CN114315827A

CN114315827A - 多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物及其用途

Info

Publication number: CN114315827A
Application number: CN202111627599.8A
Authority: CN
Inventors: 沈旺; 党奎峰; 糜佳晨; 王鑫
Original assignee: Vivavision Biopharma Shanghai Co ltd
Current assignee: Vivavision Biopharma Shanghai Co ltd
Priority date: 2020-12-28
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2022-04-12

Abstract

本申请涉及对帽依赖性核酸内切酶抑有制活性的被取代的多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物和含有它们的药物组合物及其用于制备预防或治疗流感病毒性感染疾病的药物的应用，特别是作为帽依赖性内切酶抑制剂在预防和/或治疗流感病毒性感染疾病中的应用。本申请的化合物具有显著的抑制流感内切酶活性，有良好的临床应用前景。

Description

多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物及其用途

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一类多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物，含有前述多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物或其立体异构体的药物组合物以及它们作为抗病毒药物的用途。

背景技术

流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒，为负义单链RNA病毒。流感病毒已知有三种：流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C。流感病毒的感染会引起的急性呼吸道感染病，同时可引发其他呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。上呼吸道病毒性感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒性感染涉及声带以下的呼吸系统，包括气管、主/支气管和肺。在婴幼儿、老年人等高风险人群中流感是特别重要的疾病。老年人流感引起的肺炎并发率高，因流感而死亡的人数的老年人占了大多数。

人类感染的流感是由流感亚型A和亚型B引起。而流感病毒亚型A感染又占感染的大多数，病患的病情也对比流感亚型B感染更为严重。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血凝素、神经氨酸酶和M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)抗原类型，流感病毒A可以进一步分类。现在已经知道有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(NI至N9)。流感病毒A根据H和N抗原的结合，区分成若干亚型。现在已经发现存在的亚型包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、 H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由3个亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中，流感病毒聚合酶负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基包含核酸内切酶活性部位。PA的核酸内切酶切割宿主细胞的mRNA，随后细胞mRNA被PB1亚基用作引物用于病毒mRNA合成。

通过与流感患者的分泌物，或与被污染的物体表面或物体的直接接触，流感病毒可在人与人之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。

已经被批准的抗流感药物有两大类：(1)抑制病毒的脱壳过程，药物有兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine)，和盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺 (Rimantadine))；(2)抑制病毒自细胞中出芽/释放的作为的神经氨酸酶抑制剂，奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲Tamiflu)，扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙Relenza)，帕拉米韦(permivir)，辛酸拉尼米韦(laninamivir octanoate)。

尽管这些已有的药物有很好的效果，治疗流感依然有很多问题需要克服，如：现有药物的使用已经引起耐药流感病毒株的出现；这些药物有相当大的毒副作用；可能出现病原性或致死性高的新型流感病毒的大流行。因此开发出新型机理的抗流感药物仍然有必要性和迫切性。

帽依赖性核酸内切酶是源自流感病毒的酶、在病毒增殖中起关键作用，而且具有宿主所没有的病毒特异性的酶活性，因此帽依赖性核酸内切酶是开发新型抗流感药物的优异的好靶点。帽依赖性核酸内切酶的活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，抑制帽依赖性核酸内切酶的物质是通过抑制病毒 mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，达到抑制病毒增殖。

已报道的抑制帽依赖性核酸酶内切酶的物质有：Favipiravir(日本2014年批准，Furuta Y, et al，Antiviral Res.2013；100(2):446-54；Vanderlinden E,et al,Antimicrob Agents Chemother.2016； 60(11):6679-6691)或4-取代2，4-二氧代丁酸及类似物(Credille,C Y,et al,J.Med.Chem.,2016, 59(13),pp 6444–6454；Parkes,K E B,etal,J.Med.Chem.,2003,46(7),pp 1153–1164)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，与本申请的化合物具有类似结构的化合物,作为HIV 抗病毒和流感抗病毒也在专利和文献中有所报道(Raheem,I T,et al,J.Med.Chem.,2015,58 (20),pp 8154–8165；WO2017072341,WO2017153919,US2016221963,US20150111854, WO2017104691)。最近，核酸酶内切酶抑制剂baloxavir marboxil(Xofluza)在日本获批(Hayden FG,et al,“Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents.”NEngl J Med.2018；379(10):913-923)。但流感病毒抗药性不可避免的会出现，针对同一靶点不同化学结构的小分子有可能会有不同的抗药性，因此发展新的流感病毒核酸酶内切酶抑制剂依然很有必要。

发明内容

本申请目的之一在于提供一类对帽依赖性核酸内切酶抑有制活性的被取代的多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物、药学上可接受的盐和含有它们的药物组合物。

本申请的另一个目的在于提供前述被取代的多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物、药学上可接受的盐和含有它们的药物组合物在制备用于预防和/或治疗流感病毒感染的药物中的用途。

本申请的另一个目的在于提供一种抑制流感病毒复制的方法。

本申请的另一个目的在于提供一种预防和/或治疗流感病毒感染的方法。

一方面，本申请提供一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，R¹选自：氢、卤素、氰基、羧基、羟基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R¹选自为任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基；

环A和环B独立的选自：任选取代的C_6-10芳基和任选取代的C_5-10杂芳基；

R²选自-OR³，-SR³和-NR⁴R⁵；

R³选自：氢、酯基和酰胺基；或者R³选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

R⁴和R⁵独立选自：氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R⁴和R⁵独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、 C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、 C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

或者，R⁴和R⁵在一起形成任选取代的单环、螺环、并环、桥环或多环；

Y为氢或依靠化学方法或在体内酶的作用下代谢为原药的基团；

Z选自-(CH₂)_n-、-CH(OCH₃)-、-CH(SCH₃)-、-SO₂-、-CF₂-、-NH-、O和S，n为0、1、2 或3。

另一方面，本申请提供一种式IIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，

在某些实施方式中，所述环A和环B均为任选取代的苯环。

另一方面，本申请提供一种式IIIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，

R⁶和R⁷独立选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者R⁶和 R⁷独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基羰基、 C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、C_3-8环烷基氧基、C_3-8环烷基氨基、C_3-8环烷基巯基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_3-8环烷基羰基氨基、C_3-8环烷基氨基羰基氨基、C_3-8环烷基磺酰基氨基、C_4-8杂环基氧基、C_4-8杂环基氨基、C_4-8杂环基巯基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_4-8杂环烷基羰基氨基、C_4-8杂环烷氨基羰基氨基、 C_4-8杂环烷基磺酰基氨基、C_5-10杂芳基氧基、C_5-10杂芳基氨基、C_5-10杂芳基巯基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_5-10杂芳基氨基羰基氨基、C_5-10杂芳基磺酰基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、C_6-10芳基巯基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基、C_6-10芳基氨基羰基氨基、C_6-10芳基磺酰基氨基；p和q独立的为0、1、2、3、4或5；

