KR20040095207A - 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제 및시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물, 및 이것의치료적 사용 - Google Patents

퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제 및시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물, 및 이것의치료적 사용 Download PDF

Info

Publication number
KR20040095207A
KR20040095207A KR10-2004-7010888A KR20047010888A KR20040095207A KR 20040095207 A KR20040095207 A KR 20040095207A KR 20047010888 A KR20047010888 A KR 20047010888A KR 20040095207 A KR20040095207 A KR 20040095207A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inflammation
disease
disorder
alkyl
cyclooxygenase
Prior art date
Application number
KR10-2004-7010888A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 쥐. 오브코위츠
Original Assignee
파마시아 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 코포레이션 filed Critical 파마시아 코포레이션
Publication of KR20040095207A publication Critical patent/KR20040095207A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명은 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 심혈관 질환 또는 장애, 암, 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제, 및 심혈관 질환 또는 장애의 치료 또는 억제, 및 암의 치료 또는 억제, 및 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 특정 방법에 효과적인 조성물, 약제학적 조성물 및 키트가 설명되어 있다.

Description

퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물, 및 이것의 치료적 사용{COMBINATIONS OF PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR-ALPHA AGONISTS AND CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS AND THERAPEUTIC USES THEREFOR}
퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activatedreceptors:PPARs)는 리간드-활성화 전사인자중 핵수용체 상위족(nuclear receptor superfamily)에 속한다. 일단 리간드가 결합하면, PPARs는 핵에서 9-시스 레티노인산 수용체(RXRs)와 이형이중체를 형성한다. 이들 이형이중체는 타겟 유전자의 프로모터에 있는 퍼옥시좀-증식인자 반응 요소(peroxisome-proliferator response elements:PPRE)에 결합하여, 이들 유전자의 전사 및 발현을 조절한다. 3종의 PPARs 동형체(isoform)인 알파, 델타 및 감마가 밝혀졌고, 이들은 조직분포, 특정 리간드에 대한 친화성 및 생리적 영향성이 다르다. Corton, J.C. 등,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 40:491~518(2000), 및 Chawla, A. 등,Science, 294:1866~1870(2001) 참조.
밝혀진 첫번째 PPARs중의 하나는 PPAR 알파(PPARα)이고, 이는 피브레이트(fibrate), 피브린산(fibric acid) 및 장쇄 지방산과 같은 화합물과 결합하므로써 활성화된다. Staels, B. 등,Circulation, 98(19):2088~93(1998) 참조. 리간드 결합에 의한 PPARs의 활성화는 지질 생물산화(biooxidation)에 중요한 유전자의 발현에 변화를 준다. Fruchart, J.C. 등,Curr. Opin. Lipidol. 10(3):245~57(1999)는, PPARα 활성화는 지질 산화의 자극, 지질단백질 대사의 변경 및 혈관염증의 억제와 같은 다면발생효과(pleiotropic effect)를 매개한다고 보고하였다. PPARs 활성인자는 지방산 운반단백질 및 아실-CoA 합성효소 발현을 자극하므로써 간흡수 및 유리 지방산의 에스테르화를 증가시킨다. 골격근 및 심장에서, PPARs는 미토콘드리아 유리 지방산 흡수를 증가시키고, 그 결과, 근육형 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(muscle-type carnitine palmitoyltransferase-1)을 자극하므로써 유리지방산 산화를 유도한다.
일반적으로 PPARs 및 특히 PPARα의 활성에 대한 정보를 위하여 Schoonjans, K. 등,Biochim. Biophys. Acta, 1302(2):93~109(1996); Kersten, S. 등, EXS, 89:141~51(2000); 및 Hertz, R. 등,Toxicol. Lett., 102~103:85~90(1998)를 참조할 수 있다.
유전자 발현에서 이러한 변화의 결과로서, 피브레이트와 같은 화합물은 PPARα 리간드로 작용하여 지질 대사를 조절하고, 예로써 페노피브레이트는 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia) 및 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)의 치료제로서 인정되었다. 예로써, TRICOR®, 처방정보 #011-030-0565-1. 2001년 8월, Abbott 실험실, North Chicago, IL 60064 참조.
수용체와 결합하므로써 몇몇 생리적인 결과를 야기하는 리간드를 작동제(agonist)라 한다. PPARα 작동제가 고지질혈증(hyperlipidemia)과 고중성지방혈증의 치료를 위한 임상적 용도의 가능성이 있다는 증거가 나오고 있다. 예를 들면, Seedorf, U. 등,Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 11(3):189~94(2001)은 가능성 있는 X 신드롬 치료에 있어서 PPARα의 기능을 설명하고 있다; Robins, S. J.,J. of Cardiovascular Risk, 8(4):195~201(2001), 및 Marx, N., 등,J. of Cardiovascular Risk, 8(4):203~210(2001)은 PPARα 리간드가 심혈관 위험을 감소시킬 수 있다고 보고하였다; Barger, P.M. 등,J. Biol. Chem., Sep. 27(2001)은 심장 대사 스트레스 반응을 치료하는 데에 PPARα의 기능을 설명하고 있다;Plutzky,J., Curr. Opin. Lipidol., 12(5):511~8(2001), 및 Duez, H, 등,J. Cardiovascular Risk, 8:187~194(2001)은 죽경화증(atherosclerosis)의 과정을 바꾸는 데 피브레이트의 역할을 설명하고 있다; Michalik, L. 등,J. Cell. Biol., 154(4):799~814(2001)은 피부상처의 빠른 상피화(epithelialization)에 PPARα의 역할을 설명하고 있다; Vanden Heuvel, J.P.,Toxicol. Sci., 47(1):1~8(1999), 및 James, N.H. 등,Toxicol. Lett., 102~103:91~96(1998)은 발암 및 간발암 과정에서 PPARα의 관여를 설명하고 있다.
최근의 연구는 PPARα가 알츠하이머병(in't Veld, B.A., 등,The New England J. of Med., 345(21):1515~1521(2001) 참조)에 대해 보호하고, 베타-아밀로이드 자극 전염증반응(Combs, C.K. 등,Neuorchem Int., 39(5~6):449~457(2001) 참조)을 조절할 수 있다는 가능성 있는 결과를 보여주었다.
지질 대사에서 PPARα의 생물학적 활성을 밝히는 것에 대한 연구가 진행됨에 따라, 아라키돈산 대사에 대한 연구 결과, 시클로옥시게나제-2 효소를 선택적으로 억제하는 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 Cox-1의 활성보다 훨씬 더 많은 정도로 Cox-2의 활성을 선택적으로 억제한다. 이 새로운 Cox-2 선택성 억제제는 Cox-1의 억제와 관련된 해로운 부작용을 피하는 한편, 염증을 예방 또는 감소시키는 능력을 포함하는 이점을 제공하리라 여겨진다. 따라서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 치료, 특히 관절염에 대한 통증 및 염증 조절과 같은 장기적인 투여를 필요로 하는 치료에 사용하는 데 많은 가능성이 있다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 확인하는데 있어서, 추가적인 정보는 다음과 같은 참고문헌에서 발견될 수있다:(1)Buttgereit, F. 등,Am. J. Med., 110(3 Suppl.1):13~9(2001); (2)Osiri, M. 등,Arthritis Care Res., 12(5):351~62(1999); (3)Buttar, N.S. 등,Mayo Clin. Proc., 75(10):1027~38(2000); (4)Wollheim, F.A.,Current Opin. Rheumatol., 13:193~201(2001); (5)미국특허 제5,434,178호(1,3,5-트리치환된 피라졸 화합물); (6)제5,476,944호(시클릭 페놀 티오에테르의 유도체); (7)제5,643,933호(치환된 설포닐페닐헤테로사이클); 제5,859,257호(이속사졸(isoxazol) 화합물); (8)제5,932,598호(벤젠설폰아미드를 함유하는 Cox-2 억제제의 프로드러그); (9)제6,156,781호(치환된 피라졸일 벤젠설폰아미드); 및 (10)제6,110,960호(디하이드로벤조피란 및 관련된 화합물).
염증치료를 위한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 효능 및 부작용은 보고된 바 있다. 참조문헌은 다음을 포함한다: Hillson, J. L. 등,Expert Opin. Pharmacother., 1(5):1053~66(2000), (로페콕시브(rofecoxib), 비옥스(Vioxx®), 머크사제(Merck & Co., Inc.)); Everts, B. 등,Clin. Rheumatol., 19(5):331~43(2000), (셀레콕시브(celecoxib), Celebrex®, Pharmacia Corporation, 및 로페콕시브(rofecoxib)); Jamali, F.,J.Pharm.Pharm.Sci., 4(1):1-6(2001), (셀레콕시브); 미국특허 제5,521,207호 및 제5,760,068호(치환된 피라졸일 벤젠설폰아미드); Davis, N.M. 등,Clinical Genetics, Abstr. at http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(멜록시캄(meloxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 패러콕시브(parecoxib), 데라콕시브(deracoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib); http://www.celebrex.com(셀레콕시브); http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187,5/9/2001(에토리콕시브(etoricoxib), MK-663, 머크사제); Saag, K. 등,Arch. Fam. Med., 9(10);1124~34(2000), (로페콕시브); 국제특허공보번호 WO 00/24719호(ABT 963, Abbott Laboratories).
또한, Cox-2 억제제는 암 치료용(WO 98/16227) 및 종양 치료용(EP 927,555 및 Rozic 등,Int. J. Cancer, 93(4):497~506(2001) 참조)으로 설명된 적이 있다. Cox-2 선택성 억제제인 셀레콕시브는 쥐에서 섬유아세포(fibroblast) 성장인자-유도성 각막 혈관 생성(corneal angiogenesis)에 대해 강력한 억제기능을 발휘하였다(Masferrer 등,Proc. Am. Assoc. Cancer Research 1999, 40:396). WO 98/41511은 암치료에 사용된 5-(4-설퍼닐-페닐)-피리다지논 유도체를 설명하고 있다. WO 98/41516은 암치료에 사용될 수 있는 (메틸설포닐)페닐-2-(5H)-퓨라논 유도체를 설명하고 있다. Kalgutkar, A. S. 등, Curr. Drug Targets, 2(1):79~106 (2001)은 Cox-2 선택성 억제제가 종양 생존, 증식 및 전이에 영향을 미치므로써 암을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다고 제안한다. Masferrer 등,Ann. NY Acad. Sci., 889:84~86(1999)는 Cox-2 선택성 억제제가 몇몇 타입의 암에서 치료적 유용성이 있는 항혈관신생제로서의 가능성을 설명하고 있다. Lynch, P. M.,Oncology, 15(3):21~26(2001)은 임상적 암 예방에 있어서 Cox-2 선택성 억제제의 유용성을 설명하고 있으며, Watanabe 등,Biofactors 2000, 12(1~4):129~133(2000)은 대장암에 대한 화학예방제를 위한 Cox-2 선택성 억제제의 가능성을 설명하고 있다.
또한, 암치료를 위해 Cox-2 억제제를 다른 선택된 조합 처방과 함께 사용한 다양한 조합치료가 보고되었다. 예로써, FR 27 71 005(암과 다른 질환의 치료에 사용되는 시클로옥시게나제-2 억제제 및 N-메틸-d-아스파르트산(NMDA) 길항제를 포함하는 조성물) 참조; WO 99/18960(결장직장암 및 유방암 치료를 위해 사용될 수 있는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 유도성 산화질소 합성효소 억제제(induced nitric-oxide synthase inhibitor:iNOS)를 포함하는 조합물); WO 99/13799 (시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 마취성 진통제의 조합물); WO 97/36497(암치료에 유용한 시클로옥시게나제-2 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제를 포함하는 조합물); WO 97/29776(류코트리엔(leukotriene) B4 수용체 길항제 및 면역억제제와 조합하여 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조성물); WO 97/29775(류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제 및 면역억제제와 조합하여 시클로옥시게나제-2 억제제의 사용); WO 97/29774(암 치료에 유용한 시클로옥시게나제-2 억제제, 및 프로스타글라딘 또는 항궤양제제의 조합물); WO 97/11701(결장직장암 치료에 유용한 시클로옥시게나제-2 억제제 및 류코트리엔 B 수용체 길항제로 구성된 조합물); WO 96/41645(시클로옥시게나제-2 억제제 및 류코트리엔 A 가수분해효소 억제제를 포함하는 조합물); WO 96/03385(암치료를 위해 단독으로, 또는 NSAIDs, 스테로이드, 5-LO 억제제, LTB4 길항제 또는 LTA4 가수분해효소 억제제와 조합하여 사용된 3,4,-디치환 피라졸 화합물); WO 98/47890(단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 사용될 수 있는 치환된 벤조피란 유도체); WO 00/38730(조합치료로서 시클로옥시게나제-2 억제제 및 하나 이상의 항암제(antineoplastic agents)를 종양(neoplasia) 치료에 사용하는 방법); Mann, M. 등,Gastroenterology, 120(7):1713~1719(2001)(결장직장암 증식을 감소시킨 Cox-2 및 HER-2/neu 억제제를 이용한 조합치료).
다른 보고들은 Cox-2 선택성 억제제가 심혈관 용도를 가진다고 하였다. 예를 들면, Saito, T. 등,Biochem. Biophys. Res. Comm., 273:772~775(2000)은 Cox-2의 억제가 심근경색에서 심장기능을 향상시킨다고 보고하였다. Ridker, P.M. 등,The New England J. of Med., 336(14):973~979(1997)은 항염증제가 심혈관질환을 예방하는 데에 임상적 이점을 가질 수 있다는 가능성을 제기하였다. 또한, Cox-2 선택성 억제제가 유도성 산화질소 합성효소의 조절(Baker, C. S. R. 등,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19:646~655(1999)) 및 HMG-CoA 환원효소 억제제(미국특허 제6,245,797호)와 결합되면 심혈관질환에서 치료학적으로 사용할 수 있다고 제안하였다.
따라서, 본 발명은 통증, 염증 및 염증-관련 장애의 치료, 예방 및 억제를 위한 효과적인 방법, 및 또한 암과 심혈관 질환 또는 장애의 치료 및 예방을 위한 효과적인 방법을 제공하는 데 유용할 것이다. 또한, 만약 상기 방법이 상기 질병을 치료하기 위한 공지의 통상적인 방법에 의해 제공되지 않았던 유용한 특성을 제공한다면 유용할 것이다.
관련된 출원의 상호참증
본 출원은 2002년 1월 14일 출원된 미국 가특허출원 일련번호 60/348,297호와 관련되고, 상기 가출원에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 여기에 참조문헌으로 포함된다.
기술분야
본 발명은 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 작동제(peroxisome proliferator-activated receptors agonist) 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 특히 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 알파 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물을 포함하는 조성물, 및 이것들을 암, 심혈관/대사 질환 또는 장애, 알츠하이머병, 및 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제에 사용하는 것에 관한 것이다.
발명의 요약
간단히 말하면, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 대상(subject)을 치료하는 것을 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 그러한 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방을 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제; 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 새로운 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제의 사용에 적합한 새로운 키트(kit)에 관한 것이며, 상기 키트는 PPARα 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료학적으로 유효량의 상기 화합물들의 조합물을 이루는 양으로 포함한다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 그러한 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제의 사용에 적합한 새로운 키트에 관한 것이며, 상기 키트는 PPARα 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료학적으로 유효량의 상기 화합물들을 포함하는 양으로 포함한다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 그러한 암의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는그것의 프로드러그를 포함하는 암의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 억제의 사용에 적합한 새로운 키트에 관한 것이며, 상기 키트는 PPARα 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 암의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료학적으로 유효량의 상기 화합물들을 포함하는 양으로 포함한다.
또한, 본 발명은 다음 두 물질의 양이 함께 유효량의 조합물을 이루는, PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 조합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 이러한 PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 그러한 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 위한 새로운 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제의 사용에 적합한 새로운 키트에 관한 것이며, 상기 키트는 PPARα 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료학적으로 유효량의 상기 화합물들을 포함하는 양으로 포함한다.
따라서, 본 발명에 의하여 달성되어지는 것으로 밝혀진 몇몇 이점들 중에서, 통증, 염증 및 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 효과적인 방법, 및 또한 암, 알츠하이머병 및 심혈관 질환 또는 장애의 치료와 예방을 위한 효과적인 방법, 상기 질병을 치료하기 위한 공지의 통상적인 방법에 의해 제공된 것과 견줄만한 또는 월등히 유용한 특성을 제공하는 방법, 상기 방법에 유효한 조성물, 약제학적 조성물 및 키트의 제공을 주목할 수 있다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명에 따르면, PPARα 작동제 및 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함하는 조합물로 대상을 치료하므로써, 알츠하이머병, 심혈관 질환 또는 장애 및 암 뿐만 아니라 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 예방, 억제 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에서, 알츠하이머병, 심혈관 질환 또는 장애 및 암 뿐만 아니라 통증, 염증 또는 염증-관련 장애를 효과적으로 예방, 억제 및/또는 치료할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 치료에 사용되는 PPARα 작동제의 양과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 양은 이들이 함께 통증 또는 염증을 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 양,또는 심혈관 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유효한 양, 또는 암의 치료 또는 예방에 유효한 양, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유효한 양을 이루도록 선택될 수 있다.
PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물로 대상을 치료하는 새로운 방법은, 통증 및 염증을 예방 및 완화시키고, 염증과 관련된 장애를 예방 및 치료하고, 심혈관 질환 또는 장애, 알츠하이머병 및 암을 치료 및 예방하기 위한 안전하고 효과적인 방법을 제공한다. 또한, 상기 방법 및 조성물은 치료된 대상에서 상기 장애를 예방 및/또는 완화시키기 위한 효과적인 방법 및 조성물인 이외에도, 안정성, 조작의 간편성, 배합의 간편성, 부작용의 부재, 제조 또는 투여의 간편성 등과 같은 바람직한 특성을 제공할 수 있다.
상기 새로운 방법 및 조성물은 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
여기서 "퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제" 또는 "PPARα 작동제" 및 "PPAR-알파 작동제"란 PPARα와 결합되었을 때, 예로써 전사 조절작용과 같은 수용체에 전형적인 생체내 또는 생체외 반응을 직접 또는 간접적으로 자극 또는 증가시킬 수 있는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 본 발명의 PPARα 작동제는 활성화 리간드로서 PPARα와 결합할 수 있는 화합물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 PPARα 작동제는 다른 PPARs, 특히 PPARγ의 활성화에 비하여 PPARα에 대한 선택적인 작동제인 것이 바람직하다. 예시적으로,PPAR의 활성화에 효과적인 화합물의 농도는 IC50(in vitro또는ex vivo) 또는 ED50(in vivo)값으로 나타낸다. ED50또는 IC50값이 낮을수록, 화합물의 활성은 높다. 본 발명의 목적을 위하여, 2가지 형태의 PPARs에 대한 IC50또는 ED50값이 같은 조건하에서 결정되고, 이러한 조건은 이러한 형태의 분석에 전형적인 경우에, IC50PPARγ/IC50PPARα 비율(또는 상응하는 ED50비율)이 적어도 1이면, 그 화합물은 선택적인 PPARα 작동제인 것으로 이해되어야 한다. 상기 비율은 적어도 10인 것이 바람직하고, 적어도 50인 것이 훨씬 바람직하다.
PPARα 작동제 및 이 화합물에 대한 IC50또는 ED50값은, 미국특허 제6,306,854호에 설명된 트랜스팩션 분석법(transfection assay); 및 미국특허 제6,200,998호에 설명된 Gal-4 hPPAR 트랜스활성 분석법(transactivation assays)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지의 다양한 분석법으로 결정될 수 있다.
바람직한 PPARα 작동제에 대한 예들을 표 1에 나타냈으며, 이러한 작동제들 이 치료학적으로 유용한 것으로 밝혀진 징후들은 표 2에 나타냈다.
표 1: PPARα 작동제
PPARα 작동제 a CAS REG. NO. b 화학명 인용문헌
WY-14,643 50892-23-4 [4-클로로-6-(2,3-크실리디노)-2-피리미딜티오]아세트산 Yoshikawa, 등, Eur. J. Pharmacol., 426(3):201~6 (2001)
페노피브레이트 54419-31-7 미국특허 5,830,148; 6,074,670; 5,827,536; 5,545,628; 6,277,405;Casas, F. 등, FEBS Lett., 482(1~2):71~4 (2000)
중쇄 및 장쇄지방산;피브린산 유도체;클로피브레이트,페노피브레이트,벤자피브레이트,시프로피브레이트,베클로피브레이트(베클로브레이트),에토피브레이트;겜피브로질 ---637-07-049562-28-952214-84-3-55937-99-031637-97-525812-30-0 미국특허 6,008,237; 6,200,998
아릴티아졸리딘-디온 유도체(일반구조) 미국특허 6,200,998; 6,008,237
프로피온산유도체(일반구조) 미국특허 6,306,854
피오글리타존 111025-46-8 Smith, U.,Int. J. Clin. Pract. Suppl., 121:13~18 (2001)
벤자피브레이트(베자피브레이트) 41859-67-0 Yoshikawa 등, Eur. J. Pharmacol., 426(3):2001~6 (2001);Bonilla, S. 등, J. Physiol. Biochem., 57(1):1~8 (2001);Pedraza, N., 등, Diabetes, 49(7):1224~30 (2000)
(-) DRF2725 (-)3-[4-[2-(페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로피온산 Lohray, B.B. 등, J. Med. Chem., 44(15):2675~8 (2001)
BM-17.0744 Carroll, R. 등, Physiol. Heart Circ. Physiol., 281(2):H888~94 (2001)
시프로피브레이트 52214-84-3 Latruffe, N. 등, Cell Biochem. Ciophys., 32 Spring:213~20 (2000)
오메가-3-지방산(일반);도코사헥사논산 Diep, Q.H. 등, Hypertension, 36(5):851~5 (2000)
클로피브레이트 637-07-0 Mehendale, H.M., Toxicol. Sci., 57(2):187~90 (2000)
JTT-501 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐]-4-옥사졸일)에톡시)벤질]-3,5-이속자졸리디에디온 Shibata, T. 등, Br. J. Pharmacol., 30(3):495~504 (2000)
트리클로로아세테이트;디클로로아세테이트;DHEA-S - -디하이드로에피안드로스테론-3-베타-설페이트 Zhou, Y.C. 등, Environ. Health Perspect., 106(Suppl. 4):983~988 (1998)
불포화 C:18 지방산(일반);아라키돈산;류코트리엔 B4 --- Lin, Q., 등, Biochemistry, 38(1):185~90 (1999)
피브레이트(일반) Staels, B. 등, Biochimie, 79(2~3):95~9 (1997)
지방 아릴(일반) 4-아이오도페닐부티레이트;4-클로로페닐부티레이트;클로피브레이트;페닐부티레이트;나프틸아세테이트;2,4-D;4-클로로페닐아세테이트;페닐아세테이트;인도아세테이트 Pineau, T. 등, Biochem. Pharmacol., 53(4):659~67 (1996)
피브레이트(일반);베클로브레이트;베자피브레이트;시프로피브레이트;클로피브레이트;클로피브리드;에토피브레이트;페노피브레이트;겜피브로질;심피브레이트 __________, Anatomical Classification Guidlines, http://www.ephmra.rog/atc/6_002C10.html, 11/19/2001.
a: 화합물의 일반명 또는 개발 확인 코드를 의미한다.
b: CAS Reg. No.란 화학 요약 서비스 등록 번호(Chemical Abstracts Service Registration Number)를 의미한다.
표 2: PPARα 작동제의 치료적 사용을 위한 징후들
징후들 인용문헌
고혈당증(Hyperglycaemia),고지질혈증(Hyperlipidaemia) Shibata, T. 등,Br. J. Pharmacol., 30(3):495~504 (2000)
죽경화증(Atherosclerosis) Fruchart, J.C. 등,J. Soc. Biol., 193(1):67~75 (1999); Plutzky, J.,Curr. Opin. Lipidol., 12(5):511~518 (2001)
허혈 심장 질환(Ischemic heart diseases) Kinoshita, M.,Nippon Rinsho, 57(12):2826~30 (1999)
연령-관련 장애: 비정상지질혈증(dyslipidemia), 항인슐린증(insulin resistance), 만성염증(chronic inflammation), 죽경화증에 대한 소인(predisposition to atherosclerosis) Pineda Torra, I., 등,Curr. Opin. Lipidol., 10(2):151~9 (1999)
종양형성(Tumorigenesis) Vanden Heuvel, J.P.,Toxicol. Sci., 47(1):1~8 (1999)
간발암(Hepatocarcinogenesis) Peters, J.M., 등,Carcinogenesis, 18(2):2029~33 (1997)
죽종질환(Atheromatous diseases) 미국특허 5,880,148
당뇨병(Diabetes mellitus), 고혈당증(hyperglycemia), 비만(obesity), 고지질혈증(hyperlipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesteremia), 고HDL증(raising HDL levels), 죽경화증, 정맥혈관 재협착(vascular restinosis), 과민대장증후군(irritable bowel syndrome), 췌장염(pancreatitis), 복부비만(abdominal obesity), 지방세포종양(adipose cell tumors), 지방세포암(adipose cell carcinomas), 지방육종(liposarcoma), 항인슐린이 요소인 장애, X 신드롬, 난소고안드로겐증(ovarian hyperandrogenism) 미국특허 6,200,998
비만, X 신드롬, 고지질혈증, 저알파지방단백혈증(hypoalphalipoproteinemia), 타입 II 당뇨병, 죽경화증 Seedorf등, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 11(3):189~194 (2001)
혈관질환 Marx, N. 등,Z. Kardiol., 90(7):470~7 (2001)
피부 상처 치유 Michalik, L., 등,J. Cell. Biol., 154(4):799~814 (2001)
비정상지질혈증 Lohray, B.B. 등, J. Med. Chem., 44(15):2675~8 (2001)
본 발명의 PPARα 작동제로서 작용할 수 있는 화합물은 아릴티아졸리딘디온 유도체로서, 미국특허 제6,200,998호에 설명되어 있다. 상기 화합물은 하기의 일반식 Ⅹ의 구조를 가지거나, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서,
Ar1은 (1) 아릴렌 또는
(2) 헤테로아릴렌이고,
여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 Ra로부터 선택된 1~4개 기로 임의 치환
된다;
Ar2는 (1) 오르소-치환된 아릴 또는
(2) 오르소-치환된 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 오르소 치환기는 R로부터 선택되며;
그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1~4개 기로 추가
로 임의 치환된다;
X 및 Y는 독립적으로 O, S, N-Rb또는 CH2이다;
Z는 O 또는 S이다;
n은 0~3이다;
R은 (1) 할로 및 C3~6시클로알킬로부터 선택된 1~4개 기로 임의 치환된 C3~10알
킬,
(2) C3~10알킬렌, 또는
(3) C3~8시클로알킬이다;
Ra는 (1) C1~5알카노일,
(2) C1~5알킬,
(3) C2~15알케닐,
(4) C2~15알키닐,
(5) 할로,
(6) ORb,
(7) 아릴, 또는
(8) 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알카노일은 Rc로부터 선택된 1~5개 기
로 임의 치환되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 Rd로부터 선택된 1~5개 기로
임의 치환된다;
Rb는 (1) 수소,
(2) C1~10알킬,
(3) C2~10알케닐,
(4) C2~10알키닐,
(5) 아릴,
(6) 헤테로아릴,
(7) 아릴 C1~15알킬,
(8) 헤테로아릴 C1~5알킬,
(9) C1~5시클로알킬,
(10) C3~8시클로알킬이고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐은 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개 치환기로
임의 치환되며, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rd로부터 독립적으로 선
택된 1~4개 치환기로 임의 치환되며; 또한
Rc는 (1) 할로,
(2) 아릴,
(3) 헤테로아릴,
(4) CN,
(5) NO2,
(6) ORf,
(7) S(O)mRf, m=0, 1 또는 2, (Rf는 m이 1 또는 2일때 H가 아니라는
조건하에);
(8) NRfRf,
(9) NRfCORf,
(10) NRfCO2Rf,
(11) NRfCON(Rf)2,
(12) NRfSO2Rf(Rf는 H가 아니라는 조건하에),
(13) CORf,
(14) CO2Rf,
(15) CON(Rf)2,
(16) SO2N(Rf)2,
(17) OCON(Rf)2, 또는
(18) C3~8시클로알킬이고,
여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로 또는 C1~6알킬의 1~3
개 기로 임의 치환된다;
Rd는 (1) Rc로부터 선택된 기,
(2) C1~10알킬,
(3) C2~10알케닐,
(3) C2~10알케닐,
(4) C2~10알키닐,
(5) 아릴 C1~10알킬, 또는
(6) 헤테로아릴 C1~10알킬이고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴은 Re로부터 독립적으로 선
택된 기로 임의 치환된다;
Re는 (1) 할로겐,
(2) 아미노,
(3) 카복실,
(4) C1~4알킬,
(5) C1~4알콕시,
(6) 하이드록시,
(7) 아릴,
(8) 아릴 C1~4알킬, 또는
(9) 아릴옥시이다;
Rf는 (1) 수소,
(2) C1~10알킬,
(3) C2~10알케닐,
(4) C2~10알키닐,
(5) 아릴,
(6) 헤테로아릴,
(7) 아릴 C1~15알킬,
(8) 헤테로아릴 C1~15알킬,
(9) C1~15알카노일,
(10) C3~8시클로알킬이고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카노일 및 시클로알킬
은 Re로부터 선택된 1~4개 기로 임의 치환된다.
미국특허 제6,306,854호는 본 발명의 PPARα작동제로서 작용할 수 있는 화합물을 설명하고 있다. 상기 화합물은 하기의 일반식 ⅩI의 구조를 갖는 화합물이거나, 또는 그것의 염이다:
여기서, m은 0~20이며, R6은 수소 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R8은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, y는 0, 1 또는 2이고, 각 alk는 독립적으로 수소 또는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이고, 각 R기는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, --NO2,페닐, 1~6개의 탄소원자를 포함하며, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 케톤 또는 에스테르와 같은 관능기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 플루오로알킬, 3~7개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬기이고, 또는 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 R기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 지방족 또는 방향족 고리 또는 다중 고리 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 각 고리는 3개 이하의 alk기를 갖는다.
일반식 II의 구조를 갖는 바람직한 화합물의 예들은 다음의 화합물 또는 그것의 염을 포함한다:
2-(4-(2-(1-(4-비페닐에틸)-3-시클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산,
2-(4-(2-(1-(2-(4-몰포리노페닐)에틸-3-시클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산;
2-(4-(2-(1-(시클로헥산부틸)-3-시클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산;
2-(4-(2-(1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산;
2-(4-(2-(1-(2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)-3-(시클로헥실)우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산.
또한, PPARα 억제제의 길항제는 본 발명의 PPARα 작동제로서 작용할 수 있다. 이러한 PPARα 억제제중 하나는 Kehrer, J. P. 등,Biochem. J.,356(Pt.3):899~906(2001)에 의해 MK886으로서 설명되어 있다. 따라서, MK886 또는 다른 PPARα 억제제와 반응하는 어떠한 화합물은, 본 발명의 측면에서는 PPARα 억제 작용을 저해 또는 감소시키는 방법으로 PPARα 작동제일 수 있다.
본 발명에서 유용한 PPARα 작동제는 PPARα 작동제가 약제학적으로 허용가능하다면 어떠한 소스로부터 제공받을 수 있다. PPARα 작동제는 천연소스로부터 분리 및 정제될 수 있으며, 또는 합성될 수 있다. PPARα 작동제는 약제학적 제품으로 사용하기 위해 시판되는 통상적인 품질 및 순도의 것이 바람직하다.
본 발명의 조합물의 또 다른 성분은 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제이다. "시클로옥시게나제-2 선택성 억제제" 또는 "Cox-2 선택성 억제제"라는 용어는 여기서 서로 바꿔 사용할 수 있고, 시클로옥시게나제-1 보다 시클로옥시게나제-2를 선택적으로 저해하는 화합물을 의미하며, 또한, 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
실제로 Cox-2 억제제의 선택성은 시험이 수행되는 조건과 시험되는 억제제에 따라 다르다. 그러나 본 명세서의 목적을 이루기 위하여, Cox-2 억제제의 선택성은 Cox-1의 저해에 대한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) IC50값을 Cox-2의 저해에 대한 IC50값으로 나눈 비율(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)로서 측정될 수 있다.
Cox-2 선택성 억제제는 Cox-2 IC50에 대한 Cox-1 IC50의 비율이 1보다 큰 억제제이면 어떤 것도 좋다. 바람직한 구체예에서, 이 비율은 2보다 크고, 더욱 바람직하게는 5보다 크고, 훨씬 바람직하게는 10보다 크고, 훨씬 더 바람직하게는 50보다 크고, 가장 바람직하게는 100보다 큰 것이다.
여기에서 사용되는 바와 같이, "IC50"이라는 용어는 시클로옥시게나제의 활성을 50% 저해하는 데에 필요한 화합물의 농도를 의미한다. 본 발명의 바람직한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 시클로옥시게나제-2 IC50가 약 1μM보다 더 적은 값을 갖는 것이며, 더욱 바람직하게는 0.5μM보다 더 적은 경우이고, 아주 더 바람직하게는 약 0.2μM보다 적은 경우이다. 바람직한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 시클로옥시게나제-1 IC50값이 약 1μM보다 더 큰 값을 가지며, 더욱 바람직하게는 약 20μM보다 더 큰 경우이다. 이러한 바람직한 선택성은 일반적인 NSAID-유도의 부작용의 발생을 감소시키는 능력을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 범위내에는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 프로드러그로 작용하는 화합물이 포함된다. 여기서 사용되는 바와 같이, Cox-2 선택성 억제제에 관하여 "프로드러그"라는 용어는 대상의 신체내에서 대사적으로 또는 단순한 화학적 과정에 의해, 활성이 있는 Cox-2 선택성 억제제로 전환될 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. Cox-2 선택성 억제제에 대한 프로드러그의 한 예는 패러콕시브(parecoxib)이며, 이는 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제인 발레콕시브(valecoxib)의 치료학적으로 효과적인 프로드러그이다. 바람직한 Cox-2 선택성 억제제의 프로드러그의 한 예는 패러콕시브 소듐이다. 한 부류의 Cox-2 억제제의 프로드러그는 미국특허 제5,932,598호에 설명되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 구조식 B-1(CAS등록번호 71125-38-7)의 Cox-2 선택성 억제제인 멜록시캄, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 구조식 B-2(CAS 등록번호 179382-91-3)의 Cox-2 선택성 억제제인 RS 57067, 6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2일]메틸]-3(2H)-피리다지논, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 치환된 벤조피란 또는 치환된 벤조피란 유사체인 크로멘(chromene)/크로만(chroman) 구조군의 것이고, 더욱 바람직하게는, 하기의 일반식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 구조를 갖고, 예시적으로 표 3에 나타낸 구조를 가지나, 이에 한정되지 않는 화합물 중의 어느 하나의 구조를 갖는 치환된 벤조티오피란, 디하이드로퀴놀린 또는 디하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 부분입체 이성질체(diastereomers), 거울상 이성질체(enantiomers), 라세미체(racemates), 호변이성체(tautomers), 염, 에스테르, 아미드 및 그것의 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,271,253호에 설명된 치환 벤조피란 유도체를 포함한다. 이러한 화합물류는 하기의 일반식 Ⅰ에 의해 정의되고, 또는 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Ⅰ
여기서,
X1은 0, S, CR C R b 및 NR a 로부터 선택되고;
R a 는 하이드리도, C1~C3-알킬, (임의적으로 치환된 페닐)-C1~C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1~C6-알킬로부터 선택되고;
각각의 R b 및 R C 는 하이드리도, C1~C3-알킬, 페닐-C1~C3-알킬, C1~C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1~C6-알킬티오, C1~C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1~C3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
CR b R c 는 3~6 멤버의 시클로알킬 고리를 형성하고;
R1은 카르복실, 아미노카르보닐, C1~C6-알킬설포닐아미노카르보닐 및 C1~C6-알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R2는 하이드리도, 페닐, 티에닐, C1~C6-알킬 및 C2~C6-알케닐로부터 선택되고;
R3은 C1~C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1~C6-알킬티오, C1~C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1~C3-알킬로부터 선택되고;
R4는 하이드리도, 할로, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, 할로-C2~C6-알키닐, 아릴-C1~C3-알킬, 아릴-C2~C6-알키닐, 아릴-C2~C6-알케닐, C1~C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1~C6-알킬티오, C1~C6-알킬설피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C1~C6-알콕시-C1~C6-알킬, 아릴-C1~C6-알킬옥시, 헤테로아릴-C1~C6-알킬옥시, 아릴-C1~C6-알콕시-C1~C6-알킬, C1~C6-할로알킬, C1~C6-할로알콕시, C1~C6-할로알킬티오, C1~C6-할로알킬설피닐, C1~C6-할로알킬설포닐, C1~C3-(할로알킬-C1~C3-히드록시알킬), C1~C6-히드록시알킬, 히드록시이미노-C1~C6-알킬, C1~C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1~C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1~C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C1~C6-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C1~C6-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C1~C6-알킬아미노설포닐, 헤테로시크릴설포닐, C1~C6-알킬설포닐, 아릴-C1~C6-알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1~C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C1~C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C1~C6-알콕시카르보닐, 포밀, C1~C6-할로알킬카르보닐 및 C1~C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 그리고
A고리 원자들인 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중의 적어도 2개는 탄소인 조건하에 탄소와 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R4는 고리 A와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 또 다른 류의 벤조피란 유도체는 하기의 일반식 Ⅱ의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Ⅱ
여기서,
X2는 0, S, CR C R b 및 NR a 로부터 선택되고;
R a 는 하이드리도, C1~C3-알킬, (임의적으로 치환된 페닐)-C1~C3-알킬, 알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질설포닐, 아실 및 카르복시-C1~C6-알킬로부터 선택되고;
각각의 R b 및 R C 는 하이드리도, C1~C3-알킬, 페닐-C1~C3-알킬, C1~C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1~C6-알킬티오, C1~C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1~C3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
CR c R b 는 시클로프로필 고리를 형성하고;
R5는 카르복실, 아미노카르보닐, C1~C6-알킬설포닐아미노카르보닐 및 C1~C6-알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R6은 하이드리로, 페닐, 티에닐, C2~C6-알키닐 및 C2~C6-알케닐로부터 선택되고;
R7은 C1~C3-퍼플루오로알킬, 클로로, C1~C6-알킬티오, C1~C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1~C3-알킬로부터 선택되고;
R8은 하이드리도, 할로, C1~C6-알킬, C2~C6-알케닐, C2~C6-알키닐, 할로-C2~C6-알키닐, 아릴-C1~C3-알킬, 아릴-C2~C6-알키닐, 아릴-C2~C6-알케닐, C1~C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1~C6-알킬티오, C1~C6-알킬설피닐, -O(CF2)2O-, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴설피닐, 헤테로아릴옥시, C1~C6-알콕시-C1~C6-알킬, 아릴-C1~C6-알킬옥시, 헤테로아릴-C1~C6-알킬옥시, 아릴-C1~C6-알콕시-C1~C6-알킬, C1~C6-할로알킬, C1~C6-할로알콕시, C1~C6-할로알킬티오, C1~C6-할로알킬설피닐, C1~C6-할로알킬설포닐, C1~C3-(할로알킬-C1~C3-히드록시알킬), C1~C6-히드록시알킬, 히드록시이미노-C1~C6-알킬, C1~C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1~C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1~C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노설포닐, C1~C6-알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아릴-C1~C6-알킬아미노설포닐, 헤테로아릴-C1~C6-알킬아미노설포닐, 헤테로시크릴설포닐, C1~C6-알킬설포닐, 아릴-C1~C6-알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1~C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C1~C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C1~C6-알콕시카르보닐, 포밀, C1~C6-할로알킬카르보닐 및 C1~C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 그리고
D고리 원자들인 D1, D2, D3및 D4는 D1, D2, D3및 D4중의 적어도 2개는 탄소인 조건하에 탄소와 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R8는 고리 D와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.
본 발명의 실시에 유용한 다른 벤조피란 Cox-2 선택성 억제제는 미국특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호에 설명되어 있다. 이러한 화합물은 하기의 일반식 Ⅲ의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이고; 그리고 그것의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 호변이성체, 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그들을 포함한다:
Ⅲ
여기서, X3는 O 또는 S 또는 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 알킬기이고;
R9는 H 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나이상의 라디칼들로 임의로 치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 할로, 알킬, 아랄킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 히드록시아릴카르보닐, 니트로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라티칼들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 R12는 고리 E와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
본 발명에 있어서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 유용한 관련있는 화합물류는 하기의 일반식 Ⅳ 및 Ⅴ의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Ⅳ
여기서, X4는 O 또는 S 또는 NRa로부터 선택되고;
Ra는 알킬이고;
R13은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R14는 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 및 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 임의로 치환된 아릴기로부터 선택되고; 그리고
R15는 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아랄아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬 아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 또는
R15는 고리 G와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
일반식 Ⅴ의 구조는 다음과 같다:
Ⅴ
여기서, X5는 O 또는 S 또는 NRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 알킬이고;
R16은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 할로알킬, 알킬, 아랄킬, 시클로알킬 및 아릴 각각은 독립적으로 알킬티오, 니트로 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 임의로 치환되고; 그리고
R18은 하이드리도, 할로, 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐, 아랄킬아미노설포닐, 헤테로아랄킬아미노설포닐, 헤테로시클로설포닐, 알킬설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 또는
R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R18은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 6-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬아미노설포닐, 5-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 저급 알킬설포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 및 저급 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이고;
또는 R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카르복실이고;
R17은 저급 할로알킬이고; 그리고
R18은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 5-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 6-멤버의 헤테로아릴알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬아미노설포닐, 저급 알킬설포닐, 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아랄킬카르보닐 및 저급 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이고; 또는
R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R18은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, t-부틸옥시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노설포닐, 아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-에틸설포닐, 2,2-디메틸에틸아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-(2-메틸프로필)아미노설포닐, N-모폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이거나; 또는
R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅴ의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:
X5는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아랄킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R18은 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, N-페닐메틸아미노설포닐, N-페닐에틸아미노설포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노설포닐, N,N-디메틸아미노설포닐, N-메틸아미노설포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 2-메틸프로필아미노설포닐, N-모폴리노설포닐, 메틸설포닐, 벤질카르보닐 및페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들이거나;
또는 R18은 고리 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
또한, 본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Ⅵ
여기서;
X6는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 저급 할로알킬이고;
R20은 하이드리도 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아랄킬카르보닐, 저급 디알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아랄킬 아미노설포닐, 저급 헤테로아랄킬아미노설포닐, 5-멤버의 질소-함유 헤테로시클로 설포닐 및 6-멤버의 질소-함유 헤테로시클로설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 하이드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 하이드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
또한, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 여기서:
X6는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 하이드리도, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 벤질아미노설포닐, 페닐에틸아미노설포닐, 메틸프로필 아미노설포닐, 메틸설포닐 및 모폴리노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 하이드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 클로로, 메톡시, 디에틸 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R23은 하이드리도, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 3. 크로멘 Cox-2 선택성 억제제의 예
시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로 유용한 특이성 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 예들은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
a1) 8-아세틸-3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;
a2) 5,5-디메틸-4-(4-메틸설포닐)페닐-3-페닐-2(5H)-푸라논;
a3) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
a4) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;
a5) 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시설포닐)페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a6) 4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a7) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a8) 4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a9) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
a10) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
b1) 4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
b2) 4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드;
b3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b4) 4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b5) 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b6) 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b8) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b9) 4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
b10) 4-[3-디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c1) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c2) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c3) 4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c4) 4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드;
c5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드;
c6) 4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤설폰아미드;
c7) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c8) 4-[5-(4-(클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
c9) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
c10) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠 설폰아미드;
d1) 6-(4-플루오로페닐)-7-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[3.4]옥트-6-엔;
d2) 5-[3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-[메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
d3) 4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;
d4) 5-[3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-[메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
d5) 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵트-5-엔;
d6) 4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일]벤젠설폰아미드;
d7) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;
d8) 2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)티아졸;
d9) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸티아졸;
d10) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
e1) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;
e2) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-벤질아미노티아졸;
e3) 4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;
e4) 2-[(3,5-디클로페녹시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]티아졸;
e5) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;
e6) 1-메틸설포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;
e7) 4-[4-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠설폰아미드;
e8) 5-(4-플루오로페닐)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;
e9) 4-[6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠설폰아미드;
e10) 6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5[4-(메틸설포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
f1) 2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘-3-카르보니트릴;
f2) 6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;
f3) 4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;
f4) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;
f5) 4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠 설폰아미드;
f6) 3-[1-(4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f7) 2-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f8) 2-메틸-4-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f9) 2-메틸-6-[1-(4-(메틸설포닐)페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
f10) 4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
g1) 2-(3,4-디플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
g2) 4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
g3) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
g4) 2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
g5) 2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-이미다졸;
g6) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로 메틸)-1H-이미다졸;
g7) 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
g8) 2-[4-(메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
g9) 4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
g10) 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
h1) 4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h2) 2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
h3) 4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h4) 1-[4-메틸설포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
h5) 4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h6) 4-[2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h7) 4-[2-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
h8) 1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
h10) 4-[1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠설폰아미드;
i1) N-페닐-[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
i2) 에틸[4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)
-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
i3) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
i4) 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;
i5) 1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
i6) 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸설포닐페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;
i7) 4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;
i8) 5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로에틸)피리딘;
i9) 2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
i10) 5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
j1) 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
j2) 4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐]벤젠설폰아미드;
j3) 1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]벤젠;
j4) 5-디플루오로메틸-4-(4-메틸설포닐페닐)-3-페닐리속사졸;
j5) 4-[3-에틸-5-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j6) 4-[5-디플루오로메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j7) 4-[5-히드록시메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드,
j8) 4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
j9) 1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
j10) 1-[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k1) 1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k2) 1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k3) 1-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k4) 1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k5) 1-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k6) 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
k7) 1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
k8) 4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
k9) 4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
k10) 4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l1) 1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
l2) 1-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
l3) 4-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l4) 1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸설포닐)벤젠;
l5) 4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l6) 4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠설폰아미드;
l7) 에틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질-아세테이트;
l8) 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
l9) 2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;
l10) 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
m1) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]옥사졸;
및
m2) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;
m3) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
m4) 6-클로로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
m5) 8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
m6) 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
m7) 6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
m8) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토피란-3-카르복실산;
m9) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
m10) 6-브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n1) 8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n2) 6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n3) 5,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n4) 8-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n5) 7,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n6) 6,8-비스(디메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n7) 7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n8) 7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n9) 6-클로로-7-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
n10) 6-클로로-8-에틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o1) 6-클로로-7-페닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o2) 6,7-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o3) 6,8-디클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o4) 2-트리플루오로메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
o5) 6-클로로-8-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o6) 8-클로로-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o7) 8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o8) 6-브로모-8-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o9) 8-브로모-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
o10) 8-브로모-6-메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p1) 8-브로모-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p2) 6-클로로-8-플루오로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p3) 6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p4) 6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p5) 6-[(디메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p6) 6-[(메틸아미노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p7) 6-[(4-모폴리노)설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p8) 6-[(1,1-디메틸에틸)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p9) 6-[(2-메틸프로필)아미노설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
p10) 6-메틸설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q1) 8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q2) 6-페닐아세틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q3) 6,8-디브로모-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q4) 8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q5) 6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q6) 6-벤질설포닐-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q7) 6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q8) 6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]설포닐]-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q9) 6-요오도-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
q10) 7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
r1) 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-4-(4-메틸-설포닐-2(5H)-플루라논;
r2) 6-클로로-2-트리플루오로메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
r3) 4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r4) 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r5) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r6) 3-[1-[4-메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
r7) 2-메틸-5-[1-[4-메틸설포닐)페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
r8) 4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
r9) 4-[5-메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
r10) 4-[5-히드록시메틸-3-페닐리속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
s1) [2-트리플루오로메틸-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥사졸일]벤젠설폰아미드;
s2) 4-[2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일]벤젠설폰아미드; 또는
s3) 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐-2-트리플루오로메틸)-4-옥사졸일]벤젠설폰아미드.
본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅶ의 구조로 나타낸 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 류 또는 그것의 프로드러그로부터 선택될 수 있다:
Ⅶ
여기서:
Z1은 부분적으로 불포화 되거나 또는 불포화된 헤테로시클릴 및 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 카르보시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R24는 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택된 하나 이상의 라디칼들로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R25는 메틸 또는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R26은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알케닐, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 알킬티오, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬,아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐, N-알킬-N-아릴아미노설포닐.
본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, 상기 일반식 Ⅶ로 표시되는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 표 4에 예시된 화합물의 군 또는 그것의 프로드러그로부터 선택되며, 여기에는 셀레콕시브(B-18), 발데콕시브(B-19), 데라콕시브(B-20), 로페콕시브(B-21), 에토리콕시브(MK-663;B-22), JTE-522를 포함한다.
상기한 Cox-2 선택성 억제제의 선택된 예들에 대한 추가정보는 다음을 참조할 수 있다:셀레콕시브(CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653 및 미국특허 제5,466,823호); 데라콕시브(CAS RN 169590-41-4); 로페콕시브(CAS RN 162011-90-7); 화합물 B-24(미국특허 제5,840,924호); 화합물 B-26(WO 00/25779호); 및 에토리콕시브(CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218 및 WO 98/03484호).
표 4. 트리시클릭 Cox-2 선택성 억제제의 예
본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, Cox-2 선택성 억제제는 셀레콕시브,로페콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 군으부터 선택된다.
본 발명의 좀 더 바람직한 구체예에서, 트리사이클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제인 발데콕시브(미국특허 제5,633,272호 참조), B-19의 치료학적으로 유효한 프로드러그이며, B-24에 나타낸 구조를 갖는 패러콕시브(미국특허 제5,932,598호 참조)는 시클로옥시게나제 억제제의 소스로서 유용하게 적용할 수 있다.
패러콕시브의 바람직한 형태는 소듐 패러콕시브이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 국제공보번호 WO 00/24719호에 이미 설명된 구조식 B-25를 갖는 화합물 ABT-963은, 유용하게 적용될 수 있는 다른 트리시클릭 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 일반식 Ⅷ로 표시되는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 페닐아세트산 유도체 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 류로부터 선택될 수 있다:
여기서:
R27은 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R28은 클로로 또는 플루오로이고;
R29는 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
R30은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;
R31은 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
R32는, R27이 에틸이고, R30이 H일때, R28, R29, R30과 R31모두가 플루오로인 것은 아니라는 조건하에, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이다.
WO 99/11605호에 설명된 페닐아세트산 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅷ에 나타낸 구조를 갖는 화합물이고,
여기서:
R27은 에틸이고;
R28과 R30은 클로로이고;
R29와 R31은 수소이고; 그리고
R32는 메틸이다.
또 다른 페닐아세트산 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅷ에 나타낸 구조를 갖는 화합물이고,
여기서:
R27은 프로필이고;
R28과 R28은 클로로이고;
R29와 R31은 메틸이고; 그리고
R32는 에틸이다.
WO 제02/20090호에 설명된 또 다른 페닐아세트산 유래의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 COX-189(또는 루미라콕시브)라 하며, CAS 등록번호 제220991-20-8호를 가지며, 일반식 Ⅷ에 나타낸 구조를 갖는 화합물이고,
여기서:
R27은 메틸이고;
R28은 플루오로이고;
R32은 클로로이고; 그리고
R29, R30및 R31은 수소이다.
일반식 Ⅷ에 나타낸 것과 유사한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 Cox-2 선택성 억제제로서 작용될 수 있고, 이는 미국특허 제6,310,099호, 제6,291,523호 및 제5,958,978호에 설명되어 있다.
본 발명에서 적용될 수 있는 다른 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 일반식 Ⅸ에 나타낸 구조를 가지며, 여기서 J기는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이다. 바람직한 구체예는 다음의 구조를 갖는다:
Ⅸ
여기서,
X는 O이고; J는 1-페닐이고; R33은 2-NHSO2CH3이고; R34는 4-NO2이고; R35기는 존재하지 않고(님술라이드); 그리고
X는 O이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R33은 2-F이고: R34는 4-F이고; R35는6-NHSO2CH3이고(플로술라이드); 그리고
X는 O이고; J는 시클로헥실이고; R33은 2-NHSO2CH3이고; R34는 5-NO2이고; R35기는 존재하지 않고(NS-398); 그리고
X는 S이고; J는 1-옥소-인덴-5-일이고; R33은 2-F이고; R34는 4-F이고; R35는 6-N--SO2CH3·Na+이고(L-745337); 그리고
X는 S이고; J는 티오펜-2-일이고; R33은 4-F이고; R34기는 존재하지 않고; R35는 5-NHSO2CH3이고(RWJ-63556); 그리고
X는 O이고; J는 2-옥소-5(R)-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸란-(5H)-3-일이고; R33은 3-F이고; R34는 4-F이고; R35는 4-(p-SO2CH3)C6H4이다(L-784512).
일반식 B-26에 나타낸 구조를 갖는, Cox-2 선택성 억제제 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄 설폰아미드(NS-398, CAS RN 123653-11-2)에 대한 다른 정보는, 예를 들면 Yoshimi, N. 등의Japanese J. Cancer Res., 90(4):406~412(1999); Falgueyret, J.-P. 등의Science Spectra에 설명되어 있고, http://www.gbhap.com/Science-Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001); 및 lwata,K. 등의Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191~194(1997)에서 이용가능하다.
개의 염증 모델에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제인 RWJ 63556의 항염증 활성의 평가는 Kirchner 등의J Pharmacol Exp Ther 282,1094~1101(1997)에서 설명되어 있다.
본 발명에 있어서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제6,180,651호에 설명된 디아릴메틸리덴푸란 유도체를 포함한다. 상기 디아릴메틸리덴푸란 유도체는 다음의 일반식 X의 구조를 갖거나, 그것의 이성질체 또는 프로드러그 형태이다.
여기에서:
고리 T 및 M은 독립적으로
페닐 라디칼,
나프틸 라디칼,
1~4개 헤테로 원자를 포함하고, 5~6 멤버를 포함하는 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼, 또는
3~7개 탄소원자를 갖는 포화된 하이드로카본 고리로부터 유도된 라디칼이고;
Q1, Q2, L1또는 L2치환기들의 적어도 하나는
-S(O)n-R기(여기에서 n은 0, 1 또는 2의 정수, 그리고 R은 1~6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼 또는 1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 할로알킬 라디칼), 또는 -SO2NH2기이고; 그리고 파라 위치에 위치해 있고,
다른 것들은 독립적으로
수소원자,
할로겐 원자,
1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 알킬 라디칼,
트리플루오로메틸 라디칼, 또는
1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 O-알킬 라디칼이고, 또는
Q1및 Q2또는 L1및 L2는 메틸렌디옥시기이고; 그리고
R36, R37, R38및 R39는 독립적으로
수소원자,
할로겐원자,
1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 알킬 라디칼,
1~6개 탄소원자들을 갖는 저급 할로알킬 라디칼, 또는
페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 라디칼이고; 또는,
R36, R37또는 R38, R39는 산소원자이고, 또는
R36, R37또는 R38, R39는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께, 3~7개 탄소원자들을 갖는 포화된 하이드로카본 고리를 형성한다.
본 발명에 있어서 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는, 상기 화합물들의 패밀리에 포함되는 특정 물질들은 N-(2-시클로헥실옥시니트로페닐)메탄설폰아미드 및 (E)-4-[(4-메틸페닐)(테트라하이드로-2-옥소-3-푸라닐리덴)메틸]벤젠설폰아미드를 포함한다.
본 발명에 있어서 유용한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제들은 다부페론(Pfizer), CS-502(Sankyo), LAS 34475(Almirall Profesfarma), LAS 34555(Almirall Profesfarma), S-33516(Servier), SD 8381(Parmacia, 미국특허 제 6,034,256호에 기재됨), BMS-347070(Bristol Myers Squibb, 미국특허 제 6,180,651에 기재됨), MK-966(Merck), L-783003(Merck), T-614(Toyama), D-1367(Chiroscience), L-748731(Merck), CT3(Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238(Novartis), BF-389(Biofor/Scherer), GR-253035(Glaxo Wellcome), 6-디옥소-9H-퓨린-8-일-신나믹산(Glaxo Wellcome) 및 S-2474(Shionogi)를 포함한다.
상기 언급된 S-33516에 관한 정보는 http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm, 10/04/2001에서,Current Drugs Headline News에서 발견될 수 있고, 여기에서 S-33516은 시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2에 대해서 IC50값이 각각 0.1mM과 0.001mM인 테트라히드로이소인드 유도체로 보고되어 있다. 인간의 전체 혈액에서, S-33516은 ED50=0.39mg/kg을 갖는다고 보고되었다.
시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서의 작용할 수 있는 화합물들은 미국특허 제 6,395,724호에 기재되어 있는 바와 같이, 하나 이상의 링커들에 공유결합으로 부착되어 있는 2~10개 리간드들을 함유하는 다중결합 화합물들을 포함한다.
시클로옥시게나제-2 선택성 억제제들로서 작용할 수 있는 화합물들은 미국특허 제 6,077,868호에 기재되어 있는 공액 리놀산을 포함한다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 5,994,381호 및 제 6,362,209호에 기재되어 있는 헤테로시클릭 방향족 옥사졸 화합물들을 포함한다. 그러한 헤테로시클릭 방향족 옥사졸 화합물들은 하기 일반식 XI의 구조를 갖거나, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기에서:
Z2는 산소원자;
R40과 R41중의 하나는 하기 일반식의 기이고
여기에서:
R43은 저급 알킬, 아미노 또는 저급 알킬아미노이고; 그리고
R44, R45, R46및 R47은 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 아미노이고, R44, R45, R46및 R47의 적어도 하나는 수소원자가 아니고, 다른 하나는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 아릴이고; 그리고
R30은 저급 알킬 또는 할로겐화 저급 알킬이다.
본 발명의 방법과 조성물들에 유용한 Cox-2 선택성 억제제들은 미국특허 제 6,080,876호 및 제 6,132,292호에 기재되어 있고, 다음의 일반식 XII의 구조를 갖는 화합물들을 포함할 수 있다:
여기에서:
Z3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) 선형 또는 분지형 C1~6알킬,
(b) 선형 또는 분지형 C1~6알콕시,
(c) 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸, 여기에서 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로,
(3) C1~3알콕시,
(4) CN,
(5) C1~3플루오로알킬,
(6) C1~3알킬,
(7) -CO2H;
R48은 NH2와 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R49는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
비치환 또는 C3~6시클로알킬로 치환된 C1~6알킬, 및 C3~6시클로알킬;
R50은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
비치환 또는 하나, 둘 또는 세개의 플루오로 원자들로 치환된 C1~6알킬 및 C3~6시클로알킬;
R49와 R50은 동일하지 않다.
시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,369,275호, 제 6,127,545호, 제 6,130,334호, 제 6,204,387호, 제 6,071,936호, 제 6,001,843호 및 제 6,040,450호에 기재되어 있는, 다음의 일반식 XIII의 구조를 갖는 피리딘류를 포함한다:
여기에서:
R51은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) CH3,
(b) NH2,
(c) NHC(O)CF3,
(d) NHCH3;
Z4는 모노-, 디-, 또는 트리치환된 페닐 또는 피리디닐(또는 이것의 N-산화물)이고,
여기에서, 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63은 각각 독립하여 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) 수소, 및
(b) C1~6알킬;
또는 R54및 R55, R58및 R59또는 R61및 R62는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,340, 694호에 기술되어 있는 디아릴벤조피란 유도체들을 포함한다. 그러한 디아릴벤조피란 유도체들은 하기 일반식 XIV의 구조를 갖는다:
여기에서:
X8은 산소원자 또는 황원자이고;
서로 같거나 다른 R64및 R65는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1~C6저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기 또는 카르복실기이고;
R66은 일반식:S(O)nR68의 기이고, 여기에서 n은 0~2의 정수이고, R68은 수소원자, C1~C6저급 알킬기, 또는 일반식:NR69R70의 기이고, 여기에서 서로 같거나 다른 R69와 R70은 독립적으로 수소원자, 또는 C1~C6저급 알킬기이고; 그리고
R67은 옥사졸일, 벤조[b]티에닐, 푸라닐, 티에닐, 나프틸, 티아졸일, 인돌일, 피롤일, 벤조푸라닐, 피라졸일, C1~C6저급 알킬기로 치환된 피라졸일, 인다닐, 피라지닐, 또는 다음의 구조로 표시되는 치환기이다:
여기에서:
서로 같거나 다른 R71~R75는, 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1~C6저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 니트로기, 일반식:S(O)nR68의 기, 일반식:NR69R70의 기, 트리플루오로메톡시기, 니트릴기, 카르복실기, 아세틸기 또는 포밀기이고,
여기에서 n, R68, R69및 R70은 상기 R66에서 정의된 것과 같은 의미를 가지며; 그리고
R76은 수소원자, 할로겐원자, C1~C6저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 히드록시, 트리플루오로메톡시기, 카르복실기 또는 아세틸기이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,376,519호에 기재된 1-(4-설파밀아릴)-3-치환-5-아릴-2-피라졸린을 포함한다. 그러한 1-(4-설파밀아릴)-3-치환-5-아릴-2-피라졸린은 하기 일반식 XV의 구조를 갖는다:
여기에서:
X9는 C1~C6트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸; C1~C6알킬; 및 다음 일반식 XVI의 임의로 치환된 또는 이치환된 페닐기이고:
여기에서:
R77및 R78은 수소, 할로겐, 바람직하게는, 염소, 플루오로 및 브롬; 히드록실; 니트로; C1~C6알킬, 바람직하게는 C1~C3알킬; C1~C6알콕시, 바람직하게는 C1~C3알콕시; 카르복시; C1~C6트리할로알킬, 바람직하게는 트리할로메틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z5는 치환된 아릴 및 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,153,787호에 기재되어 있는 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 헤테로사이클은 아래에 나타난 일반식 XVII 및 XVIII의 구조를 갖는다:
여기에서:
R79는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 C1~12알킬, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 선형 또는 분지형 C2~10알케닐, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 선형 또는 분지형 C2~10알키닐, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 C3~12시클로알케닐, 또는 비치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 C5~12시클로알키닐이고, 여기에서 치환기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된 할로,
(b) OH,
(c) CF3,
(d) C3~6시클로알킬,
(e) =O,
(f) 디옥소란,
(g) CN; 그리고
R80은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) CH3,
(b) NH2,
(c) NHC(O)CF3,
(d) NHCH3;
R81및 R82는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1~10알킬;
또는 R81및 R82는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성한다.
일반식 XVIII은 다음과 같다:
X10은 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,046,217호에 기재된 2,3,5-트리치환 피리딘을 포함한다. 그러한 피리딘류는 아래에 나타난 일반식 XIX의 구조를 갖거나, 또는 이들의 약제학적으로허용가능한 염이다:
여기에서:
X11은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또는 R85및 R89, 또는 R89및 R90은 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R85및 R87은 연결되어 결합을 형성한다.
일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 하나의 바람직한 실시형태는 X가 결합인 것이다.
일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 X가 O인 것이다.
일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 X가 S인 것이다.
일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 R83이 CH3인 것이다.
일반식 XIX의 Cox-2 선택성 억제제의 다른 바람직한 실시형태는 R84가 할로 또는 C1~6플루오로알킬인 것이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,329,421호에 기재된 디아릴 비시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 디아릴 비시클릭 헤테로사이클류는 아래에 나타낸 일반식 XX의 구조를 갖거나, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
여기에서:
(d) 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노시클릭 방향족 고리이고, 상기 고리는 S, O, 또는 N인 하나의 헤테로원자 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 헤테로아릴은 6원자의 모노시클릭 고리이고, 상기 고리는 N인 하나의 헤테로 원자 및 임의로 1, 2, 3, 또는 4개의 부가적인 N 원자를 가지고; 상기 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터선택되고:
(e) (d)의 벤조 접합 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴;
R101및 R102는 -A5=A6-A7=A8-의 어느 위치에 있는 치환기들이고, 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
여기에서 상기 치환기는 알킬사슬에 위치하고, 상기 치환기는 C1~3알킬이고, 그리고 Q3는 Q4, CO2H, C(R103)(R104)OH이고, Q4는 CO2, -C1~4알킬, 테트라졸일-5-일, 또는 C(R103)R104)O-C1~4알킬이고;
R103, R104및 R105는 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1~6알킬; 또는
R103및 R104는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성하고, 또는 같은 탄소에 있는 두개의 R105기들은 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성하고;
R106은 수소 또는 C1~6알킬이고;
R107는 수소, C1~6알킬 또는 아릴이고;
X7는 O, S, NR107, CO, C(R107)2, C(R107)(OH), -C(R107)=C(R107)-; -C(R107)=N-; -N=C(R107)-이다.
시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 화합물들은 미국특허 제 6,239,137호에 기재된 5-아미노 염들 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물을 포함한다. 이 염들은 다음의 일반식 XXI의 화합물류의 하나이다:
여기에서:
R108은 다음과 같다:
여기에서:
p는 0~2이고; m은 0~4이고; 그리고 n은 0~5이고; X13은 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2또는 C=NR113이고, 여기에서 R113은 수소, 저급알킬, 히드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노 또는 시아노이고; 그리고, R111및 R112는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알카노일, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 카르복시, 저급카르발콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 또는 트리플루오로메틸설포닐이고; R109는 아미노, 모노 또는 디저급알킬 아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름아미도 또는 구아니디노이고; 그리고 R110은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고; 여기에서 저급알킬기, 저급알콕시기 및 저급알카노일기는 1~3개의 탄소원자를 포함한다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,136,831호에 기재된 피라졸 유도체를 포함한다. 그러한 피라졸 유도체들은 다음의 일반식 XXII의 구조를 갖거나 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기에서:
R114는 수소 또는 할로겐이고, R115및 R116은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 저급 알카노일옥시이고;
R117은 저급 할로알킬 또는 저급 알킬이고;
X14는 황, 산소 또는 NH이고; 그리고
Z6은 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐 또는 설파모일이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,297,282호에 기재된 벤조설폰아미드의 치환된 유도체들을 포함한다. 그러한 벤조설폰아미드 유도체들은 아래에 나타낸 일반식 XXIII의 구조를 갖거나이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기에서:
X15는 산소, 황 또는 NH를 나타내고;
R118은 임의로 모노-치환된 또는 폴리치환된 또는 할로겐, 알콕시, 옥소 또는 시아노로 혼합 치환된 임의로 불포화된 알킬기 또는 알킬옥시알킬기, 임의로 모노- 또는 폴리치환된 또는 할로겐, 알킬, CF3, 시아노 또는 알콕시로 혼합 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R119및 R120은 서로 독립적이고, 수소, 임의로 폴리플루오르화된 알킬기, 아랄킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 (CH2)n-X16기이고; 또는
R119및 R120은 N-원자와 함께, 3~7멤버의, 하나 이상의 헤테로원자들 N, O 또는 S를 갖는 포화된, 부분불포화 또는 완전 불포화된 헤테로사이클을 나타내고, 이것은 옥소, 알킬, 알킬아릴 또는 아릴기, 또는 (CH2)n-X16기로 임의로 치환될 수 있고;
n은 0~6의 수를 나타내고;
R123은 직쇄 또는 분지된 1~10개의 C원자를 갖는 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르복실기, 아릴기, 아랄킬기, 임의로 모노치환된 또는 폴리치환된 또는 할로겐 또는 알콕시로 혼합 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬기를 나타내고;
R124는 할로겐, 히드록시, 또는 할로겐,
또는 폴리플루오로알킬기로 임의로 모노치환되거나 또는 폴리치환될 수 있는 1~6개의 C원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시, 아실옥시 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내고,
서로 독립적인 R121및 R122는 수소, 알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타내고;
m은 0~2의 전체 수를 나타낸다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은미국특허 제 6,239,173호에 기재된 3-페닐-4-(4(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 포함한다. 그러한 3-페닐-4-(4(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논은 아래에 나타낸 일반식 XXIV의 구조를 갖거나 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기에서:
X17-Y1-Z7-은, 사이드 b가 이중결합이고, 사이드 a 및 c가 단일결합일때, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
그리고
X17-Y1-Z7-은, 사이드 a 및 c가 이중결합이고, 사이드 b가 단일결합일때, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R126은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(a) C1~6알킬,
(b) C3, C4, C5, C6및 C7, 시클로알킬,
(c) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 또는 나프틸,
여기에서 치환기는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(d) 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 5원자의 모노시클릭 방향족 고리이고, 상기 고리는 S, O, 또는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 또는 3개의 부가적인 N 원자를 가지며; 또는 헤테로아릴은 6원자의 모노시클릭 고리이고, 상기 고리는 N인 하나의 헤테로 원자, 및 임의로 1, 2, 3, 또는 4개의 부가적인 N원자들을 갖고; 상기 치환기들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(e) (d)의 벤조 접합 유사체를 포함하는 벤조헤테로아릴;
R127은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기에서 상기 치환기는 알킬상에 위치하고, 상기 치환기는 C1~3알킬이고;
(h) -Q5;
R128및 R128'는 다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
(h) 다음의 것으로 임의로 치환되고:
여기에서, 상기 치환기는 알킬상에 위치하고, 상기 치환기는 C1~3알킬이고, 그리고
R129, R129', R130, R131및 R132는 다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1~6알킬;
또는 R129및 R130또는 R131및 R132는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성하고;
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,303,628호에 기재된 비시클릭카르보닐 인돌 화합물을 포함한다. 그러한 비시클릭카르보닐 인돌 화합물은 아래에 나타난 일반식 XXV의 구조를 갖거나 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기에서
Z10및 Y2는 -CH2-. O, S 및 -N-R133으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X18은 할로겐, C1~4알킬, 할로-치환된 C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시, 할로-치환된 C1~4알콕시, C1~4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L3은 산소 또는 황이고;
R133은 수소 또는 C1~4알킬이고;
R134는 히드록시, C1~6알킬, 할로-치환된 C1~4알킬, C1~6알콕시, 할로-치환된 C1~6알콕시, C3~7시클로알콕시, C1~4알킬(C3~7시클로알콕시), -NR136R137, C1~4알킬페닐-O- 또는 페닐-O-, 상기 페닐은 할로겐, C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시 및 니트로 중에서 독립적으로 선택된 1~5의 치환기로 임의로 치환되고;
R135는 C1~6알킬 또는 할로-치환된 C1~6알킬; 그리고
R136및 R137은 할로겐, C1~6알킬 및 할로-치환된 C1~6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,310,079호에 기재된 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 그러한 벤즈이미다졸 화합물은 아래에 나타난 일반식 XXVI의 구조를 갖거나 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기에서:
A10은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 가지며, 상기 헤테로 원자에 부가하여 임의로 1~3개의 N원자(들)을 포함하는 5-멤버의 모노시클릭 방향족 고리로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 N원자를 가지며, 상기 N원자에 부가하여 1~4개의 N원자(들)을 임의로 포함하는 6-멤버의 모노시클릭 방향족 고리이고; 그리고 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리에 있는 탄소 원자를 통하여 벤즈이미다졸상의 질소 원자와 연결되어 있고;
X20은 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로-치환된 C1~C4알킬, 히드록시-치환된 C1~C4알킬, (C1~C4알콕시)C1~C4알킬, 할로-치환된 C1~C4알콕시, 아미노, N-(C1~C4알킬)아미노, N,N-디(C1~C4알킬)아미노, [N-(C1~C4알킬)아미노]C1~C4알킬, [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]C1~C4알킬, N-(C1~C4알카노일)아미노, N-(C1~C4알킬)(C1~C4알카노일)아미노, N-[(C1~C4알킬)설포닐]아미노, N[[(할로-치환된 C1~C4알킬)설포닐]아미노, C1~C4알카노일, 카르복시, (C1~C4알콕시)카르보닐, 카바모일, [N-(C1~C4알킬)아미노]카르보닐, [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]카르보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1~C4알킬)티오, (C1~C4알킬)설피닐, (C1~C4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1~C4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
X21은 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로-치환된 C1~C4알킬, 히드록시-치환된 C1~C4알킬, (C1~C4알콕시)C1~C4알킬, 할로-치환된 C1~C4알콕시, 아미노, N-(C1~C4알킬)아미노, N,N-디(C1~C4알킬)아미노, [N-(C1~C4알킬)아미노]C1~C4알킬, [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]C1~C4알킬, N-(C1~C4알카노일)아미노, N-(C1~C4알킬)-N-(C1~C4알카노일)아미노, N-[(C1~C4알킬)설포닐]아미노, N[(할로-치환된 C1~C4알킬)설포닐]아미노, C1~C4알카노일, 카르복시, (C1~C4알콕시)카르보닐, 카바모일, [N-(C1~C4알킬)아미노]카르보닐, [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]카르보닐, N-카르보모일아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1~C4알킬)티오, (C1~C4알킬)설피닐, (C1~C4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1~C4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
R138은 다음으로부터 선택되고:
수소,
1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지된 C1~C4알킬(여기에서 상기 치환기들은 할로, 히드록시, C1~C4알콕시, 아미노, N(C1~C4알킬)아미노 및 N,N-디(C1~C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),
1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된, C3~C8시클로알킬(여기에서 상기 치환기들은 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 아미노, N(C1~C4알킬)아미노 및 N,N-디(C1~C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),
1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된, C4~C8시클로알케닐(여기에서 상기 치환기들은 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 아미노, N(C1~C4알킬)아미노 및 N,N-디(C1~C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),
1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된 페닐(여기에서 상기 치환기들은 할로, C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로-치환된 C1~C4알킬, 히드록시-치환된 C1~C4알킬, (C1~C4알콕시)C1~C4알킬, 할로-치환된 C1~C4알콕시, 아미노, N-(C1~C4알킬)아미노, N,N-디(C1~C4알킬)아미노, [N-(C1~C4알킬)아미노]C1~C4알킬, [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]C1~C4알킬, N-(C1~C4알카노일)아미노, N-[C1~C4알킬)(C1~C4알카노일)아미노, N-[(C1~C4알킬)설포닐]아미노, N[(할로-치환된 C1~C4알킬)설포닐]아미노, C1~C4알카노일, 카르복시, (C1~C4알콕시)카르보닐, 카르보모일, [N-(C1~C4알킬)아미노]카르보닐, [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]카르보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1~C4알킬)티오, (C1~C4알킬)설피닐, (C1~C4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1~C4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1~C4알킬)아미노]설포닐로부터 독립적으로 선택된다), 및
다음으로부터 선택되고, X20으로부터 선택된 1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된 헤테로아릴:
O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 갖고, 상기 헤테로 원자에 부가하여 1~3개의 N원자(들)을 임의로 포함하는 5-멤버의 모노시클릭 방향족 고리; 또는 하나의 N원자를 가지고, 상기 N원자에 부가하여 1~4개의 N원자(들)을 임의로포함하는 6-멤버의 모노시클릭 방향족 고리;
R139및 R140은 다음에서 독립적으로 선택되고:
수소,
할로,
C1~C4알킬,
1~3개의 치환기(들)로 임의로 치환된 페닐(여기에서 상기 치환기들은 할로,C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 아미노, N-(C1~C4알킬)아미노 및 N,N-디(C1~C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다),
또는 R138및 R139는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~C7시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,300,363호에 기재된 인돌 화합물을 포함한다. 그러한 인돌 화합물들은 아래에 나타난 하기 일반식 XXVII의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
여기에서:
L4는 산소 또는 황이고;
Y3은 직접 결합 또는 C1~C4알킬리덴이고;
Q6은 다음과 같고:
(a) C1~C6알킬 또는 할로-치환된 C1~C6알킬, 상기 알킬은 히드록시, C1~C4알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-(C1~C4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고,
(b) 히드록시, C1~C4알킬 및 C1~C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환된 C3~C7시클로알킬,
(c) 페닐 또는 나프틸, 상기 페닐 또는 나프틸은 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기들로 임의로 치환되고:
(c-1) 할로, C1~C4알킬, 할로-치환된 C1~C4알킬, 히드록시, C1~C4알콕시, 할로-치환된 C1~C4,
상기 페닐은 할로, C1~4알킬, CF3, 히드록시, OR143, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기들로 임의로 치환되고;
(d) 5원자의 모노시클릭 방향족기, 상기 방향족기는 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자에 부가하여 최대 3개의 N원자들을 임의로 포함하고, 상기 방향족기는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기들로 치환되고:
(d-1) 할로, C1~4알킬, 할로-치환된 C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시, 할로-치환된 C1~4알콕시, C1~4알킬-OH,
페닐, 및 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐, 여기에서 상기 치환기는 할로, CF3, C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시, OCF3, SR143, SO2CH3SO2NH2, 아미노, C1~4알킬아미노 및 NHSO2R143으로부터 독립적으로 선택되고;
(e) 6원자의 모노시클릭 방향족기, 상기 방향족기는 N인 하나의 헤테로원자를 가지고, 상기 헤테로원자에 부가하여 최대 3개의 원자들을 임의로 포함하고, 상기 방향족기는 상기 군(d-1)으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 치환되고;
R141은 수소, 또는 히드록시, OR143, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, CO2H, CO2(C1~4알킬), CONH2, CONH(C1~4알킬) 및 CON(C1~4알킬)2로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 임의로 치환된 C1~4알킬이고;
R142는
(a) 수소,
(b) C1~4알킬,
(c) C(O)R145이고,
여기에서 R145는 다음으로부터 선택되고:
(c-1) C1~22알킬 또는 C2~22알케닐, 상기 알킬 또는 알케닐은 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기들로 임의로 치환되고:
(c-2) C1~22알킬 또는 C2~22알케닐, 상기 알킬 또는 알케닐은 5~45개의 할로겐 원자들로 임의로 치환되고,
(c-3) -Y5-C3~7시클로알킬 또는 -Y5-C3~7시클로알케닐, 상기 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 다음에서 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고:
(c-3-1) C1~4알킬, 히드록시, OR143, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, CONH2, CONH(C1~4알킬) 및 CON(C1~4알킬)2,
(c-4) 페닐 또는 나프틸, 상기 페닐 또는 나프틸은 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 7개(바람직하게는 7개)의 치환기들로 임의로 치환되고:
(c-4-1) 할로, C1~8알킬, C1~4알킬-OH, 히드록시, C1~8알콕시, 할로-치환된 C1~8알킬, 할로-치환된 C1~8알콕시, CN, 니트로, S(O)mR143, SO2NH2, SO2NH(C1~4알킬), SO2N(C1~4알킬)2, 아미노, C1~4알킬아미노, 디-(C1~4알킬)아미노, CONH2, CONH(C1~4알킬), CON(C1~4알킬)2, OC(O)R143, 및 할로, C1~4알킬, 히드록시, OCH3, CF3, OCF3, CN, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, CO2H, CO2(C1~4알킬) 및 CONH2로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환된 페닐,
(c-5) 상기 (d) 및 (e)에서 정의된 모노시클릭 방향족기, 상기 방향족기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고:
(c-5-1) 할로, C1~8알킬, C1~4알킬-OH, 히드록시, C1~8알콕시, CF3, OCF3, CN, 니트로, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, CONH2, CONH(C1~4알킬), CON(C1~4알킬)2, CO2H 및 CO2(C1~4알킬), 및 -Y-페닐이고, 상기 페닐은 할로겐, C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시, CF3, OCF3, CN, 니트로, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, CO2H, CO2(C1~4알킬), CONH2, CONH(C1~4알킬) 및 CON(C1~4알킬)2로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기들로 임의로 치환되고,
(c-6) 다음의 일반식의 기:
X22는 할로, C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시, 할로-치환된 C1~4알콕시, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, NHSO2R143, 니트로, 할로-치환된 C1~4알킬, CN, CO2H, CO2(C1~4알킬), C1~4알킬-OH, C1~4알킬OR143, CONH2, CONH(C1~4알킬) 또는 CON(C1~4알킬)2이고;
R143은 C1~4알킬 또는 할로-치환된 C1~4알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; q는 2 또는 3이고; Z11은 산소, 황 또는 NR144이고; 그리고
R144는 수소, C1~6알킬, 할로-치환된 C1~4알킬 또는 -Y5-페닐이고, 상기 페닐은 할로, C1~4알킬, 히드록시, C1~4알콕시, S(O)mR143, 아미노, 모노- 또는 디-(C1~4알킬)아미노, CF3, OCF3, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기들로 임의로 치환되고;
X22가 수소일때 일반식 -Y5-Q기가 메틸이나 에틸이 아니라면;
L4는 산소이고;
R141은 수소이고; 그리고
R142는 아세틸이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,077,869호에 기술된 아릴 페닐히드라지드를 포함한다. 그러한 아릴 페닐히드라지드는 하기 일반식 XXⅧ의 구조를 갖고:
여기에서:
X23및 Y6은 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노 또는 히드록시, 메톡시 및 메틸설포닐과 같은 작용기를 포함하는 다른 산소 및 황으로부터 선택된다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 6,140,515호에 기술된 2-아릴옥시, 4-아릴푸란-2-온을 포함한다. 그러한 2-아릴옥시, 4-아릴푸란-2-온은 하기 일반식 XXIX의 구조를 갖거나 또는 이것의 약제학적 염이다:
여기에서:
R146은 SCH3, -S(O2)CH3및 -S(O2)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R147은 OR150, 모노 또는 디-치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 치환기들은 메틸, 클로로 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R150은 비치환 또는 모노- 또는 디-치환된 페닐 또는 피리딜이고, 여기에서 치환기들은 메틸, 클로로 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R148은 H, 또는 F, Cl 또는 Br의 1~3개의 기로 임의로 치환된 C1~4알킬이고;그리고
R149는, R148및 R149가 같지 않는 조건하에, H, 또는 F, Cl 또는 Br의 1~3개의 기로 임의로 치환된 C1~4알킬이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질들은 미국특허 제 5,994,379호에 기재된 비스아릴 화합물들을 포함한다. 그러한 비스아릴 화합물들은 하기 일반식 XXX의 구조를 갖거나 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 호변이성체(tautomer)이다:
여기에서:
Z13은 C 또는 N이고;
Z13이 N일때, R151은 H 또는 부존재를 나타내거나, 또는 하기 기재된 R152와 결합된 것을 나타내고:
Z13이 C일때, R151은 H를 나타내고, R152는 다음의 특징을 갖는 성분이고:
(a) 0~2개의 이중결합을 포함하는 3~4개 원자들의 성형 사슬이고, 이것은 에너지론적으로 안정한 트랜소이드 구조를 채택할 수 있고, 만약 이중결합이 존재한다면, 결합은 트랜스 구조이고,
(b) 고리 A에 직접 결합한 친유성 또는 비-친유성인 원자를 제외하고는 친유성이고,
(c) 약 15°내에서 고리 A에 평면인 에너지론적으로 안정한 구조가 존재하고;
또는 R151및 R152는 함께, 고리 A에 결합된 5- 또는 6-멤버의 방향족 또는 비-방향족 고리 D를 나타내고, 상기 고리 D는 O, S 및 N으로부터 선택된 0~3개의 헤테로원자들을 포함하고;
상기 고리 D는 친유성 또는 비친유성인 고리 A에 직접 결합한 원자들을 제외하고는 친유성이고, 상기 고리 D는 약 15°내에서 고리 A에 평면인 에너지적으로 안정한 구조를 갖고;
또한, 상기 고리 D는 다음의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 1Ra기로 더 치환되어 있고; C1~2알킬, -OC1~2알킬, -NHC1~2알킬, -N(C1~2알킬)2, -C(O)C1~2알킬, -S-C1~2알킬 및 -C(S)C1~2알킬;
Y7은 N, CH 또는 C-OC1~3알킬을 나타내고, Z13이 N일때, Y7은 또한 카르보닐기를 나타낼 수 있고;
R153은 H, Br, Cl 또는 F를 나타내고; 그리고
R154는 H 또는 CH3을 나타낸다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,028,202호에 설명된 1,5-디아릴피라졸을 포함한다. 이러한 1,5-디아릴피라졸은 하기의 일반식 XXXⅠ의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서:
R155, R156, R157및 R158은 수소, C1~5알킬, C1~5알콕시, 페닐, 할로, 히드록시, C1~5알킬설포닐, C1~5알킬티오, 트리할로C1~5알킬, 아미노, 니트로 및 2-퀴놀리닐메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R159는 수소, C1~5알킬, 트리할로C1~5알킬, 페닐, 페닐 치환기가 할로겐, C1~5알콕시, 트리할로C1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페닐이거나, 또는 R159는 고리 멤버의 적어도 하나가 질소, 황 또는 산소인 5~7 고리 멤버의 헤테로아릴이고;
R160은 수소, C1~5알킬, 페닐C1~5알킬, 페닐 치환기가 할로겐, C1~5알콕시, 트리할로C1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페닐C1~5알킬이거나, 또는 R160은 C1~5알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐 치환기가 할로겐, C1~5알콕시, 트리할로C1~5알킬 또는 니트로인 치환된 페녹시카르보닐이고;
R161은 C1~10알킬, 치환기가 할로겐, 트리할로C1~5알킬, C1~5알콕시, 카르복시, C1~5알콕시카르보닐, 아미노, C1~5알킬아미노, 디C1~5알킬아미노, 디C1~5알킬아미노C1~5알킬아미노, C1~5알킬아미노C1~5알킬아미노, 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 또는 황인 4~8 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 임의적으로 C1~5알킬로 치환될 수 있고; 또는 R161은 페닐 또는 페닐 치환기가하나 이상의 C1~5알킬, 할로겐, C1~5알콕시, 트리할로C1~5알킬 또는 니트로인 치환된페닐이거나, 또는 R161은 하나 이상의 원자가 질소, 산소 또는 황인 5~7 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 하나 이상의 5~7 멤버의 방향족 고리가 헤테로아릴과 접합된 접합(fuse) 헤테로아릴이고; 또는
R161은 NR163R164이고, 여기서 R163및 R164는 수소 및 C1~5알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R163및 R164는 도시된 질소와 함께 5~7 고리 멤버의 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 하나 이상의 고리 멤버는 질소, 황 또는 산소이고, 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 C1~5알킬로 치환될 수 있고;
R162는 수소, C1~5알킬, 니트로, 아미노 및 할로겐이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,040,320호에 설명된 2-치환된 이미다졸을 포함한다. 이러한 2-치환된 이미다졸은 하기의 일반식 XXXⅡ의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서:
R164는 페닐, 5~6 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 치환된 페닐이고(여기서, 상기 치환기는 C1~5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택된다);
R165는 페닐, 5~6 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴(여기서, 상기 치환기는 C1~5알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택된다);
또는 치환된 페닐이고(여기서, 상기 치환기는 C1~5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택된다);
R166은 수소, SEM, C1~5알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴C1~5알콕시카르보닐, 아릴C1~5알킬, 프탈이미도C1~5알킬, 아미노C1~5알킬, 디아미노C1~5알킬, 숙신이미도C1~5알킬, C1~5알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1~5알킬카르보닐C1~5알킬, 아릴옥시카르보닐C1~5알킬, 5~6 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴C1~5알킬, 또는 치환된 아릴C1~5알킬이고;
여기서, 아릴 치환기는 C1~5알킬, C1~5알콕시, 할로겐, 아미노, C1~5알킬아미노, 디C1~5알킬아미노로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되고;
R167은 (A11) n -(CH165) q -X24여기서:
A11은 황 또는 카르보닐이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0~9이고;
X24는 수소, 히드록시, 할로겐, 비닐, 에티닐, C1~5알킬, C3~7시클로알킬, C1~5알콕시, 페녹시, 페닐, 아릴C1~5알킬, 아미노, C1~5알킬아미노, 니트릴, 프탈이미도, 아미도, 페닐카르보닐, C1~5알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아릴C1~5알킬아미노카르보닐, C1~5알킬티오, C1~5알킬설포닐, 페닐설포닐,
설포닐 치환기가 C1~5알킬, 페닐, 아라C1~5알킬, 티에닐, 푸라닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 설폰아미도,
치환기가 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 비닐,
치환기가 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 에티닐,
치환기가 하나 이상의 C1~5알콕시, 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C1~5알킬,
페닐 치환기가 C1~5알킬, 할로겐 및 C1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페닐,
페닐 치환기가 C1~5알킬, 할로겐 및 C1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페녹시,
알킬 치환기가 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C1~5알콕시,
알킬 치환기가 히드록시인 치환된 아릴C1~5알킬,
페닐 치환기가 C1~5알킬, 할로겐 및 C1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 아릴C1~5알킬,
카르보닐 치환기가 C1~5알킬, 페닐, 아릴C1~5알킬, 티에닐, 푸라닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 아미도,
페닐 치환기가 C1~5알킬, 할로겐 및 C1~5알콕시로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페닐카르보닐,
알킬 치환기가 히드록시 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C1~5알킬티오,
알킬 치환기가 히드록시 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C1~5알킬설포닐,
페닐 치환기가 브롬, 플루오르, 염소, C1~5알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중 하나 이상의 멤버로부터 독립적으로 선택되는 치환된 페닐설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며, 다음의 조건을 가진다:
만약 A11이 황이고 X24가 수소, C1~5알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아릴C1~5알킬아미노카르보닐, C1~5알킬설포닐 또는 페닐설포닐 이외의 것이라면, q는 1과 같거나 1보다 커야 하고;
만약 A11이 황이고 q가 1이라면, X24는 C1~2알킬일 수 없고;
만약 A11이 카르보닐이고 q가 0이라면, X24는 비닐, 에티닐, C1~5알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 아릴C1~5알킬아미노카르보닐, C1~5알킬설포닐 또는 페닐 설포닐일 수 없고;
만약 A11이 카르보닐이고 q가 0이고 X24가 수소라면, R166은 SEM(2-(트리메틸실일)에톡시메틸)이 아니고;
만약 n이 0이고 q가 0이라면, X24는 수소일 수 없다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,083,969호에 설명된 1,3- 및 2,3-디아릴시클로알카노 및 시클로알케노피라졸을 포함한다. 이러한 1,3- 및 2,3-디아릴피라졸 화합물은 하기의 일반식 XXXⅢ 및 XXXⅣ의 구조를 갖거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그 형태이다:
여기서:
R168및 R169는 수소, 할로겐, (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 트리플루오로, -S(C1~C6)알킬, -SO(C1~C6)알킬 및 -SO2(C1~C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 그리고 접합된 부분 M은 다음의 일반식을 갖는, 임의적으로 치환된 시클로헥실 및 시클로헵틸 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기이다:
여기서:
R170은 수소, 할로겐, 히드록시 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 R170및 R171은 함께 -OCOCH2-, -ONH(CH3)COCH2-, -OCOCH.dbd. 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 형성하고;
R171및 R172는 수소, 할로겐, 히드록시, 카르보닐, 아미노, (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시,
디(C1~C6)알킬 및 디(C1~C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R173은 수소, 할로겐, 히드록시 및 카르보닐, 아미노, (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시, 및 카르복시페닐기에 있는 치환기가 할로겐, 히드록시, 아미노, (C1~C6)알킬 및 (C1~C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의적으로 치환된 카르복시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 R172및 R173은 함께 -O- 및
로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 형성하고;
R174는 수소, OH, -OCOCH3, -COCH3및 (C1~C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R175는 수소, OH, -OCOCH3, -COCH3, (C1~C6)알킬, -CONH2및 -SO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
만약 M이 시클로헥실기라면, R170내지 R173은 모두가 수소일 수는 없다는 조건을 갖는다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,306,890호에 설명된 인돌알카놀 유래의 에스테르 및 인돌알킬아미드 유래의 신규한 아미드를 포함한다. 이러한 화합물은 하기의 일반식 XXXⅤ로 나타낸 구조를 갖는다:
여기서:
R176은 C1~C6알킬, C1~C6분지 알킬, C4~C8시클로알킬, C1~C6히드록시알킬, 분지 C1~C6히드록시알킬, 히드록시 치환 C4~C8아릴, 1차, 2차 또는 3차의 C1~C6알킬아미노, 1차, 2차 또는 3차의 분지 C1~C6알킬아미노, 1차, 2차 또는 3차의 C4~C8아릴아미노, C1~C6알킬카르복실산, 분지 C1~C6알킬카르복실산, C1~C6알킬에스테르, 분지 C1~C6알킬에스테르, C4~C8아릴, C4~C8아릴카르복실산, C4~C8아릴에스테르, C4~C8아릴 치환 C1~C6알킬, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 C4~C8헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 알킬-치환 또는 아릴-치환 C4~C8헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, 또는 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도인 이들의 할로-치환형이고;
R177은 C1~C6알킬, C1~C6분지 알킬, C4~C8시클로알킬, C4~C8아릴, C4~C8아릴-치환 C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6분지 알콕시, C4~C8아릴옥시 또는 이들의 할로-치환형이거나, 또는 R177은 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도인 할로이고;
R178은 수소, C1~C6알킬, C1~C6분지 알킬이고;
R179는 C1~C6알킬, C4~C8아로일, C4~C8아릴, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 C4~C8헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, C4~C8아릴-치환 C1~C6알킬, 고리에 O, N 또는 S를 갖는 알킬-치환 또는 아릴-치환 C4~C8헤테로시클릭 알킬 또는 아릴, 알킬-치환 C4~C8아로일, 알킬-치환 C4~C8아릴, 또는 할로가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도인 이들의 할로-치환형이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
X25는 O, NH 또는 N-R180이고, 여기서 R180은 C1~C6알킬 또는 C1~C6분지 알킬이다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,307,047호에 설명된 피리다지논 화합물을 포함한다. 이러한 피리다지논화합물은 하기의 일반식 XXXⅥ의 구조를 갖거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그이다:
여기서:
X26은 O, S, -NR185, -NORa및 -NNRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R185는 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb및 Rc는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R181은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시이미노알콕시, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알키닐, 아릴할로알킬, 아릴히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시할로알킬, 아릴옥시히드록시알킬, 아릴카르보닐알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬리덴알킬, 할로알케닐, 할로알콕시히드록시알킬, 할로알킬, 할로알키닐, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭알콕시, 헤테로시클릭 알킬, 헤테로시클릭 옥시, 히드록시알킬, 히드록시이미노알콕시,
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R186은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 할로알케닐, 할로알킬, 할로알키닐, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R187은 알케닐렌, 알킬렌, 할로-치환 알케닐렌, 할로-치환 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R188은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd및 Re는 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X26'은 할로겐이고;
m은 0~5의 정수이고; 그리고
n은 0~10의 정수이고; 그리고
p는 0~10의 정수이고; 그리고
R182, R183또는 R184는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시이미노알콕시, 알콕시이미노알킬, 알킬, 알키닐, 알킬카르보닐알콕시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬카르보닐옥시알콕시, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알킬, 아릴알키닐, 카르복시알킬카르보닐옥시알콕시, 시아노, 시클로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬리덴알킬, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록시알콕시, 히드록시이미노알콕시, 히드록시이미노알킬, 머캅토알콕시, 니트로, 포스폰아토알콕시, Y8및 Z14로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R182, R183또는 R184중 하나는 Z14이어야 하고, 또한 R182, R183또는 R184중 하나만 Z14이고; Z14는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이라는 조건을 갖는다:
여기서,
X27은 S(O)2, S(O)(NR191), S(O), Se(O)2, P(O)(OR192) 및 P(O)(NR193R194)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28은 수소, 알케닐, 알킬, 알키닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R190은 알케닐, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알키닐, 아미노, 시클로알케닐, 시클로알킬, 디알킬아미노, -NHNH2및 -NCHN(R191)R192로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R191, R192, R193및 R194는 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R193및 R194는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 O, S 및 NR198로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3~6 멤버의 고리를 형성하고;
Y8은 -OR195, -SR195, -C(R197)(R198)R195, -C(O)R195, -C(O)OR195, -N(R197)C(O)R195, -NC(R197)R195및 -N(R197)R195로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R195는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬티오알킬, 알키닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬, 히드록시알킬 및 NR199R200으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R197, R198, R199및 R200은 수소, 알케닐, 알콕시, 알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제로서 작용할 수 있는 물질은 미국특허 제6,004,948호에 설명된 벤조설폰아미드 유도체를 포함한다. 이러한 벤조설폰아미드 유도체는 하기의 일반식 XXXⅦ의 구조를 갖거나, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
여기서:
A12는 산소, 황 또는 NH를 나타내고;
R201은 할로겐, 알킬, CF3또는 알콕시에 의해 임의적으로 모노- 또는 폴리 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
D5는 일반식 XXXⅧ 또는 XXXⅨ의 기를 나타낸다:
R202및 R203은 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 폴리플루오르화된 알킬 라디칼, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴 라디칼 또는 라디칼(CH2)n-X29를 나타내고; 또는 R202및 R203은 N-원자와 함께 하나 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 갖는 3~7- 멤버의, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 임의적으로 옥소, 알킬, 알킬아릴, 아릴 기 또는 (CH2)n-X29기로 치환될 수 있고, R202'는 수소, 임의적으로 폴리플루오르화된 알킬기, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴 기 또는 (CH2)n-X29기를 나타내고,
여기서: X29는 할로겐, NO2, -OR204, -COR204, -CO2R204, -OCO2R204, -CN, -CONR204OR205, -CONR204R205, -SR204, -S(O)R204, -S(O)2R204, -NR204R205, -NHC(O)R204,-NHS(O)2R204를 나타내고; Z15는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CO-, -CO-CH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-, >N-R203, >C=O, >S(O)m를 나타내고;
R204및 R205는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아랄킬 또는 아릴을 나타내고;
n은 0~6의 정수를 나타내고;
R206은 임의적으로 할로겐 또는 알콕시로 모노- 또는 폴리 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지의 C1~4-알킬이거나, 또는 R206은 CF3를 나타내고;
m은 0~2의 정수를 나타내고;
만약 R206이 CF3를 나타낸다면, A12는 0를 나타내지 않는다는 조건을 갖는다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 Cox-2 선택성 억제제는 미국특허 제6,169,188호, 제6,020,343호 및 제5,981,576호((메틸설포닐)페닐 푸라논); 미국특허 제6,222,048호(디아릴-2-(5H)-푸라논); 미국특허 제6,057,319호(3,4-디아릴-2-히드록시-2,5-디하이드로푸란); 미국특허 제6,046,236호(카르보시클릭 설폰아미드); 미국특허 제6,002,014호 및 제5,945,539호(옥사졸 유도체); 및 미국특허 제6,359,182호(C-니트로소 화합물)에 설명된 화합물들을 포함한다.
본 발명에서 유용한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제가 약제학적으로 허용가능한 한, 어떤 소스에 의해서도 제공될 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 천연소스로부터 분리 및 정제되거나, 또는 합성될 수 있다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 약제학적 제품으로 사용하기 위해 시판되는 통상적인 품질 및 순도의 것이어야 한다.
또한, 본 발명의 조성물 및 방법에서, 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 PPARα 작동제 이외에도 다른 화합물이 존재할 수 있다. 예를 들면, p38 MAP 카이나제와 같은 화합물이 선택적으로 존재할 수 있다. p38 MAP 카이나제는 PPARα를 인산화시켜서, 리간드 의존성 트랜스활성화를 촉진시킬 수 있다고 여겨진다. Barger, P. M. 등, J. Biol. Chem.,Sept. 27, (2001) 참조.
본 발명의 방법의 구체예에서, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 처리한다. 하나의 구체예에서, 대상을 일정량의 PPARα 작동제 및 일정량의 Cox-2 선택성 억제제로 처리하며, 여기서, 상기 PPARα 작동제의 양 및 Cox-2 선택성 억제제의 양은 함께 유효량의 조합물을 이루기에 충분한 투여량 또는 양의 조합물을 제공한다. 상기 유효량은 통증 또는 염증을 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 양일 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 구체예에서, 심혈관 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 처리한다. 하나의 구체예에서, 대상을 일정량의 PPARα 작동제 및 일정량의 Cox-2 선택성 억제제로 처리하며, 여기서, 상기 PPARα 작동제의양 및 Cox-2 선택성 억제제의 양은 함께 유효량의 조합물을 이루기에 충분한 투여량 또는 양의 조합물을 제공한다. 상기 유효량은 심혈관 질환 또는 장애를 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 양일 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 구체예에서, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 처리한다. 하나의 구체예에서는, 대상을 일정량의 PPARα 작동제 및 일정량의 Cox-2 선택성 억제제로 처리하며, 여기서, 상기 PPARα 작동제의 양 및 Cox-2 선택성 억제제의 양은 함께 유효량의 조합물을 이루기에 충분한 투여량 또는 양의 조합물을 제공한다. 상기 유효량은 암을 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 양일 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 구체예에서, 알츠하이머병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 처리한다. 하나의 구체예에서는, 대상을 일정량의 PPARα 작동제 및 일정량의 Cox-2 선택성 억제제로 처리하며, 여기서, 상기 PPARα 작동제의 양 및 Cox-2 선택성 억제제의 양은 함께 유효량의 조합물을 이루기에 충분한 투여량 또는 양의 조합물을 제공한다. 상기 유효량은 알츠하이머병을 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 양일 수 있다.
여기서, "유효량"이란 당업자, 공지기술의 사용 및 유사한 조건하에 얻어진 결과를 관찰하므로써 쉽게 결정되는, 환자에게 투여되는 투여량 또는 유효량, 및 대상에게 투여되는 빈도를 의미한다. 환자에게 투여되는 투여량 또는 유효량, 및대상에게 투여되는 빈도는 당업자, 공지기술의 사용 및 유사한 조건하에 얻어진 결과를 관찰하므로써 쉽게 결정될 수 있다. 유효량 또는 투여량을 결정하는 데에 있어서, 사용된 화합물의 잠재력 및 작용지속성; 치료받는 환자의 성, 나이, 체중, 일반적인 건강 및 개인의 반응성 및 다른 관련된 환경 뿐 아니라, 치료되는 질병의 성질 및 심각도를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 많은 요인들이 참석한 진단자에 의해 고려된다.
"치료학적으로-유효한"이란 전형적으로 대체 치료와 관련된 반대의 부작용을 피하는 한편, 장애의 심각성을 예방 또는 향상시키기 위한 치료제의 능력을 가리킨다. "치료학적으로-유효한"이란 "치료, 예방 또는 억제에 유효한"이라는 의미와 등가로 이해되어야 하며, 양자는 전형적으로 대체 치료와 관련된 반대의 부작용을 피하면서, 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 또는 통증 및 염증의 심각성, 및 각 제제 자체에 의한 치료에 대한 발생빈도를 개선하려는 목표를 달성할 수 있는 조합치료에 사용하기 위한 일정량의 각 제제를 의미한다.
당업자는, 투여량이 또한 Goodman & Goldman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판(1996), 부록 II, pp.1707~1711의 지침으로부터 결정될 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 방법에서, 상기 PPARα 작동제의 양은 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께 투여될 때, 유효량의 조합물을 구성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 상기 조합물의 투여량은 치료학적으로 유효량을 구성하는 것이 바람직하다.
단일 투여량의 치료를 위해, Cox-2 선택성 억제제와 조합하여 사용되는 PPARα 작동제의 양은 약 0.01 ~ 약 200mg/대상 체중 kg의 범위내인 것이 바람직하다. 약 0.1 ~ 약 50mg/kg인 것이 더 바람직하며, 약 1 ~ 약 20mg/kg인 것이 훨씬 더 바람직하며, 약 1 ~ 약 10mg/kg인 것이 가장 바람직하다.
투여의 빈도는 PPARα 작동제 분자의 반감기에 의해 결정될 것이다. 만약 PPARα 작동제 분자가 짧은 반감기(예:약 2~10시간)를 갖는다면, 하루에 1회 이상 투여할 필요가 있을 것이다. 또는, 만약 PPARα 작동제 분자가 긴 반감기(예:약 2일 ~ 약 15일)를 갖는다면, 단지 1일, 1주 또는 심지어 1달 또는 2달에 1회 투여할 필요가 있을 것이다. 바람직한 투여율은 대상에게 하루에 1회 상기한 투여량을 투여하는 것이다.
투여율을 계산하고 나타내기 위하여, 여기에서 나타내는 모든 투여량은 투여율과 관계없이 1일당 평균양에 기초하여 계산된다. 예를 들면, 2일에 1회 투여되는 투여량 100mg의 성분은 투여율 50mg/day로 나타낼 것이다. 마찬가지로, 1일에 2회 50mg 투여되는 성분의 투여율은 투여율 100mg/day로 나타낼 것이다.
본 발명의 방법을 위한 투여량의 계산을 위하여, 보통 성인의 체중은 70kg으로 가정한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 양은 PPARα 작동제와 함께 투여될 때, 유효량의 조합물을 구성하기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 양은 치료학적으로 유효량의 조합물을 제공하기에 충분할 것이다. 또한, 여기서 치료학적으로 유효량은 통증 또는 염증을 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 조합물의 양, 또는 심혈관 장애 또는 질환을 억제하는 치료또는 예방에 유효한 양, 또는 알츠하이머병을 억제하는 치료 또는 예방에 유효한 양으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 치료의 새로운 방법에 사용되는 Cox-2 선택성 억제제의 양은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100mg/day·대상의 체중 kg이며, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/day·kg이며, 좀 더 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/day·kg이다.
Cox-2 선택성 억제제가 로페콕시브를 포함할 때, 사용되는 양은 약 0.15 내지 약 1.0mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 0.18 내지 약 0.4mg/day·kg인 것이 훨씬 더 바람직하다.
Cox-2 선택성 억제제가 에토리콕시브를 포함할 때, 사용되는 양은 약 0.5 내지 약 5mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 0.8 내지 약 4mg/day·kg인 것이 훨씬 더 바람직하다.
Cox-2 선택성 억제제가 셀레콕시브를 포함할 때, 사용되는 양은 약 1 내지 약 10mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 1.4 내지 약 8.6mg/day·kg인 것이 좀 더 바람직하고, 약 2 내지 약 3mg/day·kg인 것이 훨씬 더 바람직하다.
Cox-2 선택성 억제제가 발데콕시브 또는 패러콕시브 소듐을 포함할 때, 사용되는 양은 약 0.1 내지 약 3mg/day·kg인 것이 바람직하고, 약 0.3 내지 약 1mg/day·kg인 것이 좀 더 바람직하다.
본 발명의 방법 및 조성물에서, PPARα 작동제는 Cox-2 선택성 억제제와 함께 또는 조합하여 투여된다. 대상에게 투여되는, Cox-2 선택성 억제제의 양에 대한PPARα 작동제의 양의 중량 비율은 약 0.0001:1 내지 약 20,000:1인 것이 바람직하고, 약 0.02:1 내지 약 200:1인 것이 좀 더 바람직하고, 약 0.05:1 내지 약 10:1인 것이 훨씬 더 바람직하다.
PPARα 작동제 및 Cox-2 선택성 억제제의 조합물은 본 발명의 범위내에 있다고 여겨지는 상기의 새로운 치료 조성물의 형태로 공급될 수 있다. 치료 조성물에 있어서, 각 성분의 상대적 양은 다양할 수 있고, 상기한 바와 같을 수 있다. 상기한 PPARα 작동제 및 Cox-2 선택성 억제제는 상기 두 성분의 각각의 바람직한 양이, 예를 들면 단일 캡슐과 같은 단일 투여, 또는 최대 4, 또는 4 이상의 단일 투여형태들로 공급될 수 있도록 하는 치료 조성물로 제공될 수 있다.
새로운 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 공급될 때, 약제학적 조성물이 형성될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 통증, 염증 및 염증-관련 장애의 예방 또는 치료, 심혈관 질환 또는 장애의 예방 또는 치료, 암의 예방 또는 치료, 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 적합한 조성물을 가리킨다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 생리식염수, 링거액, 인산염용액 또는 완충액, 완충된 식염수, 및 다른 공지의 담체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 약제학적 조성물은 안정제, 산화방지제, 착색제 및 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제는 약제학적 화합물로부터 부작용이 최소화되고, 화합물의 성능이 없어지지 않으며, 치료가 효능이 없는 정도로 저해받지않도록 선택된다.
"약리적으로 유효량"이란 연구자 또는 임상학자에 의해 발견되고 있는, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌 수 있는 약 또는 약제의 양을 의미한다. 이 양은 치료학적 유효량일 수 있다.
여기서 "약제학적으로 허용가능"이란 약제품으로 사용하기 적합하다는 것을 의미하도록 여기에서 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 양이온은 금속이온 및 유기이온을 포함한다. 더 바람직한 금속이온은 적당한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속이온을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이온의 예로는 보통의 이온가를 갖는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 있다. 바람직한 유기이온은 일부는 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는, 수소이온화된 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산의 예는 염산, 요오드산, 브롬산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타타르산, 말레산, 말릭산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 젖산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸말산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 조합물에는 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 이성질체 형태, 호변이성체, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말릭산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸말산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안스라닐릭산, 메실릭산, 스테아르산, 살리시클릭산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델릭산, 엠본산(파모익산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부틸산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 약제학적으로 허용가능한 염기부가염은 금속이온염 및 유기이온염을 포함한다. 더 바람직한 금속이온염은 적당한 알칼리금속(그룹 Ia)염, 알칼리토금속(그룹 IIa)염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속이온을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이들 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 이온으로부터 만들어질 수 있다. 바람직한 유기염들은 일부는 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는 3차 아민 및 4차 암모늄염으로부터 만들어질 수 있다. 상기 염들은 모두 당업자에 의해 통상적인 수단으로 본 발명의 대응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조합물은 통증 및 두통의 치료에 있어서 진통제 또는 열의 치료를 위한 해열제로서 사용되는 것과 같이, 대상에서 통증 및/또는 염증의 치료, 예방, 개선 및 염증-관련 장애의 치료에 유용하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 본 발명의 조합물은 류마티스성 관절염, 척추 관절병, 통풍 관절염, 골 관절염, 전신 낭창 및 아동 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는, 관절염을 치료하는 데에 유용할 수 있다. 본 발명의 이러한 조합물은 천식, 기관지염, 월경통, 힘줄염, 윤활낭염, 결합조직 상처 또는 장애, 및 마른비늘증, 습진, 화상, 피부염과 같은 피부 관련 상태의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 이러한 조합물은 염증성 내장질병, 위궤양, 위 수두, 크론질병, 위염, 과민성 내장 증후군, 궤양성 대장염과 같은 위장상태의 치료, 및 직장결장암과 같은 암의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 조합물은 포진 단순 감염, HIV, 폐동맥 부종, 신장결석, 작은 상해, 상처 치유, 피부 상처 치유,질염, 칸디다증, 허리 척추병, 허리 척추관절증, 혈관 질병, 편두통, 후미두통, 고암두통, 치통, 동맥주위 결정증, 갑상선염, 무력성 빈혈증, 호즈킨병, 경화종, 류마티스성 열병, 타입Ⅰ 당뇨병, 타입Ⅱ 당뇨병, 근무력증, 다중경화증, 사르코이드증, 신증후군, 베세트 증후군, 다발근육염, 치은염, 감각과민증, 상처 후 생기는 종창, 심근허혈 등과 같은 질병 또는 상태에서 염증을 치료하는 데에 유용할 수 있다. 또한, 신규한 조합을 갖는 조성물은 망막염, 망막 질병, 결막염, 포도막염, 안구눈부심증과 같은 눈병 및 눈조직에 대한 급성 상처의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 조성물은 바이러스 감염 및 낭섬유증과 관련된 것과 같은 폐염증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 조성물은 알츠하이머병을 포함하는 겉질치매와 같은 중추신경계장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 관절염의 치료를 위한 것과 같이, 항염증제로서 유용할 수 있다.
여기서, "통증, 염증 또는 염증-관련 장애" 및 "시클로옥시게나제-2 매개성 장애"란 상기한 각 증상 또는 질병을 포함하는 의미이나, 이에 한정되지는 않는다.
몇몇 동물 모델이 통증 또는 염증의 예방 또는 치료의 평가에 적합하도록 이용될 수 있다. 쥐의 카라기난 발 부종 시험의 설명을 위하여 Winter 등,Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544 (1962) 참조; 및 쥐의 카라기난-유도성 진통 시험의 설명을 위하여 Hargreaves 등,Pain 32:77 (1988) 참조.
또한, 관절염을 위한 동물 모델은 Stuart, J.,Ann. Rev. Immunol, 2:199 (1984)에 의해 설명되었다. Chinn, K.S. 등,Lipids, 32(9):979~988 (1997)은 필수 지방산 결핍 쥐에서 식용 아라키돈산에 의한 면역증진제(adjuvant) 유도성 관절염을 설명하고 있다.
알츠하이머병에 대한 동물 모델은 미국특허 제6,310,048호(Kumar)에 설명되어 있고, 여기서 SAM P8 마우스가 베타-아밀로이드 단백질의 합성 및 알츠하이머병에 존재하는 것과 유사한 징후의 심각성에 대한 제제의 효과를 시험하는 데 사용된다.
본 발명의 방법은 대상에서 시클로옥시게나제-2 매개성 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하며, 상기 방법은 치료학적으로 유효량의 PPARα 작동제 및 본 명세서에 설명된 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제중 어느 화합물 또는 그 염의 조합물로 장애를 갖고 있는 또는 장애에 민감한 대상을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 특히 시클로옥시게나제-2 매개성 장애가 염증, 관절염, 통증 또는 발열인 경우에 유용하다.
본 발명의 방법 및 조성물로서 여기에 설명된 방법 및 조성물은 암의 예방, 치료 또는 억제에 유용할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 및 조성물은 양성및 악성 종양, 종양 전이를 포함하며, 또한 말단 흑자성 흑색종(acral lentiginous melanoma), 각화증(actinic keratoses), 샘암종(adenocarcinoma), 선낭포성암(adenoid cycstic carcinoma), 샘종(adenomas), 선육종(adenosarcoma), 췌장 편평상피선암(adenosquamous carcinoma), 별아교세포종양(astrocytic tumors), 큰어귀샘암(bartholin gland carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 유방암(breast cancer), 기관지샘암(bronchial gland carcinomas), 모세혈관암종, 유암종(carcinoids carcinoma), 암육종(carcinosarcoma), 해면암종(cavernous), 쓸개관암종(cholangiocarcinoma), 연골육종(chondosarcoma), 맥락얼기유두종/암(choriod plexus papilloma/carcinoma), 투명세포암종(clear cell carcinoma), 낭샘종(cystadenoma), 내배엽굴종양(endodermal sinus tumor), 자궁내막과다증식증(endometrial hyperplasia), 자궁내막기질육종(endometrial stromal sarcoma), 자궁내막암종(endometrioid adenocarcinoma), 뇌실막세포육종(ependymal sarcoma), 표피모양낭육종(epitheloid sarcoma), 유잉육종(Ewing's sarcoma), 섬유층판형 과증식(fibrolamellar hyperplasia), 국소 결절성 과증식(focal nodular hyperplasia), 가스트린종(gastrinoma), 생식세포종(germ cell tumors), 교모 세포종(glioblastoma), 글루카곤종(glucagonoma), 혈관모세포종(hemangiblastomas), 혈관내피세포종(hemangioendothelioma), 혈관종(hemangiomas), 간샘종(hepatic adenoma), 간샘종증(hepatic adenomatosis), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 인슐린종(insulinoma), 상피내종양(intaepithelial neoplasia), 편평상피세포종양(interepithelial squamous cell neoplasia), 침윤성 편평상피암(invasivesquamous cell carcinoma), 대세포암종(large cell carcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 악성흑색점흑색소세포증(lentigo maligna melanomas), 악성세포증(malignant melanoma), 악성중피세포종양(malignant mesothelial tumors), 속질모세포종(medulloblastoma), 속질상피종(medulloepithelioma), 흑색소세포증(melanoma), 수막종(meningeal carcinoma), 중피세포암(mesothelial carcinoma), 전이암종(metastatic carcinoma), 점막표피상암 (mucoepidermoid carcinoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경상피샘암종결절흑색소세포증(neuroepithelial adenocarcinoma nodular melanoma), 귀리세포암종(oat cell carcinoma), 핍지교종(oligodendroglial), 골육종(osteosarcoma), 췌장폴리펩타이드(pancreatic polypeptide), 유두샘장액암종(papillary serous adenocarcinoma), 송과세포종(pineal cell), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 형질세포종(plasmacytoma), 가성육종(pseudosarcoma), 폐모세포종(pulmonary blastoma), 신세포암(renal cell carcinoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 육종(sarcoma), 장액성 난소암(serous carcinoma), 소세포암종(small cell carcinoma), 연조직암(soft tissue carcinomas), 성장억제분비종양(somatostatin-secreting tumor), 편평암종(squamous carcinoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 복막흑색종(submesothelial melanoma), 표재확장형 흑색종(superficial spreading melanoma), 미분화세포암(undifferentiated carcinoma), 포도막 흑색종(uveal melanoma), 우췌상 암종(verrucous carcinoma), VIP종(vipoma), 분화가 잘된 암종(well differentiated carcinoma) 및 Wilm's 종양을 포함하는 종양(neoplasia) 장애의 치료, 예방 또는 억제에 유용할 것이다.
몇몇 동물 모델이 암의 예방 또는 치료의 평가에 적합하도록 이용될 수 있다. 예를 들면, Petrik, M. B. 등,J. Nutr., 130(10):2434~2443 (2000)은 소장발암을 시험하기 위하여 Apc(Min/+) 마우스의 사용을 설명한다. Desaulniers, D., 등,Environ Health Perspect, Jul:109 (2001)은 시험주제로서 메틸니트로소우레아(methylnitrosourea:MNU)에 의해 개시된 유방암을 갖는 쥐의 사용을 설명한다. Moser, A. R., 등,Cancer Tes. 61(8):3480~3485 (2001)은 모델 시험 동물로서 에틸니트로소우레아(ethylnitrosourea:ENU)에 의해 개시된 유방암을 갖는 Apc(min)/+ 마우스의 사용을 설명한다.
여기에 설명된 조성물 및 방법은 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제에 유용할 것이며, 다만 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 질환 및 장애는 여기서 "심혈관/대사 질환 및 장애" 또는 "CVMDs"로 명명될 수 있다. 바람직하게는, 여기에 설명된 조성물 및 방법은 염증-관련 심혈관 장애의 예방, 치료 또는 억제를 필요로 하는 대상에서, 염증-관련 심혈관 장애의 예방, 치료 또는 억제에 유용할 것이다. 상기 조성물 및 방법은 관상동맥 질환(coronary artery disease), 동맥류(aneurysm), 동맥경화증(arteriosclerosis), 심장이식죽경화증을 포함하는 죽경화증, 심근경색, 폐색전증(embolism), 중풍(stroke), 정맥혈전을 포함하는 혈전(thrombosis), 불안정성 협심증을 포함하는 협심증(angina), 심관상플라크염증(coronary plaque inflammation),Chlamydia-유도성 염증을 포함하는 박테리아 유도성 염증, 바이러스 유도성 염증, 및 심장동맥우회술을 포함하는 관상이식과 같은 외과술, 혈관성형술(angioplasty), 부목 배치(stent placement), 동맥내막절제술(endarterectomy)을 포함하는 혈관재형성(revascularization) 과정과 관련된 염증, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 포함하는 다른 침윤성 과정과 관련된 염증의 예방에 유용할 것이다.
몇몇 동물 모델은 죽경화증의 예방을 포함하는 심혈관 질환의 예방의 평가에 적합하도록 이용된다. 예로써, Stehbens,Prog. Card. Dis., XXIX,1007~28 (1986) 및 Zhang 등,Science, 258:468~71 (1992) 참조.
죽경화증을 위한 ApoE 마우스 모델은 Roselear 등(Arterioscle. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1013~18 (1996))에 설명되어 있다. 시클로옥시게나제-2 억제제는 죽경화증 환부를 예방하는 데에 20mg/kg의 투여량으로 작용되어야 한다. Hasty, A. H., 등,J. Biol. Chem., 276(40):37402~37408 (2001)는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 죽경화증을 위한 시험 모델로서 이중 돌연변이체 마우스(LDLR-/-;ob/ob)의 사용을 설명한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 구체예는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 면역증진제 또는 희석제, 및 원한다면 다른 활성성분과 함께, 치료학적으로 유효량의 PPARα 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물을 포함하는, 심혈관 장애의 예방을 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 약물 치료법을 조합하므로써 심혈관 장애의 예방을 위한 주제 조합물로 사용하도록 선택될 수 있는, 상업적 용도, 임상적 평가 및 전임상적 개발에 이용할 수 있는 많은 심혈관 치료제가 있다. 이러한 제제는 IBAT 억제제, 니아신, 스테틴, CETP 억제제 및 담즙산 교환수지(bile acid sequestrant)를 포함하는 지질저하제, 비타민 E 및 프로부콜(probucol)을 포함하는 항산화제, IIbIIIa 길항제(제밀로피반(xemilofiban) 및 오르보피반(orbofiban)을 포함), 알도스테론 억제제(스피로락톤(spirolactone) 및 에폭시멕스레논(epoxymexrenone) 포함), AII 길항제(losartan 포함), β-블록커, 아스피린, 고리이뇨제(loop diuretic) 및 ACE 억제제로부터 선택된, 그러나 몇몇 주요 범주에 한정되지 않는 하나 이상의 제제일 수 있다.
특히, 본 발명의 조합물은 PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 상기 PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예들은 고혈당증, 고지질혈증, 죽경화증, 허혈성 심장질환, 연령-관련 장애, 비정상지질혈증, 항인슐린증, 만성염증, 죽경화증에 대한 소인, 종양형성, 간발암, 죽종질환, 당뇨병, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 고HDL증, 정맥혈관 재협착, 과민대장증후군, 췌장염, 복부비만, 지방세포종양, 지방세포암, 지방육종, 항인슐린이 요소인 장애, X 신드롬, 난소고안드로겐증, 저알파지방단백혈증, 타입 II 당뇨병, 혈관질환 및 피부 상처 치유 등이 있으며, 다만 이에 한정되지 않는다.
"치료" 또는 "치료하는 것"이란 증상을 완화시키고, 일시적 또는 영구적으로 원인을 제거하고, 증상의 출현을 예방 또는 늦추는 것을 의미한다. "치료"란 상기한 질병 또는 장애 중 어느 것과 관련된, 다만 이에 한정되지 않는, 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환 또는 장애, 또는 통증 및/또는 염증의 완화, 그 원인의 제거 또는 예방을 포함한다. 이들 조합물은 인간의 치료에 유용한 이외에, 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등을 포함하는 포유류의 치료에도 유용하다.
치료를 위한 "대상"이란, 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 또는 통증, 염증 및/또는 알려진 염증-관련 장애 중 어느 하나의 예방을 필요로 하거나, 또는 이중 어느 하나를 갖는 인간 또는 동물을 포함하는 의미이다. 상기 대상은 전형적으로는 포유류이다. 여기서 사용되는 "포유류"란, 인간, 가축 또는 농장동물, 및 개, 말, 고양이, 소 등과 같은 동물원, 스포츠 또는 애완동물을 포함하는, 포유류로서 분류된 어떠한 동물을 의미한다.
본 발명의 방법을 위한 대상은 인간 또는 동물이며, 바람직하게는 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 또는 통증, 염증 및/또는 염증-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상이다. 상기 대상은 상기한 바와 같이 암, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 또는 통증 및/또는 염증, 또는 염증-관련 장애로 위험에 처한 인간대상일 수 있다. 상기 대상은 유전적 성질, 주거 습관, 음식, 장애 유발 물질에의 노출, 병원성 물질 등 때문에 위험에 처한 대상일 수 있다.
대상이 되는 약제학적 조성물은 경구(장관내)로, 그리고 비경구(장관외)로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하, 근육내, 외피내, 유선내, 혈관내 투여 및 다른 공지의 투여방법을 포함한다. 경구 투여는 용액, 정제, 지속적 방출 캡슐, 장용 코팅 캡슐 및 시럽을 포함한다. 투여시, 약제조성물은 체온 또는 체온 근처의 온도일 수 있다.
시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 PPARα 작동제의 사용을 설명하는 데에 있어서, "조합치료", "공동-투여", "투여" 또는 "공동-치료"란 약조합물의 유익한 효과를 제공할 수 있는 치료에서 연속적으로 각 물질을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 실제로는 이들 활성물질의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 단일투여도구, 또는 각 물질에 대해 다중의, 별도의 캡슐 또는 투여도구와 같은 실질적으로 동시 투여방법으로 이들 물질을 공동-투여한다는 의미이며, 여기서 별도의 캡슐 또는 투여도구는 동시에 투여되거나, 또는 그 조합물의 성분물질 모두로부터 유익한 효과를 얻기에 충분한 시간내에 투여될 수 있다.
비록, 본 발명의 조합물이 PPARα 작동제 성분 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 성분을 각 성분의 유효한 시간내에 투여하는 것을 포함하지만, 각 성분 모두를 동시에 투여하는 것이 바람직하고, 각 성분 모두를 단일 투여의 형태로 투여하는 것이 좀 더 바람직하다.
특히, 본 발명의 조합물은 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당과(dragee), 트로키, 로젠즈(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 유화액, 단단한 캡슐 또는 부드러운 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭사르(elixir)로서 경구로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 관한 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛있는 제조물을 제공하기 위해 향미제(sweetening agent), 감미제, 색소, 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질을 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합물 형태로 활성성분을 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 칼슘카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토즈, 칼슘포스페이트 또는 소듐포스페이트와 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 과립제 또는 분산제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 운모와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅이 안되어 있을 수도 있고, 소화관내에서 분산 및 흡수를 지연시키고, 따라서 장시간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 알려진 기술에 의해 코팅되어 있을 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
또한, 경구사용을 위한 제제는 활성성분이 불활성 고체희석제, 예를 들면 칼슘카보네이트, 칼슘포스페이트 또는 카올린과 함께 혼합되어 있는 단단한 젤라틴 캡슐이거나, 또는 활성성분이 물, 또는 땅콩기름, 액체파라핀 또는 올리브유와 같은 오일용매로써, 또는 이와 함께 혼합되어 제공되는 부드러운 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 첨가제가 함께 혼합된 혼합물의 형태로 활성물질을 포함하도록 제조될 수 있다. 이러한 첨가제는 현탁제이며, 예로써 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 검, 트라가칸스(tragacanth) 및 검 아카시아가 있으며; 분산제 또는 습윤제(wetting agent)는 천연발생의 포스파타이드(예:레시틴), 또는 알킬렌옥사이드와 지방산(예:폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 응축제품, 또는 에틸렌옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예:헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 응축제품, 또는 에틸렌옥사이드와, 지방산과 헥시톨(예:폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트)유래의 부분에스테르의 응축제품, 또는 에틸렌옥사이드와, 지방산과 헥시톨 무수물(예:폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트) 유래의 부분에스테르의 응축제품일 수 있다.
또한, 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필-p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 또는 그 이상의 보존제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향미제, 또는 설탕 또는 사카린과 같은 하나 또는 그 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성성분을 오메가-3지방산, 또는 땅콩오일(arachis oil), 올리브오일, 들깨오일 또는 코코넛오일과 같은 식물성오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄오일에 현탁시키므로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍(beeswax), 경파라핀 또는 세틸알콜과 같은 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있다.
상기한 향미제 및 감미제는 풍미를 좋게 하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하므로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 방부제가 함께 혼합된 혼합물의 형태로 제공된다. 적당한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 상기한 바와 같다. 향미제, 감미제 또는 색소와 같은 추가의 첨가제가 존재할 수 있다.
새로운 조합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭사르는 글리세롤, 솔비톨 또는 설탕과 같은 감미제와 함께 조제될 수 있다. 또한, 이러한 조제는 점활제(demulcent), 방부제, 감미제 및 색소를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 경구, 피하, 혈관내, 근육내, 흉골내로 투여되거나, 무균의 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 주입기술에 의해 투여될 수 있다. 이러한 현탁액은 상기한 습윤제 및 현탁제 또는 다른 허용가능한 물질을 적당히 분산시켜 사용하는 공지의 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균의 주입가능한 제조물은 비독성의, 경구투여가 허용가능한 희석제 또는 용매의 무균의 주입가능한 용액(예: 1,3-부탄디올의 용액) 또는 현탁액일 수 있다. 적용할 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매 중에는 물, 링거용액, 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의, 불휘발성 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 적용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드의 불휘발성 오일을 적용할 수 있다. 또한, n-3 폴리불포화 지방산이 주입액의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 분무를 위해 에어로졸 또는 용액의 형태로 흡입하거나, 또는 직장투여를 위해 약과 적당한 비자극의 첨가제(보통의 온도에서는 고체이나 직장온도에서는 액체이고, 따라서 직장에서 녹아 약을 방출하는)를 혼합하므로써 제조된 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아버터와 폴리-에틸렌글리콜이 있다.
또한, 새로운 조성물은 크림, 연고, 젤리, 세안약(collyrium), 용액 또는 현탁액의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
하루 투여량은 넓은 제한범위내에서 다양할 수 있고, 각 특별한 경우에 개인이 필요로 하는 것에 맞출 수 있다. 비록, 바람직한 것으로 밝혀진 제한이라도 적절하다면 초과될 수 있으나, 일반적으로 성인에게 투여시, 적당한 하루 투여량은상기한 바와 같다. 하루 투여량은 단일 또는 나누어서 투여될 수 있다.
다양한 전달시스템은 예로써, 캡슐, 정제 및 젤라틴캡슐을 포함한다.
본 발명은 상기의 치료, 예방 또는 억제 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 더 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 키트는 상기한 하나 이상의 형태로 PPARα 작동제을 포함하는 첫번째 투여형태와 하나 이상의 상기한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 포함한다. 바람직하게는, 첫번째 투여형태와 두번째 투여형태가 함께, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 심혈관 질환 또는 장애, 암, 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 위한 치료학적으로 유효량의 화합물을 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명의 구체예를 설명한다. 여기에 개시한 바와 같이 명세서 또는 본 발명의 실시를 고려하면, 본 청구항의 범위내에 있는 다른 구체예들은 당업자에게 자명할 것이다. 실시예의 다음에 기재된 청구항에 나타난 본 발명의 범위 및 기술사상에 비추어, 명세서는 실시예와 함께 단지 하나의 예에 불과하다. 실시예에서, 모든 퍼센트는 다른 설명이 없으면 중량기준이다.
비교예 1
다음의 예는 셀레콕시브의 제조를 나타낸다.
단계 1: 1-(4-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온의 제조.
미국특허 제5,760,068호에 개시된 바와 같이, 4'-메틸아세토페논(5.26g,39.2mmol)을 아르곤하에서 25㎖의 메탄올에 녹이고, 메탄올(25%)에 용해되어 있는 12㎖(52.5mmol)의 소듐메톡사이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 5.5㎖(46.2mmol)의 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하였다. 24시간 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 실온까지 식히고 농축시켰다. 100㎖의 10% HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 75㎖의 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 이 추출물을 황산마그네슘(MgSO4) 하에서 건조, 여과 및 농축시켜, 더이상의 정제를 수행하지 않은 8.47g(94%)의 갈색오일을 얻었다.
단계 2: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드의 제조.
75㎖의 100% 에탄올에 용해되어 있는 단계 1에서 얻은 디온(4.14g, 18.0mmol)에, 4.26g(19.0mmol)의 4-설폰아미도페닐히드라진 히드로클로라이드를 첨가하였다. 이 반응물을 아르곤 하에서 24시간 동안 환류시켰다. 실온까지 식히고, 여과한 후, 이 반응혼합물을 농축시켜 6.13g의 오렌지색 고체를 얻었다. 이 고체를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜, 녹는점(mp)이 157~159℃이고; C17H14N3O2SF3: C,53.54;H,3.70;N,11.02의 계산된 조성을 갖는 3.11g(8.2mmol, 46%)의 담황색 고체 산물을 얻었다. 분석에 의해 밝혀진 조성물은 다음과 같았다: C,53.17;H,3.81;N,10.90.
실시예 2
본 실시예는 셀레콕시브와 페노피브레이트를 함유하는 조성물과, 조합물을함유하는 약제학적 조성물의 제조에 관한 설명이다.
페노피브레이트는 상품명 TRICOR®(Abbott Laboratories, North Chicago, IL.)로 시판되는 것을 구입할 수 있다. 셀레콕시브는 비교예 1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상품명 CELEBREX®(파마시아(주), Peapack, NJ.)로 시판되는 것을 구입할 수 있다.
본 발명의 치료적 조성물은 상기 두 화합물을 분해하기에 충분한 전단(shear) 또는 온도의 실질적인 발생 없이 분말을 잘 혼합하기에 적합한 실험실용 분쇄기 또는 혼합장치로, 페노피브레이트(160g, TRICOR®, Abbott Laboratories) 및 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드(200g, 비교예 1에서 제조된 것을 사용하거나, 파마시아(주), Peapack, NJ.로부터 구입가능)를 서로 혼합하므로써 형성될 수 있다. 혼합 후, 셀레콕시브와 피오글리타존(pioglitazone)의 조합물은 약 1000명분의 단일 투여단위를 생산하기에 충분한 조성물로 형성되었다. 각각의 단일투여 단위는 약 160mg의 페노피브레이트 및 약 200mg의 셀레콕시브를 포함한다.
원한다면, 약제조성물을 형성하기 위하여, 고체담체 또는 다른 물질이 치료 조성물과 상호 혼합될 수 있고, 상기 약제조성물은, 예를 들면, 통상적인 캡슐제조도구를 이용하여 인간소비용 캡슐로 제조될 수 있으며, 이때 각 캡슐은 160mg의 페노피브레이트와 200mg의 셀레콕시브를 함유한다.
또는, 페노피브레이트와 셀레콕시브는 보통의 식염수 용액과 같은 액체담체에 녹여, 인간소비용 약제조성물을 제조할 수 있다. 인간용 액체 약제조성물의 단일 투여량은 160mg의 피오글리타존과 200mg의 셀레콕시브를 제공하기에 충분한 부피이다.
상기한 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 중 어느 것과 PPARα 작동제 소스중 어느 것의 조합물을 포함하는 치료 및 약제 조성물도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 3
본 실시예는 통증 및 염증의 완화를 위하여 페노피브레이트와 셀레콕시브의 치료적 조성물의 생물학적 효능을 평가하는 방법에 관한 설명이다.
페노피브레이트와 셀레콕시브를 함유하는 치료적 조성물은 실시예 2에서 설명한 바대로 제조하였다. 조성물의 생물학적 효능은 쥐의 카라기난 발 부종 시험(rat carrageenan foot pad edema test)과 쥐의 카라기난 유도 진통 시험(rat carrageenan-induced analgesia test)에 의해 결정하였다.
쥐의 카라기난 발 부종 시험
카라기난 발 부종 시험은 Winter 등, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962))에 의해 설명된 물질, 시약, 방법으로 수행되었다. 각 군에서 가능한 한 평균 체중이 유사한 수컷쥐(Male Sprague-Dawley rat)들을 선택하였다. 쥐들은 시험 전 16시간 이상 동안 자유롭게 물을 먹을 수 있도록 하면서 금식시켰다. 쥐들을 0.5% 메틸셀룰로즈와 0.025% 계면활성제를 함유하는 담체, 또는 이들을 함유하지 않는 담체에 현탁시킨, 실시예 2의 화합물(1㎖)로 경구 투여하였다. 1시간 후에,카라기난/무균 0.9% 식염수로 이루어진 1% 용액 0.1㎖를 한쪽 발바닥(subplantar)에 주입하였고, 주입된 발의 부피를 디지털 표시기와 압력 전달기에 연결된 이동 체적변화유량계(plethysmometer)로 측정하였다. 카라기난을 주입한지 3시간 후에, 발의 부피를 다시 측정하였다. 약으로 처리한 동물군에서 평균 발의 부종을 위약(placebo)으로 처리한 대조군의 것과 비교하여, 부종의 억제 퍼센트를 결정하였다(Otterness와 Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, inNon-steroidal Anti-inflammatory Drugs,(J. Lombardino, ed. 1985)). 억제 퍼센트는 상기 과정에서 결정된 대조군 발 부피로부터 감소된 퍼센트를 나타낸다. 데이터는 페노피브레이트와 셀레콕시브의 조합물이 유효한 항염증 작용을 제공한다는 것을 보여주는 것으로 여겨진다.
쥐의 카라기난-유도 진통 시험
쥐의 카라기난을 사용한 진통 시험은 Hargreaves 등, (Pain, 32, 77(1988))에 의해 설명된 물질, 시약, 방법으로 수행되었다. 수컷쥐(Male Sprague-Dawley rat)들을 상기한 카라기난 발 부종 시험과 같이 시험하였다. 카라기난을 주입한지 3시간 후에, 쥐들을 방사열 소스로서 고강도의 램프(바닥 아래에 위치가능)를 갖는 투명바닥이 있는 특수 PLEXIGLAS®콘테이너에 놓았다. 처음 20분 후, 주입된 발 또는 반대편의 비주입된 발에 열자극을 개시시켰다. 발바닥을 뒤로 빼는 것에 의해 빛이 차단되면, 광전기셀이 램프와 타이머를 끈다. 그 다음, 쥐가 자신의 발을 뒤로 뺄 때까지의 시간을 측정하였다. 대조군과 약처리군에 대한 발을 뒤로 빼는 잠복기(초)를 측정하여, 과진통으로 인해 발을 뒤로 빼는 것이 억제되는 퍼센트를 결정하였다. 결과들은 페노피브레이트와 셀레콕시브의 조합물이 유효한 진통 작용을 제공한다는 것을 보여주는 것으로 생각할 수 있다.
실시예 4
본 실시예는 쥐에서 콜라겐 유도의 관절염을 치료하기 위한 페노피브레이트와 셀레콕시브의 치료적 조성물의 생물학적 효능에 관한 설명이다.
페노피브레이트와 셀레콕시브를 함유하는 치료적 조성물은 실시예 2에서 설명한 바대로 제조하였다. 상기 조성물의 생물학적 효능은 쥐에서 콜라겐 유도의 관절염의 유도 및 평가에 의해 결정하였다.
관절염은 [J.Stuart,Annual Rev. Immunol., 2, 199(1984)]에 설명된 바와 같이, 8~12주 나이의 수컷 DBA/1 쥐의 꼬리 기저부에 0일째에, CFA(Complete Freunds adjuvant)(시그마사제) 형태의 50㎍의 콜라겐(chick-type II)(CII)으로 주입하므로써 유도하였다. 화합물은 0.5% 메틸셀룰로즈(시그마사제)와 0.025% 트윈 20(시그마사제)의 현탁액으로서 준비하였다. 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제(비교예 1에서 설명된 셀레콕시브)와 페노피브레이트(TRICOR®, Abbott Laboratories, North Chicago, IL.)는 실시예 2에서 설명한 바와 같이 치료 조성물로서 단독 또는 조합하여 투여하였다. 비관절염 동물에 콜라겐 주입 후 20일째에 시작하여 55일 째의 마지막 평가일까지 매일 계속해서, 위관영양법(gavage)으로 0.1㎖의 부피의 화합물을 투여하였다. 21일째 되는 날, 동물에 IFA(Incomplete Freunds adjuvant) 형태의 콜라겐(CII) 50㎍을 주입하였다. 관절염의 발생 및 심각도(severity)에 대해, 상기 동물을 56일째까지 매주 수회 연속적으로 평가하였다. 관절염 대상으로서, 발이 붉게 되거나 부어오른 동물을 세었다. 심각도의 측정은 P.Wooley 등,Trans. Proc., 15, 180(1983)에 설명된 바와 같이, 각 발에 대해 0~3의 스코어(최고 스코어는 마우스당 12임)를 사용하여 수행하였다. 관절염이 관찰된 동물에서 관절염의 발생 및 심각도를 측정하였다. 관절염의 발생은 발 또는 발가락에서 부종 또는 붉은기를 관찰하므로써 전체 레벨로 결정하였다. 심각도는 다음의 가이드라인에 따라 측정하였다. 간단히 말하면, 부종 또는 붉은기가 없는 4개의 정상 발바닥을 보이는 동물은 스코어 0으로 하였다. 발 또는 발가락에서 부종 또는 붉은기를 보이면 스코어 1로 하였다. 발전체가 전체적으로 부어오르거나 변형(deformity)이 있으면 스코어 2로 하였다. 관절 굳음증(ankylosis)은 스코어 3으로 하였다.
발의 조직학적 검사
비관절염 동물의 전체 결정을 확인하기 위하여, 조직학적 검사를 수행할 수 있다. 실험 마지막에, 희생시킨 동물의 발을 [R.Jonssons,J. Immunol. Methods, 88, 109(1986)]에 설명된 바와 같이 제거, 고정 및 칼슘제거를 수행하였다. 샘플을 파라핀 고정, 절단, 및 표준방법에 의한 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin) 염색을 수행하였다. 염색된 섹션은 세포침윤, 윤활 과다형성(synovial hyperplasia), 및 골과 연골의 부식에 대한 검사를 수행하였다.
결과들은 PPARα 작동제 페노피브레이트와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물이 마우스에 있어서 콜라겐-유도 관절염의 효과적인 치료제라는 것을보여주는 것으로 생각할 수 있다.
실시예 3 및 4는 여기서 설명된 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 중 어느 것과 조합하여, PPARα 작동제 중 어느 것을 함유하는 조성물로 반복실시될 수 있으며, 그 결과, 상기 조합물은 효과적인 항염증 작용, 효과적인 진통 작용을 제공하고, 쥐에서 콜라겐-유도 관절염의 효과적인 치료제라는 것을 보여주는 것으로 여겨진다.
실시예 5
본 실시예는 쥐에서 면역증진제 유도의 관절염을 완화하는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 상기 조합물의 효능은 Chinn, K. S. 등,Lipids, 32(9):979~988 (1997)에서 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
본 발명의 조합물은 쥐에서 면역증진제 유도의 관절염을 완화하는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 6
본 실시예는 암치료를 위한 PPARα 작동제와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 상기 조합물의 효능은 미국특허 제6,242,196호에 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
a. 생체내 지방세포 종양의 크기의 감소
b. 백혈구 증식의 억제; 및
c. 전립선암세포의 증식의 억제.
본 발명의 조합물은 생체내 지방세포 종양의 크기를 감소시키고; 백혈구 증식을 억제하고; 전립선암세포의 증식을 억제하는 데에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 7
본 실시예는 Apc(Min/+) 마우스에서 소장종양을 예방 또는 치료하는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. Apc(Min/+) 마우스에서 소장종양형성을 예방 또는 감소시키는 데에 상기 조합물의 효능은 Petrik, M. B. H. 등, J. Nutr., 130:2434~2443 (2000)에 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
본 발명의 조합물은 상기 마우스에서 종양형성을 예방 또는 감소시키는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 8
본 실시예는 Apc(Min/+) 마우스에서 유방암 및 암종을 예방 또는 치료하는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 유방암 및 암종을 예방 또는 감소시키기 위한 상기 조합물의 효능은 마우스에서는 Moser, A. R. 등,Cancer Res., 61(8):3480~3485 (2001)(에틸니트로소우레아(ENU)에 의해 유도된 암용), 또는 쥐에서는 Deasulniers, D. 등,Environ. Health Perspect., 109(7):739~747 (2001)(메틸니트로소우레아(MNU)에 의해 유도된 암용)에 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
본 발명의 조합물은 마우스와 쥐에서 유방종양발생을 예방 또는 치료하는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 9
본 실시예는 심근경색에서 심장기능의 향상을 위한 PPARα 작동제와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 심근경색에서 심장기능의 향상을 위한 상기 조합물의 효능은 Saito, T. 등,Biochem. and Biophys. Res. Communic., 273:772~775 (2000)에 설명된 방법으로 시험될 수 있다. 본 발명의 조합물은 심근경색에서 심장기능을 향상시키는 데에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 10
본 실시예는 마우스에서 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 동맥경화증을 예방 또는 치료하는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 마우스에서 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 동맥경화증을 예방 또는 치료하기 위한 상기 조합물의 효능은 Hasty, A. H. 등,J. Biol. Chem., 276(40):37402~37408 (2001)에 설명된 방법으로 시험될 수 있다. 상기 방법은 모델동물로서 이중 돌연변이체 LDLR-/-;ob/ob 마우스를 사용한다.
본 발명의 조합물은 마우스에서 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 동맥경화증을 예방 및/또는 치료하는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 11
본 실시예는 인간에서 심혈관 위험을 감소시키는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 상기 조합물의 효능은 표 1의 인용참증, Robins, S. J.,J.Cardiovascular Risk, 8:195~201 (2001) 간행물 중 어느 하나에 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
본 발명의 조합물은 인간에서 심혈관 위험을 감소시키는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 12
본 실시예는 쥐에서 당뇨병을 예방 또는 치료하는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. 당뇨병 모델쥐(Zucker diabetic fatty rats:ZDF)에서 타입 Ⅱ 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 상기 조합물의 효능은 Shibata, T. 등,Br. J. Pharmacol., 130(3):495~504 (2000)에 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
본 발명의 조합물은 쥐에서 타입 Ⅱ 당뇨병을 예방 및/또는 치료하는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다.
실시예 13
본 실시예는 마우스에서 알츠하이머병을 예방 또는 치료하는 데에 셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물의 효능에 관한 설명이다.
셀레콕시브와 페노피브레이트의 조합물은 실시예 2에서 설명한 방법으로 준비할 수 있다. SAM P8 마우스에서 아밀로이드 베타 단백질의 생성 및 축적을 예방 또는 치료하는 능력, 및 알츠하이머병-타입 징후를 예방 또는 완화하는 능력에 대한 상기 조합물의 효능은 미국특허 제6,310,048호(Kumar)에 설명된 방법으로 시험될 수 있다.
본 발명의 조합물은 쥐에서 알츠하이머병을 예방 및/또는 치료하는 데에 효과적이라고 여겨진다. 사실, 여기서 설명된 하나 이상의 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제와 함께, 여기서 설명된 하나 이상의 PPARα 작동제를 포함하는 조합물은 또한 이러한 목적에 효과적이라고 여겨진다. 알츠하이머병, 제6,310,048호(Kumar).
모든 논문, 출판물, 특허, 특허출원, 발표, 텍스트, 리포트, 원고, 브로셔, 책, 인터넷 전기, 져널기사, 정기간행물 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는, 본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 이들 전체가 명세서에 참조문헌으로 포함된다. 여기에서, 참조문헌의 검토는 단지 이들의 작가의 주장을 요약하고자 하는 의도이며, 참조문헌이 선행기술을 구성하도록 허가받지는 않았다. 출원인들은 인용된 참조문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권한을 갖는다.
상기의 관점에서, 본 발명의 몇가지 장점 및 다른 유익한 결과를 얻을 수 있다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 상기 방법 및 조성물에서 다양한 변형이 가능하기 때문에, 상기의 설명에 포함된 모든 것들은 제한적인 것이 아니라, 예시적인 것으로 해석되어야 한다.

Claims (59)

  1. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 그러한 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 그러한 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 WY-14,643, PPARα를 활성화시킬 수 있는 중쇄 및 장쇄 지방산, 피브린산 유도체, 피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트(베클로브레이트), 에토피브레이트, 심피브레이트, 겜피브로질, PPARα를 활성화시킬 수 있는 아릴티아졸리딘디온 유도체, 피오글리타존, 벤자피브레이트(베자피브레이트), (-) DRF2725, BM-17.0744, PPARα를 활성화시킬 수 있는 오메가-3-지방산, 도코사헥사논산, JTT-501, 트리클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, DHEA-S, PPARα를 활성화시킬 수 있는 불포화 C:18 지방산, 아라키돈산, 류코트리엔 B4, PPARα를 활성화시킬 수 있는 지방아릴 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 WY-14,643, PPARα를 활성화시킬 수 있는 중쇄 및 장쇄 지방산, 피브린산 유도체, 피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트(베클로브레이트), 에토피브레이트, 심피브레이트, 겜피브로질, 벤자피브레이트(베자피브레이트), (-) DRF2725, BM-17.0744, PPARα를 활성화시킬 수 있는 오메가-3-지방산, JTT-501, 트리클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, DHEA-S, PPARα를 활성화시킬 수 있는 불포화 C:18 지방산, 아라키돈산, 류코트리엔 B4, PPARα를 활성화시킬 수 있는 지방아릴 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 피브레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 WY-14,643, 클로피브레이트, 클로피브리드, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트(베클로브레이트), 에토피브레이트, 심피브레이트, 겜피브로질 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 (-) DRF2725, BM-17.0744, 도코사헥사논산, JTT-501 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 다음의 일반식의 구조를 가지는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법:
    여기서,
    Ar1은 (1) 아릴렌 또는
    (2) 헤테로아릴렌이고,
    여기서, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 Ra로부터 선택된 1~4개 기로 임의
    치환된다;
    Ar2는 (1) 오르소-치환된 아릴 또는
    (2) 오르소-치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 오르소 치환기는 R로 부터 선택되며;
    그리고 아릴 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 1~4개 기
    로 추가로 임의 치환된다;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S, N-Rb또는 CH2이다;
    Z는 O 또는 S이다;
    n은 0~3이다;
    R은 (1) 할로 및 C3~6시클로알킬로부터 선택된 1~4개 기로 임의 치환된
    C3~10알킬,
    (2) C3~10알케닐, 또는
    (3) C3~8시클로알킬이다;
    Ra는 (1) C1~5알카노일,
    (2) C1~5알킬,
    (3) C2~15알케닐,
    (4) C2~15알키닐,
    (5) 할로,
    (6) ORb,
    (7) 아릴, 또는
    (8) 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알카노일은 Rc로부터 선택된
    1~5개 기로 임의 치환되며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 Rd로부터 선
    택된 1~5개 기로 임의 치환된다;
    Rb는 (1) 수소,
    (2) C1~10알킬,
    (3) C2~10알케닐,
    (4) C2~10알키닐,
    (5) 아릴,
    (6) 헤테로아릴,
    (7) 아릴 C1~15알킬,
    (8) 헤테로아릴 C1~5알킬,
    (9) C1~5시클로알킬,
    (10) C3~8시클로알킬이고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐은 Rc로부터 독립적으로 선택된 1~4개
    치환기로 임의 치환되며, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Rd로부터
    독립적으로 선택된 1~4개 치환기로 임의 치환되며; 또한
    Rc는 (1) 할로,
    (2) 아릴,
    (3) 헤테로아릴,
    (4) CN,
    (5) NO2,
    (6) ORf,
    (7) S(O)mRf, m=0, 1 또는 2, (Rf는 m이 1 또는 2일때 H가 아니라는
    조건하에);
    (8) NRfRf,
    (9) NRfCORf,
    (10) NRfCO2Rf,
    (11) NRfCON(Rf)2,
    (12) NRfSO2Rf(Rf는 H가 아니라는 조건하에),
    (13) CORf,
    (14) CO2Rf,
    (15) CON(Rf)2,
    (16) SO2N(Rf)2,
    (17) OCON(Rf)2, 또는
    (18) C3~8시클로알킬이고,
    여기서, 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로 또는 C1~6알킬
    의 1~3개 기로 임의 치환된다;
    Rd는 (1) Rc로부터 선택된 기,
    (2) C1~10알킬,
    (3) C2~10알케닐,
    (4) C2~10알키닐,
    (5) 아릴 C1~10알킬, 또는
    (6) 헤테로아릴 C1~10알킬이고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴은 Re로부터 독립적
    으로 선택된 기로 임의 치환된다;
    Re는 (1) 할로겐,
    (2) 아미노,
    (3) 카복실,
    (4) C1~4알킬,
    (5) C1~4알콕시,
    (6) 하이드록시,
    (7) 아릴,
    (8) 아릴 C1~4알킬, 또는
    (9) 아릴옥시이다;
    Rf는 (1) 수소,
    (2) C1~10알킬,
    (3) C2~10알케닐,
    (4) C2~10알키닐,
    (5) 아릴,
    (6) 헤테로아릴,
    (7) 아릴 C1~15알킬,
    (8) 헤테로아릴 C1~15알킬,
    (9) C1~15알카노일,
    (10) C3~8시클로알킬이고;
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알카노일 및 시클
    로알킬은 Re로부터 선택된 1~4개 기로 임의 치환된다.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 다음의 일반식의 구조를 가지는 화합물, 또는 그것의 염인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법:
    여기서, m은 0~20이며, R6은 수소 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, y는 0, 1 또는 2이고, 각 alk는 독립적으로 수소 또는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기이고, 각 R기는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, --NO2, 페닐, 1~6개의 탄소원자를 포함하며, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 케톤 또는 에스테르와 같은 관능기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 플루오로알킬, 3~7개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬기이고, 또는 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 R기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 지방족 또는 방향족 고리 또는 다중 고리 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 각 고리는 3개 이하의 alk기를 갖는다.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제는 다음의 화합물, 상기 화합물의 염 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법:
    2-(4-(2-(1-(4-비페닐에틸)-3-시클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산,
    2-(4-(2-(1-(2-(4-몰포리노페닐)에틸-3-시클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산;
    2-(4-(2-(1-(시클로헥산부틸)-3-시클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산;
    2-(4-(2-(1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산;
    2-(4-(2-(1-(2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)페닐메틸)-3-(시클로헥실)우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 치료 방법은 p38 MAP 카이나제 및 PPARα 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그는 약 0.2μmol/L 미만의 시클로옥시게나제-2 IC50을 갖는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그는 적어도 약 1μmol/L의 시클로옥시게나제-1 IC50을 갖는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, SD-8381, ABT-963, BMS-347070 및 NS-398로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브 및 파레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  18. 제 2항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제의 양은 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양과 함께 통증, 염증 또는 염증-관련 장애를 치료, 예방 또는 억제하기 위한 유효량을 구성하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제의 양은 대상의 체중 kg당 약 0.1~약 50mg/day의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양은 대상의 체중 kg당 약 0.01~약 100mg/day의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양은 대상의 체중 kg당 약 1~약 20mg/day의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 대상에게 투여되는 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제의 양 대 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양의 중량비는 약 0.02:1~약 200:1의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 대상에게 투여되는 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제의 양 대 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그의 양의 중량비는 약 0.05:1~약 10:1의 범위인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  24. 제 2항에 있어서, 상기 통증, 염증 또는 염증-관련 장애는 두통, 열, 관절염, 류마티스성 관절염, 척추 관절병, 통풍 관절염, 골 관절염, 전신 홍반성 낭창, 아동 관절염, 천식, 기관지염, 월경통, 힘줄염, 윤활낭염, 결합조직 상처 또는 장애, 피부 관련 상태, 마른비늘증, 습진, 화상, 피부염, 위장상태, 염증성 내장질병, 위궤양, 위 수두, 크론질병, 위염, 과민성 내장 증후군, 궤양성 대장염, 암, 직장결장암, 포진 단순 감염, HIV, 폐동맥 부종, 신장결석, 작은 상해, 상처 치유,질염, 칸디다증, 허리 척추병, 허리 척추관절증, 혈관 질병, 편두통, 후미두통, 고압두통, 치통, 동맥주위 결정증, 갑상선염, 무력성 빈혈증, 호즈킨병, 경화종, 류마티스성 열병, 타입Ⅰ 당뇨병, 타입Ⅱ 당뇨병, 근무력증, 다중경화증, 사르코이드증, 신증후군, 베세트 증후군, 다발근육염, 치은염, 감각과민증, 상처 후 생기는 종창, 심근허혈, 눈질병, 망막염, 망막 질병, 결막염, 포도막염, 안구눈부심증, 눈조직에 대한 급성 상처, 폐염증, 신경계장애, 겉질치매 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  25. 제 2항에 있어서, 상기 통증, 염증 또는 염증-관련 장애는 눈 질병 또는 눈 상해인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 눈 질병 또는 눈 상해는 망막염, 망막 질병, 결막염, 포도막염, 안구눈부심증 및 눈조직에 대한 급성상처로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 상기 통증, 염증 또는 염증-관련 장애는 관절염인 것을특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 관절염은 골 관절염인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 상기 관절염은 류마티스성 관절염인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 대상은 동물인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 치료단계는 1일당 1회 이상 대상에게 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 장관내 투여 또는 비경구 투여방식으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 대상에게 실질적으로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애, 또는 암, 알츠하이머병, 또는 심혈관 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  35. 치료적으로 유효량의 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 염증성분을 갖는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  36. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 조성물.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 조성물은 p38 MAP 카이나제 및 PPARα 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 조성물.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 조성물은 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제가 필요한 대상을 치료하는데 유용하며, 상기 조성물의 투여량은 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제의 양과 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 양이 함께 통증 또는 염증을 억제하는 치료 또는 예방을 위한 유효량을 구성하는 양으로 구성되는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 조성물.
  39. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제; 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 상기 화합물들의 조합물의 치료적 유효량을 포함하는 양으로 포함하는, 통증, 염증 또는 염증-관련 장애의 치료, 예방 또는 억제에 사용하기에 적합한 키트.
  41. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 그러한 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, SD-8381, ABT-963, BMS-347070 및 NS-398로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브 및 파레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  45. 제 41항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브를 포함하는 것을 특징으로 하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  46. 제 41항에 있어서, 상기 심혈관 질환 또는 장애는 관상동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 죽경화증, 심장이식죽경화증, 심근경색, 폐색전증, 중풍, 혈전, 정맥혈전, 불안정성 협심증을 포함하는 협심증, 심관상플라크염증, 박테리아 유도성 염증,Chlamydia-유도성 염증, 바이러스 유도성 염증, 외과술, 관상이식, 심장동맥우회술, 혈관재형성 과정, 혈관성형술, 부목 배치, 동맥내막절제술과 관련된 염증, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 포함하는 다른 침윤성 과정과 관련된 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  47. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방또는 억제를 위한 조성물.
  48. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료적으로 유효량의 상기 화합물들을 포함하는 양으로 포함하는, 심혈관 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 억제에 사용하기에 적합한 키트.
  49. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 암의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 그러한 암의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, SD-8381, ABT-963, BMS-347070 및 NS-398로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브 및 파레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  53. 제 49항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제는 셀레콕시브를 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  54. 제 49항에 있어서, 상기 암은 종양 장애, 양성 종양, 종양 전이, 악성 종양, 말단 흑자성 흑색종, 각화증, 샘암종, 선낭포성암, 샘종, 선육종, 췌장 편평상피선암, 별아교세포종양, 큰어귀샘암, 기저세포암종, 유방암 및 과다증식증, 기관지샘암, 모세혈관암종, 유암종, 암육종, 해면암종, 쓸개관암종, 연골육종, 맥락얼기유두종/암, 투명세포암종, 낭샘종, 내배엽굴종양, 자궁내막과다증식증, 자궁내막기질육종, 자궁내막암종, 뇌실막세포육종, 표피모양낭육종, 유잉육종, 섬유층판형 과증식, 국소 결절성 과증식, 가스트린종, 생식세포종, 교모 세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피세포종, 혈관종, 간샘종, 간샘종증, 간세포암, 인슐린종, 상피내종양, 편평상피세포종양, 침윤성 편평상피암, 대세포암종, 평활근육종, 악성흑색점흑색소세포증, 악성세포증, 악성중피세포종양, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색소세포증, 수막종, 중피세포암, 전이암종, 점막표피상암, 신경모세포종, 신경상피샘암종결절흑색소세포증, 귀리세포암종, 핍지교종, 골육종, 췌장폴리펩타이드, 유두샘장액암종, 송과세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가성육종, 폐모세포종, 신세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 난소암, 소세포암종, 연조직암종, 성장억제분비종양, 편평암종, 편평세포암종, 복막흑색종, 표재확장형 흑색종, 미분화세포암, 포도막 흑색종, 우췌상 암종, VIP종, 분화가 잘된 암종 및 Wilm's 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  55. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 암의 치료, 예방 또는 억제를 위한 조성물.
  56. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제를 포함하는 첫번째 투여형태와 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 프로드러그를 포함하는 두번째 투여형태를, 암의 치료, 예방 또는 억제를 위해 치료적으로 유효량의 상기 화합물들을 포함하는 양으로 포함하는, 암의 치료, 예방 또는 억제에 사용하기에 적합한 키트.
  57. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성억제제 또는 그것의 프로드러그의 조합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 두 물질의 양은 함께 유효량의 조합물을 이루는, PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 그러한 PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 고혈당증, 고지질혈증, 죽경화증, 허혈성 심장질환, 연령-관련 장애, 비정상지질혈증, 항인슐린증, 만성염증, 죽경화증에 대한 소인, 종양형성, 간발암, 죽종질환, 당뇨병, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 고HDL증, 정맥혈관 재협착, 과민대장증후군, 췌장염, 복부비만, 지방세포종양, 지방세포암, 지방육종, 항인슐린이 요소인 장애, X 신드롬, 난소고안드로겐증, 저알파지방단백혈증, 타입 II 당뇨병, 혈관질환 및 피부 상처 치유로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, PPARα의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방, 치료 또는 억제 방법.
  59. 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-α 작동제 및 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 대상을 치료하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제를 필요로 하는 대상에서 그러한 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 억제 방법.
KR10-2004-7010888A 2002-01-14 2003-01-14 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제 및시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물, 및 이것의치료적 사용 KR20040095207A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34829702P 2002-01-14 2002-01-14
US60/348,297 2002-01-14
US10/341,217 US20030212138A1 (en) 2002-01-14 2003-01-13 Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US10/341,217 2003-01-13
PCT/US2003/000956 WO2003059294A2 (en) 2002-01-14 2003-01-14 Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040095207A true KR20040095207A (ko) 2004-11-12

Family

ID=26992419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7010888A KR20040095207A (ko) 2002-01-14 2003-01-14 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제 및시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물, 및 이것의치료적 사용

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030212138A1 (ko)
EP (1) EP1569640A4 (ko)
JP (1) JP2005525313A (ko)
KR (1) KR20040095207A (ko)
AU (1) AU2003207535A1 (ko)
CA (1) CA2472168A1 (ko)
IL (1) IL162699A0 (ko)
MX (1) MXPA04006796A (ko)
PL (1) PL374962A1 (ko)
WO (1) WO2003059294A2 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040152752A1 (en) * 2002-05-30 2004-08-05 Chong Kong Teck Treatment for human papillomavirus
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7601756B2 (en) 2003-06-06 2009-10-13 Snowden Pharmaceuticals, Llc Method of treatment for irritable bowel syndrome
CA2534816A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Evan Newell Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases and wounds, with fatty acid metabolism inhibitors and/or glycolytic inhibitors
US7264813B2 (en) * 2003-09-24 2007-09-04 Nikken Sohonsha Corporation Therapeutic uses of Dunaliella powder
US7510710B2 (en) * 2004-01-08 2009-03-31 The Regents Of The University Of Colorado Compositions of UCP inhibitors, Fas antibody, a fatty acid metabolism inhibitor and/or a glucose metabolism inhibitor
WO2005115370A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
DE102004022253A1 (de) * 2004-05-04 2005-12-08 Phenion Gmbh & Co. Kg Verwendung von Pirinixinsäure und deren Salzen zur Behandlung von chronisch entzündlichen Krankheiten
JP2005350451A (ja) * 2004-05-11 2005-12-22 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
CA2571683A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders
US20060009506A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Odyssey Thera, Inc. Drugs for the treatment of neoplastic disorders
ITMI20041825A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Medestea Res & Production Srl Agonisti dei ricettori attivanti la proliferazione dei perossisomi, utili nella prevenzione o nel trattamento della gastrite
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
WO2006116217A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 The Regents Of The University Of Colorado Therapeutic bifunctional compounds
WO2006118821A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 The Regents Of The University Of Colorado Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases, with a combination of compounds, or a bifunctional compound,that provides fatty acid metabolism and glycolysis inhibition
WO2007106912A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peroxisome-proliferator activated receptor-alpha agonists for organ preservation
US20100015085A1 (en) * 2006-05-01 2010-01-21 Johns Hopkins University Phase 2 inducers and related signaling pathways protect cartilage against inflammation/infection, apoptosis and stress
FR2999936B1 (fr) * 2012-12-21 2015-01-16 Urgo Lab Utilisation d'acide acetylsalicylique pour la prevention et/ou le traitement des plaies du diabetique
CN105636935B (zh) * 2013-10-01 2018-04-03 欧拉泰克治疗有限责任公司 3‑苄磺酰基丙腈的药学用途
US9999610B2 (en) 2013-10-01 2018-06-19 Olatec Therapeutics Llc Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile
KR101724585B1 (ko) * 2014-09-15 2017-04-10 경북대학교 산학협력단 Pdk 억제제를 유효성분으로 함유하는 만성 염증성 통증 치료용 조성물
CA2989052C (en) 2015-06-15 2020-11-24 Rush Unversity Medical Center Brain derived ppar.alpha. ligands
EP3468604B1 (en) * 2016-06-08 2021-01-20 Support-Venture GmbH Pharmaceutical combinations for treating cancer
KR101826697B1 (ko) * 2016-08-25 2018-02-07 경북대학교 산학협력단 Pdk 억제제를 유효성분으로 함유하는 만성 염증성 통증 치료용 조성물
CN115417825A (zh) * 2022-08-15 2022-12-02 山东大学 一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071773A (en) * 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4981784A (en) * 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
US5476944A (en) * 1991-11-18 1995-12-19 G. D. Searle & Co. Derivatives of cyclic phenolic thioethers
TW245716B (ko) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DK0731795T3 (da) * 1993-11-30 2000-05-15 Searle & Co Substituerede pyrazolylbenzensulfonamider til behandling af inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
RU2200158C2 (ru) * 1995-02-13 2003-03-10 Джи.Ди.Сирл энд Ко. Замещенные изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе и способ подавления воспалений
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US6022897A (en) * 1995-04-25 2000-02-08 The Salk Institute For Biological Studies Selective modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ES2150679T3 (es) * 1995-07-21 2000-12-01 Nycomed Austria Gmbh Derivados de bencenosulfonamidas como inhibidores de la enzima ciclooxigenasa ii.
JP4422796B2 (ja) * 1995-07-21 2010-02-24 タクティカル セラピューティクス インコーポレイテッド アミノイミダゾールカルボキサミドおよび５−アミノ、または置換アミノ１，２，３−トリアゾールの塩による癌の治療および阻止
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
EP0788353A1 (en) * 1995-09-18 1997-08-13 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Ppar gamma antagonists for treating obesity
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
TR199802538T2 (xx) * 1996-06-07 2001-01-22 The Procter & Gamble Company �ltihaplanmaya kar�� maddeler olarak yararl� dihidrobenzopiran ve ili�kili bile�ikler.
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
ATA16597A (de) * 1997-02-03 1998-04-15 Nycomed Austria Gmbh Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
DE69810938T2 (de) * 1997-04-11 2003-11-06 Grelan Pharmaceutical Co Pyrazolderivate und sie enthaltende cox-inhibitoren
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US5925657A (en) * 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
WO1999003837A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US5925769A (en) * 1997-09-09 1999-07-20 Ortho Pharmaceutical, Corp. Acetylenic 1,5-diarylpyrazoles as antiinflammatory agents
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6140515A (en) * 1997-09-24 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of COX-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US6245797B1 (en) * 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
ES2259459T3 (es) * 1997-11-19 2006-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nuevos inhibidores de apoptosis.
US6242196B1 (en) * 1997-12-11 2001-06-05 Dana-Farber Cancer Institute Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth
US6008237A (en) * 1997-12-19 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
JP3256513B2 (ja) * 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
US5994379A (en) * 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use
KR100295206B1 (ko) * 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6028088A (en) * 1998-10-30 2000-02-22 The University Of Mississippi Flavonoid derivatives
US6191154B1 (en) * 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6153432A (en) * 1999-01-29 2000-11-28 Zen-Bio, Inc Methods for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
JP2003501464A (ja) * 1999-06-16 2003-01-14 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
MXPA00006605A (es) * 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6306890B1 (en) * 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
US6359182B1 (en) * 2000-10-26 2002-03-19 Duke University C-nitroso compounds and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04006796A (es) 2004-12-06
AU2003207535A2 (en) 2003-07-30
EP1569640A2 (en) 2005-09-07
WO2003059294A2 (en) 2003-07-24
CA2472168A1 (en) 2003-07-24
JP2005525313A (ja) 2005-08-25
WO2003059294A3 (en) 2005-07-14
EP1569640A4 (en) 2006-06-21
IL162699A0 (en) 2005-11-20
AU2003207535A1 (en) 2003-07-30
US20030212138A1 (en) 2003-11-13
PL374962A1 (en) 2005-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050012718A (ko) 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-감마 작동제와시클로옥시게나제-2 선택성 억제제를 포함하는 조성물 및치료 방법
KR20040095207A (ko) 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체-알파 작동제 및시클로옥시게나제-2 선택성 억제제의 조합물, 및 이것의치료적 사용
US20040147581A1 (en) Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040204472A1 (en) Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
JP2005519923A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の組み合わせを用いる風邪および咳の治療ならびにそれらの組成物
JP2007526328A (ja) 単独および抗うつ薬と組み合わせた形のＣｏｘ−２阻害剤によって精神障害を治療または予防するための方法および組成物
KR20040047790A (ko) 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 콘드로이틴설페이트를 이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한조성물
US20050101563A1 (en) Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114418A1 (en) Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
KR20040083478A (ko) 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 아스피린의조합물을 이용한 통증, 염증 및 염증-관련 장애의 치료
EP1611095A2 (en) A method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050004224A1 (en) Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
KR20040063112A (ko) 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid