TR201809061T4 - Nikotinik asetilkolin alıcının pozitif allosterik modülatörleri. - Google Patents

Nikotinik asetilkolin alıcının pozitif allosterik modülatörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201809061T4
TR201809061T4 TR2018/09061T TR201809061T TR201809061T4 TR 201809061 T4 TR201809061 T4 TR 201809061T4 TR 2018/09061 T TR2018/09061 T TR 2018/09061T TR 201809061 T TR201809061 T TR 201809061T TR 201809061 T4 TR201809061 T4 TR 201809061T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
compounds
amide
ethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
TR2018/09061T
Other languages
English (en)
Inventor
Eskildsen Jørgen
Graven Sams Anette
Püschl Ask
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47505537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809061(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of TR201809061T4 publication Critical patent/TR201809061T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/647—One oxygen atom attached in position 2 or 6 and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

Mevcut buluş, tedavide yararlı formül (I)'in bileşikleri, söz konusu bileşikleri içeren bileşimler ve söz konusu bileşiklerin verilmesini içeren hastalıkların tedavi yöntemleriyle ilgilidir. Atıfta bulunulan bileşikler, nikotinik asetilkolin &#945#&7 alıcısının pozitif allosterik modülatörleridir (PAM'ler).

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, tedavide faydalFolan bilesiklerle, söz konusu bilesikleri olusturan bilesimlerle ve söz konusu bilesiklerin verilisini içeren hastalEklarlIi tedavi yöntemlerinde kullanman bilesiklerle ilgilidir. AtEflta bulunulan bilesikler, nikotinik asetilkolin (17 alßßmß pozitif allosterik modülatörleridir (PAM,ler). ÖNCEKI TEKNIK Nikotinik asetilkolin alLd lar (nAChR"ler), ligand kap LlJLiyon kanallaanLn üst familyas na aittir ve kalsiyum dâhil olmak üzere katyonlarn aklslna geçit vermektedirler. nAChRsler, endojen bir sekilde asetilkolin (ACh) taraf ndan aktive edilmektedir ve nöromusküler kesisim ve nöronal nikotinik allöflarlîi (NNRWer) nikotinik alöflarîia bölünebilmektedir. NNR"ler yaygß bir sekilde, merkezi sinir sistemi (CNS) ve periferik sinir sistemi (PNS) boyunca ifade edilmektedir. NNR,1erin, digerlerinin yanj sEa örnegin ACh, norepinefrin, dopamin, serotonin ve GABA gibi pek çok nörotransmitter salEihEiEmodüle ederek, çok saylîla fizyolojik etkiyle sonuçlanmas Bila CNS fonksiyonunda önemli bir rol oynadEgE belirtilmektedir. Bugüne kadar, 0t2-0LlO, ßl-ß4, y, 5 ve 8 olarak tanLmlanan nAChRslerin on yedi alt birimi rapor edilmistir. Bu alt birimlerden dokuz alt birim, 0t2°den (17"ye ve ß23den ß43e, belirgin bir sekilde memeli beyninde mevcuttur. Fonksiyonel olarak farkli 'pek çok nAChR kompleksi mevcuttur, örnegin bes (17 alt birimi, bir homomerik fonksiyonel pentamer olarak bir allölî olusturabilmektedir veya farkljalt birimlerin kombinasyonlar] (14132 ve u3ß4 aIEJhrDgibi Homomerik (17 al 3 E :1 &4132 al E Earßß yan Is ma, büyük ölçüde hipokampus, korteks, talamik çekirdekler, ön tavan bölgesi ve siyah maddede ifade edildigi beyinde en bol olan Nöronal sinyaldeki (17 NNR"nin rolü, aktif bir biçimde arast lilrnlst 11. 0.7 NNRilerin, aracl nöron eksitabilitesini düzenledigi ve inhibitör nörotransmitterlerin yanl | s Iia eksitatör salîilîhlîirmodüle ettigi gösterilmistir. Buna ek olarak (17 NNRllerin, hücresel hasarlîi deneysel modellerindeki nöroprotektif etkilere dâhil oldugu bildirilmistir (Shiinohama, S., Çalßmalar, rekombinant in vitro ifade edildiginde 0t7 alt birimlerinin, hIla aktive ve desensitize oldugunu ve diger NNR kombinasyonlarßlla karslastimdgmda görece daha yüksek kalsiyum geçirgenligi sergiledigini göstermistir (Papke, R.L. v.d., J Pharrnacol Exp NNRaler genellikle, ögrenme, hafîa ve dikkat gibi çesitli kognitif fonksiyonlara ve bu nedenle Alzheimer hastalLgU(AD), Parkinson hastalgJ(PD), dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (ADHD), Tourette sendromu, sizofreni, bipolar bozukluk, agrl ve tütün baglmllllg l Özellikle (17 NNRiler, örnegin ADHD, otizin spektnim bozukluklarÇ AD, hafif kognitif bozukluk (MCI), yasla iliskili bellek zayEûlEgJ(AAMI), senil demans, frontotemporal lobar dejenerasyon, HIV ile iliskili demans (HAD), HIV ile iliskili kognitif bozukluk (HIV-CI), Pick hastalEgJ Lewy cisimli demans, Multipl Skleroz ile iliskili kognitif bozukluk, Vasküler Demans, Epilepside kognitif bozukluk, frajil X ile iliskili kognitif bozukluk, Friedreich Ataksisi ile iliskili kognitif bozukluk ve Down sendromu ile iliskili demans ile birlikte sizofreni ile iliskili kognitif bozukluk dâhil olmak üzere kognitif bozukluklara baglanmlSt 11. Buna ek olarak 0t7-NNR"lerin, hem in vitro (Jonnala, R. B. v.d., J. Neurosci. Res., 2001, 66: nöroprotektif etkileriyle birlikte agrEsinyaline de dâhil oldugu gösterilmistir. Özellikle de nörodejenerasyon, AD, PD, amyotrofik lateral Skleroz, Huntington hastallgl: Lewy cisimli demans ile birlikte travmatik beyin hasarEidan kaynaklanan azalan CNS fonksiyonunun dâhil oldugu ancak bunlarla sitiljkalmayan birçok progresif CNS hastalüîlarmß as[[ nedenini olusturmaktadi. Örnegin, AD ile baglantÜJÜ olan (17 NNR'lerin beta amiloid peptidler tarafîldan bozulan fonksiyonunun, hastalllîla baglantlIE olan kognitif eksikliklerin gelistirilmesine temel bir faktör oldugu belirtilmektedir (Liu, Q.-S., v.d., PNAS, 2001,98: haf2ta ve dikkat aç LlarLdâhil olmak üzere kognitif fonksiyon içeren bir altta yatan patoloji ile birlikte AD, diger demanslar, diger nörodejeneratif hasta] klar, sizofreni ve nörodejenerasyon gibi yukar da belirtilen çesitli hastallklarln önlenmesinde veya tedavi edilmesinde umut verici (17 ligandlarEdâhil olmak üzere NNR ligandlarEayrEa, kilo kontrolü, diyabet iltihabüobsesif kompulsif bozukluk (OCD), anjiyogenez ve potansiyel olarak analjeziklere dâhil edilmistir Verildigi zaman nikotinin, dikkati ve kognitif performans ,I azalan endiseyi, artan duyusal kaplamayîve analjeziyi ve nöroprotektif etkileri iyilestirdigi bilinmektedir Bu etkilere, çoklu nikotinik alßüalt türlerinde seçici olmayan nikotin etkisi tarafEidan aractlüî edilmektedir. Ancak nikotin ayrBa, kardiyovasküler ve gastrointestinal problemler gibi olumsuz vakalara da sonucunda, yan etkiler yok edilirken veya azaltüßken nikotinin veya bir NNR ligandßß yararl :etkilerini tutan alt tür-seçici-bilesiklerin tan Ehlanmas Ela gerek yoktur. Bildirilen NNR ligandlarmtn örnekleri, hem kemirgenlerde hem de insanlarda kognitif hastalaridaki negatif semptomlarEiyilestirdigi bildirilmistir (Freedman, R. v.d., Am J NNR ligandlarlînlîi yararljetkilerine ragmen, NNR*lerin özellikle de (17 NNR alt türünün sürekli aktivasyonu ve desensitizasyonundan dolayENNR7leri etkileyen agonistlerle kronik tedavinin yetersiz yarar saglaylî) saglamayabilecegi belirsizdir. Agonistlere 21 olarak bir pozitif allosterik modülatör (PAM) verilmesi, hedef alElSIEtlogrudan stimüle etmeden endojen kolinerjik aktarlmL destekleyebilmektedir. Nikotinik PAM"ler, alLanln aktivasyon ve deaktivasyon kinetigini koruyarak NNR71erdeki ACh aktivitesini seçici olarak modüle edebilmektedir. Buna göre, a7 NNR-seçici PAMiler ortaya çlkmlsitlr (Faghih, R., Recent Pat Sonuç olarak, PAMsler aracfllglýla endojen nörotransmitter asetilkolinin etkisini yükselterek 017 NNR fonksiyonunu artmmak yararlîlolacaktm. Bu, agonistler gibi (17 NNR,leri dogrudan aktive etmeden endojen kolinerjik nörotransmisyonu güçlendirebilmektedir. Aslîida kanal aktivitesini artimaya yönelik PAM"lerin, benzodiazepinler ve barbitüratlar, farklüalanlarda faaliyet gösteren PAM°ler gibi hareket ettiginde GABAa alBÜhrJiçin klinik olarak basarÜJD Bugüne kadar, 5-hidroksiindol (5-HI), ivermektin, galantamin ve asetilkolinesterazdan (AChE) türeyen bir peptid olan SLURP-l gibi yalnlztca birkaç NNR PAM'ler bilinmektedir. Ayr da bir kinaz inhibitör olan jenisteinin, 0t7 tepkilerini artrd gl bildirilmistir. Bir üre türevi olan PNU-120596"nlîi, potansiyel ACh,yi artîlmaslîiîi yanFsîla slçanlardaki amfetaminin neden oldugu isitsel kapflama eksikliklerini iyilestirdigi bildirilmistir. AyrBa, NSl738, JNJ- 1930942 ve bilesik En& ACh'nin tepkisinin dozunu arthEgÜve keinirgenlerdeki deneysel sensör modellerinde ve kognitif islemlemede yararlthki ortaya koydugu bildirilmistir. Diger NNR PAM"ler, kuinuklidin, indol, benzopirazol, tiyazol ve benzoizotiyazollerin türevlerini yapiîl Ar1\n/N 2 bilesiklerini anlatmaktadm. Su anda 017 NNR PAM"lerin genellikle, zayi] aktivite gösterdigi, bir nonspesifik etki aralLgLna sahip oldugu veya (17 NNR'lerin bolca ifa edildigi merkezi sinir sistemine yalnlzlca k slltll l erisimi olabildigi bilinmektedir. Buna göre, (17 NNR"nin yeni PAM bilesiklerini ve (17 NNRWerin dâhil oldugu hastallklarFl ve bozukluklarîtedavi etmeye yönelik bilesimleri tan mlamak veya saglamak yararli olacaktlii Ayrda bu bilesiklerin, (17 NNR"1eri seçici olarak modüle ederek nöronal nikotinik allîiHathedef alan bilesiklerle iliskili olan yan etkileri azaltîken gelismis tedavi etkinligi saglayabilmesi özellikle yararlEblacaktE. H ;2 R5 patent doküman Eda aç Rlanan bilesik örneklerinin, mevcut bulusa dâhil edilmesi amaçlanmamaktad E. Fenil-siklopropankarboksilik asit, {(S)-l-[5-(2,2,2-trifloro-etoksi)-pridin-2-il]-etil}-amid, pridin-2-il]-etil}-amid ve (lS,2S)-2-(2-Floro-4-met0ksi-feni1)-siklopropankarboksilik asit {(S)-l-[5-(2,2,2-trifloro-etoksi)-pridin-2-il]-etil}-amid mevcut bulusta kabul edilmemektedir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun amac] nikotinik asetilkolin 0L7 alt tür alßßßü pozitif allosterik modülatörleri (PAM"1er) olan bilesikler saglamaktlrl. Mevcut bulusun bilesikleri ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarl asag daki formül [I] ile tan Bilanmaktad E: burada R1, R2, R3, R4 ve R5 birbirlerinden bagEnsE olarak H, Ci_(,alkil, C2_6alkenil, C2_ Öalkinil, C1-salk0ksi, siyano ve halojen7den seçilmektedir, burada bahsi geçen C1-6alkil, C2- Öalkenil ve C2-6alkinil klorin ve florin"den bag Liiisz olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege bagl, blarak ikame edilmektedir; R6 hidroksimetilidir; A7, C-RTdir; A8, Nidir ve A9, C-R9,dur; R7, R9, RIO ve R1] birbirlerinden bagims zt olarak H, C1.6alkil, CMalkenil, C2_6alkinil, Ci,6alk0ksi, siyano, NR12R13, C1,6alkilsülf0nil ve halojen°den seçilmektedir, burada bahsi geçen C1.