えば、１個、２個または３個の置換基により、一置換、二置換、または三置換されている。いくつかの例において、その置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。当然のことながら、「場合によって置換された」部分に対して置換基が示されていない場合は、その位置は水素原子が占める。
本文脈において、「アルキル」とは、直鎖の、枝分れしたおよび／または環状の飽和炭化水素を指すことが意図されている。特に「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが意図されている。Ｃ１〜６アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、２−メチル−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。置換Ｃ１〜６アルキルの例としては、例えば、フルオロメチルおよびヒドロキシメチルが挙げられる。
本文脈において、「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる非芳香族の、直鎖の、枝分れしたおよび／または環状の炭化水素を指すことが意図されている。特に「Ｃ２〜６アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが意図されている。Ｃ２〜６アルケニルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルならびにシクロヘキセニルが挙げられる。
本文脈において、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および場合によって１つまたは複数の炭素−炭素二重結合も含んでいる非芳香族の、直鎖の、枝分れしたおよび／または環状の炭化水素を指すことが意図されている。特に「Ｃ２〜６アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが意図されている。Ｃ２〜６アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび５−ブト−１−エン−３−イニルが挙げられる。
本文脈において、「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを指すことが意図されている。
本文脈において、「アルコキシ」とは、式−ＯＲ’の部分を指すことが意図されており、ここでＲ’は、上で定義されているアルキルを指す。特にＣ１〜６アルコキシは、アルキル部分が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような部分を指すことが意図されている。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
本文脈において、「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２アルキルを指すことが意図されている。特に、Ｃ１〜６アルキルスルホニルは、アルキル部分が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような部分を指すことが意図されている。特に挙げられるのはメチルスルホニルである。
本文脈において、「単環式部分」とは、１つだけの環を含む環状部分を指し、前記環状部分は、飽和または不飽和であり得る。
本文脈において、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本文脈において、用語「シアノ」とは、炭素原子が窒素原子に三重結合して構成される基−Ｃ≡Ｎを指す。
本文脈において、「環原子」とは、環を構成している原子を指し、環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。例として、ベンゼンおよびトルエンは、両方共環原子として６個の炭素を有しており、一方でピリジンは、環原子として５個の炭素および１個の窒素を有する。
本文脈において、「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄原子を指す。
本文脈において、「重水素」とは、その核中の１つの陽子および１つの中性子からなり、したがっておおよその重量が２（２）である、水素の原子同位体を指す。重水素は、Ｄ、ｄまたは２Ｈとして表される。重水素を含んでいる置換基の例は、（２，２，２−ｄ３）−エトキシであり、ここでエトキシ中の３つの水素は、２Ｈ同位体である。
本文脈において、「鏡像体過剰率」とは、化合物鏡像異性体の混合物中の化合物の過剰％を表す。例えば、鏡像体過剰率が９０％である場合、その化合物のその鏡像異性体に対する比率は９５：５であり、鏡像体過剰率が９５％である場合、その化合物のその鏡像異性体に対する比率は９７．５：２．５である。同様に、「ジアステレオマー過剰率」とは、化合物ジアステレオマーの混合物中の化合物の過剰％を表す。
本文脈において、薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸のほかに有機酸の塩も挙げられる。
適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。
適切な有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン類、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照により本明細書に組み込まれるBerge, S.M.らによる、J. Pharm. Sci. 1977,66,2 に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられる。
金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。
アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ｎ−ブチルアンモニウム塩、ｓｅｃ−ブチルアンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
本文脈において、薬剤キャリアとしては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液およびさまざまな有機溶剤が挙げられる。固体キャリアの例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体キャリアの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、該キャリアとしては、当技術分野では周知の任意の徐放性物質、例えば、単独のまたはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを挙げることができる。
本文脈において、用語「治療有効量」の化合物とは、前記化合物の投与を含む治療的介入において、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治療、軽減または部分的に停止するために十分な量を意味する。これを達成するために適合した量が、「治療有効量」として定義される。それぞれの目的に対する有効量は、患者の疾患または損傷の重症度ならびに体重および全身状態に依存する。当然のことながら、適切な用量の決定は、常套の実験手法を用いて、数値データのマトリックスを構成し、そのマトリックス中のさまざまな点を試験することによって達成され得るものであり、それは全て訓練を受けた医師の通常の技量の範囲内である。
本文脈において、用語「治療」および「治療する」は、疾患または障害等の状態と闘うための患者の管理および介護を意味する。この用語は、患者がそれにより苦しんでいる所定の状態に対する治療の全範囲、例えば、症状または合併症を軽減するための、疾患、障害または状態の進行を遅らすための、症状または合併症を軽減または取り除くための、および／あるいはその疾患、障害または状態を治療または排除するための、ならびにその状態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図されており、ここで予防とは、その疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理および介護として理解されるべきであり、症状または合併症の発現を防止するために活性化合物を投与することを含む。とはいえ、予防的（予防のための）および治療上の（治療のための）処置は、本発明の２つの別の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
本文脈において、用語「認知障害」とは、知覚、問題解決、言語、学習、作業記憶、記憶力、社会的認識、注意および前注意過程の各面における異常によって特徴づけられる障害、例えば、以下に限定はされないが、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、およびダウン症候群と関連する認知症、多発性硬化症と関連する認知機能障害、てんかんにおける認知機能障害、脆弱Ｘと関連する認知機能障害、神経線維腫症と関連する認知機能障害、フリードライヒ失調症と関連する認知機能障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連認知機能障害（ＨＩＶ−ＣＩ）、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害ならびに統合失調症と関連する認知機能障害を指すことが意図されている。
化合物の認知促進性は、例えば、次元内（ＩＤ）対次元外（ＥＤ）の移行弁別学習による実行機能の評価を可能にする動物モデルである注意セットの移行パラダイムによって評価することができる。この調査は、Rodefer, J.S.らによりEur. J. Neurosci. 2005, 21:1070-1076に記載されているように、その化合物が、ラットにおける亜慢性のＰＣＰ投与によって引き起こされる「注意実行機能障害」を減弱するかどうかを調査することによって実施することができる。
本文脈において、用語「自閉症スペクトラム障害」とは、社会的相互作用と言語および非言語のやりとりの広範な異常、ならびに限定された関心、反復的な行動および注意によって特徴づけられる障害、例えば、以下に限定はされないが、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、レット症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ、ディジョージ症候群および小児期崩壊性障害を指すことが意図されている。
本文脈において、用語「炎症性障害」とは、限定はされないが異常な炎症をもたらすアレルギー反応およびミオパチーなどの、免疫システムにおける異常によって特徴づけられる障害、ならびに、限定はされないが癌、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、関節リウマチおよび虚血性心疾患を含むと考えられる、炎症過程に病因を有する非免疫系の疾患を指すことが意図されている。
発明の詳細な説明
本発明者らは、特定の新たな化合物が、ＮＮＲの陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、それなりに、さまざまな障害の治療で使用され得ることを見出した。
本発明者らは、特定の新たな化合物が、ＮＮＲの陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、それなりに、さまざまな障害の治療で使用され得ることを見出した。
ＮＮＲのＰＡＭは、特定の患者集団におけるより効果的な治療を達成するために他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。α７ ＮＮＲのＰＡＭは、別の薬物と相乗的に作用することができ、これは、α７ＮＮＲとＤ２の拮抗作用を含めたニコチン性受容体に影響を及ぼす化合物の組合せに関して動物において記載されている（Wiker, C., Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008, 11(6):845-50）。
それ故に、本発明の化合物は、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニストおよびＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬ならびにＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーから選択される別の薬物との組合せにおいて有用な治療であり得る。
一実施形態において、本発明の化合物は、上のリストから選択される別の薬物により既に治療状態にある患者の治療に対して使用される。一実施形態において、本発明の化合物は、前記の他の薬物との同時の投与に適応される。一実施形態において、本発明の化合物は、前記の他の薬物との連続投与に適応される。一実施形態において、本発明の化合物は、患者の治療において唯一の薬剤として使用される。一実施形態において、本発明の化合物は、上のリストから選択される別の薬物による治療状態にまだない患者の治療に対して使用される。
本発明による実施形態
下記においては、本発明の実施形態が開示される。最初の実施形態はＥ１と示され、２番目の実施形態はＥ２と示され、以下同様である。
下記においては、本発明の実施形態が開示される。最初の実施形態はＥ１と示され、２番目の実施形態はＥ２と示され、以下同様である。
Ｅ１． 式［Ｉ］の化合物
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ａ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、Ａ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、ただし、Ａ７、Ａ８またはおよび９の少なくとも１つはＮであり、Ａ７、Ａ８およびＡ９の２つ以下はＮであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、結合して、下に示される部分
およびその薬学的に許容される塩であって、
ただし、式［Ｉ］の化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド
以外である、化合物およびその薬学的に許容される塩。
Ｅ２． Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、メチル、フッ素および塩素から選択され；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
実施形態１に記載の化合物。
Ｅ３． Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、メチル、フッ素および塩素から選択される、実施形態１〜２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ４． Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の４つ以上がＨである、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ５． Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全てがＨである、実施形態４に記載の化合物。
Ｅ６． Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択される、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｅ７． Ｒ６がメチルである、実施形態６に記載の化合物。
Ｅ８． Ｒ６がヒドロキシメチルである、実施形態６に記載の化合物。
Ｅ９． Ｒ６がメトキシメチルである、実施形態６に記載の化合物。
Ｅ１０． Ｒ６がフルオロメチルである、実施形態６に記載の化合物。
Ｅ１１． Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１２． Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、実施形態１および３〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１３． Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素およびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１４． 水素原子の１つまたは複数が、重水素で表される、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１５． Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１中の水素原子の１つまたは複数が、重水素で表される、実施形態１４に記載の化合物。
Ｅ１６． 化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体存在度で存在する、実施形態１４〜１５のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１７． 化合物の少なくとも約９０％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体存在度で存在する、実施形態１６に記載の化合物。
Ｅ１８． Ａ７、Ａ８またはＡ９の１つ以下がＮである、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｅ１９． Ａ７がＮであり、Ａ８がＣ−Ｒ８であり、Ａ９がＣ−Ｒ９である、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２０． Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が全てＨを表す、実施形態１９に記載の化合物。
Ｅ２１． Ａ８がＮであり、Ａ７がＣ−Ｒ７であり、Ａ９がＣ−Ｒ９である、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２２． Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が、全てＨを表す、実施形態２１に記載の化合物。
Ｅ２３． Ｒ９が、メチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはシアノから選択され、前記メチルは、Ｃ１〜４アルコキシあるいは１つまたは複数のフッ素により場合によって置換されている、実施形態１９〜２２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２４． Ｒ９が、Ｃ１〜４アルコキシを表し、前記Ｃ１〜４アルコキシ中の水素原子の１つまたは複数が重水素で表される、実施形態２３に記載の化合物。
Ｅ２５． Ｒ９がＯＲ１４であり、Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有する単環式飽和環部分を表し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである、実施形態１９〜２２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２６． Ａ９がＮであり、Ａ７がＣ−Ｒ７であり、Ａ８がＣ−Ｒ８である、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２７． Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が全てＨを表す、実施形態２６に記載の化合物。
Ｅ２８． Ｒ１０が、メチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはシアノから選択され、前記メチルは、Ｃ１〜４アルコキシあるいは１つまたは複数のフッ素により場合によって置換されている、実施形態２６〜２７のいずれかに記載の化合物。
Ｅ２９． Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルコキシを表し、前記Ｃ１〜４アルコキシ中の水素原子の１つまたは複数が、重水素で表される、実施形態２８に記載の化合物。
Ｅ３０． Ａ７、Ａ８またはＡ９の２つが、Ｎである、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３１． 少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する、実施形態１〜３０のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３２．
１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；
１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド；
１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチル］−アミド；
１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル
−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
から選択される実施形態１に記載の化合物
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；
１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド；
１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチル］−アミド；
１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル
−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
から選択される実施形態１に記載の化合物
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
Ｅ３３． 薬剤として使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３４． 療法で使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３５． 精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３６． 前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および疼痛から選択される、実施形態３５に記載の化合物。
Ｅ３７． 前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害から選択される、実施形態３６に記載の化合物。
Ｅ３８． 前記疾患または障害が、統合失調症の陰性症状および／または認知的症状から選択される、実施形態３７に記載の化合物。
Ｅ３９． 実施形態３５〜３８のいずれかに記載の疾患または障害の治療において、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される治療有効量の化合物と同時にまたは連続して使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
Ｅ４０． 実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
Ｅ４１． アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物をさらに含む、実施形態４０に記載の組成物。
Ｅ４２． 前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態４１に記載の組成物。
Ｅ４３． 実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物と共に含むキット。
Ｅ４４． 前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態４３に記載のキット。
Ｅ４５． 精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法であって、治療有効量の実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ４６． 前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および疼痛から選択される、実施形態４５に記載の方法。
Ｅ４７． 前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害から選択される、実施形態４６に記載の方法。
Ｅ４８． 前記治療が、統合失調症の陰性症状および／または認知的症状の治療を含む、実施形態４７に記載の方法。
Ｅ４９． 前記治療が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物の治療有効量の投与をさらに含む、実施形態４５〜４８のいずれかに記載の方法。
Ｅ５０． 前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態４９に記載の方法。
Ｅ５１． 精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物の使用。
Ｅ５２． 前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および疼痛から選択される、実施形態５１に記載の使用。
Ｅ５３． 前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害から選択される、実施形態５２に記載の使用。
Ｅ５４． 前記疾患が、統合失調症の陽性、陰性および／または認知的症状である、実施形態５３に記載の使用。
Ｅ５５． 前記製造が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物の使用をさらに含む、実施形態５１〜５４のいずれかに記載の使用。
Ｅ５６． 前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態５５に記載の使用。
本発明の化合物は、非溶媒和の状態の他に溶媒和の状態で存在することができ、その溶媒分子は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどから選択される。一般にそのような溶媒和された形は、この発明の目的に対しては非溶媒和の形と同等であると考えられる。
１つまたは複数の原子が、通常自然の中で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する同じ元素の原子（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆなど）によって表される式［Ｉ］で請求されているものと同一の、同位体で標識された化合物も本発明には含まれる。特に、２Ｈ置換化合物、すなわち、１つまたは複数のＨ原子が重水素で表される化合物が挙げられる。本発明の一実施形態において、式［Ｉ］の化合物の水素原子の１つまたは複数は重水素で表される。元素は、殆どの合成化合物において天然の同位体存在度で存在し、本来備わっている重水素の組み込みをもたらすことが認められる。しかしながら、重水素のような水素同位体の天然の同位体存在度は、本明細書に示されている化合物の安定な同位体置換度と比較して微々たるもの（約０．０１５％）である。したがって、本明細書で使用される場合、ある位置における重水素としての原子の表示は、重水素の存在度が重水素の天然存在度より著しく大きいことを示す。特定の同位体として表示されていない原子はどれも、当業者には明らかなように、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。
一実施形態において、化合物中の「Ｄ」の位置の表示は、その位置において約６０％より大きい、例えばその位置において約７０％より大きい、例えばその位置において約８０％より大きい、例えばその位置において約８５％より大きい最低限の重水素組み込みを有する。さらなる実施形態において、化合物中の「Ｄ」の位置の表示は、その位置において約９０％より大きい、例えばその位置において約９５％より大きい、例えばその位置において約９７％より大きい、例えばその位置において約９９％より大きい最低限の重水素組み込みを有する。
本発明の化合物は、下の矢印によって示される固定した立体化学による３つの不斉中心を有する。
