상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
X는 -CH2-, -CO-, 또는 -SO2-이고,
Y는 C1-3 알킬렌, 또는 -NH-이고,
R1은 C1-4 알킬, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤질, 퓨라닐, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티에닐이고,
여기서, 상기 R1은 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알케닐, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -COO(C1-4 알킬), 몰폴리노, 페닐 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R2는 이미다졸릴, 페닐, 피리디닐, 티에닐, 또는 질소 원자 및 산소 원자로 구성되는 군으부터 각각 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 5원 헤테로 방향족 고리가 융합된 피리디닐이고,
여기서, 상기 R2는 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 페닐, 페녹시, N(C1-4 알킬)2 및 -CO-몰폴리노로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R3은 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R5는 수소, 또는 C1-4 알킬이고, 및
R6은 수소, 또는 C1-4 알킬이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 C1-3 알킬렌이다.
바람직하게는, 상기 R1은 비치환되거나; 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 사이클로펜테닐, 하이드록시, F, Cl, 시아노, -COO(CH3), 몰폴리노, 페닐 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 비치환되거나; 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, F, Cl, 시아노, 페닐, 페녹시, 디메틸아미노 및 -CO-몰폴리노로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R1은 페닐이고,
상기 페닐은 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알케닐, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -COO(C1-4 알킬), 몰폴리노 및 페닐로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R1은 피리디닐이고,
상기 피리디닐은 비치환되거나; 또는 C1-4 할로알킬, 할로겐, 몰폴리노 및 피롤리디닐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R1은 퓨라닐 또는 피라졸릴이고,
상기 퓨라닐 또는 피라졸릴은 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R1은 티에닐이고,
상기 티에닐은 비치환되거나; 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R1은 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤질 또는 피리미디닐이고,
상기 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤질 또는 피리미디닐은 비치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 이미다졸릴, 페닐, 피리디닐, 티에닐, 이소옥사졸[5,4-b]피리디닐, 또는 피라졸로[3,4-b]피리디닐이고,
상기 R2는 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 페닐, 페녹시, N(C1-4 알킬)2 및 -CO-몰폴리노로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 페닐이고,
상기 페닐은 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 페닐, N(C1-4 알킬)2 및 -CO-몰폴리노로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 피리디닐이고,
상기 피리디닐은 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 및 페녹시로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 이미다졸릴 또는 이소옥사졸[5,4-b]피리디닐이고,
상기 이미다졸릴 또는 이소옥사졸[5,4-b]피리디닐은 비치환되거나; 또는 C1-4 알킬로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 피라졸로[3,4-b]피리디닐이고,
상기 피라졸로[3,4-b]피리디닐은 비치환되거나; 또는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2는 티에닐이고,
상기 티에닐은 비치환된다.
바람직하게는, 상기 R3은 수소이고, 및 상기 R4는 C1-4 알킬이다.
바람직하게는, 상기 R5 및 상기 R6는 수소이거나, 또는 상기 R5 및 상기 R6는 메틸이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 C1-3 알킬렌이며, 상기 R1및/또는 R2는 페닐이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 -CH2-이며, 상기 R1및 R2는 페닐이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 -CH2-이며, 상기 R1및 R2는 페닐, 퓨라닐, 또는 티에닐이고, 상기 R2는 페닐 또는 피리니딜이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 -CH2-이며, 상기 R1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 하이드록시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 퓨라닐, 또는 티에닐이고, 상기 R2는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 -CH2-이며, 상기 R1은 C1-4 알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 퓨라닐, 또는 티에닐이고, 상기 R2는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
바람직하게는, 상기 X는 -SO2-이고, 상기 Y는 -CH2-이며, 상기 R1은 1 또는 2개의 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 티에닐이고, R2는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 2-((3-클로로페닐)술포닐-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
2) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N,1-디메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
3) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-페닐-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
4) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(o-톨릴)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
5) 1-(2-클로로페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
6) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-(씨클로펜트-3-엔-1-일)페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
7) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(2-(모르폴리노페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
8) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(m-톨릴)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
9) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
10) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
11) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
12) 4-(2-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(메틸아미노)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-1-일)페놀,
13) 4-(2-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(메틸아미노)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-1-일)벤조니트릴,
14) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
15) 메틸 4-(2-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(메틸아미노)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-1-일)벤조에이트,
16) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
17) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
18) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
19) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
20) 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
21) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
22) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
23) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
24) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
25) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
26) 1-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
27) 1-벤질-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
28) 1-(벤조[d[[1,3]디옥솔-5-일)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
29) 1-(벤조푸란-5-일)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
30) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
31) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(푸란-3-일)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
32) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(5-메틸푸란-2-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
33) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
34) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(4-메틸티오펜-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
35) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
36) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
37) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
38) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(2-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
39) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
40) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(6-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
41) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
42) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리딘-4-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
43) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(페닐술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
44) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-(페닐술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
45) 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-(페닐술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
46) 1-(2-플루오로페닐)-2-((2-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
47) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
48) 2-((2-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
49) 2-((2-클로로페닐)술포닐)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
50) 2-((2-클로로페닐)술포닐)-1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
51) 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
52) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-(m-톨릴술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
53) 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-(m-톨릴술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
54) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
55) 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
56) 2-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
57) 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
58) (3-((1-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)술포닐)페닐)(모르폴리노)메타논,
59) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-토실-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
60) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
61) 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
62) 2-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
63) 2-((3-클로로-2-메틸페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
64) 2-((2,3-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
65) 2-((2,4-디플루오로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
66) 2-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
67) 3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)술포닐)벤조니트릴,
68) 2-((2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
69) 2-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
70) 2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
71) 2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
72) 2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
73) 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
74) 2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
75) 2-((2,6-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
76) 2-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
77) 2-((3,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
78) 2-((3,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
79) 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
80) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((2,3,4-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
81) N-메틸-1-페닐-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
82) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
83) 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
84) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
85) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((2,4,6-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
86) 2-((2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
87) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(티오펜-2-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
88) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
89) 1-(2-클로로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
90) 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
91) 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
92) 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
93) 1-(5-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
94) N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-1-(티오펜-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
95) 2-((5-클로로피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
96) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((6-페녹시피리딘-3-일)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
97) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((3-메틸이소옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)술포닐-)2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
98) 2-((2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
99) 2-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
100) 2-((2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
101) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
102) 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
103) N-에틸-1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-2.4.5.6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
104) 1-(2-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-(피리딘-3-일술포닐)-2.4.5.6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
105) 1-(2-플루오로페닐)-N,6,6-트리메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
106) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,6,6-트리메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
107) 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
108) 2-(3-플루오로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
109) 2-벤질-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
110) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(3-메틸벤질)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
111) 1-(2-플루오로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
112) 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
113) 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민,
114) (3-클로로페닐)(1-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)메타논,
115) 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-N-메틸-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-아민,
116) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)-N-메틸포름아미드,
117) 4-(((1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온,
118) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)-(메틸)카바메이트,
119) 4-(((2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온,
120) 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
121) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(m-톨릴술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
122) 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
123) 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
124) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
125) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
126) 2-((5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
127) 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
128) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
129) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
130) 2-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
131) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
132) N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-1-(o-톨릴)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
133) 1-(2-클로로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
134) 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
135) 1-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
136) 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
137) 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-(m-톨릴술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
138) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
139) 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
140) 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
141) 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
142) 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
143) 2-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
144) 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민,
145) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민,
146) 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민, 및
147) 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-에틸-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다(문헌[(J. Pharm. Sci., 66, 1(1977)] 참조). 바람직한 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 투여로 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 투여로 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 효과가 있으며(실험예 1), 유문-결찰된 래트에서 기초 위산 분비를 억제하는 효과가 있어(실험예 2), 이에 따라 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염이 있는 개체 또는 의심되는 개체에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
상기 개체는 소화성 궤양, 위염 또는 역류성 식도염이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있으며, 경구 투여 또는 비경구 투여의 방법으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다를 수 있으며, 이는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다. 일례로, 상기 화학식 1에서 Y가 C1-3 알킬렌인 경우에는 하기 반응식 1과 같이 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 단계 1-1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 NBS(N-브로모숙신이미드)와 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 THF를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1-2는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 R2-X-Hal(여기서, R2 및 X는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐을 의미하며, 바람직하게는 F, Br 또는 Cl을 의미한다)과 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1-3은, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 R1-OB(OH)2(여기서, R1은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다.
상기 단계 1-4 및 상기 단계 1-5는, 각각 상기 단계 1-3 및 1-2와 동일한 단계이며, 그 순서만 바꾼 것이다. 즉, R2를 치환시킨 후 R1을 치환시킬 수 있으며, R1을 치환시킨 후 R2를 치환시킬 수도 있다.
상기 단계 1-6 및 1-7은, 각각 상기 화학식 5 또는 7로 표시되는 화합물을 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 용매는 THF가 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1에서 R
4가
, 또는
인 경우에는 하기 반응식 2로도 제조할 수 있다.
[반응식 2]
상기 단계 2는 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물은 상기 반응식 1로 제조할 수 있다. 용매는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1에서 Y가 -NH-인 경우에는 하기 반응식 3과 같이 제조할 수 있다.