(,alki1, C2-6alkenil, C2-6alkinil veya Cmalkoksi burada klorin, florin, C1-6alk0ksi, siyano ve NRl2Rl3'ten bagEnsâ olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege baglEblarak ikame edilmektedir; R12 ve R13 bagEnsE olarak hidrojen, Cmalkil, CMalkenil ve C2_6alkinil"i temsil etmektedir. Bir yap LlandLijmada bulus, bir ilaç olarak kullanLm amac lyla formül [I],e göre bir bilesik ile ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar ile ilgilidir. Bir yapîhndîlmada bulus, tedavide kullanîh amaclýla formül [l],e göre bir bilesik ile ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Ille ilgilidir. Bir yap [[and imada bulus, Psikoz; Sizofreni; kognitif bozukluklar; sizofreni ile iliskili kognitif bozukluk; Dikkat Eksikligi Hiperaktivite Bozuklugu (ADHD); otizm spektrum bozukluklarü Alzheimer hastaljgj (AD); hafif kognitif bozukluk (MCI); yasla iliskili bellek zayüiltgü (AAMI), senil demans; AIDS demansîPick hastalEgBLewy cisimli demans; Down sendromu ile iliskili demans; Huntington HastalLgLd Parkinson hastalgd (PD); Obsesif kompulsif bozukluk (OCD); travmatik beyin hasarE epilepsi; travma sonras Estres bozuklugu; Wernicke- Korsakoff sendromu (WKS); travma sonras Eamnezi; depresyon ile iliskili kognitif eksiklikler; diyabet, kilo kontrolü, inIlamatuar bozukluklar, azaltLllnLs anjiyogenez; amyotrofik lateral skleroz ve agr laraslndan seçilen bir hastallgln veya bozuklugun tedavisinde kullanmak amaclyla formül [1],e göre bir bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarlyla Bir yapl'lhndlîlmada bulus, formül [l]"e göre bir bilesik içeren bir farmasötik bilesim ile ve bunun farmasötik olarak kabul edilen tuzlarßlla ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilen tas 3 B :iveya eksipiyan ile ilgilidir. Bir yapühndmmada bulus, formül [1],e göre bir bilesik içeren bir kit ve bunun farmasötik olarak kabul edilen tuzlarßlla birlikte asetilkolinesteraz inhibitörler; gulatamat 21133 antagonistler; dopamin taslîha inhibitörleri; noradrenalin tasma inhibitörleri; D2 antagonistler; D2 kLsmi agonistler; PDElO antagonistler; 5-HT2A antagonistler; 5-HT6 antagonistler; KCNQ antagonistler; lityum; sodyum kanal blokerleri ve GABA sinyal art ridlar' içeren listeden seçilen bir bilesik ile ilgilidir. Tan Inlar Mevcut baglamda "istege baglEolarak ikame edilen", belirtilen kßmß ikame edilebilecegi veya edilemeyecegi anlamia gelmektedir ve ikame edildigi durumda, örnegin 1, 2 veya 3 ikameler ile mono-, di- veya tri- ikame edilmektedir. Bazjdurumlarda ikame bagßisß bir sekilde, C1_6alkil, C2_6alkenil, C2_6alkinil, fenil, C1_6alkoksi, hidroksi ve halojen grubundan bag msz olarak seçilmektedir. Hiçbir ikamenin, bir "istege bagldolarak ikame edilen" kslm için gösterilmemesi halinde, pozisyonun bir hidrojen atomu taraflndan tutuldugu anlas lmaktad 11. Mevcut baglamda "alkil"in, bir düz, dallanmS ve/veya siklik doygun hidrokarbonu belirtmesi amaçlanmaktad 3. Özellikle de ""Ci.6alkil"in, l, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbon atomuna sahip olan bu hidrokarbonu belirtmesi amaçlanmaktad B. Cmalkil örnekleri, metil, etil, propil, bütil, pentil, heksil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, metilsiklo-propil, 2-metilpr0pil ve tert- bütil içennektedir. Ikame edilen Ci_6alkil örnekleri, örnegin Ilorometil ve hidroksimetil içermektedir. Mevcut baglamda "alkenil"in, bir aromatik olmayan, düz, dallanmß ve/veya en az bir karbon- karbon çift bagldiçeren siklik hidrokarbonu belirtmesi amaçlanmaktadLr. Özellikle de "C2_ 6alkcnil"in, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbon atomuna sahip olan bu hidrokarbonu belirtmesi amaçlanmaktad 11. C2-6alkenil örnekleri, etenil, l-propenil, 2-propenil, l-bütenil, 2-bütenil ve 3-bütenil ve sikloheksenil içermektedir. Mevcut baglamda "alkinil"in, bir aromatik olmayan, düz, dallanmlê. ve/veya en az bir karbon- karbon üçlü bagüve istege bagljolarak ayrEa bir veya daha fazla karbon-karbon çift bagj içeren siklik hidrokarbonu belirtmesi amaçlanmaktad m. Özellikle de ""C2-6alkinil"in, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbon atomuna sahip olan bu hidrokarbonu belirtmesi amaçlanmaktadî C2-(,alkinil örnekleri, etinil, 1-propinil, 2-pr0pinil, l-bütinil, 2-bütinil ve 3-bütinil ve 5-büt-'l-en-3-inil içermektedir. Mevcut baglamda "hidroksi"nin, -OH,u belirtmesi planlanmaktad _li Mevcut baglamda "alkoksi"nin, yukarlda tanlrhlandlgl 'üzere R"nin alkili belirttigi -OR, formülünün bir klêmîlîlbelirtmesi amaçlanmaktadlî. Özellikle de "C1_6alk0ksi"nin, alkil parçasii l, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbon atomuna sahip oldugu bu kßmü belirtmesi amaçlanmaktadi. ""Ci-6alk0ksi" örnekleri, metoksi, etoksi, n-bütoksi ve tert-bütoksi içermektedir. Mevcut baglamda "alkilsülfonil"in, -S(O)2alkil°i belirtmesi amaçlanmaktad 3. Özellikle de Ci_ 6alkilsülf0nil"in, alkil parçasîli 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbon atomuna sahip oldugu bu kâm] belirtmesi amaçlanmaktad Ji Özellikle, metilsülfonil"den bahsedilmektedir. Mevcut baglamda bir "monosiklik klsimln", yalnlzca bir halkaya sahip olan siklik klsim l belirtmesi amaçlanmaktadlî, söz konusu siklik kîsllîh, doygun veya doygun olmayan olabilmektedir. Mevcut baglamda "halo" ve "halojen" terimleri, birbirlerinin yerine kullanühbilmektedir ve flor, klor, brom veya iyot"u ifade etmektedir. Mevcut baglamda "siyano" terimi, bir nitrojen atomuna üçlü bagljolan bir karbon atomunu içeren -CEN grubunu belirtmektedir. Mevcut baglamda "halka atomu"nun, bir halka içeren atomlarLbelirtmesi amaçlanmaktadm ve halka atomlar ,l C, N, O ve Saden seçilmektedir. Örnegin, benzen ve toluenin ikisi de halka atomlar lolarak 6 karbona sahip iken pridin, halka atomlarl olarak 5 karbona ve 1 nitrojene sahiptir. Mevcut baglamda "heteroatom", bir nitrojen, oksijen veya sülfür atomunu ifade etmektedir. Mevcut baglamda "döteryum", çekirdeginde bir proton ve bir nötron içeren ve dolayßßlla ikisinin (2) ortalama bir agElEgßa sahip olan hidrojenin atomik izotopunu belirtmektedir. Döteryum, D, d veya 2H olarak temsil edilmektedir. Etoksideki hidrojenlerin üçünün, 2H izotoplar :oldugu döteryum içeren bir ikamein bir örnegi, (2,2,2-d3)-etoksi"dir. Mevcut baglamda "enantiyomerik fazlalüst", bir enantiyomer bilesigi karLsLandaki bir bilesigin % fazlal g n, ltemsil etmektedir. Örnegin eger bir enantiyomerik fazlallk %90 ise, bilesigin kendi enantiyomerine oranl |95:5,tir ve eger bir enantiyomerik fazlal lt %95 ise, bilesigin kendi enantiyomerine oran `l97.5:2.5%ir. Benzer sekilde "diastereomerik fazlalflêt", bir diastereomer bilesigi kar Is] 31 Eldaki bir bilesigin % fazlal Ig El jemsil etmektedir. Mevcut baglamda farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlarü farrnasötik olarak kabul edilebilir metal tuzlarj amonyum ve alkillestirilen amonyum tuzlarîiçermektedir. Asit ilave tuzlar, inorganik asitler ile birlikte organik asitlerin tuzlar îl :içermektedir. Uygun inorganik asitlerin örnekleri, hidroklorik, hidrobromik, hidroiyodik, fosforik, süliîîrik, sülfamik, nitrik asitleri ve benzerini içermektedir. Uygun organik asitlerin örnekleri, formik, asetik, trikloroasetik, trifloroasetik, propiyonik, benzoik, sinamik, sitrik, fumarik, glikolik, itakonik, laktik, metansülfonik, maleik, malik, malonik, mandelik, oksalik, pikrik, pirüvik, salisilik, süksinik, metansülfonik, etansülfonik, tartarik, askorbik, pamoik, bismetilensalisilik, etanedisülfonik, glikolik, sitrakonik, aspartik, stearik, palmitik, EDTA, glikolik, p-aminobenzoik, glütamik, benzensülfonik, p- toluensülfonik asitler, teofilin, asetik asitler ile birlikte 8-halote0filin, örnegin 8-bromoteofilin ve benzerini içermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik asit ilave tuzlarîl diger örnekleri, Berge, S.M. v.d., J. Pharm. Sci. 1977,66,2°de listelenen farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar jçermektedir. Metal tuzlarn örnekleri, lityum, sodyum, potasyum, magnezyum tuzlarl lve benzerini içermektedir. Amonyum ve alkillestirilen amonyum tuzlarlîl örnekleri, amonyum, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroksietil-, dietil-, n-bütil, sek-bütil-, tert-bütil-, tetrametilamonyum tuzlar: ve benzerini içermektedir. Mevcut baglamda farmasötik tasßlßüar, atÜ] katîseyrelticiler veya dolgular, steril sulu çözeltiler ve çesitli organik çözücüleri içermektedir. KatEtasglßÜhrß örnekleri, laktoz, terra alba, sükroz, siklodekstrin, talk, jelatin, agar, pektin, akasya, magnezyum stearat, stearik asit ve selülozun alt alkil eterlerini içermektedir. SWLtasLchLllarm örnekleri, yerfLStLgLlyagLJ zeytinyag.,| fosfolipitler, yag asitleri, yag asidi aminleri, polioksietilen ve su içermektedir ancak bunlarla slnlrll degildir. Benzer sekilde taslylcl, gliseril inonostearat veya gliseril distearat gibi teknikte bilinen herhangi bir tek basîia veya bir mum ile kargtillnls sürekli sal Et 31 malzemesi içerebilmektedir. Mevcut baglamda bir bilesigin "terapötik olarak etkili miktarü terimi, belirli bir hastallgß klinik seyirlerini ve söz konusu bilesigin verilmesini içeren tedavi ile ilgili bir müdahalede bunun komplikasyonlarîlîtedavi etmeye, hafifletmeye veya kimen duraklatmaya yetecek bir miktar anlamßa gelmektedir. Bunun basarEünasEiçin yeterli bir miktar, "terapötik olarak etkili iniktar" olarak tanmlanmaktadhi Her bir amacln etkili miktarlarLJ hastaltgln veya yaralanmanln siddetinin yanl slra öznenin agit] gna ve genel durumuna bagl lolacaktlrt Uygun bir dozajln belirlenmesinin, degerlerin bir matrisini olusturarak ve matristeki fark] n0ktalar`|test ederek rutin deneyler kullan hnaslýla basarllâbilecegi anlasllacaktîrl, bunlarîi tamamElegitimli bir doktorun olagan becerileri kapsamEidad lI. Mevcut baglamda "tedavi" ve "tedavi etme" terimleri, bir hastall veya bir bozukluk gibi bir durum ile mücadele etme amac ßa yönelik bir hastani idare edilmesi ve bir hasta ile ilgilenilmesi anlamma gelmektedir. Terimin, semptomlarüveya komplikasyonlarüiafifletmek için, hastalgîl, bozuklugun veya durumun ilerlemesini geciktirmek için, semptomlarüve komplikasyonlarj hafifletmek veya rahatlatmak için ve/veya hastalEgÇ bozuklugu ya da durumu tedavi etmek veya yok etmenin yanjsßa durumu önlemek için aktif bilesigin verilmesi gibi hastann muzdarip oldugu belirli duruma yönelik tedavilerin tam spektrumunu içermesi amaçlanmaktadlr, burada önleme, hastallk, durum veya bozukluk ile mücadele etmek için bir hastanin idare edilmesi ve onunla ilgilenilmesi olarak anlaslllnalldlii ve semptomlarîi ya da komplikasyonlarlîi baslanglîilîironlemek için aktif bilesiklerin verilmesini içermektedir. Bununla beraber, profilaktik (önleyici) ve terapötik (iyilestirici) tedaviler, mevcut bulusun iki ayrFlaçlsTdFrl. Tedavi edilecek hasta tercihen bir memeli, özellikle de bir insand m. Mevcut baglamda "kognitif bozukluklar" teriminin, algElama, problem çözme, dil, ögrenme, isleyen bellek, hafEla, sosyal tanßma, dikkat ve dikkat öncesi islemleme aç laridaki anormalliklerle karakterize edilen ancak bunlarla kîslîljolmamak üzere Dikkat Eksikligi Hiperaktivite Bozuklugu (ADHD), otizm spektrum bozukluklar: Alzheimer hastalEg3(AD), hafif kognitif bozukluk (MCI), yasla iliskili bellek zaylßlgJAAMI), senil demans, vasküler demans, frontotemporal lob demans|,|Pick hastallgl,.Lewy cisimli demans ve Down sendromu ile iliskili demans, Multipl Skleroz ile iliskili kognitif bozukluk, epilepside kognitif bozukluk, frajil X ile iliskili kognitifbozukluk, nörofibromatozis ile iliskili kognitifbozukluk, Friedreich Ataksisi ile iliskili kognitif bozukluk, progresif supranükleer palsi (PSP), HIV ile iliskili demans (HAD), HIV ile iliskili kognitif bozukluk (HIV-Cl), Huntington HastalEgIl Parkinson hastalgD(PD), Obsesif kompulsif bozukluk (OCD), travmatik beyin hasar] epilepsi, travma sonrasü stres bozuklugu, Wemicke-Korsakoff sendromu (WKS), travma sonrasü amnezi, depresyon ile iliskili kognitif eksiklikler ile birlikte sizofreni ile iliskili kognitif bozukluk gibi bozukluklar :belirtmesi amaçlanmaktad 3. Bir bilesigin kognitif arttlrrna özellikleri, Örnegin boyut-içine (ID) kars boyut-dlsil (ED) görev ayrlt etmeyi ögrenme arac ll g yla yürütme isleyisinin degerlendirilmesine imkân saglayan bir hayvan modeli olan dikkat ile iliskili görev geçisi paradigmasl`l taraflîidan degerlendirilebilmektedir. Bu çalL-sma, bilesigin, Rodefer, J.S. V.d., Eur. J. Neurosci. 