本発明の化合物は、以下の例によって示されるように、１つおよび２つの不斉中心を有する２つのキラル中間体から製造することができる。
これに関連して、中間体の鏡像異性的形態を特定するとき、その中間体は鏡像異性的な過剰状態にある、例えば本質的に純粋なモノ鏡像異性的形態をしていることが理解される。したがって、結果として生じる本発明の化合物は、少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率を有している。本発明の一実施形態は、上で示した３つの不斉中心に関連して、少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、好ましくは少なくとも９５％または少なくとも９７％のジアステレオマー過剰率を有している本発明の化合物に関する。
個々の置換基Ｒ１〜Ｒ１４によって、本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる不斉中心を有することができる。それは、分離した、純粋なまたは部分的に純粋にされた光学異性体、および置換基Ｒ１〜Ｒ１４のどれかの中の不斉中心のために出現したラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含めた任意のそれらの混合物の形の任意の光学異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）が、本発明の範囲に含まれることを意味する。
ラセミ体は、既知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸により分離し、その光学的に活性なアミン化合物を塩基で処理することにより遊離させることによって光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するためのもう１つの方法は光学的に活性な基質のクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。当業者には周知の光学異性体を分割するためのさらなる方法が使用され得る。そのような方法としては、J. Jaques, A. ColletおよびS. Wilenにより「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、New York (1981) に論じられているものが挙げられる。光学的に活性な化合物は、また、光学的に活性な出発原料から調製することもできる。
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在するときは、幾何異性体が形成され得る。それは、分離した、純粋なもしくは部分的に純粋な幾何異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれることを意味する。同様に、束縛回転による結合を有する分子は、幾何異性体を形成することができる。これらもまた、本発明の範囲に含まれることを意味する。
さらに、本発明の化合物のいくつかは、さまざまな互変異性体で存在することができ、それらの化合物が形成することができる互変異性体はどれも本発明の範囲に含まれることが意図される。
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独で、または薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤との組合せで、単回または複数回投与のいずれかで投与することができる。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤ならびにRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 に開示されているもののような従来の技術に合致する任意のその他の既知の補助剤および賦形剤と共に処方することができる。
これらの医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（頬側および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの、経口経路が好ましいが任意の適切な経路によって投与するために、具体的に処方することができる。当然のことながら、好ましい経路は、治療される患者の全身状態および年齢、治療される状態および選択された活性成分の性質によって決まる。
経口投与のための医薬組成物としては、固体の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、粉末剤および顆粒剤などが挙げられる。適切な場合には、それらはコーティングと共に調製することができる。
経口投与のための液体の剤形としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
非経口投与のための医薬組成物としては、無菌の水性および非水性の注射可能な溶液、分散液、懸濁液または乳液ならびに使用前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末が挙げられる。他の適切な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、植込錠などが挙げられる。
一実施形態において、本発明の化合物は、１日につき体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当り約１００ｍｇまでの量で投与される。特に１日投与量は、１日につき体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから体重１ｋｇ当り約５０ｍｇまでの範囲内であり得る。正確な薬用量は、投与の頻度および様式、性別、年齢および体重、ならびに治療される患者の全身状態、治療されるべき状態の性質および重症度、治療されるべき何らかの合併症、その治療の望ましい効果ならびにその他の当業者には周知の要因によって決まる。
成人に対する典型的な経口薬用量は、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物、例えば、１〜５００ｍｇ／日、１〜１００ｍｇ／日または１〜５０ｍｇ／日である。都合よくは、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの本発明の化合物の量で、前記化合物を含有する単位薬用量の形で投与される。
非経口投与のために、無菌の水溶液、含水プロピレングリコール、含水ビタミンＥまたはゴマ油もしくはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が使用され得る。そのような水溶液は、必要ならば適切に緩衝すべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水またはグルコースにより等張にするべきである。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。採用される無菌の水性媒体は、当業者には周知の標準的な技術によって全て容易に入手できる。
適切な医薬品のキャリアとしては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液およびさまざまな有機溶剤が挙げられる。固体キャリアの例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。本発明の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを組み合わせることによって形成された医薬組成物はその後、開示された投与の経路に適するさまざまな剤形で容易に投与される。
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有しており適当な賦形剤を含んでいてもよいカプセル剤または錠剤のような別々の単位として与えられ得る。その上、経口投与可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水型乳濁液の形であり得る。
固体キャリアが経口投与のために使用される場合、その製品は、例えば、硬いゼラチンカプセル中に粉末またはペレット状で入れられた、またはトローチもしくはロゼンジの形の錠剤であり得る。その固体キャリアの量は、変化し得るが、通常は約２５ｍｇから約１ｇまでである。液体のキャリアが使用される場合、その製品は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水性または非水性の液体懸濁液または溶液のような無菌の注射可能な液体の形であり得る。
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合し、その後その混合物を従来型の錠剤機中で圧縮することによって調製することができる。補助剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどである。着色、着香、保存料などの目的のために通常使用される任意のその他の補助剤または添加剤を、それらが活性成分と混合可能であることを条件として使用することができる。
本明細書に引用されている出版物、特許出願書類、および特許を含めた全ての参考文献は、本明細書の他のどこかでなされた何らかの別に提供された特定の文献の取り込みと関係なく、そしてあたかもそれぞれの参考文献が個々にかつ明確に参照により組み込まれて示されており、本明細書においてそのまま説明されているのと同程度まで（法的に認められる最大限度まで）、これによってそれら全体として参照により組み込まれる。
本発明を説明している文脈における用語「a」および「an」と「the」ならびに類似の語の指示物の使用は、本明細書に別段に示されているまたは文脈によってはっきりと否定されることが無い限り、単数と複数の両方に及ぶものと解釈されるべきである。例えば、語句「the compound（化合物）」は、別段の指示が無い限りは、本発明のさまざまな「複数の化合物」または特定の記載された態様を指すものと理解されるべきである。
単数元素または複数元素に関して「comprising（含む）」、「having（有する）」、「including（含む）」、または「containing（含有する）」等の用語を使用している何らかの態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、別段に述べられているかまたは文脈によってはっきりと否定されることが無い限り、その特定の元素または複数の元素「からなる」、「から本質的になる」、または「を十分に含む」類似の態様または本発明の態様を支援することが意図されている（例えば、特定の元素を含んでいるものとして本明細書で説明されている組成物は、別段に述べられているかまたは文脈によってはっきりと否定されることが無い限り、その元素からなる組成物を説明しているようにも理解されるべきである）。
本明細書に述べられている本発明のさまざまな態様、実施形態、実行および特徴は、別々に、または任意の組合せで請求され得ることが理解されるべきである。
式Ｉの化合物は、有機化学の技術で知られている合成法、または当業者にはよく知られている改良法と一緒に以下に記載されている方法により調製することができる。ここで使用される出発原料は、市販されているかまたは当技術分野では周知の日常的方法、例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII」（Wiley-Interscienceによる発行）等の標準的な参考図書に記載されているような方法により調製することができる。好ましい方法としては、以下に記載されているものが挙げられるがそれらに限定されない。
それらのスキームは、本発明の化合物を合成することにおいて有用な方法の典型である。それらは本発明の範囲を多少なりとも拘束するものではない。
本発明の化合物を調製する方法
式Ｉによる本発明の化合物は、スキーム１に記載されている中間体ＩＩＩおよびＩＩから調製することができる。
式Ｉによる本発明の化合物は、スキーム１に記載されている中間体ＩＩＩおよびＩＩから調製することができる。
Ｘがヒドロキシルである場合、カルボン酸ＩＩおよびアミンＩＩＩは、例えば、教科書Synthetic Peptides A user’s Guide (Edited by Gregory A. Grant, W. H. Freeman and company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) に記載されている、または教科書 Houben-Weyl Volume E22a Synthesis of peptides (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4th ed.) に記載されている標準的なペプチドカップリング化学反応を用いて縮合させ、アミドＩを形成することができる。このアミド形成の１つの例は、カップリング試薬ＨＡＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の使用である。一般的には、１当量のＩＩが、適切な溶媒例えばＤＭＦ中で、２当量の第三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下で１当量のＨＡＴＵと反応させられる。短い時間帯（例えば５分間）の後、この混合物は１当量のＩＩＩと反応させられてＩを形成する。このアミド形成のもう１つの例は、適当な溶媒例えばＴＨＦ中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、水溶性カルボジイミドＥＤＣ（ＣＡＳ２５９５２−５３−８）およびトリエチルアミンと一緒に使用する。これらの反応は、室温または０℃から５０℃の間で通常は実施される。
Ｘが塩化物（例えば、カルボン酸ＩＩ、Ｘ＝ＯＨ、から塩化チオニルを用いて調製される）である場合、ＩＩＩは適当な溶媒中、第三級アミンの存在下でＩＩと反応させてＩを形成することができる。別法では、このカルボン酸塩化物（ＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させてＨＯＳＵエステルを生成することができ、それは単離して、その後ＩＩＩと反応させてＩを生成することができる。
本発明の中間体を調製する方法
式ＩＩによる本発明の中間体は、市販されているか、スキーム２に記載されているように調製することができるかのいずれかである。