[반응식 3]
상기 단계 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 및 3-7은, 출발물질인 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물이 다르다는 점 외에는 상기 반응식 1의 단계 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 및 1-7과 동일하다. 즉, 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물에서 -NH-가 보호기를 가지고 있다는 점 외에는 반응식 1의 단계와 동일하다.
상기 단계 3-8은, 보호기 이탈 반응으로서, 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물의 보호기를 이탈시켜 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 보호기 이탈은 당업계에 일반적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있으며, 일례로 염산 용액을 사용하여 보호기를 이탈시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 1 내지 3에서 중간체로 사용할 수 있는 하기 화합물을 제공한다:
5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-브로모-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-브로모-2-((3-클로로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-브로모-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-브로모-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온,
터트-부틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트,
터트-부틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트,
터트-부틸 (2-(3-클로로벤조일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트,
터트-부틸 1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트,
터트-부틸 4-브로모-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트,
터트-부틸 4-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트,
터트-부틸 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트,
터트-부틸 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-1-(메틸아미노)-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트,
4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온,
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트,
1-브로모-2,5,6,7-테트라-4H-이소인돌-4-온,
1-(2-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온,
1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온,
5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온,
1-브로모-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온,
1-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온, 및
2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
2-씨클로펜텐-1-온(5 g, 60.9 mmole)의 테트라히드로퓨란 용액(60 ㎖)에 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드(11.9 g, 60.9 mmole)를 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 테트라히드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡사이드(8.2 g, 79.1 mmole)의 용액(60 ㎖)을 1시간 동안 천천히 적가하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 1.6 g을 제조하였다(수율 21.7%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.15(s, 1H), 6.59(s, 1H), 2.90-2.92(m, 2H), 2.84-2.86(m, 2H)
실시예 1: 2-((3-클로로페닐)술포닐-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
단계 1: 1-브로모-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
제조예 1에서 제조한 5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(1.6 g, 13.2 mmole)을 테트라히드로푸란 용액(60 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(2.46 g, 13.9 mmole)를 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물을 잔류물에 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제화합물 1.9 g을 제조하였다(수율 72%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.16(s, 1H), 2.85-2.88(m, 2H), 2.77-2.80(m, 2H)
단계 2: 1-브로모-2-((3-클로로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-브로모-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(1.9 g, 9.5 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(50 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(760 mg, 18.9 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3 g, 14.3 mmole)를 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3(v/v))로 정제하여 표제화합물 2.5 g을 제조하였다(수율 71%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.23(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.64-7.77(m, 3H), 3.03-3.07(m, 2H), 2.45-2.56(m, 2H)
단계 3: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
단계 2에서 제조한 1-브로모-2-((3-클로로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(50 mg, 0.1 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 콤플렉스(16 mg, 0.02 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(28 mg, 0.2 mmole)을 1,2-디메톡시에탄(1.5 ㎖) 및 2M 탄산나트륨(0.5 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 5분)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 30 mg을 제조하였다(수율 57.7%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.85(s, 1H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.43-7.49(m, 1H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.23(t, 1H), 7.04(t, 1H), 2.84-2.86(m, 2H), 2.70-2.73(m, 2H)
단계 4: 2-((3-클로로페닐)술포닐-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
상기 단계 3에서 제조한 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(30 mg, 0.08 mmole)의 메탄올(2 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(109 mg, 0.4 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.2 ㎖, 0.4 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(29 mg, 0.8 mmole)를 넣고 실온에서 한 시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 19 mg을 제조하였다(수율 61%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.46-7.49(m, 1H), 7.38-7.40(m, 2H), 7.31-7.32(m, 4H), 7.16(t, 1H), 7.03(t, 1H), 4.16-4.17(m, 1H), 2.57-2.63(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.41-2.44(m, 1H), 2.21-2.23(m, 1H)
이하 실시예 2 내지 102에서는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조 및 반응식 1을 고려하여 반응 물질을 적절히 바꾸어 제조하였다.
실시예 2: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N,1-디메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80-7.85(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.54-7.60(m, 1H), 7.16(s, 1H), 3.91-3.97(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.47-2.54(m, 1H), 2.36-2.45(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.00-2.08(m, 1H)
실시예 3: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-페닐-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.31-7.43(m, 6H), 7.25(s, 1H), 7.19(d, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 2.52-2.65(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
실시예 4: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(o-톨릴)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.47-7.49(m, 1H), 7.27-7.32(m, 4H), 7.24(br, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 4.11-4.12(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.21-2.34(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1H), 1.85(d, 3H)
실시예 5: 1-(2-클로로페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61-7.63(m, 1H), 7.37-7.44(m, 5H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.28(d, 2H), 4.07-4.08(m, 1H), 2.53-2.66(m, 2H), 2.46(d, 3H), 2.26-2.33(m, 1H), 2.09-2.14(m, 1H)
실시예 6: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-(씨클로펜트-3-엔-1-일)페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.57(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.34-7.40(m, 4H), 7.29(t, 1H), 7.24(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.17(s, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 2.52-2.68(m, 6H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.00-2.13(m, 2H)
실시예 7: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(2-(모르폴리노페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61-7.62(m, 1H), 7.34-7.47(m, 5H), 7.04-7.06(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 6.92(dd, 0.5H), 6.87(dd, 0.5H), 4.10-4.18(m, 1H), 3.51-3.63(m, 4H), 2.73-2.75(m, 1H), 2.52-2.68(m, 5H), 2.41-2.48(m, 4H), 2.11-2.16(m, 1H)
실시예 8: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(m-톨릴)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.59(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.18-7.25(m, 3H), 6.99(d, 1H), 6.92(s, 1H), 4.02-4.05(m, 1H), 2.50-2.63(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.38-2.42(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.06-2.12(m, 1H)
실시예 9: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.01(d, 1H), 6.96(d, 1H), 3.99-4.01(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.41-2.45(m, 4H), 2.06-2.12(m, 1H)
실시예 10: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.67(d, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.28(s, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.41-2.47(m, 4H), 2.08-2.14(m, 1H)
실시예 11: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.09(t, 2H), 4.01-4.04(m, 1H), 2.50-2.63(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H)
실시예 12: 4-(2-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(메틸아미노)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-1-일)페놀의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.25(s, 1H), 6.98(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.07-4.09(m, 1H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.09-2.13(m, 1H)
실시예 13: 4-(2-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(메틸아미노)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-1-일)벤조니트릴의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.74(d, 2H), 7.62(d, 1H), 7.42-7.45(m, 4H), 7.34-7.37(m, 2H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.52-2.68(m, 2H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.10-2.14(m, 1H)
실시예 14: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(dd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.23(t, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.06-4.08(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.08-2.13(m, 1H)
실시예 15: 메틸 4-(2-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(메틸아미노)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-1-일)벤조에이트의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.01(d, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42(t, 1H), 7.36(d, 3H), 7.30-7.31(m, 1H), 4.18-4.20(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.58-2.70(m, 2H), 2.47-2.52(m, 4H), 2.16-2.24(m, 1H)
실시예 16: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.67(d, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.41-7.44(m, 4H), 7.37(d, 1H), 7.30-7.31(m, 1H), 4.07-4.13(m, 1H), 2.55-2.68(m, 2H), 2.45-2.50(m, 4H), 2.13-2.19(m, 1H)
실시예 17: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(dd, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.26-7.32(m, 5H), 4.05-4.10(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.41-2.47(m, 4H), 2.09-2.15(m, 1H)
실시예 18: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(d, 1H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 6.91(d, 1H), 4.06-4.08(m, 1H), 2.52-2.60(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H)
실시예 19: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48-7.50(m, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.07-7.10(m, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 2.53-2.59(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.34-2.37(m, 1H), 2.04-2.10(m, 1H)
실시예 20: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48-7.50(m, 1H), 7.33(s, 3H), 7.21-7.27(m, 2H), 6.89-6.92(m, 1H), 6.78-6.82(m, 1H), 4.01-4.03(m, 1H), 2.48-2.58(m, 5H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.01-2.08(m, 1H)
실시예 21: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63-7.64(m, 1H), 7.43-7.49(m, 4H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.28(t, 1H), 4.10-4.11(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.45(d, 3H), 2.28-2.41(m, 1H), 2.12-2.18(m, 1H)
실시예 22: 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(d, 1H), 7.42-7.49(m, 4H), 7.39(s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 4.04-4.06(m, 1H), 2.53-2.61(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.36-2.41(m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
실시예 23: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.64-7.66(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.42(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.22(dd, 1H), 4.12(br, 1H), 2.58-2.63(m, 2H), 2.48(d, 3H), 2.32-2.43(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H)
