CN115417825A - 一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸的药物中的应用。

Description

一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法 与应用
技术领域
本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风的相关药物领域。具体而言，本发明涉及一种用于治疗高尿酸血症和痛风的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法或含有它们的药物组合，以及其在医药上的用途。
背景技术
高尿酸血症是指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平大于420μmol/L。高尿酸血症是痛风的生理病理基础。痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。目前其治疗药物按照作用机制可以分为两类：一类是抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，另一类是促进尿酸排泄的尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂。位于肾脏近曲小管上皮细胞的URAT1是有机阴离子转运体家族成员。在尿酸重吸收过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，其基因突变所导致的URAT1活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。Lesinurad是一种用于治疗高尿酸血症和痛风的URAT1抑制剂，因其治疗剂量大且具有严重的毒副作用而被撤市。因此，对其进行进一步结构修饰，有望获得具有更优活性及安全性且具有自主知识产权的新型降尿酸药物。
Figure BDA0003797117100000011
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为降尿酸药物的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物
本发明的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式I所示的结构：
Figure BDA0003797117100000021
其中，Y为嘧啶、喹唑啉、6,7-二甲氧基喹唑啉、7-氟喹唑啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-环戊基嘧啶、6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶；R为烷烃或取代烷烃，所述取代基为C1-C5的烷烃。
根据本发明优选的，R为
Figure BDA0003797117100000022
根据本发明进一步优选的，五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物是下列之一：
表1.化合物1-54的结构式
Figure BDA0003797117100000023
Figure BDA0003797117100000031
Figure BDA0003797117100000041
Figure BDA0003797117100000051
Figure BDA0003797117100000061
Figure BDA0003797117100000071
二、稠环嘧啶类衍生物的制备方法
本发明五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物1～54的制备方法，步骤如下：
以2,4-二氯取代的五元或六元稠环并嘧啶类1a-i为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与4-环丙基萘-1-胺经亲核取代生成中间体2a-i；然后2a-i与硫脲在乙醇或正丁醇中反应，得到关键中间体3a-i；随后，中间体3a-i与不同的卤代酯在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到4X1-4X6，X＝a-i，在氢氧化锂存在下水解得到目标化合物1～54；
合成路线如下：
Figure BDA0003797117100000081
试剂及条件:(i)对于化合物2a和2b，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，100℃；对于化合物2c、2d、2e和2f，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺，100℃；对于化合物2g，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，90℃；对于化合物2h，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，氮气，110℃；对于化合物2i，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，二甲亚砜，氮气，130℃；(ii)对于化合物3a、3b、3c和3d，硫脲，乙醇，80℃；对于化合物3e、3f、3g、3h和3i，硫脲，正丁醇，90-130℃；(iii)2-溴乙酸甲酯或不同的卤代酯，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
R为
Figure BDA0003797117100000082
所述的不同的卤代酯选自：2-溴乙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-溴-2-甲基丙酸甲酯或3-溴丙酸甲酯或4-溴丁酸甲酯或1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯。本发明所述的室温是指20-30℃。
三、五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物的应用
本发明公开了五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物降血尿酸活性筛选结果及其用于制备降尿酸药物的首次应用。通过实验证明本发明的稠环嘧啶类衍生物可作为降血尿酸药物应用。具体地说，可作为降血尿酸化合物用于制备降尿酸药物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸药物中的应用。
目标化合物的降尿酸活性：
对按照上述方法合成的54个化合物(结构式见表1)，并采用高尿酸血症小鼠模型对其进行了降尿酸活性筛选，它们的降尿酸活性数据列于表2-7中，以Lesinurad为阳性药物。
由表2-7可以看出，嘧啶类、喹唑啉类、噻吩并嘧啶类、二氢噻吩并嘧啶类和二氢环戊基并嘧啶类化合物共计34个均呈现出较好的降尿酸活性，降尿酸活性均优于或相当于阳性药物Lesinurad。其中嘧啶类化合物3和5；喹唑啉类化合物9、13和19；噻吩并嘧啶类化合物28、29和34；二氢环戊基并嘧啶类化合物51和52，在动物体内活性测试中，血尿酸下降率均超过90％，显示出优异的降尿酸活性，可作为制备降尿酸药物。
因此，本发明的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物是一系列结构新颖的具有降血尿酸活性的化合物，可作为降尿酸的候选药物加以利用，用于制备降尿酸的药物。
一种降尿酸药物组合物，包括本发明的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
化合物1-54的合成路线：
Figure BDA0003797117100000091
试剂及条件:(i)对于化合物2a和2b，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，100℃；对于化合物2c、2d、2e和2f，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺，100℃；对于化合物2g，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，90℃；对于化合物2h，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，氮气，110℃；对于化合物2i，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，二甲亚砜，氮气，130℃；(ii)对于化合物3a、3b、3c和3d，硫脲，乙醇，80℃；对于化合物3e、3f、3g、3h和3i，硫脲，正丁醇，90-130℃；(iii)2-溴乙酸甲酯或不同的卤代酯，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温。
R为
Figure BDA0003797117100000101
所述的不同的卤代酯选自：2-溴乙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-溴-2-甲基丙酸甲酯或3-溴丙酸甲酯或4-溴丁酸甲酯或1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯。本发明所述的室温是指20-30℃。
化合物2a-2b的制备
将4-环丙基萘-1-胺(2.5g,13.5mmol)、碳酸钾(2.2g,16.2mmol)和不同的原料1a或1b(20.25mmol)加入30mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯(50mL)并用氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩。最后，滤液经柱层析纯化，得到化合物2a和2b。
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)嘧啶-4-胺(2a)。黄色固体。产率：75.4％。熔点：104-106℃。ESI-MS:m/z 296.17[M+H]+.C17H14ClN3(Exact Mass:295.09)。
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)喹唑啉-4-胺(2b)。白色固体。产率：79.0％。熔点：153-156℃。ESI-MS:m/z 346.22[M+H]+.C21H16ClN3(Exact Mass:345.10)。
化合物2c-2f的制备
合成方法与2a-2b中描述的方法相似。不同之处在于初始原料由碳酸钾改为三乙胺(16.2mmol)。
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(2c)。白色固体。产率：68.0％。熔点：127-130℃。ESI-MS:m/z 406.17[M+H]+.C23H20ClN3O2(Exact Mass:405.12)。
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(2d)。白色固体。产率：62.5％。熔点：160-163℃。ESI-MS:m/z 364.18[M+H]+.C21H15ClFN3(Exact Mass:363.09)。
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2e)。白色固体。产率：66.1％。熔点：177-179℃。ESI-MS:m/z 352.21[M+H]+.C19H14ClN3S(Exact Mass:351.06)。
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2f)。白色固体。产率：53.0％。熔点：175-177℃。ESI-MS:m/z 352.12[M+H]+.C19H14ClN3S(Exact Mass:351.06)。
化合物2g的制备
3-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-4-胺(2g)。将4-环丙基萘-1-胺(1.2g,7.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.8g,14.0mmol)和原料1g(2.0g,10.5mmol)加入50mL正丁醇中，在90℃下反应12小时。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯(50mL)并用饱和氯化钠水溶液(3×20mL)洗涤。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后，滤液经柱层析纯化，得到化合物2g。白色固体。产率：68.0％。熔点：121-124℃。ESI-MS:m/z 338.11[M+H]+.C19H16ClN3O(Exact Mass:337.10)。
化合物2h的制备
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2h)。将4-环丙基萘-1-胺(1.2g,7.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.8g,14.0mmol)和原料1g(2.0g,10.5mmol)加入50mL正丁醇中，在90℃、N2保护下反应12小时。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯(50mL)并用饱和氯化钠水溶液(3×20mL)洗涤。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后，滤液经柱层析纯化，得到化合物2h。
化合物2i的制备
2-氯-N-(4-环丙基萘-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-胺(2i)。将4-环丙基萘-1-胺(1.2g,7.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.8g,14.0mmol)和原料1g(2.0g,10.5mmol)加入50mL DMSO中，在90℃、N2保护下反应12小时。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯(50mL)并用饱和氯化钠水溶液(3×20mL)洗涤。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后，滤液经柱层析纯化，得到化合物2i。
化合物3a-3d的制备
将硫脲(3.0当量)和不同原料2a-2d(1.0当量)加入50mL乙醇中，在80℃下，搅拌6小时。反应完成后(通过TLC监测)，冷却至室温，过滤溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶，得到3a-3d。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-硫醇(3a)。白色固体。产率：90.0％。熔点：127-130℃。ESI-MS:m/z 292.15[M-H]-.C17H15N3S(Exact Mass:293.10)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-硫醇(3b)。白色固体。产率：51.7％。熔点：144-146℃。ESI-MS:m/z 342.05[M-H]-.C17H15N3S(Exact Mass:343.11)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-硫醇(3c)。白色固体。产率：50.0％。熔点：100-102℃。ESI-MS:m/z 402.08[M-H]-.C23H21N3O2(Exact Mass:403.14)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-硫醇(3d)。白色固体。产率：48.8％。熔点：144-146℃。ESI-MS:m/z 362.26[M-H]-.C21H16ClFN3(Exact Mass:361.10)。
化合物3e-3i的制备
将硫脲(3.0当量)和不同原料2e-2i(1.0当量)在50mL正丁醇中于90-130℃下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测)，冷却至室温并加入1M NaOH(10mL)继续搅拌30分钟。分离有机层并用饱和盐水(3x 20mL)洗涤。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。最后，通过柱色谱纯化滤液，得到化合物3e-3i。对于化合物3e和3f，反应温度为130℃。对于化合物3g，反应温度为90℃。对于化合物3h-3i，反应温度为110℃。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-硫醇(3e)。白色固体。产率：24.6％。熔点：144-146℃。ESI-MS:m/z 348.17[M-H]-.C19H15N3S2(Exact Mass:349.07)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-硫醇(3f)。白色固体。产率：35.0％。熔点：152-155℃。ESI-MS:m/z 348.27[M-H]-.C19H15N3S2(Exact Mass:349.07)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-硫醇(3g)。白色固体。产率：23.5％。熔点：126-129℃。ESI-MS:m/z 334.21[M-H]-.C19H17N3OS(Exact Mass:335.11)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-硫醇(3h)。白色固体。产率：17.2％。熔点：166-167℃。ESI-MS:m/z 350.14[M-H]-.C19H17N3S2(Exact Mass:351.09)。