式ＩＩによる本発明の中間体は、市販されているか、スキーム２に記載されているように調製することができるかのいずれかである。
ジアゾ酢酸エチルは、スキームＩＩにおいてスチレンと反応させてラセミ−トランスＩＩエチルエステルを生成することができる。このエステルは、次に加水分解してラセミトランスＩＩにすることができ、これは次にＳＦＣを用いて２つの鏡像異性体に分離することができる。別法では、ラセミトランスＩＩは、教科書「Enantiomers, Racemates and Resolutions」（J. Jaquesら、John Wiley and sons, New York (1981)）に記載されている既知の方法によって２つの鏡像異性体に分離することができる。
式ＩＩの化合物のもう１つの調製法がスキーム３に説明されている。この方法はＷＯ２０１２／０３７２５８に詳細に記載されている。
スキーム３に示されているベンズアルデヒドは、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアニオンと反応させて示されている不飽和エステルを生成させることができる。シロプロパネーション（Cylopropanation）およびそれに続く加水分解は、そのとき、上記のように分離することができるラセミトランスＩＩを生成する。
Ｒ６がＣＨ２ＯＨである式ＩＩＩによる本発明の中間体は、市販されているか、またはスキーム４に記載されているようにして調製することができる。
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドは、文献（Barrow, J. C.ら、Tetrahedron Letters (2001) 2051）に記載されているように（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドと反応させてスキーム４に示されているスルフィンイミンを生成させることができる。有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬またはアリールリチウム試薬（スキーム４に示されている））のこのスルフィニルイミンへの１，２−付加は、そのとき、スキーム４に示されている２つのジアステレオマーに保護されたアミノアルコールを生じる。これらの異性体は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができ、保護基は、その後酸性条件下で除去される。
エナンチオピュアなｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを用いるもう１つの方法は、スキーム５（Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740および本明細書に引用されている参考文献）に示されている。簡単のために、この方法はＲ６＝ＣＨ３について説明されているのみであるが、この方法はＲ６＝ＣＨ３に限定されない。
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドは、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、加熱条件下で適切なケトンおよびチタン（ＩＶ）エトキシドと反応させて、スキーム５に示されているスルフィニルイミンを生成させることができる。このイミンは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、適切な温度（例えば−７０℃）で、還元剤（例えばＬ−セレクトリド）を用いていくらかの選択性をもって還元し、スキーム５に示されている主要な異性体および主要ではない方の異性体を生成させることができる。この主要な異性体は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離することができ、キラル補助基は、その後酸（例えばＩＩＩを生成する水中のＨＣｌ）により除去することができる。
本発明は、以下の非限定の実施例によって説明される。
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸。αＤ＝比旋光度。Ａｑ＝水性の。ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素（ＤＣＭ溶液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ １７，８９３−４）。Ｂｏｃ２Ｏ＝Ｂｏｃ無水物／ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ １９，９１３−３）。ブライン＝塩化ナトリウムの飽和水溶液。ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２２５７８９）。セライト＝濾過助剤。ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル／ヨードメタン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２８，９５６−６）。Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ ４４１９０２）。ＤＣＭ＝ジクロロメタン。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。ｄ６−ＤＭＳＯ＝重水素化ジメチルスルホキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２９６１４７）。ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出。Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。９９％ＥｔＯＨ＝無水エタノール。Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル。ｈ＝時間。ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフロウルホスフェート。ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフロウルホスフェート。ｉ＝イソ。Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０，９６１−９）。ＬＤＡ＝リチウムジ−ｉ−プロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液として使用される；Ｆｌｕｋａ ６２４９１）。ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析計。ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム（１ＭのＴＨＦ溶液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ ２１，２７７−６）。ＭｅＯＨ＝メタノール。ｍｉｎ＝分。ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ １５，６１５−９）。ＮａＨ＝水素化ナトリウム（６０％分散液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ ４５，２９１−２）。ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウムの水溶液。Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０，５６９−９）。ＰＴＳＡ＝パラトルエンスルホン酸水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ４０，２８８−５）。ｒｔ＝室温。ＲＴ＝保持時間。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウムの飽和水溶液。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュクロマトグラフィー。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４Åの分子篩により乾燥されている）。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
ＡｃＯＨ＝酢酸。αＤ＝比旋光度。Ａｑ＝水性の。ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素（ＤＣＭ溶液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ １７，８９３−４）。Ｂｏｃ２Ｏ＝Ｂｏｃ無水物／ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ １９，９１３−３）。ブライン＝塩化ナトリウムの飽和水溶液。ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２２５７８９）。セライト＝濾過助剤。ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル／ヨードメタン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２８，９５６−６）。Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ ４４１９０２）。ＤＣＭ＝ジクロロメタン。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。ｄ６−ＤＭＳＯ＝重水素化ジメチルスルホキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２９６１４７）。ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出。Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。９９％ＥｔＯＨ＝無水エタノール。Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル。ｈ＝時間。ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフロウルホスフェート。ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフロウルホスフェート。ｉ＝イソ。Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０，９６１−９）。ＬＤＡ＝リチウムジ−ｉ−プロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液として使用される；Ｆｌｕｋａ ６２４９１）。ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析計。ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム（１ＭのＴＨＦ溶液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ ２１，２７７−６）。ＭｅＯＨ＝メタノール。ｍｉｎ＝分。ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ １５，６１５−９）。ＮａＨ＝水素化ナトリウム（６０％分散液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ ４５，２９１−２）。ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウムの水溶液。Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０，５６９−９）。ＰＴＳＡ＝パラトルエンスルホン酸水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ ４０，２８８−５）。ｒｔ＝室温。ＲＴ＝保持時間。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウムの飽和水溶液。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュクロマトグラフィー。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４Åの分子篩により乾燥されている）。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
化学名は、ＭＤＬ情報システムからのソフトウェアＭＤＬ ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ ２．５を用いて取得した。
分光法
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳを、陽イオンモードで操作するＡＰＰＩ源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸで作動させた。ＨＰＬＣは、ＳｈｉｍａdｚｕのＬＣ１０−ＡＤｖｐ ＬＣポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで操作）およびＳＣＬ−１０Ａシステム制御装置から構成された。オートサンプラーは、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５であり、カラムオーブンは、Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ７９９０Ｒであり、ＥＬＳ検出器はＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５であった。