실시예 24: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 4.00-4.02(m, 1H), 2.51-2.63(m, 2H), 2.39-2.45(m, 4H), 2.09-2.11(m, 1H),
실시예 25: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(d, 1H), 7.47(t, 2H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.14(d, 2H), 4.05-4.07(s, 1H), 2.55-2.66(m, 2H), 2.43-2.48(m, 4H), 2.11-2.15(m, 1H)
실시예 26: 1-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(d, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.33-7.35(m, 2H), 6.96-6.97(m, 1H), 4.06-4.08(m, 1H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.09-2.15(m, 1H)
실시예 27: 1-벤질-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.53-7.57(m, 3H), 7.40(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.13-7.16(m, 3H), 6.98(d, 2H), 4.12(s, 2H), 4.04-4.09(m, 1H), 247-2.52(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.33-2.39(m, 1H), 2.17-2.21(m, 1H), 2.04-2.07(m, 1H)
실시예 28: 1-(벤조[d[[1,3]디옥솔-5-일)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(d, 1H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.32(d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.59(d, 1H), 6.00(s, 2H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.39-2.43(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H)
실시예 29: 1-(벤조푸란-5-일)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.84(s, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 2.51-2.65(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H)
실시예 30: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58-7.61(m, 2H), 7.42-7.43(m, 2H), 7.38(s, 2H), 7.34(s, 1H), 4.03-4.05(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.52-2.67(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.10-2.14(m, 1H)
실시예 31: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(푸란-3-일)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(d, 1H), 7.42-7.53(m, 5H), 7.31(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.09-4.13(m, 1H), 2.56-2.70(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.12-2.16(m, 1H)
실시예 32: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(5-메틸푸란-2-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61-7.65(m, 3H), 7.49(t, 1H), 7.35(s, 1H), 6.38(d, 1H), 6.07(s, 1H), 3.99-4.01(m, 1H), 2.68-2.75(m, 1H), 2.46-2.58(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.05-2.12(m, 1H)
실시예 33: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.39-7.41(m, 2H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.03(d, 1H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.42-2.48(m, 4H), 2.07-2.14(m, 1H)
실시예 34: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(4-메틸티오펜-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63(d, 1H), 7.42-7.44(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 6.99(s, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.07-2.10(m, 1H), 1.71(s, 3H)
실시예 35: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62(d, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.45(d, 3H), 2.40(s, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.07-2.11(m, 1H), 1.77(d, 3H)
실시예 36: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.93(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.19(d, 1H), 4.04-4.06(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 2.56-2.62(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.09-2.15(m, 1H)
실시예 37: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.53(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.33(d, 2H), 4.01-4.03(m, 1H), 2.62-2.68(m, 1H), 2.52-2.59(m, 1H), 2.44-2.49(m, 1H), 2.42(s, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
실시예 38: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(2-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.05(t, 1H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.72(t, 2H), 7.67(d, 1H), 7.51(t, 2H), 4.20-4.22(m, 1H), 2.74-2.84(m, 1H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.21-2.26(m, 1H)
실시예 39: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.57(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.46(t, 2H), 7.38(t, 2H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.48-2.59(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.10-2.16(m, 1H)
실시예 40: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(6-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.67(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.35-7.38(m, 3H), 7.31(s, 1H), 6.50(d, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 3.47-3.50(m, 4H), 2.52-2.65(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.43(m, 1H), 2.10-2.14(m, 1H), 2.00-2.09(m, 4H)
실시예 41: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.31(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.08-4.11(m, 1H), 3.81(t, 4H), 3.55(t, 4H), 2.54-2.66(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.15-2.18(m, 1H)
실시예 42: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리딘-4-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.54(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.47-7.48(m, 1H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.67-2.74(m, 1H), 2.50-2.62(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.13-2.19(m, 1H)
실시예 43: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(페닐술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.49-7.52(m, 1H), 7.41(d, 2H), 7.32-7.35(m, 4H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.00(t, 1H), 4.04-4.07(m, 1H), 2.52-2.58(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.34-2.40(m, 1H), 2.05-2.12(m, 1H)
실시예 44: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-(페닐술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.57-7.60(m, 1H), 7.40-7.44(m, 4H), 7.38(s, 1H), 6.96-7.03(m, 2H), 6.89(d, 1H), 4.04-4.06(m, 1H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.08-2.11(m, 1H)
실시예 45: 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-(페닐술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63-7.67(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.11(s, 1H), 4.29-4.31(m, 1H), 2.63-2.70(m, 1H), 2.56(d, 3H), 2.34-2.55(m, 2H), 2.20-2.26(m, 1H)
실시예 46: 1-(2-플루오로페닐)-2-((2-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.43-7.45(m, 2H), 7.18-7.23(d, 3H), 7.01-7.04(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.80(t, 1H), 6.72(t, 1H), 4.11-4.13(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.58-2.63(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.36-2.44(m, 2H), 2.14-2.16(m, 1H)
실시예 47: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.44-7.50(m, 2H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.11-7.13(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 2.53-2.62(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.36-2.42(m, 4H), 2.15-2.18(m, 1H)
실시예 48: 2-((2-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(s, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.27(dd, 1.4Hz, 1H), 7.17(t, 1H), 6.96(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H)
실시예 49: 2-((2-클로로페닐)술포닐)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48(s, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 6.87-6.91(m, 1H), 6.65-6.68(m, 2H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.54-2.61(m, 4H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.08-2.12(m, 1H), 1.81(s, 3H)
실시예 50: 2-((2-클로로페닐)술포닐)-1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58-7.61(m, 2H), 7.54-7.55(m, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.19-7.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H), 4.25-4.29(m, 1H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.56(d, 3H), 2.35-2.49(m, 1H), 2.21-2.26(m, 1H)
실시예 51: 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 4.33-4.36(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.61(d, 3H), 2.37-2.51(m, 2H), 2.23-2.29(m, 1H)
실시예 52: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-(m-톨릴술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.41(s, 2H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.15(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 6.90(d, 1H), 4.08-4.13(m, 1H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.09-2.16(m, 1H)
실시예 53: 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-(m-톨릴술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.29-4.31(m, 1H), 2.62-2.69(m, 1H), 2.59(d, 3H), 2.34-2.55(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.20-2.27(m, 1H)
실시예 54: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.52(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.86(s, 1H), 4.30-4.33(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.57-2.69(m, 5H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.23-2.28 (m, 1H)
실시예 55: 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.46(s, 1H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.09(d, 1H), 6.91(d, 1H), 4.12-4.15(m, 1H), 3.76(s, 3H), 2.56-2.64(m, 2H), 2.49(d, 3H), 2.30-2.45(m, 1H), 2.10-2.17(m, 1H)
실시예 56: 2-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.42(1s, 1H), 7.13-7.23(m, 4H), 7.07(t, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.59(s, 1H), 4.13-4.16(m, 1H), 2.86(s, 6H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.35-2.42(m, 1H), 2.13-2.18(m, 1H)
실시예 57: 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.24-7.39(m, 6H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.02(t, J=9.1Hz, 1H), 6.31-6.60(m, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H)
실시예 58: (3-((1-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)술포닐)페닐)(모르폴리노)메타논의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.59(d, J=7.35Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.33-7.36(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.15(t, J=7.45Hz, 1H), 7.02(t, J=9.1Hz, 1H), 4.02-4.05(m, 1H), 3.76(br, 4H), 3.48(br, 2H), 3.26(br, 2H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.04-2.10(m, 2H)
실시예 59: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-토실-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.39-7.43(m, 2H), 7.31(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.07(t, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.53-2.60(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.32-2.41(m, 4H), 2.10-2.15(m, 1H)
실시예 60: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.48-7.51(m, 3H), 7.19(t, 2H), 6.99-7.06(m, 2H), 6.91(d, 1H), 4.28-4.30(m, 1H), 2.56-2.68(m, 5H), 2.40-2.44(m, 4H), 2.21-2.27(m, 1H)
실시예 61: 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((4-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.51-7.56(m, 3H), 7.37-7.43(m, 2H), 7.23(t, 2H), 7.17-7.18(m, 1H), 4.23-4.24(m, 1H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.56(d, 3H), 2.33-2.53(m, 2H), 2.19-2.23(m, 1H)
실시예 62: 2-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.68(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.40-7.53(m, 7H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.09(t, 1H), 4.26-4.28(m, 1H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.18-2.25(m, 1H)
실시예 63: 2-((3-클로로-2-메틸페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.53(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.00-7.03(m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.77(t, 1H), 4.29(br, 1H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.42(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.28-2.30(m, 1H)
실시예 64: 2-((2,3-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.75(dd, 1H), 7.54(s, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.06-7.07(m, 1H), 6.86(t, 1H), 4.15-4.18(m, 1H), 2.56-2.65(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.17-2.21(m, 1H)
실시예 65: 2-((2,4-디플루오로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.38(s, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.08-7.11(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 6.82-6.86(m, 1H), 6.71-6.74(m, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 2.57-2.60(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.12-2.21(m, 2H)
실시예 66: 2-((2-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.72(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.33(q, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 6.89-6.97(m, 2H), 4.48-4.50(m, 1H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.38-2.50(m, 3H)
실시예 67: 3-클로로-4-((1-(2-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)술포닐)벤조니트릴의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.00(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 6.91(t, 1H), 4.27-4.30(m, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.25-2.29(m, 1H)
실시예 68: 2-((2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.10(d, 2H), 6.85(t, 1H), 4.33-4.35(m, 1H), 2.63-2.77(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.29-2.34(m, 1H)
실시예 69: 2-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.89(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.08(t, 1H), 6.85(t, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.17-2.20(m, 1H)
실시예 70: 2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.11-7.14(m, 3H), 6.91(t, 1H), 4.26-4.28(m, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.22-2.27(m, 1H)
실시예 71: 2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.50(s, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.60-6.64(m, 1H), 4.13-4.15(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.39-2.42(m, 1H), 2.18-2.21(m, 1H)
실시예 72: 2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.64(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 6.71(d, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 2.62-2.73(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.26-2.32(m, 1H)
실시예 73: 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((2,5-디클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.41(dd, 8.6Hz, 1H), 7.26(t, 1H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.18-7.19(m, 1H), 4.34-4.38(m, 1H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.60(d, 3H), 2.40-2.52(m, 1H), 2.26-2.31(m, 1H)
실시예 74: 2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.89(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.07-7.14(m, 2H), 6.84(t, 1H), 4.31-4.33(m, 1H), 2.61-2.72(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.41-2.45(m, 1H), 2.27-2.32(m, 1H)
실시예 75: 2-((2,6-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.54(s, 1H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.86(t, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.16-2.20(m, 1H)
실시예 76: 2-((3,4-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.74(s, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.12(t, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H)
실시예 77: 2-((3,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63(d, 2H), 7.11(t, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 2.53-2.63(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.34-2.41(m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
실시예 78: 2-((3,5-디클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.75(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 6.93(d, 1H), 4.29-4.31(m, 1H), 2.55-2.70(m, 5H), 2.40-2.47(m, 4H), 2.21-2.29(m, 1H)
실시예 79: 1-(2,5-디클로로페닐)-2-((3,5-디클로로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.78(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.39(d, 2H), 7.31(d, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 2.62-2.70(m, 2H), 2.58(d, 3H), 2.45-2.54(m, 1H), 2.20-2.25(m, 1H)
실시예 80: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((2,3,4-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.56(s, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.14-7.19(m, 2H), 7.09-7.12(m, 1H), 6.88(t, 1H), 4.19-4.21(m, 1H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.39-2.44(m, 1H), 2.18-2.23(m, 1H)
실시예 81: N-메틸-1-페닐-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.45(s, 2H), 7.31(t, 1H), 7.19-7.22(m, 3H), 7.06(d, 2H), 4.11-4.14(m, 1H), 2.57-2.69(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.16-2.21(m, 1H)
실시예 82: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.01(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 2.55-2.67(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.39-2.44(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.20-2.25(m, 1H)
실시예 83: 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.84(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.19-7.20(m, 1H), 4.14-4.18(m, 1H), 2.59-2.66(m, 2H), 2.49(d, 3H), 2.36-2.44(m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H)
실시예 84: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.83(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 6.92(t, 1H), 4.26-4.28(m, 1H), 2.59-2.71(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.22-2.27(m, 1H)
실시예 85: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((2,4,6-트리클로로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.55(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 6.91(t, 1H), 4.18-4.20(m, 1H), 2.56-2.67(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.38-2.44(m, 1H), 2.17-2.23(m, 1H)
실시예 86: 2-((2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.74(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.84(t, 1H), 4.28-4.30(m, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.25-2.30(m, 1H)
실시예 87: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(티오펜-2-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.81(dd, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.09(t, 1H), 7.02(t, 1H), 4.14-4.16(m, 1H), 2.57-2.63(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.39-2.45(m, 1H), 2.15-2.18(m, 1H)
실시예 88: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.75(d, 1H), 8.52(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.10(t, 1H), 4.11-4.12(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H)
실시예 89: 1-(2-클로로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.74(d, 1H), 8.50(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 4.07-4.10(m, 1H), 2.54-2.66(m, 1H), 2.36-2.51(m, 4H), 2.27-2.34(m, 1H), 2.10-2.12(m, 1H)
실시예 90: 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.73(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 7.84-7.87(m, 1H), 7.41-7.51(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.92(d, 1H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.51-2.58(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.27-2.37(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H)
실시예 91: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.75(dd, 1H), 8.64(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.10(dd, 1H), 3.98-4.01(m, 1H), 2.49-2.57(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.34-2.37(m, 1H), 2.01-2.05(m, 1H)
실시예 92: 1-(2,5-디클로로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.79(dd, 1H), 8.58(dd, 1H), 7.90-7.91(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 2.66-2.71(m, 1H), 2.63(d, 3H), 2.38-2.60(m, 2H), 2.25-2.30(m, 1H)
실시예 93: 1-(5-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.77(d, 1H), 8.66(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 6.97(br, 1H), 4.10(br, 1H), 2.56-2.61(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.15(br, 1H)
실시예 94: N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-1-(티오펜-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.70(d, 1H), 8.58(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, 1H), 4.04(br, 1H), 2.53-2.64(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.41-2.46(m, 2H)
실시예 95: 2-((5-클로로피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.79(d, 1H), 8.49(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46-7.51(m, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.12-7.14(m, 1H), 4.24-4.25(m, 1H), 2.59-2.66(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.19-2.24(m, 1H)
실시예 96: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((6-페녹시피리딘-3-일)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.04(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.39-7.45(m, 4H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.07-7.10(m, 3H), 6.96(d, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H)
실시예 97: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((3-메틸이소옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)술포닐-)2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.39-7.50(m, 2H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.09(t, 1H), 6.3(s, 1H), 4.20-4.22(m, 1H), 2.61-2.71(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.19-2.24(m, 1H), 2.07(s, 3H)
실시예 98: 2-((2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62(s, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.10-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.53(t, 1H), 4.32-4.34(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.63-2.73(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.26-2.30(m, 1H)
실시예 99: 2-((2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.08-7.16(m, 3H), 6.90(t, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.40-2.46(m, 1H), 2.20-2.24(m, 1H)
실시예 100: 2-((2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.25(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.17-7.18(m, 1H), 7.04-7.07(m, 1H), 6.81-6.85(m, 1H), 4.27(br, 1H), 2.57-2.67(m, 5H), 2.37-2.41(m, 1H), 2.28(br, 1H), 2.12(s, 3H)
실시예 101: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.45(s, 1H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.01-7.04(m, 2H), 6.84(s, 1H), 4.17(br, 1H), 3.42(s, 3H), 2.51-2.63(m, 5H), 2.37-2.44(m, 2H)
실시예 102: 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.36-7.41(m, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.09-7.12(m, 1H), 7.01-7.04(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.06-4.08(m, 1H), 3.46-3.53(m, 3H), 3.18-3.26(m, 2H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.03(s, 3H)
실시예 103: N-에틸-1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
단계 1: 1-브로모-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 1-브로모-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(500 mg, 2.5 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(200 mg, 4.9 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 피리딘-3-술포닐 클로라이드(665 mg, 3.8 mmole)를 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 600 mg을 제조하였다(수율 70%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.80(d, 2H), 8.43(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.69(t, 1H), 3.00-3.03(m, 2H), 2.52-2.60(m, 2H)
단계 2: 1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-브로모-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(600 mg, 1.8 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 콤플렉스(215 mg, 0.3 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(369 mg, 2.6 mmole)을 1,2-디메톡시에탄(9 ㎖) 및 2M 탄산나트륨(3 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 5분)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 300 mg을 제조하였다(수율 47.8%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.79(d, 1H), 8.53(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.43-747(m, 1H), 7.33-7.36(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.21(t, 1H), 7.02(t, 1H), 2.84-2.86(m, 2H), 2.70-2.72(m, 2H)