2005, gerçeklestirilebilmektedir. Mevcut baglamda "otizm spektrum bozukluklarîl teriminin, otizm ile siîljolmamak üzere Asperger sendromu, Baska Türlü AdlandEElamayan YaygEi Gelisimsel Bozukluk (PDD- NOS), Rett sendromu, Angelmann sendromu, frajil X, DiGeorge sendromu ve Çocukluk Dönemi Dezintegratif Bozuklugu gibi sosyal etkilesimler ve sözlü ve sözsüz iletisimdeki yayg n anorrnalliklerin yanl s rla, sln nl lilgiler, tekrarlayan davranls ve dikkat ile karakterize edilen bozukluklar belirtmesi amaçlanmaktadln Mevcut baglamda "inflamatuar bozukluklar" teriminin, bunlarla snnl' Iolmainak üzere anormal inflamasyondan kaynaklanan alerjik reaksiyonlar ve miyopatiler gibi bagêllêtlllêl sistemindeki anormalliklerle karakterize edilen bozukluklarj belirtmesi amaçlanmaktadî, bununla birlikte inflamatuar proseslerdeki etiyolojik kökenli bagßk olmayan hastalEklarEi, bunlarla sEiElEolmamak üzere kanser, ateroskleroz, osteoartrit, romatoid artrit ve iskemik kalp hastal g i :içerdigi düsünülmektedir. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulusu yapan kisiler, bazl lyeni bilesiklerin, NNR"lerin pozitif allosterik modülatörleri (PAM,ler) oldugunu ve bunlar n çesitli bozukluklarin tedavisinde kullanilabilecegini bulinuslard î!. Belirli hasta popülasyonlarßda daha etkili tedaviye ulasabilmek amac Sila, NNR'lerin PAMileri, diger ilaçlarla birlikte verilebilmektedir. Bir 0t7 NNR PAM, bir baska ilaçla birlikte sinerjik olarak etki edebilmektedir, bu, (17 NNRller ve D2 antagonizmas Ddâhil olmak üzere nikotinik alIlEarJetkileyen bilesiklerin kombinasyonu için hayvanlarda aç [klanmßtm (Wiker, Bu nedenle mevcut bulusun bilesikleri, örnegin asetilkolinesteraz inhibitörler, gulatamat alldl antagonistler, dopamin tas ma inhibitörleri, noradrenalin taslma inhibitörleri, D2 antagonistler; DZ klsmi agonistler, PDElO antagonistler, 5-HT2A antagonistler, 5-HT6 antagonistler ve KCNQ antagonistler, lityum, sodyum kanal blokerleri, GABA sinyal art 33 Jhr :gibi bir baska ilaçla birlikte tedavide yararlEblabilmektedir. Bir yapllhndîlmada mevcut bulusun bilesikleri, yukarEiaki listeden seçilen baska bir ilaçla hali hazlîda tedavi gören hastalarlîi tedavisinde kullanmnaktadüi Bir yap [landßmada mevcut bulusun bilesikleri, söz konusu diger ilaçla birlikte es zamanlü olarak verilmek üzere uyarlanmaktadi Bir yapühndmmada mevcut bulusun bilesikleri, söz konusu diger ilaçla birlikte sîlaljolarak verilmek üzere uyarlanmaktadî Bir yapElandîmada mevcut bulusun bilesikleri, bir hastann tedavisinde tek ilaç olarak kullanilnaktadLii Bir yapLlandLrmada mevcut bulusun bilesikleri, yukaridaki listeden seçilen baska bir ilaçla hali haz rda tedavi görmeyen hastalar n tedavisinde kullan Imaktad n. Bulusa göre var) land Ilmalar Asagîla, bulusun yapEIandîmalarl: aç [klanmaktadi Birinci yapElandEma, El ile gösterilmektedir, ikinci yap Iand ima E2 ile gösterilmektedir ve benzeri. El. Formül [I]"e göre bir bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar :blup: N 7°Ab R11 / 9 burada R1, R2, R3, R4 ve R5 birbirlerinden bagiisî olarak H, Ci_6alkil, C2_ 6alkenil,C2_6alkinil, C1_6alkoksi, siyano ve halojen"den seçilmektedir, burada bahsi geçen Ci.6alkil, C2_6alkenil ve C2-6alkini1 klorin ve florin,den baglihsîzl olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege bagl blarak ikame edilmektedir; R6 hidroksimetilidir; A7, C-RTdir; A8, N,dir ve A9, C-R9idur; R7,R9, RlO ve Rll birbirlerinden bagmisâ olarak H, Cmalkil, CMalkenil, CMalkinil, Ci_6alk0ksi, siyano, NR12Rl3, Ci_6alkilsülf0nil ve halojen`den seçilmektedir, burada bahsi geçen C1_6alkil, C2_6alkenil, C2_6alkinil veya Ci_6alk0ksi ise klorin, Ilorin, Ci_ 6alk0ksi, siyano ve NR12R13°ten bagßhsâ olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege bagl:blarak ikame edilmektedir; etmektedir. E2. R1, R2, R3, R4 ve R5"in, birbirlerinden baginsâ olarak H, metil, flor ve klor,dan seçildigi, Yap Iandîma 173 göre bilesik. E3. R1, R2, R3, R4 ve R5`ten dört veya daha fazlaslnln H oldugu, Yapilandlrlmalar 1 ila 2,ye göre bilesik. E4. R1, R2, R3, R4 ve R5iin hepsinin H oldugu, Yapilandlnma 3,e göre bilesik. ES. R7, R9, RlO ve R1 l"in birbirlerinden bag însül olarak H, C1-4a1kil, Ci-4a1koksi, siyano, -N(CH3)2, metilsülfonil, Ilorin ve klorin'den seçildigi, bahsi geçen Ci-4alkil veya C1- 4alkoksi7nin florin, Ci_4alkoksi ve siyano"dan bagmislî olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege baglDolarak ikame edildigi, Yap Iandîmalar 1 ila 4°ten herhangi birine göre bilesik. öalkoksi, siyano veya halojen"den seçildigi, bahsi geçen C1_6alkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil veya Ci-6alk0ksi`nin ise florin, C1-6alkoksi ve siyanoidan baglmslz olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege bagll`lolarak ikame edildigi, YapTandîimalar 1 ila Siten herhangi birine göre bilesik. E7. R7, R9, RIO ve Rll`in bagüisâ olarak H, Ci_4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1- 4alkoksi, siyano ve halojen'den seçildigi, bahsi geçen Ci_4alkil, C2_4alkenil, C2_4alkinil veya Ci_4alkoksi°nin ise florin ve Ci_4alkoksi7den bag &153 olarak seçilmis bir veya birden fazla ikameler ile istege baglEolarak ikame edildigi, Yap Elhndßmalar 1 ila 6'dan herhangi birine göre bilesik. E8. Bir veya daha fazla hidrojen atomunun, döteryum tarafindan temsil edildigi, Yap Tandlimalar 1 ila 7iden herhangi birine göre bilesik. E9. R7, R9, RlO ve R1 l'deki bir veya daha fazla hidrojen atomunun, döteryum taraf idari temsil edildigi, Yap Jhnd ima 8"e göre bilesik. E10. Bilesigin en az %85"inin, döteryum olarak belirlenen her pozisyonda bir döteryum atomuna sahip oldugu ve döteryum olarak belirlenmeyen herhangi bir atomun kendi dogal izotopik bollugu civarßda mevcut oldugu, YapEandEmalar 8 ila 9,dan herhangi birine göre bilesik. E11. Bilesigin en az %90alnin, döteryum olarak belirlenen her pozisyonda bir döteryum atomuna sahip oldugu ve döteryum olarak belirlenmeyen herhangi bir atomun kendi dogal izotopik bollugu civarlîida mevcut oldugu, Yap Tand îlma lO"a göre bilesik. E12. R7, RIO ve R1 liin hepsinin Hiyi temsil ettigi, YapTandîImalar 1 ila 1 liden herhangi birine göre bilesik. E13. R9`un metil, Ci_4alkoksi ve siyanodan seçildigi, söz konusu metilin istege baglü olarak Ci_4alk0ksi veya bir veya daha fazla Ilor ile ikame edildigi, Yap Eandîmalar '1 ila 12"den herhangi birine göre bilesik. E14. R97un, C1.4alkoksiyi temsil ettigi ve söz konusu C1-4alkoksideki bir veya daha fazla hidrojen atomunun döteryum taraf .ndan temsil edildigi, Yapilandlrma 13°e göre bilesik. fazlaltga sahip olan, Yap Jhnd Binalar 1 ila l4iten herhangi birine göre bilesik. E16. YapEIandîma lie göre bilesik ve bu bilesiklerden herhangi birisinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Jalup, asag Elakilerden seçilmistir: 3-il)-etil] -amid; 22: (1S,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-2-hidr0ksi-]-(6-triflor0metil- piridin-3-il)-etil] -amid; 24: (lS,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-2-hidr0ksi-l-(6-met0ksi-piridin- 3-il)-etil] -amid; : (lS,ZS)-2-Fenyi-cyciopropankarboksilik asit [(R)-2-hidroksi-l-(6-metil-piridin-3- il)-etil]-a1nid; 26: (1S,28)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-2-hidroksi-l-(6-isopropoksi- piridin-3-il)-etil] -amid; 27: (lS,ZS)-2-(3-Floro-feni1)-siklopropankarb0ksilik asit [(R)-1-(6-etoksi-piridin-3-il)- 2-hidr0ksi-etil] -amid; 2-hidr0ksi-etil] -amid; propoksipiridin-3-il)-eti1]-amid; propoksipiridin-3-il)-eti1] -amid; il)-2-hidr0ksi-etil] -amid; 32: (1S,ZS)-2-(3-Floro-fenil)-siklopropankarboksilik asit [(R)-l-(6-(1,l-d2)-et0ksi- piridin-3 -il)-2-hidr0ksi-etil] -amid; 33: (1S,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-1-(6-et0ksi-piridin-3-il)-2- hidroksiethy] -arnid; etoksipiridin-3 -il)-2-hidr0ksi-eti1] -amid; etoksipiridin-3-il)-2-hidr0ksi-eti1] -amid; 36: (lS,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-l-(6-(l,l-d2)-et0ksi-piridin-3-il)- 2-hidr0ksi-etil] -amid; piridin-3 -il)-2-hidroksi-etil] -amid; 3-i1)-2-hidroksi-eti]] -amid; etoksipiridin-3-il)-2-hidr0ksi-eti1] -amidg hidroksi-etil] -amid; piridin-3 -il)-2-hidr0ksi-etil] -amid; piridin-3 -il)-2-hidr0ksi-etil] -amid; E17. Bir ilaç olarak kullanin için, Yap land Itmalar 1 ila 16°dan herhangi birine göre bir bilesik. E18. Tedavide kullanii için, YapIand iinalar 1 ila 16°dan herhangi birine göre bir bilesik. E19. Psikoz; Sizofreni; kognitif bozukluklar; sizofreni ile iliskili kognitif bozukluk; Dikkat Eksikligi Hiperaktivite Bozuklugu (ADHD); otizm spektrum bozukluklar,| Alzheimer hastalgi(AD); hafif kognitif bozukluk (MCI); yasla iliskili bellek zayilfgi (AAMI); senil demans; AIDS demans; Pick hastaligi; Lewy cisimli demans; Down sendromu ile iliskili demans; Huntington Hastaliglîl Parkinson hastalfgF(PD); Obsesif kompulsif bozukluk (OCD); travmatik beyin hasari epilepsi; travma sonrasi stres bozuklugu; Wernicke-Korsakoff sendromu (WKS); travma sonras Eamnezi; depresyon ile iliskili kognitif eksiklikler; diyabet, kilo kontrolü, inflamatuar bozukluklar, azaltühn anjiyogenez; amyotrofik lateral skleroz ve agri arasßdan seçilen bir hastalik veya bozuklugun tedavisinde kullanßi için, Yap [Ihndîmalar 1 ila 16'dan herhangi birine göre bir bilesik. E20. SÖZ konusu bir hastallk veya