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳを、陽イオンモードで操作するＡＰＰＩ源を備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸで作動させた。ＨＰＬＣは、ＳｈｉｍａdｚｕのＬＣ１０−ＡＤｖｐ ＬＣポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで操作）およびＳＣＬ−１０Ａシステム制御装置から構成された。オートサンプラーは、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５であり、カラムオーブンは、Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ７９９０Ｒであり、ＥＬＳ検出器はＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５であった。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％ＴＦＡ（Ａ）およびメタノール＋０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）からなるバイナリー勾配の３．０ｍＬ／ｍｉｎにより６０℃で操作するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ−１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍであった。
勾配：
０．０１ｍｉｎ １７％Ｂ
０．２７ｍｉｎ ２８％Ｂ
０．５３ｍｉｎ ３９％Ｂ
０．８０ｍｉｎ ５０％Ｂ
１．０７ｍｉｎ ５９％Ｂ
１．３４ｍｉｎ ６８％Ｂ
１．６０ｍｉｎ ７８％Ｂ
１．８７ｍｉｎ ８６％Ｂ
２．１４ｍｉｎ ９３％Ｂ
２．３８ｍｉｎ １００％Ｂ
２．４０ｍｉｎ １７％Ｂ
２．８０ｍｉｎ １７％Ｂ
合計ランタイム：２．８ｍｉｎ。
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶトレースに基づいて分で表される。
０．０１ｍｉｎ １７％Ｂ
０．２７ｍｉｎ ２８％Ｂ
０．５３ｍｉｎ ３９％Ｂ
０．８０ｍｉｎ ５０％Ｂ
１．０７ｍｉｎ ５９％Ｂ
１．３４ｍｉｎ ６８％Ｂ
１．６０ｍｉｎ ７８％Ｂ
１．８７ｍｉｎ ８６％Ｂ
２．１４ｍｉｎ ９３％Ｂ
２．３８ｍｉｎ １００％Ｂ
２．４０ｍｉｎ １７％Ｂ
２．８０ｍｉｎ １７％Ｂ
合計ランタイム：２．８ｍｉｎ。
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶトレースに基づいて分で表される。
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネジャー、バイナリーソルベントマネジャー、サンプルオーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで操作するＡＰＰＩ源を備えたＳＱＤ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳで作動させた。
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネジャー、バイナリーソルベントマネジャー、サンプルオーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで操作するＡＰＰＩ源を備えたＳＱＤ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳで作動させた。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）およびアセトニトリル＋５％水＋０．０３５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなるバイナリー勾配の１．２ｍl／ｍｉｎにより６０℃で操作するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配：
０．００ｍｉｎ １０％Ｂ
１．００ｍｉｎ １００％Ｂ
１．０１ｍｉｎ １０％Ｂ
１．１５ｍｉｎ １０％Ｂ
合計ランタイム：１．２ｍｉｎ。
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶトレースに基づいて分で表される。
０．００ｍｉｎ １０％Ｂ
１．００ｍｉｎ １００％Ｂ
１．０１ｍｉｎ １０％Ｂ
１．１５ｍｉｎ １０％Ｂ
合計ランタイム：１．２ｍｉｎ。
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶトレースに基づいて分で表される。
方法Ｃ：
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および１００バールの逆圧で５０ｍＬ／ｍｉｎで操作するＢｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩにより実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ ５ｕ、２５０×２１ｍｍであった。溶離液は、ＣＯ２（７０％）およびエタノール（３０％）であった。
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および１００バールの逆圧で５０ｍＬ／ｍｉｎで操作するＢｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩにより実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ ５ｕ、２５０×２１ｍｍであった。溶離液は、ＣＯ２（７０％）およびエタノール（３０％）であった。
方法Ｄ：
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および１４０バールの逆圧で６０ｇ／ｍｉｎで操作するＴｈａｒ ＳＦＣ−８０により実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（８８％）およびエタノール（１２％）であった。
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および１４０バールの逆圧で６０ｇ／ｍｉｎで操作するＴｈａｒ ＳＦＣ−８０により実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（８８％）およびエタノール（１２％）であった。
方法Ｅ：
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および１４０バールの逆圧で１００ｇ／ｍｉｎで操作するＴｈａｒ ＳＦＣ−２００により実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（９０％）およびエタノール（１０％）であった。
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および１４０バールの逆圧で１００ｇ／ｍｉｎで操作するＴｈａｒ ＳＦＣ−２００により実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（９０％）およびエタノール（１０％）であった。
方法Ｆ：
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、４０℃および１００バールの逆圧で３ｍｌ／ｍｉｎで操作するＡｕｒｏｒａ Ｆｕｓｉｏｎ Ａ５ ＳＦＣシステムにより測定した。カラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（７０％）およびエタノール＋０．１％ジエチルアミン（３０％）であった。
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、４０℃および１００バールの逆圧で３ｍｌ／ｍｉｎで操作するＡｕｒｏｒａ Ｆｕｓｉｏｎ Ａ５ ＳＦＣシステムにより測定した。カラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（７０％）およびエタノール＋０．１％ジエチルアミン（３０％）であった。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｔ＝３０３．３ＫにおけるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−５００測定器により５００．１３ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ−ＩＩＩ−６００測定器により６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、別段の記載がない限りは、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値で表される。次の略語またはそれらの組合せが、多数のＮＭＲシグナルに対して使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線およびｂｒ＝広幅。
中間体の調製
ブロモピリジンの調製
ＩＭ１：５−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン
ブロモピリジンの調製
ＩＭ１：５−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン
ＩＭ２：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
ＩＭ３：５−ブロモ−２−プロポキシピリジン
ＩＭ４：５−ブロモ−２−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン
ＩＭ５：５−ブロモ−２−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン
ＩＭ６：５−ブロモ−２−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン
ＩＭ７：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン
ＩＭ８：５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン
ＩＭ９：５−ブロモ−２−シクロブトキシ−ピリジン
ＩＭ１０：５−ブロモ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン
ＩＭ１１：５−ブロモ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン
ＩＭ１２：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン
ＩＭ１３：６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン
ＩＭ１４：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ピリジン類のアセチル化
ＩＭ１５：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン
ＩＭ１５：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン
ＩＭ１６：１−（６−イソ−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン
ＩＭ１７：１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン
ＩＭ１８：１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノン
ＩＭ１９：１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノン
ＩＭ２０：１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エタノン
ＩＭ２１：１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エタノン
ＩＭ２２：１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エタノン
ＩＭ２３：１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エタノン
キラルアミン類の調製
キラルアミンは、市販されていない場合は、スルフィニルイミンの１，２−立体選択的な還元または有機金属試薬のスルフィニルイミンへの１，２−立体選択的付加のいずれかについて適切に記載されている手順に従って製造した。これらの方法は、Chellucci, G.、Baldino, S.、Chessa, S.、Pinna, G.、Soccolini, S.のTetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3163-3169、Evans, J.、Ellman, J.のJ. Org. Chem. 2003, 68, 9948-9957およびRobak, M.、Herbage, M., Ellman, J.のChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 により、そして本明細書に引用されている参考文献に記載されている。
キラルアミンは、市販されていない場合は、スルフィニルイミンの１，２−立体選択的な還元または有機金属試薬のスルフィニルイミンへの１，２−立体選択的付加のいずれかについて適切に記載されている手順に従って製造した。これらの方法は、Chellucci, G.、Baldino, S.、Chessa, S.、Pinna, G.、Soccolini, S.のTetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3163-3169、Evans, J.、Ellman, J.のJ. Org. Chem. 2003, 68, 9948-9957およびRobak, M.、Herbage, M., Ellman, J.のChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 により、そして本明細書に引用されている参考文献に記載されている。
ＩＭ２４：（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