4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯[d]嘧啶-2-硫醇(3i)。白色固体。产率：15.0％。熔点：127-130℃。ESI-MS:m/z 332.14[M-H]-.C20H19N3S(Exact Mass:333.13)。
化合物4X1-6(X＝a-i)的制备
在碳酸钾(1.2当量)存在下将不同的中间体3a-i(1.0当量)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入适当的2-溴乙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-溴-2-甲基丙酸甲酯或3-溴丙酸甲酯或4-溴丁酸甲酯或1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯(1.5当量)并将混合物在室温下搅拌4h(由TLC监测)。减压蒸发溶剂，随后溶解在乙酸乙酯(30mL)中。有机溶液用饱和氯化钠水溶液(3×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。滤液通过柱色谱纯化，得到化合物4X1-6(X＝a-i)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(4a-1)。白色固体。产率：80.0％。熔点：88-90℃。ESI-MS:m/z 366.21[M+H]+.C20H19N3O2S(Exact Mass:365.12)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4a-2)。白色固体。产率：80.0％。熔点：92-94℃。ESI-MS:m/z 380.16[M+H]+.C21H21N3O2S(Exact Mass:379.14)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4a-3)。白色固体。产率：74.4％。熔点：110-112℃。ESI-MS:m/z 394.37[M+H]+.C22H23N3O2S(ExactMass:393.15)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4a-4)。白色固体。产率：62.6％。熔点：101-104℃。ESI-MS:m/z 380.18[M+H]+.C21H21N3O2S(Exact Mass:379.14)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-基)硫代)丁酸甲酯(4a-5)。白色固体。产率：56.4％。熔点：164-165℃。ESI-MS:m/z 394.32[M+H]+.C22H23N3O2S(Exact Mass:393.15)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)嘧啶-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4a-6)。白色固体。产率：52.0％。熔点：82-85℃。ESI-MS:m/z 420.19[M+H]+.C24H25N3O2S(ExactMass:419.17)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-基)硫代)乙酸甲酯(4b-1)。白色固体。产率：84.7％。熔点：145-146℃。ESI-MS:m/z 416.21[M+H]+.C24H21N3O2S(Exact Mass:415.14)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-基)硫代)丙酸甲酯(4b-2)。白色固体。产率：79.8％。熔点：123-125℃。ESI-MS:m/z 430.42[M+H]+.C25H23N3O2S(Exact Mass:429.15)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4b-3)。白色固体。产率：70.0％。熔点：108-111℃。ESI-MS:m/z 444.16[M+H]+.C26H25N3O2S(ExactMass:443.17)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-基)硫代)丙酸甲酯(4b-4)。白色固体。产率：61.9％。熔点：177-180℃。ESI-MS:m/z 430.34[M+H]+.C25H23N3O2S(Exact Mass:429.15)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-基)硫代)丁酸甲酯(4b-5)。白色固体。产率59.0％。熔点：111-114℃。ESI-MS:m/z 444.20[M+H]+.C26H25N3O2S(Exact Mass:443.17)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)喹唑啉-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4b-6)。白色固体。产率：64.1％。熔点：155-158℃。ESI-MS:m/z 470.21[M+H]+.C28H27N3O2S(Exact Mass:469.18)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)硫代)乙酸甲酯(4c-1)。白色固体。产率：75.0％。熔点：180-183℃。ESI-MS:m/z 476.17[M+H]+.C26H25N3O4S(Exact Mass:475.16)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)硫代)丙酸甲酯(4c-2)。白色固体。产率：85.8％。熔点186-188℃。ESI-MS:m/z 490.33[M+H]+.C27H27N3O4S(Exact Mass:489.17)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4c-3)。白色固体。产率：66.0％。熔点：154-157℃。ESI-MS:m/z 504.44[M+H]+.C28H29N3O4S(Exact Mass:503.19)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)硫代)丙酸甲酯(4c-4)。白色固体。产率：43.3％。熔点：190-193℃。ESI-MS:m/z 490.34[M+H]+.C27H27N3O4S(Exact Mass:489.17)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)硫代)丁酸甲酯(4c-5)。白色固体。产率：57.1％。熔点：195-196℃。ESI-MS:m/z 504.20[M+H]+.C28H29N3O4S(Exact Mass:503.19)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4c-6)。白色固体。产率：34.6％。熔点：197-199℃。ESI-MS:m/z 530.44[M+H]+.C30H31N3O4S(Exact Mass:529.20)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)硫代)乙酸甲酯(4d-1)。白色固体。产率：75.0％。熔点：97-99℃。ESI-MS:m/z 434.14[M+H]+.C24H20FN3O2S(ExactMass:433.13)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)硫代)丙酸甲酯(4d-2)。白色固体。产率：82.7％。熔点：117-120℃。ESI-MS:m/z 448.11[M+H]+.C25H22FN3O2S(ExactMass:447.14)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4d-3)。白色固体。产率：76.6％。熔点：127-130℃。ESI-MS:m/z 462.19[M+H]+.C26H24FN3O2S(Exact Mass:461.16)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)硫代)丙酸甲酯(4d-4)。白色固体。产率：63.7％。熔点：166-168℃。ESI-MS:m/z 448.47[M+H]+.C25H22FN3O2S(ExactMass:447.14)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)硫代)丁酸甲酯(4d-5)。白色固体。产率：60.0％。熔点：90-93℃。ESI-MS:m/z 462.13[M+H]+.C26H24FN3O2S(ExactMass:461.16)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-7-氟喹唑啉-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4d-6)。白色固体。产率：61.1％。熔点：133-135℃。ESI-MS:m/z 488.54[M+H]+.C28H26FN3O2S(Exact Mass:487.17)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(4e-1)。白色固体。产率：62.5％。熔点：170-171℃。ESI-MS:m/z 422.16[M+H]+.C22H19N3O2S2(Exact Mass:421.09)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4e-2)。白色固体。产率：81.2％。熔点：132-135℃。ESI-MS:m/z 436.13[M+H]+.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4e-3)。白色固体。产率：69.4％。熔点：121-125℃。ESI-MS:m/z 450.24[M+H]+.C24H23N3O2S2(Exact Mass:449.12)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4e-4)。白色固体。产率：50.0％。熔点：111-114℃。ESI-MS:m/z 436.14[M+H]+.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)丁酸甲酯(4e-5)。白色固体。产率：35.3％。熔点：132-134℃。ESI-MS:m/z 450.11[M+H]+.C24H23N3O2S2(Exact Mass:449.12)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4e-6)。白色固体。产率：37.0％。熔点：166-169℃。ESI-MS:m/z 476.17[M+H]+.C26H25N3O2S2(Exact Mass:475.14)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(4f-1)。白色固体。产率：83.3％。熔点：134-137℃。ESI-MS:m/z 422.33[M+H]+.C22H19N3O2S2(Exact Mass:421.09)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4f-2)。白色固体。产率：74.0％。熔点：177-179℃。ESI-MS:m/z 436.12[M+H]+.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4f-3)。白色固体。产率：66.1％。熔点：133-135℃。ESI-MS:m/z 450.14[M+H]+.C24H23N3O2S2(Exact Mass:449.12)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4f-4)。白色固体。产率：59.7％。熔点：197-199℃。ESI-MS:m/z 436.14[M+H]+.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫代)丁酸甲酯(4f-5)。白色固体。产率：40.1％。熔点：136-139℃。ESI-MS:m/z 450.11[M+H]+.C24H23N3O2S2(Exact Mass:449.12)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)硫基)环丁烷-1-甲酸乙酯(4f-6)。白色固体。产率：37.3％。熔点：154-157℃。ESI-MS:m/z 476.17[M+H]+.C26H25N3O2S2(Exact Mass:475.14)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(4g-1)。白色固体。产率：62.5％。熔点：133-136℃。ESI-MS:m/z 408.13[M+H]+.C22H21N3O3S(Exact Mass:407.13)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4g-2)。白色固体。产率：77.2％。熔点：114-117℃。ESI-MS:m/z 422.19[M+H]+.C23H23N3O3S(Exact Mass:421.15)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4g-3)。白色固体。产率：46.8％。熔点：101-104℃。ESI-MS:m/z 436.12[M+H]+.C24H23N3O2S2(Exact Mass:435.16)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4g-4)。白色固体。产率：53.0％。熔点：157-160℃。ESI-MS:m/z 422.16[M+H]+.C23H23N3O3S(Exact Mass:421.15)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-基)硫代)丁酸甲酯(4g-5)。白色固体。产率：40.7％。熔点：134-136℃。ESI-MS:m/z 436.21[M+H]+.C24H25N3O3S(Exact Mass:435.16)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4g-6).白色固体。产率：30.7％。熔点：144-147℃。ESI-MS:m/z 462.11[M+H]+.C26H27N3O3S(Exact Mass:461.18)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(4h-1)。白色固体。产率：62.5％。熔点：114-116℃。ESI-MS:m/z 424.15[M+H]+.C22H21N3O2S2(Exact Mass:423.11)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4h-2)。白色固体。产率：42.4％。熔点：125-128℃。ESI-MS:m/z 438.14[M+H]+.C23H23N3O2S2(Exact Mass:437.12)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4h-3)。白色固体。产率：71.2％。熔点：155-157℃。ESI-MS:m/z 452.12[M+H]+.C24H25N3O2S2(Exact Mass:451.14)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4h-4)。白色固体。产率：52.0％。熔点：111-114℃。ESI-MS:m/z 438.12[M+H]+.C23H23N3O3S(Exact Mass:437.12)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)丁酸甲酯(4h-5)。白色固体。产率：35.7％。熔点：106-108℃。ESI-MS:m/z 452.24[M+H]+.C24H25N3O2S2(Exact Mass:451.14)。
1-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4h-6).白色固体。产率：27.0％。熔点：177-180℃。ESI-MS:m/z 478.13[M+H]+.C26H27N3O2S2(Exact Mass:477.15)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(4i-1)。白色固体。产率：62.5％。熔点：123-126℃。ESI-MS:m/z 406.17[M+H]+.C23H23N3O2S(Exact Mass:405.15)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4i-2)。白色固体。产率：83.2％。熔点：119-122℃。ESI-MS:m/z 420.31[M+H]+.C24H25N3O2S(Exact Mass:419.17)。
2-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2-基硫代)-2-甲基丙酸甲酯(4i-3)。白色固体。产率：70.0％。熔点：118-121℃。ESI-MS:m/z 434.19[M+H]+.C25H27N3O2S(Exact Mass:433.18)。
3-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2-基)硫代)丙酸甲酯(4i-4)。白色固体。产率：43.9％。熔点：133-136℃。ESI-MS:m/z 420.22[M+H]+.C24H25N3O2S(Exact Mass:419.17)。