bozuklugun, sizofreni; AD; ADHD; otizm spektrum bozuklar; PD; amyotrofik lateral skleroz; Huntington hastal g ;l Lewy cisimli demans ve agrl'hras idan seçildigi, Yapiland ima l9"a göre bilesik. E21. Söz konusu hastalik veya bozuklugun, sizofreni; AD; ADHD ve otizm spektrum bozukluklarEaras ßdan seçildigi, Yap land ima 20" ye göre bilesik. E22. Söz konusu hastali veya bozuklugun, sizofreninin negatif ve/veya kognitif semptomlar idan seçildigi, Yap iand ima 21 ,e göre bilesik. E23. Asetilkolinesteraz inhibitörler; gulatamat alldl l antagonistler; dopamin tas ma inhibitörleri; noradrenalin taslma inhibitörleri; D2 antagonistler; D2 klsmi agoriistler; PDEIO antagonistler; 5-HT2A antagonistler; 5-HT6 antagonistler; KCNQ antagonistler; lityum; sodyum kanal blokerler ve Yap [Iand limalar 35 ila 389den herhangi birine göre bir hastalik veya bozuklugun tedavisinde GABA sinyal artEEEIarEiçeren listeden seçilen bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarEile birlikte veya sialüolarak kullanEh için, Yap landimalar 1 ila l6idan herhangi birine göre bilesik. E24. Yapliandßmalar 1 ila 167dan herhangi birine göre bir bilesik içeren bir farmasötik bilesim ve bir veya daha fala farmasötik olarak kabul edilebilir tas 33 Eveya eksipiyan. E25. Bilesigin buna ek olarak, asetilkolinesteraz inhibitörler; gulatamat alLcLantagonistler; dopamin taslma inhibitörleri; noradrenalin tas ma inhibitörleri; D2 antagonistler; D2 kldmi agonistler; PDElO antagonistler; 5-HT2A antagonistler; 5-HT6 antagonistler; KCNQ antagonistler; lityum; sodyum kanal blokerleri ve GABA sinyal artîlölarîiçeren listeden seçilen bir ikinci bilesik içerdigi, Yap land nma 24"e göre bilesik. E26. Söz konusu ikinci bilesigin, bir asetilkolinesteraz inhibitör oldugu, YathndBma °e göre bilesik. E27. Asetilkolinesteraz inhibitörler; gulatamat alElE antagonistler; dopamin tasiia inhibitörleri; noradrenalin tasima inhibitörleri; D2 antagonistler; D2 kßmi agonistler; PDEIO antagonistler; 5-HT2A antagonistler; 5-HT6 antagonistler; KCNQ antagonistler; lityum; sodyum kanal blokerler ve GABA sinyal artma llarUiçeren listeden seçilen bir ikinci bilesik ile birlikte, Yapllandnmalar 1 ila 16,dan herhangi birine göre bir bilesik içeren bir kit. E28. Söz konusu ikinci bilesigin, bir asetilkolinesteraz inhibitör oldugu, Yap Iand ima 27"ye göre kit. Bulusun bilesikleri, çözünmeyen formun yanEs Ea çözücü moleküllerin su, etanol ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir çözücülerden seçildigi çözünen formda da olabilmektedir. Genellikle bu çözünen formlarEi, bu bulusun amaçlarjiçin çözünmeyen formlara esdeger oldugu düsünülmektedir. Bu bulusa dâhil edilenler ayrda, formül [1],de iddia edilenlerle özdes olan izotopik olarak etkilenen bilesiklerdir, burada bir veya daha fazla atom, genellikle dogada bulunan (örnegin, 2H, 3H, 11C, "C, 15N, 181: ve benzeri) atom kütlesi veya kütle numarasEidan farklEbir atom kütlesi veya kütle numaras Ba sahip aynEelementin bir atomu tarafEidan temsil edilmektedir. Özellikle 2H ile ikame edilen bir veya daha fazla H atomunun, döteryum tarafîldan temsil edildigi bilesikler gibi bilesiklerden bahsedilmektedir. Bulusun bir yap Elandßmasßda, formül Çogu sentetik bilesikte elementlerin, dogal izotopik bollukta mevcut oldugu ve döteryumun dogasidaki birlesme ile sonuçlandEgEkabul edilmektedir. Ancak döteryum gibi hidrojen izotoplarîlîl dogal izotopik bollugu, burada belirtilen bilesiklerin stabil izotopik ikame derecesine göre önemsizdir (%0.015 civarlnda). Bu nedenle burada kullanLltlLgLüzere, bir atomun bir pozisyonda döteryum olarak belirlenmesi, döteryumun bollugunun, döteryumun dogal bollugundan önemli ölçüde fazla oldugunu belirtmektedir. Belirli bir izotop olarak belirlenmeyen herhangi bir atomun, olagan sekilde yetenekli olan teknikte uzman kisi için asikar olacagl üzere, 0 atomun herhangi bir stabil izotopunu temsil etmesi amaçlanmaktadlri. Bir yapIandBmada, bir bilesikteki bir pozisyonun "D" olarak belirlenmesi, o pozisyonda örnegin 0 pozisyonda %853ten fazla bir minimum döteryum birlesmesine sahiptir. Bir baska yapjhndimada, bir bilesikteki bir pozisyonun "D" olarak belirlenmesi, o pozisyonda örnegin 0 pozisyonda %997dan fazla bir minimum döteryum birlesmesine sahiptir. Mevcut bulusun bilesikleri, asagldaki oklarla gösterilen sabit stereokimyas. blan üç asimetrik merkeze sahiptir. Mevcut bulusun bilesikleri, asagîdaki örnek ile gösterildigi üzere slitaslyla bir ve iki asimetrik merkezi olan iki arac Ilan üretilmektedir. Bu baglamda, aracmi enantiyomerik formu belirtilirken, araciîi, örnegin esasen saf, mono- enantiyomerik bir formda enantiyomerik fazlalk oldugu anlas JInaktad 3. Buna göre bulusun sonuçlanan bilesikleri, en az %80'lik bir diastereomerik fazlalfga sahiptir. Bulusun bir yathndimasjyukarBa belirtilen üç asimetrik merkeze atEfta bulunarak, en az %80, en az fazlal ga sahip olan bir bilesik ile ilgilidir. R1-R14 bagßisg ikamelerine dayanarak, mevcut bulusun bilesikleri ayrßa, bir veya daha fazla ek asimetrik merkeze sahip olabilmektedir. Ayr: saf veya kümen saflastihngtî optik izomer formundaki herhangi bir optik izomerin (örnegin enantiyomerler veya diastereomerler), ve örnegin R1-R14 ikamelerinin herhangi birindeki asimetrik merkezlerden dolayi !ortaya çlkan stereoizomerlerin bir karlslm !olan rasemik karlslmlar dâhil olmak üzere bunlarîl herhangi bir karsîn îi Ti, bulusun kapsam lîia dâhil edilmesi amaçlanmaktad lî'l. Raseinik formlar, bilinen yöntemlerle, örnegin bir optik aktif` asit ile bunlarlîl diastereomerik tuzlarii ayr]lnas Sila ve bir baz uygulanarak optik aktif amin bilesiginin serbest bîlakJInas Sila, optik antipotlaria ayrIabilmektedir. Rasemik karßînlarîi optik antipotlarEia ayrllnas Ba yönelik bir diger yöntem, bir optik aktif matrisin kromatografisine dayanmaktad 3. Mevcut bulusun bilesikleri ayrßa, diastereomerik türevlerin olusturulmas @la ayrIabilmektedir. Optik izomerlerin ayrEIInasE için teknikte uzman kisilerce bilinen ek yöntemler kullanJhbilmektedir. Bu yöntemler, J. Jaques, A. Collet ve S. Wilen in tarts lanlar liçermektedir. Optik aktif bilesikler ayrlda, optik aktif baslama malzemelerinden hazrilanabilmektedir. Ayrîla, molekülde bir çift bag veya bir tam ya da kßmen doygun halka sistemi mevcut oldugunda, geometrik izomerler olusturulabilmektedir. Ayrü saf veya kßmen saflastEEünß geometrik izomer olarak herhangi bir geometrik izomerin veya bunlarß kargiilarmi, bulusun kapsamßa dâhil edilmesi amaçlanmaktad 3. Benzer sekilde, kßmülönme ile bir baga sahip olan moleküller, geometrik izomerler olusturabilmektedir. Ayrßa bunlarEl, mevcut bulusun kapsam ßa dâhil edilmesi amaçlanmaktad E. Ayr da mevcut bulusun bazl lbilesikleri, farkl ltautomerik formlarda var olabilmektedir ve bilesiklerin olusturabildigi herhangi bir tautomerik formun, mevcut bulusun kapsam na dâhil edilmesi amaçlanmaktadi. Mevcut bulusun bilesikleri, bir saf bilesik olarak tek basma veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasßlßühr ya da eksipiyanlarla birlikte tek veya çoklu dozlarda verilebilmektedir. Bulusa göre farmasötik bilesimler, farmasötik olarak kabul edilebilir taslýîiühr veya seyrelticilerin yanjsia Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995°de aç klananlar gibi klasik tekniklere göre diger bilinen adjuvanlar ve eksipiyanlarla formüle edilebilmektedir. Farmasötik bilesimler spesifik olarak, oral, rektal, nazal, pulmoner, topikal (bukal ve sublingual dâhil olmak üzere), transderrnal, intrasisternal, intraperitoneal, vajinal ve parenteral (subkutan, intramüsküler, intratekal, intravenöz ve intradermal dâhil olmak üzere) yol gibi, tercihen oral yoldan olmak üzere, herhangi bir uygun yoldan verilmek amac-yla formüle edilebilmektedir. Tercih edilen yolun, tedavi edilecek öznenin genel durumuna ve yasîna, tedavi edilecek durumun niteligine ve seçilen aktif maddeye bagli-olmas Flyi olacakt î. Oral kullanEna yönelik farmasötik bilesimler, kapsül, tablet, draje, hap, toz ve granül gibi kat: dozaj formlarEiE içermektedir. Uygun olmasü halinde, kaplamalarla birlikte haz Elanabilmektedirler. Oral kullanEha yönelik sßtüdozaj formlarü solüsyon, emülsiyon, süspansiyon, surup ve iksirleri içermektedir. Parenteral kullanima yönelik farmasötik bilesimler, steril sulu ve sulu olmayan enjekte edilebilen solüsyon, dispersiyon, süspansiyon veya emülsiyonlari yan Tsîla kullan lîndan önce steril enjekte edilebilen solüsyon veya dispersiyonlarda sulandmIan steril tozlarüçermektedir. Diger uygun kullanlîn formlarÇ supozituar, sprey, merhem, krem, jel, inhalan, dermal yama, implant vb. içermektedir. Bir yapiandîmada mevcut bulusun bilesigi, günde yaklasEk olarak 0.001 mg/kg vücut agilgEldan yaklasEk olarak 100 mg/kg vücut agilgîla miktarElda verilmektedir. Özellikle günlük dozajlar, günde 001 mg/kg vücut agLulLgndan yaklasLk olarak 50 mg/kg vücut ag nl glna aral glnda olabilmektedir. Kesin dozajlar, kullan m slkll g na ve yöntemine, tedavi edilecek öznenin cinsiyetine, yaslna, aglrtllglna, genel durumuna, tedavi edilecek durumun niteligine ve siddetine, tedavi edilecek herhangi bir konkomitant hastalga, tedavinin istenilen etkilerine ve teknikte uzman kisilerce bilinen diger faktörlere bagl llacaktm Yetiskinler için tipik bir oral dozaj, mevcut bulusun bir bilesiginin 0.1-1000 mg/gün sekilde bulusun bilesikleri, mevcut bulusun bir bilesiginin yaklask olarak 0.1 ila 500 mg, 10 içeren bir birim dozaj formunda verilmektedir. Parental kullanlm için bulusun bilesiginin, steril sulu çözelti, sulu propilen glikol, sulu E vitamini veya susam ya da yerfst g lyaglndaki solüsyonlar lkullanllabilmektedir. Bu sulu çözeltiler, gerekli oldugu takdirde uygun bir sekilde bosalt lmal d 11 ve 5 v Beyreltici öncelikle, yeterli tuzu veya glukozu olan izotonik haline getirilmelidir. Sulu çözeltiler özellikle, intravenöz, intramüsküler, subkutan ve intraperitoneal kullan rh için uygundur. Kullan lan steril sulu araçlarlîi tamamlîl teknikte uzinan kisilerce bilinen standart tekniklerle kolayca bulunabilmektedir. Uygun farmasötik tasSBIar, atm katEseyrelticiler veya dolgular, steril sulu çözeltiler ve çesitli organik çözücüleri içermektedir. KatEtasglZlÜhrîi örnekleri, laktoz, terra alba, sükroz, siklodekstrin, talk, jelatin, agar, pektin, akasya, magnezyum stearat, stearik asit ve selülozun alt alkil eterlerini içerrnektedir. SEIEtasSlBJlarîl örnekleri, surup, yerfêtgüyagüzeytinyag] fosfolipitler, yag asitleri, yag asidi aminleri, polioksietilen ve sudur. Bulusun bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir taslylcllar birlestirilerek olusturulan farmasötik bilesimler kolay] kla, kullanlm için açlklanan yollara uygun