或者，p和q独立的为2、3、4或5，一组或多组相邻的两个R⁶或R⁷连接形成任选取代的单环、螺环、并环、桥环或多环；所述单环、螺环、并环、桥环或多环未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O或SO₂中的一个或多个所间断；

某些实施方式中，其中所述Y为氢或下列基团：

(a)-C(＝O)-R⁸；

(b)-C(＝O)-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(c)-C(＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(d)-CH₂-O-R⁸；

(e)-CH₂-O-C(＝O)-R⁸；

(f)-CH₂-O-C(＝O)-O-R⁸；

(g)-CH(-CH₃)-O-C(＝O)-R⁸；

(h)-CH(-CH₃)-O-C(C＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自0-3；

(i)-CH₂-O-P(＝O)(OH)₂；

(j)-CH₂-O-P(＝O)(OPh)(NHR⁸)；

(k)-CH₂-O-P(＝O)(OCH₂OC(＝O)OR⁸)₂；

所述R⁸为未取代的或取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基。

在某些实施方式中，所述化合物选自以下结构：

在某些实施方式中，所述化合物包括：

另一方面，本申请提供一种药物组合物，包含前述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。

在某些实施方式中，其中所述药物组合物还包含一种或多种治疗剂。

在某些实施方式中，其中所述治疗剂包括：抗流感病毒剂或疫苗。

在某些实施方式中，其中所述抗流感病毒剂包括：神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2 抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物。

另一方面，本申请提供前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途。

在某些实施方式中，所述病毒感染性疾病包括流感A型，流感B型或流感C型引起的感染性疾病。

另一方面，本申请提供前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。

在某些实施方式中，其中所述RNA聚合酶包括帽依赖性内切核酸酶。

本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。

附图说明

本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：

图1显示的是本申请实施例26中所述小鼠感染病毒后体重变化曲线。

图2显示的是本申请实施例26中所述小鼠感染病毒后的存活率曲线。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。

术语定义

除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

术语“任选取代的”表示所涉基团可以是取代的或未被取代的。当被取代时，“任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自单独或组合的以下基团或特别指定的一组基团的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、全卤代烷基和包括单取代及双取代氨基基团的氨基，及其受保护的衍生物。任选取代基的非限制性示例包括卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR₂、-SR-、-S(O)R、-S(O)₂R、-NHR、-N(R)₂、 -NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)₂NHR、-S(O)₂N(R)₂、-NHS(O)₂NR₂、 -NRS(O)₂NR₂、-NHS(O)₂R、-NRS(O)₂R、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、和卤素取代的C_1-6烷氧基，其中各R独立选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、和卤素取代的C_1-6烷氧基。此类取代基团的位置和数量按各基团熟知的价态限制确定，例如＝O是烷基的合适取代基但不适于芳基。两个取代基可以连接在一起以形成含有一至三个杂原子的五、六或七元芳族或非芳族碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

在涉及到具体命名时，取代基通常置于被取代的基团之前，例如“C_1-3烷氧基C_3-8环烷基C_1-6烷基”指C_1-6烷基，其被C_3-8环烷基取代，而该C_3-8环烷基又为C_1-3烷氧基取代，举例：甲氧基环丁基甲基的结构式为：

术语“未被间断”，当其用于限定某个基团时，通常意指该限定的基团的共价键没有被其他基团所间断，此时该某个基团具有按照本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。例如未间断的环烷基即本领域技术人员通常所理解的环丁基、环戊基等。

术语“间断”或“间断的”，当其用于限定某个基团时，通常意指其限定的基团上的某一处或多处共价键个被间断原子或基团所间断，此时该某个基团的含义应结合间断原子或基团来理解。本申请中，除非特别说明，当提及“间断的”，意指由其限定的基团中的共价键由选自杂原子(O、N、S)、硅基、C＝O、S＝O或-SO₂中的一个或多个所间断。间断的位置可以是任意化学上可以成立的位置，当间断原子或基团由多个时，多个间断原子或基团之间的相对位置没有限定，只要他们在化学上是可以成立的。

术语“烷基”通常是指直链、支链或环状的饱和的由碳和氢构成的取代基。烷基的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基，等等。视情况而定，烷基可以根据权利要求所定义在每个碳上任选被取代。典型的取代基包括但不局限于：氟、氯、OH、氰基、烷基(任选被取代)、环烷基，等等。

在本申请中，碳原子数目是通过前缀“C_x-C_y”或“C_x-y”表示的，其中，x是取代基中的碳原子的最小数目，y是最大数目。例如，“C₁-C₆烷基”或“C_1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C₃-C₆环烷基或C_3-6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。

术语“C_2-6烯基”通常是指含有至少一个碳碳双键的具有2至6个碳原子的直链或支链基团。

术语“C_2-6炔基”通常是指含有2至6个、特别是2至4个碳原子的不饱和直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基等。

术语“环烷基”通常指饱和单环环烃基。单环一般包括3至10个碳原子。环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。

术语“环”，在没有特别限定时，指任何环状结构，不限形式和组成，可以是单环、桥环、螺环、并环和多环中的任何形式，可以是碳环或杂环或其他形式的环，例如被羰基间断的碳环，可以是未取代的或取代的。

术语“杂环基”或“杂环”通常是指环的结构上含由至少一个杂原子，具体可以是例如含义1 个或1个以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的非芳族杂环基、双环杂环基和多环杂环基等。

术语“芳基”通常是指烃族单环或双环芳族环系，其中，这种环可以稠合。如果环是稠合的环，则其中的一个环必须是完全不饱和的环，并且稠环可以是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。术语“稠合”是指，第二个环与第一个环共用(即，共享)两个相邻原子而存在(即，连接或形成)。术语“芳基”包括芳族基，例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯、4-(吡啶-3-基)苯基、2,3-二氢-1H茚基和1,2,3,4-四氢萘基。

术语“杂芳基”通常是指在5至10元的芳族环系统中含至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳族基团(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑基等)。杂芳族基团可由单环或稠环系统组成。典型的单杂芳基环为含1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-至6元环，且典型的稠合杂芳基环系统为含1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9-至10元的环系统。稠合的杂芳基环系统可由两个稠合在一起的杂芳基环组成，或由稠合于芳基(例如，苯基)的杂芳基组成。

术语“氨基”通常是指基团-NH₂。术语“烷基氨基”通常是指基团-NRR′，其中R和R′各自独立地选自氢或烷基。术语“环烷基氨基”是指其中R是环烷基且R′是氢、烷基或环烷基的基团-NRR′。术语“芳基氨基”是指其中R是芳基且R′是氢、烷基或芳基的基团-NRR′。术语“芳烷基氨基”是指其中R是低级芳烷基且R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR′。

术语“药学上可接受的盐”是指能够保持本申请化合物的生物学效果和特性的盐，该盐一般没有生物学或其它方面的不利之处。其包括药学上可接受的有机盐或无机盐，实例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，该分子例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。该抗衡离子可为任何有机或无机部分，其稳定所述母体化合物上的电荷。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电的原子。在多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例中，该盐可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

术语“式I”、“式IIa-IIc”、“式III”和“式IIIa-IIIc”可以在下文中称为“本申请的化合物”，并且统称为“式I的化合物”。相应地，术语“式I的化合物”包括“式IIa-IIc”、“式III”和“式IIIa- IIIc”的化合物。还定义这种术语包括式I的化合物的所有形式，包括溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药。例如，本申请的化合物，或其药学上可接受的盐，可以以未溶剂化的和溶剂化形式存在。

术语“溶剂合物”通常是指一个或多个溶剂分子与本申请的化合物的缔合物(association)或配合物(complex)。形成溶剂合物的溶剂的非限制性实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的配合物。

术语“异构体”或“立体异构体”通常是指具有相同化学组成但空间中原子或基团的排列不同的化合物，包括但不限于：几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体，构象异构体)；在本申请中，所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。

在本申请中，“对映异构体”通常是指互为镜像关系的立体异构体，“非对映异构体”通常是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体，“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

术语“互变异构体”通常是指具有不同能量的结构异构体，其可通过低能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子互变的异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子的相互转化。在本申请中，所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，例如，可以以较稳定的互变异构体为主的形式存在。

在本申请中，通常用楔形实线键

和楔形虚线键

表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键

和直形虚线键

表示立体中心的相对构型，用波浪线

表示楔形实线键

和楔形虚线键

或用波浪线

表示用直形实线键

和直形虚线键

本申请所公开的主题还可以包括同位素标记形式的本申请所述的化合物，同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。可掺入本申请所述的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如，²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

术语“代谢物”通常是指通过在体内代谢特定化合物或其盐而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的测试确定它们的活性。此类产物可由例如所述给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本申请还可以包括本申请化合物的代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，该方法包括使本申请化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。

术语“前药”或“前体药物”通常是指药物前体的化合物，其在给予受试者时，通过代谢或化学过程经历化学转化，得到本申请的化合物或其盐。关于前药的内容是本领域所熟知的(参见，例如Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。

前药部分的非限制性实例包括经取代和未经取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分 (例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、经取代的(例如，经甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。还包括通过体内其它机制转化为活性形式的前药。

本申请的化合物可以形成酯，这些酯也在本申请的范围内。术语“酯”通常是指其在体内水解并且包括在人类体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些酯。举例来说，合适的酯基包括从药学上可接受的脂肪族羧酸衍生得到的那些酯基。具体酯的代表性的例子包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯。

术语“载体”可以包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们对所用剂量和浓度的细胞或哺乳动物是无毒的。所述生理学上可接受的载体通常为pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的非限制性实例包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇如甘露醇或山梨糖醇；成盐的抗衡离子，例如钠；以及/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。在某些实施方案中，所述药学上可接受的载体为非天然存在的药学上可接受的载体。

术语“预防和/或治疗”不仅包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可能性就足够了。

术语“给药”或“施用”包括将所述化合物引入受试者以实现其预期功能的途径。可使用的给药途径的非限制性实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和经皮。

术语“接触”通常是指两种两个或更多个不同类型的物质以任何顺序、任何方式以及任何时长接触在一起。当应用于细胞时，“接触”意指借以将本申请的化合物递送到靶细胞或与靶细胞直接靠近放置的方法，该递送可以是体外的或体内的。

术语“有效量”通常包括在必要的剂量和时间段内有效实现所需结果的量。有效量的化合物可根据例如受试者的疾病状态、年龄和体重等因素以及该化合物在该受试者中引发所需响应的能力而变化。可调整剂量方案以提供最佳治疗响应。“治疗有效量”通常是指本申请化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本申请所述特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。

术语“受试者”或“患者”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，所述受试者为人。

发明详述

多环吡啶并哒嗪酰胺并含肟碳环衍生物

一方面，本申请提供一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，R¹可以选自：氢、卤素、氰基、羧基、羟基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R¹选自为任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基；

环A和环B可以独立的选自：任选取代的C_6-10芳基和任选取代的C_5-10杂芳基；

R²可以选自-OR³，-SR³和-NR⁴R⁵；

R³可以选自：氢、酯基和酰胺基；或者R³可以选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、 C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

R⁴和R⁵可以独立选自：氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R⁴和R⁵独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、 C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

或者，R⁴和R⁵可以在一起形成任选取代的单环、螺环、并环、桥环或多环；

Y可以为氢或依靠化学方法或在体内酶的作用下代谢为原药的基团；

Z可以选自-(CH₂)_n-、-CH(OCH₃)、-CH(SCH₃)-、-SO₂-、-CF₂-、-NH-、O和S，n可以为 0、1、2或3。

另一方面，本申请提供一种式IIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，

R³可以选自：氢、酯基和酰胺基；或者R³选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、 C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

另一方面，本申请提供一种式IIb的化合物：

或其药学上可接受的盐，

另一方面，本申请提供一种式IIc的化合物：

或其药学上可接受的盐，

在某些实施方式中，所述环A和环B均为任选取代的苯环。

另一方面，本申请提供一种式III的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中，R¹可以选自：氢、卤素、氰基、羧基、羟基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R1选自为任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基；

R²可以选自-OR³，-SR³和-NR⁴R⁵；

R⁶和R⁷可以独立选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者R⁶和R⁷可以独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、C_3-8环烷基氧基、C_3-8环烷基氨基、C_3-8环烷基巯基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_3-8环烷基羰基氨基、C_3-8环烷基氨基羰基氨基、C_3-8环烷基磺酰基氨基、C_4-8杂环基氧基、C_4-8杂环基氨基、C_4-8杂环基巯基、C_4-8杂环基羰基、 C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_4-8杂环烷基羰基氨基、C_4-8杂环烷氨基羰基氨基、C_4-8杂环烷基磺酰基氨基、C_5-10杂芳基氧基、C_5-10杂芳基氨基、C_5-10杂芳基巯基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_5-10杂芳基氨基羰基氨基、C_5-10杂芳基磺酰基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、C_6-10芳基巯基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基、C_6-10芳基氨基羰基氨基、C_6-10芳基磺酰基氨基；p和q可以独立的为0、1、2、3、4或5；

或者，p和q可以独立的为2、3、4或5，一组或多组相邻的两个R⁶或R⁷连接形成任选取代的单环、螺环、并环、桥环或多环；所述单环、螺环、并环、桥环或多环未被间断或被选自杂原子、硅基、C＝O、S＝O或SO₂中的一个或多个所间断；

在某些实施方式中，所述式III的化合物可以选自以下结构：

例如，所述化合物可以选自以下结构：

另一方面，本申请提供一种式IIIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，

R³可以选自：氢、酯基和酰胺基；或者R³选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、 C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、 C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

Z可以选自-(CH₂)_n-、-CH(OCH₃)、-CH(SCH₃)-、-SO₂-、-CF₂-、-NH-、O和S，n可以为 0、1、2或3。例如，所述Z可以为S。

在某些实施方式中，其中所述Y可以为氢或下列基团：

(a)-C(＝O)-R⁸；

(b)-C(＝O)-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(c)-C(＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(d)-CH₂-O-R⁸；

(e)-CH₂-O-C(＝O)-R⁸；

(f)-CH₂-O-C(＝O)-O-R⁸；

(g)-CH(-CH₃)-O-C(＝O)-R⁸；

(h)-CH(-CH₃)-O-C(C＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自0-3；

(i)-CH₂-O-P(＝O)(OH)₂；

(j)-CH₂-O-P(＝O)(OPh)(NHR⁸)；

(k)-CH₂-O-P(＝O)(OCH₂OC(＝O)OR⁸)₂；

所述R⁸可以为未取代的或取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、 C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基。

在某些实施方式中，R¹可以为氢。

在某些实施方式中，R³可以为氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的C_4-8杂环烷基；其中任选取代的取代基团包括：卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR₂、-OC(O)NHR、 -OC(O)NR₂、-SR-、-S(O)R、-S(O)₂R、-NHR、-N(R)₂、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、 -NRC(O)OR、S(O)₂NHR、-S(O)₂N(R)₂、-NHS(O)₂NR₂、-NRS(O)₂NR₂、-NHS(O)₂R、-NRS(O)₂R、 C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基，其中各R独立选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、和卤素取代的C_1-6烷氧基。

例如，所述R³可以为任选取代的甲基，乙基，丙基，异丙基；其中任选取代的取代基团包括：卤素、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR₂、-OC(O)NHR、-OC(O)NR₂、-NHR、-N(R)₂、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中各R独立选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、和卤素取代的C_1-6烷氧基。

又例如，所述式IIIa的化合物可以包括以下结构的化合物：

另一方面，本申请提供一种式IIIb的化合物：

或其药学上可接受的盐，

在某些实施方式中，其中R³可以为氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基或任选取代的C_4-8杂环烷基；其中任选取代的取代基团包括：卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR₂、-OC(O)NHR、 -OC(O)NR₂、-SR-、-S(O)R、-S(O)₂R、-NHR、-N(R)₂、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、 -NRC(O)OR、S(O)₂NHR、-S(O)₂N(R)₂、-NHS(O)₂NR₂、-NRS(O)₂NR₂、-NHS(O)₂R、-NRS(O)₂R、 C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基，其中各R独立选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、和卤素取代的C_1-6烷氧基。

另一方面，本申请提供一种式IIIc的化合物：

或其药学上可接受的盐,

R⁴和R⁵可以独立选自：氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R⁴和R⁵独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

在某些实施方式中，其中所述R⁴和R⁵独立地为氢或者任选取代的C_1-6烷基；其中任选取代的C_1-6烷基的取代基团包括：卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、 -C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR₂、-OC(O)NHR、-OC(O)NR₂、-SR-、 -S(O)R、-S(O)₂R、-NHR、-N(R)₂、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)₂NHR、 -S(O)₂N(R)₂、-NHS(O)₂NR₂、-NRS(O)₂NR₂、-NHS(O)₂R、-NRS(O)₂R、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基和卤素取代的C_1-6烷氧基，其中各 R独立选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、和卤素取代的C_1-6烷氧基。

在某些实施方式中，所述R⁴和R⁵在一起形成任选取代的单环、螺环、并环、桥环或多环，其中所述单环、螺环、并环、桥环或多环可以选自以下结构：

在某些实施方式中，R¹可以为氢。

在某些实施方式中，所述Y可以为氢或下列基团：

(a)-C(＝O)-R⁸；

(b)-C(＝O)-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(c)-C(＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(d)-CH₂-O-R⁸；

(e)-CH₂-O-C(＝O)-R⁸；

(f)-CH₂-O-C(＝O)-O-R⁸；

(g)-CH(-CH₃)-O-C(＝O)-R⁸；

(h)-CH(-CH₃)-O-C(C＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自0-3；

(i)-CH₂-O-P(＝O)(OH)₂；

(j)-CH₂-O-P(＝O)(OPh)(NHR⁸)；

(k)-CH₂-O-P(＝O)(OCH₂OC(＝O)OR⁸)₂；

在某些实施方式中，所述化合物可以选自：

药物组合物

用途

另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗治疗流感病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物。

另一方面，本申请提供一种抑制流感病毒复制的方法，所述方法包括使感染流感病毒的细胞与有效量的前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物接触。

另一方面，本申请提供一种用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物，所述药物包含前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物。

另一方面，本申请提供一种用于抑制流感病毒的RNA聚合酶的药物，所述药物包含前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物。

另一方面，本申请提供一种抑制流感病毒帽依赖性内切核酸酶活性的方法，所述方法包括使流感病毒帽依赖性内切核酸酶的活性部位与有效量的前述的化合物或其药学上可接受的盐，或前述的药物组合物接触。

不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的化合物、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。

实施例

实施例1

6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(甲氧基亚氨基)-6,6a，7,8,9， 10-六氢双吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

具体反应方程式如下所示：

步骤A：1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-酮(化合物1.1)

将2,4-哌啶二酮(40.0g，354mmol)悬浮于1000mL甲苯中。加入乙二醇(22.0g，354mmol) 和对甲苯磺酸一水合物(13.3g，70mmol)，并在115℃下通过回流将水从所得混合物中除去。反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。合并有机相，分别用水和饱和盐溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物 1.1(33.4g，产率：60.1％，浅黄色固体)。

步骤B：烯丙基-7-氧代-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(化合物1.2)

在氮气保护下将化合物1.1(33.4g，213mmol)的四氢呋喃(600mL)溶液通过干冰-丙酮浴冷却至-78℃，缓慢滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(102.2mL),搅拌1小时，在-78℃下滴加氯甲酸烯丙酯(33.4g，277mmol)，搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液(500mL)萃灭反应，水层以乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物1.2(23.1g，产率：50.8％，浅黄色油状物)。

步骤C：烯丙基7-羟基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(化合物1.3)

在氮气保护下将化合物1.2(23.1g，96mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，缓慢滴加1M的Dibal-H己烷溶液(192mL)，搅拌1小时，用饱和酒石酸钾钠溶液(500mL)淬灭反应，搅拌2小时，水层用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物1.3(18.0g，产率：77.4％，浅黄色油状物)。

步骤D：烯丙基7-甲氧基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(化合物1.4)

向化合物1.3(18.0g，74.1mmol)的甲醇溶液(200mL)中加入对甲苯磺酸(1.3g，0.74mmol)，室温搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠中和反应液，水层以乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物1.4(15.6g，产率：64.0％，浅黄色油状物)。

步骤E：烯丙基7-((3-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)-4-氧嘧啶-1(4H)-基)氨基)-1,4- 二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(化合物1.5)

化合物1.4(32.1g，117mmol)和1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯 (36g，140mmol)的乙腈溶液(700mL)冷却至-25℃，缓慢滴加四氯化锡(45.7g，175.5mmol)，并将混合物在-25℃下搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)萃灭，加入二氯甲烷，将混合物在室温搅拌，通过硅藻土过滤，并将滤液用二氯甲烷(200mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到化合物1.5 粗产物。LCMS ESI(+)m/z:500.2(M+1).

步骤F：1'-(苄氧基)-6a'，7'，9'，10'-四氢-2'H-螺基[[1,3]二氧戊环-2,8'-二吡啶基[2,1-c： 2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H)-二酮(化合物1.6)

将上一步得到的化合物1.5的粗产物溶解在四氢呋喃(500mL)中，加入吗啉(101.8g,1170mmol)和四三苯基膦钯(13.5g，11.7mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时.将乙醚(320mL)加入到反应液中，过滤收集沉淀的固体，将固体干燥，得到化合物1.6(37.7g，产率：83.8％，棕色固体)。LCMS ESI(+)m/z:384.2(M+1).

步骤G：1'-(苄氧基)-6'-((7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-6a'，7'，9'，10'- 四氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,8'-二吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H)-二酮(化合物1.7)

将化合物1.6(1.0g，2.6mmol)，7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-醇(1.03g， 0.78mmol)溶于12.5％的1-丙基磷酸酐/乙酸乙酯溶液(30mL)中，滴加甲磺酸(624mg， 6.5mmol)，反应液升温至80℃，搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃灭，水层以乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物1.7(1.2g，产率：73.2％，淡黄色固体)。LCMSESI(+)m/z:630.2(M+1).

步骤H：1-(苄氧基)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-6a，7,9,10-四氢二吡啶基[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,8,12(6H)-三酮(化合物1.8)

将化合物1.7(1.2g，1.9mmol)溶于四氢呋喃/水(4:1，25mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(36mg，0.19mmol)，反应液加热至70℃搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL) 淬灭，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物1.8(700mg，产率62.7％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:586.2(M+1).

步骤I：1-(苄氧基)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(甲氧基亚氨基)-6,6a，7,8，9,10-六氢二吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(化合物1.9)

将化合物1.8(100mg，0.17mmol),甲氧基胺盐酸盐(28.4mg，0.34mmol)和吡啶(40mg， 0.51mmol)溶于乙醇(8mL)溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，将反应液直接旋干，纯化得到化合物1.9(100mg，产率：95.2％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z：615.2(M+1).

步骤J：6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(甲氧基亚氨基)- 6,6a，7,8,9，10-六氢双吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(实施例1)。

将化合物1.9(100mg，0.16mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(1.0g，24mmol)，反应液加热至90℃搅拌过夜，加水(30mL)，水层y用乙酸乙酯(20ml) 萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，用Prep- HPLC制备得到实施例1(25mg，产率：29.4％，白色固体)。

LCMS ESI(+)m/z：525.1(M+1).

实施例2

6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(羟基亚氨基)-6,6a，7,8,9,10- 六氢双吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

具体反应方程式如下所示：

步骤A：(1-(苄氧基)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(羟基亚氨基) -6,6a，7,8，9,10-六氢二吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(化合物2.1)

将化合物1.8(100mg，0.17mmol),盐酸羟胺(23.6mg，0.34mmol)和吡啶(40mg，0.51mmol) 溶于乙醇(8mL)溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，将反应液直接旋干，柱层析纯化得到化合物2.1(80mg，产率：77.7％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z：601.1(M+1).

步骤B：(6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(羟基亚氨基)-6,6a， 7,8,9,10-六氢双吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(实施例2)。

将化合物2.1(80mg，0.13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氯化锂(1.0g， 23.6mmol)，反应液加热至90℃搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，用Prep-HPLC制备得到实施例2(15mg，产率：22.1％，白色固体)。

LCMS ESI(+)m/z：511.1(M+1).

实施例3

6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-((甲氧基甲氧基)亚氨基)- 6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

具体反应方程式如下所示：

步骤A：1-(苄氧基)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-((甲氧基甲氧基)亚氨基)-6,6a,7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(化合物3.1)

将化合物2.1(100mg，0.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冰浴下加入NaH(13.6mg，0.34mmol)搅拌0.5小时，然后加入溴甲基甲基醚(64mg，0.51mmol)，继续搅拌1小时。然后加入饱和氯化铵溶液(50mL)萃灭反应，水层以乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物3.1(20mg，产率：18.7％，浅黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z：645.7(M+1).

步骤B：6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-((甲氧基甲氧基)亚氨基)-6,6a,7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(实施例3)

将化合物3.1(20mg，0.03mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入氯化锂(500mg， 11.8mmol)，反应液加热至90℃搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，用Prep- HPLC制备得到实施例3(4mg，产率:17.2％，白色固体)。

LCMS ESI(+)m/z：555.1(M+1).

以化合物1.8为原料，按照实施例2的合成路线，分别与不同的肼衍生物反应，经过两步反应分别得到实施例4-6

实施例4

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-((2,2-甲基肼基)-1- 羟基-6,6a，7,8,9,10-六氢吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:538.1(M+1).

实施例5

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(吗啡啉肼基)- 6,6a,7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:580.1(M+1).

实施例6

(R，E)-6-((((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-((2-氧吡咯烷-1-基)肼基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联苯[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2，12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:578.2(M+1).

按照实施例3的合成路线，以化合物2.1为原料，经过两步反应分别得到化合物实施例 7-15

实施例7

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-((2-甲氧基乙氧基)亚氨基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:569.2(M+1).

实施例8

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(((2-(二甲氨基) 乙氧基)亚氨基)-1-羟基-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:582.2(M+1).

实施例9

(R，E)-8-(((2-氨基乙氧基)亚氨基)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩 -11-基)-1-羟基-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:554.2(M+1).

实施例10

2-((R，E)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-2,12-二氧-2,6a， 7,9,10,12-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-8(6H)-亚烷基)氨基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

LCMS ESI(+)m/z:596.2(M+1).

实施例11

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(异丙基亚烷氨基)-6,6a,7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:553.2(M+1).

实施例12

(R，E)-8-(((环丙基甲氧基)亚氨基)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩- 11-基)-1-羟基-6，6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:565.2(M+1).

实施例13

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-((氧杂环丁 -3-基)亚氨基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:567.2(M+1).

实施例14

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-((((四氢呋喃-3-基)氧基)亚氨基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:581.2(M+1).

实施例15

(R，E)-6-(((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-羟基-8-(((四氢-2H- 吡喃-4-基)氧)亚烷基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮

LCMS ESI(+)m/z:595.2(M+1).

实施例16

6R-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(甲氧基亚氨基)-2,12-二氧代 -2,6,6a,7,8,9,10,12-八氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯

具体反应方程式如下所示：

步骤A：1'-(苄氧基)-6'-(四氢呋喃-2-羰基)-6a'，7'，9'，10'-四氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,8'-吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H)-二酮(化合物16.1)

将四氢呋喃甲酸(22.8g，196.4mmol)和三氯叔丁基氯甲酸酯(70.7g，294.6mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，冰浴下滴加2,4,6-三甲基吡啶(47.5g，392.8mmol)，将反应液冰浴下搅拌0.5小时，然后滴加化合物1.6(37.7g，98.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)，继续反应2小时，加水1000mL淬灭，水层用乙酸乙酯(400mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物16.1(30.5g，产率：64.5％，类白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:482.1(M+1).

步骤B：(6a'R)-1'-(苄氧基)-6'-(四氢呋喃-2-羰基)-6a'，7'，9'，10'-四氢-2'H-螺[[1,3] 二氧戊环-2,8'-吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H)-二酮(化合物16.2)

将化合物16.1溶于750mL的甲基叔丁基醚中，加热至55℃，缓慢滴加异丙醇(610mL) 使全部溶解，降温至冰浴，搅拌1小时，析出白色固体，过滤收集沉淀的固体，并将固体干燥，得到化合物16.2(10.2g，产率：33.4％，ee 92％)。

步骤C：(R)-1'-(苄氧基)-6a'，7'，9'，10'-四氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,8'-联吡啶[2,1- c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H)-二酮(化合物16.3)

将化合物16.2(10.2g，18.2mmol)溶于80mL乙酸乙酯，加入DBU(320mg，2.1mmol)并搅拌。将反应溶液的温度升至30℃，加入甲醇(1mL)，然后缓慢加入乙酸乙酯(20mL)。将反应溶液在室温搅拌1小时，然后过滤收集白色沉淀物。将所得固体用乙酸乙酯(40mL) 洗涤，干燥，得到化合物16.3(6.9g，产率：85％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:384.1(M+1).

步骤D：(R)-1'-(己氧基)-6a'，7'，9'，10'-四氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,8'-双吡啶[2,1- c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H)-二酮(16.4)

将1-己醇(12.8g，126mmol)和2M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(54mL，108mmol)搅拌1小时，然后滴加至含有化合物16.3(6.9g，18mmol)和1-己醇(14.7g，144mmol)的悬浊液中，30℃下继续搅拌5小时，然后加入柠檬酸水溶液(30mL，7.5％)。用四氢呋喃 (10mL)萃取三次，获得的有机相用水(20mL)洗涤。通过减压浓缩，将溶剂蒸馏成液体重量约35克。向所得溶液中加入对甲苯磺酸的四氢呋喃溶液(5.0g对甲苯磺酸，30mL四氢呋喃)。减压浓缩，溶剂蒸出液体重量约42g。加入四氢呋喃(34mL)，并将溶剂蒸发至约43g。然后升温至50℃后，加入甲基叔丁基醚(93.0g)并冷却至0℃。将混合物在0℃搅拌1小时，析出白色固体，过滤，将所得固体用甲基叔丁基醚(28.0mL)和乙酸乙酯(11.0mL)混合物洗涤，干燥，得到化合物16.4的对甲苯磺酸盐(8.6g，产率:87.2％,白色固体)。LCMS ESI(+) m/z:378.2(M+1).

步骤E：(6a'R)-6'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1'-(己氧基)-6a'，7'， 9'，10'-四氢-2'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,8'-二吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪]-2'，12'(6'H) -二酮(化合物16.5)

将化合物16.4(8.6g，15.6mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-醇(4.9g， 18.7mmol)溶于12.5％的1-丙基磷酸酐/乙酸乙酯溶液中，滴加甲磺酸(3.7g,39mmol),反应液升温至80℃，搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)萃灭，水层以乙酸乙酯(200mL) 萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物16.5(6.1g，产率：62.9％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z: 624.1(M+1).

步骤F：(6aR)-6-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-1-(己氧基)-6a，7,9,10- 四氢二吡啶基[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,8,12(6H)-三酮(化合物16.6)

将化合物16.5(6.1g，9.8mmol)溶于100mL四氢呋喃/水(4：1)中，加入对甲苯磺酸一水合物(18.6g，98mmol)，反应液加热至70℃搅拌过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL) 淬灭，水层以乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物16.6(2.8g，产率：49.1％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:580.1(M+1).

步骤G：R-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1-(己氧基)-8-(甲氧基亚氨基)-6，6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(16.7)

将化合物16.6(300mg，0.52mmol),甲氧基胺盐酸盐(87mg，1.04mmol)和吡啶(123mg， 1.56mmol)溶于乙醇(8mL)溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，将反应液直接旋干，纯化得到化合物16.7(130mg，产率:41.3％,淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z：609.2(M+1).

步骤H：R-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-1-羟基-8-(甲氧基亚氨基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2,12-二酮(化合物16.8)

将化合物16.7(130mg，0.21mmol)溶于8mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(1.0g， 23.6mmol)，反应液加热至90℃搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到化合物16.8(101mg，产率：90.8％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z：525.1(M+1).

步骤I：(((R-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(甲氧基亚氨基) -2,12-二氧代-2,6,6a，7,8,9,10,12-八氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯(实施例16)

将化合物16.8(120mg，0.23mmol)和碘甲基碳酸甲酯(149mg，0.69mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入碳酸钾(127mg，0.92mmol)，反应液升温至55℃，搅拌2小时，加水(40mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水 (80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经快速硅胶柱纯化，冻干，得到实施例16 (70mg，产率：50.0％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z：613.1(M+1).¹H NMR(400MHz,DMSO- d₆)δ7.43–7.02(m,5H),6.99(ddd,J＝7.9,5.2,1.5Hz,1H),6.86(tt,J＝7.3,1.6Hz,1H),5.86– 5.47(m,4H),5.39(ddd,J＝13.8,10.5,2.4Hz,1H),4.65(ddd,J＝14.6,11.6,3.4Hz,1H),4.54–4.36(m,1H),4.09(dd,J＝14.2,4.5Hz,1H),3.71(dd,J＝3.2,1.5Hz,6H),3.19(dd,J＝15.3,3.6 Hz,1H),2.60(ddd,J＝17.3,13.3,3.5Hz,1H),2.24(dtd,J＝32.2,11.3,4.8Hz,2H),1.91–1.68(m, 1H).

实施例17

((R-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-8-(肟基)-2,12二氧代 2,6,6a，7,8,9,10,12-八氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯

具体反应方程式如下所示：

步骤A：6aR-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1-(己氧基)-8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)亚氨基)-6,6a，7,8,9,10-六氢双吡啶并[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-2， 12-二酮(化合物17.1)

将化合物16.6(100mg，0.17mmol),O-(四氢吡喃-2-基)羟胺(39.8mg，0.34mmol)和吡啶 (40.3mg，0.51mmol)溶于乙醇(8mL)溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，将反应液直接旋干，柱层析纯化得到化合物17.1(100mg，产率：85.5％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z：679.2(M+1).

步骤B：6aR，-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻庚英-11-基)-1-羟基-8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)亚氨基)-6,6a，7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-C：2'，1'-F][1,2,4]三嗪2,12 -二酮(化合物17.2)

将化合物17.1(100mg，0.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入氯化锂(1.0g，23.6mmol)，反应液加热至90℃搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到化合物17.2(80mg，产率：91.9％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z：595.2(M+1).

步骤C：((6aR-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]硫-11-基)-2,12二氧代-8-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)亚氨基)-2,6,6a，7,8,9,10,12-八氢双吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2，4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯(化合物17.3)

将化合物17.2(80mg，0.13mmol)和碘甲基碳酸甲酯(84.2mg，0.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入碳酸钾(90mg，0.65mmol)，反应液升温至55℃，搅拌2小时，加水(40mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水 (80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，得到化合物17.3(50mg，产率：54.3％，类白色固体)。LCMS ESI(+)m/z：683.1(M+1).

步骤D：((R-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻庚英-11-基)-8-(肟基)-2,12 二氧代2,6,6a，7,8,9,10,12-八氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯(实施例17)

将化合物17.3(50mg，0.073mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物 (68.4mg，0.36mmol)，将反应液升温至40℃，搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经快速硅胶柱纯化，冻干后得到实施例17(19mg，产率43.3％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z：599.1(M+1).

参考实施例16合成路线中的步骤，用来合成了以下实施例,

实施例23

(((R，E)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(甲氧基亚氨基) -2,12-二氧代-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯

通过反向制备将实施例16进行顺反结构的拆分后分别得到化合物实施例23和实施例 24。

采用以上条件将30mg实施例16拆分，冻干得到实施例23(10mg)

具体拆分条件如下：

制备仪器：Welch Sail 1000

色谱柱：WATERS SunFire Prep C18 OBD 5μm 19x150mm Column

检测波长：254nm

流速：20ml/min

洗脱条件：

LCMS ESI(+)m/z：613.1(M+1).

实施例24

(((R，Z)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-8-(甲氧基亚氨基) -2,12-二氧代-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氢联吡啶[2,1-c：2'，1'-f][1,2,4]三嗪-1-基)氧基)甲基甲基碳酸酯

参考实施例23的分离条件，拆分得到实施例24(9.5mg)

LCMS ESI(+)m/z：613.1(M+1).

实施例25：抑制病毒增值活性(EC₅₀)和化合物的细胞毒性(CC₅₀)

1)细胞处理：将MDCK细胞以一定密度接种于384孔板内，随后细胞置于37℃，5％CO₂培养箱中培养过夜；

2)化合物处理：待测化合物将用DMSO倍比稀释好后加入细胞培养板中；

3)病毒接种：随后在抗病毒活性检测孔内加入稀释好的influenza A/Weiss/43(H1N1)病毒液，细胞毒性测试孔中不加病毒。DMSO终浓度为0.5％。将细胞置于37℃，5％CO₂培养箱中培养5天直到病毒对照孔(无化合物)中的细胞病变率达到80-95％；

4)细胞活性检测：每孔加入细胞活性检测试剂CCK-8检测试剂，37℃，5％CO₂培养箱中培养细胞3-4小时后，用分光光度仪检测信号值，原始数据用于化合物抗流感病毒活性和细胞毒性计算。化合物剂量反应曲线及其EC₅₀和CC₅₀值将由GraphPad Prism软件分析后得到。

用此方法测得到抑制病毒增殖活性(EC₅₀)和化合物的细胞毒性(CC₅₀)列于表1。

表1活性和细胞毒性测试结果

实施例26：动物实验

表2动物实验设计

实验天数定义：定义病毒接种当天为第0天。

病毒稀释与接种：实验第0天，病毒储备液经快速融化后，用无菌DPBS稀释至3.0×10⁵ PFU/mL。所有小鼠经腹腔注射戊巴比妥钠(75mg/kg)后麻醉，通过滴鼻方式接种病毒，接种量为1.5×10⁴PFU/50μL/小鼠。

给药：从第1天(病毒接种后24小时)开始，依据实验方案对实验动物进行给药，具体见表2。

观察：从第0天至第14天，每天监测小鼠体重及存活情况。

人道终点：小鼠体重下降超过基准体重(第0天)的35％或表现出濒死状态将被安乐死并视作死亡，计入死亡动物数。

死亡保护率：(溶媒组死亡动物数-给药组死亡动物数)/溶媒组死亡动物数*100％。

生存期延长：(给药组中位生存期-溶媒组中位生存期)/溶媒组中位生存期*100％。

实验终点：第14天为实验终点，称取存活小鼠体重后对所有小鼠实施安乐死。

溶剂和化合物:

溶剂(DMA:PEG400:30％Solutol HS-15:Saline＝5:20:15:60)：按体积比5:20:15:60分别量取DMA，PEG400，30％Solutol HS-15及Saline，涡旋混匀，2-8℃保存直至使用，其中30％ Solutol HS-15为其30％体积比的水溶液。第一次给药前配制，用于5天的给药。

Baloxavir：由毕得医药科技股份有限公司2018年12月26日提供。根据方案准确称量适量Baloxavir供试品，加入适量DMA，超声涡旋使固体物质溶解；逐步加入适量体积的PEG400， 30％Solutol HS-15水溶液及Saline并涡旋混匀，使得DMA:PEG400:30％SolutolHS-15: Saline＝5:20:15:60(v:v:v:v)，得到浓度为0.5mg/mL的给药溶液。每日现配，保存于2-8℃。配制时按盐系数1，纯度98.2％进行计算。

根据方案准确称量适量供试品(化合物16)，加入适量DMA，超声涡旋使固体物质溶解；逐步加入适量体积的PEG400，30％Solutol HS-15水溶液及Saline并涡旋混匀，使得DMA: PEG400:30％Solutol HS-15:Saline＝5:20:15:60(v:v:v:v)，得到浓度分别为0.3、1.0、3.0mg/mL 的3种给药溶液(或混悬液)。每日现配，保存于2-8℃。配制时按盐系数1，纯度99.7％进行计算。

体重变化和成活率结果分析

溶媒组小鼠在感染后第2天开始出现显著的体重下降，随后持续下降直至全部死亡； Baloxavir组小鼠未发现体重下降，所有小鼠均存活至实验终点；受试化合物16(分别连续给药5天，5mpk单日治疗)组小鼠未出现体重下降，所有小鼠均存活至实验终点。体重变化数据如图1所示，成活率数据如图2所示。

综上，本申请的化合物对流行性感冒(流感)病毒增殖有抑制活性，特别是对流感相关的帽依赖性核酸内切酶的抑制达到抑制流感病毒增殖，进而可用于预防和/或治疗流感。

Claims

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

R²选自-OR³，-SR³和-NR⁴R⁵；

R⁴和R⁵独立选自：氢、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰基；或者R⁴和R⁵独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基；

Z选自-(CH₂)_n-、-CH(OCH₃)-、-CH(SCH₃)-、-SO₂-、-CF₂-、-NH-、O和S，n为0、1、2或3。

2.式IIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，所述环A和环B均为任选取代的苯环。

4.式IIIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，

R⁶和R⁷独立选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基；或者R⁶和R⁷独立选自任选取代的下列基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_4-8杂环烷基、C_5-10杂芳基、C_6-10芳基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、C_3-8环烷基氧基、C_3-8环烷基氨基、C_3-8环烷基巯基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷基氧基烷基、C_3-8环烷基氨基羰基、C_3-8环烷基羰基氨基、C_3-8环烷基氨基羰基氨基、C_3-8环烷基磺酰基氨基、C_4-8杂环基氧基、C_4-8杂环基氨基、C_4-8杂环基巯基、C_4-8杂环基羰基、C_4-8杂环基氧基烷基、C_4-8杂环烷基氨基羰基、C_4-8杂环烷基羰基氨基、C_4-8杂环烷氨基羰基氨基、C_4-8杂环烷基磺酰基氨基、C_5-10杂芳基氧基、C_5-10杂芳基氨基、C_5-10杂芳基巯基、C_5-10杂芳基羰基、C_5-10杂芳基氧基烷基、C_5-10杂芳基氨基羰基、C_5-10杂芳基氨基羰基氨基、C_5-10杂芳基磺酰基氨基、C_6-10芳基氧基、C_6-10芳基氨基、C_6-10芳基巯基、C_6-10芳基羰基、C_6-10芳基氧基烷基、C_6-10芳基氨基羰基、C_6-10芳基氨基羰基氨基、C_6-10芳基磺酰基氨基；p和q独立的为0、1、2、3、4或5；

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述Y为氢或下列基团：

(a)-C(＝O)-R⁸；

(b)-C(＝O)-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(c)-C(＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自1-3；

(d)-CH₂-O-R⁸；

(e)-CH₂-O-C(＝O)-R⁸；

(f)-CH₂-O-C(＝O)-O-R⁸；

(g)-CH(-CH₃)-O-C(＝O)-R⁸；

(h)-CH(-CH₃)-O-C(C＝O)-O-(CH₂)_k-R⁸，k选自0-3；

(i)-CH₂-O-P(＝O)(OH)₂；

(j)-CH₂-O-P(＝O)(OPh)(NHR⁸)；

(k)-CH₂-O-P(＝O)(OCH₂OC(＝O)OR⁸)₂；

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构：

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物包括：

8.药物组合物，包含权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含一种或多种治疗剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述治疗剂包括：抗流感病毒剂或疫苗。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述抗流感病毒剂包括：神经氨酸酶抑制剂、核苷类药物、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其他抗流感药物。

12.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求8-11中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，所述病毒感染性疾病包括流感A型，流感B型或流感C型引起的感染性疾病。

14.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求8-11中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述RNA聚合酶包括帽依赖性内切核酸酶。