4-((4-((4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2-基)硫代)丁酸甲酯(4i-5)。白色固体。产率：44.4％。熔点：146-149℃。ESI-MS:m/z 434.16[M+H]+.C25H27N3O2S(Exact Mass:433.18)。
1-((4-(4-环丙基萘-1-基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2-基硫代)环丁烷-1-甲酸乙酯(4i-6)。白色固体。产率：33.0％。熔点：144-147℃。ESI-MS:m/z 460.12[M+H]+.C27H29N3O2S(Exact Mass:459.20)。
化合物1～54的制备
将化合物4X1-6(X＝a-i)(1.0当量)溶解在5mL四氢呋喃和5mL乙醇的混合物中。将氢氧化锂(10.0当量)溶解在水(3ml)中并滴加到上述溶液中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，通过减压旋转蒸发除去溶剂。向残余物中加入10mL水，并滴加1M HCL溶液将pH调节至3-4。过滤收集产物，用乙醇重结晶，得到目标化合物。
实施例1.化合物1的制备
Figure BDA0003797117100000181
乙酸乙酯重结晶为白色固体，产率78.8％，熔点：67-70℃。化合物1的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H,NH),8.45(d,J＝8.1Hz,1H,Pyr-H),8.03(s,1H,Naph-H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H,Naph-H,7.58(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),6.34(s,1H,Pyr-H),3.83(s,2H,CH2),2.45–2.35(m,1H,CH),1.10–1.03(m,2H,CH2),0.75(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.77,168.93,162.54,156.55,137.94,134.84,132.64,129.19,127.24,126.31,125.11,123.68,123.58,122.00,102.23,32.70,13.85,7.10,0.56.HR-MS:m/z 350.0972[M-H]-.C19H17N3O2S(Exact Mass:351.10)。
实施例2.化合物2的制备
Figure BDA0003797117100000182
乙酸乙酯重结晶为白色固体，产率84.0％，熔点：77-80℃。化合物2的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H,NH),8.37(d,J＝8.2Hz,1H,Pyr-H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H,Naph-H),7.92(s,1H,Naph-H),7.55(t,J＝6.8Hz,1H,Naph-H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),6.25(s,1H,Pyr-H),4.21(q,J＝7.2Hz,1H,CH),2.37–2.29(m,1H,CH),1.34(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.02–0.96(m,2H,CH2),0.69–0.63(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.53,169.55,162.92,156.89,137.33,134.18,132.73,129.88,126.63,126.35,125.10,123.76,123.53,122.75,100.84,43.23,18.00,15.45,12.86,7.10.HR-MS:m/z 364.1118[M-H]-.C20H19N3O2S(Exact Mass:365.12)。
实施例3.化合物3的制备
Figure BDA0003797117100000191
从乙酸乙酯中重结晶为白色固体，产率77.4％，熔点：84-87℃。化合物3的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92–9.74(m,1H,NH),8.45(d,J＝8.4Hz,1H,Pyr-H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H,Naph-H),7.97(s,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),6.36(s,1H,Pyr-H),2.45–2.37(m,1H,CH),1.50(d,J＝8.6Hz,6H,CH3CH3),1.07(d,J＝8.4Hz,2H,CH2),0.74(d,J＝5.5Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.58,168.96,164.39,154.13,136.70,134.18,131.87,129.41,126.66,126.43,125.12,123.70,123.53,122.47,105.07,51.42,27.18,26.48,13.25,7.12,4.30.HR-MS:m/z 378.1276[M-H]-.C21H21N3O2S(Exact Mass:379.14)。
实施例4.化合物4的制备
Figure BDA0003797117100000192
乙酸乙酯重结晶为白色固体，产率66.4％，熔点：84-87℃。化合物4的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H,NH),8.45(d,J＝8.2Hz,1H,Pyr-H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H,Naph-H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H,Naph-H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H,Naph-H),7.62(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),7.58(s,1H,Naph-H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H,Pyr-H),3.82(q,J＝6.5Hz,2H,CH2),2.45–2.40(m,1H,CH),2.09(d,J＝4.5Hz,2H,CH2),0.97(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),0.77–0.73(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.59,162.19,148.19,134.18,129.44,126.55,126.27,125.08,123.67,123.53,123.43,123.02,61.03,52.21,32.22,17.06,14.26,13.26,7.32,7.10.HR-MS:m/z 364.1094[M-H]-.C20H19N3O2S(Exact Mass:365.12)。
实施例5.化合物5的制备
Figure BDA0003797117100000201
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率74.6％，熔点：145-148℃。化合物5的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H,NH),8.44(d,J＝8.3Hz,1H,Pyr-H),8.02(d,J＝5.9Hz,1H,Naph-H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.62(t,J＝6.8Hz,1H,Naph-H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H,Naph-H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),6.35(s,1H,Pyr-H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.44–2.36(m,1H,CH),2.14(t,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.76–1.66(m,2H,CH2),1.09–1.04(m,2H,CH2),0.75(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.35,170.24,162.12,156.08,137.26,134.14,132.91,129.44,126.59,126.26,125.08,123.87,123.47,122.74,101.96,33.14,29.67,25.27,19.26,13.24,7.08.HR-MS:m/z 378.1273[M-H]-.C21H21N3O2S(Exact Mass:379.14)。
实施例6.化合物6的制备
Figure BDA0003797117100000202
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率58.4％，熔点：66-69℃。化合物6的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H,NH),8.44(d,J＝8.2Hz,1H,Pyr-H),8.04(d,J＝5.9Hz,1H,Naph-H),7.99(d,J＝6.6Hz,1H,Naph-H),7.62(d,J＝6.7Hz,1H,Naph-H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H,Naph-H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H,Naph-H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),6.37(s,1H,Pyr-H),4.00–3.50(m,2H,CH2),3.07(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.54(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.42–2.37(m,1H,CH),1.08–1.05(m,2H,CH2),0.74(d,J＝3.5Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.36,169.93,162.15,155.79,137.26,134.15,132.74,129.30,127.17,126.60,125.09,123.77,123.48,122.66,102.07,34.60,25.79,13.30,13.25,7.30,7.11,0.56.HR-MS:m/z390.1282[M-H]-.C22H21N3O2S(Exact Mass:391.14)。
实施例7.化合物7的制备
Figure BDA0003797117100000211
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率87.3％，熔点：105-108℃。化合物7的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H,NH),8.73(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.95(s,1H,Naph-H),7.91(t,1H,Quinazoline-H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.63(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),7.54(t,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),3.62(s,2H,CH2),1.81–1.69(m,1H,CH),1.14–1.06(m,2H,CH2),0.81(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.02,165.30,159.55,138.88,135.08,134.05,132.08,129.88,126.63,126.53,126.44,125.08,125.01,124.93,124.58,124.18,123.32,112.89,67.50,33.12,25.59,13.33,7.27.HR-MS:m/z 400.1118[M-H]-.C23H19N3O2S(ExactMass:401.12)。
实施例8.化合物8的制备
Figure BDA0003797117100000212
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率79.4％。熔点：114-117℃。化合物8的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H,NH),8.66(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.67(s,1H,Quinazoline-H),7.64(d,J＝4.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.61(t,1H,Naph-H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H,Naph-H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H,CH),2.46(q,1H,CH),1.14(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.12–1.08(m,2H,CH2),0.78(d,J＝3.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.29,165.41,159.90,138.77,134.62,134.34,134.07,132.68,130.24,126.60,126.53,126.47,126.07,125.05,124.28,124.25,124.23,123.27,113.11,42.78,18.37,15.84,13.31,7.23.HR-MS:m/z414.1265[M-H]-.C24H21N3O2S(Exact Mass:415.14)。
实施例9.化合物9的制备
Figure BDA0003797117100000221
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率73.2％，熔点：85-88℃。化合物9的波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H,NH),8.59(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.63(t,J＝7.0Hz,1H,Quinazoline-H),7.58(d,J＝5.9Hz,1H,Quinazoline-H),7.55(s,1H,Naph-H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),1.39(s,6H,CH3CH3),1.24–1.14(m,1H,CH),1.13–1.07(m,2H,CH2),0.79(t,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.12,166.30,159.92,149.18,138.58,134.19,134.14,132.86,130.45,126.56,126.44,125.82,125.31,125.05,124.17,124.05,123.46,113.20,60.21,51.68,26.23,14.54,13.30,13.27,7.22.HR-MS:m/z 428.1427[M-H]-.C25H23N3O2S(Exact Mass:429.15)。
实施例10.化合物10的制备
Figure BDA0003797117100000222
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率70.0％，熔点：145-148℃。化合物10的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H,NH),8.79(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.93(s,1H,Quinazoline-H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.67(t,J＝6.5Hz,1H,Quinazoline-H),7.64(t,1H,Naph-H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.53(t,1H,Naph-H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),2.74(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),2.49–2.42(m,1H,CH),2.09(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),1.14–1.06(m,2H,CH2),0.81(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.90,165.68,159.79,139.30,135.46,134.73,134.00,132.13,129.91,126.70,126.64,126.59,125.15,124.93,124.89,124.86,124.17,123.19,112.57,33.97,26.07,13.35,10.32,7.29.HR-MS:m/z 414.1267[M-H]-.C24H21N3O2S(Exact Mass:415.14)。