단계 3: N-에틸-1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(30 mg, 0.08 mmole)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(119 mg, 0.4 mmole) 및 2M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.21 ㎖, 0.4 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(16 mg, 0.4 mmole)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 15 mg을 제조하였다(수율 46%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.75(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.10(t, 1H), 4.19-4.22(m, 1H), 2.82-2.89(m, 1H), 2.75-2.79(m, 1H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.12-2.16(m, 1H), 1.20(t, 1H)
실시예 104: 1-(2-플루오로페닐)-N-이소프로필-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
실시예 103의 단계 2에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(30 mg, 0.08 mmole)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(119 mg, 0.4 mmole) 및 이소프로필아민(25 mg, 0.4 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(16 mg, 0.4 mmole)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 15 mg을 제조하였다(수율 44.6%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.74(d, 1H), 8.60(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.28-7.32(m, 3H), 7.16(t, 1H), 7.03(t, 1H), 4.23-4.24(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 2.51-2.63(m, 2H), 2.34-2.40(m, 1H), 2.04(br, 1H), 1.17(q, 6H)
실시예 105: 1-(2-플루오로페닐)-N,6,6-트리메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
단계 1: 6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
4,4-디메틸-2-씨클로펜텐-1-온(1 g, 9.1 mmole)의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)에 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드(1.8 g, 9.1 mmole)를 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 테트라히드로푸란 중의 포타슘 tert-부톡사이드(1 g, 10.9 mmole)의 용액(10 ㎖)을 1시간 동안 천천히 적가하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 310 mg을 제조하였다(수율 23%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.78(br, 1H), 7.06(s, 1H), 6.61(s, 1H), 2.83(s, 2H), 1.39(s, 6H)
단계 2: 1-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(300 mg, 2.0 mmole)을 테트라히드로푸란 용액(20 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(375 mg, 2.1 mmole)를 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물을 잔류물에 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 105 mg을 제조하였다(수율 23%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.09(br, 1H), 7.03(s, 1H), 2.76(s, 2H), 1.43(s, 6H)
단계 3: 1-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 1-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(100 mg, 0.4 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 콤플렉스(53.7 mg, 0.06 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(91.5 mg, 0.6 mmole)을 1,2-디메톡시에탄(4 ㎖) 및 2M 탄산나트륨(1 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 5분)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 40 mg을 제조하였다(수율 37.5%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.21(br, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.22(t, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 2.80(s, 2H), 1.46(s, 6H)
단계 4: 1-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6- 디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(35 mg, 0.1 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(3 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(8.6 mg, 0.2 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 피리딘-3-술포닐 클로라이드(38.3 mg, 0.2 mmole)을 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 40 mg을 제조하였다(수율 72%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.83(d, 1H), 8.56(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.00(t, 1H), 2.71(s, 2H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H)
단계 5: 1-(2-플루오로페닐)-N,6,6-트리메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
상기 단계 4에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(40 mg, 0.104 mmole)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(88.7 mg, 0.312 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.15 ㎖, 0.3 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(31 mg, 0.8 mmole)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 12 mg을 제조하였다(수율 29%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.77(d, 1H), 8.60-8.62(m, 1H), 7.75(t, 1H), 7.34-7.42(m, 3H), 7.04-7.14(m, 2H), 6.99(t, 1H), 4.17-4.18(m, 1H), 2.60(d, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 1.94-2.00(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.98(d, 3H)
실시예 106: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,6,6-트리메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
실시예 105와 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 105의 단계 4에서 피리딘-3-술포닐 클로라이드 대신 3-클로로페닐 술포닐 클로라이드를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.66(d, 1H), 7.44-7.51(m, 3H), 7.40(dd, 1H), 7.34-7.35(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.07(t, 1H), 7.00(t, 1H), 4.21-4.23(m, 1H), 2.55(d, 3H), 2.42-2.47(m, 1H), 1.94-1.99(m, 1H), 0.95-1.06(m, 6H)
실시예 107: 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
단계 1: 1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 1-브로모-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(600 mg, 2.9 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 콤플렉스(367 mg, 0.5 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(629.5 mg, 4.5 mmole)을 1,2-디메톡시에탄(18 ㎖) 및 2M 탄산나트륨(6 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 5분)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 438 mg을 제조하였다(수율 68%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.63(br, 1H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.13-7.26(m, 4H), 3.15-3.17(m, 2H), 2.96-2.98(m, 2H)
단계 2: 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(30 mg, 0.1 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(2 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(8.4 mg, 0.2 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-클로로벤질브로마이드(0.027 ㎖, 0.2 mmole)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 35 mg을 제조하였다(수율 74%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.71-7.75(m, 3H), 7.49(t, 1H), 7.27-7.34(m, 4H), 7.10(t, 1H), 5.67(s, 2H), 3.01-3.04(m, 2H), 2.55-2.61(m, 2H)
단계 3: 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 제조한 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(35 mg, 0.1 mmole)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(146 mg, 0.5 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.25 ㎖, 0.5 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(39 mg, 1.03 mmole)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 10 mg을 제조하였다(수율 27%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.29-7.32(m, 1H), 7.20(t, 1H), 7.19-7.15(m, 4H), 6.88(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.79-6.80(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.21-4.23(m, 1H), 2.73-2.78(m, 1H), 2.66-2.71(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.22-2.27(m, 1H)
이하 실시예 108 내지 112에서는, 상기 실시예 107과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조 및 반응식 1을 고려하여 반응 물질을 적절히 바꾸어 제조하였다.
실시예 108: 2-(3-플루오로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.27-7.32(m, 1H), 7.09-7.21(m, 4H), 6.86(t, 1H), 6.81(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.54(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.10-4.12(m, 1H), 2.72-2.77(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.15-2.21(m, 1H)
실시예 109: 2-벤질-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.16-7.23 (m, 5H), 7.06-7.10(m, 2H), 6.96(d, 2H), 6.67(s, 1H), 4.96(s, 2H), 4.19(br, 1H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.62-2.69(m, 1H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.22(br, 1H)
실시예 110: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(3-메틸벤질)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.29-7.33(m, 1H), 7.20(t, 1H), 7.13(t, 2H), 7.04(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.98(s, 2H), 4.20-4.23(m, 1H), 2.72-2.76(m, 1H), 2.65-2.70(m, 1H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.19(s, 3H)
실시예 111: 1-(2-플루오로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.18-7.25(m, 2H), 7.06-7.14(m, 3H), 6.70-6.71(m, 2H), 6.55-6.56(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.26(br, 1H), 3.69(s, 3H), 2.71-2.77(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.52-2.58(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.25-2.29(m, 1H)
실시예 112: 2-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.29-7.32(m, 1H), 7.20(t, 1H), 7.19-7.15(m, 4H), 6.88(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.79-6.80(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.21-4.23(m, 1H), 2.73-2.78(m, 1H), 2.66-2.71(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.22-2.27(m, 1H)
실시예 113: 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
단계 1: 1-브로모-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
실시예 1의 단계 1에서 제조한 1-브로모-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(500 mg, 2.5 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(200 mg, 4.9 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(730 mg, 3.8 mmole)를 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 700 mg을 제조하였다(수율 78%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.79-7.85(m, 2H), 7.68(t, 1H), 7.51-7.57(m, 2H), 3.01-3.05(m, 2H), 2.35-2.41(m, 2H)
단계 2: 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-브로모-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(500 mg, 1.4 mmole), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 콤플렉스(171 mg, 0.2 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(331 mg, 2.1 mmole)을 1,2-디메톡시에탄(9 ㎖) 및 2M 탄산나트륨(3 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 5분)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 350 mg을 제조하였다(수율 64%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.68-7.85(m, 4H), 7.51-7.57(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.87(d, 1H), 3.05-3.09(m, 2H), 2.41-2.49(m, 2H)
단계 3: 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 제조한 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-4(2H)-온(200 mg, 0.5 mmole)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(0.76 ㎖, 2.6 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(1.3 ㎖, 2.6 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(193 mg, 5.1 mmole)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 100 mg을 제조하였다(수율 48%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.66-7.79(m, 3H), 7.51-7.57(m, 2H), 7.10(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.73(s, 1H), 3.89(br, 1H), 3.31(s, 3H), 2.36-2.46(m, 2H), 1.78-2.04(m, 2H)
실시예 114: (3-클로로페닐)(1-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)메탄온의 제조
단계 1: tert-부틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트의 제조
상기 실시예 113의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민(80 mg, 0.2 mmole)을 에틸 아세테이트 용액(2 ㎖)에 용해시키고 디-tert-부틸 디카보네이트(47 mg, 0.2 mmole)를 첨가한 뒤 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3(v/v))로 정제하여 표제화합물 65 mg을 제조하였다(수율 65%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.49-7.52(m, 1H), 7.40(td, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.17(d, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 4.07-4.11(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.49-2.57(m, 2H), 2.35-2.42(m, 1H), 2.10-2.17(m, 1H), 1.48(s, 9H)
단계 2: tert-부틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트(55 mg, 0.1 mmole)를 테트라히드로푸란 용액(2 ㎖)에 용해시키고 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)을 첨가한 뒤 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3(v/v))로 정제하여 표제화합물 22 mg을 제조하였다(수율 58%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.48-7.53(m, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 6.57(s, 1H), 5.56(br, 1H), 2.88-2.92(m, 1H), 2.64-2.76(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.21(br, 1H), 1.49(s, 9H)
단계 3: tert-부틸 (2-(3-클로로벤조일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트(20 mg, 0.05 mmole)를 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(4 mg, 0.1 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-클로로벤조일 클로라이드(0.012 ㎖, 0.09 mmole)를 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제화합물 20 mg을 제조하였다(수율 71%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.64(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.35-7.40(m, 1H), 6.93(td, 1H), 6.89(s, 1H), 6.83(td, 1H), 5.61(br, 1H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.72(s, 1H), 2.61-2.68(m, 2H), 2.23-2.32(m, 1H), 1.46(s, 9H)
단계 4: (3-클로로페닐)(1-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-5,6-디히드로씨클로펜타[c]피롤-2(4H)-일)메탄온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 tert-부틸 (2-(3-클로로벤조일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트(15 mg, 0.03 mmole)에 1.25M 염산-메탄올 용액(0.5 ㎖)을 넣고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축 한 뒤, 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 5 mg을 제조하였다(수율 42%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.60-7.65(m, 3H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.24(br, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 6.84-6.86(m, 1H), 4.41(br, 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 2.77-2.84(m, 1H), 2.69-2.74(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.39-2.41(m, 1H)
실시예 115: 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-N-메틸-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-아민 염산염의 제조
단계 1: tert-부틸 1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(500 mg, 2.7 mmole)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)에 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드(533 mg, 2.7 mmole)를 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, -78℃로 냉각하여 테트라히드로푸란 중의 포타슘 t-부톡사이드(368 mg, 3.3 mmole)의 용액(5 ㎖)을 -78℃에서 30분 동안 천천히 적가하였다. 반응 혼합물에 암모늄클로라이드 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=5:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 310 mg을 제조하였다(수율 51%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.23(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.64(s, 2H), 1.57(s, 9H)
단계 2: tert-부틸 4-브로모-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(30 mg, 0.1 mmole)를 테트라히드로푸란 용액(2 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(25.2 mg, 0.1 mmole)를 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 26.4 mg을 제조하였다(수율 65%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.48(br, 1H), 7.26(s, 1H), 4.53(s, 2H), 1.57(s, 9H)
단계 3: tert-부틸 4-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 tert-부틸 4-브로모-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(25 mg, 0.08 mmole), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 콤플렉스(10 mg, 0.01 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(17 mg, 0.1 mmole)을 1,2-디메톡시에탄(1.5 ㎖) 및 2M 탄산나트륨(0.5 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 5분)에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 21 mg을 제조하였다(수율 80%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.55(br, 1H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.15-7.25(m, 3H), 4.84(s, 2H), 1.59(s, 9H)
단계 4: tert-부틸 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
상기 단계 3에서 제조한 tert-부틸 4-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(20 mg, 0.06 mmole)를 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(40 mg, 0.1 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드(20 mg, 0.1 mmole)를 넣고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 22.4 mg을 제조하였다(수율 72%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.95(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48(q, 1H), 7.31-7.36(m, 3H), 7.23(s, 2H), 7.05(t, 1H), 4.42(s, 2H), 1.51(s, 9H)
단계 5: tert-부틸 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-1-(메틸아미노)-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 tert-부틸 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-1-옥소-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmole)의 메탄올(2 ㎖) 용액에 소듐시아노보로히드라이드(19 mg, 0.3 mmole), 징크 클로라이드(8 mg, 0.06 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.19 ㎖, 0.2 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 16.7 mg을 제조하였다(수율 54%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.90(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.19(d, 1H), 7.12-7.14(m, 1H), 7.01(t, 1H), 5.40(br, 1H), 3.87-4.04(m, 2H), 2.97(d, 3H), 1.35(s, 9H)
단계 6: 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-N-메틸-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-아민 염산염의 제조
상기 단계 5에서 제조한 tert-부틸 5-((3-클로로페닐)술포닐)-4-(2-플루오로페닐)-1-(메틸아미노)-3,5-디히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(15 mg, 0.03 mmole)에 1.25M 염산-메탄올 용액(1 ㎖)을 넣고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축 한 뒤, 얻어진 잔사를 디클로로메탄으로부터 재결정하여 표제화합물 9.4 mg을 제조하였다(수율 71.7%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.29(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.51(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.15-7.20(m, 2H), 3.79(d, 1H), 3.61(d, 1H), 3.34(br, 1H), 2.92(s, 3H)
실시예 116: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트의 제조
실시예 113의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민(30 mg, 0.07 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 용해시키고 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트(22 mg, 0.07 mmole)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=4:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 10 mg을 제조하였다(수율 24%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.48-7.53(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.95-7.01(m, 2H), 5.48-5.65(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.66(s, 3H), 2.50-2.58(m, 2H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.16-2.19(m, 4H)
실시예 117: 4-(((1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온의 제조
실시예 113의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민(30 mg, 0.07 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 용해시키고 소듐 카보네이트(16 mg, 0.15 mmole)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(16.5 mg, 0.1 mmole)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=4:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 8 mg을 제조하였다(수율 21%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.48-7.53(m, 1H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.19(d, 1H), 6.96-6.99(m, 2H), 4.22-4.26(m, 1H), 3.40(q, 2H), 2.43-2.54(m, 2H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.25-2.31(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.12(s, 3H)
실시예 118: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트의 제조
단계 1: 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온의 제조
4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(400 mg, 2.7 mmole)을 아세토니트릴 용액(10 ㎖)에 용해시키고 포름산(496 mg, 10.8 mmole)을 적가한 뒤 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민(0.8 ㎖, 5.4 mmole)을 가한 다음, 60℃에서 8시간 동안 교반한 뒤 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(10 ㎖)에 녹인 후, 진한 염산(1 ㎖)을 가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 150 mg을 제조하였다(수율 43%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 4.20(s, 2H), 2.31(s, 3H)
단계 2: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(150 mg, 1.2 mmole)을 클로로포름 용액(2 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 피리딘(0.1 ㎖, 1.3 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 뒤, 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(255 mg, 1.3 mmole)를 넣고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제화합물 138 mg을 제조하였다(수율 37%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.30(d, 2H), 7.52(d, 2H), 4.84(s, 2H), 2.25(s, 3H)
단계 3: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)카바메이트의 제조
실시예 1의 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민(35 mg, 0.09 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 용해시키고, 상기 단계 2에서 제조한 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트(18 mg, 0.06 mmole)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산=4:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 12 mg을 제조하였다(수율 34.6%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.62(d, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 7.10(t, 1H), 5.50-5.65(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.66(s, 3H), 2.50-2.59(m, 2H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.12-2.18(m, 1H)
실시예 119: 4-(((2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-일)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온의 제조
실시예 1의 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6-테트라히드로씨클로펜타[c]피롤-4-아민(35 mg, 0.09 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ㎖)에 용해시키고 소듐 카보네이트(13.7 mg, 0.13 mmole)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(19 mg, 0.13 mmole)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트=1:5(v/v))로 정제하여 표제화합물 15 mg을 제조하였다(수율 33.6%).
1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.62(d, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.35(d, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.10(t, 1H), 4.23-4.26(m, 1H), 3.39(q, 2H), 2.42-2.54(m, 2H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.12(s, 3H)
실시예 120: 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
단계 1: 1-브로모-2,5,6,7-테트라-4H-이소인돌-4-온의 제조
2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온(500 mg, 3.7 mmole)을 테트라히드로푸란 용액(40 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(658 mg, 3.7 mmole)를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하여 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 463 mg을 제조하였다(수율 58%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.55(br, 1H), 7.36(s, 1H), 2.57-2.60(m, 2H), 2.47-2.49(m, 2H), 2.04-2.09(m, 2H)
단계 2: 1-(2-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 1-브로모-2,5,6,7-테트라-4H-이소인돌-4-온(50 mg, 0.2 mmole), 팔라듐(II) 아세테이트(2.6 mg, 0.01 mmole), 트리스(2-메톡시페닐)포스핀(6 mg, 0.02 mmole), 포타슘 포스페이트 tribasic(175 mg, 0.8 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(49 mg, 0.4 mmole)을 1,2-디메톡시에탄:물=4:1 용액(2.5 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 29 mg을 제조하였다(수율 54%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.10(br, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.14-7.24(m, 3H), 2.87-2.89(m, 2H), 2.53-2.56(m, 2H), 2.09-2.13(m, 2H)
단계 3: 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온(50 mg, 0.2 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(3 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(13 mg, 0.3 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(63 mg, 0.3 mmole)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 41 mg을 제조하였다(수율 48.5%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.85(s, 1H), 7.66-7.79(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.27-7.46(m, 2H), 2.66(t, 2H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.00-2.04(m, 2H)
단계 4: 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
상기 단계 3에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온(20 mg, 0.05 mmole)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(28 mg, 0.1 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.1 ㎖, 0.2 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(4 mg, 0.1 mmole)를 넣고 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 6.4 mg을 제조하였다(수율 31%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.52(d, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.15-7.24(m, 4H), 7.07(d, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 3.83(br, 1H), 2.55(s, 3H), 2.17-2.23(m, 2H), 1.84-1.88(m, 1H), 1.56-1.58(m, 3H)
이하 실시예 121 내지 135에서는, 상기 실시예 120과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조 및 반응식 1을 고려하여 반응 물질을 적절히 바꾸어 제조하였다.