１−（６−イソ−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノンＩＭ１６（３．２０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した。Ｒ（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．２１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（７．４０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流させた。混合物をそのまま室温に到達させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、氷／ブライン中に注いだ。得られたスラリーを、セライトを通して濾過した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）により次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物としての（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチリデン］−アミド（４．０４ｇ、８０％）を生じた。
ステップ２：前記イミンの還元：
丸底フラスコに、Ｎ２下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチリデン］−アミド（４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を仕込み、−６６℃（内部温度）に冷却した。ＴＨＦ中のＬ−セレクトリドの１．００Ｍ溶液（２９．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下方式で１５分間かけて加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。冷たい混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により無色の粉末としての（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（２．９１ｇ、７２％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲに基づくジアステレオマー過剰率＞９５％。
ステップ３：キラル補助基の除去：
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４８ｍＬ）に溶解した。１２．０Ｍの水（４．２５ｍＬ）中のＨＣｌおよび水（４．２５ｍＬ）の混合物を滴下方式で３分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。油状の残留物を短カラムによるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／トリエチルアミン９０：５：５）にかけて、次のステップに対して十分に純粋な淡黄色油状物としての（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミンＩＭ２４（１．７１ｇ、９３％）を生じた。１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノンＩＭ１６からの全収率は５４％であった。
ＩＭ２５：（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
ＩＭ２６：（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
ＩＭ２７：（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチルアミン
ＩＭ２８：（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチルアミン
ＩＭ２９：（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチルアミン
ＩＭ３０：（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチルアミン
ＩＭ３１：（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチルアミン
ＩＭ３２：（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチルアミン
ＩＭ３３：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチルアミン
ＩＭ３４：（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミン
ＩＭ３５：２−［５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エタノール
ＩＭ３６：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ペンタン中の１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（１５．２ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下の−７８℃で無水ＴＨＦ（２９．４ｍＬ）中に溶解した５−ブロモ−２−プロポキシピリジンＩＭ３（２．５４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下方式で加えた。溶液をその後この温度で３０分間撹拌した。（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−アミドＩＭ４９（３．２６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、次に−７８℃で滴下方式で加え、溶液をこの温度で３０分間撹拌した。冷却バスを除去し、混合物は一晩室温に達するままにした。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により失活させた。相分離し、有機層をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４により脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により、次のステップに対して十分に純粋な透明な油状物としての（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、最速の溶離異性体、（２．３３ｇ、４８％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲに基づくジアステレオマー過剰率＞９５％。
ステップ２：
ジエチルエーテル中の塩化水素の２．００Ｍ溶液（２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下の０℃でＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解した［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（２．３３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。添加が完了した後、冷却バスを除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、シリカゲルの短カラムに移した。ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：５：５）により溶離した後、（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール、ＩＭ３６、が油状物として得られた（０．８１３ｇ、７４％）。５−ブロモ−２−プロポキシピリジンＩＭ３からの全収率は、３６％であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.02 (m, 4H).
ＩＭ３７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ＩＭ３８：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ＩＭ３９：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ＩＭ４０：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ＩＭ４１：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ＩＭ４２：（Ｒ）−２−アミノ−２−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタノール
ＩＭ４３：（Ｒ）−２−アミノ−２−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタノール
ＩＭ４４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
ＩＭ４５：（Ｒ）−２−アミノ−２−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノール
カルボン酸の調製
ＩＭ４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
ＩＭ４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
ＩＭ４７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
丸底フラスコに無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中の３−フルオロスチレン（１３．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を仕込んだ。混合物に、酢酸ロジウム二量体（１．３０ｇ、触媒量）を加えた。無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（３３．２８ｇ、０．２９１ｍｏｌ）の溶液を、反応物にシリンジポンプによって５ｈかけて加え、暗所で１ｈ室温で撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、それを水で、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：９）によりｒａｃ−ｔｒａｎｓ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、５９％）を次のステップに対して十分に純粋な無色の液体として生じた。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｒａｎｓ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＫＯＨ（３５．０ｇ、０．６２５ｍｏｌ）の溶液を加えた。塩基の添加後、反応混合物は、室温で１８ｈ撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を１０％ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させて、無色の結晶としてのｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（９．５ｇ、８５％）を生じた。キラルＳＦＣ（方法Ｄ）による異性体の分離によって次のステップに対して十分に純粋な無色の結晶としての標題化合物（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ＩＭ４７（３．２７ｇ、３−フルオロスチレンからの１７％の全収率）を生じた。比旋光度＋２６３．４°［α］Ｄ ２０（Ｃ＝１％ＭｅＯＨ）
ＩＭ４８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
その他の中間体
ＩＭ４９：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−アミド
ＩＭ４９：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−アミド
本発明の化合物例の調製：
化合物１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
化合物３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
化合物１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
化合物１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド
化合物１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド
化合物１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド
化合物１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド
化合物１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチル］−アミド
化合物１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド
化合物１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
化合物２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキ−エチル］−アミド
化合物２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
化合物４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド
化合物４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド
化合物４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
化合物４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d,1H), 8.08 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.20 (m, 1H).