实施例11.化合物11的制备
Figure BDA0003797117100000231
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率62.7％，熔点：103-107℃。化合物11的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H,NH),8.71(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H,Quinazoline-H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H,Naph-H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),2.44(d,J＝8.9Hz,2H,CH2),2.42–2.36(m,1H,CH),1.61(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.31–1.20(m,2H,CH2),1.07–1.00(m,2H,CH2),0.74(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.94,165.77,159.80,139.33,135.51,134.00,132.27,129.99,126.75,126.69,126.64,125.10,124.92,124.90,124.88,124.26,123.25,122.06,112.45,32.59,29.87,25.10,13.34,10.29,7.25.HR-MS:m/z428.1423[M-H]-.C25H23N3O2S(Exact Mass:429.15)。
实施例12.化合物12的制备
Figure BDA0003797117100000232
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率66.6％，熔点：119-120℃。化合物12的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H,NH),8.68(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.87(t,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H,Quinazoline-H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.58(d,J＝6.1Hz,1H,Quinazoline-H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),2.43(s,2H,CH2),2.12(s,2H,CH2),1.81(d,J＝10.4Hz,2H,CH2),1.70–1.60(m,1H,CH),1.06–1.01(m,2H,CH2),0.72(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.29,165.66,159.99,139.05,135.35,134.11,131.96,130.11,126.73,126.62,126.58,126.53,125.28,125.06,124.77,124.03,123.84,123.66,112.64,52.93,31.85,16.95,15.16,13.36,7.21,0.56.HR-MS:m/z 440.1425[M-H]-.C26H23N3O2S(Exact Mass:441.15)。
实施例13.化合物13的制备
Figure BDA0003797117100000241
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率79.0％，熔点：176-179℃。化合物13的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),8.25(d,J＝12.6Hz,1H,Naph-H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H,Quinazoline-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H,Naph-H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.15(d,J＝16.3Hz,1H,Naph-H),4.03(s,2H,CH2),3.96(d,J＝12.1Hz,6H,CH3×2),2.47(q,1H,CH),1.10(d,J＝8.3Hz,2H,CH2),0.78(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.29,158.92,156.05,150.08,149.31,138.61,134.17,130.30,129.69,126.60,126.30,125.30,125.08,124.73,124.07,123.51,122.69,105.84,104.47,57.16,57.04,56.62,25.92,13.31,7.24.HR-MS:m/z 460.1331[M-H]-.C25H23N3O4S(ExactMass:461.14)。
实施例14.化合物14的制备
Figure BDA0003797117100000242
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率89.7％，熔点：189-192℃。化合物14的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,1H,NH),8.48(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),8.26(d,1H,Naph-H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H,Quinazoline-H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.16(d,J＝12.7Hz,1H,Naph-H),4.03(s,1H,CH),3.96(d,J＝12.3Hz,6H,CH3×2),2.49–2.42(m,1H,CH),1.11(s,2H,CH2),1.07(d,J＝6.6Hz,3H,CH3),0.78(s,2H,CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.10,158.80,155.71,148.97,143.78,138.58,134.06,130.26,126.53,126.45,126.37,125.04,124.99,124.95,124.36,123.81,123.26,106.26,104.16,56.94,56.51,42.83,18.49,13.31,7.43,7.20.HR-MS:m/z 474.1490[M-H]-.C26H25N3O4S(Exact Mass:475.16)。
实施例15.化合物15的制备
Figure BDA0003797117100000251
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率90.0％，熔点：170-173℃。化合物15的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,NH),8.47(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),8.01(s,1H,Naph-H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.63(t,1H,Naph-H),7.54(t,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H,Quinazoline-H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.02(s,1H,Naph-H),3.93(d,J＝4.3Hz,6H,CH3×2),3.36(s,6H,CH3CH3),2.49–2.41(m,1H,CH),1.13–1.06(m,2H,CH2),0.80(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.93,163.62,158.62,155.08,148.49,147.69,137.81,134.08,133.27,130.33,126.45,126.14,124.99,124.82,124.44,123.40,106.79,106.52,103.42,56.70,56.50,56.31,33.12,13.30,7.20,7.11,7.03.HR-MS:m/z488.1643[M-H]-.C27H27N3O4S(Exact Mass:489.17)。
实施例16.化合物16的制备
Figure BDA0003797117100000252
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率79.8％，熔点：157-160℃。化合物16的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),8.45(s,1H,Naph-H),7.90(t,J＝7.2Hz,1H,Quinazoline-H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.29(d,1H,Naph-H),3.98(d,6H,CH3×2),2.65(q,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.49–2.42(m,1H,CH),1.96(t,J＝6.7Hz,2H,CH2),1.12–1.07(m,2H,CH2),0.80(q,J＝4.6Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.73,158.65,156.37,149.37,139.29,133.98,132.08,129.91,126.65,126.60,126.55,125.14,125.02,124.91,124.27,123.72,123.17,105.56,105.07,57.24,56.73,33.81,29.72,26.02,13.36,7.27.HR-MS:m/z 474.1486[M-H]-.C26H25N3O4S(Exact Mass:475.16)。
实施例17.化合物17的制备
Figure BDA0003797117100000261
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率74.0％，熔点：132-135℃。化合物17的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H,COOH),10.65(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),8.25–8.16(m,1H,Naph-H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H,Naph-H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.14(d,J＝14.1Hz,1H,Naph-H),3.95(d,J＝11.7Hz,6H,CH3×2),2.55(d,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.49–2.41(m,1H,CH),1.77(t,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.44–1.32(m,2H,CH2),1.13–1.07(m,2H,CH2),0.80(t,J＝4.8Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.06,166.39,158.73,153.75,148.78,134.03,132.19,130.34,126.54,126.43,126.31,125.02,124.93,124.85,124.68,124.50,123.91,123.32,104.13,56.92,56.48,32.73,29.68,25.24,13.33,7.18,7.12.HR-MS:m/z 488.1640[M-H]-.C27H27N3O4S(Exact Mass:489.17)。
实施例18.化合物18的制备
Figure BDA0003797117100000271
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率63.9％，熔点：158-161℃。化合物18的波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,NH),8.47(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.95(s,1H,Naph-H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H,Quinazoline-H),7.33(t,1H,Naph-H),6.95(s,1H,Naph-H),3.93(s,3H,CH3),3.93(s,3H,CH3),2.47(d,1H,CH),1.97(t,2H,CH2),1.91(d,J＝1.8Hz,2H,CH2),1.23(s,2H,CH2),1.10(d,J＝8.3Hz,2H,CH2),0.79(d,J＝5.5Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.08,158.98,148.73,143.49,138.25,134.16,132.96,126.51,126.41,126.31,125.04,124.25,123.51,106.71,106.32,105.94,103.38,56.67,56.52,56.37,51.73,31.92,21.49,16.76,13.31,7.21.HR-MS:m/z 500.1635[M-H]-.C28H27N3O4S(Exact Mass:501.17)。
实施例19.化合物19的制备
Figure BDA0003797117100000272
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率79.0％，熔点：88-91℃。化合物19的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(d,1H,NH),8.41(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.92(d,J＝5.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H,Quinazoline-H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.51(q,J＝14.9Hz,1H,Naph-H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.15(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),3.81(s,2H,CH2),2.40(q,1H,CH),1.03(q,2H,CH2),0.72(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.85,168.26,166.32,164.52,159.48,152.78,152.69,138.38,134.09,133.01,130.42,127.31,126.50,126.32,125.01,124.34,123.30,114.32,110.52,43.90,19.16,13.30,7.22,7.19.HR-MS:m/z 418.1020[M-H]-.C23H18FN3O2S(Exact Mass:419.11)。
实施例20.化合物20的制备
Figure BDA0003797117100000281