실시예 121: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(m-톨릴술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.39(d, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.30(br, 1H), 7.20-7.25(m, 3H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.00(q, 1H), 3.68(br, 1H), 2.52(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.12-2.21(m, 2H), 1.94-2.01(m, 1H), 1.81-1.82(m, 1H), 1.49-1.60(m, 2H)
실시예 122: 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.45(d, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.11-7.22(m, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 6.87(br, 1H), 3.73(br, 1H), 3.71(s, 3H), 2.53(d,3H), 2.16-2.23(m, 2H), 1.97-2.03(m, 1H), 1.82-1.86(m, 1H), 1.52-1.63(m, 2H)
실시예 123: 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.68-7.70(m, 4H), 7.33-7.49(m, 2H), 7.15-7.23(m, 2H), 6.98(br, 1H), 6.81-6.87(m, 1H), 3.81(br, 1H), 3.62(s, 3H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.01-2.06(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H)
실시예 124: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.77(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.53(t,1H), 7.48(d, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.14-7.22(m, 2H), 6.97-7.02(m, 1H), 3.74(br, 1H), 2.54(s, 3H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.00-2.04(m, 1H), 1.81-1.87(m, 1H), 1.51-1.62(m, 2H)
실시예 125: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.63(d, 1H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 6.88-7.00(m, 3H), 6.90(br, 1H), 3.70(br, 1H), 3.67(s, 3H), 2.14-2.21(m, 2H), 2.00-2.03(m, 1H), 1.89-1.95(m, 1H), 1.61-1.66(m, 2H)
실시예 126: 2-((5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.75(d, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.11(s, 1H), 6.95(br, 1H), 3.65(s, 3H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.05-2.08(m, 1H), 1.90-1.95(m, 1H), 1.67-1.70(m, 2H)
실시예 127: 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.66(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.45-7.48(m, 3H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.26-7.32(m, 3H), 7.19(d, 2H), 3.70(br, 1H), 2.55(s, 3H), 2.29-2.31(m, 2H), 1.97-2.01(m, 1H), 1.81-1.85(m, 1H), 1.55-1.58(m, 2H)
실시예 128: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.75(d, 2H), 8.23(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.68-7.77(m, 3H), 6.72(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.26(s, 3H), 2.67-2.70(m, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.50-1.75(m, 2H)
실시예 129: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-메틸-1-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 9.36(s, 1H), 9.12(d, 2H), 8.23(s, 1H), 7.64-7.77(m, 3H), 6.74(s, 1H), 3.83(br, 1H), 3.23(s, 3H), 2.61-2.68(m, 2H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.61-1.73(m, 2H)
실시예 130: 2-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.71-7.75(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.11-7.14(m, 2H), 6.72(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.26(s, 3H), 2.87(s, 6H), 2.42-2.45(m, 2H), 1.61-1.89(m, 4H)
실시예 131: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.43(s, 1H), 7.69-7.75(m, 3H), 7.27-7.49(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.88(br, 1H), 3.62(s, 3H), 2.60-2.65(m, 2H), 1.50-1.81(m, 4H)
실시예 132: N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-1-(o-톨릴)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.88(d, 2H), 8.40(s, 1H), 7.65-7.71(m, 3H), 7.19-7.31(m, 2H), 6.79(s, 1H), 3.85(br, 1H), 3.66(s, 3H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.48-1.79(m,4H)
실시예 133: 1-(2-클로로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.42(s, 1H), 7.68-7.73(m, 3H), 7.25-7.46(m, 2H), 6.85(s, 1H), 3.84(br, 1H), 3.68(s, 3H), 2.62-2.67(m, 2H), 1.45-1.75(m, 4H)
실시예 134: 1-([1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.42(s, 1H), 8.30(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.69-7.75(m, 3H), 7.41-7.49(m, 3H), 6.72(s, 1H), 3.80(br, 1H), 3.61(s, 3H), 2.27-2.30(m, 2H), 1.95-2.00(m, 1H), 1.79-1.82(m, 1H), 1.51-1.58(m, 2H)
실시예 135: 1-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.9(d, 2H), 8.42(s, 1H), 7.69-7.78(m, 2H), 6.87-7.08(m, 2H), 6.72(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.62(s, 3H), 2.61-2.66(m, 2H), 1.46-1.75(m, 4H)
실시예 136: 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)- N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
실시예 120의 단계 3에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,5,6,7-테트라히드로-4H-이소인돌-4-온(20 mg, 0.05 mmole)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(28 mg, 0.1 mmole) 및 2M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.1 ㎖, 0.2 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(4 mg, 0.1 mmole)를 넣고 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 7 mg을 제조하였다(수율 32.5%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.49(br, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.0-7.24(m, 2H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 3.87(br, 1H), 2.40(d, 6H), 2.15-2.23(m, 2H), 1.90-1.92(m, 2H), 1.46-1.50(m, 2H)
이하 실시예 137 내지 144에서는, 상기 실시예 136과 동일한 방법으로 제조하되, 제조하고자 하는 화합물의 구조 및 반응식 1을 고려하여 반응 물질을 적절히 바꾸어 제조하였다.
실시예 137: 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-(m-톨릴술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.65-7.75(m, 5H), 7.48(d, 2H), 7.27(br, 1H), 6.91(s, 1H), 3.88(br, 1H), 2.62-2.70(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.26(s, 6H), 1.48-1.89(m, 4H)
실시예 138: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.50(br, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.05-7.29(m, 2H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 3.88(br, 1H), 2.38(d, 6H), 2.10-2.21(m, 2H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.45-1.49(m, 2H)
실시예 139: 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.53(br, 1H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.11-7.28(m, 2H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.13(d, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 3.85(br, 1H), 2.37(d, 6H), 2.13-2.21(m, 2H), 1.87-1.91(m, 2H), 1.45-1.51(m, 2H)
실시예 140: 1-(2-플루오로페닐)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48(br, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.29-7.31(m, 1H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 3.81-3.85(m, 4H), 2.38(d, 6H), 2.16-2.23(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.46-1.53(m, 2H)
실시예 141: 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.51(br, 1H), 7.29-7.40(m, 4H), 7.14-7.19(m, 2H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 3.82(br, 1H), 2.35(d, 6H), 2.15-2.21(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.41-1.48(m, 2H)
실시예 142: 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.68-7.70(m, 4H), 7.33-7.49(m, 2H), 7.15-7.23(m, 2H), 6.98(br, 1H), 6.81-6.87(m, 1H), 3.81(br, 1H), 2.42(s, 6H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.01-2.06(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H)
실시예 143: 2-((3-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.71-7.75(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.11-7.14(m, 2H), 6.89(br, 1H), 3.85(br, 1H), 2.97(s, 6H), 2.45(s, 6H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.05-2.09(m, 2H), 1.89-1.93(m, 2H)
실시예 144: 1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-이소인돌-4-아민의 제조
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.42(s, 1H), 7.68-7.73(m, 3H), 7.25-7.38(m, 2H), 6.85(s, 1H), 3.86(br, 1H), 2.45(s, 6H), 2.59-2.65(m, 2H), 1.43-1.81(m, 4H)
실시예 145: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민의 제조
단계 1: 5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
2-씨클로헵텐-1-온(5 g, 45.4 mmole)의 테트라히드로푸란 용액(50 ㎖)에 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드(9 g, 45.4 mmole)를 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반한 뒤, 테트라히드로푸란 중의 포타슘 tert-부톡사이드(6.1 g, 54.5 mmole)의 용액(50 ㎖)을 1시간 동안 천천히 적가하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 2.2 g을 제조하였다(수율 32.5%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.64(br, 1H), 7.38(t, 1H), 6.54(s, 1H), 2.77-2.79(m, 2H), 2.66-2.68(m, 2H), 1.85-1.89(m, 4H)
단계 2: 1-브로모-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온(1 g, 6.7 mmole)을 테트라히드로푸란 용액(70 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(1.3 g, 7.0 mmole)를 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 430 mg을 제조하였다(수율 28%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.54(br, 1H), 2.65-2.73(m, 2H), 2.58-2.61(m, 2H), 1.82-1.95(m, 4H)
단계 3: 1-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 1-브로모-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온(500 mg, 2.2 mmole), 팔라듐(II) 아세테이트(49 mg, 0.2 mmole), 트리스(2-메톡시페닐)포스핀(124 mg, 0.4 mmole), 포타슘 포스페이트 tribasic(1.6 g, 7.7 mmole), 2-플루오로페닐 붕소산(49 mg, 0.4 mmole)을 1,2-디메톡시에탄:물=4:1 용액(25 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 346 mg을 제조하였다(수율 65%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.71-7.75(m, 2H), 7.49-7.54(m, 2H), 7.27(t, 1H), 2.61-2.68(m, 2H), 2.52-2.59(m, 2H), 1.79-1.86(m, 4H)
단계 4: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온의 제조
상기 단계 3에서 제조한 1-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온(50 mg, 0.2 mmole)을 N,N-디메틸포름아미드 용액(3 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 수소화나트륨(오일 중 60%)(12 mg, 0.3 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드(55 mg, 0.3 mmole)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 40 mg을 제조하였다(수율 46%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.04(s, 1H), 7.52-7.54(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.01(t, 1H), 2.68-2.73(m, 2H), 2.37-2.40(m, 2H), 1.83-1.88(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H)
단계 5: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민의 제조
상기 단계 4에서 제조한 2-((3-클로로페닐)술포닐)-1-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로씨클로헵타[c]피롤-4(2H)-온(40 mg, 0.1 mmole)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(IV)(280 mg, 1 mmole) 및 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(0.5 ㎖, 1 mmole)을 첨가한 뒤 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(38 mg, 1 mmole)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물을 감압농축 하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 다음 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 표제화합물 10 mg을 제조하였다(수율 24%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.23(s, 1H), 7.64-7.77(m, 5H), 7.49(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.77(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.26(s, 3H), 2.74-2.85(m, 2H), 1.46-2.09(m, 6H)
실시예 146: 1-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민의 제조
실시예 145와 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 145의 단계 4의 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신 피리딘-3-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 12 mg을 제조하였다(수율 29%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.48(dd, 1H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.27-7.33(m, 4H), 7.08-7.16(m, 2H), 6.99-7.04(m, 1H), 3.58(br, 1H), 2.45(s, 3H), 2.04-2.30(m, 3H), 1.67-1.92(m, 5H)
실시예 147: 2-((3-클로로페닐)술포닐)-N-에틸-1-(2-플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사히드로씨클로헵타[c]피롤-4-아민의 제조
실시예 145와 동일한 방법으로 제조하되, 실시예 145의 단계 5의 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 대신 2M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액을 사용하여 표제 화합물 13 mg을 제조하였다(수율 31%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.25(s, 1H), 7.65-7.78(m, 5H), 7.51(d, 1H), 7.33(m, 1H), 6.72(s, 1H), 3.83(br, 1H), 2.74-2.85(m, 2H), 2.51-2.55(m, 2H), 1.46-2.09(m, 6H), 1.15(t, 3H)
실험예
1) 위장관 소포(gastric vesicles)의 제조
위장관 소포(gastric vesicles)는 돼지의 위(hog stomach)로부터 원심분리방법(Edd C. Rabon et al., Preparation of Gastric H+,K+-ATPase., Methods in enzymology, vol.157 Academic Press Inc.,(1988), pp.649-654)을 이용하여 제조하였다. 제조한 위장관 소포의 단백질 내용물은 Bicinchoninic Acid(BCA) kit로 정량하였다.
2) 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 효과 측정
프로톤 펌프 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 96-웰 플레이트에서 측정하였다. 본 실험에서 K+ 특이성 H+/K+-ATPase 활성은 K+ 이온 존재시의 H+/K+-ATPase 활성과 K+ 이온 비존재시의 H+/K+-ATPase 활성간의 차이를 근거로 계산하였다. 96-웰 플레이트에서 음성 및 양성 대조군에는 완충액 중의 0.5% 디메틸설폭사이드(DMSO)를 가하였고, 시험군에는 본 발명의 화합물을 희석하여 가하였다. 모든 분석은 100 ㎕의 반응 부피로 실온에서 수행하였다. 돼지 위장관 소포(hog gastric vesicle)를 함유하는 반응 완충용액(60 mmol/l Tris-HCl 완충용액, pH 7.4)에 DMSO와 각 농도의 화합물을 첨가한 후, 10 ㎕의 10 mmol/ℓ 아데노신 트리포스페이트 트리스 완충용액(60 mmol/ℓ Tris-HCl 완충용액, pH 7.4)을 첨가하여 효소 반응을 시작하였다. 효소반응은 37℃에서 40분 동안 수행하고, 50 ㎕의 말라카이트 그린 용액(6.2 N 황산 중 0.12% 말라카이트 그린 용액, 5.8% 암모늄 몰리브데이트 및 11% 트윈20을 100:67:2의 비율로 혼합)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 15.1% 구연산 나트륨 50 ㎕를 첨가하였다. 반응 중의 모노 포스페이트(Pi)양은 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader, FLUOstar Omega, BMG사)를 사용하여 570 nm에서 측정하였다. 억제율(%)을 대조군의 활성 값 및 시험 화합물의 다양한 농도의 활성 값으로부터 측정하고, 시험 화합물의 IC50를 Sigmaplot 8.0 프로그램의 Logistic 4-parameter 함수를 사용하여 화합물의 각 % 억제값으로부터 계산하였다. 그 결과를 하기 표 1 내지 4에 나타내었다.
표 1
실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) |
1 | 0.34 | 16 | 0.97 | 31 | 1.34 |
2 | 10 | 17 | 1.39 | 32 | 0.45 |
3 | 0.45 | 18 | 0.43 | 33 | 0.32 |
4 | 0.61 | 19 | 0.28 | 34 | 0.69 |
5 | 0.74 | 20 | 0.54 | 35 | 0.84 |
6 | 1.32 | 21 | 0.9 | 36 | 2.54 |
7 | 40 | 22 | 0.45 | 37 | 1.49 |
8 | 0.75 | 23 | 0.41 | 38 | 5.82 |
9 | 0.83 | 24 | 0.48 | 39 | 2.51 |
10 | 0.97 | 25 | 0.79 | 40 | 7.69 |
11 | 0.55 | 26 | 0.62 | 41 | 3.88 |
12 | 0.47 | 27 | 7.01 | 42 | 5.43 |
13 | 1.8 | 28 | 0.59 | 43 | 0.43 |
14 | 1.26 | 29 | 1.28 | 44 | 0.65 |
15 | 2.9 | 30 | 1.04 | 45 | 0.55 |
표 2
실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) |
46 | 3.27 | 61 | 0.77 | 76 | 0.49 |
47 | 0.47 | 62 | 8.75 | 77 | 0.41 |
48 | 1 | 63 | 0.61 | 78 | 0.46 |
49 | 2.17 | 64 | 0.84 | 79 | 0.77 |
50 | 1.05 | 65 | 0.94 | 80 | 0.62 |
51 | 0.65 | 66 | 0.5 | 81 | 1.14 |
52 | 0.35 | 67 | 1.26 | 82 | 0.66 |
53 | 0.77 | 68 | 0.84 | 83 | 0.98 |
54 | 0.41 | 69 | 1.62 | 84 | 0.39 |
55 | 0.59 | 70 | 0.43 | 85 | 2.19 |
56 | 1.72 | 71 | 0.67 | 86 | 5.95 |
57 | 0.42 | 72 | 0.48 | 87 | 1.44 |
58 | 5.78 | 73 | 0.67 | 88 | 0.51 |
59 | 1 | 74 | 0.52 | 89 | 1.19 |
60 | 0.42 | 75 | 2.14 | 90 | 0.52 |
표 3
실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) |
91 | 0.69 | 106 | 3.3 | 121 | 1.5 |
92 | 0.35 | 107 | 2.86 | 122 | 1.5 |
93 | 0.34 | 108 | 5.65 | 123 | 2 |
94 | 0.47 | 109 | 6.24 | 124 | 4.18 |
95 | 1.72 | 110 | 2.89 | 125 | 4.42 |
96 | 0.8 | 111 | 2.57 | 126 | 4 |
97 | 2.82 | 112 | 2.86 | 127 | 4.53 |
98 | 3.62 | 113 | 0.31 | 128 | 50 |
99 | 6.78 | 114 | 30.1 | 129 | 40 |
100 | 7.24 | 115 | 40 | 130 | 1.5 |
101 | 18.66 | 116 | 26.23 | 131 | 1.5 |
102 | 10 | 117 | 2.44 | 132 | 8 |
103 | 1.79 | 118 | 40 | 133 | 2 |
104 | 50 | 119 | 2.16 | 134 | 19.74 |
105 | 8.5 | 120 | 1.5 | 135 | 5 |
표 4
실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) | 실시예 번호 | IC50 (μM) |
136 | 15 | 140 | 7 | 144 | 8 |
137 | 6 | 141 | 10.61 | 145 | 2.2 |
138 | 7.1 | 142 | 8 | 146 | 4.5 |
139 | 9.07 | 143 | 5 | 147 | 7.04 |
3) 유문-결찰된(pylorus-ligated) 랫트에서의 기초 위산 분비(basal gastric acid secretion)에 대한 억제 효과
기초 위산 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 샤이 랫트(shay's rat) 모델에 따라 수행하였다(Shay, H., et al., 1945, gastroenterology, 5, p43-61). 웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫트(체중 180~220 g)를 X군(n=5)으로 나누고, 18시간 동안 물만 공급하면서 절식시켰다. 이소플루란 마취 하에서 랫트의 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였으며, 결찰 직후 대조군은 10% 에탄올과 20% 폴리에틸렌글리콜(PEG)400과 10% 크레모포어 수용액만을 미정맥으로 투여하였고, 다른 군들은 10% 에탄올, 20% 폴리에틸렌글리콜400, 10% 크레모포어 수용액에 현탁시킨 시험 화합물을 3 mg/kg/2 ㎖의 용량으로 미정맥으로 투여하였다. 결찰 후 5시간 후에 시험동물을 치사시키고 위 내용물을 적출하였다. 얻어진 내용물을 4,000×g로 10분 동안 원심분리하여 상층액만 분리해 위액(gastric juice)을 얻었다. 얻어진 위액의 양과 pH를 측정하였고, 위액의 산도를 pH 7.0까지의 위산의 자동 적정에 필요한 0.1 N-NaOH의 부피(ueq/㎖)로 측정하였으며 위액의 산도에 위액량을 곱하여 총 산도(total acid output)를 구하였다.
시험화합물의 % 억제 활성 = (대조군의 총 산분비 - 시험화합물로 처리한 군의 총 산분비) / 대조군의 총 산분비 × 100
대표 물질의 % 억제 활성은 하기 표 5에 나타내었다.
표 5
실시예 번호 | % 억제 활성 |
1 | 92 % |
113 | 52 % |