化合物４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド
化合物４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド
化合物４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
化合物５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
化合物５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
化合物５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
インビトロアッセイ
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、その活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。これら２つの個々のアッセイが実施例２および実施例３においてそれぞれ説明される。
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、その活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。これら２つの個々のアッセイが実施例２および実施例３においてそれぞれ説明される。
α７ＮＮＲフラックスアッセイ
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、その活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。このバージョンのアッセイにおいて、ヒトのα７受容体はラットのＧＨ４Ｃ１細胞株内で安定して発現される。このアッセイを、α７受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を確認するために使用した。チャネルの活性化は、細胞にカルシウム感受性の蛍光染料Ｃａｌｃｉｕｍ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓからのアッセイキット）を充填し、その後、試験化合物による処理による蛍光のリアルタイムの変化を測定することによって測定した。
Ｇｅｎｉｏｎｉｃｓからの細胞株ＣｈａｎＣｌｏｎｅ ＧＨ４Ｃ１−ｎＡＣｈＲａｌｐｈａ７は、実験当日に約８０％の融合層を形成するように、実験の２〜３日前に凍結ストックから培地中の３８４ウェルのプレート中に播種した。
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、その活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。このバージョンのアッセイにおいて、ヒトのα７受容体はラットのＧＨ４Ｃ１細胞株内で安定して発現される。このアッセイを、α７受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を確認するために使用した。チャネルの活性化は、細胞にカルシウム感受性の蛍光染料Ｃａｌｃｉｕｍ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓからのアッセイキット）を充填し、その後、試験化合物による処理による蛍光のリアルタイムの変化を測定することによって測定した。
Ｇｅｎｉｏｎｉｃｓからの細胞株ＣｈａｎＣｌｏｎｅ ＧＨ４Ｃ１−ｎＡＣｈＲａｌｐｈａ７は、実験当日に約８０％の融合層を形成するように、実験の２〜３日前に凍結ストックから培地中の３８４ウェルのプレート中に播種した。
細胞プレーティングおよび染料添加
細胞培養物は、約１００×１０３細胞／ｃｍ２を有する「２２．５ｃｍ×２２．５ｃｍ」のプレートに分けた。３７℃および５％ＣＯ２の加湿された培養器中での４日間の培養の後、それは８０〜９０％の融合層に成長し、細胞を採取した。
培地：
５００ｍＬ ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ ３１３３１）
５０ｍＬ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １００９１−１５５、ｌｏｔ ４５３２６９ＦＤ）
５ｍＬ ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０）
５ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０）
０．１ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８（Ｇｉｂｃｏ １１８１１−０６４）
細胞培養物は、約１００×１０３細胞／ｃｍ２を有する「２２．５ｃｍ×２２．５ｃｍ」のプレートに分けた。３７℃および５％ＣＯ２の加湿された培養器中での４日間の培養の後、それは８０〜９０％の融合層に成長し、細胞を採取した。
培地：
５００ｍＬ ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ ３１３３１）
５０ｍＬ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １００９１−１５５、ｌｏｔ ４５３２６９ＦＤ）
５ｍＬ ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０）
５ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０）
０．１ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８（Ｇｉｂｃｏ １１８１１−０６４）
実験の２日または３日前に細胞をＧｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅからの３８４ウェルプレート（７８１９４６、ＣＥＬＬＣＯＡＴ、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ、ｂｌａｃｋ、μＣｌｅａｒ）に播種した。
この培地を注ぎ出し、プレートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そのまま排出させた。５ｍＬのトリプシンを加え、細胞を洗浄して約１０秒間（室温で）インキュベートした。トリプシンを素早く注ぎ、細胞を３７℃で２分間インキュベートした（細胞が既に分離されていない場合）。細胞を１０ｍＬの培地に再懸濁させ、５０ｍＬの管に移した。
この培地を注ぎ出し、プレートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そのまま排出させた。５ｍＬのトリプシンを加え、細胞を洗浄して約１０秒間（室温で）インキュベートした。トリプシンを素早く注ぎ、細胞を３７℃で２分間インキュベートした（細胞が既に分離されていない場合）。細胞を１０ｍＬの培地に再懸濁させ、５０ｍＬの管に移した。
細胞懸濁液を、全体のバッチの合計細胞数を見積もるために最初のプレートから数えた（ＮｕｃｌｅｏＣｏｕｎｔｅｒ、総細胞数）。
細胞は、細胞懸濁液を撹拌しながら、または別の方法で細胞が沈殿することを防ぎながら、３０μＬ／ウェル（３００００細胞／ウェル）の３８４ウェルプレートに播種した。
そのプレートは、室温で３０〜４５分間インキュベートした。
そのプレートは、２日間培養器中に置いた（３７℃および５％ＣＯ２）。
細胞は、細胞懸濁液を撹拌しながら、または別の方法で細胞が沈殿することを防ぎながら、３０μＬ／ウェル（３００００細胞／ウェル）の３８４ウェルプレートに播種した。
そのプレートは、室温で３０〜４５分間インキュベートした。
そのプレートは、２日間培養器中に置いた（３７℃および５％ＣＯ２）。
細胞添加
添加緩衝液は、アッセイ緩衝液中５％ｖ／ｖのＣａｌｃｉｕｍ−４キットおよび２．５ｍＭプロベニシドであった。
１９０ｍＬアッセイ緩衝液
１０ｍＬキット溶液
２ｍＬの２５０ｍＭプロベニシド
この量は、３×８個の細胞プレートに対して十分であった。
添加緩衝液は、アッセイ緩衝液中５％ｖ／ｖのＣａｌｃｉｕｍ−４キットおよび２．５ｍＭプロベニシドであった。
１９０ｍＬアッセイ緩衝液
１０ｍＬキット溶液
２ｍＬの２５０ｍＭプロベニシド
この量は、３×８個の細胞プレートに対して十分であった。
培地を細胞プレートから除去し、２０μＬの添加緩衝液を各ウェルに加えた。これらの細胞プレートはトレイ中に置き、培養器（３７℃）中で９０分間インキュベートした。その後、これらのプレートは、さらに光から保護して室温で３０分間インキュベートした。
その時点でこれらの細胞プレートは、機能的薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）で作動する用意ができた。
アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４および３ｍＭのＣａＣｌ２によるハンクのバランス電解液（ＨＢＳＳ）であった。
アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４および３ｍＭのＣａＣｌ２によるハンクのバランス電解液（ＨＢＳＳ）であった。
ＦＤＳＳ Ｃａアッセイ
ＤＭＳＯ中の２００ｎＬの１０ｍＭの化合物溶液を５０μＬのアッセイ緩衝液中で希釈した。セルプレート中の最終試験濃度は、２０−１０−５−２．５−１．２５−０．６２５−０．３１２−０．１５６−０．０７８−０．０３９μＭであった。アッセイ緩衝液および３μＭのＰＮＵ−１２０５９６を対照のために使用した。
アゴニストのアセチルコリンを２０μＭの最終濃度（〜ＥＣ１００）に加えた。
ＦＤＳＳ７０００中でＥｘ４８０−Ｅｍ５４０を１秒間隔で測定した。ベースラインは、試験化合物の添加前には５つのフレームでできており、アセチルコリンの添加前にさらに９５フレームがつくられた。測定は２回目の添加後３０フレームで停止した。
各ウェルについての生データは、１００〜１３１秒間隔での「最大蛍光カウント」として、および９６〜１００秒間隔での「平均蛍光カウント」として集めた。２回目の添加における陽性アロステリックモジュレーションは、アゴニスト単独と比較した試験化合物によるアゴニスト反応の高まりであった。
ＤＭＳＯ中の２００ｎＬの１０ｍＭの化合物溶液を５０μＬのアッセイ緩衝液中で希釈した。セルプレート中の最終試験濃度は、２０−１０−５−２．５−１．２５−０．６２５−０．３１２−０．１５６−０．０７８−０．０３９μＭであった。アッセイ緩衝液および３μＭのＰＮＵ−１２０５９６を対照のために使用した。
アゴニストのアセチルコリンを２０μＭの最終濃度（〜ＥＣ１００）に加えた。
ＦＤＳＳ７０００中でＥｘ４８０−Ｅｍ５４０を１秒間隔で測定した。ベースラインは、試験化合物の添加前には５つのフレームでできており、アセチルコリンの添加前にさらに９５フレームがつくられた。測定は２回目の添加後３０フレームで停止した。