çesitli dozaj formlar nda kullan Tabilmektedir. Mevcut bulusun oral kullanEna uygun formülasyonlarÇ her biri Önceden belirlenmis miktarda aktif madde içeren ve uygun bir eksipiyan içerebilen kapsül veya tablet gibi ayrDbirimlerde sunulabilmektedir. Ayrßa oral olarak mevcut formülasyonlar, bir toz veya granül, bir sulu ya da sulu olmayan sElZia bir solüsyon veya süspansiyon ya da yag içinde su veya su içinde yag 3 :bmülsiyonu formunda olabilmektedir. Eger oral kullanlm için bir katl taslyldl kullanllliisa haz iil lt, örnegin toz veya pellet formdaki ya da yuvarlak yassl hap veya pastil formundaki sert bir jelatin kapsüle yerlestirilen tablet olabilinektedir. KatFltaslýFcl_ miktarl- degisebilmektedir ancak genellikle 25 mg ila 1 g civarîida olacaktE. Eger bir sE/EtasßlmElkullan lisa hazîllk, bir surup, emülsiyon, yumusak jelatin kapsülü ya da bir sulu veya sulu olmayan süüsüspansiyon veya solüsyon gibi steril enjekte edilebilen SS? :formunda olabilmektedir. Tabletler, bir klasik tabletleme makinesindeki kargßii sEkStEEmasEile izlenen olagan adjuvan ve/veya seyrelticilere sahip aktif maddenin karßtßü'masglla hazîlanabilmektedir. AdjuvanlarEl veya seyrelticilerin örnekleri sunlarjiçerebilmektedir: ME] nisastas 3 patates nisastasütalk, magnezyum stearata j elatin, laktoz, sakâ ve benzeri. Genellikle bu amaçlar için kullan Llan renklendirici, tatlandhddLJkoruyucu Vb. gibi diger anjuvanlar veya katk Lmaddeleri, aktif maddelerle uyumlu olmalar halinde kullan labilmektedir. Bulusu açklama baglammda "bir" ve "bu" teriinlerinin ve benzer göndergelerin kullanîhîl aksi belirtilmedikçe veya baglam ile aç ki bir sekilde çelismedikçe hem tekil hem çogullar l kapsayacak sekilde anlastlacaktlî. Örnegin "bilesik" ifadesinin, aksi belirtilmedikçe, bulusun çesitli "bilesiklerini" ya da aç Elanan belirli aç Iarîlîlfade ettigi seklinde anlas Enalmm. Buradaki herhangi bir açma ya da "içeren", "sahip olan" "dâhil eden" veya "kapsayan" gibi terimleri kullanan bulusun herhangi bir aç @E151 aç Üllamasßß, aksi belirtilmedikçe veya baglam ile açEk bir sekilde çelismedikçe, benzer bir açglüya da o belirli elementi veya elementleri "içeren", "esasen içeren" veya "büyük ölçüde içeren" bulusun açlIsElEdesteklemek amaclyla saglanmasLamaçlanmaktadLr (örnegin burada belirli bir elementi içeren sekilde açlklanan bir bilesimin, aksi belirtilmedikçe veya baglam ile açlk bir sekilde çelismedikçe o elementi içeren bir bilesimi de açlkladlgl seklinde anlasllmalldlr'). Bulusun burada bahsedilen çesitli açEIarÇ yap Iandîmalarü uygulamalarjve özellikleri, ayrj ayrDveya birlikte iddia edilebilmektedir. Formül [1],in bilesikleri, asaglîla açklanan yöntemlerle birlikte organik kimya tekniginde bilinen sentetik yöntemler veya teknikte olagan bir sekilde uzman kisilerce bilinen degisikliklerle hazElanabilmektedir. Burada kullanman baslama malzemeleri piyasada bulunabilmektedir ya da "Compendium of Organic Synthetic Methods, Cilt. I-XII" (published With Wiley-Interscience) gibi standart referans kitaplarda aç klanan yöntemler gibi teknikte bilinen rutin yöntemlerle hazlrlanabilmektedir. Tercih edilen yöntemler, asag da aç klananlar l içerinektedir ancak bunlarla s lîi lîll Fdegildir. Semalar, mevcut bulusun bilesiklerinin sentezlenmesinde yararlEyöntemlerin temsilcileridir. Bulusun kapsam i :hiçbir sekilde 5 ü @lamamaktad ilar. Bulusun Bilesiklerinin Preparasyon Yöntemleri. Bulusun bilesikleri, formül I ile birlikte Sema l°de açEklandEgüüzere aracEIH ve II`den haz Elanabilmektedir. Eger X bir hidroksil ise karboksilik asit Il ve amin lllaün, örnegin Synthetic Peptides A useris 1) ders kitab &da aç [klandEgEüzere ya da Houben-Weyl Volume E22a Synthesis of peptides (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4th ed.) ders kitablîida aç Elandgjüzere standart peptid baglasEn kimyasiükullanarak amid I olusturmak üzere yogunlastîülabilmektedir. Bu amid olusumunun bir örnegi, baglasßi reaktifi HATU (O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N",N'- tetrametiluranyum hekzaflorofosfat) kullanßiîli Genellikle II"nin bir esdegeri, DMF gibi uygun bir çözücüde trietilamin gibi bir tersiyer aminin iki esdegerinin varlLgLrlda HATU"nun bir esdegeriyle tepkimektedir. Klda bir süre sonra (mesela bes dakika) bu karisim, 1,1 olusturmak için HFün bir esdegeriyle tepkimektedir. Bu amid olusumunun bir baska örnegi, l-hidroksibenzotriazol ile birlikte su çözünür karbodiimid EDC (CAS 25952-53-8) ve THF gibi uygun bir çözücüde trietil amin kullanmaktad B. Bu tepkimeler genellikle, oda sßakltgida veya 0 °C ve 50 °C aras ßda gerçeklestirilmektedir. Eger X bir klorürse (örnegin tiyonil klorür kullanarak arboksilik asit II, X = OH"den hazilanan), 111, uygun bir çözücüde bir tersiyer amin varlgîida Iii olusturmak için H ile tepkiyebilmektedir. Bunun yerine karboksilik asit klorür (II, X = Cl), izole edilebilen ve daha sonra I"i üretmek için III ile tepkiyen HOSU ester üretmek için N-hidroksi süksinimid ile tepkiyebilmektedir. Bulusun Arac Jlar Il il Preparasyon Yöntemleri. Bulusun aracüarE formül 11 ile birlikte, ya piyasada bulunmaktadm ya da Sema 2'de aç kland g Esekilde haz Elanabilmektedir. R1 H'I k R3 RS SFC ay r m rasemik-trans-II II Sema 2. Formül llsnin (1 S, ZS) enantiyomerinin preparasyonu. Etildiyazoasetat, rasemik-trans II etil ester üretmek için Sema IFdeki stiren ile tepkiyebilmektedir. Bu ester daha sonra, SFC kullanarak iki enantiyomere ayrühbilen rasemik trans II'ye hidrolize edilebilmektedir. Bunun yerine rasemik trans II, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (J. Jaques, v.d., John Wiley and sons, New York (1981)) ders kitab îlda aç Elandgîlsekilde bilinen yöntemler tarafßdan iki enantiyomere ayrEabilmektedir. Formül H ile bilesiklerin bir diger preparasyonu, Sema Site açlklanmaktadlrt Bu yöntem, R4 FI4 O _ R3 RS 0 Et R3 RS _gi Etik# OtBu NaH i LiOH H + II/\n/ _yi OIBU _9- _i- R2 O 0 Tolüen R: NaOtBLI R3 RS 0 O R2 OH Ay r m (- ra semik-trans-II Sema 3. Formül IISnin (IS, 2S) enantiyomerinin preparasyonu. Sema 3°te gösterilen benzaldehit, gösterilen doygun olmayan ester üretmek için (Dietoksifosfori1)-asetik asit tert-bütilin anyonu ile tepkiyebilmektedir. Daha sonra hidroliz ile takip edilen siklopropanasyon, yukarlda açlklandlg lüzere ayrllabilen Rasemik trans II üretmektedir. Bulusun arac Harlîformül lll ile birlikte, ya piyasada bulunmaktadlîl ya da R6,nin CHgOH oldugu Sema 4"te aç Eland gîlsekilde haz Blanabilmektedir. H osiTBs x NHE OSITBS tBu/ \N/ B""i Sema 4. R6 = CHZOH ile birlikte formül IIFün kiral aminlerinin preparasyonu. Yöntem, Barrow, J. C. v.d. Tetrahedron Letters (2001) 2051 ,de aç EElanmaktadE. (R)-(+)-2-metil-2-pr0pansülfinamit, Sema 4lte gösterilen sülfinimini üretmek için literatüre (Barrow, J. C. v.d. Tetrahedron Letters (2001) 2051) açEklandEgü üzere (tert- bütildimetilsililoksi)asetaldehid ile tepkiyebilmektedir. Bir organometalik (örnegin bir Grignard reaktif veya bir arillityumreaktif (Sema 4"te gösterilen)) reaktifîn bu sülfinil iminlere 1,2- eklenmesi, sema 43te gösterilen iki diastereomerik korunan amino alkolleri vermektedir. Bu izomerler, örnegin silika jel kromatograf'i ile aerabilmektedir ve sonrasida koruyan gruplar, asidik durumlardan ç Rar Jînaktad E. Enantiyosaf tert-bütansülfinamid kullanEnElEi bir baska yöntemi, Sema 5'te gösterilmektedir kaynaklar). Basit olmas] lamaclyla yöntem, yaln zica R6 = CH3 için gösterilmektedir ancak yöntem, R6 = CH3 ile slnlrll degildir. î Indirgeme Minör izomer FI10 R10 Majör izomer Sema 5. R6 = CH3 ile birlikte formül llI"ün kiral aminlerinin preparasyonu. Yöntem, yap [[an kaynaklarda aç [klanmaktad m. (R)-(+)-2-metil-2-pr0pansülfinamid, sema Site gösterilen sülfinil imini üretmek için Eîhia kosullarîlaltEida THF gibi uygun bir çözücüdeki uygun bir keton ve titanyum(IV)etoksit ile tepkiyebilmektedir. Bu imin biraz seçici olarak, Sema 5°te gösterilen büyük ve küçük izomeri üretmek için uygun bir sldakllkta (örnegin -70 °C), uygun bir çözücüde (ömegin THF) bir indirgen madde kullanarak (örnegin L-selectride) azaltllabilmektedir. Büyük izomer, örnegin silika jel kromatografî ile izole edilebilmektedir ve sonraslnda llPü üretmek için kiral yard nicîlsuda asit (örnegin HCI) ile çlllarllabilmektedir. ÖRNEKLER Bulus, asag Baki k ü Illay B :blmayan örneklerle aç Elanacakt E. K Saltmalar AcOH = asetik asit. ou) = spesifik optik dönme. Aq = Sulu. BBr3 = bor tribromür (DCM solüsyonu olarak kullanEEmaktadE; Aldrich 17,893-4). BOCZO = Boc anhidrit / di-t-bütil dikarbonat (örnegin Aldrich 19,913-3). Brine = sodyum klorürün doygun sulu çözeltisi. CDC13 dötoryumlanmlsl kloroform (örnegin Aldrich 225789). Celite = filtre yardlmclsl. CH3I = metil iyodür/ iyodometan (örnegin Aldrich 28.956-6). CszC03 = sezyum karbonat (Aldrich 441902). DCM : diklorometan. DMF : dimetil formamit. DMSO : dimetil sülfoksit. dö- DMSO : dötoryumlanmls dimetil sülfoksit (örnegin Aldrich 296147). ELSD : buharlasmal l = dietil eter. sa = saatler. HATU = O-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N7,N"-tetrametiluranyum hekzafloro-fosfat. HBTU = 2-(1H-Benzotriazol- l-il)- 1,1 ,3,3- tetrametiluranyum hekzatlorofosfat. i : iso. K2CO3 : potasyum karbonat (örnegin Aldrich 20,961-9). LDA : lityum di-i-propilamid (bir THF/heptan/etilbenzen solüsyon olarak kullanü'maktadî; Fluka 62491). LC/MS = yüksek-performans sElEkromatografi / kütle spektrometresi. LAH = lityum alüminyum hidrit (bir lM THF solüsyon olarak kullanülnaktadß; Aldrich 21,277-6). MeOH = metanol. dk = dakikalar. NaCNBH3 = sodyum siyanoborohidrat (Aldrich 15,615-9). NaH = sodyum hidrit (bir %60 dispersiyon olarak kullanllmaktadlr; Aldrich 45,291-2). NaOH = sodyum hidroksitin & çözeltisi. Pd/C : palladyum-on-odun kömürü (örnegin Aldrich sîlaklgü RT = al Eonma zaman] doy. NaHC03 = sodyum hidrojen karbonatîl doygun sulu çözeltisi. doy. NH4C1 = amonyum klorürün doygun sulu çözeltisi. SFC = kritik üstü flas kromatografi. TFA : trifloroasetik asit. THF : tetrahidrofuran (4Ä moleküler elegin üzerinde kurutulmaktad i). TLC = ince tabaka kromatografi. Kimyasal isimler, MDL bilgi sistemlerinden MDL ISIS/DRAW 2.5 yaz JJEn :kullan Iarak elde edilmistir. Spektroskopik yöntemler. Yöntem A: LC-MS, pozitif iyon modunda isleyen APPI-kaynak ile donatElan bir Sciex APIlSOEX"te çal Etmlînßt i. HPLC, Shimadzu LClO-ADvp LC pompalarÇ SPD-M20A PDA detektörü (254 nm,de çal @maktad E) ve SCL-lOA sistem kontrol birimi içermektedir. Otomatik numune alma Cihazü Gilson 215, Kolon f BEL bir Jones Chromatography 7990R ve ELS detektörü, bir Sedere Sedex 85 idi. LC-durumlar] Kolon, su + %7den olusan bir 3.0 Gradyan: 0.27 dk %28 B 0.53 dk %39 B 0.80 dk %50 B 1.07 dk %59 B 1.34 dk %68 B 1.60 dk %78 B 1.87 dk %86 B 2.14 dk %93 B 2.38 dk %100 B 2.40 dk %17 B 2.80 dk %17 B Toplam çal Ema zamanü 2.8 dk. Al konma zamanlar (tig), 254 nmsde UV-ize göre dakika cinsinden ifade edilmektedir. Yöntem B: LC-MS, kolon yöneticisi, ikili çözücü yöneticisi, numune organizatörü, PDA detektörü (, ELS detektörü ve pozitif iyon modunda çalßan APPl-kaynak ile donatJhn SQD-MS içeren Waters Acquity"den olusan Waters Acquity UPLC-Mside çal ßtEÜInEtE. LC-durumlar] Kolon, su + %005 trifloroasetik asit (A) ve asetonitril+ %5 su + %0.035 trifloroasetik asitten (B) olusan bir 1.2 mL/dk ikili gradyan ile 60°C5de çalIslan bir Acquity UPLC BEH C18 1.7 um, 2.1x50 mm'dir. Gradyan: 1.0 dk %100 B 1.1 dk %10 B 1.15 dk %IOB Toplam çal sJma zaman|:|1.2 dk. Alkonma zamanlar :(tR), 254 nm°de UV-ize göre dakika cinsinden ifade edilmektedir. Yöntem C: Preparatif kritik üstü ak @kan kromatografi (SFC), yEgEEenj eksiyonlarEkullanarak 35°C"de ve 100 bar karsEbaslîiçta 50 mL/dk°de çalßan bir Berger Multigram H'de gerçeklestirilmistir. Yöntem D: Preparatif kritik üstü ak @kan kromatografi ( SF C), yEgJDenjeksiyonlar :kullanarak 35°C°de ve 140 bar kars Ebas ßçta 60 g/dkide çal Ezan bir Thar SF C-80"de gerçeklestirilmistir. Kolon, bir Yöntem E: Preparatif kritik üstü ak @kan kromatografi (SFC), yEgEEenj eksiyonlarEkullanarak 35°C1de ve bir ChiralpakAD-H,dir (250x30 mm). Eluent, COz (%90) ve Etanoldür (%10). Yöntem F: Enantiyomerik fazlalüî (ee), 40°C9de ve 100 bar kars [bas Eiçta 3 ml/dk,de çal @an bir Aurora Fusion A5 SFC sisteminde belirlenmistir. Kolon, bir Chiralpak ADldir (150x4.6 mm). Eluent, C0; (%70) ve etanol + %01 dietil amindir (%30). veya bir Bruker Avance AV-III-600 ayg &lida 600 Mhz°de kaydedilmistir. Aksi belirtilmedigi takdirde kimyasal kayma degerleri, tetrametilsilana göre ppm-degerleri cinsinden ifade edilmektedir. Asag daki k slaltmalar veya kombinasyonlar|,| NMR sinyallerinin çoklugu için kullan lmaktad 11: s : singlet, d : dublet, m : multiplet ve br : genis. Aramaddelerin preparasyonu Bromopiridin preparasvonu. lMl: 5-Br0m0-2-isopropoksi-piridin Yag (l.5:l, Sodyum hidritzMineral Yag, 5.20 g) içinde yer alan 60% NaH iki kßEn halinde isopropil alkole ( oda süaklEgEida Ng altEida ilave edilir. Kargii 60°C°de 30 dakika edilir ve karlIsEn reflaksta 4 saat boyunca karßtßmî ve daha sonra 80°C°de gece boyunca kargtilii Çözelti in vacuo konsantre edilir. Su (50 mL) ve EtOAc (50 mL) ilave edilir ve katmanlar ayrlIstEEE. Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilir (50 mL). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile y kari [1, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve çözücü vakum ile ç'karllri. Ham ürün flas kromatografi islemine tabi tutulur (silika, %0-50 Heptan içinde EtOAC) ve böylece nihai bilesik berrak yag olarak elde edilir (8.74 g, %78). 'H NMR (. (2.78 g, %54) ve bu bir sonraki ad lida kullanii için yeterli derecede saft m. Potasyum tert-bütoksit ( 5-bromo-2- kloropiridin (289 g, 15.0 mmol) ve l-propanol ( karßßilîla ilave edilir. Reaksiyon kar331D120°Cde 30 dakika boyunca bir mikrodalga reaktörü içinde BEBE. KarIsJBi su (50 mL) ve EtOAc ( karßîhjiçine dökülür. Organik katman tuzlu su ile y kanit, MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlnllllii. Flas kromatografi islemi (silika, %0-20 Heptan içinde EtOAc) sayesinde nihai bilesik sarl bir yag olarak elde edilir (3.13 g, %97) ve bu bir sonraki ad mda kullan m için yeterli derecede saft'ii. etanol (Sigma-Aldrich, katalog no. 329347) kullanElE ve böylece nihai bilesik renksiz bir yag olarak elde edilir (2.53 g, %82) ve bu bir sonraki ad Bida kullanii için yeterli derecede saftE. d5-etanol (Sigma-Aldrich, katalog no. 489336) kullanmü ve böylece nihai bilesik renksiz bir yag olarak elde edilir (1.16 g, %87) ve bu bir sonraki adlmda kullanim için yeterli derecede saft ri. lM6: 5-Br0mo-2-( l , l -d2)-et0ksi-piridin lM3,e benzer bir sekilde hazmlanm ve bu islemde ticari olarak piyasada bulunabilir 1,1-d2- etanol (Sigma-Aldrich, katalog no. 347434) kullanmm ve böylece nihai bilesik renksiz bir yag olarak elde edilir (2.61 g, %85) ve bu bir sonraki ad Iida kullanii için yeterli derecede saftE. 2-Met0ksietan01 ( içinde çözündürülür. Potasyum tert-bütoksit (7.00 g, 62.4 mmol) N2 altmda ilave edilir. Karßîh 10 dakika boyunca karSBi 2 saat boyunca reflaks edilir. Karßßi tuzlu su içine dökülür ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Organik katman tuzlu su ile yü'ganß, MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastilm Flas kromatografi vas Ias Slla ile yap Ian saflastßma islemi (silika, heptanlar/EtOAc 421) sayesinde nihai bilesik renksiz bir yag olarak elde edilir (8.74 g, %73) ve bu bir sonraki adinda kullan m için yeterli derecede saftlit lM8: 5-Bromo-Z-metoksimetil-piridin Etanol (75 mL) ve THF (25 mL) karîsllm. içinde çözünmüs olan 5-bromopiridin-2-karbaldehid halinde ilave edilir. 45 dakika sonra 0.5 mL su ilave edilir ve karsîh ve kuru oluncaya kadar buharlastilm Yagljtortu flas kromatografi islemine tabi tutulur (silika, EtOAc/EtOH/Et3N N2 altîida damla seklinde ilave edilir. KarEBi DMF içinde yer alan (25 mL) metil iyodür ( çözeltisi damla seklinde ilave edilmeden önce 15 dakika boyunca kar St 11 1111. Karlslm oda sldakllg na getirilir ve daha sonra gece boyunca karlStliillllri. Karlslm tuzlu su içine dökülür ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile iyice ylîtan TI, MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastîlllî ve böylece nihai bilesik sarElbir yag olarak elde edilir (4.77 g, %98) ve bu bir sonraki adinda kullanEh için yeterli derecede saftîl. siklobutanol ve böylece nihai bilesik berrak yag olarak elde edilir (2.72 g, %80) ve bu bir sonraki ad lida kullanii için yeterli derecede saftß. Piridinlerin asetilasyonu. lM'lS: l-(6-Kloro-piridin-3-il)-etanon Nz altEida doldurulur ve 0°C,ye sogutulur. THF içinde yer alan (40 mL) 1 M iso- propilmagnezyumklorür - lityuin klorür kompleksi çözeltisi damla seklinde 15 dakikada ilave edilir. 70 dakika sonra N-metoksi-N-metilasetamit ( damla seklinde ilave edilir. 0 oC'de 5 dakika kargsltildmtan sonra sogutma banyosu kaldim& KarEEh gece boyunca karlstriltnaya blriakllllr ve daha sonra 100 mL doymus sulu NH4C1 çözeltisi ilave edilmesiyle lSlatlllr. Karsm 3x100 mL EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar su ve müteakiben tuzlu su ile ylkanlri ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Volatiller 80 °C'de, 10 mbar 1 saat boyunca buharlastmmm ve böylece nihai bilesik (3.596 g, 84) elde edilir ve bu bir sonraki ad Inda kullanii için yeterli derecede saftm. Yuvarlak tabanll sise THF içinde yer alan (100) 5-bromo-Z-iso-propoksipiridin (IMl) (5.00 g, 23.1 mmol) ile N2 altlnda doldurulur ve aseton/kuru buz banyosu içinde -66 °C"ye (dâhili söaklk) sogutulur. Heksan ( içinde yer alan 2.5 M n-bütillithium çözeltisi damla seklinde 10 dakikada -55 °Cinin altmda dâhili sEaklEgünuhafaza ederek ilave edilir. KarßEn -65 °C°de 15 dakika boyunca karßtßüî N-metoksi-N-metilasetamit (3.07 mL, daha sonra 10 dakikada -65 °Cinin alt Eda dâhili sßakltgümuhafaza ederek damla seklinde ilave edilir. 1 saat boyunca karstiüîdültan sonra karßün oda sElaklEgEia getirilir. Karßßi doymus sulu NH4C1 çözeltisi içine dökülür ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yEIîanE, MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastLriLllLri. Flas kromatografi islemi (silika, heptan/EtOAc 421) sayesinde nihai bilesik renksiz bir yag olarak elde edilir (3.20 g, %77) ve bu bir sonraki ad Bida kullanEn için yeterli derecede saftm. elde edilir (0.379 g, %17) ve bu bir sonraki ad mda kullanin için yeterli derecede saft ri. lMZsden IM16`ya benzer bir sekilde hazlîllan] ve böylece nihai bilesik renksiz bir sîlEblarak elde edilir (1.234 g, %48) ve bu bir sonraki ad iida kullanBi için yeterli derecede saft E. elde edilir (2.13 g, %57) ve bu bir sonraki ad mda kullanin için yeterli derecede saftlr. lMl6,ya benzer bir sekilde ticari olarak piyasada bulunabilir 4-bromo-2-etoksi-piridin"den haz ilani (Synchem OHG katalog no. CT091) ve böylece nihai bilesik renksiz bir sîlEblarak elde edilir (1.20 g, %49) ve bu bir sonraki ad Bida kullanii için yeterli derecede saftî. Bir kuru yuvarlak tabanlEsise, THF içinde yer alan ( N2 altlîlda l-(6-k10r0-3- dietil çinkonun bir 1 M çözeltisi ve ardEidan N,N-dimetil-arnin0etan01 (, damla seklinde bu karßlîna ilave edilir. Karßii 30 dakika boyunca reIlaksa &millî Karßlîh oda sLdaklLghja sogutulur ve daha sonra doymus sulu NH4C1 çözeltisinin( ilave edilmesiyle lslatllllii. Karlslm selit yatagl lkullanllarak filtre edilir. Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilir (3XlOO mL). Birlestirilen organik katmanlar su ve tuzlu su kullan larak ylkanlri ve daha sonra MgZSO4 üzerinde kurutulur. Flas kromatograt'i islemi (120 g silika, %0-40 Heptan içinde EtOAc) sayesinde nihai bilesik sarEbir yag olarak elde edilir (0.699 g, %20) ve bu bir sonraki ad Bida kullanüh için yeterli derecede saftß. Siral aminlerin preparasvonu. Siral aminler, ticari olarak piyasada bulunamazlar ise, ya sülfil iminlerin 1,2-stereoselektif azalt m lya da sülfinil iminlere organometalik reaktiflerin 1,2-stereoselektif ilavesi seklinde iyi sekilde tan mlanms prosedür ile elde edilebilir. Bu yöntemler sunlar tarafindan açklanmßtî: Chellucci, G., Baldino, S., Chessa, S., Pinna, G., Soccolini, S., Tetrahedron bulunulan referanslar. Adil 1: Sülfinil imin olusturulmasü titanyum(IV)et0ksit ( ilave edilir. Karßlîn 24 saat boyunca reflaks edilir. Kargßi oda sßaklEgia getirilir. KarEBi EtOAc ile seyreltilir ( ve buzlu/tuzlu su içine dökülür. Elde edilen nihai harç selit ile filtre edilir. Organik katman tuzlu su ile ykan B, MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastliilllri. Flas kromatografi islemi (silika, heptanlar/EtOAc 2:1) sayesinde (R)-2-metil-propan-Z-sülfinik asit [1-(6-isopr0poksi- piridin-3-il)-etiliden]-amid (4.04 g, %80) sarl lbir yag olarak elde edilir ve bu bir sonraki ad Inda kullan In için yeterli derecede saft 11. Adil 2: imin azaltîh] Yuvarlak tabanljbir sise THF içinde yer alan (50 mL) (R)-2-meti1-propan-2-sülfinik asit [l- 66°C'ye (dâhili sßaklül) sogutulur. THF içinde yer alan ( 1.00 M L- Selectride çözeltisi damla seklinde 15 dakikada ilave edilir. Kargîn -70°C7de 1 saat boyunca karStnllJi Soguk karlslm doymus sulu NH4Cl çözeltisi içine dökülür. Karsuh EtOAo ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylkanlr, MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastlrlllr. Flas kromatografi islemi (silika, EtOAc) sayesinde (R)- renksiz bir toz olarak elde edilir. Diastereomeri fazlal