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率77.5％，熔点：97-99℃。化合物20的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H,NH),8.71(q,J＝5.9Hz,1H,Naph-H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H,Quinazoline-H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.49(s,1H,Naph-H),7.47(s,1H,Naph-H),7.34(s,1H,Naph-H),7.32(s,1H,Naph-H),4.17–3.98(m,1H,CH),3.68(s,3H,CH3),2.46(q,J＝5.0Hz,1H,CH),1.10(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.80(d,J＝5.4Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.59,167.49,166.75,164.60,159.33,138.41,134.09,132.63,130.19,127.39,126.56,126.33,125.04,125.00,124.28,123.37,114.77,114.61,110.57,33.22,13.30,7.22,7.11.HR-MS:m/z 432.1166[M-H]-.C24H20FN3O2S(Exact Mass:433.13)。
实施例21.化合物21的制备
Figure BDA0003797117100000282
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率89.3％，熔点：100-102℃。化合物21的波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(t,1H,NH),8.63(t,1H,Naph-H),8.47(d,J＝8.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H,Quinazoline-H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.44(s,1H,Naph-H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H,Naph-H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.20(d,J＝10.1Hz,1H,Naph-H),2.48–2.42(m,1H,CH),1.33(s,6H,CH3×2),1.10(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.78(d,J＝5.5Hz,2H,CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.04,168.23,166.47,160.05,159.41,138.62,134.15,132.76,130.45,129.67,126.62,126.43,125.33,125.02,124.22,123.47,122.17,110.38,101.91,55.46,26.18,13.29,12.58,7.29,7.04.HR-MS:m/z 446.1329[M-H]-.C25H22FN3O2S(ExactMass:447.17)。
实施例22.化合物22的制备
Figure BDA0003797117100000291
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率90.0％，熔点：136-139℃。化合物22的波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(t,1H,NH),8.67–8.61(m,1H,Naph-H),8.47(t,J＝9.4Hz,1H,Quinazoline-H),7.90(t,J＝7.2Hz,1H,Quinazoline-H),7.63–7.59(m,1H,Quinazoline-H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.48(q,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.44–7.40(m,1H,Naph-H),7.34(t,J＝5.3Hz,1H,Naph-H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),2.48–2.42(m,1H,CH),2.19(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.23(s,2H,CH2),1.12–1.07(m,2H,CH2),0.81–0.76(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.94,167.37,166.63,165.08,159.37,134.93,134.01,132.28,130.77,128.74,127.29,126.66,126.54,126.01,125.07,124.94,124.26,123.22,122.82,34.01,26.03,11.47,7.30,7.25.HR-MS:m/z 432.1176[M-H]-.C24H20FN3O2S(Exact Mass:433.13)。
实施例23.化合物23的制备
Figure BDA0003797117100000292
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率69.9％，熔点：82-85℃。化合物23的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(d,J＝15.6Hz,1H,NH),8.71(q,1H,Naph-H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H,Quinazoline-H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H,Quinazoline-H),7.60(d,J＝6.8Hz,1H,Quinazoline-H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),7.38(s,1H,Naph-H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),2.60(q,J＝8.1Hz,2H,CH2),2.49–2.42(m,1H,CH),1.93–1.79(m,2H,CH2),1.50–1.39(m,2H,CH2),1.10(d,J＝6.2Hz,2H,CH2),0.79(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.16,168.23,166.39,164.73,159.47,138.58,134.06,132.21,130.40,128.65,127.43,126.64,126.51,126.36,125.00,124.41,123.91,123.35,111.53,32.81,29.71,25.31,12.38,7.26,6.26.HR-MS:m/z 446.1326[M-H]-.C25H22FN3O2S(Exact Mass:447.17)。
实施例24.化合物24的制备
Figure BDA0003797117100000301
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率61.0％，熔点：118-121℃。化合物24的波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18(t,1H,NH),8.62(s,1H,Naph-H),8.48(t,J＝9.2Hz,1H,Quinazoline-H),8.00(t,1H,Quinazoline-H),7.88(t,1H,Quinazoline-H),7.64(s,1H,Naph-H),7.52(t,J＝8.5Hz,1H,Naph-H),7.44(t,J＝6.6Hz,1H,Naph-H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.31(d,J＝10.8Hz,1H,Naph-H),4.17(s,2H,CH2),2.49(s,1H,CH),1.22(d,J＝10.8Hz,2H,CH2),1.15(d,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.11(t,2H,CH2),0.80(s,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.43,165.33,163.97,162.14,157.94,152.68,134.15,128.01,127.92,126.65,126.34,124.98,124.31,123.51,122.23,113.19,111.83,110.73,63.20,36.78,23.01,16.57,13.30,7.18,4.92.HR-MS:m/z 458.1323[M-H]-.C26H22FN3O2S(Exact Mass:459.14)。
实施例25.化合物25的制备
Figure BDA0003797117100000302
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率84.0％，熔点：140-143℃。化合物25的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H,COOH),9.97(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H,Naph-H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H,Thiophene-H),7.53(s,1H,Naph-H),7.51(d,J＝3.8Hz,1H,Thiophene-H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),3.73(s,2H,CH2),2.49–2.41(m,1H,CH),1.15–1.06(m,2H,CH2),0.80(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.68,167.02,164.96,155.26,139.05,134.08,132.15,129.71,126.59,126.31,125.04,124.49,124.17,123.38,121.88,120.04,114.18,33.71,13.28.HR-MS:m/z 406.0679[M-H]-.C21H17N3O2S2(Exact Mass:407.08)。
实施例26.化合物26的制备
Figure BDA0003797117100000311
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率99.2％，熔点：102-105℃。化合物26的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H,COOH),10.03(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.64(d,J＝7.1Hz,1H,Naph-H),7.59(t,J＝16.9Hz,1H,Naph-H),7.55(d,J＝3.9Hz,1H,Thiophene-H),7.53(s,1H,Naph-H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H,Thiophene-H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),4.09(q,J＝7.2Hz,1H,CH),2.49–2.42(m,1H,CH),1.24(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.09(q,2H,CH2),0.79(q,J＝4.6Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.59,167.81,164.69,156.86,137.37,134.09,132.72,130.28,126.57,126.36,125.04,124.63,124.21,123.30,121.98,120.03,114.18,42.58,17.71,14.14,7.76,7.23.HR-MS:m/z 420.0828[M-H]-.C22H19N3O2S2(Exact Mass:421.09)。
实施例27.化合物27的制备
Figure BDA0003797117100000312
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率74.7％，熔点：140-143℃。化合物27的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H,NH),8.47(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.65(s,1H,Naph-H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H,Thiophene-H),7.51(d,J＝5.9Hz,1H,Naph-H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H,Thiophene-H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),2.49–2.42(m,1H,CH),1.43(d,6H,CH3CH3),1.11(q,2H,CH2),0.79(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.28,167.36,166.09,157.77,138.20,134.14,132.11,130.42,126.56,126.38,125.03,124.93,124.16,123.46,122.47,121.77,120.46,114.50,113.34,52.39,26.37,12.79,7.16.HR-MS:m/z 434.0978[M-H]-.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
实施例28.化合物28的制备
Figure BDA0003797117100000321
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率84.4％，熔点：108-111℃。化合物28的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H,NH),8.39(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.63(d,J＝5.6Hz,1H,Naph-H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H,Thiophene-H),7.44(d,J＝3.4Hz,1H,Naph-H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H,Thiophene-H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),2.82(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.39–2.34(m,1H,CH),2.25(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),1.03–0.99(m,2H,CH2),0.71(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.27,167.97,165.58,156.81,138.13,134.07,132.79,130.25,126.54,126.30,125.05,124.56,124.26,123.32,121.71,120.05,114.03,34.42,26.02,14.40,7.19,6.39.HR-MS:m/z 420.0835[M-H]-.C22H19N3O2S2(Exact Mass:421.09)。
实施例29.化合物29的制备
Figure BDA0003797117100000322
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率74.0％，熔点：141-144℃。化合物29的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,NH),8.47(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.71(d,J＝6.5Hz,1H,Naph-H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H,Thiophene-H),7.51(d,J＝5.9Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H,Thiophene-H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),2.66(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.45(q,J＝8.5Hz,1H,CH),1.92(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.56–1.47(m,2H,CH2),1.09(d,J＝10.1Hz,2H,CH2),0.79(d,J＝4.3Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.22,168.02,165.74,158.00,138.16,134.63,132.94,130.38,126.55,126.29,125.03,124.60,124.38,123.35,121.63,120.02,113.18,33.46,29.10,26.07,23.99,12.48,7.16.HR-MS:m/z 434.0983[M-H]-.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
实施例30.化合物30的制备
Figure BDA0003797117100000331
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率44.2％，熔点：120-123℃。化合物30的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(d,1H,NH),8.45(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.68(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),7.61(t,J＝6.9Hz,1H,Naph-H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H,Thiophene-H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.46(d,J＝5.9Hz,1H,Thiophene-H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),2.48–2.42(m,1H,CH),2.41–2.33(m,2H,CH2),2.11(q,2H,CH2),1.23(s,2H,CH2),1.11–1.06(m,2H,CH2),0.77(q,J＝4.6Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.17,167.62,165.43,155.99,137.98,134.56,132.91,130.39,126.47,125.83,124.98,124.86,124.21,123.58,121.76,119.02,113.20,54.23,32.23,29.54,16.79,12.81,7.55,7.14.HR-MS:m/z 446.0979[M-H]-.C24H21N3O2S2(ExactMass:447.11)。
实施例31.化合物31的制备
Figure BDA0003797117100000332
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率92.2％，熔点：117-120℃。化合物31的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.99(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H,Thiophene-H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H,Thiophene-H),7.22(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),3.88(s,2H,CH2),2.47(q,1H,CH),1.11(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.79(d,J＝5.5Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.78,165.34,161.09,157.63,139.44,136.08,134.00,131.94,131.21,126.78,126.75,126.72,126.15,125.10,124.05,123.08,123.04,111.30,33.34,13.31,7.40.HR-MS:m/z 406.0685[M-H]-.C21H17N3O2S2(Exact Mass:407.08)。
实施例32.化合物32的制备
Figure BDA0003797117100000341
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率87.3％，熔点：160-163℃。化合物32的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(d,1H,NH),8.41(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.95(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.56(t,J＝6.9Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H,Thiophene-H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H,Thiophene-H),7.17(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),4.27(q,J＝6.9Hz,1H,CH),2.40(q,1H,CH),1.32(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.08–1.00(m,2H,CH2),0.72(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.72,165.07,160.87,157.74,139.52,136.20,134.00,131.99,131.23,127.00,126.78,126.75,126.15,125.10,124.06,123.56,123.02,111.37,42.49,18.60,13.30,7.40.HR-MS:m/z 420.0841[M-H]-.C22H19N3O2S2(Exact Mass:421.09)。
实施例33.化合物33的制备
Figure BDA0003797117100000342
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率84.4％，熔点：112-115℃。化合物33的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,1H,NH),8.47(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.96(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),7.93(s,1H,Naph-H),7.62(t,1H,Naph-H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H,Thiophene-H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H,Thiophene-H),7.13(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),2.47(t,1H,CH),1.56(s,6H,CH3CH3),1.10(q,2H,CH2),0.79(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.42,165.92,161.11,157.72,139.43,135.70,134.02,132.11,131.41,127.00,126.74,126.34,126.08,125.08,124.06,123.54,123.18,123.09,111.13,51.10,26.56,13.30,7.38.HR-MS:m/z 434.1006[M-H]-.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
实施例34.化合物34的制备
Figure BDA0003797117100000351
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率84.4％，熔点：184-187℃。化合物34的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),8.03(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.0Hz,1H,Naph-H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H,Thiophene-H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H,Thiophene-H),7.26(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),3.09(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.51(t,2H,CH2),2.46(q,J＝5.4Hz,1H,CH),1.10(q,2H,CH2),0.80(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.39,165.75,160.44,157.65,139.48,136.24,133.98,132.01,131.13,126.78,126.72,126.03,125.11,124.06,123.03,122.80,111.27,34.49,26.04,13.31,10.35,7.38.HR-MS:m/z 420.0841[M-H]-.C22H19N3O2S2(Exact Mass:421.09)。
实施例35.化合物35的制备
Figure BDA0003797117100000352
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率77.0％，熔点：113-116℃。化合物35的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(d,1H,NH),8.48(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),8.05(d,J＝5.5Hz,1H,Naph-H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H,Thiophene-H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H,Thiophene-H),7.26(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.46(q,1H,CH),2.09(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.68(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.10(q,2H,CH2),0.79(q,J＝5.1Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.29,165.89,157.55,139.37,136.16,133.99,132.18,131.11,128.70,126.75,126.67,125.90,125.08,124.16,123.65,123.08,122.80,111.30,32.96,29.93,25.16,13.31,7.34.HR-MS:m/z 434.0997[M-H]-.C23H21N3O2S2(Exact Mass:435.11)。
实施例36.化合物36的制备
Figure BDA0003797117100000361
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率61.7％，熔点：120-123℃。化合物36的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H,COOH),10.05(t,1H,NH),8.47(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.97(d,J＝5.4Hz,1H,Naph-H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,Thiophene-H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H,Thiophene-H),7.15(t,J＝6.5Hz,1H,Naph-H),3.34(s,2H,CH2),2.76–2.60(m,2H,CH2),2.47(q,1H,CH),2.11(q,J＝5.8Hz,2H,CH2),1.12(q,2H,CH2),0.80(q,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.42,165.92,161.20,157.80,139.38,135.77,134.02,132.02,131.30,126.73,126.70,126.30,125.08,124.04,123.26,123.15,111.35,52.05,32.14,24.58,17.03,15.17,13.31,7.37.HR-MS:m/z 446.1000[M-H]-.C24H21N3O2S2(Exact Mass:447.11)。
实施例37.化合物37的制备
Figure BDA0003797117100000362
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率93.5％，熔点：90-93℃。化合物37的波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H,NH),8.45(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),4.70(s,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),2.42(t,1H,CH),1.90(s,2H,CH2),1.07(d,J＝8.3Hz,2H,CH2),0.76(d,J＝3.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.54,168.83,168.59,157.08,138.31,133.89,132.47,130.47,126.63,126.45,125.02,124.50,124.18,123.08,108.71,72.18,70.64,42.40,18.57,13.26,7.23.HR-MS:m/z 392.1059[M-H]-.C21H19N3O3S(Exact Mass:393.111)。
实施例38.化合物38的制备
Figure BDA0003797117100000371
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率89.0％，熔点：92-95℃。化合物38的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H,NH),8.45(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.62(t,J＝6.9Hz,1H,Naph-H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),4.74(s,2H,CH2),4.57(s,2H,CH2),4.15(q,J＝7.0Hz,1H,CH),2.46–2.41(m,1H,CH),1.29(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.08(q,J＝6.1Hz,2H,CH2),0.75(q,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.61,151.24,133.86,132.12,130.37,126.63,126.52,126.42,125.02,124.58,124.36,124.14,123.13,108.18,72.16,71.39,70.62,21.59,13.25,10.24,7.22,0.56.HR-MS:m/z 406.1217[M-H]-.C22H21N3O3S(Exact Mass:407.13)。
实施例39.化合物39的制备
Figure BDA0003797117100000372
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率58.4％，熔点：100-103℃。化合物39的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H,NH),8.44(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),4.69(s,2H,CH2),4.54(s,2H,CH2),2.43(s,1H,CH),1.44(s,6H,CH3CH3),1.08(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.75(d,J＝5.3Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.20,169.66,168.21,156.95,138.25,133.90,132.66,130.48,126.60,126.37,124.99,124.43,124.31,123.13,108.49,72.13,70.66,36.71,32.90,29.77,25.10,13.27,7.18.HR-MS:m/z 420.1368[M-H]-.C23H23N3O3S(ExactMass:421.15)。
实施例40.化合物40的制备
Figure BDA0003797117100000381
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率68.4％，熔点：120-123℃。化合物40的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H,NH),8.45(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),4.75(s,2H,CH2),4.61(s,2H,CH2),2.96(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.45(q,J＝5.3Hz,1H,CH),2.40(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.08(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.77(q,J＝4.8Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.28,169.56,168.37,167.66,157.04,138.28,133.89,132.49,130.41,126.62,126.42,125.03,124.42,123.10,72.15,70.64,34.39,29.72,25.90,25.60,13.26,7.21.HR-MS:m/z406.1231[M-H]-.C22H21N3O3S(Exact Mass:407.13)。
实施例41.化合物41的制备
Figure BDA0003797117100000382
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率69.0％，熔点：112-115℃。化合物41的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H,NH),8.38(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H,Naph-H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H,Naph-H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),4.68(s,2H,CH2),4.61(s,2H,CH2),2.64(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.38–2.33(m,1H,CH),1.91(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.53–1.45(m,2H,CH2),1.00(q,2H,CH2),0.70(q,J＝4.8Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.27,169.53,168.32,167.66,157.03,138.28,133.89,132.49,126.61,126.42,125.03,124.19,123.09,108.52,72.15,70.64,67.49,34.39,25.90,25.60,13.27,7.21,0.56.HR-MS:m/z 420.1387[M-H]-.C23H23N3O3S(Exact Mass:421.15)。
实施例42.化合物42的制备
Figure BDA0003797117100000391
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率59.8％，熔点：102-105℃。化合物42的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H,NH),8.44(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H,Naph-H),4.69(s,2H,CH2),4.62(s,2H,CH2),3.76(d,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.44(t,1H,CH),1.99(s,2H,CH2),1.84(s,2H,CH2),1.08(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.75(d,J＝5.5Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.07,171.74,169.41,163.27,157.13,145.53,133.94,132.29,130.43,126.57,126.39,124.99,124.73,124.09,123.33,72.17,70.70,52.14,32.04,16.98,15.12,13.27,10.23,7.19.HR-MS:m/z 432.1380[M-H]-.C24H23N3O3S(Exact Mass:433.15)。
实施例43.化合物43的制备
Figure BDA0003797117100000392
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率94.0％，熔点：140-143℃。化合物43的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.52–7.45(m,1H,Naph-H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),3.51(s,2H,CH2),2.88–2.71(m,4H,CH2×2),2.36(t,J＝4.2Hz,1H,CH),2.09–2.00(m,2H,CH2),1.01(d,J＝8.4Hz,2H,CH2),0.69(d,J＝3.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.96,164.02,157.59,138.37,133.93,131.79,129.71,126.59,126.30,125.02,124.23,124.14,123.20,120.58,115.35,33.76,32.41,26.44,21.87,13.28,7.32,7.22.HR-MS:m/z 390.1266[M-H]-.C22H21N3O2S(Exact Mass:391.14)。
实施例44.化合物44的制备
Figure BDA0003797117100000401
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率84.8％.，熔点：132-135℃。化合物44的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H,NH),8.46(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.59–7.53(m,1H,Naph-H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),3.80(d,J＝7.2Hz,1H,CH),2.94–2.79(m,4H,CH2×2),2.48–2.41(m,1H,CH),2.12(t,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.11–1.06(m,2H,CH2),1.03(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),0.74(d,J＝4.7Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.16,163.90,159.58,139.38,134.34,132.11,130.03,126.62,126.43,125.44,124.50,124.19,123.13,115.24,109.75,43.42,32.39,28.18,21.86,18.25,13.28,7.25,7.20.HR-MS:m/z 404.1425[M-H]-.C23H23N3O2S(Exact Mass:405.15)。
实施例45.化合物45的制备
Figure BDA0003797117100000402
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率77.9％，熔点：110-113℃。化合物45的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H,NH),8.43(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H,Naph-H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),7.28(s,1H,Naph-H),2.71(dd,J＝16.9,7.8Hz,4H,CH2×2),2.41(d,J＝7.2Hz,1H,CH),2.01(q,J＝7.6Hz,2H,CH2),1.35(s,6H,CH3×2),1.07(d,J＝8.6Hz,2H,CH2),0.74(d,J＝5.2Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.07,171.93,166.57,159.01,137.67,134.04,133.16,130.48,126.42,126.17,124.92,124.53,124.27,123.37,113.40,51.28,33.79,29.72,27.66,26.22,21.66,13.25,7.67,7.07.HR-MS:m/z418.1577[M-H]-.C24H25N3O2S(Exact Mass:419.17)。
实施例46.化合物46的制备
Figure BDA0003797117100000411
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率69.0％，熔点：85-88℃。化合物46的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H,NH),8.46(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),2.82(dd,J＝16.3,8.5Hz,2H,CH2),2.77–2.66(m,2H,CH2),2.48–2.40(m,1H,CH),2.13(dd,J＝16.6,9.0Hz,2H,CH2),2.06(d,J＝8.4Hz,2H,CH2),1.10–1.03(m,2H,CH2),0.81–0.71(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.77,158.98,140.79,139.00,133.91,131.65,129.87,126.68,126.51,125.29,125.12,124.52,124.12,123.08,115.11,33.68,31.96,27.73,26.21,21.89,13.31,7.32,7.21.HR-MS:m/z 404.1419[M-H]-.C23H23N3O2S(ExactMass:405.15)。
实施例47.化合物47的制备
Figure BDA0003797117100000412
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率63.0％，熔点；100-103℃。化合物47的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H,Naph-H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),2.87(d,J＝7.9Hz,2H,CH2),2.85–2.80(m,2H,CH2),2.56–2.50(m,2H,CH2),2.43(td,J＝7.0,5.5,3.1Hz,1H,CH),2.10(t,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.73(t,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.34(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.12–1.04(m,2H,CH2),0.79–0.71(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.00,165.39,158.92,149.37,138.39,133.93,132.24,130.19,126.64,126.58,126.31,125.00,124.37,123.19,114.06,32.75,32.69,29.88,27.62,24.95,21.84,13.28,7.24,7.15.HR-MS:m/z 418.1576[M-H]-.C24H25N3O2S(Exact Mass:419.17)。
实施例48.化合物48的制备
Figure BDA0003797117100000421
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率66.6％，熔点：112-115℃。化合物48的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H,NH),8.47(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H,Naph-H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),3.06(t,J＝8.1Hz,2H,CH2),2.97(s,2H,CH2),2.78(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),2.48–2.42(m,1H,CH),2.28–2.17(m,2H,CH2),2.13–1.96(m,2H,CH2),1.31(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),1.09(d,J＝8.2Hz,2H,CH2),0.77(q,J＝5.3Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.34,150.19,140.05,134.00,131.63,130.10,127.41,126.76,125.36,125.28,125.12,125.03,124.12,123.22,120.07,53.04,34.16,31.42,30.94,28.46,21.12,18.44,16.79,13.28,7.25.HR-MS:m/z 430.1573[M-H]-.C25H25N3O2S(Exact Mass:431.17)。
实施例49.化合物49的制备
Figure BDA0003797117100000422
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率79.0％，熔点：120-123℃。化合物49的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H,NH),8.35(d,J＝8.5Hz,1H,Naph-H),7.84(s,1H,Naph-H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H,Naph-H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H,Naph-H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),3.63(s,2H,CH2),3.14(d,J＝7.7Hz,2H,CH2),3.06(d,J＝7.7Hz,2H,CH2),2.34(q,J＝4.2,2.8Hz,1H,CH),1.00(d,J＝8.3Hz,2H,CH2),0.68(t,J＝5.1Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.63,167.61,164.69,156.45,137.79,133.87,132.38,130.43,126.46,126.17,124.90,124.38,124.18,123.06,111.32,36.65,33.23,29.78,13.29,7.32,7.16.HR-MS:m/z 408.0824[M-H]-.C21H19N3O2S2(Exact Mass:409.09)。
实施例50.化合物50的制备
Figure BDA0003797117100000431
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率82.9％，熔点：114-117℃。化合物50的波谱数据；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H,NH),8.35(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H,Naph-H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H,Naph-H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),3.97(q,J＝7.1Hz,1H,CH),3.18(t,J＝7.8Hz,2H,CH2),3.08(d,J＝7.7Hz,2H,CH2),2.38–2.32(m,1H,CH),1.15(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H,CH2),0.66(q,J＝5.6Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.53,168.98,164.33,157.17,137.99,134.56,133.06,131.21,126.86,126.46,126.24,124.91,124.36,123.02,111.43,42.56,35.74,29.81,18.54,13.29,13.26,6.66.HR-MS:m/z 422.0986[M-H]-.C22H21N3O2S2(Exact Mass:423.11)。
实施例51.化合物51的制备
Figure BDA0003797117100000432
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率76.6％，熔点：110-113℃。化合物51的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H,NH),8.35(d,J＝8.5Hz,1H,Naph-H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.54–7.51(m,1H,Naph-H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H,Naph-H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H,Naph-H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),3.17(d,J＝8.4Hz,2H,CH2),3.02(t,J＝8.2Hz,2H,CH2),2.37–2.32(m,1H,CH),1.31(s,6H,CH3×2),1.02–0.99(m,2H,CH2),0.66(dd,J＝5.6,1.8Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.79,156.20,139.57,139.29,133.88,132.50,130.51,126.51,126.27,124.95,124.44,123.10,121.86,115.23,111.31,36.59,35.18,32.11,30.41,29.89,25.03,13.28,7.14.HR-MS:m/z 436.1139[M-H]-.C23H23N3O2S2(Exact Mass:437.12)。
实施例52.化合物52的制备
Figure BDA0003797117100000441
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率55.5％，熔点：118-121℃。化合物52的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H,NH),8.43(d,J＝8.6Hz,1H,Naph-H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.60–7.54(m,2H,Naph-H×2),7.25(s,2H,Naph-H×2),3.27(d,J＝7.8Hz,2H,CH2),3.17(t,J＝8.2Hz,2H,CH2),2.87(q,J＝7.5,6.9Hz,2H,CH2),2.42(t,J＝6.9Hz,1H,CH),2.30(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),1.10–1.05(m,2H,CH2),0.75(t,J＝5.3Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.22,156.63,138.15,133.86,132.08,130.46,126.88,126.49,126.26,125.23,124.95,124.37,124.02,123.03,111.49,35.73,34.27,29.98,26.02,13.28,7.35,7.15.HR-MS:m/z 424.1147[M+H]+.C22H21N3O2S2(Exact Mass:423.11)。
实施例53.化合物53的制备
Figure BDA0003797117100000442
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率64.8％，熔点：105-107℃。化合物53的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H,NH),8.37(d,J＝8.4Hz,1H,Naph-H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H,Naph-H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H,Naph-H),7.19(s,2H,Naph-H×2),3.26(t,J＝8.2Hz,2H,CH2),3.14(t,J＝8.2Hz,2H,CH2),2.53(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),2.38–2.33(m,1H,CH),1.78(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.37(p,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.01(d,J＝8.4Hz,2H,CH2),0.71–0.66(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.70,155.90,138.15,133.87,132.60,130.47,126.89,126.52,126.30,124.95,124.48,124.40,123.08,113.69,110.99,34.97,32.79,30.11,29.90,22.93,12.74,7.35,7.15.HR-MS:m/z 436.1132[M-H]-.C23H23N3O2S2(Exact Mass:437.12)。
实施例54.化合物54的制备
Figure BDA0003797117100000451
乙酸乙酯重结晶得到白色固体，产率54.4％，熔点：88-91℃。化合物54的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(d,J＝9.6Hz,1H,NH),8.40(d,J＝8.2Hz,1H,Naph-H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H,Naph-H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H,Naph-H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H,Naph-H),3.26(t,J＝8.0Hz,2H,CH2),3.12(t,J＝7.9Hz,2H,CH2),2.44(q,1H,CH),2.41–2.33(m,2H,CH2),1.91(t,2H,CH2),1.82–1.69(m,2H,CH2),1.05(d,J＝8.0Hz,2H,CH2),0.72(d,J＝5.1Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.44,165.41,162.91,156.72,138.05,133.37,131.90,130.52,126.43,126.23,124.89,124.74,124.20,123.30,111.78,50.01,36.37,31.95,30.96,29.11,25.59,16.91,12.76,7.16.HR-MS:m/z 450.1299[M+H]+.C24H23N3O2S2(Exact Mass:449.12)。
实施例55.目标化合物的体内降尿酸活性试验
测试材料和方法：
(1)实验动物：雄性昆明小鼠，由山东大学实验动物中心提供。
(2)样品处理：待测化合物临用前，用DMSO和CMC-Na配成适当的浓度。
(3)造模药物：次黄嘌呤、氧嗪酸钾。
(4)阳性对照药：Lesinurad。
(5)测试方法：每组灌胃次黄嘌呤0.2mL，皮下注射氧嗪酸钾0.2mL，灌胃药物0.2mL并开始计时，在给药4小时后摘眼球取血，30分钟凝血后离心，取上清液血清。用尿酸仪检测血清中的尿酸浓度。
表2.化合物1～12的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003797117100000452
Figure BDA0003797117100000461
注：苯溴马隆是一种一线治疗高尿酸血症和痛风的URAT1抑制剂，在这里作为阳性对照药物之一。
化合物1～12的小鼠体内降血尿酸活性列于表2中，对化合物1～12的构效关系分析如下：使用嘧啶作为母环，将两个主要药效团置于嘧啶环2位和4位时，化合物整体活性明显提升；将嘧啶环改为具有更大体积的刚性芳环喹唑啉环后，大多数化合物仍然保持了突出活性，初步说明此类结构的核心母环结构具有较大的可修饰性。硫代乙酸侧链对活性的影响如下：当用疏水性基团对硫原子邻位碳原子进行取代时，化合物活性提高最为显著，如双甲基取代衍生物3及9；当侧链长度增强时，化合物活性也明显提高，如化合物10(SUA＝276.2μM，DR＝84.67％)。
表3.化合物13～18的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003797117100000471
Figure BDA0003797117100000472
表4.化合物19～24的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003797117100000481
Figure BDA0003797117100000482
化合物13～24的小鼠体内降血尿酸活性列于表3和表4中，对化合物13～24的构效关系分析如下：在使用甲氧基或氟原子修饰的喹唑啉环作为母环后，化合物仍保持显著的小鼠体内降尿酸活性，如化合物13(SUA＝193.4μM，DR＝91.31％)、18(SUA＝214.4μM，DR＝89.07％)、19(SUA＝214.4μM，DR＝90.62％)和21(SUA＝284.8μM，DR＝82.44％)的活性相对突出，体内尿酸下降率大于80％。同时对于氟原子修饰的喹唑啉作为母环的化合物，侧链中硫原子邻位碳原子无取代或使用双甲基取代时化合物活性最优，如化合物19及21。在此系列中当增长侧链长度时，化合物基本丧失活性，即化合物22(SUA＝912.40μM，DR＝13.47％)及23(SUA＝944.60μM，DR＝9.93％)。对于甲氧基修饰的喹唑啉作为母环的化合物，侧链中无取代或存在环丁基取代时活性显著提升。
表5.化合物25～36的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003797117100000491
Figure BDA0003797117100000492
Figure BDA0003797117100000501
注：苯溴马隆是一种一线治疗高尿酸血症和痛风的URAT1抑制剂，在这里作为阳性对照药物之一。
化合物25～36的小鼠体内降血尿酸活性列于表5中，对化合物25～36的构效关系分析如下：使用硫原子位于不同位置的噻吩并嘧啶环作为母环对构效关系进行了探讨。在这两个系列中，化合物28(SUA＝209.6μM，DR＝91.27％)、29(SUA＝191.6μM，DR＝93.17％)和34(SUA＝196.4μM，DR＝92.66％)的活性最好，血尿酸下降率均高于90％，是阳性对照3倍以上。构效关系表明，除六元并六元体系的喹唑啉环以外，芳香性的五元并六元环的化合物也具有较高的活性。当侧链使用链长增加的羧酸基团时化合物活性最优(29，SUA＝191.6μM，DR＝93.17％)。同时噻吩环硫原子位置对于化合物活性也存在一定影响，如当硫原子位于5号位时，侧链无疏水性取代时化合物活性丧失。但当硫原子位于7号位时，相同情况下化合物却表现出突出的降血尿酸活性，即26(DR＝69.87％)>32(DR＝19.98％)。除此以外化合物31(DR＝74.50％)与25(DR＝1.10％)的活性对比也佐证了硫原子的位置对活性的重要作用。
表6.化合物37～42的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003797117100000502
Figure BDA0003797117100000503
Figure BDA0003797117100000511
表7.化合物43～54的结构及降尿酸的活性
Figure BDA0003797117100000512
Figure BDA0003797117100000513
Figure BDA0003797117100000521
化合物37～54的小鼠体内降血尿酸活性列于表6和表7中，对化合物37～54的构效关系分析如下：当使用二氢呋喃并嘧啶作为母环时，化合物活性几乎丧失，仅有化合物40展现出微弱活性(DR＝26.09％)。当将母环替换为二氢噻吩并嘧啶及二氢环戊基并嘧啶时，衍生物活性相比于二氢呋喃并嘧啶系列明显提高，如化合物43(SUA＝285.8μM，DR＝88.78％)、45(SUA＝297.2μM，DR＝87.45％)、51(SUA＝256.6μM，DR＝92.20％)和52(SUA＝226.6μM，DR＝95.71％)。同时对于这两个系列化合物，在侧链中使用双甲基取代或延长碳链均可以提升化合物活性，这与其他子系列是类似的。
结论：由表2-7可以看出，嘧啶类、喹唑啉类、噻吩并嘧啶类、二氢噻吩并嘧啶类和二氢环戊基并嘧啶类化合物共计34个均呈现出较好的降尿酸活性，降尿酸活性均优于或相当于阳性药物Lesinurad。其中嘧啶类化合物3和5；喹唑啉类化合物9、13和19；噻吩并嘧啶类化合物28、29和34；二氢环戊基并嘧啶类化合物51和52，在动物体内活性测试中，血尿酸下降率均超过90％，显示出优异的降尿酸活性，可作为制备降尿酸药物。

Claims (6)

1.五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0003797117090000011
其中，Y为嘧啶、喹唑啉、6,7-二甲氧基喹唑啉、7-氟喹唑啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、5,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-环戊基嘧啶、6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶；R为烷烃或取代烷烃，所述取代基为C1-C5的烷烃。
2.如权利要求1所述的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物，其特征在于R为
Figure FDA0003797117090000012
3.如权利要求1或2所述的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物，其特征在于，是下列化合物之一：
Figure FDA0003797117090000013
Figure FDA0003797117090000021
Figure FDA0003797117090000031
Figure FDA0003797117090000041
Figure FDA0003797117090000051
Figure FDA0003797117090000061
Figure FDA0003797117090000073
4.如权利要求3所述的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
以2,4-二氯取代的五元或六元稠环并嘧啶类1a-i为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与4-环丙基萘-1-胺经亲核取代生成中间体2a-i；然后2a-i与硫脲在乙醇或正丁醇中反应，得到关键中间体3a-i；随后，中间体3a-i与不同的卤代酯在N,N-二甲基甲酰胺中反应得到4X1-4X6，X＝a-i，在氢氧化锂存在下水解得到目标化合物1～54；
合成路线如下：
Figure FDA0003797117090000071
试剂及条件:(i)对于化合物2a和2b，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，100℃；对于化合物2c、2d、2e和2f，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺，100℃；对于化合物2g，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，90℃；对于化合物2h，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，氮气，110℃；对于化合物2i，4-环丙基萘-1-胺，N,N-二异丙基乙胺，二甲亚砜，氮气，130℃；(ii)对于化合物3a、3b、3c和3d，硫脲，乙醇，80℃；对于化合物3e、3f、3g、3h和3i，硫脲，正丁醇，90-130℃；(iii)2-溴乙酸甲酯或不同的卤代酯，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(iv)氢氧化锂，四氢呋喃，甲醇，室温；
R为
Figure FDA0003797117090000072
所述的不同的卤代酯选自：2-溴乙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-溴-2-甲基丙酸甲酯或3-溴丙酸甲酯或4-溴丁酸甲酯或1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯。
5.权利要求1-3任一项所述的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物在制备降尿酸药物中的应用。
6.一种降尿酸药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的五元或六元稠环并嘧啶类环丙基萘衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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