各ウェルについての生データは、１００〜１３１秒間隔での「最大蛍光カウント」として、および９６〜１００秒間隔での「平均蛍光カウント」として集めた。２回目の添加における陽性アロステリックモジュレーションは、アゴニスト単独と比較した試験化合物によるアゴニスト反応の高まりであった。
結果は、１００％に設定された基準のＰＮＵ−１２０５９６と対比した試験化合物の調節％として計算した。これらのデータからＥＣ５０曲線が生成され、ＥＣ５０、丘および最大刺激を与えた。
本発明の化合物は、α７受容体のＰＡＭであるように示された。フラックスアッセイで特徴づけられた本発明の化合物は、２０．０００ｎＭ未満、例えば１０．０００ｎＭ未満などのＥＣ５０値を一般に有する。多くの化合物が、実際に５．０００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。表１は、本発明の例示的な化合物についてのＥＣ５０値を示している。
α７ＮＮＲ卵母細胞アッセイ
アフリカツメガエル卵母細胞中のα７ｎＡＣｈ受容体の発現
卵母細胞は、０．４％ＭＳ−２２２中で１０〜１５分間麻酔させた成熟した雌のアフリカツメガエルから摘出した。卵母細胞を、次に室温で２〜３時間、ＯＲ２緩衝液（８２．５ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＫＣｌ、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２および５．０ｍＭのヘペス、ｐＨ７．６）中で、０．５ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼ（タイプＩＡ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により分解した。濾胞層を避けた卵母細胞を選択し、２ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１Ｕ／ｌのペニシリンおよび０．１μｇ／ｌのストレプトマイシンが追加された変法バース塩類緩衝液（８８ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのヘペス、２．４ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．４１ｍＭのＣａＣｌ２、０．８２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．３ｍＭのＣａ（ＮＯ３）２）中で２４時間インキュベートした。段階ＩＶの卵母細胞が確認され、ヒトα７ｎＡＣｈ受容体をコードする０．１〜１．２ｎｇのｃＲＮＡまたはラットα７ｎＡＣｈ受容体をコードする３．０〜３２ｎｇのｃＲＮＡを含有するヌクレアーゼを含まない４．２〜４８ｎｌの水を注入し、それらを電気生理学的記録のために使用するときには１８℃で１〜１０日間インキュベートした。
アフリカツメガエル卵母細胞中のα７ｎＡＣｈ受容体の発現
卵母細胞は、０．４％ＭＳ−２２２中で１０〜１５分間麻酔させた成熟した雌のアフリカツメガエルから摘出した。卵母細胞を、次に室温で２〜３時間、ＯＲ２緩衝液（８２．５ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＫＣｌ、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２および５．０ｍＭのヘペス、ｐＨ７．６）中で、０．５ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼ（タイプＩＡ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により分解した。濾胞層を避けた卵母細胞を選択し、２ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１Ｕ／ｌのペニシリンおよび０．１μｇ／ｌのストレプトマイシンが追加された変法バース塩類緩衝液（８８ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのヘペス、２．４ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．４１ｍＭのＣａＣｌ２、０．８２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．３ｍＭのＣａ（ＮＯ３）２）中で２４時間インキュベートした。段階ＩＶの卵母細胞が確認され、ヒトα７ｎＡＣｈ受容体をコードする０．１〜１．２ｎｇのｃＲＮＡまたはラットα７ｎＡＣｈ受容体をコードする３．０〜３２ｎｇのｃＲＮＡを含有するヌクレアーゼを含まない４．２〜４８ｎｌの水を注入し、それらを電気生理学的記録のために使用するときには１８℃で１〜１０日間インキュベートした。
卵母細胞中に発現したα７ｎＡＣｈ受容体の電気生理学的記録
卵母細胞は、注入の１〜１０日後に、電気生理学的記録のために使用した。卵母細胞は１ｍＬの浴中に置き、リンガー緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのヘペス、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．５）と共に潅流した。細胞は、３ＭのＫＣｌを含有する寒天が詰まった０．２〜１ＭΩの電極およびＧｅｎｅＣｌａｍｐ ５００Ｂ増幅器によって−９０ｍＶで固定された電圧により突き刺した。この実験は、室温で実施した。卵母細胞は、リンガー緩衝液により連続して潅流し、薬物は潅流液中に注いだ。３０秒間注いだＡＣｈ（３０μＭ）を、α７ｎＡＣｈ受容体の活性化のための標準アゴニストとして使用した。標準のスクリーニングの設定においては、新たな試験化合物（１０μＭまたは３０μＭ）を、アゴニスト活性の評価を可能にさせる１分間の前投与のために注ぎ、その後ＰＡＭ活性の評価を可能にさせる３０秒間のＡＣｈ（３０μＭ）との同時投与を続けた。同時投与の反応は、ＡＣｈ単独で得られたアゴニスト反応と比較した。ピーク応答および総電荷（ＡＵＣ）応答の両方に対する薬物誘発効果を計算し、かくして対照の応答の倍率調節（fold modulation）としての薬物に誘発されたＰＡＭ活性の効果が与えられた。
卵母細胞は、注入の１〜１０日後に、電気生理学的記録のために使用した。卵母細胞は１ｍＬの浴中に置き、リンガー緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのヘペス、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．５）と共に潅流した。細胞は、３ＭのＫＣｌを含有する寒天が詰まった０．２〜１ＭΩの電極およびＧｅｎｅＣｌａｍｐ ５００Ｂ増幅器によって−９０ｍＶで固定された電圧により突き刺した。この実験は、室温で実施した。卵母細胞は、リンガー緩衝液により連続して潅流し、薬物は潅流液中に注いだ。３０秒間注いだＡＣｈ（３０μＭ）を、α７ｎＡＣｈ受容体の活性化のための標準アゴニストとして使用した。標準のスクリーニングの設定においては、新たな試験化合物（１０μＭまたは３０μＭ）を、アゴニスト活性の評価を可能にさせる１分間の前投与のために注ぎ、その後ＰＡＭ活性の評価を可能にさせる３０秒間のＡＣｈ（３０μＭ）との同時投与を続けた。同時投与の反応は、ＡＣｈ単独で得られたアゴニスト反応と比較した。ピーク応答および総電荷（ＡＵＣ）応答の両方に対する薬物誘発効果を計算し、かくして対照の応答の倍率調節（fold modulation）としての薬物に誘発されたＰＡＭ活性の効果が与えられた。
より複雑な研究に対しては、用量反応曲線が、ピークおよびＡＵＣ応答の両方のための最大倍率の調節とＥＣ５０値の評価のために仕上げられ得る。
Claims (15)
- 式［Ｉ］の化合物
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ａ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、Ａ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、ただし、Ａ７、Ａ８またはおよび９の少なくとも１つはＮであり、Ａ７、Ａ８およびＡ９の２つ以下はＮであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、結合して、下に示される部分
およびその薬学的に許容される塩であって、
ただし、式［Ｉ］の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド
以外である、化合物およびその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、メチル、フッ素および塩素から選択され；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の４つ以上がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 - Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素およびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、実施形態１から１２のいずれかに記載の化合物。
- 水素原子の１つまたは複数が、重水素で表される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
- 化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体存在度で存在する、請求項７に記載の化合物。
- Ａ７、Ａ８またはＡ９の１つ以下がＮである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
- １：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；
１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド；
１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチル］−アミド；
１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；
４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
から選択される請求項１に記載の化合物
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。 - 薬剤として使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
- 精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
- 請求項１から１１のいずれかに記載の化合物と、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物と共に含むキット。
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