l%95 1H NMR dayall olarak. Adîh 3: Ek siralin CEarBnasE mmol) metanol (48 mL) içinde çözündürülür. Su ( içinde yer alan 12.0 M HCI karßEnEdamla seklinde 3 dakikada ilave edilir. KarSEn oda sZlaklEgEida gece boyunca kar :amma KarSEn kuru oluncaya kadar buharlastîmî. YaglEtonu flas kromatografi islemine ksa bir sütun üzerinde tabi tutulur (silika, EtOAc/EtOH/trietilamin 902525) ve elde edilir ve bu bir sonraki adîmda kullan m için yeterli derecede saftln. l-(6-isopropoksi- piridin-3-il)-etan0n IM16"dan elde edilen toplan verim: %54. sonraki ad mda kullan in için yeterli derecede saftln. lM26: (8)- l -(6-Met0ksimetil-piridin-3-il)-etilamin ad mda kullanin için yeterli derecede saft Ji lM27: (S)-l-[6-(2,2,2-Trifloro-etoksi)-piridin-3-il]-etilamin 1M24°e benzer bir sekilde hazßlanm ve böylece nihai bilesik elde edilir ve bu bir sonraki ad Eida kullanii için yeterli derecede safti adinda kullan rh için yeterli derecede saftn. lM35: 2-[ 5-((S)- l -Amino-eti1)-piridin-2-iloksi] -etanol adinda kullan m için yeterli derecede saftri. Xgaîilîo 1)tBuLI : / i-ici = / N BûO-l- O \ I OH \ i 2)Ayr3 I 0 O Pentan ( içinde yer alan tert-bütillityumun 1.7 M çözeltisi damla seklinde kuru THF ( içinde çözündürülmüs, kar St n'lmis 5-bromo-Z-propoksipiridin sBaklEta 30 dakika boyunca karßtmüî Kuru THF (15 mL) içinde yer alan (R)-2-metil- mmol) çözeltisi daha sonra damla seklinde -78°C,de ilave edilir ve çözelti bu sßakltkta 30 dakika boyunca kargsltîli Sogutma banyosu kaldEJE ve karîslii oda sBaklgîla gece boyunca getirilir. Karßlîn doymus sulu NH4C1 çözeltisi (75 mL) ve EtOAc ( ile Elatli Evreler ayrßtimß ve organik katman tuzlu su ile ykanß ve daha sonra MgSO4 üzerinde kurutulur. Flas kromatografi islemi (silika, %10-100 Heptan içinde EtOAc) sayesinde (R)-2-Metil-propan-Z-sülfinik asit [(R)-2-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi)-1-(6- propoksi-piridin-3-i1)-eti1]-amid, en hlzll `ayr|San izomer, berrak yag olarak elde edilir (2.33 g, %95 1H NMR"ye dayalEblarak. Dietil eter (28 mL, 56 mmol) içinde yer alan hidrojen klorür 2.00 M çözeltisi MeOH içinde çözündürülmüs (11 mL), karstiüîns [(R)-2-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi)-1-(6-propoksi- piridin-3-il)-etil]-amid (2.33 g, 5.62 mmol) 0°C7de Ar altlîida ilave edilir. Ilave etme islemi tamamlandgida sogutma banyosu kaldEEE ve çözelti oda sBaklEgida gece boyunca kargtili KarEEh daha sonra kuru oluncaya kadar buharlastEJJE ve tortu metilen klorür içinde süspanse edilir ve kLêa slika jel sütununa aktarma EtOAc:EtOH:Et3N (90:5z5) (R)-2- Amino-2-(6-propoksi-piridin-3-il)-etanol, IM36 ile ayrßtEÜJdEgElda, bir yag olarak elde edilir 1H NMR (, 4.06 (m, lM37: (R)-2-Amin0-2-(6-isopropoksi-piridin-3-il)-etan01 ad Ihda kullanii için yeterli derecede saftîl (1.07 g, %36 IM1°den toplam verim). ad Bida kullanii için yeterli derecede saftß (0.360 g, %35 ticari olarak piyasada bulunabilir -bromo-Z-etoksi-piridinden elde edilen toplam verimdir, Apollo katalog no. OR13065). 1M36°ya benzer bir sekilde hazilani ve böylece nihai bilesik elde edilir ve bu bir sonraki adînda kullanîn için yeterli derecede saftlI (0.500 g, %22 IM57den elde edilen toplam verim). lM4l: (R)-2-Amin0-2-(6-(l, l-d2)-et0ksi-piridin-3-il)-etanol lM367ya benzer bir sekilde hazilani ve böylece nihai bilesik elde edilir ve bu bir sonraki ad Inda kullanii için yeterli derecede safti (0.380 g, %18 IM6°dan toplam verim). ad Bida kullan 31 için yeterli derecede safti. lM46: (lS,25)-2-F enil-siklopropankarboksilik asit Ticari olarak piyasada bulunabilir, razemik trans 2-fenil-siklopropankarboksilik asit (Sigma- Aldrich, katalog no. P22354) siral ayrßtßma islemine tabi tutulur, yöntem C ve böylece IM46 yag olarak elde edilir ki bu bekleme sonrasEkatJhsmaktadm. Enantiyomerik saflEIî %95 ee (Yöntem F). Spesifik optik rotasyon +300.9° [. (Lit: +389° [ot]D20 (C = Adm2 F SFC O C)/ OH F "UVÄOH Yuvarlak tabanll bir sise anihidrit metilene klorür ( içinde yer alan 3-florostiren (13.0 g, 0.107 mol) ile doldumlur. Buna kargîha rodyum asetat dimer (1.30 g, katalizör miktar) ilave edilir. Anihidrit metilene klorür ( içinde yer alan etildiazoasetat (33.28 g, 0.291 mol) çözeltisi reaksiyona bir siiga pompasü vas [tas ßlla 5 saatte ilave edilir ve oda sBaklgmda 1 saat boyunca karanlüîta karßtEEE. Reaksiyon karßmißelit yatag :kullan Elhrak filtre edilir, bu su ile ykanm ve müteakiben tuzlu su ile yERanE. Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastmmm. Flas kromatografi islemi (silika, EtOAc/petroleum eter 129) sayesinde rac-trans 2-(3-Iloro-fenil)-siklopropankarboksilik asit etil ester (13.0 g, %59) renksiz bir sîlîlolarak elde edilir ve bu bir sonraki adîhda kullanîn için yeterli derecede safti. MeOH (-siklopropankarboksilik asit etil mol) çözeltisi 0°C`de ilave edilir. BazEi ilave edilmesinden sonra reaksiyon karßEhEoda sBaklglîlda 18 saat boyunca karßtmmm Reaksiyon karßlînjsu içine dökülür ve metilen klorür ( ile ekstrakte edilir. Sulu katman %10 HCl ile asitlestirilir. Elde edilen nihai karâii metilen klorür ( ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastEEE ve böylece rac-trans-2-(3-Iloro- fenil)-siklopropankarboksilik asit renksiz karitaller olarak elde edilir (9.5 g, %85). siral SFC (Yöntem D) vas îasStla izomerlerin ayrgtßmnasEsayesinde nihai bilesik (IS,ZS)-2-(3-Iloro- fenil)-siklopropankarboksilik asit IM47 renksiz kristaller olarak elde edilir (3.27 g, %17 3- florostiren,den genel verim) ve bu bir sonraki adlmda kullan m için yeterli derecede saft 11. Spesifik optik rotasyon +263.4° [OL]D20 (C = %1 MeOH) lM48: (lS,28)-2-(4-F loro-fenil)-siklopr0pa nkarboksilik asit SFC yöntem E kullan Ihrak IM48ie benzer bir sekilde haz Elani ve böylece nihai bilesik elde edilir ve bu bir sonraki admida kullanEn için yeterli derecede safti (3.1 g, %13 4- Diger aramaddeler. (tert-bütildimetilsililoksi)asetaldehid (25.0 g, 144 mmol) çözeltisi metilen klorür (10 mL) çözündürülür ve damla seklinde oda sBaklEglîlda ilave edilir. Reaksiyon oda slIlaklEgßda gece boyunca kargtiüß. KarSEh kuru oluncaya kadar buharlastmmm. Flas kromatografi islemi (Silika, EtOAc/heptanlar 124) sayesinde nihai bilesik yag olarak elde edilir ki bu bekleme sonucu yavasça katilaslr (183 g, %92) ve bu bir sonraki ad Inda kullanim için yeterli derecede safti Örnek 1: Bulusun bilesiklerinin preparasyonu: 3-i1)-etil] -amid (:1 JLO O 2 I, UH Trietiladakika ( içinde süspanse edilmis trans-2-fenil-l-siklopropankarboksilik asit IM46 (223 mg, 1.38 mmol) ve O-(benzotriazol-l- il)-N,N,N,,N"-tetrametilur0nium hexaüorofosfat (522 mg, 1.38 mmol) kargiiîla ilave edilir. Sise siddetli bir sekilde 30 saniye çalkalanm ve 5 dakika bekletilir. Bu karßlîn DMF (3 mL) mmol) çözeltisine damla seklinde ilave edilir. 1 saat sonra kargii EtOAc (40 mL) ve tuzlu su (20 mL) karßßhüiçine dökülür. Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastnlJii Flas kromatografi islemi (silika, %10-100 Heptan içinde EtOAc) sayesinde nihai bilesik beyaz bir kat` elde edilir (0.134 g, %29). LC-MS (m/z) , piridin-3-i1) -eti1] -amid N-(3-DimetilaminopropiD-N,-etilkarbodiimid hidroklorür (0.39 g, 2.03 mmol) ve 1- hidroksibenzotriazol ( kar St 11 lmls IM46 mmol) ve N,N-diisopropiletiladakika (0.472 ml, 2.71 mmol) karßlîha ilave edilir. Çözelti oda sBaklgmda gece boyunca karßtmmm. Su ilave edilir ve karßEn EtOAc ile ekstrakte edilir (3x80 ml). Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yßanm, MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve çözücü vakum ile buharlastEJE. Ham ürün silika jel kromatografî vasîasglla Bilesik 24: (lS,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-2-hidr0ksi-l -(6-inet0ksipiridin-3- i])-eti1] -amid (Supplier Netchem Inc., Katalog no. 517926) kullanEarak Bilesik 22,ye benzer bir sekilde (m, lH). LC-MS (m/z) . Bilesik 25: (lS,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-2-hidr0ksi-1-(6-meti1pirid.in-3- il)-eti1]-amid (Z Q Viwî" (3 Hiz.? ?I H N-(3-DimetilaminopropiD-N"-etilkarbodiimid hidroklorür (0.316 g, 1.65 mmol) ve 1- hidroksibenzotriazol ( karßtîüîng IM46 N,N-diisopropiletiladakika (0.575 ml, 3.30 mmol) kar sl ma ilave edilir. Çözelti oda dakl glnda gece boyunca kar St 111| 11. Su ilave edilir ve kar s m EtOAc ile ekstrakte edilir. Organik evre rotovape islemine tabi tutulur ve 140 mg Bilesik 25a elde edilir. LC-MS (m/z) . Bilesik 25a THF içinde çözündürülür ve LiOH (lM) ilave edilir ve karßßi 30 dakika karßtîmm KatEçökeltilir ve filtreleme ile izole edilir Bilesik 26: (lS,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-2-hidr0ksi-l-(6-is0pr0p0ksi- piridin-3-il)-etil]-amid ûl"'VÄOH + m J\ / iN mg (%77). lH-NMR (, 7.25 (m, Bilesik 27: (1S,ZS)-2-(`3-Floro-fenil)-siklopropankarboksilik asit [(R)-1-(6-et0ksipiridin-3-il)- 2-hidr0ksi-etil] -amid mg (%19). lH-NMR (, 7.28 (m, dakika (yöntem B). 2-hidr0ksi-etil] -amid mg beyaz kat .l (%54). lH-NMR (, 7.62 (m, LC-MS (m/z) . propoksi-piridin-3-il)-eti1] -amid O 5 d F i, H F ""VÄOH OH \ 0 OH 'N f propoksi-piridin-3-i1)-eti1] -amid QVJOH + oîQfé VîÇQ f i1)-2-hidr0ksi-eti1] -amid ,# + i D D lH-NMR (, 7.08 (d, piridin-3-i1)-2-hidr0ksi-eti1] -amid Fû VßLOH OH gx* imge K 1H-NMR (, 6.97 Bilesik 33: (lS,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-1-(6-et0ksi-piridin-3-il)-2- hidroksi-eti1]-a1nid etoksi-piridin-3-il)-2-hidr0ksi-etil]-amid D isîrv lH), 1.34 (m, lH), 1.18 (m, lH). LC-MS (ni/Z) . piridin-3-i1)-2-hidr0ksi-eti1] -amid (yöntem A). 2-hidr0ksi-etil] -amid "JVÄOH + OH \ I x 5" / F1 D D lH-NMR (, 7.15 dakika (yöntem B). piridin-3 -i1)-2-hidr0ksi-eti1] -amid Ü View +^ûgx 4 #%000 x (yöntem B). piridin-3 -il)-2-hidr0ksi-etil] -amid (Evi... ?GEZI * Viîgjf lH-NMR (, 7.16 (t, (m, lH), 1.35 (m, lH), 1.20 (m, lH). LC-MS (m/z) , tR = 0.61 dakika (yöntem piridin-3 -il)-2-hidr0ksi-etil] -amid (yöntem A). Bilesik 40: (1S,ZS)-2-Fenil-siklopropankarboksilik asit [(R)-1-(6-siklobüt0ksi-piridin-3-il)-2- hidroksi-etil] -amid - E:l""V/îNH û vie. + m D - @E 1H).LC-MS (m/z) . Bilesik 41: (1S,ZS)-2-(3-Floro-feni1)-sik10propankarboksilik asit [(R)- l-(6-siklobütoksi- piridin-3-i1)-2-hidr0ksi-eti1]-amid F "'#OH mg /IN D 1H-NMR (, 6.95 piridin-3 -i1)-2-hidr0ksi-eti1] -amid In vitro tahliller Nikotinik asetilkolin allIiFOL7, aktivitesi memeli hücrelerindeki veya oositlerdeki asFrFifade ile ölçülebilen bir kalsiyum-geçirgen iyon kanalîli Bu iki ayrEtahlil, sßas @la Örnek 2 ve Örnek 3°te aç Elanmaktadî Örnek 2: 017 NNR ak: tahlili Nikotinik asetilkolin aldix7, aktivitesi memeli hücrelerindeki veya oositlerdeki asLiiLlifade ile Ölçülebilen bir kalsiyum-geçirgen iyon kanalld n. Tahlilin bu versiyonunda insan (17 alldls ,| dan GH4Cl hücre hattlnda stabil bir sekilde ifade edilmektedir. Tahlil, (X7 allclslnln pozitif allosterik modülatörlerini (PAM'ler) tanlînlamak için kullanliriFsltü Kanallîl aktivasyonu, hücreleri, kalsiyuma duyarll flüoresan boya Kalsiyum-4 (Moleküler Cihazlardan tahlil kiti) ile hücreleri yükleyerek ve sonrasmda test bilesikleriyle tedavi üzerine flüoresandaki gerçek zamanl :degisiklikler ölçülerek ölçülmüstür. Genionics"den ChanClone GH4Cl-nAChRalf0L7 hücre hattÇ deney gününde yaklasül olarak %80 birlesen bir levha olusturmaya yönelik deneyden 2-3 gün önce kültür medyasEida 384 çukurcuk plaktaki dondurulmus stoktan döllenmistir. Hücre plag :olusumu ve boya yüklemesi bölünmüstür. 37°C ve %5 COfde bir nemlendirilmis inkübatörde dört günlük inkübasyondan sonra, bir %80-90 birlesen tabakaya büyümüstür ve hücreler toplanml'stlî. Kültür medya: mL Sodyum Piruvat (Gibco 11360) mL Pen/Strep (Gibco 15140) 0.1 mg/mL G- Deneyden iki veya üç gün önce hücreler, Greiner bio-one,dan (781946, CELLCOAT, Poly-D- Lysine, black, uClear) 384 çukurcuk plak ile döllenmistir. Medya dökülmüstür ve plak, PBS ile yERanß suyunu akErnak üzere bEakEImEtE. 5 mL Tripsin eklenmistir, hücreler yEkanmEtE ve 10 saniye kadar inkübe edilmistir (oda sBaklgmda). Tripsin, hâlßa dökülmüstür ve hücreler 37°Clde 2 dakika boyunca inkübe edilmistir (eger hücreler halihazßda ayrlînadlglsa). Hücreler, 10 mL kültür medyada yeniden ask Sia al îlm Eti ve 50 mL tüplere aktarühißtm. Hücre süspansiyonu, grubun tamamEiEl toplam hücre sayßîljtahmin etmek için birinci plaklardan saylmsuj (NucleoCOunter, toplam hücre sayLmL). Hücreler, hücre süspansiyonunu kar slt 11 liken veya diger taraftan hücrelerin çökelmesini döllenmistir. Plaklar, oda 5 dakl ' g nda 30-45 dakika boyunca inkübe edilmistir. Plaklar, iki gün boyunca inkübatöre yerlestirilmistir (37°C ve %5 COZ). Hücrelerin Yüklenmesi Yükleme tamponu, %5 v/v Kalsiyum-4 Kit ve tahlil tamponunda 2.5 mM Probenesid°dir. 190 mL tahlil tamponu mL Kit-solüsyonu 2 mL 250 mM Probenesid Bu hacim, 3 x 8 hücre plaklar-için yeterli olmustur. Kültür medya, hücre plaklaridan çEkarElmStlI ve her bir çukurcuga 20 uL yükleme tamponu eklenmistir. Hücre plaklarÇ tepsilere yerlestirilmistir ve inkübatörsde (37°C) 90 dakika boyunca inkübe edilmistir. Sonrasßda plaklar, hala @Juan korunarak oda sBaklgida 30 dakika inkübe edilmistir. Artk hücre plaklarl, Fonksiyonel Ilaç Görüntüleme Sisteminde (FDSS) çal Stiiltnaya Tahlil tamponu, 20 mM HEPES, pH 7.4 ve 3 mM CaClz ile HBSSSdir. FDSS Ca tahlili DMSOsdaki 200 nL 10 mM bilesik solüsyon,50 uL tahlil tamponunda seyreltilmistir. Hücre uM°dir. Tahlil tamponu ve 3 uM PNU-120596, kontrol için kullanümßtlî. Agonist asetilkolin, 20 uM ( ~EC100) bir nihai konsantrasyonuna eklenmistir. eklenmeden önce 5 çerçeve yapJTthE ve asetilkolin eklenmeden önce 95 çerçeve daha yaplmsni Ölçüm, 2. eklemeden sonra 30 çerçeveyi durdurrnustur. Her bir çukurcuk için, 100-131 saniye arallg nda "maksimum flüoresans saylm ,1 olarak ve 96-100 saniye arallglnda "ortalama flüoresans saylih ,1 olarak ham madde toplanm Stln. 2. ekleinedeki pozitif allosterik modülasyon, yaln Tzca agonist ile karsllastlîl'ldfglîida test bilesigi ile agonist tepkisinin art nlmas d 11. modülasyonu olarak hesaplanmßtî Bu verilerden, EC50, tepe ve maksiinum stiinülasyonu veren EC50 egrileri olusturulmustur. Bulusun bilesiklerinin, 0t7 alEiEEiEi PAM"leri oldugu gösterilmistir. Mevcut bulusun sahip olan akLltahlili ile karakterize edilmistir. Asanda pek çok bilesik, 5.000 nM"nin altLnda EC50 degerine sahiptir. Tablo 1, bulusun örnek niteligindeki bilesikleri için EC50 degerlerini göstermektedir. Bilesik EC50 (nM) Bilesik EC50 Bilesik EC50 (nM) Örnek 3: a 7NNR oosit tahlili (17 nACh al dllar nin, Xenopus oositlerde ifade edilmesi. Oositler, 10 -15 dakika boyunca %04 MS-222 ile anestezi yapilan olgun disi Xenopus laevis"ten cerrahi olarak çlkarllmlstlr. Sonraslnda oositler, OR2 tamponda (82.5 mM NaCl, 0.5 mg/mL kollajenaz (tip IA Sigma-Aldrich) ile 2-3 saat boyunca oda sßaklfglîida parçalanmßtî Folikül tabakadan kaçian oositler seçilmistir ve 2 mM sodyuin piruvat, 0.1 U/l penisilin ve 0.1 ug/l streptomisin eklenen Modified Barthas Saline tamponunda (88 mM Nacl, 1 mM KCI, 15 mM HEPES, 24 saat boyunca inkübe edilmistir. IV. Evre oositler, tan Inlanmß ve insan (17 nACh alßmarüçin 0.1 - 1.2 ng cRNA kodlamas Elveya sßan 0t7 nACh alIilhrjiçin 3.0 - 32 mg cRNA kodlama içeren 4.2 - 48 nl nükleaz içermeyen su ile enjekte edilmistir ve elektrofizyolojik kathlar için kullan lllIiken 18°C,de 1 - 10 gün boyunca inkübe edilmistir. Oositlerde ifade edilen 017 nACh alßllarlîilîi elektrofizvoloiik kavlflarlî Oositler, enjeksiyondan 1 - 10 gün sonra elektrotizyolojik kayEt1lar için kullanEünEit B. Oositler, bir 1 mL banyoya konulmustur ve Ringer tamponu ( 115 mM NaCl, 2.5 mM KCI, skgan voltaj ile delinmistir. Deneyler oda sEaklEgElda gerçeklestirilmistir. Oositler sürekli olarak Ringer tamponu ile silanmLStJj ve ilaçlar, dSLn süzüntüsünde uygulanmlsltii 30 saniye boyunca uygulanan Ach (30 uM), 0t7 nACh al (1 lar nin aktivasyonu için standart agonist olarak kullan lmISt n. Standart tarama kurulumunda, agonist aktivitenin degerlendirilmesini saglayan önceden uygulamanlîi l dakikasîboyunca yeni test bilesigi (10 uM veya 30 uM) uygulanmßt E, bunu PAM aktivitesinin degerlendirilmesini saglayan Ach (30 uM) ile birlikte uygulamanîi 30 saniyesi izlemistir. Birlikte uygulamanEi tepkisi, yalnlîlca ACh ile elde edilen agonist tepkiyle kars Ühstmülnîslt m. Hem zirve tepkisinde hem de toplam yük (AUC) tepkisindeki ilaca bagljetkiler hesaplanmßtü, böylece ilaca baglDPAM aktivitesinin etkisi, kontrol tepkisinin kîlriq modülasyonu olarak verilmistir. Daha kapsamlüçalgmalar için, mak-kür& modülasyonunun ve her iki zirve ve AUC tepkileri için EC50 degerlerinin degerlendirilmesine yönelik doz-cevap egrileri uygulanabilrnektedir. TR
TR2018/09061T 2011-07-08 2012-07-06 Nikotinik asetilkolin alıcının pozitif allosterik modülatörleri. TR201809061T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505847P 2011-07-08 2011-07-08
DKPA201100520 2011-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809061T4 true TR201809061T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=47505537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09061T TR201809061T4 (tr) 2011-07-08 2012-07-06 Nikotinik asetilkolin alıcının pozitif allosterik modülatörleri.

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP2729447B1 (tr)
JP (1) JP5706043B2 (tr)
KR (1) KR101928123B1 (tr)
CN (3) CN107082760A (tr)
AP (2) AP2016009188A0 (tr)
AR (1) AR087089A1 (tr)
AU (2) AU2012283208B2 (tr)
BR (3) BR112013029146A2 (tr)
CA (1) CA2837529C (tr)
CL (1) CL2013003744A1 (tr)
CO (1) CO6852071A2 (tr)
CR (1) CR20130583A (tr)
CY (1) CY1120406T1 (tr)
DK (1) DK2729447T3 (tr)
EA (2) EA028832B1 (tr)
EC (1) ECSP14013158A (tr)
ES (1) ES2676396T3 (tr)
GE (1) GEP201606592B (tr)
HU (1) HUE038037T2 (tr)
IL (2) IL229271A (tr)
LT (1) LT2729447T (tr)
MD (2) MD4639C1 (tr)
MX (1) MX2014000015A (tr)
MY (1) MY166463A (tr)
PE (2) PE20151003A1 (tr)
PL (1) PL2729447T3 (tr)
RS (1) RS57400B1 (tr)
RU (2) RU2604737C2 (tr)
SG (1) SG194838A1 (tr)
SI (1) SI2729447T1 (tr)
TR (1) TR201809061T4 (tr)
TW (3) TWI538675B (tr)
UA (1) UA111746C2 (tr)
WO (1) WO2013007621A1 (tr)
ZA (2) ZA201400110B (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
US9840481B2 (en) * 2016-03-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CR20200509A (es) 2018-05-01 2020-12-23 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de espiropiperidina receptores nicotínicos de acetilcolina

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004047738A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
CN101160285A (zh) * 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
MX2010003155A (es) * 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
JP5685203B2 (ja) * 2009-05-29 2015-03-18 ラクオリア創薬株式会社 カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
US8497271B2 (en) * 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UA111746C2 (uk) 2016-06-10
EA201690237A1 (ru) 2016-06-30
RU2604737C2 (ru) 2016-12-10
CN103764629A (zh) 2014-04-30
MY166463A (en) 2018-06-27
WO2013007621A1 (en) 2013-01-17
RU2016144410A (ru) 2018-12-18
ZA201502061B (en) 2016-10-26
TW201414730A (zh) 2014-04-16
MD20140001A2 (ro) 2014-04-30
AP2016009188A0 (en) 2016-05-31
EA201490231A1 (ru) 2014-04-30
BR122015016135A2 (pt) 2019-08-27
AU2017203014B2 (en) 2019-02-21
IL229271A0 (en) 2014-01-30
AU2017203014A1 (en) 2017-05-25
MD4634B1 (ro) 2019-06-30
CY1120406T1 (el) 2019-07-10
EP2729447B1 (en) 2018-05-30
RS57400B1 (sr) 2018-09-28
CL2013003744A1 (es) 2014-07-25
CO6852071A2 (es) 2014-01-30
EA024180B1 (ru) 2016-08-31
LT2729447T (lt) 2018-07-25
PE20151003A1 (es) 2015-07-03
EA028832B1 (ru) 2018-01-31
EP3372582A1 (en) 2018-09-12
SI2729447T1 (sl) 2018-10-30
CA2837529C (en) 2019-04-02
SG194838A1 (en) 2013-12-30
EP2729447A1 (en) 2014-05-14
TW201315469A (zh) 2013-04-16
BR122015016134A2 (pt) 2020-01-28
TWI592399B (zh) 2017-07-21
IL229271A (en) 2017-02-28
TWI538675B (zh) 2016-06-21
DK2729447T3 (en) 2018-07-16
AU2012283208A1 (en) 2013-11-21
AU2012283208B2 (en) 2017-06-15
NZ710003A (en) 2017-01-27
ECSP14013158A (es) 2014-02-28
MD20160066A2 (ro) 2016-09-30
RU2014104372A (ru) 2015-08-20
PL2729447T3 (pl) 2018-11-30
IL250286A0 (en) 2017-03-30
CR20130583A (es) 2014-03-03
NZ617367A (en) 2015-09-25
CA2837529A1 (en) 2013-01-17
MX2014000015A (es) 2014-02-19
ZA201400110B (en) 2016-08-31
HUE038037T2 (hu) 2018-09-28
JP5706043B2 (ja) 2015-04-22
JP2014520785A (ja) 2014-08-25
AP2014007403A0 (en) 2014-01-31
AP3793A (en) 2016-08-31
PE20141184A1 (es) 2014-09-25
MD4639B1 (ro) 2019-07-31
MD4639C1 (ro) 2020-02-29
CN106966964A (zh) 2017-07-21
CN107082760A (zh) 2017-08-22
BR112013029146A2 (pt) 2017-02-07
KR101928123B1 (ko) 2018-12-11
GEP201606592B (en) 2017-01-10
CN103764629B (zh) 2016-10-12
AR087089A1 (es) 2014-02-12
KR20140037197A (ko) 2014-03-26
ES2676396T3 (es) 2018-07-19
TW201414719A (zh) 2014-04-16
RU2016144410A3 (tr) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9889122B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
WO2014049133A1 (en) New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
AU2017203014B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
EP2928860A1 (en) New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
WO2014006120A1 (en) New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
OA19541A (en) Positive Allosteric Modulators of Nicotinic Acetylcholine Receptor.
OA17441A (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor.
NZ617367B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
NZ710003B2 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor