BR122020022333B1 - Composto estimulador de guanilato ciclase solúvel, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

Abstract

São descritos compostos das Fórmulas I' e I que são úteis como estimulantes de sGC, particularmente estimulantes independentes de NO e dependentes de heme. Esses compostos também são úteis para o tratamento, prevenção ou manutenção de diversos distúrbios que são divulgados neste documento.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente divulgação se relaciona com estimuladores de guanilato ciclase solúvssel (sGC), formulações farmacêuticas que os compreendem e seus usos, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para tratamento e/ou prevenção de várias doenças, em que o aumento da concentração de óxido nítrico (NO) ou um aumento na concentração de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) pode ser desejável.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Guanilato ciclase solúvel (sGC) é o principal receptor para óxido nítrico (NO)in vivo. sGC pode ser ativada através de mecanismos tanto NO-dependentes e NO-independentes. Em resposta a essa ativação, sGC converte GTP no GMP cíclico (cGMP) mensageiro secundário. O aumento do nível de cGMP, por sua vez, modula a atividade de efetores a jusante, incluindo proteínas quinases, fosfodiesterases (PDEs) e canais iônicos.

[003] No corpo, NO é sintetizado a partir de arginina e do oxigênio por várias enzimas de sintase de óxido nítrico (NOS) e pela redução sequencial de nitrato inorgânico. Foram identificadas três isoformas distintas de óxido nitroso: NOS induzível (iNOS ou NOS II) encontrado em células de macrófagos ativados; NOS neuronais constitutivos (nNOS ou NOS I), envolvidos na neurotransmissão e potenciação de longo prazo; e NOS endotelial constitutivo (eNOS ou NOS III) que regula a pressão sanguínea e relaxamento do músculo liso.

[004] Evidências experimentais e clínicas indicam que a biodisponibilidade reduzida e/ou responsividade a NO endogenamente produzido contribui para o desenvolvimento da doença cardiovascular, endotelial, renal e hepática, bem como a disfunção erétil e outros distúrbios sexuais (transtorno sexual feminino, por exemplo, ou atrofia vaginal). Em particular, a via de sinalização de NO é alterada em doenças cardiovasculares, incluindo, por exemplo, hipertensão arterial sistêmica e pulmonar, insuficiência cardíaca, angina, derrame, trombose e outras doenças tromboembólicas, doença arterial periférica, fibrose do fígado, pulmão ou rim e aterosclerose.

[005] Estimuladores de sGC também são úteis no tratamento de lipídios relacionados a doenças, como por exemplo, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatose hepática e hepatite.

[006] Hipertensão pulmonar (HP) é uma doença caracterizada pela elevação sustentada da pressão arterial na vasculatura pulmonar (artéria pulmonar, veia pulmonar e capilares pulmonares), que resulta em hipertrofia coronária direita, levando à insuficiência cardíaca direita e morte. No f, a bioatividade do NO e outros vasodilatadores como a prostaciclina é reduzida, enquanto que a produção de vasoconstritores endógenos, tais como endotelina, é aumentada, resultando em excessiva vasoconstrição pulmonar. Estimuladores de sGC tem sido usado para tratar o f porque promovem o relaxamento do músculo liso, que leva a vasodilatação.

[007] Tratamento com estimuladores de sGC NO-independentes também promoveram o relaxamento do músculo liso no corpo cavernoso de coelhos saudáveis, ratos e seres humanos, causando a ereção peniana, indicando que estimuladores de sGC são úteis para tratar a disfunção erétil.

[008] Estimuladores de sGC hemo-dependentes, NO-independentes, tais como aquelas divulgados neste documento, tem várias características diferenciadoras importantes, incluindo dependência crucial na presença da fração hemo prostética reduzida para a sua atividade, ativação de enzima sinérgica forte quando combinado com NO e estimulação da síntese de cGMP pela estimulação direta de sGC, independente de NO. O composto benzilindazol YC-1 foi o primeiro estimulador de sGC a ser identificado. Desde então foram desenvolvidos estimuladores de sGC adicionais com potência melhorada e especificidade para sGC. Estes compostos foram mostrados produzindo efeitos anti-agregadores, anti-proliferativos e vasodilatadores.

[009] Já que compostos que estimulam sGC de forma NO- independente oferecem vantagens consideráveis sobre outras terapias alternativas atuais há uma necessidade de desenvolver novos estimuladores de sGC. Eles são potencialmente úteis na prevenção, gestão e tratamento de doenças como hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, aterosclerose, inflamação, trombose, fibrose renal e insuficiência, cirrose hepática, fibrose pulmonar, disfunção erétil, transtorno de excitação sexual feminina e atrofia vaginal e outras doenças cardiovasculares; eles também são potencialmente úteis para a prevenção, gestão e tratamento de transtornos relacionados com lipídios.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção destina-se aos compostos de acordo com a fórmula I', ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos, em que X1 é selecionado de N, CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4 haloalquil), CCl e CF; X2 é independentemente selecionado de N ou C; W é ou i) ausente, com JB conectado diretamente ao átomo de carbono portando dois grupos J, cada J é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil, n é 1 e JB é uma cadeia de alquil C1-7 opcionalmente substituído por até 9 exemplos de flúor; em que, opcionalmente, uma unidade -CH2- da referida cadeia de alquil C1-7pode ser substituída por -O- ou -S-.

[0011] ii) um anel B que é um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; com o anel B sendo o fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; cada J é hidrogênio; n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; e cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, um grupo alifático C1-6, -ORB ou cicloalifático C3-8; em que cada referido grupo alifático C1-6 e cada referido grupo cicloalifático C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R3; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático ou C3-8 cicloalifático; em que cada um do referido RB que é um C1-6 alifático e cada um do referido RB que é um anel C3-8 cicloalifático é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R3a; cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -O(alquil C1-4) ou -O(haloalquilC1-4); cada R3a é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -O(alquil C1-4) ou -O(haloalquil C1-4); o é um número inteiro selecionado entre 1 a 3; cada JD é independentemente selecionado de Ja, halogênio, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, - OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, um C1-6 alifático, -(C1-6 alifático)-RD, um anel de C3-8 cicloalifático, um anel de aril de 6 a 10 membros, um anel de 4 a 8 membros heterocíclico ou um anel de 5 a 10 membros de heteroaril; em que cada referido anel de 4 a 8 membros heterocíclico e cada referido anel de 5 a 10 membros de heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e em que cada referido C1-6 alifático, cada referido C1-6 alifática porção da fração - (C1-6 alifático)-RD, cada referido C3-8 cicloalifático anel, cada referido anel de aril de 6 um 10 membros, cada referido anel de 4 a 8 membros heterocíclico e cada referido anel de heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 instâncias de R5d, em que ao menos um JD não é hidrogênio; JA é selecionado de hidrogênio, halogênio, metil, hidroxil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi ou -NRaRb; em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 ou anel de 3-6 cicloalquil; ou em que Ra e Rb, juntamente com o átomos de nitrogênio ao qual eles estão ligados, foram um anel heterocíclico com 4-8 membros, ou um anel de heteroaril com 5 membros contendo opcionalmente até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S; em que cada referido anel heterocíclico com 4-8 membros e anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de flúor; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-6 alifático, -(C1-6 alifático)-Rf, um anel de C3-8 cicloalifático, um anel de 4 a 10 membros heterocíclico, fenil ou um anel de 5 a 6 membros de heteroaril; em que cada referido anel de 4 a 10 membros heterocíclico e cada referido anel de 5 a 6 membros de heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionado de O, N ou S; e em que cada referido C1-6 alifático, cada referida porção C1-6 alifático da fração -(C1-6 alifático)-Rf, cada referido anel de C3-8 cicloalifático, cada referido anel heterocíclico de 4 a 10 membros heterocíclico, cada referido fenil e cada referido anel de 5 a 6 membros de heteroaril é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 instâncias de R5a; em que quando qualquer RD é um de um grupo C1-6 alifático ou um -(C1-6 alifático)-Rf, umas ou duas unidades -CH2- que formam referidas cadeias C1-6 alifáticas podem, opcionalmente, ser substituídas por um grupo independentemente selecionado de -N(Rd)-, -COou -O-; desde que quando X1 é um dentre CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4 haloalquil), CCl ou CF; X2 é C; e pelo menos um JD é -N(RD)2 e é anexado um dos carbonos D do anel de pirimidina ortos aos dois átomos de nitrogênio do referido anel D, uma instância de RD não é piridina ou pirimidina; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, -(C1-6 alifático)-Rf, um anel de C3—8 cicloalifático, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 a 6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada referido C1-6 alifático, cada referida porção alifática de C1-6 da fração -(C1-6 alifático)-Rf, cada referido anel de C3-8 cicloalifático, cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, cada referido fenil e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5b; em que quando qualquer Rd for um dentre C1-6 alifático ou um grupo -(C1-6 alifático)-Rf, uma ou duas unidades -CH2- que formam as referidas cadeias alifáticas de C1-6 podem, opcionalmente, serem substituídas por um grupo independentemente selecionado de -N(Rd)-, -CO- ou -O-; cada Rf é independentemente selecionado de um alquil C1-3, um anel de C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico com 4 a 10 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 a 6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada referido anel de C3-8 cicloalifático, cada referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros, cada referido fenil e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5c; quando JD for -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, - OC(O)N(RD)2 ou -SO2N(RD)2, os dois grupos RD juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aos dois grupos RD podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros opcionalmente contém até 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, além do átomo de nitrogênio ao qual os dois grupos RD estão ligados; e em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)C(O)RD, o grupo RD juntamente com o átomo de carbono ligado ao grupo RD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o grupo Rd podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, além do átomo de nitrogênio ao qual o grupo Rd está ligado; e em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)C(O)ORD, o grupo RD juntamente com o átomo de oxigênio ligado ao grupo RD, com o átomo de carbono da porção - C(O)- do grupo -N(Rd)C(O)ORD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o referido grupo Rd, podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)C(O)N(RD)2, um dos grupos RD ligado ao átomo de nitrogênio, juntamente com o referido átomo de nitrogênio, e com o átomo de N ligado ao grupo Rd e o referido grupo Rd podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)SO2RD, o grupo RD juntamente com o átomo de enxofre ligado ao grupo RD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o referido grupo Rd podem se combinar para formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; cada R5é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, −(alquil C1-6)-R6, −OR6, −SR6, −COR6, −OC(O)R6, −C(O)OR6, −C(O)N(R6)2, −C(O)N(R6)SO2R6, −N(R6)C(O)R6, −N(R6)C(O)OR6, −N(R6)C(O)N(R6)2, −N(R6)2, −SO2R6, −SO2OH, −SO2NHOH, −SO2N(R6)2, −SO2N(R6)COOR6, −SO2N(R6)C(O)R6, −N(R6)SO2R6, −(C=O)NHOR6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada um dentre o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um dentre o referido alquil C1-6, porção de alquil C1-6 da fração -(alquil C1-6)-R6, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil Ci— 4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; dois exemplos de R5, ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de JD, juntamente com o referido átomo ou átomos ao qual eles estão ligados, podem opcionalmente formar um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)O(alquil C1-4), -CONH2, -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5a e cada R5b é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-6)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, em que cada um dentre o referido alquil C1-6, porção de alquil C16 da fração -(alquil C1-6)R6a, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um anel um e um anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; dois exemplos de R5a ou dois exemplos de R5b ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de RD ou Rd, respectivamente, juntamente com o referido átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em relação um ao outro; em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5c é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo, ou um grupo bicíclico; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros e cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, porção de alquil C1-6 da referida fração -(alquil C1-6)-R6b, cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros, cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, cada um do referido benzil e cada um do referido grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM> ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um primeiro anel e um segundo anel em uma relação fundida ou em ponte, o referido primeiro anel é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido segundo anel é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM) ou oxo; dois exemplos de R5c ligados ao mesmos átomos ou átomos diferentes de Rf, juntamente com o referido átomo ou átomos ao qual eles estão ligados, podem opcionalmente formar um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em relação um ou outro; em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5d é independentemente selecionado de halogênio, -CN, 6 66 6 6 6 alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R , -OR , -SR , -COR , -OC(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, um aralquil C7-12, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou um grupo oxo; em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, em que cada um do referido alquil C1-6, porção de alquil C1-6 da fração -(alquil C1-6)-R6, aralquil C7-12, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (haloalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; dois exemplos de R5d ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de JD, juntamente com o referido átomo ou átomos de JD ao qual eles estão ligados, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em relação um ou outro; em que cada referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos o anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)O(alquil C1-4), -C(O)NH2, -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), - O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; cada R6a é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(alquil C1-6)2, -C(O)NH(alquil C16), -C(O)N(haloalquil C1-6)2, -C(O)NH(haloalquil C1-6), C(O)N(alquil C1- 6)(haloalquil Ci-6), -COO(alquil Ci-6), -COO(haloalquil Ci-6), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; cada R6b é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), - O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; em que dois exemplos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5 ou R5d, juntamente com o referido átomo de nitrogênio de R5 ou R5d, respectivamente, podem formar um anel heterocíclico com 5 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 5 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; dois exemplos de R6a ligados um átomo de nitrogênio de R5a ou R5b, juntamente com o referido nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico com 5 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 5 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; dois exemplos de R6b ligados um átomo de nitrogênio de R5c, juntamente com o referido nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico com 5 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 5 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; dois grupos JD ligados um dois átomos vizinhos do anel D, juntamente com os referidos dois átomos vizinhos do anel D, podem formar um heterociclo com 5 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros que é fundido ao anel D; em que o referido heterociclo com 5 a 7 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido heterociclo com 5 a 7 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de oxo ou -(Y)-R9; em que Y está ausente ou é uma ligação na forma de uma cadeia de alquil C1-6, opcionalmente substituído por até 6 exemplos de fluoro; e em que quando Y for a referida cadeia de alquil C1-6, até 3 unidades de metileno desta cadeia de alquil, podem ser substituídas por um grupo selecionado de -O-, -C(O) - ou -N((i)-R90)-, em que i) quando i estiver ausente, cada R90 é independentemente selecionado de hidrogênio, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4-8 membros, um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil, e cada um dos referidos anéis de heteroaril com 5 a 6 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11; e ii) quando Y estiver presente, cada R90 será independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4-8 membros, um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil e cada um dos referidos anéis de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11; cada R9 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, anel de cicloalquil C36, um anel heterocíclico com 4-8 membros, um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada um dos referidos anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil e cada um dos referidos anéis de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11; cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R13, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6 , porção de alquil C1-6 da referida fração -(alquil C1-6)-R13, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11a; cada R13 é independentemente selecionado de fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11b; cada R11 é independentemente selecionado de hidrogênio, oxo, alquil C1-6, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 ou -N(R12)SO2R12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou 3 exemplos de R12; cada R11a é independentemente selecionado de halogênio, oxo, alquil C1-6, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 ou -N(R12)SO2R12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou 3 exemplos de R12; e cada R11b é independentemente selecionado de halogênio, alquil C1-6, oxo, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 ou -N(R12)SO2R12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou 3 exemplos de R12; cada R12 é selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (fluoroalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(fluoroalquil C1-4) ou oxo.

[0012] RC é i) um anel C; ou ii) é selecionado de halogênio, -CN, C1-6 alquil, -(C1-6 alquil)- RN, −COR7, −C(O)OR7, −C(O)N(R7)2, −N(R7)C(O)R7, −N(R7)C(O)OR7, −N(R7)C(O)N(R7)2, −N(R7)2, −SO2R7, −SO2N(R7)2, −C(O)N(R7)SO2R7, −SO2N(R7)COOR7, −SO2N(R7)C(O)R7 ou −N(R7)SO2R7; em que cada referido C1-6 alquil, cada referida porção de C1-6 alquil de referido -(C1-6 alquil)-RN, é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e até 2 exemplos de -CN, -OR8, oxo, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, 8 8 8 8 88 -SO2N(R )COOR , -SO2N(R )C(O)R , -N(R )SO2R ; em que cada R7 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, fenil, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; cada RN é independentemente selecionado de um anel de fenil, um anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico C3-6, ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros ou o referido heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros não é um anel de 1,3,5-triazinil; e em que o referido fenil, o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 a 6 membros, o referido anel cicloalifático monocíclico C3-6, ou o referido heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou até 3 exemplos de JM; cada JM é independentemente selecionado de -CN, C1-6 alifático, -ORM, -SRM, -N(RM)2, um anel cicloalifático C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada referido C1-6 alifático, cada referido anel C3-8 cicloalifático e cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R7c; cada RM é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, um anel C3-8 cicloalifático ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que o anel C é um anel de fenil, um anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros, um heteroaril bicíclico com 8 a 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico com 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico com 4 a 10 membros; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros, o referido anel de heteroaril bicíclico com 8 a 10 membros, ou o referido heterociclo monocíclico com 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros não é um anel de 1,3,5-triazinil; e em que o referido fenil, anel de heteroaril monocíclico com 5 a 6 membros, anel de heteroaril bicíclico com 8 a 10 membros, anel cicloalifático monocíclico com 3 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico com 4 a 10 membros é opcional e independentemente substituído por até p exemplos de JC’; em que p é 0 ou um número inteiro selecionado de 1 a 3.

[0013] Cada JC é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um C1-6 alifático, -ORH, -SRH, -N(RH)2, um anel cicloalifático C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada referido C1-6 alifático, cada referido anel cicloalifático C3-8 e cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R7d; ou alternativamente, dois grupos JC’ ligados a dois átomos do anel C vizinhos, juntamente com os referidos átomos do anel C vizinhos, formam um heterociclo com 5 a 7 membros que é um novo anel fundido ao anel C; em que o referido heterociclo com 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada RH é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, um anel cicloalifático C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; alternativamente, dois exemplos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de -N(RH)2, juntamente com o referido átomo de nitrogênio de -N(RH)2, formam um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; cada R7c é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil C1-4, haloalquil C1-4, anel de cicloalquil C3-8, -OR8b, -SR8b, -N(R8b)2, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)CO(alquil C1-4) ou um grupo oxo; em que cada referido grupo cicloalquil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada R7d é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil C1-4, haloalquil C1-4, anel de cicloalquil C3-8, -OR8c, -SR8c, -N(R8c)2, ou um grupo oxo; em que cada um do referido grupo cicloalquil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada R8b é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; cada R8c é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1—4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; e desde que o composto não seja um composto representado abaixo: em que JD seja tanto etileno quanto -N(Me)2; JA seja tanto hidrogênio quanto metil; e JB seja tanto fluoro quanto alcoxi C1-2.

[0014] A presente invenção também é direcionada para compostos de acordo com a fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos, em que: X é selecionado de N, CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4 haloalquil), CCl e CF; o anel B é um fenil ou um anel de heteroaril com 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio no anel, ou o anel B é um tiofeno; n é 0 ou um número inteiro selecionado de 1 a 3; cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, um C1-6 alifático, -ORB ou um anel cicloalifático C3-8; em que cada um do referido C1-6 alifático e cada um do referido grupo cicloalifático C3-8 é opcionalmente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-6 alifático ou um anel cicloalifático C3-8; em que cada um do referido RB que é um C1-6 alifático e cada um do referido RB que é um anel cicloalifático C3-8 é opcionalmente substituído por até 3 exemplos de halogênio; JA é selecionado de hidrogênio, halogênio, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi ou -NRaRb, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 ou um anel de cicloalquil 3-6; JD está ausente ou é selecionado de halogênio, -CN, -CF3, metoxi, trifluorometoxi, nitro, amino ou metil; R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou o anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém opcionalmente, além do átomo de nitrogênio, até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcionalmente substituído por até 5 exemplos de R5; ou alternativamente, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, um heteroaril com 5 ou 6 membros ou um alquil C1-6 -RY; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, anel de cicloalquil C3-8, grupo do anel heterocíclico com 4 a 8 membros, heteroaril com 5 ou 6 membros e uma porção alquil C1-6 do referido alquil C1-6-RY é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5a; desde que R1 e R2 nunca sejam simultaneamente hidrogênio; e desde que quando X é um de CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4 haloalquil), CCl ou CF, um de R1 e R2 não é uma piridina ou uma pirimidina; ou alternativamente, JD e um dentre R1 ou R2 pode formar um anel heterocíclico com 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e opcionalmente substituído por até 3 exemplos de oxo ou -(Y)-R9; em que Y está ausente ou é uma ligação na forma de uma cadeia de alquil C1-6, opcionalmente substituído por até 6 exemplos de fluoro; cada R9 é independentemente selecionado de hidrogênio, fluoro, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, um anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4-8 membros ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel heteroaromático com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros e cada um dos referidos anéis heteroaromáticos com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até 3 exemplos de R11; cada R11 é independentemente selecionado de halogênio, alquil C1-6, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 e -N=OR12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de fluoro, -OH, -O(alquil C1-4), fenil e -O(fluoroalquil C1-4) em que cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo de cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros e opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (fluoroalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(fluoroalquil C1-4) ou oxo; e em que cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (fluoroalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(fluoroalquil C1—4) ou oxo; RY é selecionado de um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, fenil, ou um anel heteroaromático com 5 a 6 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel heteroaromático com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil, e cada um do referido anel heteroaromático com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até 5 exemplos de R5c; cada R5c é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b -N(R6b)C(O)R6b -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo, ou um grupo bicíclico; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros e cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros, cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, cada um do referido benzil e cada um do referido grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), — O(haloalquil C1-4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um primeiro anel e um segundo anel em uma relação fundida ou em ponte, o referido primeiro anel é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido segundo anel é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até exemplos de halogênio, alquil Ci-4, -OH, -NH2, -NH(alquil Ci-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil Ci-4), -O(alquil Ci-4), -O(haloalquil Ci-4) ou oxo; cada R6b é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil Ci-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil Ci-6, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo de cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil Ci-4, -OH, -NH2, -NH(alquil Ci-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil Ci-4), -O(alquil Ci-4), -O(haloalquil Ci-4) ou oxo; ou dois exemplos de R5c ligado aos mesmos átomos do anel ou átomos diferentes de RY, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR”(CO)CO(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R” é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5a é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a -N(R6a)C(O)R6a -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, em que cada um do referido alquil C1-6, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, benzil ou grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil CM)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), - O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM) ou oxo; cada R6a é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(alquil C1-6)2, -C(O)NH(alquil C16), -C(O)N(haloalquil C1-6)2, -C(O)NH(haloalquil C1-6), C(O)N(alquil C1- 6)(haloalquil C1-6), -COO(alquil C1-6), -COO(haloalquil C1-6), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; ou quando um de R1 ou R2 é o anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou heteroaril com 5 ou 6 membros substituídos por até 5 exemplos de R5a, dos exemplos de R5a ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes do anel do referido R1 ou R2, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, um fenil ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contém até dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel heterocíclico com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por até 2 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, oxo, -(CO)CO(alquil C1-4), -NR’(CO)CO(alquil C1-4) ou halogênio; em que R’ é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, benzil ou grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil CM)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), - O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um anel um e um anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; ou quando R1 e R2 ligados ao átomo de nitrogênio formam o anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros substituído por até 5 exemplos de R5, dois dos exemplos de R5 ligados ao mesmo átomo ou átomos diferentes do referido anel, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico, em que os dois anéis do sistema bicíclico estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)CO(alquil C14), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; p é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; o anel C é um anel monocíclico de heteroaril com 5 membros contendo até 4 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; em que o referido anel monocíclico de heteroaril com 5 membros não é um anel de 1,3,5-triazinil.

[0012] cada JC é independentemente selecionado de halogênio ou C1-4 alifático opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)CO(alquil C1-4), -OH ou halogênio.

[0013] A presente invenção também se direciona a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula I ou Fórmula I' ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo pelo menos um carreador, um diluente ou um excipiente aceitável farmaceuticamente. A invenção também é direcionada a uma formulação farmacêutica ou forma de dosagem compreendendo a composição farmacêutica.

[0014] A invenção também fornece um método de tratar ou prevenir uma doença, estado de saúde ou transtorno em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo a administração, sozinha ou em terapia de combinação, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou fórmula I' ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo para o sujeito; em que a doença, estado de saúde ou transtorno é um periférico, pulmonar, hepático, renal, cardíaco ou cerebral vascular/endotelial transtorno ou condição, ou um distúrbio ou condição sexual ou uro- ginecológico, uma doença tromboembólica, um distúrbio fibrótico, um distúrbio pulmonar ou respiratório, doença renal ou hepática, ocular, transtorno de audição, transtorno do SNC, transtorno de circulação, transtorno tópico ou de pele, transtorno metabólico, aterosclerose, cicatrização de feridas ou um transtorno lipido-relacionado- que se beneficia de estimulação de sGC ou de um aumento na concentração de NO ou cGMP.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0015] Será feita agora referência com detalhes de certas modalidades da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que acompanham. Embora a formulação será descrita em conjunto com as modalidades enumerados, será entendido que não se destina a limitar a formulação às modalidades. Pelo contrário, a formulação se destina a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. A presente invenção não se limita aos métodos e materiais similares descritos neste documento mas inclui métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste documento que poderiam ser usados na prática da presente invenção. No caso em que uma ou mais referências e patentes ou materiais similares da literatura incorporada difiram ou contradigam este pedido, incluindo, mas não limitado aos termos definidos, uso de termo, técnicas descritas ou similares, este pedido controla.

Definições e terminologia geral

[0016] Para fins de divulgação, os elementos químicos são identificados em conformidade com a tabela periódica dos elementos, versão CAS e o Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. 1994. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thmas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5 Ed., Smith, M. B. e March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, que são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[0017] Conforme descrito neste documento, compostos de fórmula I podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como geralmente ilustrado abaixo, ou como exemplificado por determinadas classes, subclasses e espécies da invenção. A frase "opcionalmente substituído" é usada permutavelmente com a frase "substituído ou não substituído." Em geral, o termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais do hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Salvo indicação em contrário, um grupo substituído opcionalmente pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais de uma posição em uma estrutura dada pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o substituinte pode ser também o mesmo ou diferente em cada posição a menos que especificado em contrário. Como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos como -H, halogênio, -NO2, -CN, -OH, - NH2 ou -OCF3 não seriam grupos substituíveis.

[0018] A frase "até", como usada aqui, refere-se ao inteiro zero ou qualquer número que é igual ou menor que o número a seguir à frase. Por exemplo, "até 3" significa qualquer um de 0, 1, 2 ou 3. Conforme descrito neste documento, um intervalo especificado de número de átomos inclui qualquer número inteiro nele. Por exemplo, um grupo tendo 1-4 átomos poderia ter 1, 2, 3 ou 4 átomos. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer posição, sua definição em cada ocorrência é independente de todas as outras ocorrências.

[0019] Combinações e seleção de substituintes vislumbrados por esta divulgação são apenas aquelas que resultam na formação de um composto estável ou quimicamente praticável. Tais escolhas e combinações serão evidente para aqueles versados na técnica e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não sejam substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam a sua produção, detecção e, em determinadas modalidades, sua recuperação, purificação e utilização para um ou mais dos propósitos divulgados neste documento. Em algumas modalidades, um composto estável é aquele que não é substancialmente alterado quando conservado à temperatura de 25° C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana. Composto quimicamente viável é um composto que pode ser preparado por aqueles versados na técnica com base nas divulgações aqui complementadas, se necessário, com conhecimentos relevantes da técnica.

[0020] Um composto, como os compostos de Fórmula I ou outros compostos aqui divulgados, pode estar presente em sua forma livre (por exemplo, uma forma amorfa, ou uma forma cristalina ou um polimorfo). Sob certas condições, compostos também podem formar co-formas. Como usado aqui, o termo co-forma é sinônimo com o termo forma multicomponente cristalina. Quando um dos componentes na co-forma claramente transferiu um próton para o outro componente, a co-forma resultante é referida como um "sal". A formação de um sal é determinada por quão grande a diferença está nas pKas entre os parceiros que formam a mistura. Para fins de divulgação, compostos incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, mesmo se o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" explicitamente não seja notado.

[0021] A menos que apenas um dos isômeros seja desenhado ou nomeado especificamente, estruturas descritas aqui são também devem incluir todas as formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, atropoisomérica e isomérica cis-trans) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, configurações Ra e Sa para cada eixo assimétrico, configurações (Z) e (E) de ligação dupla e cis e trans isômeros conformacionais. Portanto, os isômeros estereoquímicos simples, bem como racematos e misturas enantioméricas, diastereoméricas e de isômeros cis-trans (dupla ligação ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da presente divulgação. A menos que indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da presente divulgação também estão dentro do escopo da invenção. Por exemplo, um substituinte desenhado como abaixo: onde R pode ser hidrogênio, incluiria os dois compostos mostrados abaixo:

[0022] A presente divulgação também compreende compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos recitados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas neste documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa, normalmente encontrados na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento específico, como especificado, são contemplados no escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como, mas não se limitando um, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles em que são incorporados isótopos radioativos, tais como3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Ademais, substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons, tais como 15O, 13N, 11C, e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser preparados, de forma geral, pelos seguintes procedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos neste documento abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente marcado por um reagente não-isotopicamente marcado.

[0023] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear (ou seja, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que contém uma ou mais unidades de insaturação ou que é completamente saturado. A menos que especificado de outra forma, os grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos e, em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono alifáticos. Os grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a grupos alquil, alquenil, alquinil lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. (cicloalquil)alquil, (cicloalquenil)alquil ou (cicloalquil)alquenil. Exemplos específicos de grupos alifáticos incluem, mas não estão limitados a: metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, vinil, sec- butil, tert-butil, butenil, propargil, acetileno e afins. Para ser perfeitamente claro, o termo "cadeia alifática" pode ser usado permutavelmente com o termo "alifático" ou "grupo alifático".

[0024] Como usado aqui, o termo "alquil" significa um radical de hidrocarboneto monovalente, saturado linear ou de cadeia ramificada. A menos que especificado de outra forma, um grupo alquil contém 1-20 átomos de carbono (por exemplo, 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono ou 1-3 átomos de carbono). Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, s-butil, pentil, hexil, heptil, octil e similares.

[0025] O termo alquenil refere-se a um radical hidrocarbônico monovalente linear ou de cadeia ramificada com um sítio de insaturação, isto é, um carbono-carbono, ligação dupla sp2, em que o radical alquenil inclui radicais tendo orientações “cis” e “trans”, ou alternativamente, orientações “E” e “Z”. A menos que especificado de outra forma, um grupo alquenil contém 2-20 átomos de carbono (por exemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono ou 2-3 átomos de carbono). Exemplos incluem, mas não se limitam um alil, vinil e semelhantes.

[0026] O termo "alquinil" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado tendo pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação tripla de carbono-carbono. A menos que especificado de outra forma, um grupo alquinil contém 2-20 átomos de carbono (por exemplo, 2-20 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono ou 2-3 átomos de carbono). Exemplos incluem, mas não estão limitados a etinil, propinil e similares.

[0027] O termo "carbocíclico" refere-se a um sistema de anel formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio. A menos que especificado em contrário, em toda esta divulgação, carbociclo é usado como sinônimo de "carbociclo não aromático" ou "cicloalifático". Em alguns casos, o termo pode ser usado na frase "carbociclo aromático", e neste caso refere-se a um "grupo aril" como definido abaixo.

[0028] O termo "cicloalifático" (ou "carbociclo não aromático", "carbociclil não aromático", "carbocíclico não aromático") refere-se a um hidrocarboneto cíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática, e que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. A menos que especificado de outra forma, um grupo cicloalifático pode ser espiro ou em ponte, monocíclico, bicíclico, tricíclico ou fundido. Em uma modalidade, o termo "cicloalifático" refere-se a um hidrocarboneto monocíclico C3- C12 ou um hidrocarboneto bicíclico C7- C12. Em algumas modalidades, qualquer anel individual em um sistema de anel bicíclico ou tricíclico tem 3-7 membros. Grupos cicloalifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a cicloalquil, cicloalquenil e cicloalquinil. Exemplos de grupos alifáticos incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil e similares.

[0029] O termo "cicloalifático" também inclui sistemas de anel policíclico em que o anel carbocíclico não aromático pode ser "fundido" para um ou mais anel aromático ou não aromático carbocíclico ou anéis heterocíclicos ou combinações, contanto que o radical ou ponto de fixação é o anel carbocíclico não aromático.

[0030] "Cicloalquil", como usado aqui, refere-se a um sistema de anéis em que está completamente saturado e que tem um único ponto de fixação para o resto da molécula. A menos que especificado de outra forma, um grupo cicloalquil pode ser espiro ou em ponte, monocíclico, bicíclico, tricíclico ou fundido. Em uma modalidade, o termo "cicloalquil" refere-se a um hidrocarboneto monocíclico C3- C12 saturado ou um hidrocarboneto bicíclico saturado C7- C12. Em algumas modalidades, qualquer anel individual em um sistema de anel bicíclico ou tricíclico tem 3-7 membros. Grupos cicloalquil adequados incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, cicloheptenil, norbonil, ciclo- octil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil e similares.

[0031] "Heterociclo" (ou "heterociclil" ou "heterocíclico), como usado aqui, refere-se a um sistema de anel no qual um ou mais membros do anel são um heteroátomo independentemente selecionado, que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático e que tem um único ponto de fixação para o resto da molécula. A menos que especificado em contrário, em toda esta divulgação, heterociclo é usado como sinônimo de "heterociclo não aromático". Em alguns casos, o termo pode ser usado na frase "heterociclo aromático", e neste caso refere-se a um "grupo heteroaril" como definido abaixo. O termo heterociclo inclui também sistemas de anel heterocíclico fundido, espiro ou em ponte. A menos que especificado de outra forma, um heterociclo pode monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Em algumas modalidades, o heterociclo tem 3-18 membros em que um ou mais membros do anel são um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros do anel. Em outras modalidades, um anel pode ser um monociclo tendo 3-7 membros do anel (2-6 átomos de carbono e 1-4 heteroátomos) ou um bicliclo com 7-10 membros do anel (4-9 átomos de carbono e 1-6 heteroátomos). Exemplos de sistemas de anel bicíclico heterocíclico incluem, mas não estão limitados a: adamantanil, 2-oxa- biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil.

[0032] Como usado aqui, o termo "heterociclo" também inclui sistemas de anel policíclico em que o anel heterocíclico é fundido com um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclicos aromáticos ou não aromáticos ou combinações respectivas, contanto que o radical ou ponto de fixação é no anel heterocíclico.

[0033] Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados aos seguintes monociclos: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2- tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3- pirrolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3- tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3- piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1- imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil; e os seguintes biciclos: 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzimidazol-2- ona, indolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

[0034] Como usado aqui, o termo "aril" (como em "anel de aril" ou "grupo aril"), utilizado isoladamente ou como parte de um grupo maior, como em "aralquil", "aralcóxi", "ariloxialquil", refere-se a um sistema de anéis carbocíclicos no qual pelo menos um anel no sistema é aromático e tem um único ponto de fixação para o resto da molécula. A menos que especificado de outra forma, um grupo aril pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e conter 6-18 membros do anel. O termo também inclui sistemas de anel policíclico em que o anel de aril é fundido com um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclicos aromáticos ou não aromáticos, ou com combinações respectivas, contanto que o radical ou ponto de fixação seja no anel de aril. Exemplos representativos de anel de aril incluem, mas não estão limitados a fenil, naftil, indenil, indanil, tetralina, fluorenil e antracenil.

[0035] O termo "aralquil" refere-se a um radical tendo um anel de aril substituído com um grupo alquileno, em que a extremidade aberta do grupo alquileno permite que o radical aralquil se ligue para outra parte do composto de fórmula I. O grupo alquileno é um grupo hidrocarboneto bivalente, de cadeia linear ou ramificada, saturado. Neste documento, o termo "C7-12 aralquil" representa um radical de aralquil em que o número total de átomos de carbono no anel aril e o grupo alquileno combinado é 7 a 12. Exemplos de "aralquil" incluem, mas não estão limitados a um anel de fenil substituído com um grupo alquileno de C1-6, por exemplo, benzil e feniletil e um grupo naftil substituído com um grupo alquileno C1-2.

[0036] O termo "heteroaril" (ou "heteroaromático" ou "grupo heteroaril" ou "anel aromático") usado sozinho ou como parte de um grupo maior como em "heteroaralquil" ou "heteroarilalcoxi" refere-se a um sistema de anéis, no qual pelo menos um anel no sistema é aromático e contém um ou mais heteroátomos, onde cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel e que tem um único ponto de fixação para o resto da molécula. A menos que especificado de outra forma, um sistema de anéis de heteroaril pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico e tem um total de cinco a quatorze membros de anel. Em uma modalidade, todos os anéis em um sistema de heteroaril são aromáticos. Também incluídos nesta definição estão os radicais de heteroaril onde o anel de heteroaril é fundido com um ou mais anéis heterocíclicos ou carbocíclicos aromáticos ou não aromáticos, ou com combinações respectivas, contanto que o radical ou ponto de fixação seja no anel de heteroaril. Sistema 6,5 heteroaromático bicíclico, como usado aqui, por exemplo, é um anel heteroaromático de seis membros fundido a um segundo anel de cinco membros em que o radical ou o ponto de fixação é no anel de seis membros.

[0037] Exemplos de anéis de heteroaril incluem, mas não estão limitados aos seguintes monociclos: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2- imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, N-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3- piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (e.g., 3- piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (e.g., 5-tetrazolil), triazolil (e.g., 2-triazolil e 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (e.g., 2- pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, e os seguintes biciclos: benzimidazolil, benzofuril, benzotiofenil, benzopirazinil, benzopiranonil, indolil (e.g., 2-indolil), purinil, quinolinil (e.g., 2-quinolinil, 3-quinolinil, 4-quinolinil), e isoquinolinil (por exemplo, 1-isoquinolinil, 3-isoquinolinil, ou 4-isoquinolinil).

[0038] Como usado aqui, "ciclo" (ou "cíclico", ou "fração cíclica") abrange sistemas de anel mono-, bi- e tri-cíclicos incluindo cicloalifático, heterocíclicos, aril ou heteroaril, cada um dos quais foi anteriormente definido.

[0039] Sistemas de anel bicíclico "fundido" compreendem dois anéis que compartilham dois átomos adjacentes de anel.

[0040] Sistemas de anel bicíclico "em ponte" compreendem dois anéis que compartilham três ou quatro átomos adjacentes do anel. Como usado aqui, o termo "ponte" refere-se a um átomo ou uma cadeia de átomos conectando duas diferentes partes de uma molécula. Os dois átomos que estão ligados através da ponte (geralmente, mas não sempre, dois átomos de carbono terciário) são referidos como "cabeças de ponte". Além da ponte, as duas cabeças de pontes estão ligadas a pelo menos dois átomos individuais ou cadeias de átomos. Exemplos de sistemas de anel bicíclico em ponte incluem, mas não estão limitados a adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, 2-oxa- biciclo[2.2.2]octil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil, 3-aza-biciclo[3.2.1]octil, e 2,6- dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonil. Sistemas de anel bicíclico "espiro" compartilham apenas um átomo de anel (geralmente um átomo de carbono quaternário) entre os dois anéis.

[0041] O termo "átomo de anel" refere-se a um átomo como C, N, O ou S, que faz parte do anel de um anel aromático, um anel cicloalifático um anel heterocíclico ou de heteroaril. Um "átomo de anel substituível" é um átomo de carbono ou nitrogênio de anel ligado a pelo menos um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser substituído opcionalmente com um grupo de substituintes adequado. Assim, o termo "átomo de anel substituível" não inclui anel de nitrogênio ou átomos de carbono que são compartilhados quando dois anéis são fundidos. Além disso, "átomo de anel substituível" não inclui anel de carbono ou átomos de nitrogênio quando a estrutura mostra que eles já estão conectados para uma ou mais fração além de hidrogênio e hidrogênios não estão disponíveis para substituição.

[0042] "Heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quartenizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel de heteroaril, por exemplo, N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolil), NH (como no pirrolidinil) ou NR+ (como no pirrolidinil N-substituído)).

[0043] Em algumas modalidades, duas ocorrências independentes de uma variável podem ser tomadas em conjunto com o(s) átomo(s) ao qual cada variável é ligada para formar um anel de 5-8 membros, heterociclil, aril ou heteroaril ou um anel de 3-8 membros cicloalifático. Exemplares anéis que são formados quando duas ocorrências independentes de um substituinte são tomadas em conjunto com o(s) átomo(s) ao qual está cada variável está ligada incluem, mas não estão limitados ao seguinte: a) duas ocorrências independentes de um substituinte que estão ligadas ao mesmo átomo e são tomadas em conjunto com o átomo para formar um anel, onde ambas as ocorrências do substituinte são tomadas em conjunto com o átomo ao qual estão ligadas para formar um anel de heterociclil, heteroaril, cicloalifático ou aril, onde o grupo está ligado ao resto da molécula por um único ponto de fixação; e b) duas ocorrências independentes de um substituinte que são ligadas a átomos diferentes e são tomadas juntamente com ambos os átomos para formar um anel de heterociclil, heteroaril, cicloalifático ou aril, onde o anel que é formado tem dois pontos de fixação com o resto da molécula. Por exemplo, onde um grupo fenil é substituído por duas ocorrências de -ORo como na fórmula D1:

[0044] Estas duas ocorrências de -ORo são tomadas em conjunto com os átomos de carbono às quais são ligadas para formar um oxigênio de 6 membros fundido contendo anel como na fórmula D2:

[0045] Será apreciado que uma variedade de outros anéis pode ser formada quando duas ocorrências independentes de um substituinte são tomadas em conjunto com o(s) átomo(s) ao qual cada substituinte é ligado e que os exemplos detalhados acima não se destinam a ser um fator limitante.

[0046] Em algumas modalidades, um alquil ou cadeia alifática pode opcionalmente ser interrompido com outro átomo ou grupo. Isto significa que uma unidade de metileno da cadeia de alquil ou alifática, opcionalmente, pode ser substituída por outro átomo ou grupo. A menos que especificado em contrário, os substitutos opcionais formam um composto quimicamente estável. Opcionais interrupções podem ocorrer tanto dentro da cadeia e/ou em ambas as extremidades da cadeia; ou seja, tanto no(s) ponto(s) de anexo(s) para o resto da molécula e/ou na extremidade terminal. Dois substitutos opcionais também podem ser adjacentes um ao outro dentro de uma cadeia desde que resulte em um composto quimicamente estável. A menos que especificado de outra forma, se a substituição ou interrupção ocorre em uma extremidade terminal da cadeia, o átomo de substituição está ligado a um H na extremidade terminal. Por exemplo, se -CH2CH2CH3, opcionalmente, foram interrompidos com -O-, o composto resultante poderia ser -OCH2CH3, - CH2OCH3, ou -CH2CH2OH. Em outro exemplo, se o ligador divalente - CH2CH2CH2- opcionalmente fosse interrompido com -O-, o composto resultante pode ser -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, ou -CH2CH2O-. As substituições opcionais podem também substituir completamente todos os átomos de carbono em uma cadeia. Por exemplo, um C3 alifático pode ser substituído opcionalmente por-N(R’)-, -C(O)-, e -N(R’)- a forma - N(R’)C(O)N(R’)- (uma ureia)

[0047] Em geral, o termo "vicinal" refere-se à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, no qual os substituintes estão ligados a átomos de carbono adjacentes.

[0048] Em geral, o termo "geminal" refere-se à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, no qual os substituintes estão ligados ao mesmo átomo de carbono.

[0049] Os termos "terminalmente" e "internamente" referem-se à posição de um grupo dentro de um substituinte. Um grupo é terminal quando o grupo está presente no final do substituinte não mais ligado ao resto da estrutura química. Carboxialquil, ou seja, RXO(O)C-alquil é um exemplo de um grupo carboxil usado terminalmente. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio do substituinte na extremidade do substituinte ligada ao resto da estrutura química. Alquilcarboxi (por exemplo, alquil-C(O)O- ou alquil-O(CO)-) e alquilcarboxiaril (por exemplo, alquil-C(O)O-aril- ou alquil- O(CO)-aril-) são exemplos de grupos carboxil usados internamente.

[0050] Conforme descrito neste documento, uma ligação extraída de um substituinte ao centro de um anel dentro de um sistema de múltiplo-anel (como mostrado abaixo) representa a substituição do substituinte em qualquer posição substituível em qualquer um dos anéis dentro do sistema de anéis múltiplos. Por exemplo, a fórmula D3 representa possível substituição em qualquer das posições mostradas na fórmula D4:

[0051] Isso também se aplica a vários sistemas de anel fundido para sistemas de anel opcionais (que poderiam ser representados por linhas pontilhadas). Por exemplo, na fórmula D5, X é um substituinte opcional para o anel A e o anel B.

[0052] Se, no entanto, dois anéis em um sistema de anéis têm múltiplos cada diferentes substituintes desenhados no centro de cada anel, então, a menos que especificado em contrário, cada substituinte representa apenas substituição no anel ao qual está anexado. Por exemplo, na fórmula D6, i é um substituinte opcional para um anel A apenas, e X é um substituinte opcional para anel B apenas.

[0053] Como usado aqui, os termos "alcoxi" ou "alquiltio" se referem a um grupo alquil, como definido anteriormente, anexado à molécula, ou para outra cadeia ou anel, através de um átomo de oxigênio (“alcoxi”, ou seja, -O-de alquil) ou um de enxofre (“alquiltio”, ou seja, -S-alquil).

[0054] Os termos Cn-m “alcoxialquil”, Cn-m “alcoxialquenil”, Cn-m "alcoxialifático" e Cn-m "alcoxialcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso, podem ser substituídos com um ou mais grupos alcoxi, em que o número total combinado de carbonos dos grupos alquil e alcoxi, grupos alquenil e alcoxi, grupos alifáticos e alcoxi ou grupos alcoxi e alcoxi, combinados, conforme o caso, está entre os valores de n e m. Por exemplo, um C4-6 alcoxialquil tem um total de 4-6 carbonos divididos entre a porção alquil e alcoxi; por exemplo, pode ser -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 ou -CH2CH2CH2OCH3.

[0055] Quando as frações descritas no parágrafo anterior opcionalmente são substituídas, podem ser substituídas em uma ou ambas as partes em ambos os lados do oxigênio ou enxofre. Por exemplo, um opcionalmente substituído C4 alcoxialquil poderia ser, por exemplo, -CH2CH2OCH2(Me)CH3 ou -CH2(OH)O CH2CH2CH3; um C5 alcoxialquenil poderia ser, por exemplo, -CH=CHO CH2CH2CH3 ou -CH=CHCH2OCH2CH3.

[0056] Os termos ariloxi, ariltio, benziloxi ou benziltio, referem-se a um grupo aril ou benzil anexado na molécula, ou para outra cadeia ou anel, através de um oxigênio ("ariloxi", benziloxi, por exemplo, -O-f, -OCH2f) ou átomo de enxofre ("ariltio" por exemplo, -S-f, -S-CH2f). Além disso, os termos "ariloxialquil", "benziloxialquil" "ariloxialquenil" e "ariloxialifático" querem dizer alquil, alquenil ou alifático, consoante o caso, substituídos com ou mais grupos ariloxi ou benziloxi, consoante o caso. Neste caso, o número de átomos de cada ariloxi, alquil, aril, alquenil ou alifático será indicado separadamente. Assim, um ariloxi de 5-6 membros (C1-4alquil) é um anel de aril de 5-6 membros, ligado através de um átomo de oxigênio a uma cadeia de alquil C1-4 que, por sua vez, é ligada ao resto da molécula via o carbono terminal da cadeia de alquil C1-4.

[0057] Como usado aqui, os termos "halogênio" ou "halo" querem dizer F, Cl, Br ou I.

[0058] Os termos "haloalquil", "haloalquenil", "haloalifático" e "haloalcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, consoante o caso substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, um C1-3 haloalquil poderia ser -CFHCH2CHF2 e um C1-2 haloalcoxi poderia ser -OC(Br)HCHF2. Este termo inclui grupos de alquil perfluorados, tais como - CF3 e -CF2CF3.

[0059] Como usado aqui, o termo "ciano" refere-se a -CN ou -C=N.

[0060] Os termos "cianoalquil", "cianoalquenil", "cianoalifático" e "cianoalcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, consoante o caso substituídos com um ou mais grupos ciano. Por exemplo, um cianoalquil C1-3 poderia ser -C(CN)2CH2CH3 e um cianoalquenil C1-2 poderia ser =CHC(CN)H2.

[0061] Como usado aqui, um grupo "amino" refere-se a -NH2.

[0062] Os termos "aminoalquil", "aminoalquenil", "aminoalifático" e "aminoalcoxi" significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, consoante o caso substituídos com um ou mais grupos amino. Por exemplo, um aminoalquil C1-3 poderia ser -CH(NH2)CH2CH2NH2 e um aminoalcoxi C1-2 poderia ser -OCH2CH2NH2.

[0063] O termo “hidroxil” ou “hidroxi” refere-se a -OH.

[0064] Os termos "hidroxialquil", "hidroxialquenil", "hidroxialifático" e "hidroxialcoxi" significa alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, consoante o caso substituídos com um ou mais grupos -OH. Por exemplo um hidroxialquil C1-3 poderia ser -CH2(CH2OH)CH3 e um hidroxialcoxi C4 poderia ser -OCH2C(CH3)(OH)CH3.

[0065] Como usado aqui, um "carbonil", usado sozinho ou em conexão com um outro grupo refere-se a -C(O) - ou -C(O)H. Por exemplo, como usado aqui, um "alcoxicarbonil", refere-se a um grupo, como -C(O)O(alquil).

[0066] Como usado neste documento, um "oxo" refere-se a =O, onde oxo é geralmente, mas nem sempre, ligado a um átomo de carbono (por exemplo, também pode ser ligado a um átomo de enxofre). Uma cadeia alifática pode, opcionalmente, ser interrompida por um grupo carbonil ou, opcionalmente, pode ser substituída por um grupo oxo, e ambas as expressões se referem ao mesmo: por exemplo, -CH2-C(O)-CH3.

[0067] Como usado aqui, no contexto da química da resina (por exemplo, usando resinas sólidas ou resinas solúveis ou grânulos), o termo "ligador" refere-se a uma fração química bifuncional ligando um composto a um suporte apoio ou suporte solúvel.

[0068] Em todas as outras situações, um "ligador", como usado aqui, refere-se a um grupo divalente em que as duas valências livres estão em átomos diferentes (por exemplo, o carbono ou o heteroátomo) ou são no mesmo átomo mas podem ser substituídas por dois substituintes diferentes. Por exemplo, um grupo metileno pode ser ligador de alquil C1 (-CH2-) que pode ser substituído por dois grupos diferentes, um para cada uma das valências livres (por exemplo, como em f-CH2-f, onde metileno age como um ligador entre dois anéis de fenil). Etileno pode ser ligador de alquil C2 (-CH2CH2-) no qual as duas valências livres estão em átomos diferentes. O grupo amida, por exemplo, pode atuar como um ligador quando colocado numa posição interna da cadeia (por exemplo, -CONH-). Um ligador pode ser o resultado de interromper uma cadeia alifática por certos grupos funcionais ou de substituição de unidades de metileno na referida cadeia pelos referidos grupos funcionais. Por exemplo, um ligador pode ser uma cadeia alifática C 1-6 em que até duas unidades de metileno são substituídas por -C(O- ou -NH- (como em -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- ou - CH2-NH-C(O)-CH2—). Uma forma alternativa para definir os mesmos grupos -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- e - CH2-NH-C(O)-CH2- é como uma cadeia de alquil C3 opcionalmente interrompida por até duas frações -C(O)- ou -NH-. Grupos cíclicos também podem formar ligadores: por exemplo, 1,6-ciclohexanediil pode ser um ligador entre dois grupos R, como em. Além disso, um ligador pode ser substituído opcionalmente em qualquer parte ou posição.

[0069] Grupos divalentes do tipo R-CH= ou R2C=, em que ambas as valências livres estão no mesmo átomo e estão conectadas para o substituinte mesmo, também são possíveis. Neste caso, eles serão referidos pelos nomes IUPAC aceitados. Por exemplo um alquilideno (tais como, por exemplo, um metilideno (= CH2) ou um etilideno (= CH-CH3)) não iria ser abrangido pela definição de um ligador nesta divulgação.

[0070] O termo "grupo de proteção", como usado aqui, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos desejados num complexo multifuncional. Em determinadas modalidades, um grupo protetor tem uma ou mais, ou de preferência todas, das seguintes características: a) reage seletivamente em bom rendimento para dar um substrato protegido que é estável para as reações que ocorrem em um ou mais dos outros sítios reativos; e b) é seletivamente removível em bom rendimento por reagentes que não atacam o grupo funcional regenerado. Grupos de proteção exemplares são detalhados em Greene, T. W. et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. Ed., John Wiley & Sons, New York: 1999, todo o conteúdo dos quais estão incorporados por meio deste por referência. O termo "grupo de proteção de nitrogênio", como usado aqui, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos de nitrogênio desejados num complexo multifuncional. Grupos de proteção de nitrogênio preferenciais também possuem as características exemplificadas acima, e certos grupos de proteção exemplares de nitrogênio estão detalhados no capítulo 7 em Greene, T. W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a.Ed., John Wiley & Sons, New York: 1999, todo o conteúdo dos quais estão incorporados por meio deste por referência.

[0071] Como usado aqui, o termo "fração deslocável" ou "grupo lábil" refere-se a um grupo que está associado com um grupo de alifático ou aromático, conforme definido neste aqui e está sujeito a ser deslocado pelo ataque nucleofílico por um nucleófilo.

[0072] Como usado aqui, "agente de acoplamento de amida" ou "reagente de acoplamento de amida" significa um composto que reage com a fração de hidroxil de uma fração de carboxi tornando-lhe suscetível um ataque nucleofílico. Agentes de ligação de amida exemplares incluem DIC (diisopropilcarbodiimida), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (benzotriazolo-1-iloxi- tris(dimetilamino)-fosfônio hexafluorofosfato), pyBOP ((benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato) etc.

[0073] Os compostos da invenção são definidos neste documento por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido por tanto uma estrutura química e um nome químico e aquela estrutura química e nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto.

Modalidades de Compostos

[0074] Em um primeiro aspecto a formulação refere-se a um composto de acordo com a fórmula I', ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, em que cada de X1 é selecionado de N, CH, C(C1-4 alquil), C(C1-4haloalquil), CCl e CF; X2 é selecionado de N ou C; W é ou: i) ausente, com JB conectado diretamente ao átomo de carbono portando dois grupos J, cada J é independentemente selecionado de hidrogênio ou metil, n é 1 e JB é uma cadeia de alquil C1-7 opcionalmente substituído por até 9 exemplos de flúor; em que, opcionalmente, uma unidade -CH2- da referida cadeia de alquil Ci—7pode ser substituída por -O- ou -S-.

[0075] ii) um anel B que é um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; com o anel B sendo o fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; cada J é hidrogênio; n é um número inteiro selecionado de 0 a 3; e cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, um grupo alifático C1-6, -ORB ou cicloalifático C3-8; em que cada referido grupo alifático C1-6 e cada referido grupo cicloalifático C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R3; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático ou C3-8 cicloalifático; em que cada um do referido RB que é um C1-6 alifático e cada um do referido RB que é um anel C3-8 cicloalifático é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R3a; cada R3 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -O(alquil C1-4) ou -O(haloalquilC1-4); cada R3a é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -O(alquil C1-4) ou -O(haloalquil C1-4); o é um número inteiro selecionado entre 1 a 3; cada JD é independentemente selecionado de JA, halogênio, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, - OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, um C1-6 alifático, -(C1-6 alifático)-RD, um anel C3-8 cicloalifático, um anel de 6 a 10membros de aril, um anel de 4 a 8membros heterocíclico ou um anel de 5 a 10membros de heteroaril; em que cada referido anel de 4 a 8 membros heterocíclico e cada referido anel de 5 a 10 membros de heteroaril contém entre 1 e 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e em que cada referido C1-6 alifático, cada referida porção C1-6 alifático da fração -(C1-6 alifático)-RD, cada referido anel C3-8 cicloalifático, cada referido anel de aril de 6 a 10 membros, cada referido anel de 4 a 8 membros heterocíclico e cada referido anel de heteroaril de 5 a 10 membros é opcionalmente e independentemente substituído com até 5 instâncias de R5d; JA é selecionado de hidrogênio, halogênio, metil, hidroxil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi ou -NRaRb; em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 ou anel de 3-6 cicloalquil; ou em que Ra e Rb, juntamente com o átomos de nitrogênio ao qual eles estão ligados, foram um anel heterocíclico com 4-8 membros, ou um anel de heteroaril com 5 membros contendo opcionalmente até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S; em que cada referido anel heterocíclico com 4-8 membros e anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de flúor; cada RD é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, -(C1-6 alifático)-Rf, um anel de C3—8 cicloalifático, um anel heterocíclico com 4 a 10 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 a 6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada referido C1-6 alifático, cada referida porção alifática de C1-6 da fração -(C1-6 alifático)-Rf, cada referido anel de C3-8 cicloalifático, cada referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros, cada referido fenil e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5a; em que quando qualquer RD for um dentre C1-6 alifático ou um grupo -(C1-6 alifático)-Rf, uma ou duas unidades -CH2- que formam as referidas cadeias alifáticas de C1-6 podem, opcionalmente, serem substituídas por um grupo independentemente selecionado de -N(Rd)-, -COou -O-; cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, -(C1-6 alifático)-Rf, um anel de C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 a 6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada referido C1-6 alifático, cada referida porção alifática de C1-6 da fração -(C1-6 alifático)-Rf, cada referido anel de C3-8 cicloalifático, cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, cada referido fenil e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5b; em que quando qualquer Rd for um dentre C1-6 alifático ou um grupo -(C1-6 alifático)-Rf, uma ou duas unidades -CH2- que formam as referidas cadeias alifáticas de C1-6 podem, opcionalmente, serem substituídas por um grupo independentemente selecionado de -N(Rd)-, -CO- ou -O-; cada Rf é independentemente selecionado de um alquil C1-3, um anel de C3-8 cicloalifático, um anel heterocíclico com 4 a 10 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 a 6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que cada referido anel de C3-8 cicloalifático, cada referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros, cada referido fenil e cada referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5c; quando JD for -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, - OC(O)N(RD)2 ou -SO2N(RD)2, os dois grupos RD juntamente com o átomo de nitrogênio ligado aos dois grupos RD podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros opcionalmente contém até 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, além do átomo de nitrogênio ao qual os dois grupos RD estão ligados; e em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)C(O)RD, o grupo RD juntamente com o átomo de carbono ligado ao grupo RD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o grupo Rd podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, além do átomo de nitrogênio ao qual o grupo Rd está ligado; e em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)C(O)ORD, o grupo RD juntamente com o átomo de oxigênio ligado ao grupo RD, com o átomo de carbono da porção - C(O)- do grupo -N(Rd)C(O)ORD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o referido grupo Rd, podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)C(O)N(RD)2, um dos grupos RD ligado ao átomo de nitrogênio, juntamente com o referido átomo de nitrogênio, e com o átomo de N ligado ao grupo Rd e o referido grupo Rd podem formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; quando JD for -N(Rd)SO2RD, o grupo RD juntamente com o átomo de enxofre ligado ao grupo RD, com o átomo de nitrogênio ligado ao grupo Rd, e com o referido grupo Rd podem se combinar para formar um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros opcionalmente contém até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5; cada R5é independentemente selecionado de halogênio, -CN, 6 66 6 6 6 alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R , -OR , -SR , -COR , -OC(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, 6 6 6 6 66 6 -SO2N(R )COOR , -SO2N(R )C(O)R , -N(R )SO2R , -(C=O)NHOR , um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada um dentre o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um dentre o referido alquil C1-6, porção de alquil C1-6 da fração -(alquil C1-6)-R6, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil Ci— 4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; dois exemplos de R5, ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de JD, juntamente com o referido átomo ou átomos ao qual eles estão ligados, podem opcionalmente formar um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)O(alquil C1-4), -CONH2, -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5a e cada R5b é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-6)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, em que cada um dentre o referido alquil C1-6, porção de alquil C16 da fração -(alquil C1-6)R6a, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, grupo benzil ou fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um anel um e um anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM) ou oxo; dois exemplos de R5a ou dois exemplos de R5b ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de RD ou Rd, respectivamente, juntamente com o referido átomo ou átomos aos quais eles estão ligados, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em relação um ao outro; em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5c é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo, ou um grupo bicíclico; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros e cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, porção de alquil C1-6 da referida fração -(alquil C1-6)-R6b, cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros, cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, cada um do referido benzil e cada um do referido grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um primeiro anel e um segundo anel em uma relação fundida ou em ponte, o referido primeiro anel é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido segundo anel é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; dois exemplos de R5c ligados ao mesmos átomos ou átomos diferentes de Rf, juntamente com o referido átomo ou átomos ao qual eles estão ligados, podem opcionalmente formar um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em relação um ao outro; em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5d é independentemente selecionado de halogênio, -CN, 6 66 6 6 6 alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R , -OR , -SR , -COR , -OC(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, um aralquil C7-12, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou um grupo oxo; em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, em que cada um do referido alquil C1-6, porção de alquil C1-6 da fração -(alquil C1-6)-R6, aralquil C7-12, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (haloalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; dois exemplos de R5d ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de JD, juntamente com o referido átomo ou átomos de JD ao qual eles estão ligados, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em relação um ao outro; em que cada referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até quatro heteroátomos o anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)O(alquil C1-4), -C(O)NH2, -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), — O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; cada R6a é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil Ci-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil Ci-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil Ci-4, -OH, -NH2, -NH(alquil Ci-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(alquil Ci-4), -O(alquil Ci-4), - O(haloalquil Ci-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; cada R6b é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil Ci-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(alquil C1-6)2, -C(O)NH(alquil C16), -C(O)N(haloalquil C1-6)2, -C(O)NH(haloalquil C1-6), C(O)N(alquil C1- 6)(haloalquil C1-6), -COO(alquil C1-6), -COO(haloalquil C1-6), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; em que dois exemplos de R6 ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de R5 ou R5d, juntamente com o referido átomo de nitrogênio de R5 ou R5d, respectivamente, podem formar um anel heterocíclico com 5 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 5 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; dois exemplos de R6a ligados a um átomo de nitrogênio de R5a ou R5b, juntamente com o referido nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico com 5 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 5 a 8 membros e cada referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; dois exemplos de R6b ligados a um átomo de nitrogênio de R5c, juntamente com o referido nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico com 5 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 5 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; dois grupos JD ligados um dois átomos vizinhos do anel D, juntamente com os referidos dois átomos vizinhos do anel D, podem formar um heterociclo com 5 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros que é fundido ao anel D; em que o referido heterociclo com 5 a 7 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido heterociclo com 5 a 7 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de oxo ou -(i)-R9; em que i está ausente ou é uma ligação na forma de uma cadeia de alquil C1-6, opcionalmente substituído por até 6 exemplos de fluoro; e em que quando i for uma referida cadeia de alquil C1-6, até 3 unidades de metileno desta cadeia de alquil, podem ser substituídas por um grupo selecionado de -O-, -C(O) - ur -N((i)-R90)-, em que i)quando i estiver ausente, cada R90 é independentemente selecionado de hidrogênio, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4-8 membros, um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil, e cada um dos referidos anéis de heteroaril com 5 a 6 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11; e ii)quando i estiver presente, cada R90 será independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, 10 10 10 10 10 10 10 -SO2N(R )COOR , -SO2N(R )C(O)R , -N(R )SO2R , -(C=O)NHOR , anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4-8 membros, um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil e cada um dos referidos anéis de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11; cada R9 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, anel de cicloalquil C36, um anel heterocíclico com 4-8 membros, um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil e cada um dos referidos anéis de heteroaril com 5 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11; cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, -(alquil C1-6)-R13, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6 , porção de alquil C1-6 da referida fração -(alquil C1-6)-R13, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11a; cada R13 é independentemente selecionado de fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R11b; cada R11 é independentemente selecionado de hidrogênio, oxo, alquil C1-6, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 ou -N(R12)SO2R12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e indepndentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou 3 exemplos de R12; cada R11a é independentemente selecionado de halogênio, oxo, alquil C1-6, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 ou -N(R12)SO2R12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou 3 exemplos de R12; e cada R11b é independentemente selecionado de halogênio, alquil C1-6, oxo, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 ou -N(R12)SO2R12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou 3 exemplos de R12; cada R12 é selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (fluoroalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(fluoroalquil C1-4) ou oxo.

[0076] RC é i) um anel C; ou ii) é selecionado de halogênio, −CN, C1-6 alquil, −(C1-6 alquil)- RN, −COR7, −C(O)OR7, −C(O)N(R7)2, −N(R7)C(O)R7, −N(R7)C(O)OR7, −N(R7)C(O)N(R7)2, −N(R7)2, −SO2R7, −SO2N(R7)2, −C(O)N(R7)SO2R7, −SO2N(R7)COOR7, −SO2N(R7)C(O)R7, ou −N(R7)SO2R7 ou −(C=O)NHOR7; em que cada referido C1-6 alquil, cada porção de C1-6 alquil de referido -(C1-6 alquil)-RN, é opcional e independentemente substituída com até 6 instâncias de fluoro e até 2 instâncias de -CN, -OR8, oxo, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, 8 8 8 8 88 -SO2N(R )COOR , -SO2N(R )C(O)R , -N(R )SO2R ; em que cada R7 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, fenil, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1—4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; cada RN é independentemente selecionado de um anel de fenil, um anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros, um anel cicloalifático monocíclico C3-6, ou um heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros ou o referido heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros não é um anel de 1,3,5-triazinil; e em que o referido fenil, o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 a 6 membros, o referido anel cicloalifático monocíclico C3-6, ou o referido heterociclo monocíclico com 4 a 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de fluoro e/ou até 3 exemplos de JM; cada JM é independentemente selecionado de -CN, C1-6 alifático, -ORM, -SRM, -N(RM)2, um anel cicloalifático C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada referido C1-6 alifático, cada referido anel C3-8 cicloalifático e cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R7c; cada RM é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, um anel C3-8 cicloalifático ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; e em que o anel C é um anel de fenil, um anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros, um heteroaril bicíclico com 8 a 10 membros, um anel cicloalifático monocíclico com 3 a 10 membros, ou um heterociclo monocíclico com 4 a 10 membros; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros, o referido anel de heteroaril bicíclico com 8 a 10 membros, ou o referido heterociclo monocíclico com 4 a 10 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S; em que o referido anel de heteroaril monocíclico com 5 ou 6 membros não é um anel de 1,3,5-triazinil; e em que o referido fenil, anel de heteroaril monocíclico com 5 a 6 membros, anel de heteroaril bicíclico com 8 a 10 membros, anel cicloalifático monocíclico com 3 a 10 membros, ou heterociclo monocíclico com 4 a 10 membros é opcional e independentemente substituído por até p exemplos de JC’; em que p é 0 ou um número inteiro selecionado de 1 a 3; Cada JC é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, um C1-6 alifático, -ORH, -SRH, -N(RH)2, um anel cicloalifático C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; em que cada referido C1-6 alifático, cada referido anel cicloalifático C3-8 e cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R7d; ou alternativamente, dois grupos JC’ ligados a dois átomos do anel C vizinhos, juntamente com os referidos átomos do anel C vizinhos, formam um heterociclo com 5 a 7 membros que é um novo anel fundido ao anel C; em que o referido heterociclo com 5 a 7 membros contém de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; cada RH é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático, um anel cicloalifático C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 8 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros contém entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S; alternativamente, dois exemplos de RH ligados ao mesmo átomo de nitrogênio de -N(RH)2, juntamente com o referido átomo de nitrogênio de -N(RH)2, formam um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente até 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O ou S; cada R7c é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil C1-4, haloalquil C1-4, anel de cicloalquil C3-8, -OR8b, -SR8b, -N(R8b)2, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)CO(alquil C1-4) ou um grupo oxo; em que cada referido grupo cicloalquil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada R7d é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil C1-4, haloalquil C1-4, anel de cicloalquil C3-8, -OR8c, -SR8c, -N(R8c)2, ou um grupo oxo; em que cada um do referido grupo cicloalquil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada R8b é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; cada R8c é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1—4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; desde que o composto não seja um composto representado abaixo: em que JD seja tanto etileno quanto -N(Me)2; JA seja tanto hidrogênio quanto metil; e JB seja tanto fluoro quanto alcoxi C1-2.

[0077] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I', W está ausente. Em algumas dessas modalidades, onde W é ausente, o composto é representado pela Fórmula II'A: em que Q representa um grupo alquil C1-7, opcionalmente substituído por até 9 exemplos de flúor. Em outras modalidades Q é substituído com até 5 instâncias de flúor.

[0078] Em ainda outras modalidades de fórmula I' em que W está ausente, o composto é representado pela Fórmula III’A: em que, Q’ é uma cadeia de alquil C1-5, opcionalmente substituído por até 6 exemplos de flúor; em algumas dessas modalidades, X 2 é N e um fração -N(R1)(R2) está ausente. Em outras modalidades, X 2 é C e a fração - N(R1)(R2) está presente. Em algumas dessas modalidades: R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 membros contém opcionalmente, além do átomo de nitrogênio ao qual R1 e R2 estão ligados, até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcionalmente substituído por até 5 exemplos de R5e; cada R5e é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-4)-R6, um anel de cicloalquil C3-8, cianoalquil C1-4, 66 6 6 6 6 6 6 -OR , -SR , -OCOR , -COR , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)R , -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, benzil, fenil ou um grupo oxo; em que cada referido anel de fenil e cada referido grupo benzil, é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1- 4)2, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -O(alquil C1-4) ou -O(haloalquil C1-4); e em que cada referido alquil C1-6, cada porção alquil C1-4 da referida fração -(alquil C1 -4)-R6, e cada referido anel de cicloalquil C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; em que cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-4, fenil, benzil, ou um anel de cicloalquil C3-8; em que cada referido alquil C1-6, cada referido alquenil C2-4, cada referido fenil, cada referido benzil e cada referido grupo cicloalquil C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; dois dos exemplos de R5e ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes do referido anel formado por R1, R2 e o nitrogênio ao qual R1 e R2estão ligados, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis do sistema bicíclico estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; Em algumas dessas modalidades, alternativamente, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, um heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou um alquil C1-6 -RY; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, porção alquil C1-6 de cada uma da referida fração de alquil C1-6 -RY, anel de cicloalquil C3-8, grupo de anel heterocíclico com 4 a 8 membros, heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil e alquil C1-6-RY é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5f; RY é selecionado de um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, fenil, ou um anel de heteroaril com 5 a 6 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel heteroaromático com 5 a 6 membros contém entre 1 e 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil, e cada um do referido anel de heteroaril com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até 5 exemplos de R5g; cada R5f é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-4)-R6a, um aralquil C7-12, anel de cicloalquil C3-8, cianoalquil C1-4, -OR6a, -SR6a, -OCOR6a, -COR6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -N(R6a)SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)COR6a, fenil ou um grupo oxo; em que cada um do referido grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(alquil CM>, -N(alquil CM)2, -NO2, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, — O(alquil C1-4) ou -O(haloalquil C1-4); e em que cada um do referido aralquil C7-12, alquil C1-6, porção alquil C1-4 de cada referido -(alquil C1-4)-R6a e cada referido grupo cicloalquil C3-8 é opcional e independentemente substituído por até três exemplos de halogênio; cada R6a é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-4, fenil, benzil, ou um anel de cicloalquil C3-8; em que cada referido alquil C1-6, cada referido alquenil C2-4, cada referido fenil, cada referido benzil e cada referido grupo cicloalquil C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada R5g é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -(alquil C1-4)-R6b, benzil, anel de cicloalquil C3-8, cianoalquil C1-4, -OR6b, -SR6b, -OCOR6b, -COR6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)COR6b, fenil ou um grupo oxo; em que cada referido fenil e cada referido grupo benzil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1—4)2, -NO2, -CN, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -O(alquil C1-4) ou - O(haloalquil C1-4); e em que cada referido alquil C1-6, porção alquil C1-4 de cada uma da referida fração de (alquil C1-4)-R6be cada referido grupo cicloalquil C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada R6b é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-4, fenil, benzil, ou um anel de cicloalquil C3-8; em que cada referido alquil C1-6, cada referido alquenil C2-4, cada referido fenil, cada referido benzil e cada referido grupo cicloalquil C3-8 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio.

[0079] Em algumas modalidades, alternativamente, dois exemplos de R5g ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes de RY, juntamente com o referido átomo ou átomos do anel, formam um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR”(CO)O(alquil C1-4), -OH ou halogênio; e R'' é um hidrogênio ou um alquil C 1-2.

[0080] Nessas modalidades, quando um de R1 ou R2 é o anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou heteroaril com 5 ou 6 membros substituídos por até 5 exemplos de R5f, dos exemplos de R5f ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes do anel do referido R1 ou R2, juntamente com o referido átomo ou átomos, formam um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, um fenil ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contém até dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel heterocíclico com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por até 2 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, oxo, -(CO)O(alquil C1-4), -NR’(CO)O(alquil C1-4) ou halogênio; em que R’ é hidrogênio ou um alquil C1-2.

[0081] Em algumas modalidades, os dois grupos JD ligados a dois átomos vizinhos do anel D, juntamente com os referidos dois átomos vizinhos do anel D, podem opcionalmente formar um heterociclo com 5 a 6 membros ou um anel de heteroaril com 5 membros que é fundido ao anel D; em que o referido heterociclo com 5 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 membros contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido heterociclo com 5 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de oxo ou -(i)-R9 e RY é definido como acima.

[0082] Em algumas modalidades do primeiro aspecto, pelo menos uma das duas instâncias de X1 e X2 é N. Em outras modalidades, apenas uma instância de X1 e X2 é N e a outra um é C. Em ainda outras modalidades, X2 é C no anel D e, opcionalmente, é substituído por JD.

[0083] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I', o composto é representado pela fórmula IV'a: Fórmula IV’a Ja é selecionado de hidrogênio, halogênio, metil, hidroxil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi ou -NRaRb; em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 ou anel de 3-6 cicloalquil; ou em que Ra e Rb, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, foram um anel heterocíclico com 4-8 membros, ou um anel de heteroaril com 5 membros contendo opcionalmente até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S; em que cada referido anel heterocíclico com 4-8 membros e anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de flúor; JD é selecionado de hidrogênio ou flúor; e R1 e R2 são como definidos supra.

[0084] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I', o composto é representado pela fórmula II'b:

[0085] Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em outras modalidades, o anel B é um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S.

[0086] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula II’b, X 2 no anel D é o carbono, opcionalmente, substituído por JD. Em outras modalidades, X 2 no anel D é nitrogênio.

[0087] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula II’b, cada JD é independentemente selecionado de Ja, halogênio, um C1-6 alifático, -N(RD)2, -N(Rd)CORD, -N(Rd)COORD, -ORD, -N(Rd)SO2RD, ou um opcionalmente substituído anel C3-8 cicloalifático. Em outras modalidades, o é 2 e cada JD independentemente é selecionado de um átomo de halogênio ou - N(RD)2, -N(Rd)CORD, -OH, -N(Rd)COORD ou -N(Rd)Sθ2RD. Em ainda outras modalidades, o é 2 e uma instância de JD é fluoro ou cloro e instância de JD é -OH. Em outras modalidades de Fórmula II’b, o é 2 e uma instância de JD é -NH2 e A outra é independente selecionada de -N(RD)2, em que pelo menos uma instância de RD não é hidrogênio, ou é -NHCORD, -N(Rd)COORD ou -N(Rd)SO2RD. Em ainda outras modalidades, o é 2 e uma instância de JD é selecionada independentemente de -N(RD)2 ou -NHCORD e a outra instância de JD é selecionada de fluoro ou cloro. Em outras modalidades, ainda, O é 1 e JD é amino.

[0088] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I' ou Fórmula II’b, o composto é representado por uma dentre Fórmula III’b ou III’c:

[0089] Em outras modalidades dos compostos de fórmula I' ou Fórmula II’b, o composto é representado por fórmula IV’b ou fórmula IV’c:

[0090] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula IV’b ou fórmula IV’c, X2 é nitrogênio e a fração -NR1R2 está ausente. Em outras modalidades, X 2 é carbono e a fração -N(R1)(R2) está presente.

[0091] Em algumas modalidades de qualquer uma das acimas descritas Fórmulas, onde W é anel B, o composto é representado por fórmula V'b: em que Ja é selecionado de hidrogênio, halogênio, metil, hidroxil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi ou -NRaRb; em algumas dessas modalidades, Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 ou anel de 3-6 cicloalquil; ou em que Ra e Rb, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, foram um anel heterocíclico com 4-8 membros, ou um anel de heteroaril com 5 membros contendo opcionalmente até dois heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S; em que cada referido anel heterocíclico com 4-8 membros e anel de heteroaril com 5 membros é opcional e independentemente substituído por até 6 exemplos de flúor; e JD ou está ausente ou é flúor.

[0092] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I' ou fórmula II'b, anel B é fenil. Em outras modalidades dos compostos de fórmula I' ou fórmula II'b, anel B é um anel de 6 membros de heteroaril. Em algumas dessas modalidades, n é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 ou 3 e cada JB independentemente é selecionado de halogênio, um C1-6 alifático ou -ORB. Em outras modalidades, cada JB é selecionada independentemente do halogênio. Em outras modalidades, cada JB independentemente é selecionado de fluoro ou cloro. Em ainda outras modalidades, JB é fluoro. Em outras modalidades, JB é metil ou etil. Em outras modalidades, n é 1. Em algumas dessas modalidades em que n é 1, JB é selecionado de halogênio. Em ainda outras modalidades, JB é fluoro ou cloro. Em ainda outras modalidades, JB é fluoro.

[0093] Em outras modalidades de fórmula I' ou fórmula II'b, pelo menos, um JB é orto para o anexo do ligador de metileno entre o anel B e A. Em algumas dessas modalidades em que pelo menos um JB é orto para o anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel um, pelo menos um JB que é orto é selecionado independentemente do halogênio. Em outras modalidades, pelo menos um JB independentemente é selecionado de fluoro ou cloro. Em outras modalidades, ainda, pelo menos um JB é fluoro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e pelo menos um JB orto para o anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel A é fluoro.

[0094] Em outras modalidades dos compostos de fórmula I’ ou fórmula II’b, anel B é um anel de 6 membros de heteroaril. Em algumas dessas modalidades, anel B é um anel de piridil. Em outras modalidades, anel B é um anel de pirimidinil.

[0095] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I’, ou fórmula II’a, ou fórmula II’b, ou fórmula III’b ou fórmula III’c, o é um número inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3. Em algumas dessas modalidades em que o é selecionado de 1, 2 e 3, cada JD é independentemente selecionado de halogênio, um C1-6 alifático, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, - N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, - ORD ou um anel cicloalifático C3-8 opcionalmente substituído.

[0096] Em outras modalidades dos compostos de fórmula I’ ou fórmula II’a, ou fórmula II’b, ou fórmula III’b ou fórmula III’c, o é 1 ou 2 e cada JD independentemente é selecionado de um átomo de halogênio ou de -N(RD)2, -N(Rd)CORD, -OH, -N(Rd)COORD, ou -N(Rd)SO2RD. Em algumas dessas modalidades em que o é 1 ou 2, cada Rd forma independente é selecionado de hidrogênio ou alquil C1-4. Em outras modalidades quando o é 1 ou 2, pelo menos uma instância de JD é independentemente selecionada de fluoro, oxo, cloro, hidroxil ou amino.

[0097] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I' ou Fórmula II’a, o composto é representado por uma dentre Fórmulas Va ou VI’a: em que o anel E é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; e em que cada JE é independentemente selecionado de oxo ou -(i)-R9.

[0098] Em algumas das modalidades dos compostos de fórmula I’ ou fórmula II’b, o composto é representado por uma dentre fórmula VI’b ou fórmula VII’b: em que o anel E é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; e em que cada JE é independentemente selecionado de oxo ou -(i)-R9.

[0099] Em alguns das modalidades dos compostos de fórmula V’a, fórmula VI’a, fórmula VI’b ou fórmula VII’b, Ja é selecionado de halogênio, -NH2, -OH, ou hidrogênio.

[00100] Em alguns das modalidades dos compostos de fórmula V’a, fórmula VI’a, fórmula VI’b ou fórmula VII’b, anel E é um anel heterocíclico contendo um átomo de anel de nitrogênio, sendo pelo menos uma instância de JE oxo. Em algumas modalidades, um JE é oxo e os dois outros exemplos de JE são independentemente selecionados de -(Y)-R9.

[00101] Em outras modalidades dos compostos de fórmula V’a, fórmula VI’a, fórmula VI’b ou fórmula VII’b, cada -(Y)-R9 independentemente é selecionado de um alquil C1-6; um anel de heteroaril de 5 ou 6 membros contendo entre 1 e 3 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S e, opcionalmente, substituído por uma ou mais instâncias dealquil ou halogênio C1-6; e-C(O)NH-R10. Em algumas dessas modalidades, R10 é um anel de cicloalquil C3-6.

[00102] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I' ou Fórmula II’A, o composto é representado por fórmula VII’A:

[00103] Nestas modalidades, o anel E é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; e cada JE é independentemente selecionado de oxo ou -(Y)-R9.

[00104] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I' ou Fórmula II’b, o composto é representado por fórmula VII’b: em que o anel E é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; e cada JE é independentemente selecionado de oxo ou -(Y)-R9.

[00105] Em algumas modalidades dos compostos de fórmulaVII’a e fórmula VIII’b, um exemplo de JE é oxo e os outros dois exemplos de JE são independentemente selecionados de alquil C1-6; um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, contendo entre 1 e 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S e opcionalmente substituído por um ou mais exemplos de alquil C1-6 ou halogênio; e -(CO)NH-R10. Em algumas dessas modalidades, R10 é um anel de cicloalquil C3-6.

[00106] Em algumas das modalidades dos compostos de fórmula I’ ou fórmula VII’a, o composto é representado por fórmula VIII’a ou fórmula VIII’d:

[00107] Para ser perfeitamente claro, ambos substituintes -(i)-R9 podem ser anexados a qualquer um dos carbonos de anel disponíveis, mas estão ligados ao mesmo carbono.

[00108] Em algumas das modalidades dos compostos de fórmula I’ ou fórmula VIII’b, o composto é representado por fórmula XIX’b ou fórmula XIX’d:

[00109] Como acima, ambos substituintes -(Y)-R9 podem ser anexados a qualquer um dos carbonos de anel disponíveis, mas estão ligados ao mesmo carbono.

[00110] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I’, composto é representado por uma dentre fórmulas XIX’a ou X’a,

[00111] Nestas modalidades, cada Ja é selecionado independentemente de -NH2 ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada JD está ausente ou é halogênio, quando R1 e R2 não são ambos hidrogênio. Em outras modalidades, R1 e R2 são ambos simultaneamente hidrogênio, e cada JD é independentemente selecionado de -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, - N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2 ou -N(Rd)SO2RD.

[00112] Em alguns dos compostos de fórmula I', o composto é representado por uma das fórmulas X’b ou XI’b:

[00113] Nestas modalidades, cada Ja é selecionado independentemente de -NH2 ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada JD está ausente ou é halogênio, quando R1 e R2 não são ambos hidrogênio. Em outras modalidades R1 e R2 são ambos simultaneamente hidrogênio, e cada JD é independentemente selecionado de -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD,-C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, - N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2 ou -N(Rd)SO2RD.

[00114] Em alguns das modalidades dos compostos de fórmula I’, fórmula XIX’a fórmula X’a, fórmula X'b, ou fórmula XI’b, JD é selecionado de -NH2, -OH, e hidrogênio.

[00115] Em algumas modalidades, RC não é um anel. Em algumas dessas modalidades, RC é halogênio, -CN, C1-6 alquil, -(C1-6 alquil)-RN, -COOR7, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2,-N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, -SO2N(R7)2, ou -N(R7)SO2R7. Em algumas modalidades quando RC é um alquil C1-6 ou -(alquil C1-6)-RN, o alquil C1-6 ou porção de (alquil C1-6) da fração -(alquil C1- 6)-RN pode ser opcionalmente e independentemente substituído com até 6 instâncias de fluoro e/ou até 2 instâncias de R7c. Em outras modalidades, RC é -CN, alquil C1-6, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, ou -SO2N(R7)2. Em algumas modalidades quando RC é um alquil C1-6 ou -(alquil C1-6)-RN, o alquil C1-6 ou porção de (alquil C1-6) da fração -(alquil C1-6)-RN pode ser opcionalmente e independentemente substituído com até 6 instâncias de fluoro e/ou até 2 instâncias de R7c. Em ainda outras modalidades, RC é -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7 ou -SO2N(R7)2.

[00116] Em algumas modalidades, RC não é um anel.

[00117] A presente invenção também é direcionada ainda para compostos de acordo com a fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos, em que: X é selecionado de N, CH, C(alquil C1-4), C(haloalquil C1-4), CCl e CF; anel B é um grupo fenil ou um anel de 6 membros de heteroaril contendo 1 ou 2 átomos de anel de nitrogênio, ou anel B é um tiofeno; n é 0 ou um número inteiro selecionado de 1 a 3; cada JB é independentemente selecionado de halogênio, -CN, um C1-6 alifático, -ORB ou um anel cicloalifático C3-8; em que cada um do referido C1-6 alifático e cada um do referido grupo cicloalifático C3-8 é opcionalmente substituído por até 3 exemplos de halogênio; cada RB é independentemente selecionado de hidrogênio, um C1-6 alifático ou um anel cicloalifático C3-8; em que cada um do referido RB que é um C1-6 alifático e cada um do referido RB que é um anel cicloalifático C3-8 é opcionalmente substituído por até 3 exemplos de halogênio; Ja é selecionado de hidrogênio, halogênio, metil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi ou -NRaRb, em que Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6 ou um anel de cicloalquil 3-6; JD está ausente ou é selecionado de halogênio, -CN, -CF3, metoxi, trifluorometoxi, nitro, amino ou metil; R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou o anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém opcionalmente, além do átomo de nitrogênio, até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcionalmente substituído por até 5 exemplos de R5; ou alternativamente, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, um heteroaril com 5 ou 6 membros ou um alquil C1-6 -RY; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, anel de cicloalquil C3-8, grupo do anel heterocíclico com 4 a 8 membros, heteroaril com 5 ou 6 membros e um porção alquil C1-6 do referido alquil C1-6-RY é opcional e independentemente substituído por até 5 exemplos de R5a; desde que R1 e R2 nunca sejam simultaneamente hidrogênio; ou alternativamente, JD e um dentre R1 ou R2 pode formar um anel heterocíclico com 5-6 membros contendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e opcionalmente substituído por até 3 exemplos de oxo ou -(Y)-R9; em que Y está ausente ou é uma ligação na forma de uma cadeia de alquil C1-6, opcionalmente substituído por até 6 exemplos de fluoro; cada R9 é independentemente selecionado de hidrogênio, fluoro, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, um anel de cicloalquil C3-6, um anel heterocíclico com 4-8 membros ou um anel de heteroaril com 5-6 membros; em que cada referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel heteroaromático com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um dos referidos anéis de cicloalquil C3-6, cada um dos referidos anéis heterocíclicos com 4 a 8 membros e cada um dos referidos anéis heteroaromáticos com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até 3 exemplos de R11; cada R11 é independentemente selecionado de halogênio, alquil C1-6, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 e -N= OR 12; em que cada um do referido alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de fluoro, -OH, -O(alquil C1-4), fenil e -O(fluoroalquil C1—4); em que cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo de cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros e opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (fluoroalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(fluoroalquil C1—4) ou oxo; e em que cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, C1-4 (fluoroalquil), -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1—4), -O(alquil C1—4), -O(fluoroalquil C1—4) ou oxo; RY é selecionado de um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 8 membros, fenil, ou um anel heteroaromático com 5 a 6 membros; em que cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel heteroaromático com 5 a 6 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 8 membros, cada um do referido fenil, e cada um do referido anel heteroaromático com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por até 5 exemplos de R5c; cada R5c é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b -N(R6b)C(O)R6b -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo, ou um grupo bicíclico; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros e cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido anel de cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros, cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, cada um do referido benzil e cada um do referido grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), — O(haloalquil C1-4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um primeiro anel e um segundo anel em uma relação fundida ou em ponte, o referido primeiro anel é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido segundo anel é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até exemplos de halogênio, alquil Ci-4, -OH, -NH2, -NH(alquil Ci-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil Ci-4), -O(alquil Ci-4), -O(haloalquil Ci-4) ou oxo; cada R6b é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil Ci-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil Ci-6, cada referido fenil, cada referido benzil, cada referido grupo de cicloalquil C3-8, cada referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil Ci-4, -OH, -NH2, -NH(alquil Ci-4), -N(alquil Ci-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM> ou oxo; ou dois exemplos de R5c ligado aos mesmos átomos do anel ou átomos diferentes de RY, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR”(CO)CO(alquil C1-4), -OH ou halogênio; em que R” é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5a é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a -N(R6a)C(O)R6a -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S, em que cada um do referido alquil C1-6, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, benzil ou grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, haloalquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), - O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém o anel um e o anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM> ou oxo; cada R6a é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(alquil C1-6)2, -C(O)NH(alquil C16), -C(O)N(haloalquil C1-6)2, -C(O)NH(haloalquil C1-6), C(O)N(alquil C1- 6)(haloalquil C1-6), -COO(alquil C1-6), -COO(haloalquil C1-6), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo, em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; ou quando um de R1 ou R2 é o anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou heteroaril com 5 ou 6 membros substituídos por até 5 exemplos de R5a, dos exemplos de R5a ligados aos mesmos átomos ou átomos diferentes do anel do referido R1 ou R2, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros, um fenil ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico em que os dois anéis estão em uma relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contém até dois heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel heterocíclico com 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por até 2 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, oxo, -(CO)CO(alquil C1-4), -NR’(CO)CO(alquil C1-4) ou halogênio; em que R’ é hidrogênio ou um alquil C1-2; cada R5 é independentemente selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil, benzil, um grupo oxo ou um grupo bicíclico; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 7 membros, anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, benzil ou grupo fenil é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil CM)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), - O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; em que o referido grupo bicíclico contém um anel um e um anel dois em uma relação fundida ou em ponte, o referido anel um é um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, fenil ou benzil, e o referido anel dois é um anel de fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; e em que o referido grupo bicíclico é opcional e independentemente substituído por até seis exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM) ou oxo; cada R6 é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-6, fenil, benzil, um anel de cicloalquil C3-8 ou um anel heterocíclico com 4 a 7 membros, um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido benzil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4) ou oxo; ou quando R1 e R2 ligados ao átomo de nitrogênio formam o anel heterocíclico com 4 a 8 membros ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros substituído por até 5 exemplos de R5, dois dos exemplos de R5 ligados ao mesmo átomo ou átomos diferentes do referido anel, juntamente com o referido átomo ou átomos, podem formar opcionalmente um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 6 membros; um fenil ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros, resultando em um sistema bicíclico, em que os dois anéis do sistema bicíclico estão numa relação em espiral, fundida ou em ponte, em que o referido heterociclo com 4 a 6 membros ou o referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros contém até três heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S; e em que o referido anel de cicloalquil C3-8, anel heterocíclico com 4 a 6 membros, fenil ou anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)CO(alquil C14), -OH ou halogênio; em que R é hidrogênio ou um alquil C1-2; p é um número inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; o anel C é um anel monocíclico de heteroaril com 5 membros contendo até 4 heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S; em que o referido anel monocíclico de heteroaril com 5 membros não é um anel de 1,3,5-triazinil.

[00118] cada JC é independentemente selecionado de halogênio ou C1-4 alifático opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, oxo, -C(O)O(alquil C1-4), -C(O)OH, -NR(CO)CO(alquil C1-4), -OH ou halogênio; ou alternativamente, anel C é ausente, p é 1 e JC é selecionado de halogênio, -CN, alquil C1-6, -OR7, -SR7, -COR7, -OC(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)N(R7)SO2R7, -SO2N(R7)COOR7, -SO2N(R7)C(O)R7, -N(R7)SO2R7, -(C=O)NHOR7 ou um grupo oxo; em que alquil C1-6 é opcional e independentemente substituído com 6 instâncias de fluoro e até 2 instâncias de -CN, -OR8, oxo, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, 8 8 8 8 88 -SO2N(R )COOR , -SO2N(R )C(O)R , -N(R )SO2R ; em que cada R7 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, fenil, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil C1-4), -O(alquil C1—4), -O(haloalquil C1—4) ou oxo; e em que cada R8 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-6, fluoroalquil C1-6, um anel de cicloalquil C3-8, um anel heterocíclico com 4 a 7 membros ou um anel de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico com 4 a 7 membros contém até 4 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que cada um do referido alquil C1-6, cada um do referido fenil, cada um do referido grupo cicloalquil C3-8, cada um do referido anel heterocíclico com 4 a 7 membros e cada um do referido anel de heteroaril com 5 ou 6 membros é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de halogênio, alquil C1-4, -OH, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -CN, -COOH, -COO(alquil CM), -O(alquil CM), -O(haloalquil CM) ou oxo; Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, n é um número inteiro selecionado de 1 ou 2 e cada JB é independentemente selecionado de halogênio, um alquil C1-4 ou -ORB. Em outras modalidades, cada JB é selecionada independentemente de átomos de halogênio. Em ainda outras modalidades, cada JB independentemente é selecionado de fluoro ou cloro. Em ainda outras modalidades, cada JB é fluoro.

[00119] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada JB é um alquil C1-4. Em algumas dessas modalidades, JB é etil ou metil. Em certas modalidades, JB é metil.

[00120] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, n é 1.

[00121] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, n é 1 e cada JB é independentemente selecionado de halogênio, um alquil C1-4 ou -ORB. Em algumas dessas modalidades, JB é halogênio. Em algumas modalidades, JB é fluoro ou cloro. Em ainda outras modalidades, JB é fluoro. Alternativamente, em outras modalidades, JB é alquil C1-4. Ainda em outras modalidades, JB é metil ou etil.

[00122] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pelo menos um JB é orto à ligação do ligante de metileno entre o anel B e o anel portando X1. Em algumas dessas modalidades, pelo menos um JB independentemente é selecionado de átomos de halogênio. Em outras modalidades, cada um de pelo menos um JB independentemente é selecionado de fluoro ou cloro. Em outras modalidades, cada um de pelo menos um JB independentemente é fluoro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e o JB orto para o anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel que porta X1 é fluoro.

[00123] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, n é um número inteiro selecionado de 1 ou 2 e cada JB é independente selecionado de halogênio, um alquil C1-4 ou -ORB, no qual pelo menos um JB é orto ao anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel portando X1. Em algumas dessas modalidades, o halogênio pode ser cloro ou, de preferência, fluoro. Em outras modalidades, pelo menos um JB é halogênio. Como alternativa, pelo menos um JB é um alquil C1-4, por exemplo, metil ou etil. Em algumas dessas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, o JB orto ao anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel que porta X1 é fluoro.

[00124] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, n é 2 e cada JB é um átomo de halogênio. Em algumas modalidades, cada JB independentemente é selecionado de fluoro ou cloro. Em outras modalidades, um JB é fluoro e o outro JB é cloro. Em ainda outras modalidades, cada JB é fluoro.

[00125] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, anel B é fenil. Em algumas dessas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas dessas modalidades, um JB é orto ao anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel portando X1 e JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro.

[00126] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, anel B é um anel de 6 membros de heteroaril ou um anel de tiofeno. Em outras modalidades, anel B é um anel de piridil. Em ainda outras modalidades, anel B é um anel de pirimidinil. Em ainda outras modalidades, anel B é um anel de tiofeno.

[00127] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, JD é cloro, fluoro ou ausente. Em algumas modalidades, JD é fluoro.

[00128] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ja é hidrogênio.

[00129] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, anel C é um anel de heteroaril de 5 membros monocíclico contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S. Em algumas dessas modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol. Em alguns destes compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, anel C é não substituído, e em ainda outras modalidades anel C é um anel de oxazol ou isoxazol não substituído.

[00130] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, X1 é N. Em algumas dessas modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol. Em outras modalidades, anel C é não substituído, e em ainda outras modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol não substituído. Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em algumas dessas modalidades, JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro. Em outras modalidades, há um JB orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e anel B. Em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, n é 1. Em alguns destes compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que n é 1, JB é orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B. Em algumas dessas modalidades, JD é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro.

[00131] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X1 é N e p é 0. Em algumas dessas modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol. Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em algumas dessas modalidades, JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro. Em outras modalidades, há um JB orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e anel B. Em alguns destes compostos, n é 1. Em algumas dessas modalidades, n é 1, JB é orto ao anexo do ligador de metileno entre o anel B e o anel portando X1 e anel B e JD é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro.

[00132] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X1 é N e anel C é um anel de isoxazolil. Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em algumas dessas modalidades, onde o anel B é fenil, JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, flúor. Em outras modalidades, onde o anel B é fenil, n é 1. Em ainda outras modalidades, onde o anel B é fenil e n é 1, JB é halogênio, de preferência, fluoro. Ainda outras modalidades, onde o anel B é fenil, há um JB orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B. Em ainda outras modalidades, onde o anel B é fenil, JB é orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B e JB de preferência é halogênio, por exemplo, cloro ou fluoro. Em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, JD é halogênio. Em alguns desses compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, J D é fluoro.

[00133] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, X1 é C com um substituinte (resultando em, por exemplo, CH, C(alquil C1-4), C(haloalquil lC1-4), CCl ou CF).. Em algumas dessas modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol. Em algumas dessas modalidades, anel C é não substituído, e em ainda outras modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol não substituído. Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro. Em algumas modalidades, há um JB orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e anel B. Em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, n é 1. Em alguns destes compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que n é 1, JB é orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B. Em alguns desses compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos, JD é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro.

[00134] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, X1 é C com um substituinte (resultando em, por exemplo, CH, C(alquil C1-4), C(haloalquil lC1-4), CCl ou CF) e p é 0. Em algumas dessas modalidades, anel C é um anel de oxazol ou isoxazol. Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em algumas dessas modalidades, JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro. Em outras modalidades, há um JB orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e anel B. Em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, n é 1. Em alguns destes compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que n é 1, JB é orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B. Em alguns desses compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos, JD é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, fluoro.

[00135] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, X1 é C com um substituinte (resultando em, por exemplo, CH, C(alquil C1-4), C(haloalquil C1-4), CCl ou CF) e anel C é um grupo isoxazolil. Em algumas dessas modalidades, anel B é um fenil. Em algumas dessas modalidades, onde o anel B é fenil, JB é halogênio, por exemplo, cloro ou, de preferência, flúor. Em outras modalidades, onde o anel B é fenil, n é 1. Em ainda outras modalidades, onde o anel B é fenil e n é 1, JB é halogênio, de preferência, fluoro. Em ainda outras modalidades, onde o anel B é fenil, há um JB orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B. Em ainda outras modalidades, onde o anel B é fenil, JB é orto para a ponte de metileno entre o anel portando X1 e o anel B e JB de preferência é halogênio, por exemplo, cloro ou fluoro. Em algumas dessas modalidades, JD é halogênio. Em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, JD é fluoro.

[00136] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de Fórmula I com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmulas IIa ou IIb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que cada JB é halogênio e o anel C é um anel de oxazol ou isoxazol não substituído.

[00137] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de Fórmula I com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmulas IIIa a IIId, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que cada JB é halogênio e o anel C é um anel de oxazol ou isoxazol não substituído.

[00138] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de Fórmulas IIIa e IIIb com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmula IVa e fórmula IVb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que cada JB é halogênio; e o anel F é um anel monocíclico ou bicíclico heterocíclico com 4 a 10 membros ou um anel monocíclico ou bicíclico de heteroaril com 5 a 10 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros ou anel de heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R5.

[00139] Em alguns das modalidades dos compostos de fórmula IVa ou fórmula IVb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, o anel F é substituído por: (i) 3 exemplos de R5; em que pelo menos dois dos referidos exemplos são iguais, ou (ii) 0, 1 ou 2 exemplos de R5; em que, quando p anel F é substituído por 2 exemplos de R5, então cada um dos exemplos de R5 é independentemente selecionado; em que cada R5 é selecionado de fluoro, metil, etil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, hidroxil, (hidroxi)alquil C1-6, oxo, -CN, -O(alquil C1-6)-COORZ, -NH(alquil C1-6)-COORZ, -(alquil C1-6)-COORZ, -COORZ, -CORZ, -CON(RZ)2, -NHCOORZ, -NHCON(RZ)2, -CONHSO2RZ, -NHCORZ, -NH(alquil C1-6)-CON(RZ)2, -N(R Z)2, -SO2RZ, -SO2N(RZ)2, -SO2NHCORZ, -SO2NHCOORZ, fenil, benzil, ou um anel heterocíclico ou de heteroaril com 5 ou 6 membros; em que cada um do referido fenil, benzil, ou anel heterocíclico ou de heteroaril com 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 exemplos de RZa; em que cada RZ é independentemente selecionado de hidrogênio, um cicloalquil C3-6, um alquil C1-6, um fluoroalquil C1-6; e em que cada RZa é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, um cicloalquil C3-6, um alquil C1-6, um fluoroalquil C16, oxo e -COOH.

[00140] Em alguns das modalidades dos compostos de fórmula IVa ou fórmula IVb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos, pelo menos uma instância de R5 é uma fração - COOH ou pelo menos uma instância de R5 é substituída por um grupo -COOH.

[00141] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de fórmula IVa ou fórmula IVb com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmula Va ou fórmula Vb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que F é um anel que inclui o nitrogênio anexado à pirimidina, e onde o anel F é opcionalmente e independentemente substituído ainda por 1 ou 2 instâncias de R5.

[00142] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de fórmula I com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmulas fórmula VIa ou fórmula VIb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que cada JB é halogênio; R1 é hidrogênio ou alquil C1-6; o anel G é um anel monocíclico ou bicíclico heterocíclico com 4 a 10 membros ou um anel monocíclico ou bicíclico de heteroaril com 5 a 10 membros; em que o referido anel heterocíclico com 4 a 10 membros ou anel de heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente contém até 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N, O ou S, e é opcional e independentemente substituído por até 3 exemplos de R5a.

[00143] em alguns destes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cada R5a é selecionado de fluoro, metil, etil, metoxi, trifluorometil, trifluorometoxi, hidroxil, C1-6 (hidroxi)alquil, oxo, -CN, -O(C1-6 alquil)- COORZb, -NH(C1-6 alquil)-COORZb, -(C1-6 alquil)-COORZb, -COORZb, -CORZb, -CON(RZb)2, -NHCOORZb, -NHCON(RZb)2, -CONHSO2RZb, -NHCORZb, -NH(C1-6 alquil)-CON(RZb)2, -N(R Zb)2, -SO2RZb, -SO2N(RZb)2, -SO2NHCORZb, -SO2NHCOORZb, fenil, benzil, ou um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico ou de heteroaril; em que cada de referido fenil, benzil ou anel de 5-6 membros de heteroaril ou heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 instâncias de RZc; em que cada RZb é independentemente selecionado de hidrogênio, um alquil C1-4, um fluoroalquil C1-4; e em que cada RZc é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, um alquil C1-4, um fluoroalquil C1-4, oxo e -COOH.

[00144] Em alguns desses compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, pelo menos um exemplo de R5a é uma fração de - COOH ou pelo menos um exemplo de R5acompreende uma fração de - COOH.

[00145] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de fórmula I com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmula VIIa ou fórmula VIIb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que o anel G é opcional e independentemente substituído ainda por 1 ou 2 exemplos de R5a.

[00146] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de fórmula IIIa ou fórmula IIIc com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmula VIIIa ou fórmula VIIIb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que JB é halogênio; R1 é hidrogênio ou alquil C1-6; L é um grupo C1-6 de alquil opcionalmente e independente substituído por até três instâncias de R5a; e anel RY é um anel monocíclico ou bicíclico de 4 a 10 membros heterocíclicos ou um anel bicíclico ou monocíclico de 5 a 10 membros de heteroaril; onde referido anel de 4 a 10 membros heterocíclico ou anel de 5 a 10 membros de heteroaril opcionalmente contém até 3 heteroátomos adicionais selecionados independentemente de N, O ou S e opcional e independentemente substituído por até 3 instâncias de R5b.

[00147] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de fórmula VIIIa ou fórmula VIIIb com uma estrutura, conforme ilustrada em uma das fórmulas IXa ou IXb ou fórmulas Xa ou Xb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que na Fórmula IXa ou Fórmula IXb, o ligante L é ainda opcional e independentemente substituído ainda por até dois exemplos de R5a; e na Fórmula Xa ou Fórmula Xb, o anel RY é opcional e independentemente substituído ainda por até dois exemplos de R5b.

[00148] A presente invenção é também dirigida para algumas modalidades dos compostos de fórmula IIIa ou fórmula IIIb com uma estrutura, conforme ilustrada em fórmula XIa ou fórmula XIb, ou sais farmaceuticamente aceitáveis respectivos: em que JB é halogênio; R1 é hidrogênio ou alquil C1-6; e R2 é um grupo alquil C1-6 opcional e independentemente substituído com até três instâncias de R5a.

[00149] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I são selecionados a partir daqueles listados na tabela 1A, tabela 1B, tabela 1C e tabela 1D. Tabela 1A Tabela 1B Tabela 1C Tabela 1D

[00150] Os compostos de fórmulas I a XI podem ser preparados de acordo com os esquemas e exemplos de fórmulas representadas e descritas abaixo. A menos que especificado em contrário, as matérias-primas e intermediários diferentes podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados a partir de compostos disponíveis comercialmente ou preparados usando métodos sintéticos conhecidos. Outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de compostos de Fórmula I como divulgada neste documento.

[00151] Procedimentos sintéticos gerais para os compostos desta invenção são descritos abaixo. Os esquemas sintéticos são apresentados como exemplos e não limitam o escopo da invenção de qualquer maneira. Procedimento Geral A

Etapa 1:

[00152] Formação de enolato de diona: Para uma solução de cetona A em tF resfriado a -78 ° C, LiHMDS (por exemplo, 0,9 equiv, 1,0 M em tolueno) foi adicionado gota a gota através de seringa. A reação foi permitida a aquecer a 0 °C e, em seguida, carregada com oxalato dietílico (1.2 equiv). Neste momento, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada nessa temperatura até julgada completa (por exemplo, usando análise de TLC ou LC/MS). Uma vez que a reação foi completa (tempo de reação era tipicamente de 45 minutos), utilizou-se o produto de enolato de diona B "como-é" na etapa 2, ou seja, a etapa de ciclização, sem qualquer depuração adicional.

Etapa 2:

[00153] Formação de pirazol: Enolato de diona B foi diluído com etanol e consecutivamente carregado com HCl (por exemplo, 3 equiv, 1.25M de solução em etanol) e hidrato de arilhidrazina (por exemplo, 1,15 equiv). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada a esta temperatura até ciclização ser considerada completa (por exemplo, pela análise de LC/MS, geralmente 30 minutos). Uma vez completa, a mistura de reação foi tratada cuidadosamente com bicarbonato de sódio sólido (por exemplo, 4 equiv) e diluída com água e diclorometano. Camadas foram separadas, e camada aquosa foi ainda diluída com água antes de extração com diclorometano (3x). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resultante pirazol C então foi purificado por cromatografia de SiO2 usando um gradiente apropriado de EtOAc em hexanos.

Etapa 3:

[00154] Formação de amidina: A uma suspensão de NH4Cl (por exemplo, 5 equiv) em tolueno resfriado a 0°C foi adicionado AlMe3 (por exemplo, 5 equiv, solução de 2,0 M em tolueno) gota a gota através de seringa. A reação foi permitida para aquecer à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura até que não mais foi observado borbulhamento. Pirazol C foi adicionado em 1 porção à mistura de reação, aquecido a 110 °C e agitada a esta temperatura até julgado completo (por exemplo, usando análise de TLC ou LC/MS). Uma vez completa, a reação foi refrigerada, tratada com metanol em excesso e agitada vigorosamente durante 1 hora em temperatura ambiente. A pasta fluida grossa foi filtrada, e o tablete sólido resultante foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado no vácuo, e os sólidos resultantes foram re-suspensos em uma mistura de solvente acetato de etil: álcool isopropílico = 5:1. A reação foi ainda tratada com solução saturada de carbonato de sódio e agitada durante 10 minutos antes que as camadas são separadas. A camada aquosa foi extraída com a mistura solvente de acetato de etil: álcool isopropílico = 5:1 (3x), e os produtos orgânicos combinados foram lavados com água salgada. Os produtos orgânicos foram ainda secos sobre MgSO4, filtrados, e o solvente removido no vácuo. O produto amidina D foi usado tal como é em etapas subsequentes sem mais purificação.

Etapa 4:

[00155] Formação de pirimidona: Amidina D foi suspensa em etanol e agitada vigorosamente a 23 °C, para incentivar a solvatação completa. A reação foi ainda tratada com 3-etoxi-2-fluoro-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio (por exemplo, 3 equiv.), e o frasco foi equipado com um condensador de refluxo. A reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90 °C e agitada até o consumo completo da matéria-prima ser observado em LC/MS (tempos de reação eram tipicamente 1 h). Os conteúdos foram resfriados a 23 °C, e a mistura de reação acidificada com HCl (por exemplo, 3 equiv, solução de 1,25M em EtOH). A mistura foi agitada por 30 minutos, e a maioria do solvente foi removida no vácuo. Conteúdos foram re-suspensos em água (mistura 1:1) e éter, e a pasta fluida resultante foi agitada por 20 min. A suspensão foi filtrada a vácuo, e o tablete sólido foi lavado com éter e água adicional e seco em alto vácuo durante a noite. A pirimidona E resultante foi usada como-é em etapas subsequentes sem mais purificação. Procedimento geral B

[00156] Uma solução de amino nucleófilo (3 equiv), trietilamina (10 equiv.) e Intermediário 1 (1 equiv.) foi agitada em dioxano e água (proporção de 2:1) a 90 °C até o consumo completo da matéria-prima ser observada por LC/MS. A solução foi diluída com o ácido clorídrico a 1N aquoso e diclorometano. As camadas foram então separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido no vácuo. A purificação rendeu o produto desejado. Procedimento geral C

[00157] Uma mistura de Intermediário 2 (este intermediário foi descrito no pedido de patente publicado anteriormente WO2012/3405 A1; 1 equivalente) e ácido carboxílico (1,1 equivalente) em N,N-dimetilformamida foi tratado com trietilamina (4 equivalente) seguido por 50% em solução de acetato de etil de anidrido propilfosfônico (T3P, 1,4 equivalente). A reação foi aquecida a 80 °C por 24 h, após o que a reação foi diluída com água e solução 1N de ácido clorídrico. Conteúdos foram extraídos com diclorometano, acetato de etil em seguida. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação rendeu o produto desejado.

Sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção.

[00158] A frase "sal farmaceuticamente aceitável", como usada neste documento, refere-se a farmaceuticamente aceitáveis sais inorgânicos ou orgânicos de um composto de Fórmula I ou Fórmula I'. Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula I ou fórmula I' são usados na medicina. Sais que não são farmaceuticamente aceitáveis, todavia, podem ser úteis na preparação de um composto de Fórmula I ou fórmula I' ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula como um íon acetato, um íon sucinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto de origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Instâncias onde múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplo contraíons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíon.

[00159] Sais farmaceuticamente aceitável dos compostos descritos neste documento incluem os derivados de compostos com ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos ou bases. Em algumas modalidades, os sais podem ser preparados no local durante o isolamento final e purificação dos compostos. Em outras modalidades os sais podem ser preparados de forma livre do composto em uma etapa separada de sintético.

[00160] Quando um composto de Fórmula I ou fórmula I' é acídica ou contém um bioisoster suficientemente ácido, "sais farmaceuticamente aceitáveis" apropriados referem-se a sais preparados para formar bases farmaceuticamente aceitáveis atóxicas incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. De alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, de manganês, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes são exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Modalidades particulares incluem sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e de sódio. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis atóxicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas, e reinas de troca de íon básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-1- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

[00161] Quando um composto de Fórmula I ou fórmula I' é básico ou contém um bioisoster suficientemente básico, sais podem ser preparados a partir de farmaceuticamente aceitáveis ácidos atóxicos, incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, pantotênico, metanossulfônico, pamóico, múcico, nítrico, fosfórico, succínico, ácido sulfúrico, tartárico, p- toluenossulfônico e afins. Modalidades particulares incluem ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. Outros sais exemplares incluem, entre outros, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato,p-toluenossulfonato e sais de (ou seja,1,1'-metileno-bis-(2-hiidróxi-3-naftoato)) pamoato.

[00162] A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais plenamente descrita por Berg et al, "Pharmaceutical Salts," J.Pharm. Sci., 1977:66:1-19, incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

[00163] Além dos compostos descritos neste documento, seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser empregados em composições para tratar ou prevenir os transtornos identificados neste documento.

Composições Farmacêuticas e Métodos de Administração

[00164] Os compostos aqui divulgados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como composições farmacêuticas ou "formulações".

[00165] Uma formulação típica é preparada pela mistura de um composto de Fórmula I ou fórmula I', ou um sal farmaceuticamente aceitável e um carreador, diluente ou excipiente. Carreadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos àqueles versados na técnica e incluem materiais, tais como carboidratos, ceras, polímeros expansores e/ou solúveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. Um carreador particular, diluente ou excipiente utilizado irá depender dos meios e finalidade para os quais um composto de Fórmula I e fórmula I' está sendo formulado. Os solventes são geralmente selecionados com base nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS-Generally Regarded as Safe, Geralmente Tido por Seguro) para serem administrados a um mamífero. Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos, tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações também podem incluir outros tipos de excipientes tais como um ou mais tampões, agentes de estabilização, antiaderentes, surfactantes, agentes umectantes, emulsionantes, ligantes, agentes de suspensão, desintegrantes, enchimentos, solventes, revestimentos (por exemplo, entérico ou de lenta liberação), conservantes, antioxidantes, agentes opaquizantes, deslizantes, adjuvantes de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante da droga (ou seja, um composto de Fórmula I e fórmula I' ou sua composição farmacêutica) ou auxílio na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, o medicamento).

[00166] As formulações podem ser preparadas usando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância da droga em massa (ou seja, um composto de Fórmula I e fórmula I', um sal farmaceuticamente aceitável respectivo, ou uma forma estabilizada do composto, como um complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvida num solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. Um composto com o desejado grau de pureza, opcionalmente, é misturado com diluentes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, excipientes ou estabilizadores, sob a forma de uma formulação liofilizada, pó moído ou solução aquosa. Formulação pode ser efetuada através da mistura à temperatura ambiente no f apropriado e o desejado grau de pureza, com carreadores fisiologicamente aceitáveis. O f da formulação depende principalmente da utilização e da concentração específicas do composto, mas pode variar entre aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Quando o agente aqui descrito é uma dispersão amorfa sólida formada por um processo de solvente, aditivos podem ser adicionados diretamente à solução de spray secante quando formando a mistura, como o aditivo, é dissolvido ou suspenso na solução como uma pasta fluida que pode então ser spray-secada. Alternativamente, os aditivos podem ser adicionados após processo spray-secante para auxiliar na formação do produto final formulado.

[00167] O composto de Fórmula I e a fórmula I' ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo normalmente é formulado em formas de dosagem farmacêutica para garantir uma dosagem facilmente controlável da droga e para permitir a adesão do paciente com o regime prescrito. Formulações farmacêuticas de um composto de Fórmula I e fórmula I', ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser preparadas para várias rotas e tipos de administração. Várias formas de dosagem podem existir para o mesmo composto, uma vez que diferentes condições médicas podem justificar diferentes vias de administração.

[00168] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veicular com finalidade de produzir uma forma de dosagem unitária variará dependendo do sujeito tratado e do modo específico de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação por tempo destinada à administração oral em humanos pode conter aproximadamente de 1 a 1000 mg do material ativo composto por uma quantidade apropriada e conveniente do material do carreador, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para a administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa contém de cerca de 3 um 500 μg do ingrediente ativo por mililitro da solução um fim de que a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 mL/hr possa ocorrer. Como uma proposição geral, a quantidade inicial farmaceuticamente eficaz do inibidor administrado será na faixa de cerca de 0,01-100 mg/kg por dose, ou seja, de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal de paciente por dia, com o intervalo inicial típico de composto usado sendo 0,3 a 15 mg/kg/dia.

[00169] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui significa aquela quantidade do composto ativo ou do agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. A quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente efetiva do composto a ser administrado será regida por tais considerações e é a quantidade mínima necessária para amenizar, curar ou tratar a doença ou transtorno ou um ou mais dos seus sintomas.

[00170] As composições farmacêuticas de Fórmula I e fórmula I' serão formuladas, dosadas e administradas de forma, ou seja, quantidades, concentrações, cronogramas, curso, veículos e via de administração, consistentes com as boas práticas médicas. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio específico sendo tratado, o mamífero específico sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de distribuição do agente, o método de administração, o esquema da administração, e outros fatores conhecidos aos profissionais médicos, como idade, peso e resposta do paciente individual.

[00171] O termo "quantidade profilaticamente efetiva" refere-se a uma quantidade eficaz em prevenir ou reduzir substancialmente as chances de contrair uma doença ou transtorno ou na redução da gravidade da doença ou transtorno antes que seja adquirida ou reduzir a gravidade de um ou mais dos seus sintomas antes de se desenvolver os sintomas. Aproximadamente, medidas profiláticas dividem-se entre profilaxia primária (para evitar o desenvolvimento de uma doença) e profilaxia secundária (em que já desenvolveu a doença e o paciente está protegido contra agravamento deste processo).

[00172] Estabilizadores, carreadores, excipientes e diluentes aceitáveis são aqueles que são não tóxicos aos recipientes nas dosagens e concentrações utilizadas e incluem tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo o ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como o cloreto de amônio de octadecildimetilbenzil; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; álcool de fenol, butil ou benzílico; alquil parabenos como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); proteínas, tais como albumina, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como um glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrina; agentes quelantes como o EDTA; açúcares, como sacarose, manitol, tretralose ou sorbitol; contraíons formadores de sal como o sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou surfactantes não-iônicos como TWEENTM, PLURONICSTM ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos também podem ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, através de técnicas de coacervação ou pela polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcellulose ou gelatina- microcápsulas e poli-(metilmetacilato), respectivamente; em sistemas de entrega de droga coloidal (por exemplo, os lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nano-partículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões Essas técnicas são divulgadas em Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (de aqui em diante “Remington”).

[00173] "Sistemas de entrega de drogas controladas" fornecem a droga para o corpo de uma forma controlada precisamente para se adequar a droga e as condições a serem tratadas. O principal objetivo é conseguir uma concentração de droga terapêutica no local de ação pela duração de tempo desejada. O termo "liberação controlada" é frequentemente usado para se referir a uma variedade de métodos que modificam a liberação de drogas de uma forma de dosagem. Este termo inclui preparações rotuladas como "versão estendida", "liberação retardada", "liberação modificada" ou "liberação sustentada". Em geral, pode-se fornecer liberação controlada dos agentes aqui descritos com o uso de uma grande variedade de carreadores poliméricos e sistemas de liberação controlada, incluindo matrizes erodíveis e não erodíveis, dispositivos de controle osmótico, vários dispositivos de reservatório, revestimentos entéricos e dispositivos de controle multiparticulados.

[00174] "Preparações de libertação sustentada" são as aplicações mais comuns de liberação controlada. Exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto, cujas matrizes estão na forma de artigos, e.g., películas ou microcápsulas moldadas. Matrizes de liberação sustentada são exemplos de poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2- hidroxietil-metacrilato), ou poli(vinilálcool)), poliactidos (Pat. U.S. N ° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, não degradável acetato de etileno-vinil, copolímeros de ácido láctico ácido- glicólico degradáveis e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

[00175] "Preparações de liberação imediata" podem também ser preparadas. O objetivo destas formulações é levar a droga para a corrente sanguínea e para o local de ação tão rapidamente quanto possível. Por exemplo, para rápida dissolução, maioria dos comprimidos é projetada para se submeter a rápida desintegração em grânulos e desagregação subsequente em partículas finas. Isso proporciona uma maior área de superfície exposta ao meio de dissolução, resultando em uma taxa mais rápida de dissolução.

[00176] Agentes aqui descritos podem ser incorporados em um dispositivo de lançamento de matriz polimérica erodível ou não erodível controlada. Por uma matriz erodível quer-se dizer erodível-aquosa ou água- inchável ou aquosa-solúvel no sentido de ser erodível ou inchável ou solúvel em água pura ou exigindo a presença de um ácido ou base para ionizar a matriz polimérica suficientemente para causar erosão ou dissolução. Quando em contato com o ambiente aquoso de uso, a matriz polimérica erodível absorve água e forma um gel aquoso-inchado ou matriz que retém o agente aqui descrito. A matriz aquosa-inchada gradualmente se erode, incha, desintegra ou dissolve no ambiente de uso, assim controlando a liberação de um composto aqui descrito ao ambiente de utilização. Um ingrediente desta matriz água-inchada é o polímero solúvel-, erodível- ou água-inchável, que geralmente pode ser descrito como um osmopolímero, hidrogel ou polímero água-inchável. Tais polímeros podem ser lineares, ramificados ou reticulados. Os polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros. Em determinadas modalidades, podem ser polímeros sintéticos derivados de monômeros de vinil, acrilato, metacrilato, uretano, éster e óxido. Em outras modalidades, podem ser derivados de polímeros de ocorrência natural tais como polissacarídeos (por exemplo, quitina, quitosana, dextrana e pululana; goma agar, goma arábica, goma karaia, goma de feijão de locustídeo, goma de tragacanto, carragenanas, goma ghatti, goma guar, goma xantana e escleroglucano), amidos (por exemplo, dextrina e maltodextrina), colóides hidrofílicos (por exemplo, pectina), fosfatidas do (por exemplo, lecitina), alginatos (por exemplo, alginato de amônio, sódio, potássio ou cálcio, alginato de propileno glicol), gelatina, colágeno e celulósicos. Celulósicos são polímeros de celulose que foram modificados pela reação de pelo menos uma parte dos grupos hidroxil das unidades de repetição de sacarídeo com um composto para formar um substituinte éster ou éter-ligado. Por exemplo, a celulose etil celulósica tem um substituinte de etil ligado um éter anexo à unidade de repetição de sacarídeo, enquanto o acetato de celulose celulósico tem um substituinte de acetato éster-ligado. Em determinadas modalidades, celulósicos para a matriz erodível compreendem celulósicos aquosos-solúveis e aquosos-erodíveis que podem incluir, por exemplo, etilcelulose (CE), celulose de metiletil (MEC), carboximetilcelulose (CMC), CMEC, hdroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CP), butirato de celulose (CB), butirato de acetato de celulose (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de metil celulose de hidroxipropil (HPMCAT) e etilhidroxi etilcelulose (EHEC). Em determinadas modalidades, os celulósicos compreendem vários graus HPMC de baixa viscosidade (MW menos ou igual a 50.000 daltons, por exemplo, o Dow Metocel™ série E5, E15LV, E50LV e K100Li) e alta viscosidade (MW superior a 50.000 daltons, por exemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M e K100M e o Metocel™ série K). Outros tipos de HPMC comercialmente disponíveis incluem o Shin Etsu Metolose série 90SH.

[00177] Outros materiais úteis como o material de matriz erodível incluem, mas não estão limitados a, pululana, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinil, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscatawai, Nova Jersei) e outros derivados do ácido acrílico como homopolímeros e copolímeros de metilmetacrilato, butilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, metacrilato (2- de dimetilaminoetil) e cloreto de metacrilato (trimetilaminoetil).

[00178] Como alternativa, os agentes da presente invenção podem ser administrados por ou incorporados em um dispositivo de matriz não-erodível. Em tais dispositivos, um agente descrito neste documento é distribuído em uma matriz inerte. O agente é liberado por difusão através da matriz inerte. Exemplos de materiais apropriados para a matriz inerte incluem plásticos insolúveis (ex. copolímeros do metil acrilato-metil metacrilato, cloreto de polivinil, polietileno), polímeros hidrofílicos (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, polivinilpirrolidona reticulada (também conhecido como crospovidona) e compostos gordurosos (por exemplo, cera de carnaúba, cera microcristalina e triglicerídeos). Tais dispositivos são descritos posteriormente em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed. (2000).

[00179] Como notado acima, os agentes descritos neste documento também pode ser incorporados em um dispositivo de controle osmótico. Tais dispositivos geralmente incluem um núcleo contendo um ou mais agentes, conforme descrito neste documento, e um revestimento permeável a água, não-dissolvente e não-erodível em torno do núcleo que controla o fluxo de água para o núcleo de um ambiente aquoso de uso a fim de causar a liberação de drogas por extrusão de algum ou todo o núcleo para o ambiente de utilização. Em determinadas modalidades, o revestimento é polimérico, aquoso-permeável e tem pelo menos uma porta de entrega. O núcleo do dispositivo osmótico, opcionalmente, inclui um agente osmótico que atua para absorver água do meio circundante através de uma tal membrana semipermeável. O agente osmótico contido no núcleo deste dispositivo pode ser um polímero hidrofílico aquoso-inchável ou pode ser um osmógeno, também conhecido como um osmagente. Pressão é gerada dentro do dispositivo que obriga o(s) agente(s) fora do dispositivo através de um orifício (de um tamanho projetado para minimizar a difusão soluta, evitando o acúmulo de uma cabeça de pressão hidrostática). Exemplos não limitantes de dispositivos de controle osmótico são divulgados no Pedido de Patente U.S. N° Serial 09/495, 061.

[00180] A quantidade de polímeros hidrofílicos água-incháveis presentes no núcleo podem variar de cerca de 5 para cerca de 80% em peso (incluindo por exemplo, 10 a 50% em peso). Exemplos de materiais de núcleo não limitantes são vinil hidrofílico e polímeros acrílicos, polissacarídeos como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietil), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) e PVP reticulada, álcool polivinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP e copolímeros PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos como o metacrilato de metil, acetato de vinil e assim, poliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose de sódio, carragenina, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) e carboxietil celulose (CEC), alginato de sódio, policarbofil, gelatina, goma xantana e glicolato de amido de sódio. Outros materiais incluem o hidrogel composto por redes interpenetrantes de polímeros que podem ser formadas pela adição ou pela polimerização de condensação, os componentes dos quais podem incluir monômeros hidrofílicos e hidrofóbicos, tais como os mencionados apenas. Polímeros água-incháveis hidrofílicos incluem, mas não estão limitados a PEO, PEG, PVP, sódio croscarmelose, HPMC, glicolato de amido de sódio, ácido poliacrílico e versões reticuladas ou suas misturas.

[00181] O núcleo também pode incluir um osmógeno (ou osmagente). A quantidade de osmógeno presente no núcleo pode variar de cerca de 2 a cerca de 70% em peso (incluindo, por exemplo, de 10 a 50% em peso). Classes típicas de osmógenos apropriados são ácidos orgânicos solúveis em água, sais e açúcares que são capazes de absorver a água para efetuar, assim, um gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circundante. Osmógenos típicos úteis incluem, mas não estão limitados a sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, manitol, xilitol, uréia, sorbitol, inositol, rafinose, sacarose, glicose, frutose, lactose, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico e suas misturas. Em determinadas modalidades, o osmógeno é a glicose, lactose, sacarose, manitol, xilitol, cloreto de sódio, incluindo suas combinações.

[00182] Taxa de entrega de drogas é controlada por fatores como a permeabilidade e espessura do revestimento, a pressão osmótica da camada contendo droga, o grau de hidrofilia da camada de hidrogel e um área de superfície do dispositivo. Aqueles versados na técnica irão apreciar que aumentar a espessura do revestimento reduzirá a taxa de liberação, enquanto qualquer um dos seguintes irá aumentar a taxa de liberação: aumentar a permeabilidade do revestimento; aumentar a hidrofilia da camada de hidrogel; aumentar a pressão osmótica da camada contendo droga; ou aumentar a área de superfície do dispositivo.

[00183] Em determinadas modalidades, arrastamento de partículas de agentes descritos no fluido de extrusão durante a operação de tal dispositivo osmótico é desejável. Para as partículas serem bem arrastadas, a forma de droga do agente é dispersada no fluido antes que as partículas tenham a oportunidade de se estabelecer no núcleo do comprimido. Um dos meios de realizar isto é adicionando um desintegrante que serve para quebrar o núcleo comprimido em suas partículas componentes. Exemplos sem limitação de desintegrantes padrão incluem materiais tais como o glicolato de amido de sódio (p. ex., Explotab™ CLV), celulose microcristalina (p. ex., Avicel™), celulose microcristalina silicificada (p. ex., ProSoIv™) e sódio de croscarmelose (p. ex., Ac-Di-Sol™) e outros desintegrantes conhecidos por aqueles versados na técnica. Dependendo da formulação particular, alguns desintegrantes funcionam melhor do que outros. Vários desintegrantes tendem a formar géis conforme incham com água, dificultando assim a entrega da droga do dispositivo. Desintegrantes sem gelificação, inchaço fornecem uma dispersão mais rápida das partículas de droga dentro do núcleo conforme água entra no núcleo. Em determinadas modalidades, desintegrantes não- gelificantes, sem inchaço são resinas, por exemplo, resinas de permuta iónica. Em uma modalidade, a resina é Amberlite™ 88 IRP (disponível a partir de Rohm e Haas, Filadélfia, PA). Quando usado, o desintegrante está presente em quantidades que variam de cerca de 1-25% do agente de núcleo.

[00184] Outro exemplo de um dispositivo osmótico é uma cápsula osmótica. A casca da cápsula ou a parte da casca da cápsula pode ser semipermeável. A cápsula pode ser preenchida por um pó ou líquido que consiste de um agente descrito neste documento, excipientes que bebem água para fornecer o potencial osmótico, e/ou um polímero água-inchável, ou, opcionalmente, excipientes solubilizantes. O núcleo da cápsula também pode ser feito tal que tem uma bicamada ou agente multicamada análoga às geometrias de bicamada, tricamada ou concêntricas descritas acima.

[00185] Outra classe de dispositivo osmótico útil para esta invenção compreende comprimidos revestidos incháveis, por exemplo, conforme descrito em EP378404. Comprimidos revestidos incháveis compreendem um núcleo de comprimido constituído por um agente aqui descrito e um material inchável, de preferência um polímero hidrofílico, revestido com uma membrana que contém buraco, ou poros através dos quais, no ambiente aquoso do uso, o polímero hidrofílico pode extrudar e transportar o agente. Como alternativa, a membrana pode conter porosígenos poliméricos ou de baixo peso molecular solúveis em água. Porosígenos se dissolvem no ambiente de uso aquoso, fornecendo os poros através dos quais o polímero hidrofílico e agente podem extrudar. Exemplos de porosígenos são polímeros hidrossolúveis como HPMC, PEG e compostos de baixo peso molecular, tais como o glicerol, sacarose, glicose e cloreto de sódio. Além disso, os poros podem ser formados no revestimento por furos no revestimento usando um laser ou outros meios mecânicos. Nesta classe de dispositivos osmóticos, o material da membrana pode incluir qualquer polímero formador de película, incluindo polímeros que são permeáveis ou impermeáveis, desde que a membrana depositada no núcleo do comprimido seja porosa ou contenha porosígenos solúveis em água ou possua um buraco macroscópico para a liberação de droga e ingresso de água. Modalidades desta classe de dispositivos de liberação sustentada também podem ser em várias camadas, conforme descrito, por exemplo, em EP378404.

[00186] Quando um agente aqui descrito é um líquido ou óleo, tais como uma formulação de veículo lipídico, por exemplo, conforme descrito em WO05/011634, o dispositivo de liberação controlada osmótico pode incluir um gel macio ou cápsula de gelatina formada com uma parede composta e compreendendo a formulação líquida, onde a parede compreende uma camada de barreira formada na superfície externa da cápsula, uma camada expansível formada na camada de barreira, e uma camada semipermeável formada na camada expansível. Uma porta de entrega conecta a formulação líquida com o ambiente de utilização aquosa. Tais dispositivos são descritos, por exemplo, em US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440 e US3995631.

[00187] Como indicado acima, os agentes descritos neste documento podem ser fornecidos sob a forma de micropartículas, geralmente variando em tamanho de cerca de 10 para cerca de 2mm (incluindo, por exemplo, de sobre 100μm de 1mm de diâmetro). Tais multiparticulados podem ser embalados, por exemplo, em uma cápsula como uma cápsula de gelatina ou uma cápsula formada a partir de um polímero aquoso-solúvel como HPMCAS, HPMC ou amido; em dose como uma suspensão ou pasta fluida num líquido; ou podem ser formados em um comprimido, cápsula ou comprimido por compressão ou outros processos conhecidos na técnica. Tais multiparticulados podem ser feitos por qualquer processo conhecido, tais como processos de seco e molhada-granulação, extrusão/esferonização, compactação de rolo, congelar a derreter, ou por núcleos de semente de revestimento por spray. Por exemplo, nos processos de granulação a seco e molhado, o agente aqui descrito e excipientes opcionais podem ser granulados para formar multiparticulados forma do tamanho desejado.

[00188] Os agentes podem ser incorporados em microemulsões, que geralmente são dispersões termodinamicamente estáveis, isotropicamente claras de dois líquidos imiscíveis, como óleo e água, estabilizada por um filme interfacial de moléculas de surfactante (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volume 9). Para a preparação de microemulsões, surfactante (emulsificante), co-surfactante (co- emulsificante), uma fase de óleo e uma fase de água são necessárias. Surfactantes apropriados incluem quaisquer surfactantes que são úteis na preparação de emulsões, por exemplo, emulsionantes que normalmente são usados na preparação de cremes. O co-surfactante (ou "co-emulsificante") geralmente é selecionado do grupo dos derivados de poliglicerol, derivados do glicerol e ácidos graxos. Combinações de emulsificante/co-emulsificante preferenciais são, geralmente, embora não necessariamente, selecionadas do grupo constituído por: gliceril monoestearato e polioxietileno estereato; polietileno glicol e etileno glicol palmitostearato; triglicerídeos caprílicos e cápricos e oleoil macrogolglicerídeos. A fase da água inclui não só água, mas também, em geral, tampões, glicose, propileno glicol, polietileno glicóis, polietilenoglicóis de preferência de pesos mais baixos (por exemplo, PEG-300 e 400 PEG), e/ou glicerol e similares, enquanto a fase óleo geralmente incluirá, por exemplo, ésteres de ácido graxo, óleos vegetais modificados, óleos de silicone, misturas de mono -, di - e triglicerídeos, mono- e di-ésteres de PEG (por exemplo, oleoil macrogol glicerídeos) etc.

[00189] Os compostos descritos neste documento podem ser incorporados em formulações farmaceuticamente aceitáveis de nanopartículas, nanoesfera e nanocápsula (Delie e Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). Nanocápsulas geralmente podem envolver compostos de forma estável e reprodutível. Para evitar efeitos colaterais devido à sobrecarga intracelular de polímeros, partículas ultrafinas (em torno de 0.1 μm de tamanho) podem ser projetadas usando polímeros capazes de ser degradados in vivo (por exemplo, nanopartículas de biodegradável polialquil- cianoacrilato). Tais partículas são descritas no estado da técnica.

[00190] Dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção. Os compostos também podem ser revestidos em dispositivos medicinais implantáveis ativos, tais como grânulos, ou co-formulados com um polímero ou outra molécula para fornecer um "depósito de droga", permitindo assim à droga ser liberada por um período de tempo mais longo do que a administração de uma solução aquosa da droga. Revestimentos apropriados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos em Pat. U.S. N°s 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, acetato de viniletileno e suas misturas. Os revestimentos, opcionalmente, podem ser ainda cobertos por uma cobertura superior apropriada de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídios ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada na composição.

[00191] As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração detalhadas neste documento. As formulações podem convenientemente ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas segundo qualquer um dos métodos conhecidos no âmbito da técnica farmacêutica. Técnicas e formulações são encontradas, de forma geral, em Remington. Esses métodos incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo para a associação, uniforme e intimamente, o ingrediente ativo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.

[00192] Os termos "administrar", "administrando" ou "administração", em referência a um composto, composição ou formulação da invenção significa introduzir o composto no sistema do animal que precisa de tratamento. Quando um composto da invenção é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, "administração" e suas variantes são uma entendida incluindo a introdução simultânea e/ou sequencial do composto e os outros agentes ativos.

[00193] As composições aqui descritas podem ser administradas sistemicamente ou localmente, por exemplo: por via oral (usando, por exemplo, cápsulas, pós, soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos sublinguais e similares), por inalação (por exemplo, com um aerossol, gás, inalador, nebulizador ou similares), para o ouvido (por exemplo, usando gotas da orelha), topicamente (por exemplo, usando cremes, géis, unguentos, loções, pomadas, pastas, adesivo transdermal, etc.), oftalmicamente (por exemplo, com colírio, géis oftálmicos, pomadas oftálmicas), por via retal (por exemplo, utilizando enemas ou supositórios), por via nasal, bucal, vaginal (por exemplo, usando lavagens vaginais, dispositivos intra-uterinos, supositórios vaginais, anéis vaginais ou comprimidos, etc.), através de um reservatório implantado ou similar, ou por via parentérica, dependendo da gravidade e do tipo da doença a ser tratada. O termo "parenteral" neste documento inclui, mas não se limita a técnicas de injeção ou infusão subcutânea, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, colestase, intralesional e intracranianas. De preferência, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou por via intravenosa.

[00194] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral, incluindo, mas não se limitando às cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções. Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, flavorizantes, e agentes aromatizantes.

[00195] As formas de dosagens sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos a excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes tais como ágar- ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para mascarar gosto desagradável ou para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardante de tempo, tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril sozinho ou com uma cera, pode ser empregado. Um gosto de água solúvel mascarando material como hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropil-celulose pode ser empregado.

[00196] Formulações de um composto de Fórmula I e Fórmula I' que são apropriadas para administração oral podem ser preparadas como unidades discretas, tais como comprimidos, pílulas, troches, losangos, suspensões aquosas ou em óleo, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires. Formulações de um composto destinado um uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido da técnica para o fabrico de composições farmacêuticas.

[00197] Comprimidos compressados podem ser preparados por compressão do ingrediente ativo em uma máquina adequada, em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos pela moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[00198] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com transportador solúvel em água como polietilenoglicol ou um meio de óleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[00199] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada, se for o caso, com um ou mais dos excipientes como mencionado acima.

[00200] Suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, certos edulcorantes, e/ou flavorizantes e/ou agentes de coloração também podem ser adicionados. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes flavorizantes, corantes e antioxidantes.

[00201] Formas injetáveis estéreis das composições aqui descritas (por exemplo, para administração parenteral) podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não-tóxico por via parentérica aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou di-glicéridos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oléico e seus derivados glicerídicos são úteis na preparação de injetáveis, como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um álcool de cadeia longa, diluente ou dispersante, tais como carboximetilcelulose ou agentes de dispersão semelhantes que são comumente usados na formulação de formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros usados surfactantes, como interpolações, vãos e outros agentes emulsionar ou potenciadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizadas para efeitos de formulações injetáveis.

[00202] Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão de um composto de fórmula I e fórmula I' em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de arachis, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes tais como aqueles acima definidos e agentes flavorizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.

[00203] As suspensões aquosas de um composto de fórmula I e fórmula I' contêm os materiais ativos na mistura com excipientes adequados para uma fabricação das suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de supensão, tal como carboximetilcelulose sódica, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica, e agentes dispersantes ou umidificantes, tais como fosfatida de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano). As soluções aquosas também podem conter um ou mais conservantes, tais como etil ou p- hidroxibenzoato de n-propil, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.

[00204] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela modalidade de agentes esterilizantes na forma das composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis antes da utilização.

[00205] A fim de prolongar o efeito de um composto descrito neste documento, muitas vezes é desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser feito pelo uso de uma suspensão líquida do material cristalino ou amorfo, tendo pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do composto, então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto administrada por via parentérica é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo de óleo. Formulações formas de depósito são feitas pela formação das matrizes microencapsuladas do composto em questão nos polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo da razão de composto para polímero e a natureza do polímero utilizado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[00206] As soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzidas na corrente sanguínea do paciente por injeção local em bolus. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou a microemulsão de forma a manter uma concentração constante de circulação do composto instantâneo. Para manter uma concentração constante, um dispositivo de entrega por via venosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUSTM modelo 5400.

[00207] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos descritos aqui com excipientes ou transportadores não-irritantes adequados tais como manteiga de cacau, cera de abelha, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo. Outras formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas, como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays.

[00208] As composições farmacêuticas descritas aqui também podem ser de forma tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, orelha, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.

[00209] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica do composto descritos aqui incluem pós, pulverizações, unguentos, pastas, cremes, loções, geles, soluções, emplastros ou inalantes. O componente ativo é misturado em condições estéreis com uma transportadora farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões podem ser necessárias. Formulação oftálmica, gotas auriculares e colírios também são contemplados como sendo no âmbito da presente invenção. Ademais, A presente invenção contempla o uso de emplastros transdermais, que tem a vantagem adicional de proporcionar entrega controlada de um composto para o corpo. Essas formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispensando o composto no meio adequado. Potenciadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma taxa de controle de membrana ou por dispersar o composto em uma matriz de polímero ou gel. Aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdermais topicamente podem também ser utilizados.

[00210] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada apropriada que contém o componente ativo, suspensos ou dissolvidos em uma ou mais transportadoras. Carreadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, cera de emulsão e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme apropriado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores apropriados incluem, mas não estão limitados a óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos, álcool de cetearil, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00211] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril isotônico com f ajustado, ou, de preferência, como soluções em soro fisiológico estéril isotônico com f ajustado, com ou sem conservante, como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada, como a vaselina. Para tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como uma pomada tópica ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p. Quando formulado em uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de pomada parafínica ou miscível em água com base em óleo.

[00212] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir um álcool poli-ídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxil, tais como propileno glicol, butano 1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos desses potenciadores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogos relacionados.

[00213] A fase oleosa de emulsões preparadas com um composto de Fórmula I e fórmula I' pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificador (conhecido de outra forma como um emulgente), ela compreende desejavelmente uma mistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou óleo ou com uma gordura e um óleo. Um emulsificador hidrofílico pode ser incluído junto com um emulsificador lipofílico que age como um estabilizante. Em algumas modalidades, o emulsificante inclui tanto um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificador(es) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura compõem a assim chamada base de pomada emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações do creme. Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação de um composto de fórmula I e fórmula I' incluem TweenTM-60, SpanTM-80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de gliceril e lauril sulfato de sódio.

[00214] As composições farmacêuticas também podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de dispersão ou solução convencionais. Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 micra (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 micra em aumentos de mícrones, tais como 0,5, 1, 30 micra, 35 micra, etc.), que são administradas por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares.

[00215] A composição farmacêutica (ou formulação) para a aplicação pode ser empacotada em uma variedade de maneiras dependendo do método usado para administrar a droga. Geralmente, um artigo para a distribuição inclui um recipiente contendo a formulação farmacêutica na forma apropriada. Os recipientes apropriados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais como garrafas (de plástico e de vidro), sachês, ampolas, sacolas plásticas, cilindros metálicos e semelhantes. O recipiente pode também incluir uma montagem com selo inviolável para evitar o acesso indiscreto do conteúdo do pacote. Além disso, o recipiente contém uma etiqueta que descreve o conteúdo do recipiente. A etiqueta pode também incluir avisos apropriados.

[00216] As formulações podem ser embaladas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) necessitando apenas da adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente. Formulações de dosagem unitária preferenciais são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose diária unitária, como relatado acima neste documento, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.

[00217] Em outro aspecto, um composto de Fórmula I e Fórmula I' ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo pode ser formulado numa composição veterinária compreendendo um carreador veterinário. Os carreadores veterinários são materiais úteis para a finalidade de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra forma inertes ou aceitáveis para Fórmulas I e I' na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essas composições veterinárias podem ser administradas parenteralmente, oralmente ou por outra via desejada.

Métodos terapêuticos

[00199] Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se ao tratamento de certos transtornos usando os estimuladores sGC, sozinhos ou em combinação, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas que os compreendem, em um paciente em necessidade.

[00200] A presente divulgação se relaciona a estimuladores de guanilato ciclase solúvel (sGC), suas formulações farmacêuticas e utilização, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, para tratamento e/ou prevenção de várias doenças, em que um aumento na concentração de NO ou um aumento na concentração de cGMP pode ser desejável. As doenças que podem ser tratadas incluem mas não estão limitadas a hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, aterosclerose, inflamação, trombose, fibrose e falha renal, cirrose hepática, disfunção erétil, disfunções sexuais femininas, distúrbios relacionados a diabetes, distúrbios oculares e outros transtornos cardiovasculares relacionados.

[00201] Concentração aumentada de cGMP leva a vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e aderência, efeitos anti-hipertensivos, efeitos anti-reforma, efeitos anti-apoptóticos, efeitos anti-inflamatórios e efeitos de transmissão de sinal neuronal. Assim, estimuladores de sGC podem ser usados para tratar ou prevenir uma variedade de doenças e distúrbios, incluindo mas não limitado a transtornos ou condições periférico, pulmonar, hepático, cardíaco ou cerebral/vascular/endotelial, um transtorno ou condição sexual ou uro-ginecológico, uma doença tromboembólica, uma doença isquêmica, um transtorno fibrótico, um transtorno de pele ou tópico, uma doença pulmonar ou respiratória, uma doença renal ou hepática , um transtorno metabólico, aterosclerose ou um transtorno relacionado a lipoide.

[00202] Em outras modalidades, os compostos divulgados neste documento são estimuladores de sGC que podem ser úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças e transtornos caracterizados por biodisponibilidade reduzida indesejável de e/ou sensibilidade a NO, como aqueles associados a condições de estresse oxidativo ou estresse nitrosativo.

[00203] Em toda esta divulgação, os termos "hipertensão", "hipertensão arterial" ou "pressão arterial elevada (HBP)" são usados de modo intercambiável e referem-se a uma condição crônica extremamente comum e altamente evitável, na qual a pressão do sangue (BP) nas artérias é maior do que o normal. Se não for devidamente controlada, ela representa um fator de risco significativo para várias condições cardiovasculares e renais graves. Hipertensão pode ser uma doença primária, chamada "hipertensão essencial" ou "hipertensão idiopática", ou pode ser causada por outras doenças, caso em que é classificada como "hipertensão secundária". Hipertensão essencial é responsável por 90-95% de todos os casos.

[00204] Como usado neste documento, o termo "hipertensão resistente" refere-se a hipertensão que permanece acima da meta da pressão arterial (geralmente menos de 140/90 mmHg, embora uma meta menor de menos de 130/80 mmHg ser recomendada para pacientes com comorbidades de diabetes ou doença renal), apesar do uso simultâneo de três agentes anti-hipertensivos pertencentes a classes diferentes de drogas anti-hipertensivas. Pessoas que exigem quatro ou mais drogas para controlar sua pressão arterial também são consideradas como tendo hipertensão resistente. A hipertensão é uma condição comorbidade de diabetes extremamente comum, afetando ~20 - 60% dos pacientes com diabetes, dependendo da idade, etnia e obesidade. Este tipo de hipertensão é referida neste documento como "hipertensão diabética". Na diabetes tipo 2, hipertensão arterial está frequentemente presente como parte da síndrome metabólica de resistência à insulina também incluindo obesidade central e dislipidemia. Na diabetes tipo 1, a hipertensão pode refletir o aparecimento da nefropatia diabética.

[00205] "Hipertensão pulmonar (HP)", como usado neste documento, é uma doença caracterizada por elevações sustentadas da pressão arterial na vasculatura pulmonar (artéria pulmonar, veia pulmonar e capilares pulmonares), que resulta em hipertrofia do coração direito, levando-o à insuficiência cardíaca e morte. Sintomas comuns de HP incluem falta de ar, tonturas e desmaios, todos sendo exacerbados pelo esforço. Sem tratamento, expectativa média de vida após o diagnóstico é 2,8 anos. HP existe em muitas formas diferentes, que são categorizadas de acordo com sua etiologia. As categorias incluem hipertensão arterial pulmonar (HAP), cardiopatia hipertensiva esquerda, HP associada a doenças pulmonares e/ou hipoxemia, HP devido a doença trombótica e/ou embólica crônica e várias HP. HAP é rara na população em geral, mas a prevalência aumenta em associação com certas condições comuns como infecção por HIV, esclerodermia e doença falciforme. Outras formas de HP são geralmente mais comuns do que HAP, e, por exemplo, a associação de HP a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é de preocupação mais específica. O tratamento atual para hipertensão pulmonar depende do estágio e do mecanismo da doença.

[00206] Como usado neste documento "insuficiência cardíaca" é um transtorno progressivo da remodelação miocárdica do ventrículo esquerdo (VE) que culmina em uma síndrome clínica complexa, em que a insuficiência cardíaca e congestão circulatória são as características definidoras, resultando no fornecimento insuficiente de sangue e nutrientes para os tecidos do corpo. A condição ocorre quando o coração está danificado ou sobrecarregado e incapaz de bombear para fora todo o sangue que retorna para ele proveniente da circulação sistêmica. Conforme menos sangue é bombeado para fora, o sangue que retorna ao coração para, e fluido se acumula em outras partes do corpo. Insuficiência cardíaca também prejudica a capacidade dos rins de livrar-se de sódio e água, complicando ainda mais a retenção de líquidos. Insuficiência cardíaca é caracterizada por disfunção autonômica, ativação neuro-hormonal e superprodução de citocinas, que contribuem para a insuficiência circulatória progressiva. Os sintomas da insuficiência cardíaca incluem: dispnéia (falta de ar) durante o exercício ou descanso, despertar durante a noite devido à súbita falta de ar, ambos indicativos do edema pulmonar; fadiga geral ou fraqueza, edema dos pés, tornozelos e pernas, rápido ganho de peso, tosse crônica, incluindo a produção de muco ou sangue. Dependendo de sua apresentação clínica, a insuficiência cardíaca é classificada como de novo, transitória ou crônica. Insuficiência cardíaca aguda, ou seja, o aparecimento rápido ou gradual dos sintomas que requerem terapia urgente, pode desenvolver-se de novo ou como resultado de insuficiência cardíaca crônica que se tornou descompensada. Diabetes é uma comorbidade comum em pacientes com insuficiência cardíaca e está associada a resultados piores, bem como potencialmente comprometendo a eficácia de tratamentos. Outras importantes comorbidades incluem hipertensão arterial sistêmica, obstrução crônica do fluxo de ar, apnéia do sono, disfunção cognitiva, anemia, doença renal crônica e artrite. Insuficiência cardíaca esquerda crônica é frequentemente associada ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar. A freqüência de determinadas comorbidades varia por sexo: entre as mulheres, a doença de tiróide e hipertensão são mais comuns, enquanto os homens sofrem mais comumente de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença vascular periférica, doença arterial coronariana e insuficiência renal. A depressão é uma comorbidade frequente de insuficiência cardíaca e as duas condições podem complicar - e muitas vezes o fazem- uma a outra. Caquexia há muito tem sido reconhecida como uma complicação frequente e grave da insuficiência cardíaca, afetando até 15% de todos os pacientes com insuficiência cardíaca, estando associada a um prognóstico ruim. Caquexia cardíaca é definida como a perda não edematosa e não voluntária de pelo menos 6% do peso corporal durante um período de seis meses.

[00207] O termo "apnéia" refere-se a forma mais comum de transtornos de respiração relacionados ao sono. É uma condição caracterizada por reduções intermitentes, cíclicas ou cessações totais do fluxo de ar, o que pode ou não envolver obstrução das vias aéreas superiores. Existem três tipos de apnéia do sono: apnéia obstrutiva do sono, a forma mais comum, apnéia central e apnéia do sono mista.

[00208] "Apnéia central do sono (CSA)", é causada por um defeito no sinal normal do cérebro para respirar, ao invés de obstrução física das vias aéreas. A falta de esforço respiratório leva a um aumento no dióxido de carbono no sangue, o que pode despertar o paciente. CSA é rara na população em geral, mas é uma tem uma ocorrência relativamente comum em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

[00209] Como usado neste documento, o termo "síndrome metabólica", "síndrome de resistência de insulina" ou "síndrome X", se refere a um grupo ou agrupamento de condições metabólicas (obesidade abdominal, glicemia de jejum elevada, "dislipidemia" (ou seja, níveis lipídicos elevados) e elevada pressão arterial, que ocorrem juntos com mais frequência do que por acaso sozinhos, promovendo o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares. A síndrome metabólica é caracterizada por um perfil lipídico específico de aumento de triglicerídeos, diminuição no colesterol da lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) e em alguns casos níveis moderadamente elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), bem como a progressão acelerada da "doença aterosclerótica" devido à pressão dos fatores de risco de componente. Existem vários tipos de dislipidemias: "Hipercolesterolemia" refere-se a níveis elevados de colesterol. Hipercolesterolemia familiar é uma forma específica de hipercolesterolemia devido a um defeito no cromossomo 19 (19p13.1- 13.3). "Hipergliceridemia" refere-se a níveis elevados de glicerídeos (por exemplo, "hipertrigliceridemia" envolve níveis elevados de triglicerídeos). "Hiperlipoproteinemia" refere-se a níveis elevados de lipoproteínas (geralmente LDL a menos que especificado de outra forma).

[00210] Como usado neste documento, o termo "doença vascular periférica (DVP)", também comumente referido como "doença arterial periférica (DAP)" ou "doença arterial periférica oclusiva (DAPO)", refere-se a obstrução de artérias grandes que não estejam dentro da coronária, da vasculatura do arco aórtico ou do cérebro. DVP pode resultar da aterosclerose, de processos inflamatórios, levando à formação de estenose, embolia ou trombos. Isto causa "isquemia (falta de suprimento sanguíneo)" aguda ou crônica. Frequentemente DVP é um termo usado para se referir a obstruções ateroscleróticas encontradas na extremidade inferior. DVP também inclui um subconjunto de doenças classificadas como doenças microvasculares doenças resultantes de um estreitamento das artérias (por exemplo, "o fenômeno de Raynaud") ou uma ampliação deste (eritromelalgia), ou seja, os espasmos vasculares.

[00211] O termo "trombose" refere-se à formação de um coágulo sanguíneo ("trombo") dentro de um vaso sanguíneo, obstruindo o fluxo de sangue através do sistema circulatório. Quando um vaso sanguíneo é lesado, o corpo usa fibrina e plaquetas (trombócitos) para formar um coágulo de sangue para evitar a perda de sangue. Como alternativa, mesmo quando um vaso sanguíneo não está prejudicado, coágulos de sangue podem se formar no corpo se houverem condições favoráveis. Se a coagulação for muito grave e o coágulo se libera, o coágulo móvel passa a assumir o nome de "êmbolo". O termo "tromboembolismo" refere-se à combinação de trombose e sua principal complicação, "embolia". Quando um trombo ocupa mais de 75% da superfície do lúmen de uma artéria, o fluxo sanguíneo para o tecido fornecido é reduzido o suficiente para causar sintomas por causa da diminuição de oxigênio (hipóxia) e acúmulo de produtos metabólicos, como ácido láctico ("gota"). Mais de 90% de obstrução pode resultar em anóxia, a completa privação de oxigênio e "infarto", um modo de morte celular.

[00212] Uma "embolia" (plural 'embolias') é o caso do alojamento de um êmbolo (uma massa intravascular capaz de obstrução dos leitos capilares arteriais em um local longe de sua origem) dentro de um vaso capilar estreito de um leito arterial que provoca uma obstrução (oclusão vascular) em uma parte distante do corpo. Isto não deve ser confundido com um trombo que cria um bloqueio no local de origem.

[00213] Um "derrame", ou acidente vascular cerebral (AVC), é a perda rápida da(s) função(ões) do cérebro devido a perturbação no fornecimento de sangue para o cérebro. Isto pode ser devido a "isquemia" (falta de fluxo sanguíneo) causada por obstrução (trombose, embolia arterial), ou uma hemorragia (perda de sangue). Como resultado, a área afetada do cérebro não pode funcionar, o que pode resultar na incapacidade de mover um ou mais membros de um lado do corpo, incapacidade de compreender ou formular a fala ou uma incapacidade de ver um lado do campo visual. Fatores de risco para infarto incluem idade avançada, hipertensão, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (TIA) anteriores, diabetes, colesterol elevado, tabagismo e fibrilação atrial. Hipertensão arterial é o mais importante fator de risco modificável de infarto. Ocasionalmente, um "infarto isquêmico" é tratado em um hospital com trombólise (também conhecida como um "destruidor de coágulo"), e alguns infartos hemorrágicos se beneficiam na neurocirurgia. Prevenção de recorrência pode envolver a administração de drogas antiplaquetárias, como aspirina e dipiridamol, controle e redução de hipertensão e o uso de estatinas. Os pacientes selecionados podem se beneficiar de endarterectomia de carótida e do uso de anticoagulantes.

[00214] "Isquemia" é uma restrição no fornecimento de sangue para os tecidos, causando uma falta de oxigênio e glicose, necessária para o metabolismo celular (manter o tecido vivo). Isquemia é geralmente causada por problemas com os vasos sanguíneos, com danos resultantes ou disfunção do tecido. Significa também anemia local em uma determinada parte de um corpo, por vezes resultante de congestionamento (como vasoconstrição, trombose ou embolia).

[00215] De acordo com a American Psychiatric Association's Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM- IV), o termo "disfunção sexual" engloba uma série de condições "caracterizadas por distúrbios no desejo sexual e nas mudanças psicofisiológicas associadas ao ciclo de reação sexual", enquanto problemas deste tipo são comuns, disfunção sexual é apenas considerada como existente quando os problemas causam problemas para o paciente. Disfunção sexual pode ser física ou psicológica na sua origem. Ele pode existir como uma condição primária, geralmente hormonal na natureza, embora mais freqüentemente é secundária a outras condições médicas ou a terapia de droga para as referidas condições. Todos os tipos de disfunção sexual podem ainda ser classificados como 'ao longo da vida', 'adquirido', 'situacional' ou 'generalizado' (ou suas combinações).

[00216] O DSM-IV-TR especifica cinco categorias principais de "disfunção sexual feminina": transtornos de desejo/interesse sexual; "transtornos de excitação sexual (incluindo genital, subjetiva e combinado)"; transtorno do orgasmo; dispareunia e vaginismo; e o transtorno de excitação sexual persistente.

[00217] "Transtorno de excitação sexual feminina (female sexual arousal disorder, FSAD na sigla em inglês)" é definido como uma incapacidade persistente ou recorrente de alcançar ou manter níveis suficientes de excitação sexual, causando angústia pessoal. FSAD engloba tanto a falta de sentimentos subjetivos de excitação (ou seja, transtorno de excitação sexual subjetiva) e a falta de respostas somáticas como lubrificação e inchaço (ou seja, transtorno de excitação sexual genital e/ou físico). FSAD pode ser estritamente psicológico na origem, embora geralmente seja causado ou complicado por fatores fisiológicos ou médicos. Hipoestrogenismo é a condição fisiológica mais comum associada com FSAD, que leva à atrofia urogenital e uma diminuição da lubrificação vaginal.

[00218] Como usado neste documento, "disfunção erétil (DE)" é uma disfunção sexual masculina caracterizada pela incapacidade de desenvolver ou manter uma ereção do pênis durante o desempenho sexual. Uma ereção peniana é o efeito hidráulico de sangue entrando e sendo retido em corpos esponjosos dentro do pênis. Muitas vezes, o processo é iniciado como resultado da excitação sexual, quando os sinais são transmitidos do cérebro para os nervos do pênis. A disfunção erétil é indicada quando é difícil produzir uma ereção. As principais causas orgânicas são doenças cardiovasculares e diabetes, problemas neurológicos (por exemplo, o trauma de uma cirurgia de prostatectomia), insuficiências hormonais (hipogonadismo) e efeitos colaterais de drogas.

[00219] Como usado neste documento, o termo "broncoconstrição" é usado para definir a constrição das vias aéreas nos pulmões devido ao aperto do músculo liso ao redor, com consequente tosse, chiado e falta de ar. A condição tem um número de causas, a mais comum sendo a asma. Exercício e alergias podem trazer a tona os sintomas em um indivíduo assintomático. Outras condições, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) também podem apresentar broncoconstrição.

[00220] Doenças específicas dos transtornos que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela administração de um estimulador de sGC da invenção, incluem mas não estão limitadas a: hipertensão arterial (por exemplo, hipertensão diabética, hipertensão arterial, hipertensão pulmonar, hipertensão resistente, doença arterial periférica, etc), insuficiência cardíaca (por exemplo, disfunção diastólica ventricular esquerda (DDVE) e disfunção sistólica ventricular esquerda (DSVE), apnéia do sono associada a insuficiência cardíaca), doenças arterioscleróticas (por exemplo, aterosclerose), doenças tromboembólicas (por exemplo, hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, trombose, acidente vascular cerebral, embolia, embolia pulmonar), doença de Alzheimer, doenças renais (por exemplo, fibrose renal, doença renal isquêmica, insuficiência renal, insuficiência renal, doença renal crônica), doença hepática (por exemplo, fibrose ou cirrose), doenças respiratórias (por exemplo, fibrose pulmonar, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial), distúrbios sexuais (por exemplo, disfunção erétil, disfunção sexual masculina e feminina, atrofia vaginal) , anemia falciforme, doenças neuro inflamatórias ou transtornos e distúrbios metabólicos (por exemplo, lipídios relacionados a transtornos).

[00221] Os compostos de Fórmula I e Fórmula I', bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como estimuladores do sGC, são úteis para a prevenção e/ou tratamento dos seguintes tipos de doenças, condições e transtornos que podem se beneficiar de estimulação do sGC: (1) Condições, transtornos ou doenças periféricos, pulmonares, hepáticos, renais, cardíacos ou vasculares cerebrais/endoteliais associados à circulação: • transtornos relacionados a pressão arterial elevada e diminuição de fluxo de sangue coronário como aumento da pressão arterial coronária aguda e crônica, hipertensão arterial e transtorno vascular resultante de complicações cardíacas e renais (por exemplo, doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, insuficiência renal); hipertensão resistente, hipertensão diabética, insuficiência cardíaca congestiva; disfunção sistólica ou diastólica; insuficiência coronariana; arritmias; redução da pré- carga ventricular; hipertrofia cardíaca; síndrome cardiorrenal/insuficiência cardíaca; hipertensão portal; disfunção ou lesão endotelial; • transtornos tromboembólicos e isquemias como infarto do miocárdio, infarto, ataques isquêmicos transitórios (AIT); tromboangeíte obstrutiva; angina pectoris estável ou instável; espasmos coronarianos, angina variante, angina de Prinzmetal; prevenção de reestenose após terapias de trombólise; transtornos trombogênicos; • Mal de Alzheimer; mal de Parkinson; demência; dano cognitivo vascular; vasoespasmo cerebral; traumatismo craniano; • doença arterial periférica, doença arterial obstrutiva periférica; doença vascular periférica; hipertonia; fenômeno ou síndrome de Raynaud, isquemia crítica do membro; embolia periférica; claudicação intermitente; crise vaso-oclusiva; distrofias musculares de Duchene e Becker; anormalidades da microcirculação; controle de extravasamento ou permeabilidade vascular; • choque; sepse; choque cardiogênico; controle da ativação do leucócito; inibição ou modulação de agregação de plaquetas; • condições pulmonar/respiratória como hipertensão pulmonar e hipertensão arterial pulmonar e remodelação pulmonar vascular associada (por exemplo, trombose localizada e hipertrofia do coração direito); hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão arterial pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica; fibrose cística; broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar; síndrome da angústia respiratória aguda; fibrose pulmonar, transplante de pulmão; • hipertensão pulmonar associada ou relacionada a: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, hipertensões de grupos WHO II, III, IV e V, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença pulmonar veno oclusiva, vasculite pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença intersticial pulmonar, respiração desordenada de sono, apnéia do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica a grandes altitudes, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença falciforme, outros distúrbios de coagulação, tromboembolismo crônico, embolia pulmonar (devido a tumor, parasitas ou materiais estranhos), doença do tecido conjuntivo, lúpus, esquistossomose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar; histiocitose X, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos (como por exemplo devido a adenopatia, mediastinite fibrosante ou de tumor); • doenças ou condições ateroscleróticas, como a aterosclerose (por exemplo, associada à lesão endotelial, adesão e agregação de plaquetas e monócitos, suave transposição e proliferação do músculo); reestenose (por exemplo, desenvolvida após terapias de trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTAs), angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCAs) e desvio); inflamação; • doença cardiovascular associada com síndrome metabólica (por exemplo, obesidade, dislipidemia, diabetes, pressão arterial elevada); lipídios relacionados a distúrbios como a dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatose hepática e hepatite; preeclâmpsia; progressão da doença renal policística; gordura subcutânea; obesidade; • cirrose hepática, associada com doença hepática crônica, fibrose hepática, ativação de células estreladas hepáticas, colágeno fibroso hepático e total acumulação de colágeno; doença hepática de origem imunológica ou necro-inflamatória; distúrbios do sistema urogenital, como fibrose renal e insuficiência renal resultantes de doenças renais crônicas ou insuficiência (por exemplo, devido à acumulação/lesão de deposição e tecido, esclerose progressiva, glomerulonefrite); esclerose sistêmica de hipertrofia da próstata; fibrose intersticial cardíaca; remodelação e fibrose cardíaca; hipertrofia cardíaca; (2) isquemia, lesão de reperfusão; isquemia/reperfusão associadas ao transplante de órgãos, transplante de pulmão, transplante pulmonar, transplante cardíaco; conservação de substituintes de sangue em pacientes em estado grave; (3) transtornos ou condições sexuais, ginecológicos e urológicos: disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina (por exemplo, disfunção de excitação sexual feminina, transtorno de excitação sexual hipoativo), atrofia vaginal, dispareunia, vaginite atrófica; hiperplasia benigna da próstata (HBP) ou hipertrofia ou alargamento, obstrução da saída da bexiga; Síndrome de dor na bexiga (BPS), cistite intersticial (IC), bexiga hiperativa, bexiga neurogênica; nefropatia diabética; (4) transtornos ou doenças oculares: glaucoma, retinopatia, retinopatia diabética, blefarite, síndrome do olho seco, Síndrome de Sjogren; (5) transtornos ou doenças de audição: diminuição de audição, perda de audição total ou parcial; surdez parcial ou total; zumbido; perda de audição induzida pelo ruído; (6) transtornos ou doenças tópicas ou de pele: fibrose dérmica, esclerodermia, fibrose da pele; (7) cicatrização de feridas: por exemplo, em diabéticos; melhoria da perfusão microvascular (por exemplo, após lesões, neutralizar a resposta inflamatória no cuidado perioperatório), fissura anal, úlceras diabéticas; e (8) outras doenças ou condições: metástase do câncer, osteoporose, gastroparesia; dispepsia funcional; complicações diabéticas, doenças associadas à disfunção endotelial e distúrbios neurológicos associados com diminuição da produção de óxido nítrico.

[00222] Em outras modalidades da invenção, os compostos de Fórmula I e Fórmula I', bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para a prevenção e/ou tratamento dos seguintes tipos de doenças, condições e transtornos que podem se beneficiar de estimulação do sGC: hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão diabética, hipertensão pulmonar (HP), hipertensão arterial pulmonar, HP associada a DPOC, obstrução crônica do fluxo de ar, asma ou fibrose pulmonar, trombose, embolia, distúrbios tromboembólicos, doença de Alzheimer, aterosclerose, hipertrofia do coração direito, insuficiência cardíaca, disfunção diastólica, disfunção sistólica, apnéia do sono associada a insuficiência cardíaca, cirrose hepática, fibrose renal, insuficiência renal resultante de doença ou insuficiência renal crônica, distúrbio metabólico , dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatose hepática, hepatite, disfunção erétil, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação sexual feminina e atrofia vaginal.

[00223] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença, condição de saúde ou transtorno em um sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas retratadas acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o sujeito em necessidade de tratamento, onde a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionada de uma das doenças listadas acima.

[00224] Em outras modalidade a doença, condição médica ou doença é selecionada de um distúrbio ou condição periférico, pulmonar, hepático, renal, cardíaco ou vascular cerebral/endotelial ou uma outra forma de doença relacionada a circulação, selecionada de: aumento da pressão sanguínea coronária e crônica, hipertensão arterial e transtorno vascular resultante de complicações cardíacas e renais, doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, insuficiência renal; hipertensão resistente, hipertensão diabética, insuficiência cardíaca congestiva; disfunção sistólica ou diastólica; insuficiência coronariana; arritmias; redução da pré-carga ventricular; hipertrofia cardíaca; síndrome cardiorrenal/insuficiência cardíaca; hipertensão portal; disfunção endotelial ou lesão; infarto do miocárdio; derrame ou ataques isquêmicos transitórios (AIT); tromboangeíte obstrutiva; angina pectoris estável ou instável; espasmos coronarianos, angina variante, angina de Prinzmetal; reestenose em consequência de terapias de trombólise e transtornos trombogênicos.

[00225] Ainda em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é selecionada de um transtorno, condição ou doença periféricos vasculares/endoteliais relacionados à circulação: doença arterial periférica, doença arterial obstrutiva periférica; doença vascular periférica; hipertonia; fenômenos ou síndrome de Raynaud; isquemia crítica de membro; vasculite; embolia periférica; claudicação intermitente; crise vaso-oclusiva; distrofia muscular de Duchene e Becker; anomalias da microcirculação e problemas de extravasamento ou permeabilidade vasculares.

[00226] Em modalidades adicionais, a doença, condição médica ou transtorno é um transtorno pulmonar ou condição ou doença relacionados à circulação, selecionados de: hipertensão pulmonar; hipertensão arterial pulmonar e remodelação pulmonar vascular associada; trombose localizada; hipertrofia do coração direito; hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária, hipertensão pulmonar secundária, hipertensão arterial pulmonar familiar, hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar, hipertensão pulmonar idiopática, arteriopatia pulmonar trombótica, arteriopatia pulmonar plexogênica; fibrose cística; broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar; síndrome da angústia respiratória aguda; fibrose pulmonar e transplante de pulmão. Em algumas destas modalidades, a hipertensão pulmonar é hipertensão pulmonar associada ou relacionada a: disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, hipertensões de grupos WHO I, II, III, IV e V, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença pulmonar veno oclusiva, vasculite pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença intersticial pulmonar, respiração desordenada de sono, apnéia do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica a grandes altitudes, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença falciforme, outros distúrbios de coagulação, tromboembolismo crônico, embolia pulmonar (devido a tumor, parasitas ou materiais estranhos), doença do tecido conjuntivo, lúpus, esquistossomose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose capilar pulmonar; histiocitose X, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos (como por exemplo devido a adenopatia, mediastinite fibrosante ou de tumor).

[00227] Ainda em outras modalidades, a condição médica ou transtorno é um transtorno ou condição vascular ou endotelial relacionados à circulação, selecionado de: doenças ateroscleróticas; aterosclerose, aterosclerose associada a lesão endotelial, aterosclerose associada a adesão e agregação de plaquetas e monócitos, aterosclerose associada a proliferação e transposição de músculo liso; reestenose, reestenose desenvolvida após terapias de trombólise; reestenose desenvolvida após angioplastia transluminal percutânea; reestenose desenvolvida após angioplastia coronariana transluminal percutânea e desvio; inflamação; doença cardiovascular associada à síndrome metabólica, obesidade, dislipidemia, diabetes ou hipertensão arterial; transtornos relacionados aos lipídeos, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, esteatose hepática e hepatite; pré-eclâmpsia; progressão da doença renal policística; e gordura subcutânea.

[00228] Ainda em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno selecionados de cirrose hepática, cirrose hepática associada a doença hepática crônica, fibrose hepática, ativação de células estreladas hepáticas, colágeno fibroso hepático e acúmulo de colágeno total; e doença hepática de origem necro-inflamatória ou imunológica.

[00229] Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é um transtorno no sistema urogenital selecionado de fibrose renal; insuficiência renal resultante de doenças ou insuficiência renal crônica; insuficiência renal devido a acumulação ou deposição e lesão tecidual, esclerose ou glomerulonefrite progressiva; e hipertrofia da próstata.

[00230] Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é esclerose sistêmica.

[00231] Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é um transtorno cardíaco selecionado de fibrose intersticial cardíaca; remodelação e fibrose cardíaca e hipertrofia cardíaca.

[00232] Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é uma condição ou transtorno CNS ou uma condição selecionada do mal de Alzheimer; mal de Parkinson; demência; dano cognitivo vascular; vasoespasmo cerebral; e traumatismo craniano.

[00233] Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é selecionada de isquemia, dano por reperfusão; isquemia/reperfusão associados a transplante de órgãos, transplante de pulmão, transplante pulmonar ou transplante cardíaco; substitutos de sangue conservado em pacientes em estado crítico.

[00234] Em modalidades adicionais, a doença, condição médica ou transtorno são transtornos ou condições urológicos, ginecológicos e sexuais selecionados de disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina (por exemplo, disfunção de excitação sexual feminina, transtorno de excitação sexual hipoativo), atrofia vaginal, dispareunia, vaginite atrófica; hiperplasia benigna da próstata (HBP) ou hipertrofia ou alargamento, obstrução da saída da bexiga; síndrome de dor na bexiga (BPS), cistite intersticial (CI), bexiga hiperativa, bexiga neurogênica; nefropatia diabética; Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é selecionado de atrofia vaginal, dispareunia e vaginite atrófica.

[00235] Em modalidades adicionais, a doença, condição médica ou transtorno é selecionado de hiperplasia (HBP), hipertrofia ou aumento benigno da próstata; obstrução da saída da bexiga; síndrome de dor na bexiga (BPS); cistite intersticial (CI); bexiga hiperativa, bexiga neurogênica e incontinência.

[00236] Em modalidades adicionais, a doença, condição médica ou transtorno é uma condição sexual selecionada de disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina; disfunção de excitação sexual feminina e transtorno de excitação sexual hipoativo.

[00237] Em outras modalidades, a doença ou transtorno é nefropatia diabética.

[00238] Em outras modalidades, a doença, condição médica ou transtorno é distrofia muscular de Duchene e Becker.

[00239] Em modalidades adicionais, a doença é uma doença ou transtorno ocular selecionada de glaucoma, retinopatia, retinopatia diabética, blefarite, síndrome do olho seco e síndrome de Sjogren.

[00240] Em modalidades adicionais, a doença é uma doença ou transtorno de audição selecionado de diminuição de audição, perda de audição total ou parcial; surdez parcial ou total; zumbido; e perda de audição induzida pelo ruído.

[00241] Em modalidades adicionais, a doença é uma condição ou transtorno tópico ou de pele selecionada de fibrose dérmica, esclerodermia e fibrose de pele.

[00242] Em modalidades adicionais, o tratamento envolve a cicatrização de feridas; cicatrização de feridas em diabéticos; melhoria da perfusão microvascular; melhoria dos problemas de perfusão microvascular após a lesão; tratamento de fissuras anais; e tratamento de úlceras diabéticas.

[00243] Em modalidades adicionais, a doença ou condição é selecionada de metástase do câncer, osteoporose, gastroparesia; dispepsia funcional; complicações diabéticas, doenças associadas à disfunção endotelial e distúrbios neurológicos associados com diminuição da produção de óxido nítrico.

[00245] Em outra modalidade, compostos da invenção podem ser entregues na forma de dispositivos implantados, como stents. Um stent é um 'tubo' de malha inserido em uma passagem/canal natural no corpo para evitar ou neutralizar uma constrição do fluxo localizada induzida por doença. O termo também pode se referir a um tubo usado para manter temporariamente um canal natural aberto para permitir o acesso à cirurgia.

[00246] Um stent eluído com droga (drug-eluting stent, DES na sigla em inglês) é um stent periférico ou coronário (um scaffold) colocado em artérias coronárias periféricas, doentes e estreitas, liberando lentamente uma droga para bloquear a proliferação celular, geralmente a proliferação de células musculares lisas. Isto impede a fibrose que, juntamente com os coágulos (trombos), poderia bloquear a artéria com stent, um processo chamado de reestenose. O stent é colocado geralmente dentro da artéria coronária ou periférica por um cardiologista intervencionista ou radiologista intervencionista durante um procedimento de angioplastia. Drogas comumente usadas em DES para bloquear a proliferação celular incluem análogos de paclitaxel ou rapamicina.

[00247] Em algumas modalidades da invenção, um estimulador de sGC da invenção pode ser entregue por meio de um stent eluído com droga com tal estimulador de sGC. Um stent eluído com droga com um estimulador de sGC da invenção pode ser útil na prevenção de reestenose e trombose de stent durante intervenções coronárias percutâneas. Um stent eluído com droga com um estimulador de sGC da invenção pode ser capaz de impedir a proliferação de células suaves, bem como para ajudar na re-vascularização e regeneração do tecido endotelial da artéria em que está o stent está sendo inserido.

[00248] Uma alternativa à intervenção coronária percutânea para o tratamento da angina intratável devido a doença de artéria coronária obstrutiva é o procedimento chamado de enxerto de desvio da artéria coronária (CABG). CABG é apenas paliativo de um processo contínuo que é complicado ainda mais pelo rápido desenvolvimento da aterosclerose de enxerto. O enxerto de veia safena é o canal mais comumente usado em cirurgia CABG. O sucesso clínico a longo prazo de CABG venoso é dificultado por três razões principais: aterosclerose de enxerto acelerada, endotelização incompleta e trombose.

[00249] Em algumas modalidades, um estimulador de sGC da invenção pode ser usado para a prevenção de falha do enxerto de safena durante o CABG. Compostos da invenção podem auxiliar o processo de endotelização e ajudar na prevenção da trombose. Nesta indicação, o estimulador de sGC é entregue localmente sob a forma de um gel.

[00250] Os termos, "doença", "transtorno" e "condição" podem ser usados de forma intercambiável neste documento para se referirem a um sGC, cGMP e/ou condição médica ou patológica mediada por NO.

[00251] Como usado neste documento, os termos "sujeito" e "paciente" são usados de forma intercambiável. Os termos "sujeito" e "paciente" referem-se a um animal (por exemplo, um pássaro como uma galinha, codorna ou peru ou um mamífero), especificamente um "mamífero" incluindo um não-primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, carneiro, coelho, cobaia, rato, gato, cão e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um ser humano) e mais especificamente um humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um animal não-humano, como um animal de fazendas (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha) ou um animal de estimação (por exemplo, um cão, gato, porquinho da Índia ou coelho). Em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano.

[00252] A invenção também fornece um método para o tratamento de uma das doenças, condições e transtornos acima em um sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e Fórmula I' ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o sujeito em necessidade do tratamento. Alternativamente, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I e Fórmula I', ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos no tratamento de uma destas doenças, condições e transtornos em um sujeito em necessidade do tratamento. A invenção fornece adicionalmente um método de fabricação de um medicamento útil para o tratamento de uma destas doenças, condições e transtornos compreendendo o uso de um composto de Fórmula I e Fórmula I', ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00253] O termo "amostra biológica", como usado neste documento, refere-se a uma amostra in vitro ou ex vivo e inclui, sem limitação, culturas ou extratos de células; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, líquido linfático, fluido ocular, humor vítreo ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.

[00254] "Tratar", "tratando" ou "tratamento" no que se refere um transtorno ou doença refere-se a atenuar ou revogar a causa e/ou os efeitos do transtorno ou doença. Como usado neste documento, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a redução ou melhora da progressão, severidade e/ou duração de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO ou a melhoria de um ou mais sintomas (de preferência, um ou mais sintomas perceptíveis) da referida condição (ou seja, "gerenciamento" sem a "cura" da condição), resultantes da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos como um composto ou composição da invenção). Em modalidades específicas, os termos "tratar"; "tratando" e "tratamento" referem-se a melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO. Em outras modalidades, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a inibição da progressão de uma condição mediada por sGC, cGMP e/ou NO, seja fisicamente, por exemplo, pela estabilização de um sintoma perceptível ou fisiologicamente, por exemplo, pela estabilização de um parâmetro físico ou ambos.

[00255] O termo "prevenção" como usado neste documento refere-se a administrar um medicamento previamente para evitar ou prevenir o aparecimento de um ou mais sintomas de uma doença ou transtorno. Aquele versados na técnica médica reconhece que o termo "evitar" não é um termo absoluto. Na técnica médica é compreendido que haja uma administração profilática de uma droga para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma doença ou sintoma da condição, e isso é o sentido pretendido nesta divulgação. The Physician’s Desk Reference, um texto padrão no campo, usa o termo "evitar" centenas de vezes. Como usados neste documento, os termos "prevenir" e "prevenção" em relação a um transtorno ou doença, se referem a evitar a causa, efeitos, sintomas ou progressão de uma doença ou distúrbio antes que a doença ou transtorno se manifestem totalmente.

[00256] Em uma modalidade, os métodos da invenção são uma medida preventiva para um paciente, especificamente um ser humano com uma predisposição (por exemplo, predisposição genética) para desenvolver uma doença, transtorno ou sintoma relacionados a sGC, cGMP e/ou NO.

[00257] Em outras modalidades, os métodos da invenção são uma medida preventiva para um paciente, especificamente um ser humano sofrendo de uma doença, transtorno ou condição que o põe em risco de desenvolver uma doença, transtorno ou sintoma relacionado a sGC, cGMP ou NO.

[00258] Os compostos e composições farmacêuticas descritos neste documento podem ser usados sozinhos ou em terapia combinada para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno mediado, regulamentado ou influenciado por sGC, cGMP e/ou NO.

[00259] Compostos e composições divulgados neste documento também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo, sem limitação, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, gerbils, porquinhos da índia, coelhos, cavalos, porcos e gado.

[00260] Em outras modalidades, a invenção fornece um método para estimulação da atividade de sGC em uma amostra biológica compreendendo colocar em contato a referida amostra biológica com um composto ou composição da invenção. Uso de um estimulador de sGC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades, conhecidas por aquele versados na técnica. Exemplos de tais fins incluem, sem limitação, ensaios biológicos e armazenamento de amostras biológicas.

Terapias de Combinação

[00261] Os compostos e composições farmacêuticas descritos neste documento podem ser usado em terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Para o tratamento de combinação com mais de um agente ativo, onde os agentes ativos estão em formulações de dosagem separada, os agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes de, simultânea a, ou após a administração do outro agente.

[00262] Quando co-administrado com outros agentes, por exemplo, quando co-administrado com outra medicação para dor, uma "quantidade eficaz" do segundo agente vai depender do tipo de droga usada. Dosagens adequadas são conhecidas para agentes aprovados e podem ser ajustadas por aquele versado na técnica de acordo com a condição do sujeito, o(s) tipo(s) de condição(ões) a ser tratado/serem tratados e a quantidade de um composto sendo usado descrito neste documento. Em casos onde não há quantidade expressamente indicada, uma quantidade eficaz deve ser presumida. Por exemplo, compostos descritos neste documento podem ser administrados a um assunto em um intervalo de dosagem de entre cerca de 0,01 a cerca de 10,000 mg/kg em peso por dia, cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg/kg em peso por dia, cerca de 0,01 a cerca de 3000 mg/kg em peso por dia, cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg em peso por dia, cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg em peso por dia, cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/kg em peso por dia, cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg em peso por dia.

[00263] Quando é empregada a "terapia de combinação", uma quantidade eficaz pode ser alcançada usando uma primeira quantidade de um composto de Fórmula I e a Fórmula I' ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmo e uma segunda quantidade adicional de um agente terapêutico adequado.

[00264] Em uma modalidade da presente invenção, um composto de Fórmula I e Fórmula I' e o agente terapêutico adicional são cada um administrados em uma quantidade eficaz (ou seja, cada um em uma quantidade que poderia ser terapeuticamente eficaz se administrados sozinhos). Em outra modalidade, o composto de Fórmula I e Fórmula I' e o agente terapêutico adicional são cada um administrados em uma quantidade que sozinha não fornece um efeito terapêutico (uma dose sub-terapêutica). Em outra modalidade, o composto de Fórmula I e Fórmula I' pode ser administrado em uma quantidade eficaz, enquanto o agente terapêutico adicional é administrado em doses sub-terapêuticas. Em ainda outra encarnação, o composto de Fórmula I e a fórmula eu ' pode ser administrada em doses subterapêuticas, enquanto o agente terapêutico adicional, por exemplo, um agente de cancro-terapêutico adequado é administrado em uma quantidade eficaz.

[00265] Como usados neste documento, os termos "em combinação" ou "co-administração" podem ser usados intercambiavelmente para se referir a utilização de mais do que uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso dos termos não se restringe a ordem em que terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administradas a um sujeito.

[00266] Co-administração engloba administração das primeira e segunda quantidades dos compostos de forma essencialmente simultânea, como em uma única composição farmacêutica, por exemplo, cápsula ou comprimido tendo uma razão fixa das primeira e segunda quantidades ou em múltiplos e distintos comprimidos ou cápsulas para cada um. Além disso, tal co-administração também engloba o uso de cada composto de forma sequencial em qualquer ordem. Quando a co-administração envolve a administração separada da primeira quantidade de um composto de Fórmula I e Fórmula I' e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados suficientemente perto da hora de ter o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o período de tempo entre cada administração que pode resultar no efeito terapêutico desejado, pode variar de minutos a horas e pode ser determinado tendo em conta as propriedades de cada composto como potência, solubilidade, biodisponibilidade, semi-vida plasmática e perfil cinético. Por exemplo, um composto de Fórmula I e Fórmula I' e o segundo agente terapêutico podem ser administrados em qualquer ordem dentro de um espaço de cerca de 24 horas, dentro de cerca de 16 horas, dentro de cerca de 8 horas, dentro de cerca de 4 horas, dentro de cerca de 1 hora ou dentro de cerca de 30 minutos.

[00267] Mais, especificamente, uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um composto descrito neste) pode ser administrada antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas 8 semanas, ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou posterior a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas depois) administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um agente anticâncer) para um sujeito.

[00268] Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto desta divulgação, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica incluem, mas não estão limitados a: (1) Fator relaxador derivado do endotélio (EDRF); (2) doadores de NO como um nitrosotiol, um nitrito, um sidnonimina, um NONOato, um N-nitrosoamina, uma nitrosamina N- hidroxila, uma nitrosimina, nitrotirosina, um dióxido de diazetina, uma oxatriazola 5-imina, uma oxima, uma hidroxilamina, um N-hidroxiguanidine, uma hidroxiuréia ou um furoxan. Alguns exemplos destes tipos de compostos incluem: trinitrato de gliceril (também conhecido como GTN, nitroglicerina, nitroglicerina e trinitrogilcerina), o éster de nitrato de glicerol; nitroprussiato de sódio, em que uma molécula de óxido nítrico é coordenada ao metal de ferro formando um quadrado dihexagonal complexo; 3- morpholinosidnonimina (SIN-1), um composto zwiteriônico formado pela combinação de uma morfolina e uma sidnonimina; S-nitroso-N- acetilpenicilamina (SNAP), um derivado aminoácido N-acetilado com um grupo funcional nitrosotiol ; dietilenotriamina/(DETA/NO), um composto de óxido nítrico covalentemente ligado à dietilenotriamina; e NCX 4016, um éster de fenil m-nitroximetil do ácido acetil salicílico . Exemplos mais específicos de algumas dessas classes de doadores de NO incluem: os nitrovasodilatadores, como nitrato orgânico e ésteres de nitrito, , incluindo a nitroglicerina, nitrito de amila, dinitrato de isosorbida, mononitrato de 5- isossorbida e nicorandil; (Dilatrate®-SR , Imdur® , Ismo® , Isordil® , Isordil®,Titradose® , Monoket®), FK 409 (NOR-3); FR 144420 (NOR-4); 3- morfolinosidnonimina; cloridrato de Linsidomina ("SIN-1"); S-nitroso-N- acetilpenicilamina ("SNAP"); AZD3582 (composto principal CINOD), NCX 4016 NCX 701, NCX 1022, HCT 1026, NCX 1015, 950 NCX, NCX 1000, 1020 NCX, 4717 AZD, NCX 1510/NCX 1512, NCX 2216 e NCX 4040 (todos disponíveis por NicOx S.A.), S-nitrosoglutationa (GSNO), Nitroprussiato de Sódio, S-éster-etil-mono-nitrosoglutationa (éster GSNO),6- (2-hidroxi-1-metil-nitrosohidrazina)-N-metil-1-hexanamina (NOC-9) ou NONato de dietilamina. Doadores de óxido nítrico também são conforme divulgados em Pat. U.S. n°s. 5,155,137, 5,366,997, 5,405,919, 5,650,442, 5,700,830, 5,632,981, 6,290,981, 5,691,423 5,721,365, 5,714,511, 6,511,911, e 5,814,666, Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9 (como doadores NO 14 e 17) e Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005; (3) Outras substâncias que aumentam as concentrações de cGMP, como protoporfirina IX, ácido araquidônico e derivados de fenil hidrazina; (4) substratos de Sintase de Óxido Nítrico: por exemplo, análogos com base em n-hidroxiguanidina, como N [G] - hidroxi - L - arginina (NOHA), 1-(3, 4-dimethoxi-2-clorobenzilideneamino)-3- hidroxiguanidina e PR5 (1-(3, 4-dimetox-2-clorobenzilideneamino)-3- hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (como homo-Arg, homo-NOHA, N-tert-butiloxi - e N-(3-metil-2-butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido epsilon capróico guanidina, agmatina, hidroxila-agmatina e correntes-L- arginina); N-alquil-N'-hidroxiguanidinas (como N-ciclopropil-N'- hidroxiguanidina e N-butil-N'-hidroxiguanidina), N-aril-N'-hidroxiguanidinas (tais como N-fenil-N'-hidroxiguanidina e seus derivados para-substituídos que carregam - F, -Cl, - metil, substituintes de -OH, respectivamente); derivados de guanidina, como 3-(trifluormetil) propilguanidina; e outros revisados em Cali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736) e divulgadas nas referências citadas nele; (5) Compostos que melhoram a transcrição de eNOS: por exemplo, aqueles descritos em WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064546 and WO02/064565 e documentos de patentes correspondentes como US2003/0008915,US2003/0022935, US2003/0022939 e US2003/0055093. Outros potenciadores de transcrição de eNOS, incluindo aqueles descritos em US20050101599 (por exemplo, 2,2-difluorobenzo [1,3] dioxol-5-ácido carboxílico indan-2-ilamida e 4-fluoro-N-(indan-2-il)- benzamida) e compostos da Sanofi-Aventis AVE3085 e AVE9488 (CA n° do registro 916514-70-0; Schafer et al, Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005;Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487); (6) ativadores de NO heme-independentes, e ativadores de sGC independentes, incluindo, mas não limitados a: BAY 58-2667 (ver publicação de patente DE19943635) HMR-1766 (sódio ataciguat, ver publicação de patente WO2000002851) S-3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamina)-4,5-dimetoxi-N-(4- (thiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (ver publicações de patentes, DE19830430 e WO2000002851) HMR-1069 (Sanofi-Aventis).

[00269] (7) Estimuladores da sGC heme-dependentes, incluindo, mas não limitados a: YC-1 (ver publicações de patentes, EP667345 e DE19744026) Riociguat (BAY 63-2521, Adempas, produto comercial, descrito em DE19834044) Neliciguat (BAY 60-4552, descrito em WO 2003095451) Vericiguat (BAY 1021189, suporte clínico para Riociguat), BAY 41-2272 (descrito em DE19834047 e DE19942809) BAY 41-8543 (descrito em DE19834044) Etriciguat (descrito em WO 2003086407) CFM-1571 (ver publicação de patente WO2000027394) A-344905, seu análogo de acrilamida A-350619 e o análogo de aminopirimidina 778935-A. A350-619; A-344905; A-778935; Compostos divulgados em uma das publicações: US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, US20110218202 (WO2010099054) (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) e outros compostos divulgados em Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 86618663.

[00270] (8) Compostos que inibem a degradação do GMPc, como: Inibidores de PDE5 como por exemplo, o Sildenafil (Viagra®) e outros agentes relacionados, como Avanafil, Lodenafila, Mirodenafil, citrato de Sildenafil (Revatio ®), Tadalafil (Cialis® ou Adcirca ®), Vardenafil (Levitra®) e Udenafil; Alprostadil; e Dipiridamol; (9) Bloqueadores dos canais de cálcio, tais como: Bloqueadores de canais de cálcio diidropiridínicos: Amlodipina (Norvasc), Aranidipina (Sapresta), Azelnidipina (Calblock), Barnidipina(HypoCa), Benidipina (Coniel), Cilnidipina (Atelec, Cinalong, Siscard), Clevidipina (Cleviprex), Diltiazem, Efonidipina (Landel), Felodipina (Plendil.), Lacidipina (Motens, Lacipil), Lercanidipina (Zanidip), Manidipina (Calslot, Madipine), Nicardipina (Cardene, Carden SR), Nifedipina (Procardia, Adalat), Nilvadipina (Nivadil), Nimodipina (Nimotop), Nisoldipina (Baymycard, Sular, Syscor), Nitrendipina (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), Pranidipina (Acalas), Isradipine (Lomir); Bloqueadores de canais de cálcio de fenilalquilamina: Verapamil (Calan, Isoptin) Gallopamil (Procorum, D600); Benzodiazepínicos: Diltiazem (Cardizem); Inibidores de canal de cálcio não seletivos tais como: mibefradil, bepridil e fluspirilene, fendiline; (10) Antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs): por exemplo, o antagonista do receptor de endotelina dual (ETA and ETB)Bosentan (comercializado como Tracleer®); Sitaxentan, comercializado sob o nome Thelin ®; Ambrisentan, comercializado como Letairis® nos EUA; antagonista de endotelina dual/não seletivo Actelion-1 que começou a ser testado clinicamente em 2008; (11) Derivados ou análogos de prostaciclina: por exemplo, prostaciclina (prostaglandina I2), Epoprostenol (prostaciclina sintética, comercializada como Flolan®); Treprostinil (Remodulin®), Iloprost (Ilomedin®), Iloprost (comercializado como Ventavis®); formas orais e inaladas de Remodulin® que estão em desenvolvimento; Beraprost, um oral prostanóide disponível no Japão e na Coreia do Sul; (12) Anti-hiperlipidêmicos, tais como: sequestrante de ácidos biliares (por exemplo, Colestiramina, Colestipol, Colestilan e Colesevelam); estatinas como Atorvastatina, Sinvastatina, Lovastatina, Fluvastatina, Pitavastatina, Rosuvastatina e Pravastatina; inibidores de absorção de colesterol como a Ezetimiba; outros agentes de redução de lipídios como éster etílico Icosapent, etil ésteres Omega-3, Reducol; derivados do ácido fíbrico como Clofibrato, Bezafibrato, Clinofibrato, Gemfibrozil, Ronifibrato, Binifibrato, Fenofirato, Ciprofibrato, fenofibrato de Colina; derivados do ácido nicotínico como Acipimox e Niacina; também combinações de estatinas, niacina e suplementos inibindo a absorção intestinal de colesterol (ezetimiba e outros) e fibratos; terapias antiplaquetárias como bissulfato de Clopidogrel; (13) Anticoagulantes, como os seguintes tipos: • Coumarinas (Antagonistas da vitamina K): Warfarina® (Coumadin), usado principalmente nos US e Reino Unido; Acenocoumarol® e Femprocumona®, usado principalmente em outros países; Fenindiona ®; • Heparina e derivados de substâncias como: Heparina; heparina de baixo peso molecular, Fondaparinux e Idraparinux; • Inibidores diretos da trombina tais como: Argatrobana, Lepirudina, Bivalirudina e Dabigatrana; Ximelagatrana (Exanta ®), não aprovados nos EUA; • Ativadores do plasminogênio tecidual, usados para dissolver coágulos e desbloquear artérias, como Alteplase; (14) Drogas antiplaquetárias: por exemplo tienopiridinas como Lopidogrel e Ticlopidina; Dipiridamol; Aspirina; (15) Inibidores da ECA como por exemplo os seguintes: • Agentes contendo sulfidrila, comoCaptopril (nome comercial de Capoten®), o primeiro inibidor da ECA e Zofenopril; • Agentes contendo dicarboxilato tais como, Enalapril (Vasotec/Renitec®); Ramipril (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin ®); Quinapril (Accupril ®), Perindopril (Coversyl/Aceon ®); Lisinopril (Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril ®) e Benazepril (Lotensin ®); • Agentes contendo fosfonato, como: Fosinopril; • Inibidores naturais da ECA, como: Casoquininas e lactoquininas, que são produtos de degradação da caseína e soro de leite que ocorrem naturalmente após a ingestão de produtos lácteos, especialmente leite cultivado; os Lacto-tripeptideos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro produzidos pelo Lactobacillus helveticus probiótico ou derivado de caseína também têm funções inibidoras de ECA e anti-hipertensivas; • Outros inibidores da ECA como Alacepril Delapril, Cilazapril, Imidapril, Trandolapril, Temocapril, Moexipril, Spirapril, (16) Terapia de oxigênio suplementar; (17) Bloqueadores beta, tais como os seguintes tipos: • Agentes não-seletivos: Alprenolol ®, Bucindolol ®, Carteolol®, Carvedilol® (tem atividade α-bloqueio adicional), Labetalol® (tem atividade α-bloqueio adicional), Nadolol®, Penbutolol® (tem atividade simpaticomimética intrínseca), Pindolol® (tem atividade simpaticomimética intrínseca), Oxprenonol, Acebutolol, Sotalol, Mepindolol, Celiprolol, Arotinolol, Tertatolol, Amosulalol, Nipradilol, Propranolol® e Timolol®; • Agentes β1 seletivos: Acebutolol® (tem atividade simpaticomimética intrínseca), Atenolol ®, Betaxolol® , Bisoprolol®, Celiprolol®, cloridrato de Dobutamina, maleato de Irsogladina, Carvedilol, Talinolol, Esmolol®, Metoprolol ® e Nebivolol ®; • Agentes β2 seletivos: Butaxamina® (atividade agonista α- adrenérgica fraca); (18) Agentes antiarrítmicos, como os seguintes tipos: • Tipo I (bloqueadores dos canais de sódio): Quinidina, Lidocaína, Fenitoína, Propafenona • Tipo III (bloqueadores dos canais de potássio): Amiodarona, Dofetilida, Sotalol • Tipo V: Adenosina, Digoxina (19) Diuréticos tais como: Diuréticos tiazídicos, por exemplo, Clorotiazida, Clortalidona e Hidroclorotiazida, Bendroflumetiazida, Ciclopentiazida, Meticlotiazida, Poltiazida, Quinetazona, Xipamida, Metolazona, Indapamida, Cicletanina; Diuréticos da ansa, como Furosemida e Toresamida; diuréticos poupadores de potássio, como Amilorida, Espironolactona, Canrenoato de potássio, Eplerenona e Triantereno; combinações destes agentes; outros diuréticos, como Acetazolamida e Carperitida (20) ) Vasodilatadores de ação direta, como o cloridrato de hidralazina, diazóxido, o nitroprussiato de sódio, Cadralazina; outros vasodilatadores como dinitrato e mononitrato de isossorbida-5; (21) ) Vasodilatadores exógenos, tais como: • Adenocard®, um agonista de adenosina, usado principalmente como um anti-arrítmico; • Bloqueadores alfa (que bloqueiam o efeito vasoconstritor da adrenalina): Antagonista dos adrenoceptores alfa 1 como Prazosin Indoramin, Urapidil, Bunazosin, Terazosin, Doxazosin • Peptídeo natriurético atrial (ANP); • Etanol; • Indutores de histamina, que complementam o trabalho de proteínas C3a, C4a e C5a provocando liberação de histamina de mastócitos e granulócitos basófilos; • Tetrahidrocanabinol (THC), o principal ativo químico na maconha que tem menor efeito vasodilatador; • Papaverina, um alcalóide encontrado na papoula papaver somniferum; b (21) Broncodilatadores: existem dois tipos principais de broncodilatador, agonistas e anticolinérgicos de β2, exemplificados abaixo: • Agonistas β2: Salbutamol ® ou albuterol (marca comum: Ventolin) e Terbutalina® são agonistas β2 de curta duração para alívio rápido dos sintomas de DPOC. Agonistas β2 de longa atuação (LABAs) como o Salmeterol® e Formoterol®; • anticolinérgicos: Ipratropium® é a droga anticolinérgica de curta duração mais amplamente prescrita. Tiotropium® é a droga anticolinérgica de longa duração mais amplamente precisa em DPOC; • Teofilina®, um broncodilatador e inibidor de fosfodiesterase; (22) Corticosteróides: como análogos de beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, triancinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona e corticosteróides como budesonida (23) Suplementos alimentares como, por exemplo: óleos ômega-3; ácido fólico, niacina, zinco, cobre, raiz do ginseng vermelha coreana, ginkgo, casca de pinheiro, Tribulus terrestris, arginina, Avena sativa, epimedium, raiz de maca, muira puama, serenoa repens, e pólen da flor sueca; Vitamina C, Vitamina E, Vitamina K2; Suplementos de testosterona, testosterona transdérmico; Zoraxel, naltrexona, Bremelanotida (anteriormente PT-141), Melanotan II, hMaxi-K; Prelox: uma mistura/combinação de ingredientes naturais, aspartato de L-arginina e o Picnogenol; (24) Antagonistas dos receptores PGD2 incluindo, mas não se limitando a, compostos descritos como tendo atividade antagônica de PGD2 nos pedidos de patente US US20020022218, US20010051624 e US20030055077, PCT Pedidos Publicados W09700853, W09825919, WO03066046, WO03066047, WO03101961, WO03101981, WO04007451, WO0178697, WO04032848, WO03097042, WO03097598, WO03022814, WO03022813, e WO04058164, pedidos de patente europeia EP945450 e EP944614 e aqueles listados em: Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557, Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891, e Torisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685; (25) Imunossupressores como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) e outros imunossupressores tipo FK-506 e micofenolato, por exemplo, o micofenolato de mofetila (CellCept®); (26) Anti-asmáticos não esteroidais como agonistas β2 (por exemplo, Terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol) e combinações de corticosteróides agonistas β2 (por exemplo, salmeterol-fluticasona (Advair®), formoterol- budesonida (Symbicort®)), teofilina, cromoglicato, sódio de cromoglicato, nedocromil, atropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio, inibidores de biossíntese de leucotrienos (zileuton, BAY1005); (27) Agentes anti inflamatórios não-esteróides (AINEs) agentes como derivados de ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofenico e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenac, ácido fenclozic, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, Tolmetina, zidometacina e zomepiraco), derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenamico, ácido meclofenamico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico), bifenilcarboxílico derivados do ácido (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicams (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (por exemplo, ácido acetil salicílico e sulfassalazina) e pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); (28) Inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) como o celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib e lumiracoxib; (analgésicos opióides como codeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; e (29) Agentes anti-diabéticos como a insulina e miméticos da insulina, sulfoniluréias (por exemplo, Gliburida Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida, Gliquidona, Glimepirida, Meglinatide, Tolbutamida, Clorpropamida, Acetohexamida, Tolazamida), biguanidas, por exemplo, metformina (Glucofage®), inibidores da α-glucosidase (como a Acarbose, Epalrestat, Voglibose Miglitol), compostos de tiazolidinona, por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona; sinalizadores de insulina como a pioglitazona e a rosiglitazona; Secretagogos de insulina como Repaglinida, Nateglinida e Mitiglinida; miméticos de Incretina como Exanatida e Liraglutida; Análogos da amilina como Pramlintida; agentes redutores de glicose como picolinato de Cromo (opcionalmente combinado com biotina); inibidores de dipeptidil peptidase IV como a Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Alogliptina e Linagliptina; vacinas atualmente sendo desenvolvidas para o tratamento da diabetes; AVE-0277, Alum-GAD, BHT-3021, IBC-VS01; terapias de citocina direcionadas no desenvolvimento para tratamento da diabetes, como Anakinra, Canakinumab, Diacereína, Gevokizumab, LY-2189102, 1- Vasoativos, GIT-027; drogas em desenvolvimento para o tratamento do diabetes: (30) Agentes de aumento de colesterol HDL tais como o Anacetrapib, MK-524A, CER-001, DRL-17822, Dalcetrapib, JTT-302, RVX- 000222, TA-8995; (31) Drogas antiobesidade como cloridrato de metanfetamina, cloridrato de Anfepramona (Tenuate®), Fentermina (Ionamin®), cloridrato de Benzfetamina(Didrex ®), tartrato de Fendimetrazina (Bontril, Prelu-2 ®, Plegine ®), Mazindol (Sanorex®), o Orlistat (Xenical®), Cloridrato de sibutramina monoidratado (Meridia ®, Reductil ®), Rimonabant (Acomplia®), Anfepramona, picolinato de cromo, RM-493, TZP-301; combinação como Fentermina/Topiramato, Bupropion/Naltrexona, Sibutramina/Metformina, Bupropiona SR/Zonisamida SR, Salmeterol, propionato de fluticasona/xinafoato; Cloridrato de Lorcaserin, Fentermina/Topiramato, Bupropion/naltrexona, Cetilistat, Exenatida, KI- 0803, Liraglutida, cloridrato de metformina, Sibutramina/Metformina, 876167, ALS-L-1023, Bupropion SR/Zonisamida SR, CORT-108297, Canagliflozina, picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, Metreleptina, Obinepitida, P-57AS3, PSN-821, xinafoato de Salmeterol/propionato de fluticasona, tungstato de sódio, somatropina (recombinante), TM-30339, TTP-435, Tesamorelin, Tesofensina, Velneperit, Zonisamida, BMS-830216, ALB-127158 AP-1030, ATHX-105, AZD-2820, AZD-8329, hemioxalato de beloraniba, CP-404, HPP-404, ISIS-FGFR4Rx, Insulinotropina, KD-3010PF, 05212389, PP-1420, PSN-842, Peptídeo YY3- 36 , Resveratrol, S-234462; S-234462, Sobetiroma, TM-38837, Tetrahidrocannabivarina, ZYO-1, beta-Lapachona; (32) Blloqueadores dos receptores de angiotensina como o Losartan, Valsartan, Candesartan cilexetil, Eprosaran, Irbesartan, Telmisartan, Olmesartran medoxomil, Azilsartan medoxomil; (33) Inibidores de renina como hemifumarato de alisquireno; (34) Agonistas de adrenoceptor de alpha de ação central-2, como Metildopa, Clonidina, Guanfacina; (35) Bloqueadores de neurônios adrenérgicos como a Guanetidina, Guanadrel; (36) Agonistas de receptor de imidazolina-1 como dihidrogenofosfato de Rimenidina e hidrato de hidrocloreto de moxodina; (37) Antagonistas da aldosterona como a Espironolactona e Eplerenona (38) Ativadores de canal de potássio como o Pinacidil (39) Agonistas de dopamina D1 como mesilato de Fenoldopam; Outros agonistas da dopamina como Ibopamina, Dopexamina e Docarpamina; (40) Antagonistas de 5-HT2 como Cetanserina; (41) Drogas que atualmente estão sendo desenvolvidos para o tratamento da hipertensão arterial: (42) Antagonistas da vasopressina como Tolvaptan; (43) Sensibilizadores do canal de cálcio como Levosimendan ou ativadores como Nicorandil; (44) Inibidores de PDE-3 como Anrinona, Milrinona, Enoximona, Vesnarinona, Pimobendan, Olprinona; (45) Ativadores de adenilato ciclase como cloridrato de dapropato de Colforsin; (46) Agentes inotrópicos positivos como a Digoxina e Metildigoxina; agentes cardiotônicos metabólicos como Ubidecarenona; peptídeos natriurético cerebral como Nesiritide; (47) Drogas que estão atualmente em desenvolvimento para o tratamento da insuficiência cardíaca: (48) Drogas atualmente em desenvolvimento para o tratamento da hipertensão pulmonar: (49) Drogas em desenvolvimento atual para o tratamento da disfunção sexual feminina: (50) Medicamentos usados para o tratamento da disfunção erétil, como o Alprostadil, Aviptadil, mesilato de Fentolamina, Weige, Alprostadil; (51) Drogas em desenvolvimento atual para o tratamento da disfunção sexual masculina: (52) Drogas em desenvolvimento para o tratamento da apnéia do sono: (53) Drogas atualmente em desenvolvimento para o tratamento da síndrome metabólica: (53) Drogas Antiobesidade: (54) Drogas usadas para o tratamento do Mal de Alzheimer: por exemplo os inibidores da colinesterase prescritos para Mal de Alzheimer brando a moderado, incluindo Razadyne® (galantamina), Exelon® (Rivastigmina) e Aricept® (donepezil), Cognex® (tacrina); Namenda® (memantina), um antagonista de N-metil D-aspartato (NMDA) e Aricept®, prescrito para tratar Mal de Alzheimer brando a moderado; vitamina E (um antioxidante); (55) Antidepressivos: antidepressivos tricíclicos como a amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nitriptilina; os inibidores da recaptação da serotonina (ISRS) como a paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®) e citralopram (Celexa®); e outros como doxepin (Sinequan®) e trazodone (Desyrel®); SNRIs (por exemplo, venlafaxina e reboxetina); antidepressivos dopaminérgicos (por exemplo, bupropiona e amineptina). (56) Agentes neuroprotetores: por exemplo, memantina, L- dopa, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, agentes neuroprotetores atualmente sob investigação, incluindo drogas anti- apoptóticas (1347 CEP e CTCT346), lazaróides, bioenergéticas, agentes antiglutamatérgicos e receptores de dopamina. Outros agentes neuroprotetores clinicamente avaliados são, por exemplo, a selegilina e rasagilina de inibidores de monoamina oxidase B, agonistas dopaminérgicos e o complexo eu coenzima fortificante mitocondrial Q10; (57) Medicamentos antipsicóticos: por exemplo, ziprasidona (Geodon™), risperidona (Risperdal™) e olanzapina (Zyprexa™).

Kits

[00271] Os compostos e formulações farmacêuticas descritos neste documento podem estar contidos em um kit. O kit pode incluir doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes, cada um embalado ou formulado individualmente ou doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes embalados ou formulados em combinação. Assim, um ou mais agentes podem estar presentes no primeiro recipiente, e o kit pode incluir opcionalmente um ou mais agentes em um segundo recipiente. O recipiente ou recipientes são colocados em um pacote, e o pacote pode incluir opcionalmente instruções de dosagem ou administração. Um kit pode incluir componentes adicionais como seringas ou outros meios para administrar os agentes, bem como diluentes ou outros meios de formulação. Assim, os kits podem incluir: um) uma composição farmacêutica, compreendendo um composto descrito neste documento e um transportador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e b) um recipiente ou embalagem. Os kits opcionalmente podem incluir instruções que descrevem um método de uso das composições farmacêuticas em um ou mais métodos descritos neste documento (por exemplo, prevenção ou tratamento de uma ou mais das doenças e transtornos descritos neste documento). O kit opcionalmente pode incluir uma segunda composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes adicionais descritos neste documento para um uso co-terapêutico, um transporte, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica, compreendendo o composto aqui descritos e a segunda composição farmacêutica contidos no kit pode ser opcionalmente combinada na mesma composição farmacêutica.

[00272] Um kit inclui um recipiente ou embalagem para as composições farmacêuticas e também pode incluir recipientes divididos como uma garrafa dividida ou um papel laminado dividido. O recipiente pode ser, por exemplo um papel ou caixa de papelão, um copo ou garrafa de plástico ou frasco, um saco resselável (por exemplo, para manter um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente) ou um blister com doses individuais para pressão fora do pacote de acordo com um cronograma terapêutico. É possível que mais de um recipiente possa ser usado junto em um único pacote para venda de uma dosagem única. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos em um frasco, que por sua vez está contido dentro de uma caixa.

[00273] Um exemplo de um kit é um blister. Blisters são conhecidos na indústria de embalagens e vêm sendo amplamente utilizados para o acondicionamento de formas únicas de dosagem farmacêutica (comprimidos, cápsulas e afins). Blisters geralmente consistem em uma folha de material relativamente rígido, coberto com uma folha de um material plástico transparente de preferência. Durante o processo de empacotamento, formam- se recessos na folha de plástico. Os recessos têm o tamanho e a forma de comprimidos individuais ou cápsulas para ser embalados ou podem ter o tamanho e forma para acomodar vários comprimidos ou cápsulas para serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocadas nos recessos em conformidade e a folha de material relativamente rígida é selada contra a folha de plástico no rosto da folha que é o oposto da direção em que se formaram os recessos. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são seladas individualmente ou coletivamente seladas, como desejado, nos recessos entre a folha de plástico e o lençol. De preferência, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos manualmente aplicando pressão sobre os recessos no qual uma abertura é formada na folha no lugar do recesso do blister. O comprimido ou cápsula pode então ser removido por meio de tal abertura.

[00274] Pode ser desejável uma ajuda para a memória, com um papel contendo informações e/ou instruções para o médico, farmacêutico ou sujeito sobre a posologia da medicação. Uma "dose diária" pode ser um simples comprimido ou cápsula ou vários comprimidos ou cápsulas a serem tomados em um determinado dia. Quando o kit contém composições separadas, uma dose diária de uma ou mais composições do kit pode consistir de um comprimido ou cápsula, enquanto que uma dose diária de outra ou mais composições do kit pode consistir de vários comprimidos ou cápsulas. Um kit pode assumir a forma de um dispensador projetado para dispensar as doses diárias, uma de cada vez na ordem de seu uso pretendido. O distribuidor pode ser equipado com um auxílio para memória, a fim de facilitar ainda mais o cumprimento do regime. Um exemplo de tal ajuda para memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram tomadas.

EXEMPLOS

[00275] Todas as referências fornecidas nos Exemplos neste documento são incorporadas por referência. Como usado neste documento, todas as abreviaturas, símbolos e convenções são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea. Ver, por exemplo. Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2a Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, incorporado em sua totalidade ao presente por referência. Sínteses dos Compostos da Tabela 1A, Tabela 1B, Tabela IC e Tabela ID. Procedimento Geral A

Etapa 1:

[00276] em THF resfriado a -78°C, LiHMDS (por exemplo, equiv 0,9, 1,0 M em tolueno) foi adicionada gota a gota com uma seringa. A reação foi permitida para aquecer a 0°C e, em seguida, carregada com oxalato dietílico (equiv 1.2). Neste momento, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura até considerada completa (por exemplo, usando análise de TLC ou LC/MS). Uma vez que a reação estava completa (tempo de reação era tipicamente de 45 minutos), o produto dione enolato B foi usado como "as-is" na Etapa 2, ou seja, a etapa de ciclização, sem qualquer depuração adicional.

Etapa 2:

[00277] Formação de Pirazol: Enolato de dione B foi diluído com etanol e consecutivamente carregado com HCl (por exemplo, 3 equiv, 1.25 M de solução em etanol) e hidrato de arilhidrazina (por exemplo, 1,15 equiv). A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada a esta temperatura até ciclização foi considerada completa (por exemplo, por análise de LC/MS, geralmente 30 minutos). Uma vez completo, a mistura de reação foi tratada cuidadosamente com bicarbonato de sódio sólido (por exemplo, 4 equiv) e diluída com água e diclorometano. Camadas foram separadas, e camada aquosa foi mais diluída com água antes da extração com diclorometano (3x). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O pirazol resultante C foi então purificado por cromatografia de SiO2usando um gradiente apropriado de EtOAc em hexanos.

Etapa 3:

[00278] Formação de Amidina: Para uma suspensão de NH4C1 (por exemplo, 5 equiv) em tolueno resfriado a 0°C foi adicionado a AlMe3 (por exemplo, 5 equiv, solução de 2,0 M em tolueno) gota a gota por meio de seringa. A reação foi permitida para aquecer a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura até que não houve mais borbulhamento. Pirazol C foi adicionado em 1 porção a mistura de reação, aquecido a 110 °C e agitado a esta temperatura até considerado completo (por exemplo, usando análise de TLC ou LC/MS). Uma vez completo, a reação foi refrigerada, tratada com metanol em excesso e agitado vigorosamente durante 1 hora em temperatura ambiente. A pasta fluida foi filtrada, e a torta sólida resultante foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo, e os sólidos resultantes foram re-suspensos em um acetato de etila: álcool isopropílico = 5:1 mistura solvente. A reação foi tratada adicionalmente com solução saturada de carbonato de sódio e agitada durante 10 minutos antes que as camadas sejam separadas. A camada aquosa foi extraída com o acetato de etila: álcool isopropílico = 5:1 de mistura de solvente (3x), e os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. Os produtos orgânicos foram secos adicionalmente sobre MgSO4, filtrados, e o solvente removido em vácuo. O produto amidina D foi usado as-is em etapas subsequentes sem purificação adicional.

Etapa 4:

[00279] Formação de pirimidona: Amidina D foi suspensa em etanol e agitada vigorosamente a 23°C, para incentivar a solvatação completa. A reação foi tratada adicionalmente com 3-etoxi-2-fluoro-3-oxoprop-1-en-1- olato de sódio (por exemplo, 3 equiv.), e o frasco foi equipado com um condensador de refluxo. A reação foi colocada em um banho de óleo pre- aquecido a 90°C e agitado até que o consumo completo da matéria prima foi observado na LC/MS (tempos de reação eram tipicamente de 1h). Os conteúdos eram resfriados a 23°C, e a mistura de reação acidificada com HCl (por exemplo, 3 equiv, solução de 1,25 M em EtOH). A mistura foi agitada por 30 minutos, e a maioria do solvente foi removida em vácuo. Conteúdos foram re-suspensos em água e éter (mistura 1:1), e a pasta resultante foi agitada por 20 min. A suspensão foi filtrada a vácuo, e a torta sólida foi lavada com éter e água adicionais e secas em vácuo durante a noite. A pirimidona resultante E foi usado as-is em etapas subsequentes sem purificação adicional. Procedimento geral B

[00280] Uma solução de amino nucleófilo (3 equiv), trietilamina (10 equiv.) e intermediário 1 (1 equiv.) foi agitada em dioxano e água (proporção de 2:1) a 90°C até o consumo completo da matéria prima ser observado por LC/MS. A solução foi diluída com o 1N de ácido clorídrico aquoso e diclorometano. As camadas foram então separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram combinados, secos com sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. Purificação rendeu o produto desejado. Procedimento Geral C

[00281] Uma mistura de Intermediário 2 (este intermediário foi descrito no pedido de patente publicado anteriormente WO2012/3405 A1; 1 equivalente) e ácido carboxílico (1,1 equivalente) em N,N-dimetilformamida foi tratado com trietilamina (4 equivalente) seguido por 50% em solução de acetato de etil de anidrido propilfosfônico (T3P, 1,4 equivalente). A reação foi aquecida a 80 °C por 24 h, após o que a reação foi diluída com água e solução 1N de ácido clorídrico. Os conteúdos foram extraídos com diclorometano, em seguida com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação rendeu o produto desejado. Síntese do Intermediário 1

[00282] Uma suspensão de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ol (gerado através do procedimento geral A, usando 1-(isoxazol-3-il)etanona na etapa 1 e 2-fluorobenzilhidrazina na etapa 2, 11,5 g, 32,4 mmol, 1 equiv.) em tricloreto de fosforil (60,3 mL, 647 mmol, 20 equiv.) foi aquecida a 60 °C por 3 h. A solução foi resfriada a 23 °C, e vertida em gotas durante o curso de 15 min em água gelada (800 mL) com agitação. Após a conclusão da adição, os conteúdos foram agitados por 15 min adicionais, e diluídos com diclorometano (500 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo para produzir o Intermediário 1 (12,5 g, 103% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 7.71-7.68 (m, 1 H), 7.37-7.30 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.92 (td, 1 H), 5.95 (s, 2 H). Composto I-248

[00283] Uma mistura do Intermediário 1 (48 mg, 1 equiv.), ácido (R)- 3-metil-2-((metilamino)metil)butanoico, (99 mg, sal de TFA, 3 equiv.), e trietilamina (0,177 mL, 10 equiv.) foi aquecida a 100 °C como uma solução em dioxano/água (2:1) por 20 h, seguindo o Procedimento Geral B, Os conteúdos foram tratados com 3N de HCl, e particionados entre uma mistura de 1:1 de diclorometano e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi tratada com uma quantidade pequena de cloreto de sódio. A camada aquosa foi então extraída com diclorometano (x3), e as partes orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I248 (20 mg, 93%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.02 (td, 1 H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 5.98-5.89 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.33 (d, 3 H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.94 (dq, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 1.01 (d, 3 H). Composto I-250

[00284] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 1-((metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico (como o sal de TFA) ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-250 (40 mg, 54%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.03 (td, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85 (td, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.35 (d, 3 H), 1.30-1.25 (m, 2 H), 1.07-1.03 (m, 2 H). Composto I-252

[00285] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 2-etil-2-((metilamino)metil)butanoico (como o sal de TFA) ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-252 (33 mg, 39%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD ) δ 8.80 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.46 (d, 3 H), 1.86-1.77 (m, 2 H), 1.68 (dq, 2 H), 0.91 (t, 6 H). Composto I-253

[00286] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido (S)-3-metil-2-((metilamino)metil)butanoico (como o sal de TFA) ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-253 (26 mg, 64%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.97-5.88 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.32 (d, 3 H), 2.702.64 (m, 1 H), 1.93 (dq, 1 H), 1.08 (d, 3 H), 1.01 (d, 3 H). Composto I-260

[00287] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 4-benzilpiperidina-4-carboxílico ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o Composto I-260 desejado (26 mg, 64%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29-7.22 (m, 3 H), 7.22-7.15 (m, 3 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.84-6.79 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.57 (d, 2 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.19 (d, 2 H), 1.68 - 1.61 (m, 2 H). Composto I-262

[00288] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o 2-metilpiperidina-2-carboxilato de etil ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 19 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-262 (1,1 mg, 8%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.03-5.95 (m, 2 H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 3.63 (dt, 1 H), 2.14 (ddd, 1 H), 2.01-1.79 (m, 5 H), 1.76 (s, 3 H). Composto I-265

[00289] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 3-fenilpirrolidina-3-carboxílico ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 24 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-265 (29 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.51-7.44 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 2 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.87 (br. s., 1 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H). Composto I-267

[00290] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 3,3-dimetilpiperidina-2-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-267 (15 mg, 17%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.94-6.90 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 3.86 (td, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.81-1.75 (m, 1 H), 1.50 (d, 1 H), 1.22 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H). Composto I-269

[00291] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (como o sal de TFA) ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio.

[00292] O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-269 (11 mg, 16%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD δ 8.76 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.53 (s, 6 H). Composto I-80

[00293] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela L-fenilalanina ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 48 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o produto desejado, Composto I-80 (1,3 mg, 4%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3ODMeOD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.51-7.48 (m, 1 H), 7.34- 7.26 (m, 3 H), 7.22 (t, 2 H), 7.17-7.03 (m, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 6.90 (t, 1H), 6.00 (s, 2 H), 5.36-5.29 (m, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 3.24-3.18 (m, 1 H). Composto I-81

[00294] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo L-triptofano ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 48 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-81 (7,3 mg, 18%) como um sólido marrom. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.86-8.83 (m, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.13-7.04 (m, 4 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.95-6.88 (m, 3 H), 5.96 (s, 2 H), 5.51 (dd, 1 H), 3.74-3.67 (m, 1 H), 3.30-3.25 (m, 1 H). Composto I-85

[00295] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 1-aminociclopropanocarboxílico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 48 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 595% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-85 (7,3 mg, 18%) como um óleo claro. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 1.84-1.79 (m, 2 H), 1.43-1.38 (m, 2 H). Composto I-93

[00296] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto por (3-amino-oxetan-3-il)metanol ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 170 °C por 15 min no micro-ondas como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-93 (0,6 mg, 4%) como um óleo claro. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 3 H), 6.97 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 3.76 (q, 4 H). Composto I-102

[00297] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-amino-2-(oxetan-3-il)acetato de metil ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 42 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-102 (0,6 mg, 2%) como um óleo claro. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.23 (d, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.31 (t, 1 H), 3.83-3.74 (m, 2 H), 3.02 (dtd, 1 H). Composto I-109

[00298] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que nenhum reagente de amina foi usado, o DBU foi usado no lugar da trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-109 (7 mg, 35%) como um óleo claro. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 7.01- 6.97 (m, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 3.79 (t, 2 H), 3.56-3.47 (m, 4 H), 2.56-2.50 (m, 2 H), 1.99 (quinteto, 2 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.72 - 1.61 (m, 4 H). Composto I-108

[00299] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo D-triptofano ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram tratados com 3N de solução de HCl, o solvente foi removido em vácuo, e o sólido resultante foi lavado com H2O, em seguida purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-108 (3,5 mg, 16%) como um óleo claro. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.13-7.05 (m, 4 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.95-6.89 (m, 3 H), 5.97 (s, 2 H), 5.50 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.28 (d, 1 H). Composto I-116

[00300] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela D-fenilalanina ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram tratados com 3N de solução de HCl, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-116 (25 mg, 61%) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD, MeOD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.28-7.18 (m, 3 H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.26 (dd, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.19 (dd, 1 H). Composto I-117

[00301] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela L-fenilglicina ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram tratados com 3N de solução de HCl, o solvente foi removido em vácuo, e o sólido resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-117 (26 mg, 63%) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46-7.36 (m, 3 H), 7.27 (q, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H). Composto I-118

[00302] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela D-fenilglicina ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram tratados com 3N de solução de HCl, o solvente foi removido em vácuo, e o sólido resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado, Composto I-118 (22 mg, 53%) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.46-7.37 (m, 3 H), 7.28 (q, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.96-6.91 (m, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 5.99 (s, 2 H). Composto I-142

[00303] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metil fenilglicina ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (2:1). Os conteúdos foram tratados com 3N de solução de HCl, o solvente foi removido em vácuo, e o sólido resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar o composto desejado (15 mg, 52%) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.45-8.39 (m, 1 H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 7.50-7.44 (m, 5 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 7.00-6.94 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.61-6.55 (m, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.25-3.20 (m, 3 H). Composto I-120

[00304] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 22 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-120 (20 mg, 42%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.25-1.20 (m, 2 H), 1.15-1.10 (m, 2 H). Composto I-207

[00305] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metil-L-alanina ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 22 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-207 (20 mg, 57%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.10 (q, 1 H), 3.33 (d, 3 H), 1.59 (d, 3 H). Composto I-217

[00306] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-(aminometil)-2-etilbutanoico ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 22 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-217 (20 mg, 50%) como um óleo claro. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 1 H), 8.07-8.03 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.89-6.81 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 1.68 (q, 4 H), 0.98-0.90 (t, 6 H). Composto I-224 e Composto I-225

[00307] Os compostos do título foram preparados após o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila/água para dar os diastereômeros desejados, Composto I-224 (3,3 mg, 7%, eluindo-se primeiramente em LCMS) como um sólido branco, e o Composto I-225 (2 mg, 5%, eluindo-se, em segundo lugar, em LCMS) como um sólido branco. RMN-H1 para o Composto I-224 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.94 (t, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.452.38 (m, 1 H), 1.96-1.89 (m, 1 H), 1.25 (d, 3 H). RMN-H1 para o Composto I-225 (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.26 (dd, 1 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.422.33 (m, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 1.24 (d, 3 H). Composto I-226

[00308] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-amino-3-fluoro-3-metilbutanoico ser o reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-226 (11 mg, 42%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.13 (d, 1 H), 1.65-1.58 (m, 3 H), 1.58-1.51 (m, 3 H). Composto I-227

[00309] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-2-amino-2-ciclopropilacético ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-227 (21 mg, 86%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 1.38-1.28 (m, 1 H), 0.75-0.64 (m, 3 H), 0.530.47 (m, 1 H). Composto I-239

[00310] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-N-metil-2-amino-2-ciclopropilacético ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-239 (4 mg, 20%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.08 (ddd, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.82 (td, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 3.48 (d, 3 H), 1.53-1.44 (m, 1 H), 0.91-0.83 (m, 1 H), 0.76-0.64 (m, 2 H), 0.44 (dq, 1 H). Composto I-240

[00311] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-2-amino-2-ciclopropilacético ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 2 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-240 (46 mg, 93%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.07 (ddd, 1 H), 7.01 (td, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.81 (td, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.96 (d, 1 H), 1.38-1.30 (m, 1 H), 0.74-0.65 (m, 3 H), 0.520.47 (m, 1 H). Composto I-241

[00312] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-N-metil-2-amino-2-ciclopropilacético (como o sal de TFA) ser reagente de amina, os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-241 (20 mg, 93%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.18 (d, 1 H), 3.48 (d, 3 H), 1.53-1.44 (m, 1 H), 0.91-0.82 (m, 1 H), 0.76-0.64 (m, 2 H), 0.48-0.41 (m, 1 H). Composto I-90

[00313] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-indolina-2-carboxílicoser o reagente de amina (1 equiv.), e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 12 h como uma solução em THF/água (1:1), seguido pelo aquecimento a 125 °C por 15 min no micro-ondas. Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando 5 a 95% de acetonitrila em água reforçada com 0,1% de ácido trifluoroacético para gerar o composto desejado, Composto I-90 (3,9 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.10 - 9.21 (d, 1H), 8.61 - 8.75 (m, 1H), 8.47 - 8.57 (d, 1H), 7.49 - 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 6.98 - 7.10 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.39 - 5.53 (m, 1H), 3.64 - 3.74 (dd, 1H), 3.20 - 3.32 (dd, 2H). Composto I-91

[00314] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-indolina-2-carboxílico ser o reagente de amina (1 equiv.), e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 12 h como uma solução em THF/água (1:1), seguido pelo aquecimento a 125 °C por 15 min no micro-ondas. Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 5-95% de acetonitrila em água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-91. O composto foi obtido após o procedimento habitual (1,9 mg, 7%). RMN 1H (500 MHz, CD3CN) δ (ppm): 8.68 - 8.75 (d, 1H), 8.35 - 8.49 (m, 2H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 3H), 7.05 - 7.24 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.38 - 5.48 (m, 1H), 3.65 - 3.79 (dd, 1H), 3.31 - 3.44 (dd, 1H). Composto I-114

[00315] A purificação foi atingida pela HPLC de fase reversa usando 5-75% de acetonitrila em água durante 30 minutos (reforçada com 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto desejado (1,6 mg, 4% de rendimento) como um óleo claro. Apenas o diastereômero de última corrida (Composto I-114) foi purificado a partir desta mistura de reação. RMN 1H (500 MHz, 500 MHz, CD3CN) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.04 - 7.19 (m, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.13 - 3.17 (m, 1H), 2.47 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.38 - 1.47 (m, 1H). Composto I-107

[00316] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (1S,2S,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico ser o reagente de amina (1 equiv.), 3 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 70 °C por 14 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento, secos, filtrados e concentrados para dar o composto desejado. O Composto I-107 (38,3 mg, 100% de rendimento) foi obtido como um sólido acastanhado claro. Nenhuma purificação era necessária para este composto. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.79 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.36-7.46 (br. s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H, 2 trocas sobrepostas), 5.96 (s, 2 H), 4.18 (dd, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 1.93 - 2.02 (m, 1 H), 0.83 - 0.93 (m, 4 H). Composto I-129

[00317] A purificação foi atingida pela cromatografia em gel de sílica usando 1 a 10% de metanol em diclorometano durante 30 minutos para gerar o Composto I-129 (21,7 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 - 8.57 (m, 2H, 2 trocas isócronas) 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.24 - 7.40 (m, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 2H), 6.58 - 6.68 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.74 - 3.90 (m, 2H), 1.99 - 2.20 (m, 2H),1.70 - 1.89 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 2H). Composto I-124

[00318] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (1,1 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 80 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-10% de metanol/diclorometano durante 30 minutos para dar o composto desejado, Composto I-124 como um sólido esbranquiçado (36,1 mg, 95%). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.16 - 8.28 (d, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.62 (s, 1 H), 6.00 (s, 2H), 4.34 - 4.48 (m, 1H), 3.36 - 3.48 (m, 1H), 2.36 - 2.41 (m, 1H), 1.58 - 1.68 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.71 -0.81 (m, 4H). Composto I-143

[00319] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-metilpirrolidina-3-carboxílico ser o reagente de amina (1,05 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 80 °C por 4 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-10% de metanol/diclorometano durante 30 minutos para dar o composto desejado, Composto I-143 como um sólido branco (18,9 mg, 48%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.12 - 8.19 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.24 - 4.36 (m, 1H), 3.84 - 4.00 (m, 2H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 2.45 - 2.58 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 1.47 (s, 3H). Composto I-152

[00320] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-3-carboxílico ser o reagente de amina (1,05 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 14 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-7% de metanol/diclorometano durante 30 minutos para dar o composto desejado, Composto I-152 como um sólido esbranquiçado (14,3 mg, 37%). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.05 - 8.20 (d, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 1H), 6.91 - 7.08 (m, 2H), 6.79 - 6.87 (m, 1H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 5.96 (s, 2H), 4.01 - 4.23 (m, 2H), 3.71 - 3.87 (dd, 1H), 3.53 - 3.65 (dd, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). Composto I-186

[00321] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-fenilpiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (1,05 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 70 °C por 24 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 4-7% de metanol/diclorometano durante 40 minutos para dar o composto desejado, Composto I-186 como um sólido branco (22,3 mg, 51% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, 1 H), 7.44 -7.49 (m, 2H, 2 trocas sobrepostas), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 6.59(m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H). Composto I-194

[00322] Este composto foi preparado seguindo o procedimento geral B descrito acima, exceto pelo ácido 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico ser o reagente de amina (1,05 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 70 °C por 6 h como uma solução em THF/água (10:1), seguido por aquecimento a 90 °C por 12 h. Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento e a purificação foi atingida por cromatografia em gel de sílica usando 4 a 7% de metanol em diclorometano durante 40 minutos para dar o composto desejado, Composto I-194 ((26,8 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 6.94 - 7.07 (m, 3H), 6.58(d, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.50 - 5.57 (m, 1H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.85 (m, 2H), 3.51 - 3.60 (m, 2H), 2.12 - 2.20 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 2H). Composto I-228

[00323] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: ácido 1-((4-metilfenilsulfonamido)metil)ciclopentanocarboxílico

[00324] Uma pasta fluida de ácido 1- (aminometil)ciclopentanocarboxílico (316 mg, 1,0 equiv.), cloreto de p- toluenossulfonil (505 mg, 1,2 equiv) e 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (6,62 mL, 3,0 equiv.) foi aquecida em água (10 mL) a 90 °C por 1 hora, após o que a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e acidificada pela adição de 3M de solução de ácido clorídrico aquoso. O precipitado branco resultante foi filtrado, em seguida, lavado sucessivamente com água e etanol para gerar o ácido 1-((4-metilfenilsulfonamido)metil)ciclopentanocarboxílico (383 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.14 - 12.38 (s, 1H), 7.64 - 7.75 (d, 2H), 7.47 - 7.56 (t, 1H), 7.33 - 7.45 (d, 2H), 2.79 - 2.90 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 2H), 1.47 -1.65 (m, 6H). Etapa 2: ácido 1-((N,4-dimetilfenilsulfonamido)metil) ciclopentanocarboxílico

[00325] Uma solução de ácido 1-((4-metilfenilsulfonamido) metil)ciclopentanocarboxílico (383 mg, 1,0 equiv.), iodometano (0,254 mL, 3,15 equiv.), e 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (5,15 mL, 4,0 equiv.) em água (5 mL) foi aquecida a 75 °C por 1,5 hora, após o que a análise LCMS indicou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com diclorometano (3 x 30 mL), acidificada pela adição de 3M de solução de ácido clorídrico aquoso, extraída com éter dietílico (3 x 30 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para gerar o ácido 1-((N,4-dimetilfenilsulfonamido) metil) ciclopentanocarboxílico (343 mg, 86% de rendimento) como um sólido amarelo dourado. Nenhuma purificação foi necessária. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.59 - 7.73 (d, 2H), 7.30 - 7.41 (d, 2H), 3.24 -3.39 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.06 - 2.22 (m, 2H), 1.69 - 1.88 (m, 6H). Etapa 3: bromidrato de ácido 1-((metilamino)metil) ciclopentanocarboxílico

[00326] Uma solução de ácido 1-((N,4-dimetilfenilsulfonamido)metil) ciclopentanocarboxílico (343 mg, 1,0 equiv.) foi aquecida em uma solução de ácido acético glacial a 33% de brometo de hidrogênio (6,0 mL, 30 equiv.) por 2 horas a 75 °C. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente, diluída em água (10 mL), e lavada com éter dietílico (3 x 40 mL). A camada aquosa foi concentrada à secura e o sólido resultante foi recristalizado em acetona para gerar o bromidrato de ácido 1-((metilamino)metil) ciclopentanocarboxílico (127 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco cristalino. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.76 - 13.15 (s, 1H), 8.12 - 8.39 (m, 2H), 2.98 - 3.11 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.86 - 2.01 (m, 2H), 1.62 (m, 6H). Etapa 4: composto I-228

[00327] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 1-((metilamino)metil)ciclopentanocarboxílico (como o sal de HBr) ser o reagente de amina (1,3 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 6 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento. A purificação foi atingida pela cromatografia em gel de sílica usando 2 a 5% de metanol em diclorometano durante 40 minutos. O composto desejado foi obtido como um sólido branco (13,4 mg, 45% de rendimento). RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 3H), 6.55 - 6.58 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.35 (d, 3H), 2.18 - 2.29 (m, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 6H). Composto I-238

[00328] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: ácido 4-((4-metilfenilsulfonamido)metil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico

[00329] Uma pasta fluida de ácido 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran- 4-carboxílico (500 mg, 1,0 equiv.), cloreto de p-toluenossulfonil (719 mg, 1,2 equiv.) e 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (9,4 mL, 3,0 equiv.) foi aquecida a 90 °C por 1 hora, após o que a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e acidificada pela adição de 3M de solução de ácido clorídrico aquoso. O precipitado branco resultante foi filtrado, em seguida lavado sucessivamente com água e etanol para gerar o ácido 4-((4-metilfenilsulfonamido) metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (840 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. Nenhuma purificação foi necessária. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.6 (br. s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.33 - 1.46 (m, 2 H). Etapa 2: ácido 4-((N,4-dimetilfenilsulfonamido)metil)tetrahidro-2H- piran-4-carboxílico

[00330] Uma suspensão de ácido 4-((4- metilfenilsulfonamido)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (840 mg, 1,0 equiv.) em 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (10,7 mL, 4,0 equiv.) e iodometano (0,528 mL, 3,15 equiv.) foi aquecida a 100 °C por duas horas após o que a mistura de reação foi diluída em 3M de solução de ácido clorídrico aquoso, extraída com diclorometano (3 x 30 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para gerar o ácido 4-((N,4- dimetilfenilsulfonamido)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (197 mg, 22% de rendimento) como um sólido de cor de creme. Nenhuma purificação foi necessária. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.63 - 7.72 (d, 2H), 7.31 - 7.39 (d, 2H), 3.87 -3.97 (m, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13 -2.23 (m, 2H), 1.62 - 1.74 (m, 2H). Etapa 3: bromidrato de ácido 4-((metilamino)metil)tetrahidro-2H-piran- 4-carboxílico

[00331] Uma solução de ácido 4-((N,4-dimetilfenilsulfonamido) metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (197 mg, 1,0 equiv.) foi aquecida em uma solução de ácido acético glacial a 33% de brometo de hidrogênio (1 mL, 31 equiv.)) a 85 °C por 3 horas, após o que a análise LCMS indicou que a matéria-prima tinha sido consumida. Após o resfriamento da mistura de reação à temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura de reação foi lavada com éter dietílico (3 x 30 mL). A camada de água foi concentrada à secura, e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetona para gerar o bromidrato de ácido 4-((metilamino)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (54,8 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, D2O) δ (ppm): 3.71 - 3.89 (m, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 1.48 - 1.66 (m, 2H). Etapa 4: Composto I-238

[00332] Este composto foi preparado seguindo o procedimento geral B, com a exceção de que o ácido 4-((metilamino)metil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico (como o sal de HBr) era o reagente de amina (1,05 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e a reação foi conduzida em dioxano/água (3:1) a 90 °C por 18 horas. Os conteúdos foram extraídos com acetato de etil durante o procedimento e a purificação foi atingida por cromatografia em gel de sílica usando 2 a 7% de metanol em diclorometano durante 40 minutos para dar o composto desejado, Composto I-238, como um sólido branco (31,0 mg, 43% de rendimento) seguindo o procedimento descrito acima. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (s, 2 H), 3.83 - 3.95 (m, 4H), 3.47 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (d, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 2H). Composto I-244

[00333] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: ácido 4,4,4-trifluoro-2-(4-metilfenilsulfonamido)butanoico

[00334] Uma pasta fluida de ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico (300 mg, 1,0 equiv.), cloreto de p-toluenossulfonil (437 mg, 1,2 equiv.) e 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (5,73 mL, 3,0 equiv.)) foi aquecida em água (4 mL) a 90 °C por 1 hora, após a mistura de reação ser resfriada a 0 °C, e acidificada pela adição de 3M de solução de ácido clorídrico aquoso, extraído com diclorometano (3 x 40 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para gerar o ácido 4,4,4-trifluoro-2-(4- metilfenilsulfonamido)butanoico (175 mg, 29% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.71 - 7.80 (d, 2H), 7.28 (d, 2H, isócrono com clorofórmio), 5.72 - 5.91 (br. s, 1H), 4.16 - 4.29 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H). Etapa 2: ácido 2-(N, 4-dimetilfenilsulfonamido)-4,4,4-trifluorobutanoico

[00335] Uma mistura de ácido 4,4,4-trifluoro-2-(4- metilfenilsulfonamido)butanoico (175 mg, 1,0 equiv.) e iodometano (146 μL, 3,15 equiv.) em 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (2,81 mL, 4,0 equiv.)) foi aquecida a 85 °C por 2,5 horas, após o que a análise LCMS Indicou a presença do produto desejado e o éster metílico do produto desejado. A mistura de reação foi acidificada com 3M de solução de ácido clorídrico, extraída com diclorometano (3 x 30 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada a um resíduo. Este resíduo foi reconstruído em tetrahidrofurano (2 mL), em seguida, tratado com 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (0,5 mL). Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura de reação foi acidificada com 3M de solução de ácido clorídrico, extraída com diclorometano (3 x 30 mL), seca (sulfato de sódio), e concentrada para gerar o ácido 2-(N,4-dimetilfenilsulfonamido)-4,4,4- trifluorobutanoico (66 mg, 36% de rendimento) como uma goma com cerca de 90% de pureza por RMN 1H . Usado conforme a etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 - 7.70 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 2.75 - 2.89 (m, 1H), 2.66 - 2.72 (s, 3H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). Etapa 3: bromidrato de ácido 4,4,4-trifluoro-2-(metilamino)butanoico

[00336] Uma solução de ácido 2-(N,4-dimetilfenilsulfonamido)-4,4,4- trifluorobutanoico (66 mg, 1,0 equiv.) em uma solução de ácido acético glacial a 33% de brometo de hidrogênio (1,0 mL, 91 equiv.) foi aquecida a 85 °C por 2 horas. A matéria-prima ainda permaneceu. Foi deixada agitar a 60°C por 72 horas após o que a desproteção estava quase concluída. A mistura de reação foi diluída em água, lavada com éter dietílico (3 x 30 mL), e a camada de água foi concentrada à secura. Este material bruto foi usado conforme na etapa seguinte sem qualquer purificação. Etapa 4: Composto I-244

[00337] Este composto foi preparado seguindo o procedimento B descrito acima, com a exceção de que o ácido 4,4,4-trifluoro-2- (metilamino)butanoico (como o sal de HBr) era o reagente de amina (1,2 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e a reação foi conduzida em dioxano/água (3:1) a 90 °C por 5 dias. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 2-10% de metanol/diclorometano durante 40 minutos para dar o composto desejado, Composto I-244 (24,7 mg, 32% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 6.07 - 7.13 (m, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.03 - 3.19 (m, 3H). Composto I-94

[00338] O composto foi preparado seguindo o procedimento geral B, com a exceção de que o 1-aminociclobutanocarboxilato de metil era o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina foram usados, a reação foi aquecida a 90 °C como uma solução em THF/água (10:1) por 14 h, seguido por aquecimento a 170 oC por 10 minutos no micro-ondas. Os conteúdos foram então tratados com água e 1N de HCl sólido e secos em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para gerar o composto desejado, o Composto I-94(0,30 mg, 1,5% de rendimento), como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ (ppm): 8.81 (d, 1 H), 8.23 (d, 1H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 5.97 (s, 2H), 2.89 (ddd, 2H), 2.45 - 2.54(m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H). Composto I-138

[00339] Este composto foi preparado como acima com a exceção de que o 1-aminociclopentanocarboxilato de metil (como o sal de HCl) era o reagente de amina, a mistura foi aquecida por 5 horas a 140°C em DMA (Volume: 142 μl) para produzir o éster. A reação foi então deixada agitar em temperatura ambiente (23 oC) por 16 hrs. Hidróxido de sódio (14,2 mg,) foi adicionado e a reação foi aquecida a 40 por 1 hr, em seguida resfriada, água foi adicionada, a reação foi neutralizada com 1N de HCl e extraída com acetato de etil (3 vezes). Os produtos orgânicos foram combinados e secos, purificados através de HPLC de fase reversa preparativa para gerar o composto desejado, Composto I-138 (0,5 mg, 1,5% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 2H) , 6.91 - 7.00 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 2.50 - 2.62 (m,3H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 1.90 (br. s., 3H). Composto I-156

[00340] Uma mistura do Intermediário 1 (30,8 mg), ácido (1S,2R)-2- aminociclopentanocarboxílico (31,9 mg, 3 equiv.) e trietilamina (115 μl, 10 equiv.) foi aquecida a 80 °C por 16 horas em uma mistura de 10: 1 de THF/água. Os conteúdos foram concentrados em vácuo e purificados através de HPLC de fase reversa preparativa para gerar o composto desejado Composto I-156, como um sólido branco (6,2 mg, 16% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 6.66 (s, 1 H), 5.94 (s, 2H), 4.88 (br. s., 1H), 3.13 - 3.21 (m, 1H), 2.23 (d,1H), 2.15 (br. s., 2H), 1.85 - 2.03 (m, 2H), 1.76 (d, 1H). Composto I-154

[00341] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido cis-2-aminociclohexanocarboxílico ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 24 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I154, (8,5 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.62 (d, 1H), 8.53 (d,1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.45 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.58 (br. s.,1H), 2.94 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 1.87 (br. s., 2H), 1.81 (d, 1H), 1.61 - 1.74 (m, 2H), 1.36 - 1.57 (m, 2H). Composto I-159

[00342] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3-(4-hidroxifenil)-L-alanina ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-159, como um óleo marrom. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm : 8.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.02 - 7.15 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.29 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H). Composto I-165

[00343] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3-(4-hidroxifenil)-D-alanina ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 90 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-165 (4,7 mg, 13% de rendimento) como um óleo marrom. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.82 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.04 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H). Composto I-179

[00344] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (1S,3R)-3-aminociclopentanocarboxílico ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 48 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram concentrados em vácuo e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-179 (1,7 mg, 5% de rendimento). RMN 1H(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.83 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), ) 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 1H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 2.21 (td,1H), 1.97 - 2.15 (m, 4H), 1.80 - 1.96 (m, 1H). Composto I-188

[00345] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-fluoro-4-piperidinacarboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 8 h como uma solução em THF/água (10:1) seguido pela agitação a 23 °C por 8 h adicionais. Os conteúdos foram concentrados in vácuo, e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-188 (7 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.81 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.82 (br. s., 1H), 3.59 - 3.73 (m, 2H), 2.26 - 2.41 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 0.10 (m, 1H). Composto I-199

[00346] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-2-amino-4-(metilmercapto)butírico ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 16 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram concentrados in vácuo, e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-199 (4 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.82 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.04 -7.14 (m, 2H), 6.93 - 7.00 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.24 (dd, 1H), 2.59 - 2.79 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3 H). Composto I-192

[00347] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3-(metanossulfonil)pirrolidina ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 48 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram acidificados com 1N de ácido clorídrico, concentrados em vácuo e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-192, (6,3 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.81 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (ddd,1H), 7.03 - 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 4.41 - 4.54 (m, 1H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 4.06 - 4.27 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.52 - 2.68 (m, 2H). Composto I-220

[00348] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral, exceto pela β-ciano-L-alanina ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram concentrados in vácuo, e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-220 (2,5 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.79 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 5.34 (dd, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H). Composto I-198

[00349] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido trans-2-aminociclohexanocarboxílico ser o reagente de amina, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 16 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram acidificados com solução 1N de ácido clorídrico, e os sólidos foram filtrados, ressuspensos em diclorometano, e filtrados para dar o composto desejado, Composto I-198 (14,5 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.58 (td, 1H), 2.56 (td, 1H), 1.98 - 2.14 (m, 2H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (qd, 1H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.47 (m, 2H). Composto I-208

[00350] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido octahidrociclopenta[c]pirrol-3a-carboxílico (4 equiv.) ser o reagente de amina e a mistura foi aquecida a 80 °C por 5 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram secos por corrente de ar com nitrogênio, e a mistura bruta foi ressuspensa em metanol e filtrada para dar o composto desejado, Composto I-208 (37 mg, 93% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm: 8.74 (d, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.96 (s., 2H), 4.40 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.31 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 1H),1.30 (m, 1H) Composto I-233

[00351] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo éster metílico de metil L-ciclohexilglicina (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C como uma solução em THF/água (10:1) por 16 h. Os conteúdos foram resfriados, tratados com hidróxido de sódio sólido e agitados a 23 °C por 2 h. O solvente orgânico foi removido da mistura de reação, após a conclusão e o precipitado foi filtrado para fornecer o composto desejado, Composto I-233 como um sólido branco (26,0 mg, 0,047 mmol, 70,7% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm: 9.08 (d,1H), 8.12 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.82-5.92 (dd, 2H), 4.17 (br. s., 1H), 3.30 (s., 1H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H), 0.89 - 1.24 (m, 5 H). Composto I-243

[00352] Uma mistura do Intermediário 1 (25 mg, cloridrato de 2- amino-2-ciclohexilacetato de (S)-metil (41,7 mg, 3 equiv.) e trietilamina (93 μl, 10 equiv), foi aquecida a 90 °C por 16 horas em uma mistura de THF/água. A mistura de reação foi resfriada, NaOH (5,35 mg, 2 equiv) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente orgânico foi removido, e o precipitado resultante foi filtrado para fornecer o ácido (R)-2-ciclohexil-2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)acético como um sólido branco (26,0 mg, 0,047 mmol, 70,7% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.11 (d, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.73 (d,1H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.88 (t, 2 H), 1.80 (d, 2 H), 1.70 (d, 1 H), 1.17 - 1.39 (m, 5 H). O composto do título também foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo éster metílico de metil D-ciclohexilglicina (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (1 equiv.), e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 16 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram resfriados, tratados com hidróxido de sódio sólido e agitados a 23 °C por 18 h. Os conteúdos foram concentrados in vácuo, e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-243 (1 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-242

[00353] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: Ácido trans-2-(4-metilfenilsulfonamido)ciclohexanocarboxílico

[00354] Uma pasta fluida de ácido trans-2- aminociclohexanocarboxílico (318 mg, 1,0 equiv.), cloreto de p- toluenossulfonil (508 mg, 1,2 equiv.) e 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (6,7 mL, 3,0 equiv) foi aquecida em água (5 mL) a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, e acidificada pela adição de 3M de solução de ácido clorídrico aquoso. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, em seguida, etanol para gerar ácido trans-2-(4-metilfenilsulfonamido)ciclohexanocarboxílico racêmico como um sólido branco (179,6 mg, 27% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.98 - 5.16 (m, 1H), 3.24 - 3.46 (br. s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 1.58 - 1.78 (m, 2H), 1.42 - 1.58 (m, 1H), 1.08 - 1.35 (m, 3H). Etapa 2: Síntese de ciclohexanocarboxílico

[00355] Uma solução de ácido trans-2-(4-metilfenilsulfonamido) ciclohexanocarboxílico (187 mg, 0,629 mmol), iodometano (0,124 mL, 3,0 equiv) e 1M de solução de hidróxido de sódio aquoso (2,52 mL, 4,0 equiv) em água (5 mL) foi aquecida a 75 °C por 1,5 hora, após o que a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com diclorometano (2 x 30 mL), acidificada pela adição de 3M de solução de ácido clorídrico aquoso, extraída com diclorometano (3 x 30 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para erar o produto de aminoácido de N-metil bruto. A purificação foi atingida pela cromatografia em gel de sílica com 2 a 5% de metanol em diclorometano como o eluente durante 40 minutos. Isto gerou o ácido trans-2-(N,4-dimetilfenilsulfonamido)ciclohexanocarboxílico como uma espuma branca (130 mg, 66% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.69 - 7.76 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.49 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H), 1.35 - 1.45 (m, 2H), 1.10 - 1.22 (m, 1H). Etapa 3: bromidrato de ácido trans-2-(metilamino)ciclohexanocarboxílico

[00356] A um frasco contendo ácido trans-2-(N,4- dimetilfenilsulfonamido) ciclohexanocarboxílico (130 mg, 1,0 equiv) foi adicionada uma solução de ácido acético glacial a 33% de brometo de hidrogênio (1,2 ml, 53 equiv). A suspensão foi aquecida a 85 °C por 2,5 horas, após o que foi diluída em água e lavada com éter dietílico (2 x 30 mL), em seguida, concentrada a um resíduo espumoso dourado. A recristalização deste material a partir de acetona gerou bromidrato de ácido trans-2 (metilamino)ciclohexanocarboxílico como um sólido de cor creme (54,4 mg, 55% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, D2O) δ (ppm): 3.24 - 3.37 (m, 1H), 2.65 (s, 3 H), 2.47 - 2.60 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 1H), 1.15 - 1.51 (m, 5H). Etapa 4: Composto I-242

[00357] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido trans-2(metilamino)ciclohexanocarboxílico (como o sal de HBr) ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 85 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram resfriados, concentrados in vácuo, e purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-242 (1 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.09 (d,1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.16 -3.24 (m, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.08 (d,1H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.45 - 1.70 (m, 2H), 1.34 (dt,1H) Composto I-31

[00358] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2-amino-1-morfolinoetanona (5 equiv.) ser o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 80 °C por 1 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etil/hexano para dar o composto desejado, Composto I-31 (4,7 mg, 23% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.52 (m, 1H), 8.14-8.25 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.39-4.47 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 7H), 3.56-3.63 (m, 2H). Composto I-33

[00359] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3-metilmorfolina ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 18 h como uma solução em THF seguido por 80 °C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-5% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-33 (8 mg, 41%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.1822 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.4752 (m, 1H), 1.45 (d, 3H). Composto I-34

[00360] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo pirrolidina-2-carboxilato de metil ser o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-5% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-34 (10,6 mg, 57% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.17.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.59 (dm, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.17 (m, 3H). Composto I-35

[00361] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butil ser o reagente de amina (5 equiv.), 3 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 80 °C por 1 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram purificados através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etil/hexanos para dar o composto desejado, Composto I-35 (30 mg, 68% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.48 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). Composto I-41

[00362] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo pirrolidina-2-carboxilato de metil ser o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-5% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-41 (4 mg, 22% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.49 (m, 1H), 8.19-8.26 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.92-7.10 (m, 3H), 6.74-6.80 (m, 1H), 5.956.00 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 3H), 2.16-2.23 (m, 4H). Composto I-46

[00363] O composto do título foi preparado pelo tratamento de uma solução do Composto I-35 em diclorometano com um volume igual de ácido trifluoroacético. Após a agitação a 23 °C por 1 h, o solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e os conteúdos foram secos sob vácuo por 18 h para dar o composto desejado, Composto I-46 (29 mg) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.87 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.597.63 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.13-4.33 (m, 5H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H). Composto I-48

[00364] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo piperidina-2-carboxilato de metil ser o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-48(3,7 mg, 18% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.50 (m, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 6.59-6.62 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.46-5.57 (m, 1H), 4.54-4.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 3H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H). Composto I-53

[00365] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido azetidina-3-carboxílico ser o reagente de amina (5 equiv.), 3 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O produto foi isolado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-53 (15,4 mg, 88% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.81-8.85 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.99-6.05 (m, 2H), 4.65-4.84 (m, 4H), 3.75-3.84 (m, 1H). Composto I-54

[00366] O composto do título foi preparado após o procedimento geral B, exceto pela 3-metilpiperazin-2-ona ser o reagente de amina (5 equiv.), 3 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. O produto foi isolado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-54 (1,4 mg, 8% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 7.437.48 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.027.08 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34-5.47 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 1.70 (d, 3H). Composto I-55

[00367] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido azetidina-2-carboxílico (5 equiv.)) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-55 (1,3 mg, 2% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.23-8.29 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 6.93 (br. s., 2H), 5.98-6.03 (m, 2H), 5.23-5.36 (m, 1H), 4.42-4.67 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H). Composto I-56

[00368] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3-fluoropiperidina (5 equiv.) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-56 (1,3 mg, 2% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8.52-8.56 (m, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.85-5.03 (m, 1H), 4.56-4.81 (m, 2H), 3.713.89 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 1.75-2.26 (m, 4H). Composto l-57

[00369] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3,3-difluoropiperidina (5 equiv.) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-57 (4,5 mg, 5% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.656.68 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.162.27 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H). Composto I-58

[00370] Uma solução do Composto I-48 foi dissolvido em THF, e uma solução aquosa de hidróxido de lítio (3 equiv.) foi adicionada. A solução foi agitada a 25 °C por 18 h. Os conteúdos foram concentrados e a camada aquosa restante foi acidificada com solução 1N de ácido clorídrico, o que resultou em um precipitado branco. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Os conteúdos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar o composto desejado, Composto I-58 (29 mg, 100% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 1.93 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H). Composto I-59

[00371] O composto do título foi preparado após o procedimento geral B, exceto pela piperazin-2-ona ser o reagente de amina (5 equiv.), 5 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e os conteúdos foram purificados através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-59 (1,6 mg, 2% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCly) δ 8.51-8.54 (m, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.006.03 (m, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H). Composto I-60

[00372] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela trietilamina ser o reagente de amina (2 equiv.), e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido em vácuo, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-60(1,9 mg, 11% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.81 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 7.487.52 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 5.966.01 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 4H), 1.34 (s, 6H). Composto I-66

[00373] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela piperidina-3-carboxamida ser o reagente de amina (5 equiv.), 8 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 75 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-66 (7 mg, 36% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.55 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 7.477.52 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.836.90 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 5.90-5.95 (m, 2H), 4.524.60 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H). Composto I-75

[00374] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo azepano-2-carboxilato de metil ser o reagente de amina (1,5 equiv.), carbonato de potássio (4 equiv.) ser usado em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 150 °C por 10 min no micro-ondas como uma solução em NMP. A mistura resultante foi filtrada para remover o carbonato de potássio sólido, e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 20-70% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-75 (1 mg, 3% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.04 (m, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.53 (m, 2 H). Composto I-82

[00375] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo (1R,3S,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetanol (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (3,5 equiv.), 5 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 30 min no micro-ondas como uma solução em NMP. A mistura resultante foi purificada através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-82(10,8 mg, 42% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.82-8.86 (m, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.00-6.06 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 2.10-2.40 (m, 4H), 1.78-2.07 (m, 5H). Composto I-83

[00376] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido morfolina-2-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (2 equiv.), a base de Hunig (3 equiv.) foi usada no lugar da trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 30 min no microondas como uma solução em NMP. A mistura resultante foi purificada através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 0-95% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-83 (10,8 mg, 42% de rendimento) como um vidro claro. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.81-8.85 (m, 1H), 8.35-8.44 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (d, 2H). Composto I-87

[00377] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-piperidina-2-carboxílico (4 equiv.) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 2051% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-87 (12 mg, 48% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.79-8.83 (m, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.61-4.83 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.69-2.02 (m, 5H), 1.55-1.69 (m, 1H). Composto I-84

[00378] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (4 equiv.) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 2051% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-84 (9,6 mg, 39% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.79-8.83 (m, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.65 (br. s., 1H), 4.58-4.80 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 2.412.50 (m, 1H), 1.67-2.02 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H). Composto I-95

[00379] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-morfolina-3-carboxílico (4 equiv.) ser o reagente de amina, a base de Hunig (5 equiv.) ser usado em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 20-51% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-95 (19 mg, 76% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 5.26 - 5.59 (m, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.62 - 3.80 (m, 2 H). Composto I-96

[00380] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-morfolina-3-carboxílico (4 equiv.) ser o reagente de amina, a base de Hunig (5 equiv.) ser usado em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 20-51% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-96 (8 mg, 31% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.34-8.42 (m, 1H), 7.517.59 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.37-5.54 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.61-3.81 (s, 2H). Composto I-97

[00381] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico (4 equiv.) ser o reagente de amina, a base de Hunig (5 equiv.) ser usado em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-97(3,4 mg, 12% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.84-8.89 (m, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.126.18 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H). Composto I-98

[00382] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo 3-metil-5-(piperidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol (4 equiv.) ser o reagente de amina, a base de Hunig (5 equiv.) ser usado em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e os conteúdos foram absorvidos em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de ácido clorídrico, água, e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-98(5,3 mg, 20% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.77-8.83 (m, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.48-6.55 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.60-4.75 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 3H), 1.59-1.73 (m, 1H). Composto I-99

[00383] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo morfolina-3-carboxilato de metil (4 equiv.) ser o reagente de amina, a base de Hunig (3 equiv.) ser usado em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 2 h como uma solução em NMP. O solvente foi removido e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-99 (7 mg, 25% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8.71-8.75 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.397.43 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.75- 6.82 (m, 1H), 5.90-5.95 (m, 2H), 5.20-5.31 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H). Composto I-105

[00384] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela piperidina-2-carboxamida (4 equiv.) ser o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 48 h como uma solução em THF/água (9:1). O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 20-51% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-105 (12 mg, 48% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.80-8.87 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.56-3.69 (m, 1H), 2.372.46 (m, 1H), 1.62-2.07 (m, 6H). Composto I-106

[00385] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (3,5 equiv.) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 200 °C por 10 min no micro-ondas como uma solução em NMP. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada. O filtrado foi basificado para pH 10 com 3N de solução de hidróxido de sódio e extraído com diclorometano. O filtrado foi então acidificado para pH 1 com solução 1N de ácido clorídrico e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-106 (2,3 mg, 9% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.81-8.87 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.232.33 (m, 2H). Composto I-110

[00386] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- carboxílico (3 equiv.) ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem utilizados, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em DMSO. Sem procedimento, o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I110 (8,2 mg, 26% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.29 (br. s., 4H), 1.50 (s, 9H). Composto I-111

[00387] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,5 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em THF. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa usando um gradiente de 20-51% de acetonitrila/água (em 0,1% de TFA) para dar o composto desejado, Composto I-111 (13.9 mg, 55% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.82-8.86 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 6H), 6.93-7.15 (m, 5H), 6.00-6.06 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.27-4.33 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H). Composto I-122

[00388] Em um frasco de 25 ml, foram dissolvidos o Composto I-110 (0056 g, 0,096 mmol) em DCM (Volume: 2 ml), e TFA (2 mL, 26,0 mmol). Após agitação por 3h em temperatura ambiente, a reação foi concluída. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto puro, Composto I122 (13,9 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.78-8.86 (m, 1H), 8.30-8.38 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 2H), 6.84-6.96 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.363.51 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 4H). Composto I-126

[00389] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- carboxílico (3 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em DMSO. A mistura de reação foi filtrada, e diretamente purificada através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-126 (11 mg, 38% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.82-8.85 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.04 (m, 2H). Composto I-127

[00390] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- carboxílico (3 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em DMSO. A mistura de reação foi filtrada, e diretamente purificada através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-127 (5,2 mg, 18% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.83-8.87 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H), 4.424.51 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 1H). Composto I-128

[00391] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- carboxílico (3 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 18 h como uma solução em DMSO, seguido pelo aquecimento a 120 °C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada, e diretamente purificada através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-128 (5,7 mg, 20% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.03 (m, 6 H), 6.02 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 4.27 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H). Composto I-130

[00392] Uma solução do Composto I-122 (como o sal de TFA) em diclorometano foi tratada com trietilamina (2 equiv.) e cloreto de propionil (1,1 equiv.) a 25 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 18 h. Uma pasta fluida permaneceu, então os conteúdos foram tratados com 5 gotas de NMP (conteúdos transparentes), e 1 equivalente adicional de cloreto de propionil e trietilamina. Os conteúdos foram então agitados a 25 °C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-130 (5,5 mg, 47% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.82-8.86 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.443.52 (m, 1H), 2.21-2.52 (m, 7H), 1.16 (t, 3H). Composto I-131

[00393] Uma solução do Composto I-122 (como o sal de TFA) em diclorometano foi tratada com trietilamina (2 equiv.) e carbonocloridato de metil (1,1 equiv.) a 25 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 18 h. Uma pasta fluida permaneceu, então os conteúdos foram tratados com 5 gotas de NMP (conteúdos transparentes), e 1 equivalente adicional de carbonocloridato de metil e trietilamina. Os conteúdos foram então agitados a 25 °C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-131 (3,8 mg, 32% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.81-8.86 (m, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.28-2.34 (br.s., 4H). Composto I-132

[00394] Uma solução do Composto I-122 (como o sal de TFA) em diclorometano foi tratada com trietilamina (2 equiv.) e isocianato de etil (1,1 equiv.) a 25 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 18 h. Uma pasta fluida permaneceu, então os conteúdos foram tratados com 5 gotas de NMP (conteúdos transparentes), e 1 equivalente adicional de isocianato de etil e trietilamina. Os conteúdos foram então agitados a 25 °C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-132 (5,9 mg, 49% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.83-8.86 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 1.14 (s, 3H). Composto I-153

[00395] O composto do título foi preparado após o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-(metilamino)benzoico ser o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 12 h como uma solução em THF. O solvente foi removido sob vácuo e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-153 (5,5 mg, 40% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.80-8.85 (m, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). Composto I-161 e Composto I-162

[00396] Os compostos do título foram preparados seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-metilpiperidina-2-carboxílico ser o reagente amina, a base de Hunig (5 equiv.)) ser usada em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em THF/água (5:1). O solvente foi removido sob vácuo e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar os compostos desejados, Composto I-161 (cis, racêmico, 5,1 mg, 20% de rendimento), como um sólido, e Composto I-162 (trans, racêmico, 1,3 mg, 5%) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) Composto I-161 δ 8.77-8.80 (m, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 6.876.94 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.24-5.30 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.43 Hz, 3H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) Composto I-162 δ 8.78-8.80 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 6.876.96 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.29-5.39 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 1.78-2.03 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.19 (d, 3H). Composto I-197

[00397] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido 2-(piperidin-4-iloxi)acético ser o reagente amina, a base de Hunig (5 equiv.)) foi usada em vez de trietilamina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). O solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-197 (3 mg, 11% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ 8.80-8.84 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.00-6.05 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.823.89 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H). Composto I-214

[00398] O composto do título foi preparado após o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-aminobutanoico ser o regante de amina, e os conteúdos foram agitados por 14 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-214 (20 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.19 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.08 (ddd, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.50 (dd, 2H), 2.30 (dd, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H). Composto I-215

[00399] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-(metilamino)butanoico ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-215 (31 mg, 81% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 1.88 (t, 2H), 3.30 (d, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H). Composto I-219

[00400] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metil-D-valina ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-219 (17 mg, 43% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.277.22 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.96 (d, 3H). Composto I-221

[00401] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metil-D-leucina ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-221 (31 mg, 76% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.83 (dd, 2H), 3.12 (d, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.911.82 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). Composto l-185

[00402] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-(trifluorometil)pirrolidina-3-carboxílico ser o reagente amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-185 (51 mg, 87% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (q, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.29 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.95-3.75 (m, 2H), 2.64-2.37 (m, 2H). Composto l-180

[00403] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-180 (24 mg, 58% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H). Composto I-178

[00404] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-amino-4-(metilsulfonil)butanoico ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-178 (6 mg, 14% de rendimento), como um sólido. H1 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.297.23 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.24 (dd, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H). Composto I-72

[00405] Este composto foi preparado seguindo o procedimento descrito acima para o Composto I-71, exceto pelo solvente da reação ser THF e o procedimento ter sido realizado com DCM e salmoura (22 mg, 31%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.143.07 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H). Composto I-103

[00406] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela D-leucina ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-103 (18 mg, 46% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.89-5.80 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.67 (d, 3H). Composto I-148

[00407] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-2-amino-3,3-dimetilbutanoico ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-148 (33 mg, 83% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.43-7.27 (m, 2 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 0.96 (s, 9 H). Composto I-151

[00408] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoico ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-151 (22 mg, 59% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.43-7.27 (m, 2 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 0.96 (s, 9 H). Composto I-137

[00409] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metil-L leucina ser o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-137 (14 mg, 36% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 3.44 (d, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.98 (d, 3H). Composto I-115

[00410] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-3- carboxilato (4 equiv.) ser o reagente de amina, e a reação foi executada em THF. O procedimento foi realizado em diclorometano e salmoura. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-115 (42 mg, 37% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.217.16 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.48 (q, 2H), 4.30 (t, 2H), 1.44 (t, 3H). Composto I-16

[00411] O Intermediário 1 (0,030 g, 0,080 mmol) foi diluído com THF (2,0 ml), em seguida, enchido com 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,031 g, 0,161 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 hora. Neste momento, a LC/MS não mostrou a formação do produto - portanto, neste momento, TEA (0,056 ml, 0,401 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi aquecida a 80 °C durante a noite. pela manhã, a reação limpa foi detectada pela LC/MS. A reação bruta foi concentrada e purificada usando cromatografia de SiO2, empregando 050% (7:1 ACN/MeOH) em gradiente de DCM para dar o material desejado como um sólido branco (32 mg, 72%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 4H). Composto I-112

[00412] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela D-serina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-112 (4 mg, 15% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.09 (d, 2H). Composto I-86

[00413] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela D-valina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-86 (2 mg, 7% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 6.95-6.91 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 2.45-2.36 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), 1.10 (d, 3 H). Composto I-88

[00414] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela L-leucina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-88 (3 mg, 10% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.89-5.80 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.67 (d, 3H). Composto I-67

[00415] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela glicina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-67 (8 mg, 33% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.15 (d, 2H). Composto I-69

[00416] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela L-valina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-69(24 mg, 66% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.317.25 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H). Composto I-89

[00417] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metil-L-valina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-89(22 mg, 76% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.277.22 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.96 (d, 3H). Composto I-79

[00418] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo 1,1-dióxido de tiomorfolina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O procedimento foi realizada em diclorometano e salmoura. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-79(4 mg, 16% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.36 (dd, 2H), 3.19 (dd, 2H). Composto I-68

[00419] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela L-serina ser o reagente de amina e a reação ter sido executada em THF/água. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-68(12 mg, 48% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.09 (d, 2H). Composto I-65

[00420] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela terc-butilamina (50 equiv.) ser o reagente de amina e a reação foi aquecida a 60 °C por 48 h como uma solução em THF. A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando 0-30% (7:1 de acetonitrila/metanol) em gradiente de diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-65 (19 mg, 96% de rendimento) como um sólidoRMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.58 (s, 9H). Composto I-113

[00421] Este composto foi preparado pelo tratamento do Composto I115 com LiOH^H2O em uma mistura de solvente de 2:1:1 de THF:MeOH:água . Uma vez que a descarboxilação for concluída, a reação foi acidificada usando 1N de HCl, e então foi extraída (3 vezes) com diclorometano. As partes orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e então concentradas. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando 0-10% de MeOH em gradiente de diclorometano para dar o composto do título, Composto I-113 como um sólido branco (5 mg, 5%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28-4.16 (m, 4H). Composto I-174

[00422] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-aminopropanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 14 h como uma solução em THF/água (10:1). O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa para dar o composto desejado, o Composto I-174(17 mg, 56%), como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.01 - 7.15 (m, 2 H), 6.95 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.00 (br. s., 2 H), 3.96 (t, 2 H), 2.77 (t, 2H). Composto I-169

[00423] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-(metilamino)propanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 4 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-169 (14 mg, 56% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.71 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.42 (d, 3 H), 2.71 (t, 2 H). Composto I-170

[00424] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-metil-3-(metilamino)propanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-170 (13 mg, 51% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.77 (dd, 1 H), 3.34 (d, 3 H), 2.92 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H). Composto I-171

[00425] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-2-metil-(aminometil)-3-butanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, metanol foi adicionado, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-171 (15 mg, 57% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.86 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 3.93 - 4.08 (m, 2 H), 2.71 (ddd, 1 H), 2.10 (dq, 1 H), 1.07 - 1.20 (m, 6 H). Composto I-173

[00426] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-2-(aminometil)-3-metilbutanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-173 (18 mg, 68% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 2.71 (dt, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H), 1.10 (d, 3 H). Composto I-181

[00427] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-3-amino-4-metilpentanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-181 (7 mg, 21% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 4.91 - 4.96 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.08 (dd, 6 H). Composto I-182

[00428] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-3-amino-4-metilpentanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-182 (7 mg, 24% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 - 8.85 (m, 1 H), 8.23 - 8.28 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 6.03 (br. s., 2 H), 2.66 - 2.85 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 6 H). Composto I-195 e Composto I-196

[00429] Os compostos do título foram preparados após o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-metil-3-(metilamino)pentanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar dois compostos, Composto I-195 (5 mg, 16% de rendimento), e Composto I-196 (12 mg, 41% de rendimento). RMN 1H para o Composto I-195 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.75 - 2.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H) 1.00 (d, 3 H). RMN 1H para o Composto I-196 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.05 -7.14 (m, 2 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H). Composto I-202

[00430] O composto do título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de (R)-metil 3-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4-metilpentanoato

[00431] A uma solução agitada do Composto I-181 em éter/metanol (3:1) foi adicionado TMS-diazometano (2 equiv.) lentamente a 23 °C. A mistura foi agitada por 30 min, e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica para dar o intermediário desejado, (R)-metil 3-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4-metilpentanoato (58 mg, 56% de rendimento). Etapa 2: Síntese de (R)-metil 3-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)(metil)amino)-4- metilpentanoato

[00432] A uma solução a 0 °C de (R)-metil 3-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-4- metilpentanoato em DMF foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.) seguido por iodometano (1.1 equiv.). A mistura foi agitada e aquecida a 23 °C. A reação foi interrompida com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-202

[00433] A uma solução agitada de (R)-metil 3-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)(metil)amino)-4- metilpentanoato em THF/água/metanol (3:1:1) foi adicionado hidróxido de sódio sólido (3 equiv.). Os conteúdos foram agitados a 23 °C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o Composto I-202 (0,5 mg, 12% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.32 (dd, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 2.90 (dd, 2 H), 2.75 - 2.82 (m, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H), 1.00 (d, 3 H). Composto I-206

[00434] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-amino-2,2-difluoropropanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 18 h como uma solução em dioxano/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, metanol foi adicionado, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-206 (20 mg, 22% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.25 - 7.31(m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.35 (t, 2 H). Composto I-251

[00435] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-3-amino-4,4-dimetilpentanoico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 18 h como uma solução em dioxano/água (10:1). A reação foi concentrada em vácuo, metanol foi adicionado, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-251 (15 mg, 44% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 2.82 - 2.88 (m, 1 H), 2.72 (dd, 2 H), 1.08 (s, 9 H). Composto I-266

[00436] Uma solução de ácido 5,5-difluoropiperidina-2-carboxílico (2,5-3,0 equivalentes), trietilamina (8,0-10 equivalentes) e Intermediário 1 foi agitada em dioxano/água (razão de 2:1) a 100 °C até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS, seguindo o procedimento geral B. a solução foi vertida em 1N de HCl e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 3-8% de metanol/diclorometano) produziu o composto desejado, Composto I-266, (29 mg, rendimento combinado dos 2 experimentos) como um sólido esbranquiçado. RMN- 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (app. q, 1H), 7.03 (app. t, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.69 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.37 (br. d, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.57 (m, 1H). Composto I-263

[00437] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: Síntese de 4,4-difluoropiperidma-1-carboxilato de terc-butil

[00438] Uma suspensão de cloridrato de 4,4-difluoropiperidina e trietilamina (2,2 equivalentes) em diclorometano foi adicionada a uma solução de dicarbonato de di-terc-butil (1,1 equivalentes) em diclorometano lentamente através de uma pipeta (nota: foi observado o desenvolvimento de gás). A reação foi agitada em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima conforme indicado por NMR. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução de cloreto de amônio meio- saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido em vácuo. A purificação pro cromatografia em gel de sílica (2% de acetato de etil/hexano) produziu 4,4-difluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butil (73%). Etapa 2: Síntese de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidina- 2-carboxílico

[00439] Uma solução de 0,5 M de 4,4-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butil, tetrametiletilenodiamina (TMEDA, 1,0 equivalente) em éter anidro a -78°C foi tratada em gotas com sec-butilítio (1,2 equivalentes) e agitada por 2 horas. O gás dióxido de carbono foi então introduzido por borbulhamento por 2 min. A reação foi agitada a -78°C por 10 min, aquecida à temperatura ambiente e agitada por uma hora adicional. A mistura resultante foi então interrompida com água, acidificada para 2 com 1N de HCl e extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 20-50% de acetato de etil/hexano) produziu ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidina-2- carboxílico (87%). Etapa 3: Síntese de trifluoroacetato de 2-carboxi-4,4-difluoropiperidínio

[00440] Uma solução de ácido trifluoroacético (20 equivalentes) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidina-2-carboxílico foi agitada em diclorometano em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para gerar trifluoroacetato de 2-carboxi-4,4-difluoropiperidínio (Intermediário WW) como um sólido laranja pálido grudento (>99%) que foi usado sem manipulação adicional. Etapa 4: Síntese do Composto I-263

[00441] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo trifluoroacetato de 2-carboxi-4,4-difluoropiperidínio (2,4 equiv.) ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 2-7% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-263 (26 mg, 56% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (400 MHz, acetona-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (app. q, 1H), 7.14 (app. t, 1H), 7.08 (app. t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (app. t, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.70 (br. d, 1H), 4.69 (br. d, 1H), 3.68 (app. t, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.23 (m, 2H). Composto I-247

[00442] Uma mistura do Intermedário-1 (26,0 mg,), ácido (2S)-3- metil-2-(metilamino)pentanoico (.030 g, 3 equiv e trietilamina (0,096 ml, 10 equiv) em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 85°C por 16 hrs, seguindo o procedimento B. A reação foi resfriada, o solvente removido, e o produto bruto resultante purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para gerar o produto desejado, Composto I-247como um sólido (2,4 mg, 7,2% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H), 3.44 (d, 3 H), 2.03 (s, 1 H), 1.03 (t, 3 H), 0.98 (dd, 2 H), 0.85 - 0.92 (m, 3 H). Composto I-255

[00443] Uma mistura do Intermediário-1 (36,0 mg), ácido 4- isopropilpiperidina-4-carboxílico (3 equiv.), e TEA (10 equiv.), em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 90 °C por 3 hrs, seguindo o procedimento geral B. A reação foi resfriada, o solvente removido, e o produto bruto resultante para gerar o produto desejado, Composto I-255, como um sólido branco (22 mg, 49% de rendimento) RMN 1H (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01- 7.05 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.72 - 3.79 (m, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.35 (d, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 1.62 (td, 2H), 1.41 (t, 1H), 0.97 (d, 6H) Composto I-254

[00444] Uma mistura do Intermediário-1 (35,0 mg), ácido 4 2- (piperidin-4-il)benzoico (3 equiv.), e TEA (10 equiv.), em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 90 °C por 2 hrs. A mistura de reação foi resfriada, o solvente removido, e a mistura tratada com 1N de HCl e o produto bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para gerar o produto desejado, Composto I-254, como um sólido branco (1 mg, 2% de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.44(m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.95 - 7.09 (m, 2H), 6.86 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.90 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.21 (t, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H) Composto I-256

[00445] Uma mistura do Intermediário 1 (20,0 mg), ácido 4-(terc- pentil)piperidina-4-carboxílico (3 equiv., como o sal de TFA), e TEA (10 equiv.), em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 90 °C por 2 hrs. A mistura de reação foi resfriada, o solvente orgânico removido, 1N de HCl foi adicionado, e o precipitado resultante foi filtrado para gerar o produto desejado, Composto I-256, como um sólido branco (13,4 mg, 47% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.45 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.71 (td, 2H), 1.351.45 (m, 2H), 0.90 - 0.95 (m, 6H), 0.87 (t, 3H) Composto I-258

[00446] A uma solução de ácido (S)-2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)- 5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-3-metilbutanoico (Composto I-69, .040 g, 0,088 mmol) em DCM (1,8 ml) foi adicionado CDI (0,043 g, 0,264 mmol). A reação foi aquecida a 45 °C por 60 minutos. Após isto, DBU (0,013 ml, 0,088 mmol) e ciclopropanossulfonamida (0,053 g, 0,440 mmol) foram adicionados. A reação foi continuada por 40 minutos adicionais na mesma temperatura, até ser considerada como concluída. Nesse momento, a reação com interrompida com 1N de HCl. As camadas foram separadas e da porção aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado usando cromatografia em sílica com um gradiente de 0-10% de MeOH/DCM para gerar o composto desejado, Composto I-258, como um sólido branco (10,8 mg, 80% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm: 9.93 (br. s., 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (d,1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.03 - 6.08 (m, 1H), 5.93 - 5.99 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 1.12 - 1.15 (m, 6 H), 1.05 - 1.07 (m, 2 H), 0.88 - 0.90 (m, 2 H). Composto I-259

[00447] A uma solução do Composto I-88 em diclorometano foi adicionado CDI (3 equiv.). A reação foi aquecida a 45 °C por 30 min, após o que DBU (1 equiv.) e metanossulfonamida (5 equiv.) foram adicionados. A reação foi aquecida por 40 min adicionais até que a reação estivesse concluída. Neste momento, a reação foi interrompida com solução 1N de ácido clorídrico. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-259 (15,8 mg, 44% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (br. s., 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.96- 6.09 (m, 2 H), 5.3 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 3 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 1.05 (d, 3 H), 0.96 - 0.99 (m, 3 H). Composto I-261

[00448] A uma solução do Composto I-103 em diclorometano foi adicionado CDI (3 equiv.). A reação foi aquecida a 45 °C por 1,5 h, após o que DBU (1 equiv.) e ciclopropanossulfonamida (5 equiv.) foram adicionados. A reação foi aquecida por 40 minutos adicionais, até a reação estar concluída. A reação foi interrompida com solução 1N de ácido clorídrico, as camadas foram separadas, e a parte aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado usando cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-261 (40 mg, 80% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.20 (br. s., 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 6.91 - 7.09 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 5.92 - 6.09 (m, 2 H), 5.39 (br. s., 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 1.95 (dt, 1H), 1.69 - 1.86 (m, 2 H), 1.04 (d, 2 H), 0.98 (d, 3 H), 0.85 - 0.95 (m, 3 H), 0.74 - 0.83 (m, 1 H). Composto I-264

[00449] Uma mistura do Intermediário-1 (38,8 mg), 1,1-dióxido de 2,2-dimetiltiomorfolina (3 equiv.), e TEA (10 equiv.), em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 90°C por 3 hrs, seguindo o procedimento geral B. A reação foi resfriada, vertida em uma mistura de 1:1 de 1N de HCl e DCM, os compostos orgânicos extraídos (três vezes), combinados, secos, purificados por cromatografia em sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-264 (40 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (q, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (t,1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.59 (d,1H), 5.97 (s, 2H), 4.41 (br.s., 2H), 4.09 (br.s., 2H), 3.26 (t, 2H), 1.43 (s, 6H). Composto I-270

[00450] Uma mistura do Intermediário-1 (313 mg), ácido (S)-4-metil- 3-(metilamino)pentanoico (3 equiv.), e TEA (10 equiv.), em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 85°C por 3 hrs, seguindo o procedimento B. A reação foi resfriada, vertida em uma mistura de 1:1 de 1N de HCl e DCM, os compostos orgânicos foram extraídos (três vezes), combinados, secos, purificados através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-270 (56 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 5.86 - 5.94 (m, 2H), 3.19 (d, 3H) , 2.85 (dd, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 0.93 (d, 3H), 1.08 (d, 3H). Composto I-271

[00451] Uma mistura do Intermediário 1 (313 mg), ácido (1R,5S,6R)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (3equiv.), e TEA (10 equiv.), em uma mistura de 10:1 de THF/água foi aquecida a 85°C por 3 hrs, seguindo o procedimento geral B. A reação foi resfriada, vertida em uma mistura de 1:1 de 1N de HCl e DCM, os compostos orgânicos foram extraídos (três vezes), combinados, secos, purificados através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-271 (22 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm : 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.23 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.97(s, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.40 (br. s., 2H, 1.65 (t, 1H), 0.97 (d, 1H). Composto I-268

[00452] O composto do título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de trifluoroacetato de 2-carboxi-5,5-dimetilpiperidínio

[00453] O trofluoroacetato de 2-carboxi-5,5-dimetilpiperidínio foi preparado como um sólido branco seguindo o procedimento para a síntese de trifluoroacetato de 2-carboxi-4,4-difluoropiperidínio, conforme descrito na preparação do Composto I-263, com a exceção do uso de cloridrato de 3,3- dimetilpiperidina na etapa 1. Etapa 2: Síntese do Composto I-268

[00454] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo trifluoroacetato de 2-carboxi-5,5-dimetilpiperidínio ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C. A solução resultante foi vertida em água e acidificada para pH 3 com solução 1N de ácido clorídrico aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com solução de HCl (pH 3) e éter para dar o composto desejado, Composto I-268 (38 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br. s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.85 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.38 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.44 (br. d, 1 H), 1.32 (td, 1 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H). Composto I-245

[00455] Uma solução de cloridrato de 2-(4-aminotetrahidro-2H-piran- 4-il)acetato de metil (3,0 equivalentes), trietilamina (10 equivalentes) e Intermediário 1 foi agitada em dioxano/água (razão de 2:1) a 100 °C até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS, seguindo o procedimento geral B. A solução foi vertida em água e acidificada para pH 3 com 1N de HCl e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por HPLC de fase reversa (20-65% de acetonitrila em gradiente de água com 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) produziu o Composto I-245 (8,8 mg, 13%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (app. q, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (app. t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.82 (dt, 2H), 3.74 (td, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (br. d, 2H), 2.06 (m, 2H). Composto I-155

[00456] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-pirrolidin-2-ilmetanol ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 18 min como uma solução em THF. A reação foi diluída com acetato de etil e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 20-60% de acetato de etil/hexanos para dar o composto desejado, Composto I-155 (11 mg, 44% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.29 (br. s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 1H). Composto I-160

[00457] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo piperidin-2-ilmetanol ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 55 °C por 4 d como uma solução em THF/DMSO (2:1). A reação foi diluída com acetato de etil e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 30-60% de acetato de etil/hexanos para dar o composto desejado, Composto I-160 (9,6 mg, 70% de rendimento) como um óleo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (app. t, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.86 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (br. s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 6H). Composto I-183

[00458] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo pirazolidina-1-carboxilato de terc-butil (1,1 equiv.) ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 70 °C por 5 d como uma solução em THF/DMSO (4:1). A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etil. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 20% de acetato de etil/hexanos para dar o composto desejado, Composto I-183 (53 mg, 75% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.84 (app. t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.40-3.60 (br. m, 4H), 2.13 (app. quinteto, 2H), 1.45 (s, 9H). Composto I-193

[00459] Uma solução de ácido trifluoroacético (20 equivalentes) e o Composto I-183 foram agitados em diclorometano em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS. A solução foi cuidadosamente vertida em bicarbonato de sódio saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para produzir o Composto I-193 (35 mg, 85%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.82 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.58 (br. s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.19 (app. t, 2H), 2.19 (app. quinteto, 2H). Composto I-213

[00460] Uma solução de bromoacetato de etil (1,0 equivalente), N,N- di-isopropiletilamina (1,5 equivalentes) e Composto I-193 foram agitados em dimetilformamida em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS. A solução foi diluída com água e extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (50% de acetato de etil/hexanos) gerou o Composto I-213 (20 mg, 59%) como um óleo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.83 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.98 (app. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28 (app. t, 2H), 2.25 (app. quinteto, 2H), 1.28 (t, 3H). Composto I-216

[00461] Uma solução de hidróxido de sódio (3,0 N em água, 8,0 equivalentes) e o Composto I-213 foram agitados em metanol em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS. A mistura da reação foi concentrada, diluída com água e neutralizada para pH 6-7 pela adição de 1N de HCl. O produto bruto foi coletado por filtração a vácuo e a purificação por HPLC de fase reversa (5-95% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) produziu o Composto I-216 (13 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (app. t, 1H), 6.84 (app. t, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.17 (app. quinteto, 2H). Composto I-222

[00462] Uma solução de cloridrato de ácido 2-(pirrolidin-2-il)acético (2,3 equivalentes), trietilamina (10 equivalentes) e o Intermediário 1 foram agitados em dioxano/água (razão de 2:1) a 100 °C até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS seguindo o procedimento B. A solução foi diluída com água e neutralizada para pH 3 pela adição de 1N de HCl. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco em vácuo para produzir o Composto I-222 (63 mg, 94%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.84 (m, 1H). Composto I-184

[00463] O composto foi obtido pelo Procedimento Geral B, começando a partir do Intermediário 1. A purificação por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 20-50% acetato de etil/hexanos) produziu o Composto I-184 (62 mg, 81%) como um óleo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (app. t, 1H), 6.97 (app. t, 1H), 6.87 (app. t, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.76 (br. m, 1H), 4.34-3.96 (br. m, 3H), 3.96-3.74 (br. m, 2H), 3.50-3.10 (br. m, 4H), 1.49 (s, 9H). Composto I-211 e Composto I-212

[00464] Uma solução de ácido trifluoroacético (20 equivalentes) e o Composto I-184 foram agitados em diclorometano em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS. A solução foi cuidadosamente vertida em bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) produziu dois produtos: Composto I-211 (17 mg, 28% como sal de TFA) como um óleo claro. RMN- H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.85 (app. t, 1H), 3.71 (app. d, 1H), 3.52 (app. d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (m, 1H). Composto I-212 (19 mg, 32%) como um óleo claro. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (app. t, 1H), 7.05 (app. t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.91 (app. t, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H*), 4.82 (m, 1H), 4.59-4.32 (m, 1H*), 4.17 (m, 1H*), 3.93-3.58 (m, 4H*), 3.65-3.33 (m, 1H*). Conjuntos de picos do rotâmero (~0,5H cada) vistos para selecionar prótons marcados com *. Composto I-150

[00465] O composto do título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona (a preparação deste composto foi descrita em um pedido de patente publicado, WO2013/101830).

[00466] Uma mistura de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-carboximidamida, 2-fluoromalonato de dietil (1 equiv.) e DBU (1 equiv.) em etanol foi aquecido a 70 °C por 24 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 20% de diclorometano em metanol) para gerar 5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona (145 mg, 100 % de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H), 6.97 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H). Etapa 2: Síntese de 3-(3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol

[00467] Uma mistura de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona (1 equiv.) e POCl3 (40 equiv.) foi aquecida a 70 °C por 24 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar um sólido branco. Ele foi diluído em acetato de etil e lavado com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar 3-(3-(4,6- dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (61 mg, 38% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 6.76 (t, 1 H) 6.53 (d, 1 H) 5.96 (s, 2 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-150

[00468] Uma mistura de 3-(3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (1 equiv.), morfolina [1M em THF] (1 equiv.) e base de Hunig (1 equiv.) em THF foi agitada a 23 °C por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (0-100% de acetato de etil em hexanos) para dar o composto desejado, Composto I-150 (32 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.89 - 3.96 (m, 4 H), 3.81 - 3.89 (m, 4 H). Composto I-172

[00469] Este composto foi preparado em duas etapas. Etapa 1: Síntese de 3-(3-(4-cloro-5-fluoro-6-metoxipirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol.

[00470] A uma suspensão de 3-(3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)- 1-(2-fluorobenzil) -1H-pirazol-5-il)isoxazol (1 equiv.) em metanol foi adicionado metóxido de sódio [0,5 M em metanol] (1 equiv.). A mistura foi agitada a 23 °C por 4 h. A mistura foi tratada com HCl (4,0 M em dioxano, 1 equiv.). A mistura foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etil e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar 3-(3-(4-cloro-5-fluoro-6- metoxipirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (42 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-172

[00471] Uma mistura de 3-(3-(4-cloro-5-fluoro-6-metoxipirimidin-2- il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (1 equiv.), trietilamina (2 equiv.) e morfolina (2 equiv.) em THF foi agitada a 100 °C por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna (0-100% de acetato de etil em hexanos) para gerar um sólido marrom claro. O sólido foi lavado com metanol para dar o composto desejado, Composto I-172 (19 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.72 (s, 8 H). Composto I-23

[00472] Uma suspensão de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (este intermediário foi descrito em um pedido de patente publicado, WO2012/3405 A1) em tricloreto do fosforil (75 equiv.) foi aquecida a 70 °C por 1 h. O tricloreto de fosforil foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o intermediário bruto resultante foi dissolvido em tetrahidrofurano. Morfolina (30 equiv.) foi adicionada, e a solução foi agitada em temperatura ambiente até a reação ser concluída pela LC/MS. A solução foi vertida em solução de cloreto de amônio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi suspenso em éter dietílico e, em seguida, o sólido resultante foi filtrado para dar o composto desejado, Composto I-23 (6,5 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.02 (m, 2 H), 6.94 (m, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.85-3.81 (m, 8 H). Composto I-24

[00473] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Composto I-23, com a exceção do uso de 2-(1- (2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4(3H)-ona (este intermediário foi descrito na publicação do pedido de patente anterior WO2012/3405 A1) como a pirimidona inicial. O resíduo final foi suspenso em éter dietílico e, em seguida, o sólido resultante foi filtrado para dar o composto desejado, Composto I-24 (42 mg, de rendimento quantitativo) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.77 (br s, 8H). Composto I-28

[00474] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Composto I-23, com exceção do uso de 5- cloro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il) -1H-pirazol-3-il)pirimidin- 4(3H)-ona (este intermediário foi descrito no pedido de patente publicado WO2012/3405 A1) como a pirimidona inicial. O resíduo final foi suspenso em éter dietílico e, em seguida, o sólido resultante foi filtrado para dar o composto desejado, Composto I-28 (7,5 mg, 32% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.217.15 (m, 1H), 7.03-6.98 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 8H). Composto I-29

[00475] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Composto I-23, com a exceção do uso de 2-(1- (2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-6-oxo-1,6- dihidropirimidina-5-carbonitrila (este intermediário foi descrito em uma publicação de pedido de patente anterior, WO2012/3405 A1) como a pirimidona inicial. O resíduo final foi suspenso em éter dietílico e, em seguida, o sólido resultante foi filtrado para dar o composto desejado, Composto I-29 (18 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H). Composto I-73

[00476] O composto do título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)- 5-metoxipirimidin-4(3H)-ona

[00477] Uma solução de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-carboximidamida (1 equiv.), 3-(dimetilamino)-2-metoxiacrilato de metil (3,1 equiv.), e 1,8-diazabicicloundec-7-eno (2 equiv.) foi agitada a 100 °C por 6 h. A solução da reação foi diluída com diclorometano e cloreto de amônio saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). Os produtos orgânicos foram lavados com cloreto de amônio saturado e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação do material bruto através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano) forneceu 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)-5-metoxipirimidin-4-ol (49 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.92-6.85 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-73

[00478] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Composto I-23, com a exceção do uso de 2-(1- (2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-5-metoxipirimidin-4(3H)- ona como a pirimidona inicial. O resíduo final foi suspenso em éter dietílico e, em seguida, o sólido resultante foi filtrado para dar o composto desejado, Composto I-73 (50 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35-7.29 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75-3.71 (m, 8 H). Composto I-77

[00479] Uma solução de ácido piperidina-4-carboxílico (3 equivalentes), trietilamina (10 equivalentes), e Intermediário 1 foi agitada em tetrahidrofurano e água (razão de 1:1) a 100 °C até o consumo completo da matéria-prima pela LC/MS, seguindo procedimento geral B. A solução foi diluída em 1N de ácido clorídrico e acetato de etil aquosos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e 5:1 de diclorometano/álcool isopropílico. Os produtos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) produziu o Composto I-77 (11 mg, 44%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.901.80 (m, 2H). Composto I-78

[00480] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido piperidina-3-carboxílico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 1,5 h como uma solução em THF/água (1:1). A solução foi diluída com solução 1N de ácido clorídrico e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e 5:1 de diclorometano/álcool isopropílico. Os produtos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% trifluoroacético, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-78 (7 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.82 -1.73 (m, 1H). Composto I-76

[00481] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido pirrolidina-3-carboxílico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 60 °C por 2,5 h como uma solução em THF/água (1:1). A solução foi diluída com solução 1N de ácido clorídrico e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil e 5:1 de diclorometano/álcool isopropílico. Os produtos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% trifluoroacético, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-76 (11 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.23-4.03 (m, 5H), 2.34 (br s, 2H). Composto I-92

[00482] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 90 °C por 16 h como uma solução em THF/água (10:1). Após a conclusão da reação, 3N de solução de ácido clorídrico foram adicionados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi produzido em água e o sólido foi filtrado e lavado com água para dar o composto desejado, o Composto I-92 (12 mg, 47% de rendimento) como um sólido marrom. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) existe como >3 diastereômeros δ 8.80 (m, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 6.00-5.96 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.25 (d, 1H), 1.941.57 (m, 6H). Composto I-100

[00483] Hidreto de sódio (1,0 equivalente) e 1H-pirrol-2-carboxilato de etil (1 equivalente) foram dissolvidos em tetrahidrofurano. Após agitação por 15 minutos, 0,5 equivalentes do ânion de pirrolidina foi adicionado a uma solução do Intermediário 1 (1,0 equivalente) em tetrahidrofurano em temperatura ambiente. Após 5 minutos, foi adicionado o 0,5 equivalente adicional do ânion. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos, 45 °C por 2 horas, e então a 65 °C por 15 horas. Um adicional de 1 equivalente do ânion de pirrol foi adicionado, e após 1,5 horas a 65 °C, a solução foi diluída com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (0-50% de acetato de etil em hexanos) forneceu o Composto I-100 (16 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.337.32 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.25 (t, 3H). Composto I-104

[00484] Uma solução do Composto I-100 (1 equivalente) em tetrahidrofurano, metanol, e água (razão de 3:1:1) foi tratada com hidróxido de lítio hidratado (1,5 equivalentes). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos e 45 °C por 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etil, 1N de hidróxido de sódio aquoso, e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada com 1N de ácido clorídrico aquoso para pH ~1. A camada aquosa acidificada foi extraída com acetato de etil, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) forneceu o Composto I-104 (1 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.00 (s, 2H). Composto I-119

[00485] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida como uma solução em THF/água (10:1) por 16 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo produzido em água. O sólido foi filtrado e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-119 (20 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.30-7.27 (m, 5H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.58 (br s, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H). Composto I-140

[00486] Isto foi sintetizado de acordo com o Procedimento Geral B utilizando ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-2-carboxílico e uma razão de 10:1 de tetrahidrofurano:água como o solvente. Após o consumo da matéria-prima, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de TFA, 20 minutos) para fornecer o Composto I-140 (9 mg, 22% de rendimento) como um sólido laranja. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.90-6.85 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.04 (t, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H). Composto I-120

[00487] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 80 °C por 2 h como uma solução em THF/água (10:1). Após o consumo da matéria-prima, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi produzido em metanol, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de TFA, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-120 (27 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.45-3.37 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.263.20 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H). Composto I-121

[00488] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxílico ser o reagente de amina, e a reação foi aquecida a 80 °C por 2 h como uma solução em THF/água (10:1). Após o consumo da matéria-prima, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi produzido em metanol, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de TFA, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-121 (17 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.45-3.37 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.263.20 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H). Composto I-123

[00489] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela piperidina-4-carbonitrila ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 80 °C por 2 h como uma solução em THF/água (10:1). Após o consumo da matéria-prima, a solução da reação foi diluída com diclorometano e o solvente foi seco sobre sulfato de magnésio. Após a filtração e remoção do solvente em vácuo, o material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-70% de acetato de etil em hexanos) para dar o composto desejado, Composto I-123 (28 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.13 (tt, 1H), 2.08 (ddd, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H). Composto I-141

[00490] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 2-aminoacetonitrila (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 90 °C como uma solução em THF/água (10:1). Após agitação por 15 h, um adicional de dois equivalentes de 2- aminoacetonitrila (como o sal de HCl) foi adicionado e a solução foi agitada por mais 24 h, em cujo momento a solução foi diluída com água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. Metanol foi adicionado, e o produto sólido desejado resultante foi filtrado. O filtrado de metanol continha o produto dissolvido e foi purificado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água, gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) para dar o produto adicional, que foi combinado com os sólidos filtrados para dar o composto desejado, Composto I-141 (11 mg, 35% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (m, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.55 (d, 2H). Composto I-145

[00491] Uma suspensão de azida sódica (1 equivalente), cloreto de amônio (1 equivalente), e Composto I-141 (1 equivalente) em N,N- dimetilformamida foi aquecida a 80 °C por 1 hora e, em seguida, a 110 °C por 16 horas. Cloreto de amônio e azida sódica adicionais foram adicionados, e após 20 horas, a solução foi diluída com metanol e água. A purificação por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) forneceu o Composto I-145 (6 mg, 43%) como um sólido amarelo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.10 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.91 (br s, 2H). Composto I-139

[00492] A uma solução a 0 °C de 2-metilpropan-2-ol (165 equivalentes) em diclorometano foi adicionado cloreto sulfurisocianatídico (150 equivalentes). A solução foi mantida a 0 °C por 20 minutos, e, em seguida, 3 equivalentes do cloreto de sulfonil resultante foram adicionados a uma solução em temperatura ambiente do Composto I-4 (1 equivalente) e trietilamina (3 equivalentes) em diclorometano. A solução foi mantida em temperatura ambiente por 30 minutos, em cujo momento a solução foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. Os produtos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (hexanos em acetato de etil) forneceu o Composto I-139 (8 mg, rendimento quantitativo) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 9H). Composto I-125

[00493] A uma solução do Composto I-4 (1 equivalente) em diclorometano foi adicionada trietilamina (2 equivalentes) seguido por cloreto de metanossulfonil (1,5 equivalentes). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e então diluída com água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo para produzir o Composto I-125 (8,5 mg, rendimento quantitativo) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.88 (s, 3H). Composto I-146

[00494] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela (1H-tetrazol-5-il)metanamina (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 90 °C por 3 h como uma solução em dioxano/água (3:1). Após o procedimento, os produtos orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-146 (21 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.23 (s, 2H). Composto I-147

[00495] Uma solução do Composto I-139 (1 equiv.) em diclorometano e ácido trifluoroacético (200 equiv.) foi agitada a 23 °C por 2 h, em cujo momento o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi produzido em metanol. O produto sólido foi filtrado. A purificação do filtrado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) e a combinação com o produto anteriormente filtrado deu o composto desejado, Composto I-147 (2,4 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H). Composto I-149

[00496] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido isoindolina-1-carboxílico ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 80 °C por 1,5 h como uma solução em THF/água (10:1). Após a conclusão pela LC/MS, o solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o sólido resultante foi produzido em metanol e água (5:1). Os sólidos resultantes foram filtrados e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-149 (14,5 mg, 54% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.96-6.75 (m, 2H), 6.03-5.82 (m, 3H), 5.23-5.07 (m, 2H). Composto I-158

[00497] A uma solução do Composto I-139 (1 equiv) em metanol foi adicionado (diazometil)trimetilsilano (~15 equiv) até que a cor amarela persistisse. O solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio para dar a um intermediário que não foi isolado. Diclorometano e ácido trifluoroacético (200 equivalentes) foram adicionados, e após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, o solvente foi removido sob um fluxo de nitrogênio. A purificação por cromatografia em gel de sílica (0-5% de metanol em diclorometano) forneceu o Composto I-158 (2,1 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 4H), 2.66 (s, 3H). Composto I-177

[00498] A uma solução a 0 °C do Composto I-147 (1 equivalente) e piridina (100 equivalentes) em diclorometano foi adicionado cloreto de acetil (5 equivalentes). Após cinco minutos, a solução foi aquecida à temperatura ambiente e mantida nessa temperatura por 1 hora. Cloreto de acetil adicional (5 equiv) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 2,5 horas. A solução foi então vertida em cloreto de amônio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) forneceu o Composto I-177 (7,9 mg, 29%) como um sólido amarelo. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.224.20 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 2.03 (s, 3H). Composto I-175

[00499] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 4-(metilsulfonil)piperidina ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 80 °C por 1,5 h como uma solução em THF. Após a conclusão pela LC/MS, a solução foi diluída com acetato de etil e cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio adicional, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-175 (25 mg, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.207.15 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.18-3.05 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.26 (d, 2H), 1.93 (qd, 2H). Composto I-192

[00500] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, N-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)metanamina (como o sal de HCl) foi o reagente de amina, e a reação foi aquecida a 90 °C por 1,5 h como uma solução em dioxano/água (3:1). Após a conclusão da reação, como julgado pela LC/MS, a solução foi diluída com solução 1N de ácido clorídrico e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-192 (30 mg, 83%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.35 (m, 3H). Composto I-201

[00501] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo 2-((ciclopropilmetil)amino)acetato de etil ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 90 °C por 16 h como uma solução em dioxano. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0-70% de acetato de etil em hexanos) para dar o composto desejado, Composto I-201 (32 mg, 81% de rendimento) como um óleo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.197.13 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.63 (d, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 2H). Composto I-203

[00502] Uma solução do Composto I-201 (1 equivalente) em tetrahidrofurano, etanol, e água (razão 3:1:1) foi tratada com hidróxido de lítio monohidratado (1,5 equivalentes) e agitada em temperatura ambiente por 4 horas, em cujo momento a solução foi diluída com água e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada a pH ~1. A camada aquosa acidificada foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para dar o Composto I-203 (18,5 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.297.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.22-1.15 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H). Composto I-204

[00503] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-(isopropilamino)acético ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 100 °C por 16 h como uma solução em dioxano/água (3:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0-10% de metanol em diclorometano) para dar o composto desejado, Composto I-204 (8 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.20-6.92 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 1.29 (d, 6H). Composto I-205

[00504] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo 2-(isobutilamino)acetato de etil ser o reagente de amina, e a reação ser aquecida a 90 °C por 44 h como uma solução em dioxano. Após a conclusão da reação, como julgado pela LC/MS, a solução foi diluída com água e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0-50% de acetato de etil em hexanos) para dar o composto desejado, Composto I-205 (19 mg, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.97 (d, 6H). Composto I-209

[00505] Uma solução do Composto I-205 (1 equivalente) em tetrahidrofurano, etanol, e água (razão 3:1:1) foi tratada com hidróxido de lítio monohidratado (2 equivalentes) e agitada em temperatura ambiente até o consumo completo da matéria-prima, como julgado pela LC/MS. A solução foi diluída com água e éter dietílico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada a pH ~1. A camada aquosa acidificada foi extraída com acetato de etil, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para gerar o Composto I-209 (13 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.00 (d, 6H). Composto I-257

[00506] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: Síntese de ácido (S)-2-(4-metilfenilsulfonamido)-3-(piridin-2- il)propanoico Uma suspensão de ácido de (S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoico, cloreto de p-toluenossulfonil (1,2 equiv.) em água foi tratada com hidróxido de sódio (solução 1N , 3 equiv.). A reação foi agitada a 90°C por 18 h. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, neutralizada para pH 6 com solução 1N de HCl. Cloreto de sódio foi adicionado para saturar a solução que foi então extraída com diclorometano/iso-propanol (4:1 v/v). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo para gerar o ácido (S)-2-(4- metilfenilsulfonamido)-3-(piridin-2-il)propanoico como um sólido esbranquiçado (35% de rendimento). Etapa 2: Síntese de ácido (S)-2-(N,4-dimetilfenilsulfonamido)-3-(piridin- 2-il)propanoico

[00507] Uma suspensão de ácido (S)-2-(4-metilfenilsulfonamido)-3- (piridin-2-il)propanoico e iodeto de metil (3,2 equiv.) em solução 1N de hidróxido de sódio aquoso (4,0 equiv.) foi aquecida a 100 °C por 6 h. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, neutralizada para pH 6 com solução 1N de HCl e extraída com diclorometano/iso-propanol (4:1 v/v). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 20-50% de acetonitrila/metanol (7:1) em diclorometano) produziu o ácido (S)-2-(N,4-dimetilfenilsulfonamido)-3- (piridin-2-il)propanoico como um sólido de espuma amarelo (39% de rendimento). Etapa 3: Síntese de ácido (S)-2-(metilamino)-3-(piridin-2-il)propanoico (como sal de HBr)

[00508] Ao ácido (S)-2-(N,4-dimetilfenilsulfonamido)-3-(piridin-2- il)propanoico foi adicionado HBr (33% em peso em ácido acético glacial, 25 equiv.). A reação foi agitada a 85 °C por 6 h e então a 60 °C por 3 d. Uma quantidade adicional de solução de HBr (3,3 equiv.) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 85 °C por 6 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e lavada com éter. A fase aquosa foi concentrada em vácuo para gerar dibromidrato de ácido (S)-2-(metilamino)-3- (piridin-2-il)propanoico como um óleo vermelho espesso (>99% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem manipulação adicional. Etapa 4: Síntese do Composto I-257

[00509] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-2-(metilamino)-3-(piridin-2-il)propanoico (como o sal de HBr) ser o reagente de amina, 1,1 equivalentes do Intermediário 1 serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (20-75% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-257 (123 mg, 73% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz,CD3OD) d 8.81 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.13 (app. t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.58 (app. t, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29 (app. q, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.06 (app. t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.65 (br. m, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.67 (dd, 1 H), 3.35 (d, 3 H). RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (app. t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (app. t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (app. q, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.06 (app. t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.65 (br. m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.35 (d, 3H). Composto I-200

[00510] O composto do título foi sintetizado em 8 etapas: Etapa 1: Síntese de 3-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etil

[00511] Uma suspensão de isoxazol-3-carbohidrazida (1 equiv.), 2- amino-2-tioxoacetato de etil (1 equiv.) e cloreto de amônio (10 equiv.) em etanol absoluto em um frasco vedado foi aquecida a 110 °C por 7 d. A mistura bruta foi concentrada em vácuo. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (10-20% de acetonitrila/metanol (7:1) em gradiente de diclorometano) produziu 3- (isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etil como um sólido laranja (24% de rendimento). Etapa 2: Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxilato de etil e 1-(2-fluorobenzil)-3-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5- carboxilato de etil

[00512] Ao 3-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etil em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 1,2 equiv.). Após 10 min, brometo de 2-fluorobenzil (1,2 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 h. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 10-40% acetato de etil/hexanos) produziu 1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etil e 1-(2-fluorobenzil)-3- (isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etil (63% de rendimento, razão de 42:58). Etapa 3: Síntese de ácido 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxílico e ácido 1-(2-fluorobenzil)-3-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5-carboxílico

[00513] A uma solução de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-3-carboxilato de etil e 1-(2-fluorobenzil)-3-(isoxazol-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5-carboxilato de etil em tetrahidrofurano/metanol/água (razão de 3:1:1) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (1,5 equivalentes). Após 1 h, água e solução 1N de HCl (razão de 50:8) foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com acetato de etil. Nota: O produto não era completamente solúvel e foi coletado por filtração a vácuo. A camada aquosa foi extraída com diclorometano/iso-propanol (4:1 v/v). As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e trituradas com éter para gerar o produto adicional. Os sólidos combinados (88%, mistura de regioisômeros) foram usados na etapa seguinte sem manipulação adicional. Etapa 4: Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila

[00514] A uma suspensão de ácido 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico e ácido 1-(2-fluorobenzil)-3-(isoxazol-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico, 2-metilpropan-2-amina (2 equiv.), e trietilamina (2 equiv.) em acetato de etil foi adicionado anidrido n- propilfosfônico (T3P, 50% em peso da solução em acetato de etil, 3 equiv.). A solução amarela resultante foi aquecida a 65°C por 2,5 h. O solvente foi removido em vácuo. Tricloreto de fosforil (18 equiv.) foi adicionado e as misturas resultantes foram agitadas a 70°C por 50 min. A reação foi interrompida ao verter cuidadosamente em uma mistura de água e gelo, neutralizada para pH 7 pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 10-60% de acetato de etil/hexanos) produziu 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila (39% de rendimento). Nota: Um dos regioisômeros foi descarboxilado para formar 3-(1-(2-fluorobenzil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoxazol. A atribuição estrutural é consistente com os nOe's observados. Esta reação colateral pode ter ocorrido durante a etapa de saponificação (Etapa 3). Etapa 5: Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3- carboximidamida

[00515] Uma solução de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila em metanol foi tratada com metóxido de sódio (25% em peso de solução em metanol, 5 equiv.) e agitada por 1 h. Cloreto de amônio (10 equiv.) foi adicionado. Após 18 h, a mistura da reação foi concentrada em vácuo e particionada entre bicarbonato de sódio meio saturado/solução 1N de hidróxido de sódio (razão de 10:1) e acetato de etil. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo para gerar 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3- carboximidamida (>99% de rendimento) que foi usado sem purificação Etapa 6: Síntese de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)pirimidin-4(3H)-ona

[00516] Uma suspensão de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-3-carboximidamida foi tratada com (Z)-3-etoxi-2-fluoro-3- oxoprop-1-en-1-olato de sódio (3,0 equiv.) e aquecida a 90 °C por 1 h. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura da reação foi neutralizada pela adição de HCl (1,25 M de solução em etanol). A suspensão amarela pálida resultante foi agitada por 5 min e, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre diclorometano e água e a camada aquosa foi extraída de volta com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (5-20% de acetonitrila/metanol (7:1) em gradiente de diclorometano) produziu 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)- 5-(isoxazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-pirimidin-4(3H)-ona (61 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.35 (app. q, 1H), 7.23 (app. t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.07 (s, 2H). Etapa 7: Síntese de 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)isoxazol

[00517] Uma suspensão de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirimidin-4(3H)-ona em tricloreto de fosforil (77 equiv.) foi aquecida a 65 °C por 2 h. A mistura da reação foi cuidadosamente vertida em gelo e agitada por 20 minutos. A mistura resultante foi basificada a pH 8 pela adição de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e o solvente foi removido em vácuo para gerar 3-(3-(4- cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)isoxazol como um sólido esbranquiçado (>99% de rendimento). Etapa 8: Síntese do Composto I-200

[00518] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-3-metil-2-(metilamino)butanoico ser o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)isoxazol ser usado no lugar do Intermediário 1, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (20-50% (acetonitrila/metanol=7:1) em gradiente de diclorometano) produziu um produto impuro. A amostra foi repurificada por HPLC de fase reversa (5-95% de acetonitrila em água com gradiente de 0,1% de ácido trifluoroacético, 20 minutos) para dar o composto desejado, Composto I-200 (23 mg, 66% durante duas etapas) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.27 (app. q, 1 H), 7.21 (app. t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.09 (d, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 3.07 (d, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.95 (d, 3 H). Composto I-249

[00519] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)isoxazol (cuja síntese é descrita no procedimento para o Composto I-200) ser usado no lugar do Intermediário 1, e os conteúdos serem aquecidos a 100 °C por 19 h. A reação foi resfriada e diluída com água, e neutralizada com 1N de HCl aquoso. Os sólidos resultante foram coletados através de filtração a vácuo, lavados com água, e secos em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-249 (29 mg, 85% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.08 (s, 2H), 4.41 (br. d, 2H), 3.38 (app. t, 2H), 2.28 (br. d, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). Composto I-1

[00520] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela pirrolidina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-1 (23 mg, 76% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.65 - 3.70 (m, 4 H), 1.92 (d, 4 H). Composto I-2

[00521] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela piperidina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-2 (25 mg, 80% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.74 - 3.80 (m, 4 H), 1.58 - 1.62 (m, 6 H). Composto I-3

[00522] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela morfolina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-3 (24 mg, 76% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.79 (d, 4 H), 3.74 (d, 4 H). Composto I-4

[00523] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela piperazina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-4 (20 mg, 64% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.78 - 3.84 (m, 4 H), 2.90 - 3.00 (m, 3 H). Composto I-5

[00524] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N-metilpiperazina (7 equiv.)) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-5 (23 mg, 71% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (s, 3 H), 2.20 - 2.30 (m, 4 H). Composto I-6

[00525] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 2-morfolinoetanamina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-6 (25 mg, 72% de rendimento) como uma goma. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.56 - 3.62 (m, 4 H), 3.48 (t, 4 H), 2.44(m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 2 H). Composto I-7

[00526] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela N,N-dimetiletano-1,2-diamina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-7 (24 mg, 76% de rendimento) como uma goma. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.57 (q, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H). Composto I-9

[00527] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela ciclohexilamina (7 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-9 (20 mg, 62% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.03-4.08 (m, 1 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 1.72-1.76 (m, 2 H), 1.63 (d, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 4 H). Composto I-8

[00528] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela dimetilamina (7 equiv.)) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I-8 (19 mg, 67% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.24 (d, 6 H). Composto I-11

[00529] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 2-metilpirrolidina ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo, e o material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-11 (16 mg, 51% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.84 (t 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.40-4.48 (m, 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 2 H), 1.93 (d, 1 H), 1.65-1.73 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 H). Composto I-10

[00530] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo piperidin-4-ol ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, Composto I10 (19 mg, 58% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 - 7.39 (m, 3 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 4.18 (d, 2 H), 3.74-3.79 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 1.81-8.89 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 2 H). Composto I-12

[00531] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butil (1,5 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo, e o material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-12 (36 mg, 90% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 - 9.15 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.83 - 5.91 (m, 2 H), 4.25 (d, 1 H), 3.96 (d, 2 H), 2.87 - 2.91 (m, 2 H), 1.87 (d, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 2 H) ,1.41 (s, 9 H). Composto I-13

[00532] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo (S)-pirrolidin-2-ilmetanol ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 10 min como uma solução em THF, em seguida a 23 °C por 18 h. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo, e o material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-13 (18 mg, 55% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 3.74 - 3.79 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 2 H), 1.91 (d, 2 H). Composto I-17

[00533] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pela 3-metoxipirrolidina (4 equiv.)) ser o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina serem usados, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 1 h como uma solução em THF. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-17 (12 mg, 61% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 1 H), 3.70 - 3.87 (m, 3 H), 3.66 (d, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1.96 - 2.15 (m, 2 H). Composto I-18

[00534] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo piperidin-3-ol (4 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 1 h como uma solução em THF. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-18 (14 mg, 72% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.97 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.21 (dd, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 2 H), 1.43-1.58 (m, 2 H). Composto I-25

[00535] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo piperidin-3-ilcarbamato de terc-butil (4 equiv.) ser o reagente de amina, nenhuma trietilamina ser usada, e os conteúdos serem aquecidos a 40 °C por 1 h como uma solução em THF. A reação foi resfriada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido em vácuo, e o material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-25 (25 mg, 66% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 3.69 (br. s., 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 (dd, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H). Composto I-26

[00536] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o terc-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato (4 equiv.)) foi o reagente da amina, 2 equivalentes da trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos até 40 °C por 1 h como uma solução em THF, seguido de aquecimento a 75 °C até o consumo total do material inicial ter sido observado no LC/MS. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 0-10% para distribuir o composto desejado, Composto I-26 (24 mg, 67% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.76 - 4.93 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 3.91 (dd, 2 H), 1.39 (s, 9 H). Composto I-27

[00537] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o terc-butil 3 aminopiperidina-1-carboxilato (4 equiv.) foi o reagente da amina, 2 equivalentes da trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos até 40 °C por 1 h como uma solução em THF, seguido de aquecimento a 75 °C até o consumo total do material inicial ter sido observado no LC/MS. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 0-10% para distribuir o composto desejado, Composto I-27 (24 mg, rendimento de 57%), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 1.91 (dd, 1 H), 1.57 - 1.76 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H). Composto I-19

[00538] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 3-metoxipiperidina (4 equiv.) era o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 1 h, como uma solução em THF, seguido do aquecimento a 75 °C, até o consumo completo do material inicial ter sido observado no LC/MS. A reação foi refrigerada e filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etil. O filtrado foi coletado e lavado com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo para distribuir o composto desejado, Composto I-19 (15 mg, 74% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H). Composto I-20

[00539] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o pirrolidin-3-ol (4 equiv.) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 1h como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etil. O filtrado foi coletado e lavado com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-20 (10 mg, 53% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 4.32-4.39 (m, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 3.69-3.77 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 1.96-2.05 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H). Composto I-21

[00540] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o terc-butil azetidin-3-ilcarbamato (4 equiv.) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 1h como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e filtrada, e os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-21 (30 mg, rendimento de 79%) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 2 H), 3.84-3.90 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H). Composto I-22

[00541] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 4-metoxipiperidina (4 equiv.)) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 1h como uma solução em THF. A mistura de reação resfriada e diluída com acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-22 (15 mg, rendimento de 74%) como um sólido. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.07 (t, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.06 - 4.11 (m, 2 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H). Composto I-64

[00542] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (como o sal de HCl) (5 equiv.) foi o reagente da amina, 10 equivalentes da base Hunig foram usados no lugar da trietilamina e os conteúdos foram aquecidos a 175 °C por 1 h no microondas como uma solução de THF/DMF (1:1). A reação foi refrigerada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 5-90% para distribuir o composto desejado, Composto I-64 (4 mg, 20% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 6.97 - 7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 4 H), 2.49 (d, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H). Composto I-101

[00543] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o hidrato do ácido 4-(terc butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (4 equiv.) foi o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 5h como uma solução em THF/água (9:1). Foi realizada uma verificação com o acetato de etil no lugar do diclorometano. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-101(12 mg, 26% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.85 - 5.97 (m, 2 H), 5.17 (br. s., 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 3.91 - 4.02 (m, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H). Composto I-163

[00544] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5- c]piridina-4-carboxílico (4 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 175 °C por 10 min. como uma solução em NMP. Os conteúdos foram diluídos com o éter de dietil e o precipitado resultante foi filtrado e coletado. O material bruto foi purificado posteriormente por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-163 (5 mg, 15% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 9.03 (d, 1 H), 8.82 - 8.89 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 5.12 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.20 (d, 1 H). Composto I-189

[00545] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4-etilpiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 18 h como uma solução em THF. A reação ficou incompleta, então um reagente de amina adicional (3 equivalentes), trietilamina (4 equiv.) e DMF (volume equivalente como THF) foi introduzido no recipiente e a mistura resultante foi aquecida a 85°C por 18h. A reação foi refrigerada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-189, como um sólido. RMN 1H(500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 2.32 (d, 2 H), 1.63 - 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 0.91 (t, 3 H). Composto I-190

[00546] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 3-metilpiperidina-4-carboxílico foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 18 h como uma solução em THF. A reação ficou incompleta, então um reagente de amina adicional (3 equivalentes), trietilamina (4 equiv.) e DMF (volume equivalente como THF) foi introduzido no recipiente e a mistura resultante foi aquecida a 85°C por 18h. A reação foi refrigerada e diluída com o acetato de etil e lavada com água e salmoura. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-190, como um sólido. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.24 -7.34 (m, 1 H), 7.02 -7.15 (m, 2 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.01 (m, 2 H), 4.76 (d, 1 H), 4.58 (d, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 2.45 - 2.54 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H). Composto I-235

[00547] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(1-(2,3-difluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol- 3-il)-5-fluoropirimidin-4(3H)-ona

[00548] O composto acima foi preparado depois do procedimento geral A, usando 1-(isoxazol-3-il)etanona na etapa 1 e 2,3-difluorobenzilhidrazina na etapa 2. Etapa 2: Preparação de 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2,3- difluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol

[00549] Uma suspensão de 2-(1-(2,3-difluorobenziil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-piirazol-3-il)-5- fluoropirimidin-4 (3H)-ona em tricloreto de fosforil (47 equiv.) foi aquecida a 65 °C por 2 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente despejada em gelo e agitada por 20 minutos. A mistura resultante foi basificada a pH 8 pela adição de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre o sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo para gerar 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2,3-difluorobenzil)-1H-pirazol- 5-il)isoxazol como um sólido amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem manipulação adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-235

[00550] Uma solução de ácido (S)-3-metil-2-(metilamino)butanoico (3.0 equivalentes), trietilamina (10 equivalentes) e 3-(3-(4-cloro-5- fluoropirimidin-2-il)-1-(2,3-difluorobenzil)1H-pirazol-5-il)isoxazol foi agitada em dioxano/água (razão de 2:1) a 100 °C por 23 h, seguido do procedimento geral B. A solução foi diluída com água, neutralizada a pH 3 pela adição de 1N de HCl e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido no vácuo. A purificação por cromatografia de gel de sílica (0-10% de acetonitrilo/metanol (7:1) em gradiente de diclorometano) rendeu o CompostoI-235 (38 mg, 61% em 2 etapas) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (dd 1H), 6.77 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.24 (d, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.94 (d, 3H). Composto I-236

[00551] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(oxazol-2-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4 (3H)-ona

[00552] O composto acima foi preparado depois do procedimento geral A, usando 1-(oxazol-2-il)etanona na etapa 1 e 2-fluorobenzilhidrazina na etapa 2. Etapa 2: Síntese de 2-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)oxazol

[00553] O composto acima foi preparado depois de um processo análogo à etapa 2 da síntese do Composto I-235, usando 5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(oxazol-2-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4(3H)-ona como a pirimidona inicial. Etapa 3: Síntese do Composto I-236

[00554] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (S)-3-metil-2-(metilamino)butanoico foi o reagente de amina, 2-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)oxazol foi usado no lugar do Intermediário 1 e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 41 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0-20% (acetonitrilo/metanol = 7:1) em gradiente de diclorometano) distribuiu o composto desejado, Composto I-236 (8.9 mg, 49% em duas etapas) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (m 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.11 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.23 (d, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.94 (d, 3H). Composto I-36

[00555] Em uma solução agitada do Composto I-12 dissolvida em diclorometano, adicionou-se um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 23 °C. Os conteúdos foram agitados até que se observou o consumo total do material inicial através de LC/MS. A reação foi diluída com diclorometano e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-36 (19.5 mg, 75% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.19 (d, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 2 H), 3.03 (br. s, 1H), 2.92 (td, 2 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H). Composto I-37

[00556] Em uma solução agitada do Composto I-25 dissolvida em diclorometano, adicionou-se um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 23 °C. Os conteúdos foram agitados até que se observou o consumo total do material inicial através de LC/MS. A reação foi diluída com diclorometano e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-37 (14 mg, 79% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 (td, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.22 - 4.36 (m, 1 H), 3.25 (ddd, 1 H), 2.93 - 3.08 (m, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H). Composto I-38

[00557] Em uma solução agitada do Composto I-26 dissolvida em diclorometano, adicionou-se um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 23 °C. Os conteúdos foram agitados até que se observou o consumo total do material inicial através de LC/MS. A reação foi diluída com diclorometano e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-38 (11 mg, 55% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.56 - 6.68 (m, 1 H), 5.96 - 6.03 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H), 4.39 (t, 2 H), 3.99 (dd, 2 H). Composto I-39

[00558] Em uma solução agitada do Composto I-27 dissolvida em diclorometano, adicionou-se um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 23 °C. Os conteúdos foram agitados até que se observou o consumo total do material inicial através de LC/MS. A reação foi diluída com diclorometano e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-39 (12.2 mg, 69% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 2 H). Composto I-40

[00559] Em uma solução agitada do Composto I-21 dissolvida em diclorometano, adicionou-se um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 23 °C. Os conteúdos foram agitados até que se observou o consumo total do material inicial através de LC/MS. A reação foi diluída com diclorometano e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-40 (22 mg, 90% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, metanol-d4) δ 8.73 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 4.13 (dd, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H). Composto I-133

[00560] Em uma solução agitada do Composto I-101 dissolvida em diclorometano, adicionou-se um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 23 °C. Os conteúdos agitados até que o consumo completo do material inicial foi observado através de LC/MS. A mistura foi concentrada em vácuo e a goma resultante foi triturada com éter de dietil, filtrada e os sólidos foram lavadas com éter de dietil. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-133 (como o sal de TFA, 100 mg, rendimento de 83%) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.44-5.49 (m, 1 H), 4.59 - 4.64 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.11-3.18 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H). Composto I-30

[00561] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona (2equiv.)) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 2h como uma solução em THF. A reação foi refrigerada, o solvente foi removido no vácuo e o sólido resultante foi enxaguado com uma solução 1N de HCl para distribuir o composto desejado, o Composto I-30 (57.8 mg, 83% de rendimento), como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, MEtaNOL-d4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.36 (d, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.13 (dd, 2 H) 6.99 - 7.04 (m, 2 H) 6.06 (s, 2 H) 4.32 (br. s., 2 H) 4.13 (br. s., 2 H) 3.37 (br. s., 2 H) 2.42 (s, 2 H) 1.95 (t, 4 H). Composto I-42

[00562] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano oxalato (2equiv.) foi o reagente de amina, 8 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 24h como uma solução em NMP. A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato de etil e a mistura foi enxaguada com água. Os conteúdos foram secos, filtrados e concentrados no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-80% para distribuir o composto desejado, o Composto I-42 (42 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 6.97 - 7.14 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.81 (t, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 4.52 (s, 4 H) 3.80 - 3.88 (m, 4 H) 1.90 - 2.05 (m, 4 H). Composto I-43

[00563] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano (2 equiv.) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 24h como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e concentrada para render um sólido, o qual foi dissolvido em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCl aquoso, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-42 (6.4 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.11 (t, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 5.98 (s, 2 H) 3.92 (br. s., 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 6 H) 2.00 (t, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 4 H). Composto I-32

[00564] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano oxalato (2 equiv.) foi o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 2 d como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e concentrada para render um sólido, o qual foi dissolvido em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução 1N de HCl seca, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o composto desejado, Composto I-32 (19 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.83 (s, 1 H) 8.24 (br. s, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 5.99 - 6.05 (m, 2 H) 4.28 - 4.61 (m, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 3.88 (s, 2 H). Composto I-47

[00565] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonano oxalato (2equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 2h como uma solução em NMP. A reação foi refrigerada e concentrada para render um sólido, o qual foi dissolvido em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-47 (42.3 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.67 - 8.76 (m, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 6.99 (t, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.79 (t, 1 H) 5.89 - 5.95 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 4 H) 4.05 - 4.10 (m, 2 H) 3.71 - 3.79 (m, 2 H) 1.92 - 1.98 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H). Composto I-44

[00566] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a terc-butil 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2- carboxilato (2equiv.)) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 2h como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-44 (51.6 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 7.11 (t, 1 H) 7.05 (t, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.83 (t, 1 H) 5.97 (s, 2 H) 3.79 - 4.09 (m, 4 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 1.89 (t, 2 H) 1.72 (br. s., 4 H) 1.49 (s, 9 H). Composto I-45

[00567] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a terc-butil 2,7-diazaspiro[4.4]nonano-2- carboxilato (2equiv.)) foi o reagente de amina, 1 equivalente de trietilamina foi utilizado, e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 2 d como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-45 (48.3 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.10 (t, 1 H) 7.03 (t, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.82 (t, 1 H) 5.96 (s, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.30 - 3.43 (m, 4 H) 1.48 (d, 9 H). Composto I-61

[00568] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 3,3-difluorozetidina (como o sal de HCl, 1 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de base de Hunig foram utilizados e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 3h como uma solução em NMP. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-30% para distribuir o composto desejado, o Composto I-61 (37 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 6.81 (t, 1 H) 6.54 - 6.59 (m, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 4 H). Composto I-62

[00569] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 4,4-difluorozetidina (como o sal de HCl, 1 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de base de Hunig foram utilizados e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 3h como uma solução em NMP. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-30% para distribuir o composto desejado, o Composto I-62 (40.4 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.24 - 7.25 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 6.82 (t, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 4 H). Composto I-63

[00570] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 3,3-difluoro-pirrolidina (como o sal de HCl, 1 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de base de Hunig foram utilizados e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 3h como uma solução em NMP. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-30% para distribuir o composto desejado, o Composto I-63 (41.5 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (d, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 2 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.56 (d, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 3.98 - 4.18 (m, 4 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H). Composto I-166

[00571] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto éster de etil N-benzilglicina (1equiv.)) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80 °C por 24h como uma solução em THF/água (10:1). A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica para distribuir o composto desejado, o Composto I-166 (33 mg, 47%), como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.23 (d, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 2 H) 6.83 (t, 1 H) 6.53 (d, 1 H) 5.94 (s, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 4.20 - 4.24 (m, 2 H) 4.14 - 4.20 (m, 2 H) 1.21 (t, 3 H). Composto I-167

[00572] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o etil N-metilaminoacetato (como o sal de HCl, 1 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 24h como uma solução em THF. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-167 (77 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 5.95 - 6.00 (m, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 4.23 (q, 2 H) 3.43 (d, 3 H) 1.25 (t, 3 H). Composto I-176

[00573] Uma mistura do Composto I-167 (70 mg, 1 equivalente) e hidróxido de sódio [1.0 N de solução aquosa) (770 μl, 5 equiv.) em THF (385 μl) e em MeOH (385 μl) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi extinta com 1N de HCl (5 equivalentes). O precipitado branco formado foi coletado por filtração, enxaguado com uma quantidade mínima de éter e seco para gerar o Composto I-176(52 mg, rendimento de 79%) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 6.86 (t, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 4.41 - 4.45 (m, 2 H) 3.32 (d, 3 H). Composto I-168

[00574] Uma mistura do Composto I-167 (30 mg, 1 equivalente) e o hidróxido de sódio [1.0 N de solução aquosa] (57 μl, 1 equivalente) em THF (141 μl) e MeOH (141 μl) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. Ela foi tratada com 1N de HCL (1 equivalente). A mistura foi diluída em diclorometano (100 ml) e lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 10% de metanol em diclorometano) para gerar o Composto I-168(10 mg, rendimento de 36%) como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.74 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 5 H) 7.22 - 7.32 (m, 3 H) 6.99 - 7.13 (m, 3 H) 6.84 (d, 2 H) 5.95 (s, 2 H) 5.05 (s, 2 H). Composto I-218

[00575] Uma mistura do Composto I-176 (48 mg, 1 equivalente), hidrocloreto de O-metilhidroxilamina (14 mg, 1.5 equiv.), EDC (32 mg, 1.5 equiv.) e DMAP (21 mg, 1.5 equiv.) em DMF (563 μl) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída em acetato de etil (100 mL) e lavada água (50 mL x 3). A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o Composto I-218 (26 mg, rendimento de 51%) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.63 - 8.68 (m, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 6.92 (t, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.71 (t, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 3.30 - 3.34 (m, 3 H). Composto I-223

[00576] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o N-metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)metanamina (como o sal de HCl, 1 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 85°C como uma solução em dioxano por 24 h. A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de HCl de 1 N, seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-223 (16.3 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 6.96 (t, 1 H) 6.84 (t, 1 H) 6.61 (d, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 3.52 (d, 3 H) 2.38 (s, 3 H). Composto I-14

[00577] 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-5- nitropirimidin-4-ol (1 equiv.) (esse intermediário encontrava-se em uma patente anterior: WO2012/3405 A1) (25 mg, 1 equivalente) foi tratado com POC13 (457 μl, 75 equivalentes) e agitado em refluxo por 1.5 h. Os conteúdos foram concentrados no vácuo e o resíduo era azeotroped com tolueno (x2). O resíduo foi redissolvido em THF (0.7 mL) e tratado com morfolina (171 μl, 30 equivalentes). Os conteúdos foram aquecidos a 40 °C e a reação foi agitada por 1.5 h. O resíduo foi transferido à mistura de 1:1 do acetato etil e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (x3). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo para distribuir o Composto I-14 (30 mg, 97%) como um sólido amarelo fraco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 6.66 - 6.70 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 4 H), 3.74 (m, 4 H). Composto I-15

[00578] Uma solução do Composto I-14 (30 mg, 1 equiv.) em metanol foi tratada com paládio em carbono (7 mg, 10% em peso de paládio, 0.1 equiv) e colocada em uma atmosfera de hidrogênio. Os conteúdos foram agitados por 2 h a 23 °C. Os conteúdos foram filtrados em celito e eluídos com metanol. Os conteúdos foram concentrados no vácuo e o material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-70% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o Composto I-15 desejado (11.5 mg, 39%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 6.59-6.53 (m, 1 H), 6.49-6.40 (m, 2 H), 6.11 (dd, 1 H), 5.93-5.82 (m, 2 H), 3.87-3.76 (m, 4 H), 3.72 (d, 4 H). Composto I-70

[00579] A solução do Composto I-37 em tolueno foi tratada com isocianato de etil (3 equiv.) e aquecida a 90 °C por 20 minutos. Os precipitados resultantes foram filtrados e enxaguados com tolueno. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-70 (7 mg, 36% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.76 (t, 1 H), 4.17 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 3.69 (dt, 1 H), 3.52 (t, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 3.02 (quin, 2 H), 1.85 (d, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H). Composto I-71

[00580] A solução do Composto I-40 em tolueno foi tratada com isocianato de etil (3 equiv.) e aquecida a 90 °C por 20 minutos. Os precipitados resultantes foram filtrados e enxaguados com tolueno. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-71 (3 mg, 16% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.52 - 6.61 (m, 1 H), 6.02 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.06 (d, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H). Composto I-136

[00581] A solução do Composto I-133 em diclorometano foi tratada com isocianato de etil (1.1 equiv.) e trietilamina (2 equivalentes) e agitada a 23 °C por 1 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi ressuspenso em éter de dietil. Os precipitados resultantes foram filtrados e enxaguados com éter de dietil. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-136 (2.9 mg, 28% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.26 - 8.39 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H) 7.32 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.78-6.88 (m, 1 H), 6.63 (br.s., 1 H), 5.90 (m, 2 H), 4.90 - 5.19 (m, 1 H) 4.43 (d, 1 H), 4.30 (br.s., 1 H), 3.91 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 3 H), 1.01 (t, 3 H). Composto I-134

[00582] A solução do Composto I-133 em diclorometano foi tratada com cloreto de propionil (1.1 equiv.) e trietilamina (2 equivalentes) e agitada a 23 °C por 1 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi ressuspenso em éter de dietil. Os precipitados resultantes foram filtrados e enxaguados com éter de dietil. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-134 (3.5 mg, 35% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.79 (d, 1 H), 4.24 - 4.45 (m, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.67 (br. s., 1 H), 3.58 (d, 1 H), 2.87 - 3.00 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 0.93 - 1.04 (m, 3 H). Composto I-135

[00583] A solução do Composto I-133 em diclorometano foi tratada com cloroformato de metil (1.1 equiv.) e trietilamina (2 equivalentes) e agitada a 23 °C por 1 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi ressuspenso em éter de dietil. Os precipitados resultantes foram filtrados e enxaguados com éter de dietil. Os sólidos foram coletados e purificados por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I- 135(3.5 mg, 37% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.51 (br. s., 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.09 (d, 1 H), 3.79 - 3.95 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H). Composto I-49 e Composto I-50

[00584] Uma solução de ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (141 mg, 10 equiv.) em diclorometano (1 mL) foi tratada com cloreto de oxalil (0.11 mL, 9 equivalentes) e os conteúdos foram agitados até que não fosse observado mais nenhum borbulhamento. A solução resultante foi então adicionada em porções, ao longo de 5 minutos, a uma solução refrigerada (0 °C) de 5 fluoro-2-(1(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)- pirimidin-4-amine (1 equiv, 50 mg), esse itnermediado foi descrito em um pedido de publicação de patente anterior, WO2012/3405 A1) em diclorometano (0.35 mL) e piridina (0.35 mL). A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada por 24 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e lavada com solução de cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (x3) e diclorometano (x1). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-60% de hexanos/acetato de etil para distribuir o Composto I-49 desejado (18.5 mg, 30%) como um sólido branco, juntamente com I-50 (16.2 mg, 22%) como um óleo claro. Composto I-49 H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.98-6.90 (m, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.38-1.32 (m, 2 H), 0.79-0.73 (m, 2 H). Composto I-50 H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1 H), 8.47-8.44 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.93-6.87 (m, 1 H), 6.55-6.53 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 1.53-1.48 (m, 4 H), 1.22 (s, 6 H), 0.85-0.79 (m, 4 H). Composto I-51 e Composto I-52

[00585] Uma solução de 5-fluoro-2-(1 (2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4- amina (1 equivalente, este intermediário encontra-se em um pedido de publicação de patente anterior; WO2012/3405 A1) (ver acima) (50 mg, 1 equiv.) em THF (0.7 mL) foi refrigerada a 0 °C e tratada com o LiHMDS (0.16 mL, 1.1 equiv., solução de 1M) e agitada por 20 minutos. A reação foi então tratada com cloroformato de metil (44 μL, 4 equivalentes). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 minutos, em seguida aquecida a 23 °C ao longo de 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e extinta com solução de cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (duas vezes) e diclorometano (três vezes). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-100% de hexanos/acetato de etil para distribuir o Composto I-51 desejado (5.3 mg, 9%) como um sólido esbranquiçado, juntamente com o Composto I-52(13.1 mg, 20%) como um sólido branco. Composto I-51 RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H). Composto I-52 RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s., 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.07-6.93 (m, 2 H), 6.84 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H). Composto I-144

[00586] Em um frasco pequeno, o Composto I-58 (0.022 g, 0.047 mmol) foi diluído com DCM (volume: 2.0 ml) e então carregado com CDI (28 mg, 0.173 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 45 °C até que o consumo completo do ácido inicial fosse observado por LC/MS. Nesse momento, ciclopropanossulfonamida (22.86 mg, 0.189 mmol) e DBU (7.11 μl, 0.047 mmol) foram adicionadas e a reação foram aquecidas por 30 minutos adicionais. Nesse momento, a reação com extinta com 1N de HCl e em seguida diluída com DCM. As camadas foram separadas e da porção aquosa foi extraída uma adição por duas vezes com DCM. As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado utilizando cromatografia de SiO2, empregando um gradiente de 0-10% de MeOH/DCM para distribuir a sulfonamida de acil desejada, o Composto I-144 (16mg, rendimento de 54%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.96 (dd, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.30-0.86 (m, 6H). Composto I-157

[00587] O composto de título foi preparado usando o mesmo procedimento descrito para o Composto I-144, à exceção de usar o Composto I-88 como o ácido carboxílico inicial. A purificação através de cromatografia de gel de sílica foi distribuída ao composto desejado, o Composto l-157(10 mg, 55% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.96 (dd, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.92-0.78 (m, 2H). Composto I-187

[00588] O composto de título foi preparado usando o mesmo procedimento descrito para o Composto I-144, à exceção de usar o Composto I-89 como o ácido carboxílico inicial. A purificação através de cromatografia de gel de sílica foi distribuída ao composto desejado, o Composto l-187(33 mg, 80% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.19 (d, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H). Composto I-272

[00589] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (S)-3-metil-2-(metilamino)butanoico foi o reagente de amina, o 3-(3-(4-cloropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-il)isoxazol (síntese descrita no procedimento em relação ao Composto I-24) foi usado no lugar do Intermediário 1 e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 72 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-272 (4 mg, 8% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.24 (bs, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.60 (bs, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.24 (bs, 1H), 2.94 (bs, 3H), 2.30 (bs, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.77 (d, 3H). Composto I-74

[00590] O Intermediário 1 foi dissolvido em THF e refrigerado a 0 °C. Em um frasco separado, o 1H-pirazol (1 equivalente) foi diluído com THF e então carregado com hidreto de sódio (60% em dispersão de óleo, 1 equiv.) para gerar o sal de sódio. Os conteúdos foram deixados para agitar durante 15 min. Nesse momento, o sal de sódio foi adicionado em porções a uma solução do Intermediário 1. Assim que o material inicial foi consumido, como observado no LC/MS, a reação foi extinta com 1N de HCl aquoso e a mistura foi extraída com diclorometano (três vezes). As porções orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O material bruto foi então purificado utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, o Composto I-74 (41 mg, 72% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.237.18 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.93 (s, 2H). Composto I-273

[00591] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando hidrocloreto de ácido 2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acético Depois do consumo completo do material inicial, a solução foi diluída com hidróxido de sódio aquoso de 1N até pH ~ 10. O éter de dietil foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico aquoso de 1N até pH ~ 2. O acetato de etil foi adicionado e as camadas foram novamente separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnético, filtrados e o solvente foi removido no vácuo. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (0-15% de metanol em diclorometano) produziu o Composto I-273 (6 mg, rendimento de 23%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.45 (s, 2H). Composto I-274

[00592] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 3-((metilamino)metil)benzoico (como o sal de HCl) foi o reagente amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 2 h como uma solução em dioxano. O acetato de etil foi usado como solvente de extração durante o procedimento. O composto bruto Composto I-274(20 mg, rendimento de 68%) foi isolado como um sólido branco que não requeresse purificação adicional. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.48 (d, 3H). Composto I-275

[00593] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4-((metilamino)metil)benzoico (como o sal de HCl) foi o reagente de amina. O acetato de etil foi usado como solvente de extração durante o procedimento. O composto bruto Composto I- 275(17 mg, rendimento de 63%) foi isolado como um sólido branco que não requeresse purificação adicional. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.24 (d, 3H). Composto I-276

[00594] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando como solvente dioxano e 1H-tetrazol-5-amina. O resíduo bruto foi suspenso em diclorometano e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0-10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto I-276 (0.4 mg, 2% de rendimento) como uma película branca. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.97 (s, 2H). Composto I-277

[00595] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando ácido 3-amino-3-metilbutanoico e os conteúdos foram aquecidos a 80 C por 68 h. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (0-10% de metanol em diclorometano) produziu o composto I-277 (1.3 mg, rendimento de 5%) como uma película branca. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.66 (s, 6H). Composto I-278

[00596] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando 5-(aminometil)piridin-2(1H)-ona e os conteúdos foram agitados a 90 °C por 40 h. A mistura de reação bruta foi diluída com 1N de ácido hidroclórico aquoso e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi concentrada no vácuo. A purificação for HPLC de fase reversa (acetonitrilo de 20-50% em água com 0.1% de TFA, gradiente de 20 min.) forneceu o composto I-278 (13 mg, rendimento de 35%) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.73 (s, 2H). Composto I-279

[00597] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando o sal de ácido trifluoroacético de ácido 2- ((metilamino)metil)benzoico com dioxano como solvente e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 2 d. A purificação da mistura de reação por HPLC de fase reversa (acetonitrilo de 5-75% em água com gradiente de TFA de 0.1%, 20 min.) forneceu o composto I-279 (15 mg, rendimento de 37%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (br s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.247.19 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). Composto I-280

[00598] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando ácido 4-(aminometil)benzoico como o solvente de extração. A purificação da mistura de reação por HPLC de fase reversa (acetonitrilo de 5-75% em água com gradiente de TFA de 0.1%, 20 min.) forneceu o composto I-280 (3.4 mg, rendimento de 9%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.01 (s, 2H). Composto I-281

[00599] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B utilizando ácido 6-metilpiperidina-2-carboxílico. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (0-10% de metanol em diclorometano) produziu o Composto I-281 (3.4 mg, rendimento de 9%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.297.23 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.46 (br s, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.631.60 (m, 2H), 1.35 (d, 3H). Composto I-282 e I-283

[00600] Esses compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento geral B de ácido (1R,4S)-4-metilpiperidina-2-carboxílico e ácido (1S,4S)-4-metilpiperidina-2-carboxílica. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (0-10% de metanol em diclorometano) produziu o Composto I-282 (15 mg, rendimento de 39%) como um sólido branco. A repurificação das frações misturadas por HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrilo em água com 0.1% de TFA) gerou o Composto I-283 (4 mg, rendimento de 10%). Composto I-282: RMN-H1 (400 MHz,CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.19 (dt, 1H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.04 (d, 3H). Composto I-283: RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.442.39 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.381.28 (dq, 1H), 1.00 (d, 3H). Composto I-237

[00601] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B usando (R)-N,2-dimetil-1-(1H-tetrazol-5-il)propan-1-amina (2 equivalentes). A purificação da mistura de reação por HPLC de fase reversa (acetonitrilo de 5-75% em água com 0.1% de TFA) forneceu o Composto I237 (4 mg, rendimento de 23%) como um óleo claro. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.76 (br s, 1H), 3.35 (d, 3H), 2.86-2.80 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 0.90 (d, 3H). Composto I-284

[00602] Esse composto foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B usando (R)-2-metil-1-(1H-tetrazol-5-il)propan-1-amina. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (0-10% de metanol em diclorometano) produziu o Composto I-284 (16 mg, rendimento de 37%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.93 (d, 3H). Composto I-285

[00603] A uma solução do composto I-147 (descrito anteriormente, 1 equivalente) e piridina (50 equivalentes) em diclorometano a 0° C foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonil (1.2 equivalentes) ao longo de 30 segundos. A solução foi aquecida imediatamente à temperatura ambiente e agitada por 2.5 horas adicionais. Após diluir com cloreto de amônio aquoso saturado e diclorometano, as camadas orgânicas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (05% de metanol em diclorometano) produziu o Composto I-285 (11 mg, rendimento de 34%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.98-3.95 (m, 4H), 3.46-3.44 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.92- 0.84 (m, 4H). Composto I-229

[00604] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 2-(piperidin-3-il)acético foi o reagente de amina, 6 equivalentes da base de Hunig foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). O solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio e o material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para gerar o composto desejado, o Composto I-229 (8.1 mg, 32% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 2 H), 1.79 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H). Composto I-230 e Composto I-231

[00605] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que uma mistura de ácido 2-(piperidin-4- il)acético e metil 2-(piperidin-4-il)acetato foi o reagente de amina, 6 equivalentes da base de Hunig foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). O solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio e o material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para gerar os compostos desejados, o Composto I-230 (6.5 mg, rendimento de 25%), como um sólido, e o Composto I-231 (16.2 mg, 61% de rendimento) como um sólido. RMN 1H para o Composto I-230 (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.83 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.98 (m, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2.04 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H). RMN 1H para o Composto I-231 (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.84 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.28-7.37 (m, 1 H), 7.05-7.17 (m, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.93-5.02 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.358 (d, 2 H), 2.22-2.34 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 2 H), 1.50 (br.s., 2 H). Composto I-232

[00606] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 2-amino-4-metoxibutanoico foi o reagente de amina, 6 equivalentes da base de Hunig foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 120 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). O solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio e o material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para gerar o composto desejado, o Composto I-232 (10 mg, 40% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 5.11 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H). Composto I-234

[00607] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 3-(piperidin-4-il)propanoico foi o reagente de amina. O solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio e o material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para gerar o composto desejado, o Composto I-234 (13 mg, 49% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 - 8.86 (m, 1 H), 8.25 - 8.31 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.93 - 5.02 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m, 2 H). Composto I-286

[00608] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-(aminometil)fenol foi o reagente de amina (1.1 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 12 h como uma solução em dioxano/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-5% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos para distribuir o composto desejado, o Composto I-286 17.7 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16- 7.24 (m, 3H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 6.79 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.67 (br. s, 1H), 5.28 - 5.30 (m, 1H), 4.72 (d, 2H). Composto I-287

[00609] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (4-(metilsulfonil)fenil)metanamina foi o reagente de amina (1 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 12 h como uma solução em dioxano/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-5% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos para distribuir o composto desejado, o Composto I287 (23.3 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.52 - 5.63 (br. d, 1H), 4.93 - 4.97 (m, 2H), 3.06 (s, 3H). Composto I-288

[00610] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que 2-(aminometil)fenol foi o reagente de amina (1.1 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 12 h como uma solução em dioxano/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-5% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos para distribuir o composto desejado, o Composto I-288 (4.5 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.02 - 7.11 (m, 3H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.80 - 5.85 (m, 1H), 4.75 (d, 2H). Composto I-289

[00611] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 2-(4-metilpiperidin-4-il)acético (como o sal de HCl, 1.15 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 90°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 12 h. Uma mistura de diclorometano/isopropanol (5:1) foi usada como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-5% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos para distribuir o composto desejado, o Composto I-289 (37.4 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco espumoso. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.83 - 3.96 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 4H), 1.15 (s, 3H). Composto I-290

[00612] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-ciclohexilpiperidina-4-carboxílico (como o sal de TFA, 1.2 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 90°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 12 h. Uma mistura de diclorometano/isopropanol (5:1) foi usada como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-5% de metanol/diclorometano ao longo de 40 minutos para distribuir o composto desejado, o Composto I-290 (44.6mg, 76% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.58 - 4.65 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 4H), 1.45 - 1.70 (m, 3H), 1.13 - 1.26 (m, 3H), 1.03 - 1.13 (m, 3H). Composto I-291

[00613] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-piperidina-2-carboxilato de metil foi o reagente de amina, 4 equivalentes de bicarbonato de sódio foi usado no lugar de trietilamina e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 48 h como uma solução em THF. O acetato de etil foi usado como solvente de extração. A primeira purificação foi obtida por cromatografia de gel de sílica utilizando de 1 a 5% de metanol em gradiente de diclorometano ao longo de 40 minutos para gerar o produto com 80% de pureza. Um purificação posterior foi obtida utilizando HPLC de fase reversa que utilizava um acetonitrilo de 5 a 95% em gradiente de água ao longo de 30 minutos para distribuir o composto desejado analiticamente puro, Composto I-291 (2 mg, rendimento de 3%), como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 3H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.87 (m, 1H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 1H), 3.36 - 3.51 (m, 1H), 2.47 - 2.56 (m, 1H), 1.70 - 1.99 (m, 5H). Composto I-292

[00614] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4-amino-2-fenilbutanoico foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 95°C por 12 h. O acetato de etil foi usado como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 1 a 5% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para distribuir o composto desejado, Composto l-292(37.9 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 6H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.21 - 5.28 (m, 1H), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.62 - 3.80 (m, 2H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H). Composto I-293

[00615] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4-metoxipiperidina-4-carboxílico (como o sal de TFA) foi o reagente de amina (2 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 105 °C por 12 h como uma solução em dioxano/água (3:1). O acetato de etil foi usado como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 1 a 5% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para distribuir o composto desejado, Composto l-293 (52.7 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.05 - 2.20 (m, 4H). Composto I-294

[00616] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 2-(piperidin-4-il)propanoico foi o reagente de amina (2 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 12 h como uma solução em dioxano/água (3:1). Uma mistura de diclorometano/isopropanol (5:1) foi usada como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 1 a 5% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para distribuir o composto desejado, Composto l-294 (42.8 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.70 - 4.84 (m, 2H), 3.01 - 3.06 (t, 2H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 1.93 - 2.01 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 2H), 1.37 - 1.54 (m, 2H), 1.24 (d, 3H). Composto I-295

[00617] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-fenilpiperidina-2-carboxílico (como o sal de TFA) ser o reagente de amina (2 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina terem sido usados e os conteúdos terem sido aquecidos a 110 °C por 64 h. O acetato de etil foi usado como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 1 a 5% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para distribuir o composto desejado, Composto l-295 (12.0 mg, 18% de rendimento) como uma mistura racêmica com uma configuração cis relativa (como um sólido esbranquiçado). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 5H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 - 5.77 (m, 1H), 2.77 - 2.89 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 1.25 - 1.35 (m, 1H), 0.84 -0.98 (m, 1H). Composto I-296

[00618] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4-(4-metoxifenil)piperidina-4- carboxílico (como o sal de TFA) foi o reagente de amina (2 equiv.), 4 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 17 h como uma solução em dioxano/água (3:1). O acetato de etil foi usado como solvente de extração. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 1 a 5% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para distribuir o composto desejado, Composto l-296 (41.1 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.75- 6.80 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.44 - 4.52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H). Composto I-298

[00619] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) foi o reagente de amina, (2 equiv.), e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 18 h como uma solução em THF/DMF/trietilamina (1:1:1). Após o consumo completo do material inicial, a reação foi refrigerada a 0 °C e um excesso da solução de 2M de trimetilsilildiazometano foi adicionado e agitado a 23 °C por 3 d até a conversão completa ao éster de amino. Os conteúdos foram diluídos com solução 1N de NaOH de e extraídos com diclorometano. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 20 a 100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-298 (22 mg, 63% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.63 - 3.65 (m, 3 H), 1.99 - 2.04 (m, 2 H), 1.91 - 1.98 (m2 H), 1.62 (d, 2 H). Composto I-299

[00620] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (5 equiv.), 8 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (5:1). Após o consumo completo do material inicial, a reação foi refrigerada e filtrada. Os sólidos resultantes foram coletados e purificados por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-299(2 mg, 7% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.45 (dt, 2 H), 3.96 - 4.13 (m, 2 H), 2.44 (dt, 2 H), 2.02 (ddd, 2 H). Composto I-300

[00621] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-hidroxipiperidina-4-carboxílico (como o sal de HCl) ser o reagente de amina (5 equiv.), 8 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (5:1). Após o consumo completo do material inicial, a reação foi refrigerada e filtrada. O filtrado foi coletado e concentrado no vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-300(22 mg, 81% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.22 - 8.35 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.76 (d, 2 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.94 (d, 2 H). Composto I-301

[00622] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico ser o reagente de amina (5 equiv.), 8 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (5:1). Após o consumo completo do material inicial, a reação foi refrigerada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-301 (20 mg, 67% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.91 (td, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 5.44 - 5.69 (m, 2 H) 4.76 - 4.87 (m, 3 H). Composto I-302

[00623] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (S)-2-amino-3-etoxipropanoico foi o reagente de amina (4 equivalentes), 6 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 18 h. Após o procedimento, o material bruto foi suspenso em acetato de etil e diluído com hexanos até ocorrer recipitação. O precipitado foi filtrado e coletado para distribuir o composto desejado, o Composto I-302 (9 mg, 24% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.81 - 5.98 (m, 2 H), 4.59 (br. s., 1 H), 3.83 - 3.90 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 0.92 - 1.08 (m, 3 H). Composto I-303

[00624] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 2-amino-3-metoxipropanoico foi o reagente de amina (4 equivalentes), 6 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 18 h. Após o procedimento, o material bruto foi suspenso em acetato de etil e diluído com hexanos até ocorrer recipitação. O precipitado foi filtrado e coletado para distribuir o composto desejado, o Composto I-303 (8 mg, 22% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H) 8.22 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 5.81 - 5.94 (m, 2 H), 4.54 - 4.88 (m, 1 H), 3.72 - 3.87 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.25 (s, 3 H). Composto I-304

[00625] O composto de título foi preparado depois da etapa 3 do procedimento descrito para o Composto I-235, exceto pelo fato de que o ácido 1-((metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico (como o sal de TFA) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 6 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 1-4% de metanol em diclorometano) para distribuir o composto desejado, o Composto I-304 (67 mg, 72% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (app. q, 1H), 7.03 (app. q, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (app. t, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.37 (d, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H). Composto I-305

[00626] O composto de título foi preparado seguindo a etapa 3 do procedimento descrito para o Composto I-235, exceto pelo fato de que o ácido (2R,3S)-3-metilpiperidina-2-carboxílico (como o sal de ácido acético) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos por 21 h a 100 °C. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (2-4% de metanol em gradiente de diclorometano) para distribuir o composto desejado, o Composto I-305 (24 mg, 46% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (app. q, 1H), 7.02 (app. q, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.66 (app. t, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.04 (d, 1H), 4.37 (br. d, 1H), 3.70 (app. t, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (br. d, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.52 (app. q, 1H), 1.21 (d, 3H). Composto I-306

[00627] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-isopropilpiperidina-4-carboxílico ser o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 3 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram refrigerados a 23 °C e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. Os sólidos foram tratados com solução 1N de HCl e o precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para distribuir o composto desejado, Composto I-306, (42 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCI3) δ 8.49 (d, 1 H), 8.35 (d, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.257.20 (m, 1 H), 7.05-7.01 (m, 3 H), 6.67 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.80 (d, 2 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.23 (t, 1 H), 2.35 (d, 2 H), 1.92-1.80 (m, 1 H), 1.62 (td, 1 H), 1.41 (t, 1 H), 0.97 (d, 6 H). Composto I-307

[00628] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (3-(metilamino)biciclo[1.1.1]pentano- 1-carboxílicofoi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-307 (74 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.36 (d, 3 H), 2.68 (s, 6 H). Composto I-308

[00629] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 2-azabiciclo[4.1.0]heptano-1-carboxílico(como o sal de HCl) ser o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 3 h como uma solução em THF/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-308 (32 mg, 17%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.01 (br. s., 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.57-1.49 (m, 1 H), 1.04 (br. s., 1 H). Composto I-309

[00630] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (1R,3S)-3-(Boc-amino)ciclopentano- 1-carboxílico(como o sal de TFA) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 3 h como uma solução em THF/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir um intermediário. Esse intermediário foi dissolvido imediatamente em THF e refrigerado a 0 °C. Os conteúdos foram tratados com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2 equiv.) seguido pelo iodeto de metil (10 equiv.) A reação foi deixada para aquecer a 23 °C por 3 d. Os conteúdos foram despejados na água e extraídos com acetato de etil (3x). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-15% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-309 (0.9 mg, 1%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.75 (d, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.08-2.94 (m, 1 H), 2.42-2.30 (m, 1 H), 2.17-1.84 (m, 5 H). Composto I-310

[00631] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (2S, 3S)-2-Metil-piperidine-3- carboxílicofoi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 3 d como uma solução em THF/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-50% (acetonitrilo:metanol = 9:1 com 0.1% de TFA)/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-310 (4.9 mg, 2%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.13-7.01 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.38 (br. s., 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.22 (t, 1 H), 2.99-2.87 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.93-1.84 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H). Composto I-311

[00632] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (2R, 3R)-2-Metil-piperidina-3- carboxílicofoi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (10:1). O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-311 (17.2 mg, 12% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br. s., 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.09 (br. s., 1 H), 4.37 (br. s., 1 H), 3.10 (t, 1 H), 2.74 (br. s., 1 H), 1.84-1.72 (m, 3 H), 1.50 (br. s., 1 H), 1.19 (d, 3 H). Composto I-312

[00633] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto o ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexane-1-carboxílico(como o sal de HCl) ser o reagente de amina, os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 18 h e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-312 (44 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br. s., 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.10 (td, 1 H), 6.83-6.79 (m, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.09-3.98 (m, 3 H), 3.81 (br. s., 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.51 (dd, 1 H), 0.97 (t, 1 H). Composto I-313

[00634] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (S)-3-aminopropano-1,2-diol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-313 (39 mg, 85%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.02 (td, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.81 (td, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.88 (quin, 1 H), 3.81-3.74 (m, 1 H), 3.69-3.62 (m, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.58 (s, 1 H). Composto I-314

[00635] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido cis-4-metilpirrolidina-3- carboxílicofoi o reagente de amina, os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-314 (50 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.22-4.13 (m, 2 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.41 (t, 1 H), 2.842.77 (m, 1 H), 2.58 (d, 1 H), 1.24 (d, 3 H). Composto I-315

[00636] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o serinol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h, e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I315 (49 mg, 84%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (t, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.91-6.88 (m, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.54 (quin, 1 H), 3.75-3.82 (m, 4 H). Composto I-316

[00637] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o (R)-3-aminopropano-1,2-diol (2 equiv.) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-316 (36 mg, 78%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.04 (m, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.83-6.78 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.88 (quin, 1 H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.58 (d, 2 H). Composto I-317

[00638] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 4-(aminometil)-2,6-difluorofenol ser o reagente de amina, os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-30% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-317 (38 mg, rendimento de 30%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.74 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.06-7.01 (m, 3 H), 6.88 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H). Composto I-318

[00639] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o cis-piperidina-2,4-diildimetanol foi o reagente amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h. A reação foi despejada em uma mistura de 1:1 de diclorometano e água para o procedimento e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração do diclorometano. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-70% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-318 (39 mg, rendimento de 25%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.05 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.82 (td, 1 H), 5.99-5.91 (m, 2 H), 4.52-4.45 (m, 1 H), 4.35-4.26 (m, 1 H), 3.86-3.76 (m, 2 H), 3.58-3.42 (m, 3 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 1 H), 1.65-1.55 (m, 1 H), 1.45-1.36 (m, 1 H). Composto I-319

[00640] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o o ácido 3-fenilpiperidina-2-carboxílico (como o sal de AcOH) foi o reagente de amina, os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 20 h e a camada aquosa durante o procedimento foi tratada com cloreto de sódio. Uma porção do material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrilo/água para distribuir o composto desejado, o Composto I-319 (30 mg, 9% de rendimento), como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.34-7.28 (m, 4 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.99-6.88 (m, 3 H), 6.45 (d, 1 H), 5.91-5.82 (m, 2 H), 5.18 (d, 1 H), 4.31 (d, 1 H), 3.59 (td, 1 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 2.49 (qd, 1 H), 2.06-1.99 (m, 1 H), 1.98-1.81 (m, 2 H). Composto I-320

[00641] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o (S)-3-(metilamino)propano-1,2-diol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 20 h. A reação foi despejada em uma mistura de 1:1 de diclorometano e água para o procedimento e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração do diclorometano. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-320 (81 mg, 84% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85-6.80 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.03-3.94 (m, 2 H), 3.73-3.66 (m, 1 H), 3.58 (d, 2 H), 3.42 (d, 3 H). Composto I-321

[00642] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o (R)-3-(metilamino)propano-1,2-diol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 2 d. A reação foi despejada em uma mistura de 1:1 de diclorometano e água para o procedimento e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração do diclorometano. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-321 (88 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.82 (td, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 3.58 (d, 2 H), 3.41 (d, 3 H). Composto I-322

[00643] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o (S)-3-(ciclopropilmetil)amino)propano-1,2- diol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 20 h. A reação foi despejada em uma mistura de 1:1 de diclorometano e água para o procedimento e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração do diclorometano. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-322 (39 mg, 62% de rendimento) como uma espuma branca. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.05-6.97 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 5.99-5.94 (m, 1 H), 5.91-5.86 (m, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 4.02 (br. s., 1 H), 3.93 (br. s., 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 3.68-3.57 (m, 4 H), 3.43 (ddd, 1 H), 1.15-1.06 (m, 1 H), 0.650.53 (m, 2 H), 0.38-0.32 (m, 1 H), 0.32-0.26 (m, 1 H). Composto I-323

[00644] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o (S)-3-(isopropilamino)propano-1,2-diol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 20 h. A reação foi despejada em uma mistura de 1:1 de diclorometano e água para o procedimento e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração do diclorometano. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-50% de (acetonitrilo:metanol = 7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-323 (12 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 3 H), 6.58 (d, 1 H), 6.00-5.94 (d, 1 H), 5.91-5.85 (d, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.67-4.58 (m, 1 H), 3.82-3.74 (m, 2 H), 3.70-3.60 (m, 2 H), 3.59-3.49 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H), 1.29 (d, 3 H). Composto I-324

[00645] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol foi o reagente de amina, os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 20 h e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração com diclorometano durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de acetato de etil/hexano para distribuir o componente desejado, o Composto I-324 (5 mg, rendimento de 9%), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.59 (br. s., 1 H), 4.12 (d, 2 H). Composto I-325

[00646] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ato de que o 1-amino-2-metilpropan-2-ol foi o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 20 h. A reação foi despejada em uma mistura de 1:1 de diclorometano e água para o procedimento e a camada aquosa foi tratada com cloreto de sódio antes da extração com diclorometano. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de metanol/diclorometano de 0-10% para distribuir o composto desejado, o Composto I-325 (43 mg, rendimento de 93%) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.62 (br. s., 1 H), 3.70 (s, 1 H), 3.63 (d, 2 H), 1.31 (s, 6 H). Composto I-326

[00647] Uma mistura de ácido (S)-trifluorolático (1.5 equiv.) e 1,1'- carbodiimidazol (1.5 equiv.) em THF foi aquecido a 70 °C por 2 h. 2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)- pirimidin-4-amina (intermediário descrito em WO2012/3405 A1) (1 equiv.) foi adicionada à mistura de reação e os conteúdos foram agitados a 70 °C por 3 d. Os conteúdos foram refrigerados a 23 °C, diluídos com em acetato de etil e lavados com solução 1N de HCI. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etil/hexanos para distribuir o composto desejado, o Composto I-326 (3 mg, rendimento de 4%), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br. s., 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.36 (br. s., 1 H), 6.06-5.95 (m, 2 H), 4.69 (d, 1 H). Composto I-329 e Composto I-330

[00648] O Composto I-161 foi resolvido pela separação quiral com uma coluna semi-preparada de quiracel-ODH de 20mm x 250 mm, utilizando um gradiente de isopropanol/hexanos de 10-90%. A coleta do pico que eluiu primeiro e a concentração no vácuo renderam o Composto I-329 como um sólido branco. A coleta do pico que eluiu em segundo lugar e a concentração no vácuo renderam o Composto-330 como um sólido branco. RMN-H1 para o Composto I-329 (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.89-6.84 (m, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.06-6.00 (m, 1 H), 5.93-5.88 (m, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 3.54-3.43 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.81-1.64 (m, 3 H), 1.17 (d, 3 H). RMN-H1 para o Composto I-330 (500 MHz, CD3OD) δ 8.78-8.74 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 3.69 (td, 1 H), 2.16-2.07 (m, 1 H), 1.93-1.86 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 2 H), 1.52 (qd, 1 H), 1.21 (d, 3 H). Composto I-331 e Composto I-332

[00649] Uma mistura do Composto I-329 e de 1,1’-carbodiimidazol (1 equivalente) em DCM foi aquecido a 45°C até que todo o material inicial foi consumido, conforme observado no LC/MS. Ciclopropanossulfonamida (4 equiv.) e DBU (2 equivalentes) foram adicionados à mistura de reação e os conteúdos foram agitados a 45°C por 30 minutos adicionais. Os conteúdos foram refrigerados a 23°C, extintos com uma solução 1N de HCl e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (x2) e as porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-20% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o Composto I-331 (40 mg, rendimento de 13%) como um sólido branco e o Composto I-332 (3 mg, 1% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 para o Composto I-331 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 7.37-7.29 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 5.94-5.84 (m, 2 H), 4.73 (d, 1 H), 4.23 (br. s., 1 H), 3.66-3.54 (m, 1 H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 1.89-1.81 (m, 1 H), 1.68-1.51 (m, 3 H), 1.15 (d, 3 H), 0.97-0.92 (m, 2 H), 0.89-0.84 (m, 2 H). RMN-H1 para o Composto I-332 (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.37-7.28 (m, 1 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 2 H), 6.88-6.79 (m, 1 H), 5.97-5.86 (m, 2 H), 4.70 (d, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 3.83-3.72 (m, 1 H), 2.97-2.87 (m, 1 H), 2.10 (d, 1 H), 1.85 (d, 1 H), 1.74-1.60 (m, 2 H), 1.53-1.39 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H), 1.05-0.93 (m, 3 H), 0.87-0.78 (m, 1 H). Composto I-333

[00650] Uma mistura de 3-(3-(4-cloropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (cuja síntese é descrita no procedimento em relação ao Composto I-24) (1 equiv.), ácido (2R,3S)-3- metilpiperidina-2-carboxílico (como o sal de ácido (1S)-(+)-camforsulfônico, 1 equiv.) e a trietilamina (1 equivalente) foi aquecida a 110°C por 48 h como uma solução em dioxano/água (2:1). Os teores foram resfriados a 23 °C, e particionado entre uma mistura 1:1 da solução de diclorometano e 1N de HCl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometaneo (x2) e as porções orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-20% de (acetonitrilo:metanol = 7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-333 (10 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br. s., 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.16 (m, 2 H), 7.15-7.06 (m, 1 H), 6.83 (d, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 3.21 (s, 1 H), 1.94 (br. s., 1 H), 1.89-1.80 (m, 1 H), 1.69-1.35 (m, 5 H), 1.13 (d, 3 H). Composto I-334

[00651] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 110°C por 20 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-20% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-334 (185 mg, rendimento de 72%) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 7.10 (td, 1 H), 6.91-6.84 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 4.95 (br. s., 3 H), 3.76-3.72 (m, 6 H). Composto I-335

[00652] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a (S) - 2-amino-3-hidroxipropanamida foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 20 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-20% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, o Composto I-335 (170 mg, rendimento de 37%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1 H), 8.56 (br. s., 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 3 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.87-4.80 (m, 1 H), 3.89-3.78 (m, 2 H), 3.06 (qd, 1 H). Composto I-336

[00653] Uma solução do Composto I-112 (1 equivalente) em DMF foi tratada sucessivamente com base de Hunig (3 equivalentes) e HATU (1 equivalente). Após agitar por 5 minutos, serinol (1.5 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada a 23 °C por 20 h. A mistura foi dividida entre uma mistura de 1:1 de diclorometano e uma solução 1N de HCl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (x2). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-20% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, o Composto I-336 (22 mg, rendimento de 26%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1 H), 8.96 (br. s., 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.28-7.18 (m, 2 H), 7.147.07 (m, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.94-4.86 (m, 1 H), 3.86-3.78 (m, 2 H), 3.74-3.65 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 1 H), 3.53-3.46 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 3.16-3.04 (m, 1 H). Composto I-337

[00654] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (5 equivalentes) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 20 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de 0-20% de (acetonitrilo:metanol=7:1)/diclorometano para distribuir o composto desejado, o Composto I-337 (70 mg, rendimento de 53%) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.88-6.82 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H). Composto I-339 O composto de título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de metil 2-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8- carboxilato

[00655] Esse intermediário foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o metil 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 8carboxilato (como o sal de HCl) foi o reagente de amina.

[00656] O procedimento distribuiu o éster de metil desejado, o metil 2- (5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4- il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxilato (Composto I-338, 55 mg, rendimento de 97%), como um óleo alaranjado, o qual foi continuado sem purificação posterior. Etapa 2: Síntese do Composto I-339

[00657] Uma solução de metil 2-(5-fluoro-2-(1 (2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-pirimidina-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8- carboxilato e o hidrato de hidróxido de lítio (1.5 equiv.) em tetrahidrofurano, água e metanol (razão de 3:1:1) foi agitada a 23°C por 21 h. Uma base adicional (1.5 equiv.) foi adicionada e a solução foi agitada por 24 h. A solução foi despejada na água, no hidróxido de sódio de 1 N e em diclorometano (razão de 10:1:10). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada a pH 1. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido em vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-339 (9 mg, rendimento de 17% em 2 etapas), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.79-7.77 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.43-7.41 (d, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2 H), 7.247.20 (m, 2 H), 7.11 (dt, 1 H), 6.85 (dt, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.34 (d, 2 H), 4.07 (t, 2 H), 3.04 (t, 2 H). Composto I-341

[00658] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de cis-1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidina-2- carboxamida (Composto I-340)

[00659] A uma solução de Composto I-161 e trietilamina (1 equiv.) em 0 °C em tetrahidrofurano, adicionou-se cloroformato de etil (1.05 equiv.) gota a gota por 5 minutos. A mistura de reação foi mantida a 0 °C por 45 minutos e em seguida hidróxido de amônio (7 equivalentes.) foi adicionada. A solução foi aquecida imediatamente a 23 °C e agitada por 15 horas adicionais. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etil e cloreto de amônio aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (20-100% de hexanos em gradiente de acetato de etil) gerou a cis-1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidina-2-carboxamida (Composto I-340, 270 mg, 54% de rendimento) como uma espuma amarela. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.12-6.91 (m, 3 H), 6.59 (d, 1 H), 6.06-5.76 (m, 2 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.32 (ddd, 1 H), 2.64-2.50 (m, 1 H), 2.08-1.79 (m, 2 H), 1.65-1.50 (m, 1 H), 1.49-1.37 (m, 1 H), 1.15 (d, 1 H), 1.05 (d, 3 H). Etapa 2: Síntese de ácido cis-1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol- 3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidina-2-carbonitrilo

[00660] A uma solução a 0 °C cis-1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-3-metIlpiperidina-2- carboxamida em piridina, adicionou-se anidrido trifluoroacético (2 equiv.) gota a gota por 5 minutos. Após agitar por 45 minutos a 0 °C, a solução foi aquecida à temperatura ambiente e então despejada imediatamente em diclorometano e cloreto de amônio aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (10-75% de hexanos em gradiente de acetato de etil) gerou o cis-1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidina-2-carbonitrilo (215 mg, 83% de rendimento) como uma espuma branca. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22-7.11 (m, 1 H), 7.06-6.91 (m, 2 H), 6.82 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3.32 (td, 1 H), 2.48-2.35 (m, 1 H), 2.20-1.84 (m, 2 H), 1.61-1.76 (m, 2 H), 1.17 (d, 3 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-341

[00661] Uma suspensão de cis-1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperidina-2- carbonitrilo, hidrocloreto de amônio (5 equiv.) e azida de sódio (5 equiv.) em N, N-dimetilformamido foi aquecido a 90 °C por 60 horas. A solução foi diluída com o acetato de etil e uma solução de 1 N de ácido hidroclórico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido no vácuo. O sólido bruto foi suspenso em diclorometano e filtrado para gerar o produto contaminado com o produto secundário. O filtrado foi concentrado no vácuo e o sólido resultante foi suspenso em éter de dietil e filtrado para distribuir o composto desejado, o Composto I-341 (135 mg, rendimento de 57%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.04-6.99 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.31 (dt, 1 H), 2.81-2.75 (m, 1 H), 2.54-2.46 (m, 1 H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.60-1.51 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H). Composto I-342

[00662] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 1- ((metilamino)metil)ciclobutanocarboxílico (como o sal de TFA) foi o reagente de amina. O procedimento distribuiu o composto desejado, o Composto I-342 (64 mg, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 6.96-6.92 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.48 (d, 3 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 2.25-2.16 (m, 2 H), 2.09-1.93 (m, 2 H). Composto I-343

[00663] Uma suspensão de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(tiazol-2- il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ol (intermediário descrito anteriormente em WO2013/101830 A1) no cloreto do fosforil (20 equivalentes) foi aquecido a 60°C por 2 h. O cloreto de fosforil foi removido em uma corrente de nitrogênio e o resíduo resultante dissolveu em dioxano e água (razão de 2:1). Depois da adição do hidrocloreto de ácido 1- ((metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico (3 equiv.) e da trietilamina (10 equiv.), a solução foi aquecida a 90°C por 4h. A solução foi diluída com o diclorometano e uma solução de 1 N de ácido hidroclórico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (0-5% de metanol em gradiente de diclorometano) distribuiu o composto desejado, o Composto I-343 (17 mg, rendimento de 52%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.10 (dt, 1 H), 6.93 (dt, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 1.15-1.12 (m, 2 H), 1.03-1.01 (m, 2 H). Composto I-344

[00664] A uma solução do Composto I-248 em diclorometano foi adicionado carbonildi-imidazol (1.2 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 40°C por 45 minutos. A solução foi refrigerada a 23 °C e 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2 equivalentes) foi adicionado, seguido de ciclopropanossulfonamida (3 equivalentes). Após agitar por 16 h, a solução foi despejada em diclorometano e em uma solução de ácido hidroclórico de 1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação inicial através de cromatografia de gel de sílica (metanol em diclorometano) gerou o produto impuro. O resíduo impuro foi levado ao éter de dietil e os hexanos foram adicionados até que a solução se tornou turva. Após agitar por 20 minutos, o sólido foi filtrado para distribuir o composto desejado, o Composto I-344 (29 mg, rendimento de 48%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.32 (d, 3 H), 2.90-2.81 (m, 2 H), 2.03-1.96 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 2 H), 1.03 (dd, 6 H), 0.92-0.90 (m, 2 H). Composto I-345

[00665] Uma suspensão de 5 fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(tiazol-4- il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (intermediário descrito anteriormente em WO2013/101830 A1) em cloreto de fosfonil (50 equivalentes) foi aquecido a 60°C por 2 h. O cloreto do fosfonil foi removido em uma corrente de nitrogênio e o resíduo resultante foi dissolvido em dioxano e água (2:1) e tratado com hidrocloreto de ácido 1- ((metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico (3 equiv.), seguido de trietilamina (10 equiv.). A solução resultante foi aquecida a 90°C 7.5 dias. A mistura de reação foi despejada em diclorometano e em uma solução de ácido hidroclórico de 1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação da mistura de reação bruta por cromatografia de gel de sílica (0-10% de metanol em gradiente de diclorometano) produziu o Composto I-345 (2.8 mg, rendimento de 11%) como uma película branca. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.34 (d, 3 H), 1.28-1.25 (m, 2 H), 1.08-1.05 (m, 2 H). Composto I-346

[00666] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina (como o sal de HCl) foi o reagente da amina. Depois do procedimento, o sólido bruto foi suspenso em éter de dietil e filtrado para distribuir o composto desejado, o Composto I-346 (57 mg, rendimento de 84%), como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 3.09 (t, 2 H). Composto I-347

[00667] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o sin-piperidina-3,4,5-triol racêmico foi o reagente de amina. A partir da conclusão da reação por LC/MS, o solvente foi removido no vácuo. O metanol foi adicionado e a suspensão resultante foi filtrada para distribuir o composto desejado, o Composto I-347 (20 mg, rendimento de 11%), como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.35-7.29 (m, 1 H), 7.24-7.21 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.92 (d, 2 H), 4.80 (d, 1 H), 4.15-4.11 (m, 2 H), 3.83-3.80 (m, 1 H), 3.583.53 (m, 2 H), 3.27-3.21 (m, 2 H). Composto I-348

[00668] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 1,3-diaminopropan-2-ol foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 40 °C por 45 minutos. A partir da conclusão da reação por LC/MS, o dioxano foi removido no vácuo e uma quantidade suficiente de metanol foi adicionada para solubilizar a mistura bruta. A purificação através de HPLC de fase reversa (5-75% de acetonitrilo em água com 0.1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 20 min.) distribuiu o composto desejado, o Composto I-348 (58 mg, rendimento de 80%) como uma espuma cor-de-rosa. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.02 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.21-4.15 (m, 1 H), 3.85-3.77 (m, 2 H), 3.22-3.18 (dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H). Composto I-349

[00669] A uma solução de Composto I-340 e trietilamina (5 equiv.) em diclorometano a 0 °C, adicionou-se cloreto de metanossulfonil (1 equiv.) gota a gota. Após agitar por 45 minutos, o bicarbonato de sódio foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 23 °C. O diclorometano foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnético, filtrados e o solvente foi removido no vácuo. A purificação por fase reversa HPLC (5-50% de acetonitrilo em água com 0.1% de TFA) distribuiu o composto desejado, o Composto l-349 (6 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 3 H), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 4.10-4.01 (m, 2 H), 3.61-3.56 (m, 1 H), 3.18-3.17 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H). Composto I-350

[00670] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o cis-piperidina-3,4-diol racêmico (como o sal de HCl) foi o reagente de amina. O material cru foi purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de 5-50% de acetonitrila em água com 0.1% de TFA, 20 minutos) distribuiu o composto desejado, o Composto I-350 (1.7 mg, rendimento de 3%) como uma película clara. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (m, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 6.97-6.93 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 4.52 (br s, 2 H), 4.38 (dd, 1 H), 3.97-3.90 (m, 2 H), 3.77-3.72 (m, 1 H), 2.02-1.97 (m, 1 H), 1.90-1.86 (m, 1 H). Composto I-351

[00671] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o terc-butil 3- (aminometil)-3- hidroxiazetidine-1-carboxilato foi o reagente de amina e a reação foi executada como uma solução em dioxano. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano) para distribuir o composto desejado, o Composto I-351 (144 mg, rendimento quantitativo), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.12-7.01 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.09 (d, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 3.78 (d, 2 H), 1.40 (s, 9 H). Composto I-352

[00672] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 3- (aminometil) oxetan-3-ol foi o reagente de amina e a reação foi executada como uma solução em dioxano. Após agitar por 1.5 h a 90 °C, 2 equivalentes adicionais do oxetano foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 3 h. A solução da reação foi despejada em acetato de etil e solução de ácido hidroclórico aquoso de 1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano/álcool de isopropil em 5:1. Os orgânicos foram secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido no vácuo. A purificação por fase reversa HPLC (gradiente de 5-75% de acetonitrilo em água com 0.1% de TFA, 15 min.) distribuiu o Composto l-352 25 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 3.78-3.63 (m, 4 H). Composto I-353

[00673] A uma solução do Composto I-351 a 23 °C em diclorometano, foi adicionado ácido trifluoroacético (30 equiv.) em uma única porção. Após agitar por 30 minutos, a solução foi concentrada no vácuo e o resíduo resultante foi levado ao éter de dietil. O sólido foi filtrado para distribuir o composto desejado, o Composto I-353 (160 mg, rendimento quantitativo) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1 H), 8.29-8.25 (m, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.14-7.04 (m, 2 H), 6.93-6.89 (m, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 4.31 (d, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.97 (d, 2 H). Composto I-354

[00674] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a N-(1-(aminometil)ciclopropil)-1,1,1- trifluorometanossulfonamida (como o sal de HCl) foi o reagente de amina. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-50% de acetato de etil em hexanos) para distribuir o composto desejado, o Composto I-354 (15 mg, rendimento de 25%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 6.83-6.80 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 1.06-1.04 (m, 2 H), 0.99-0.96 (m, 2 H). Composto I-355

[00675] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2- diol foi o reagente de amina e a reação foi executada como uma solução em dioxano. Após o procedimento com acetato de etil e uma solução 1N de ácido hidroclórico, a purificação através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano) distribuiu o composto desejado, oComposto I-355 (17 mg, rendimento de 36%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 5.96 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 3.62 (d, 1 H). Composto I-356

[00676] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a (S)-3-aminopirrolidin-2-ona (como o sal de HCl) foi o reagente de amina. O resíduo bruto foi suspendido em éter de dietil em 3:1 e diclorometano. O sólido resultante foi filtrado para distribuir o composto desejado, o Composto I-356 (10 mg, rendimento de 22%) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 7.63-7.62 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.98-6.96 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 5.36-5.32 (m, 1 H), 3.56-3.49 (m, 2 H), 2.66-2.61 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H). Composto I-357

[00677] O composto de título foi preparado em 5 etapas: Etapa 1: Síntese de terc-butil 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidina-1- carboxilato

[00678] A uma solução a 0°C de terc-butil 3-formilazetidina-1- carboxilato (1 equivalente) e trimetil(trifluorometil)silano (1.4 equiv.) em tetrahidrofurano, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (solução de 1 M em tetrahidrofurano, 1.1 equiv.) ao longo do período de 10 minutos. A solução foi aquecida imediatamente a 23 °C e agitada por 19 h. A mistura de reação foi despejada em uma solução de ácido hidroclórico de 1 N e éter de dietil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de dietil. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido no vácuo para gerar o terc-butil 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidina-1-carboxilato (558 mg, rendimento de 79%) como um sólido amarelo claro. Etapa 2: Síntese de terc-butil 3-(2,2,2-trifluoroacetil)azetidina-1- carboxilato

[00679] Ao terc-butil 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidina-1- carboxilato (1 equivalente) em diclorometano, a 0 °C, foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2 equiv.) em uma única porção. Após 5 minutos a 0 °C, a solução foi aquecida a 23 °C. Após duas horas, o LC/MS apresentou conversão completa. A mistura de reação foi despejada em um ditionito de sódio aquoso saturado em 5:1 e bicarbonato de sódio aquoso saturado (75 mL). Após agitar por 10 minutos, o diclorometano foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido no vácuo para gerar o terc-butil 3-(2,2,2-trifluoroacetil)azetidina-1- carboxilato (263 mg, 92% de rendimento) como um sólido gorduroso branco que era uma mistura de cetona e hidrato por RMN-H1. Etapa 3: Síntese de terc-butil 3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan- 2-il)azetidina-1-carboxilato

[00680] A uma solução de 0°C de terc-butil 3-(2,2,2- trifluoroacetil)azetidina-1-carboxilato (1 equivalente) e trimetil(trifluorometil)silano (1.4 equiv.) em tetrahidrofurano, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1.1 equiv.) como uma solução de 1M em tetrahidrofurano, gota a gota, ao longo de 5 minutos. A solução foi aquecida imediatamente a 23°C e agitada por 2.5 d. A solução foi despejada em acetato de etil e solução de ácido hidroclórico de 1 N aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2x). Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido no vácuo. A purificação por cromatografia de gel de sílica gradiente de 0-60% de acetato de etil em hexanos) gerou o terc-butil 3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- hidroxipropan-2-il)azetidina-1-carboxilato (24 mg, rendimento de 7%) como um sólido oleoso. Etapa 4: A síntese de 2-(azetidin-3-il) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol terc-butil 3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)azetidina-1- carboxilato foi agitada em ácido trifluoroacético e diclorometano (razão de 1:2) por 1.5 h. A solução foi então concentrada no vácuo para gerar o 2- (azetidin-3-il) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol como o sal de TFA. Etapa 5: Síntese do Composto I-357

[00681] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 2-(azetidin-3-il)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (como o sal de TFA, 1.5 equiv) foi o reagente de amina. O resíduo bruto foi trazido ao diclorometano em 1:1 e ao éter de dietil e o sólido foi filtrado e lavado com 'éter de dietil adicional para distribuir o composto desejado, o Composto I-357 (17 mg, rendimento de 64%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.35-7.30 (m, 1 H), 7.15-7.07 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 4.82-4.70 (m, 4 H), 3.79 (quint, 1 H). Composto I-359

[00682] Esse composto foi preparado em duas etapas. Etapa 1: Síntese de éster I-358

[00683] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 1-aminometilciclopropanol (2 equiv.) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi utilizada, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 96 h como uma solução em dioxano/água (3:1). O acetato de etil foi o solvente utilizado para o procedimento. O material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etil/hexanos, e em seguida por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo com 0.1% de ácido trifluoroacético). As frações da água/acetonitrilo contendo o produto foram tratadas com 10% de NaHCO3(aq) excedente, concentradas a 5 mL e então extraída com acetato de etil para recuperar o material neutro para distribuir o composto desejado, o Composto I-358 (32 mg, rendimento de 28%), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.63 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.74 (d, 2 H), 0.86 (m, 2 H), 0.65 (m, 2 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-359

[00684] O Composto I-358 foi dissolvido em tetrahidrofurano à temperatura ambiente e trietilamina (3 equiv.) e cloroformato de etil (2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente. Os conteúdos foram deixados para agitar à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etil, lavada com água (3x) e então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em tetrahidrofurano, tratado com horohidreto de sódio (6 equiv.) e agitado por 1 h. Essa mistura foi diluída com acetato de etil, lavada com água (3x) e então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 10-80% para distribuir o composto desejado, o Composto I-359 (11 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.53 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.60 (d, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 0.53 (m, 4 H). Composto I-360

[00685] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido 1-(4- aminofenil)ciclopropanocarboxílico (1 equiv.) foi o reagente de amina, 20 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 18 h como uma solução em dioxano/água (3:1). O acetato de etil foi o solvente utilizado para o procedimento. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 5-95% para distribuir o composto desejado, o Composto I-360 (11 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, acetone-d6) δ 8.89 (d, 1 H), 8.81 (br d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H). Composto I-361

[00686] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de terc-butil metil (2-oxo-2-(fenilsulfonamido) etil)carbamato

[00687] A uma solução de 1,1‘-carbonildiimidazol (1.2 equiv.) em adicionou-se ácido 2-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)acético (1 equiv.) A mistura foi agitada a 23 °C até que a evolução do gás cessou. A essa mistura foram adicionados benzenossulfonamida (3 equiv.) e DBU (1 equivalente). A mistura foi agitada a 23 °C por 1 h. A mistura foi diluída com o diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco. A purificação por cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0 a 80% de acetato de etil em hexanos) distribuiu o terc-butil-metil (2-oxo- 2(fenilsulfonamido)etil)carbamato (1.3 g) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 - 7.95 (m, 2 H), 7.59 - 7.65 (m, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 2.82 - 2.88 (m, 3 H), 1.20 (s, 9 H). Etapa 2: Síntese de hidrocloreto de 2-(metilamino)-N-(fenilsulfonil) acetamida

[00688] Uma síntese de terc-butil metil(2-oxo-2- (fenilsulfonamido)etil)carbamato (1 equiv.) e HCl [4.0 M em 1,4-dioxano] foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi concentrada para gerar o hidrocloreto de 2-(metilamino)-N-(fenilsulfonil)acetamida (3.2 g) como um sólido de cor creme. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 - 8.07 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-31

[00689] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o hidrocloreto de 2-(metilamino)-N- (fenilsulfonil)acetamida foi o reagente de amina (1.1 equiv.), 6 equivalentes de trietilamina foram usados e os conteúdos foram aquecidos a 85 °C por 24 h como uma solução em dioxano/água (4:1). A mistura foi arrefecida à 23 °C diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado, seca, filtrada e evaporou para gerar um sólido. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-361(6.5 mg, 14% de rendimento para a etapa 3) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 4 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 3.39 (d, 3 H). Composto I-363

[00690] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido piperidina-4-sulfônico (2 equivalentes) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 70°C como uma solução em dioxano/água (1:1) por 2 h. O acetato de etil foi usado como solvente de extração durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o composto desejado, o Composto I-363 (102 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 3.21 (t, 2 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H). Composto I-364

[00691] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridin-3- ol (como o sal de HCl, 2 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 70°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 2 h. O acetato de etil foi usado como solvente de extração durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo para render um sólido, que foi enxaguado adicionalmente com éter de dietil e diclorometano para distribuir o composto desejado, o Composto I-364 (46 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H). Composto I-365

[00692] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido (1R,3S,4S)-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (como o sal de HCl, 2 equiv.) foi o reagente de amina, 2.5 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 60°C por 24 h seguido de 80°C por 3 h. O acetato de etil foi usado como solvente de extração durante o procedimento. O material bruto foi purificado por cromatografia por gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-100% de acetato de etil/hexanos para render um sólido, o qual foi enxaguado adicionalmente com éter de dietil e diclorometano para distribuir o composto desejado, o Composto I-365 (21 mg, rendimento de 16%), como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 1 H), 5.92 - 6.01 (m, 2 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 1.72 - 1.98 (m, 4 H), 1.48 - 1.71 (m, 2 H). Composto I-366

[00693] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a piperidina-4-sulfonamida (2 equivalentes) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 75°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. Os sólidos insolúveis foram coletados por filtração e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-366 (64 mg, 48% de rendimento), como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 3.24 (ddt, 1 H), 3.16 (t, 2 H), 2.13 (d, 2 H), 1.67 (qd, 2 H). Composto I-367

[00694] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N- metiletanossulfonamida.

[00695] A uma solução de cloreto de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etanossulfonil (1 equivalente) em THF, adicionou-se metilamina [2.0 M de solução em THF] (2 equiv.) A mistura foi agitada a 23 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para render 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N- metiletanossulfonamida (0.98 g) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 - 7.92 (m, 4 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.74 (s, 3 H). Etapa 2: Síntese de 2 amino-N-metiletanossulfonamida.

[00696] A uma suspensão de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N- metiletanossulfonamida (1 equivalente) em etanol, adicionou-se monohidrato de hidrazina (1.5 equiv.) A mistura foi aquecida a 75 °C por 2 h. O precipitado branco formado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado no vácuo para gerar a 2-amino-N-metiletanossulfonamida como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.20 - 3.24 (m, 2 H), 3.08 - 3.14 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-367

[00697] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a 2-amino-N-metiletanossulfonamida (2 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados e os conteúdos foram aquecidos a 65 °C por 2 d. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, o Composto I-367 (8.6 mg, 14% de rendimento) como um sólido de cor creme. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.68 - 2.70 (m, 3 H). Composto I-368

[00698] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que a N-metiltaurina (como o sal de sódio, 2 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 65°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido. O sólido foi coletado por filtração e seco no vácuo para distribuir o composto desejado, Composto I-368 (31 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.93 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 3.38 (d, 3 H), 2.84 - 2.92 (m, 2 H). Composto I-369

[00699] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que o ácido cis-1-amino-1,2,3,4- tetrahidronafaleno-2-carboxílico (2 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 65°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-50% para distribuir o composto desejado, o Composto I-369 (7.0 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 - 9.10 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.08 - 7.24 (m, 6 H), 6.89 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 2.99 (dt, 1 H), 2.74 - 2.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 1.94 - 2.01 (m, 1 H). Composto I-370

[00700] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona (como o sal de HCl, 3,2 equiv.) foi o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 65°C como uma solução em dioxano/água (1:1) por 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e extraída com solução de 1H HCI. A camada aquosa foi basificada com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e evaporadas para gerar o composto desejado, Composto I-370 (83 mg, 65% de rendimento) como um sólido marrom claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (d, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 2 H), 2.52 (t, 2 H). Composto I-371

[00701] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido cis-1-amino-2,3-dihidro-1H-indene-2-carboxílico (2 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução de 1H HCI. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo. O sólido resultante foi lavado com quantidades mínimas de metanol para gerar o composto desejado, Composto I-371 (11 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 3 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 6.88 (t, 1 H) 6.22 - 6.29 (m, 1 H) 5.87 - 5.97 (m, 2 H) 3.67 (q, 1 H) 3.52 (dd, 1 H) 3.06 (dd, 1 H). Composto I-372

[00702] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de tec-butil metil(2-oxo-2- (fenilsulfonamido)etil)carbamato.

[00703] A uma suspensão de ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)amino)metil)tiazola-4-carboxílico (1 equiv.) e iodeto de metil (10 equiv.) em THF a 0°C foi adicionado hidreto de sódio [60% em peso de dispersão em óleo mineral] (10 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCI. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo, o que foi ainda purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 a 50% de acetato de etil/gradiente de hexanos) para gerar ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)tiazola-4-carboxílico (217 mg, 82% de rendimento) como um sólido vermelho. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 - 8.34 (m, 1 H), 4.76 (d, 2 H), 3.00 (d, 3 H), 1.51 (br. s, 9 H). Etapa 2: Síntese de cloridrato de etil 2-((metilamino)metil)tiazola-4- carboxilato.

[00704] Uma mistura de ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)tiazola-4-carboxílico (1 equiv.) e uma solução de HCl [1,3 M em etanol] (10 equiv.) foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi concentrada para gerar etil 2-((metilamino)metil)tiazola-4- carboxilato (como o sal de HCl, 222 mg) como um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.27 - 4.37 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.28 - 1.35 (m, 3 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-372

[00705] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto etil 2-((metilamino)metil)tiazola-4-carboxilato (como o sal de HCl, 2 equiv.) foi o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (4:1) por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido, que foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-372 (78 mg, 77% de rendimento) como uma goma amarela clara. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.44 (q, 2 H), 3.42 (d, 3 H), 1.42 (t, 3 H). Composto I-373

[00706] Uma mistura do Composto I-372 (1 equiv.) e hidróxido de lítio (10 equiv.) em uma mistura de THF/água/metanol (1:1:1) foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo. A solução resultante foi acidificada a pH 1. O precipitado formado foi coletado por filtração e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-373 (38 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05 (s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.36 (t, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 3 H). Composto I-374

[00707] Uma suspensão do Composto I-368 (1 equiv.) em cloreto de tionilo (50 equiv.) foi aquecida para refluxo por 24 h. A mistura foi refrigerada e concentrada no vácuo para gerar o cloreto de sulfonilo intermediário cloreto de 2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)(metil)amino)-etanosulfonil (169 mg) como um sólido amarelo. Este material foi tratado então com amônia [0,05 M de solução em 1,4-dioxano] (5 equiv.) e a mistura foi permitida agitar a 23°C por 24 h. A reação foi diluída em acetato de etil e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 a 30% de metanol em gradiente de diclorometano) e recristalizado a partir de uma mistura de metanol:diclorometano para gerar o composto desejado, Composto I-374 (13 mg, 8% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 5.89 (s, 2 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.28 (d, 3 H). Composto I-375

[00708] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)oxazole- 4-carboxílico

[00709] A uma suspensão fria de ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)amino)metil)oxazole-4-carboxílico (1 equiv.) e iodometano (10 equiv.) em THF a 0°C foi adicionado hidreto de sódio [60% em peso de dispersão em óleo mineral] (10 equiv.). A mistura foi permitida aquecer a 23°C e agitada por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCI. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)oxazole-4-carboxílico (215 mg, 81% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 4.52 - 4.69 (m, 2 H), 2.93 (d, 3 H), 1.37 - 1.53 (m, 9 H). Etapa 2: Síntese de ácido 2-((metilamino)metil)oxazole-4-carboxílico, sal de TFA.

[00710] Uma mistura de ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)oxazole-4-carboxílico (1 equiv) e TFA (10 equiv.) em DCM foi agitada a 23°C por 1 h. A mistura foi concentrada para gerar ácido 2-((metilamino)metil)oxazole-4-carboxílico, sal de TFA (237 mg) como um óleo transparente. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62 - 8.64 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 2.86 (s, 3 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-375

[00711] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido 2-((metilamino)metil)oxazole-4-carboxílico (como o sal de TFA, 4 equiv.) foi o reagente de amina, 8 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (4:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O petróleo bruto obtido após o procedimento foi tratado com éter dietílico e o sólido precipitado resultante foi coletado por filtração e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-375 (68% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 3 H). Composto I-376

[00712] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de cloridrato de ácido 1-metil-2-((metilamino)metil)-1H- imidazol-4-carboxílico.

[00713] A uma suspensão de ácido 2-(((tec- butoxicarbonil)amino)metil)-1H-imidazole-4-carboxílico (1 equiv.) e iodeto de metilo (10 equiv.) em THF a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio [60% em peso de dispersão em óleo mineral] (10 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi tratada com uma solução de HCl [4,0 M de solução em 1,4-dioxano]. A mistura foi concentrada no vácuo e o sólido resultante foi suspenso em éter dietílico. O precipitado foi coletado por filtração e seco no vácuo para gerar cloridrato de ácido 1-metil-2-((metilamino)metil)-1H- imidazole-4-carboxílico (80 mg, 38 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (br. s., 2 H), 7.91 (s, 1 H), 4.29 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.64 (t, 3 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-376

[00714] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido 1-metil-2-((metilamino)metil)-1H-imidazole-4- carboxílico (como o sal de HCl, 3 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (4:1) por 24 h. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída em acetato de etil e foi lavada com solução 1N de HCI. O precipitado formado foi coletado por filtração e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-376 (26 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.11 (br. s., 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.41 (d, 3 H). Composto I-377

[00715] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido 3-(2-aminoetil)benzóico foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 90°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-80% para gerar o composto desejado, Composto I-377 (25 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.24 - 5.31 (m, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 3.08 (t, 2 H). Composto I-378

[00716] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 5-hidroxi-1,2,3,6-tetrahidropiridine-4-carboxilato (como o sal de TFA, 1 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 70°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-30% para gerar o composto desejado, Composto I-378 (68 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.17 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.47 - 4.50 (m, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 3.94 (t, 2 H), 2.51 (t, 2 H), 1.33 (t, 3 H). Composto I-379

[00717] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido (1SR,2SR,3RS,4RS)-3-aminobiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico (como o sal de HCl, racêmica, 3 equiv.) foi o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 70°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. A mistura de reação foi refrigerada, diluída com acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-80% para gerar o composto desejado, Composto I-379 (47mg, 36% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.79 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.11 (ddd, 1 H), 7.05 (td, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.83 (td, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 3.13 (ddd, 1 H), 2.83 (br. s., 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.74 (d, 1 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.49 - 1.57 (m, 2 H), 1.41 - 1.49 (m, 1 H). Composto I-380

[00718] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido (1S,3R)-3-aminociclohexanecarboxílico (98% mg, 4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para gerar o composto desejado, Composto I-380 (70 mg, 55% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.29 (q, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.46 (t, 1 H), 2.59 (t, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 2.04 (d, 2 H), 1.95 (d, 1 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.35 - 1.51 (m, 2 H). Composto I-381

[00719] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) etanesulfonamida

[00720] Uma mistura de 2-[2-(Clorosulfonil)etil]benzo[c]azoline-1,3- diona (1 equiv.), cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (3 equiv.) e trietilamina (6 equiv.) em diclorometano foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi diluída em diclorometano e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido branco. O sólido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etil em hexanos) para gerar 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)etanesulfonamida (370 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 4 H), 4.05 - 4.09 (m, 2 H), 3.97 - 4.01 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H). Etapa 2: Síntese de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)etanesulfonamida

[00721] Uma mistura de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)etanesulfonamida (1 equiv.) e mono-hidrato de hidrazina (1 equiv.) em etanol foi agitada a 80°C por 24 h. A mistura foi refrigerada a 23°C e concentrada no vácuo. O resíduo resultante foi tratado com uma quantidade mínima de metanol. O precipitado foi coletado por filtração e seco no vácuo para gerar um sólido branco que contem 2-amino-N-(2,2,2- trifluoroetil)etanesulfonamida (136 mg). O material foi usado na próxima reação sem purificação adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-381

[00722] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)etanesulfonamida (1 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. A mistura foi resfriada, diluída em acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 70% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-xxx (28 mg, 14% de rendimento sobre etapa 2 e 3) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.87 – 3.82 (m, 4 H), 3.45 (t, 2 H). Composto I-382

[00723] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-hidroxi-N-2-dimetil-3-(metilamino)propanamida

[00724] Em um frasco selado, uma mistura de metil 2-metilglicidato (1 equiv.) e metilamina [33% em peso de THF] (10 equiv.) foi aquecida a 80°C por 24 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar 2-hidroxi-N-2- dimetil-3-(metilamino)propanamida (1,7 g, 100 % de rendimento) como um óleo transparente. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 2.79 - 2.82 (m, 3 H), 2.40 - 2.43 (m, 3 H), 1.31 - 1.33 (m, 3 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-382

[00725] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2-hidroxi-N-2-dimetil-3-(metilamino)propanamida (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 4 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O sólido resultante foi tratado com uma quantidade mínima de metanol e éter dietílico, coletado por filtração e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-382 (37 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 - 9.12 (m, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.87 (q, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (td, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.86 - 5.92 (m, 2 H), 4.12 (d, 1 H), 3.68 (d, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.55 (d, 3 H), 1.27 (s, 3 H). Composto I-383

[00726] O composto de título foi sintetizado em 5 etapas: Etapa 1: Síntese de benzil (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)carbamato

[00727] A uma mistura fria de 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (1 equiv.) e trietilamina (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado cloroformato de benzilo (1 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 30 min, a seguir diluída em diclorometano e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar benzil (3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)carbamato (1,9 g, 86% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 - 7.45 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 3.08 (d, 2 H), 0.89 (s, 6 H). Etapa 2: Síntese de ácido 3-(((benziloxi)carbonil)amino)-2,2- dimetilpropanóico

[00728] A uma suspensão de benzil (3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)carbamato (1 equiv.) em CCl4, água, e acetonitrilo (mistura de 1:1:1) foram adicionados periodato de sódio (3 equiv.) e rutênio (III) cloreto (0,05 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 24 h. A esta mistura, quantidades adicionais de periodato de sódio (3 equiv.) e rutênio (III) cloreto (0,05 equiv.) foram adicionados, e os conteúdos foram agitados a 23°C por 3 dias. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi extraída com solução saturatada de carbonato de sódio, em seguida a camada aquosa foi acidificada a pH 1 e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar ácido 3- (((benziloxi)carbonil)amino)-2,2-dimetilpropanóico (943 mg, 45% de rendimento) como um óleo de cor vermelha. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 - 7.42 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 1.23 - 1.28 (m, 6 H). Etapa 3: Síntese de ácido 3-(((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-2,2- dimetilpropanóico

[00729] A uma solução fria de ácido 3-(((benziloxi)carbonil)amino)- 2,2-dimetilpropanóico (1 equiv.) em THF foi adicionado hidreto de sódio [60% em peso de dispersão em óleo mineral] (10 equiv.). A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A esta mistura, foi adicionado iodeto de metilo (10 equiv.). A mistura foi permitida aquecer-se a 23°C e agitada por 24 h. A mistura foi derramada sobre gelo e acidificada a pH 1. A mistura foi extraída com éter dietílico, e a camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 a 80% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar ácido 3- (((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-2,2-dimetilpropanóico (686 mg, 69% de rendimento) como um óleo transparente. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.39 (m, 4 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 2.96 (br. s., 3 H), 1.18 - 1.26 (m, 6 H). Etapa 4: Síntese de cloridrato de ácido 2,2-dimetil-3- (metilamino)propanóico

[00730] Uma solução que contém ácido 3- (((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-2,2-dimetilpropanóico (1 equiv.) em metanol foi hidrogenada usando o H-cubo (0,7 ml/min, catalizador: 10% Pd/C, 70°C). A mistura resultante foi tratada com uma solução de HCl [1,25 M em etanol] e concentrada sob vácuo para gerar cloridrato de ácido 2,2- dimetil-3-(metilamino)propanóico (569 mg, 100% de rendimento) como um óleo transparente. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.09 (s, 2 H), 2.69 - 2.74 (m, 3 H), 1.25 - 1.31 (m, 6 H). Etapa 5: Síntese do Composto I-383

[00731] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido 2,2-dimetil-3-(metilamino)propanóico (como o sal de HCl, 4 equiv.) foi o reagente de amina, 8 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 60% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para distribuir o composto desejado, o Composto I-383 (38 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s., 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 1.13 (s, 6 H). Composto I-384

[00732] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido (1RS,2SR,3RS,4SR)-3-amino-7- oxabiciclo[2.2.1]heptane-2-carboxílico (isto é, racêmica, 4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O sólido resultante foi lavado com metanol e éter dietílico, coletado por filtração e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-384 (43 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.40 (br. s., 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 1.53 - 1.68 (m, 4 H). Composto I-436

[00733] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2-aminoetanesulfonamida foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 65°C por 24 h como uma solução em dioxano. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 - 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-436 (26 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.07 - 4.15 (m, 5 H), 3.47 (t, 2 H). Composto I-385

[00734] A uma solução de ácido acético (10 equiv.) em DMF foi adicionado CDI (10 equiv.). A mistura foi agitada a 45°C por 30 min. A esta mistura foi adicionado o Composto I-436 e DBU (10 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 3 d. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 100% de metanol em gradiente de diclorometano) para gerar o composto desejado, Composto I-385 (8,2 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.75 - 3.87 (m, 4 H), 1.99 (s, 3 H). Composto I-387

[00735] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de tec-butil (1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)carbamato (Composto I21)

[00736] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-(tec-butoxicarbonilamino)azetidina foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo para gerar o intermediário desejado, tec-butil (1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin- 4-il)azetidin-3-il)carbamato (480 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.49 (br. s., 3 H), 4.12 (br. s., 2 H), 1.40 (s, 9 H). Etapa 2: Síntese de 1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-amina (Composto I-40)

[00737] Uma mistura de tec-butil (1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)carbamato (1 equiv.) e TFA (10 equiv.) em diclorometano foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O óleo resultante foi tratado com a solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etil. O precipitado formado foi coletado e seco no vácuo. A camada orgânica também foi seca, filtrada e evaporada para gerar 1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-amina (116 mg (combinado), 36% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 - 8.83 (m, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 6.89 - 6.95 (m, 2 H) 6.00 (s, 2 H) 4.84 - 4.88 (m, 2 H) 4.55 (d, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-387

[00738] A uma suspensão branca que contém 1-(5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-amina (1 equiv.) e piridina (10 equiv.) em THF foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (2 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 30 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução de 1 N HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 80% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I387 (61 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 4.27 (dd, 2 H). Composto I-388

[00739] A uma suspensão fria de 1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-amina (gerada na etapa 2 do procedimento para Composto I-387 1 equiv.) e piridina (4 equiv.) em diclorometano a -78°C foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (2 equiv.). A mistura foi agitada a -78°C por 2 h. Em seguida, foi removida do banho de gelo seco-acetona e aquecida a 23°C. A agitação foi continuada a 23°C por um 1 h adicional. A mistura foi extinta com metanol, e concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído em acetato de etil e lavado com solução 1N de HCI. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos), e o material isolado foi recristalizado a partir de uma mistura de éter dietílico e metanol para gerar o composto desejado, Composto I-388 (90 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.22 (br. s., 2 H). Composto I-389

[00740] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 3-amino-2-hidroxi-2-metilpropanamida

[00741] Uma mistura de amônia [7M em metanol] (20 equiv.) e metil 2-metilglicidato (1 equiv.) foi agitada em um frasco selado a 80°C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo para gerar 3-amino-2-hidroxi-2- metilpropanamida (731 mg, 100% de rendimento) como um óleo transparente que se transformou em um sólido branco ao ficar a 23°C. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.90 - 2.96 (m, 1 H) 2.60 - 2.66 (m, 1 H) 1.32 - 1.35 (m, 3 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-389

[00742] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 3-amino-2-hidroxi-2-metilpropanamida (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido. O sólido foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (0 5% de metanol em gradiente de diclorometano) para gerar o composto desejado, Composto I389 (78 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 3 H), 7.10 (td, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 1.28 (s, 3 H). Composto I-390

[00743] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto tec-butil N-(2-aminoetil)carbamato (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 85°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 3 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas em vácuo para gerar o composto desejado, o Composto I-390(200 mg, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 3 H), 3.25 (q, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 9 H). Composto I-391

[00744] Uma mistura de Composto I-390 (1 equiv.) e HCl [4,0 M em 1,4-dioxano] (50 equiv.) foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-391 (como o sal de HCl, 157 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 3.74 (br. s., 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 2 H).

[00745] Composto I-392 Uma mistura que contém o Composto I- 391(1 equiv.), DBU (2,0 equiv.), trietilamina (2 equiv.) e N-fenil- bis(trifluorometanesulfonimida) (1,2 equiv.) em acetonitrilo foi misturada a 23 °C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O resíduo resultante foi diluído em acetato de etil e lavado com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos). A recristalização do material purificado gerou o composto desejado, Composto I-392 (123 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.60 (q, 2 H), 3.46 (d, 2 H). Composto I-393

[00746] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de metil 2-hidroxi-2-metil-3-(metilamino)propanoato

[00747] Uma mistura de metanamina [2,0 M em THF] (1,3 equiv) e metil 2-metilglicidato (1 equiv.) em etanol foi aquecida a 80°C por 24 h. A mistura foi concentrada para gerar metil 2-hidroxi-2-metil-3- (metilamino)propanoato (2,26 g) como um óleo transparente. A mistura foi levada à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Síntese de 2-hidroxi-2-metil-3-(metilamino)propanamida

[00748] Uma mistura de metil 2-hidroxi-2-metil-3- (metilamino)propanoato (1 equiv.) e amônia [7,0 M em metanol] (5 equiv.) foi aquecida a 85°C em um frasco selado por 24 h. A mistura foi concentrada para gerar 2-hidroxi-2-metil-3-(metilamino)propanamida como um óleo espesso. O material foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-393

[00749] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 2-hidroxi-2-metil-3-(metilamino)propanamida (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 85°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. A mistura foi refrigerada a 23°C e o precipitado branco formado foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-393 (45 mg, 11% de rendimento sobre a etapa 3) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.11 (d, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 3.26 (d, 3 H), 1.25 (s, 3 H). Composto I-394

[00750] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de tec-butil 3-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)azetidine-1-carboxylato

[00751] O intermediário foi preparado depois do procedimento geral B, exceto tec-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica também foi seca, filtrada e evaporada para gerar tec-butil 3-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)azetidina- 1-carboxilato (505 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.81 - 4.90 (m, 1 H), 4.21 (br. s., 2 H), 3.92 (dd, 2 H), 1.36 - 1.41 (m, 9 H). Etapa 2: Síntese de N-(azetidin-3-il)-5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pyrimidin-4-amina cloridrato

[00752] Uma mistura de tec-butil 3-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)azetidina-1-carboxilato (1 equiv.) e cloreto de hidrogênio [4,0 M em 1,4-dioxano] (10 equiv.) foi agitada a 23°C por 4 h. A mistura foi concentrada no vácuo para gerar N- (azetidin-3-il)-5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (como o sal de HCl, 450 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 - 9.16 (m, 1 H), 8.40 - 8.49 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.95 - 5.02 (m, 1 H), 4.26 - 4.35 (m, 3 H), 4.17 - 4.25 (m, 2 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-394

[00753] A uma mistura fria de N-(azetidin-3-il)-5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina cloridrato (1 equiv.), trietilamina (3 equiv.) e piridina (245 μl, 3 equiv.) em diclorometano a -78 °C foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (4 equiv.). A mistura foi agitada a -78°C por 2 h antes que foi aquecida a 23°C. Em seguida, a mistura foi tratada com a solução 1N de HCl e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 30% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-394(90 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 6.96 - 7.00 (m, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.74 - 4.83 (m, 1 H), 4.53 (br. s., 2 H). Composto I-395

[00754] O composto do título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 3 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-50% de acetato de etil/hexanos para gerar o composto desejado, Composto I-395 (4 mg, 27% de rendimento) como um sólido com cor de creme. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 5 H), 7.10 (td, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 5.75 (dd, 1 H), 5.27 (d, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H). Composto I-396

[00755] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol (3 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 3 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo para render um sólido, que foi lavado com quantidades mínimas de metanol e éter dietílico e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-396 (57 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.10 (td, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.30 (d, 2 H). Composto I-397

[00756] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (3 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-397 (30 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 3.74 - 3.80 (m, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 (d, 2 H). Composto I-398

[00757] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido 2-amino-4,4-difluorobutanóico (3 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (4:1) por 24 h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo para render um sólido, que foi lavado com quantidades mínimas de metanol e éter dietílico e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-398 (123 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.09 - 6.37 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 4.04 (s, 1 H). Composto I-399

[00758] A uma suspensão do Composto I-398 (1 equiv.) em THF foi adicionado hidreto de alumínio e lítio [1,0 M de solução em THF] (3 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por mais 24 h. A mistura foi extinta com água, seguida de 15% da solução de NaOH seguida de água. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 100% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-399 (23 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.05 - 6.21 (m, 1 H), 5.93 - 5.98 (m, 2 H), 4.71 (dq, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 2.18 - 2.35 (m, 2 H). Composto I-400

[00759] Uma mistura de ácido 2,2-bis(trifluorometil)-2-hidroxiacético (1,5 equiv.) e CDI (1,5 equiv.) em THF foi aquecida para refluxo por 2 h. A esta mistura foi adicionado 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol- 3-il)pirimidin-4-amina (Intermediário anteriormente descrito na publicação do pedido de patente WO2012/3405 A1) (1 equiv.) em uma porção. A mistura foi aquecida para refluxo por 3 h. Em seguida, foi refrigerada a 23°C, diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 80% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-400(111 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 - 8.82 (m, 1 H), 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 5.95 - 6.00 (m, 2 H). Composto I-401

[00760] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de ácido (S)-4-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metoxi-5- oxopentanóico

[00761] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto L-éster metílico do glutamato (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 80°C como uma solução em dioxano/água (3:1) por 24 h. A mistura foi concentrada sob o vácuo. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico e água e coletado por filtração e seco no vácuo para gerar ácido (S)-4-((5- fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il) pirimidin-4- il)amino)-5-metoxi-5-oxopentanóico (274 mg, 69% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.78 (m, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 6.99 - 7.13 (m, 2 H) 6.84 (t, 1 H) 5.94 - 5.99 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 2.29 - 2.43 (m, 2 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-401

[00762] A uma solução de ácido (S)-4-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)- 5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-5-metoxi-5- oxopentanóico (1 equiv.) em THF foram adicionados cloreto de oxalilo (1,5 equiv.) e uma gota de DMF. A mistura foi agitada a 23°C por 30 min. Em seguida, a mistura foi aquecida para refluxo por 30 min. A mistura foi resfriada a 23°C, diluída com acetato de etil e lavada com solução de 1 N HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 50% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I- 401(81 mg, 33% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.78 (m, 1 H), 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 5.10 (dd, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.59 - 2.80 (m, 3 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H). Composto I-403

[00763] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanóico (3 equiv.) foi o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 70°C por 24 h como uma solução em dioxano/água (3:1). Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada no vácuo para render um sólido, que foi lavado com quantidades mínimas de metanol e éter dietílico e seco no vácuo para gerar o composto desejado, Composto I403 (71 mg, 17% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 6.10 - 6.16 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H). Composto I-404

[00764] A uma suspensão do Composto I-403 (1 equiv.) em THF foi adicionado hidreto de alumínio e lítio [1,0 M de solução em THF] (2 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 1 h. A mistura foi extinta com água, seguida de 15% da solução de NaOH seguida de água. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 50% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-404 (19 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 5.97 (d, 2 H), 5.47 - 5.54 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H). Composto I-405

[00765] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(trifluorometil)oxirane-2-carboxamida

[00766] A uma solução de 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (1 equiv.) em acetona foi adicionado carbonato de potássio (2 equiv.). A mistura foi aquecida para refluxo por 2 h. A mistura foi concentrada sob o vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar 2-(trifluorometil)oxirane-2-carboxamida (1,44 g 76 % de rendimento) como uma goma amarela. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.17 (dd, 2 H). Etapa 2: Síntese de 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida

[00767] Uma mistura de amônia [7M em metanol] (10 equiv.) e 2- (trifluorometil)oxirane-2-carboxamida (1 equiv.) foi agitada em um frasco selado a 80°C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo para gerar 2- (aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (1,3 g, 84% de rendimento) como uma goma marrom. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 2.84 (d, 1 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-405

[00768] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (4 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 90°C por 24 h como uma solução em dioxano/água (3:1). A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (0 a 80% de acetato de etil em gradiente de hexanos) para gerar o composto desejado, Composto I-405 (262 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 - 9.13 (m, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 5.86 - 5.92 (m, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 2 H). Composto I-406

[00769] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido 3-metilpiperidina-3-carboxílico (como o sal de HCl, 1,7 equiv.) foi o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 19. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 com solução 1N de HCl, e os sólidos resultantes foram coletados por filtração de vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-406 (95 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.26 (app. q, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.81 (app. t, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.39 (br d, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.23 (s, 3 H). Composto I-407

[00770] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2-aminoetanol (10 equiv.) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 40 min. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 com solução 1N de HCl, e os sólidos resultantes foram coletados por filtração de vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-407 (57 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.61 (app. t, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.22 (app. t, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.82 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 3.58 (m, 4 H). Composto I-408

[00771] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-aminopropan-1-ol (10 equiv.) foi o reagente de amina, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 2 h. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 com solução 1N de HCl, e os sólidos resultantes foram coletados por filtração de vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-408 (26 mg, 37% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.66 (app. t, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.83 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.54 (t, 1 H), 3.51 (m, 4 H), 1.75 (app. quintet, 2 H). Composto I-409

[00772] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1. Síntese de ácido 1-(((tec-butoxicarbonil)(etil)amino) metil)ciclopropanecarboxílico

[00773] Uma solução de ácido 1-(((tec-butoxicarbonil)amino)metil) ciclopropanecarboxílico em THF a 0°C foi tratada com iodoetano (10 equiv.) seguido de hidreto de sódio (60% p/p de óleo mineral, 10 equivalentes, adicionados em 6 porções). Após 2 dias, a mistura de reação foi cuidadosamente extinta com água e lavada com acetato de etil. A camada aquosa foi acidificada a pH 3 com 3N HCl e extraída com acetato de etil. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo para gerar ácido 1-(((tec- butoxicarbonil)(etil)amino)metil)ciclopropanecarboxílico (92% de rendimento) como um óleo amarelo claro que foi usado sem purificação adicional. Etapa 2. Síntese de N-((1-carboxiciclopropil)metil) etanaminiotrifluoroacetato

[00774] Uma solução de ácido 1-(((tec-butoxicarbonil)(etil)amino) metil)ciclopropanecarboxílico em diclorometano foi tratada com ácido trifluoroacético (30 equiv.). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada no vácuo para gerar N-((1-carboxiciclopropil)metil)etanaminio trifluoroacetato (>99% de rendimento) como um óleo amarelo escuro que foi usado sem manipulação adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-409

[00775] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto N-((1-carboxiciclopropil)metil)etanaminio trifluoroacetato(1,5 equiv.) foi o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 3 d. O material bruto foi purificado através de HPLC da fase reversa (gradiente de acetonitrila/água de 20-70% com 0.1% de TFA) para gerar o produto desejado, Composto l-409 (86 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 (app. q, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.06 (app. t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.00 (q, 2 H), 1.41 (q, 2 H), 1.37 (t, 3 H), 1.16 (q, 2 H). Composto I-410

[00776] O composto de título foi sintetizado em 5 etapas: Etapa 1: Síntese de etil 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3- carboxilato

[00777] Para etil 3-metil-1H-pirazola-5-carboxilato em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso de óleo mineral, 1,2 equiv.). Após 10 min, brometo de 2-fluorobenzil (1,2 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada por 20 h. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. Purificação através de cromatografia em gel de sílica (10-40% de acetato de etil/gradiente de hexanos) rendeu etil 1-(2-fluorobenzil)-5-metil- 1H-pirazola-3-carboxilato (79% de rendimento) e etil 1-(2-fluorobenzil)-3- metil-1H-pirazola-5-carboxilato (9% de rendimento). Etapa 2: Síntese de ácido 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3- carboxílico

[00778] A uma solução de etil 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola- 3-carboxilato em THF/MeOH/Água (razão de 3:1:1) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (1,5 equiv.). Após 23 h, os orgânicos voláteis foram removidos no vácuo e a mistura resultante foi acidificada a pH 3 com 1N HCl. Ácido 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3-carboxílico foi coletado por filtração de vácuo (92% de rendimento). Etapa 3: Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3-carbonitrilo

[00779] A uma suspensão de ácido 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H- pirazola-3-carboxílico, 2-metilpropan-2-amina (3 equiv.), e trietilamina (2 equiv.) em acetato de etil foram adicionados anidron-propilfosfônico (T3P, 50% em peso da solução em acetato de etil, 3 equiv.). A solução amarela resultante foi aquecida a 65°C por 2,5 h. O solvente foi removido no vácuo. Tricloreto de fosforilo (12 equiv.) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 1 hora 40 min. A reação foi extinta por meio de cuidadosamente despejar em uma mistura de água e gelo, neutralizada a pH 7 pela adição da solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. Purificação por cromatografia em gel de sílica (10% de acetato de etil/gradiente de hexanos) rendeu 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3-carbonitrilo (49% de rendimento). Etapa 4: Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3- carboximidamida

[00780] Uma solução de 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3- carbonitrilo em metanol foi tratada metóxido de sódio (25% em peso de solução em MeOH, 5 equiv.) e agitada por 24 h. Cloreto de amônia (10 equivalentes) foi adicionado. Após 26 horas, a mistura de reação foi concentrada no vácuo e dividida entre bicarbonato de sódio meio saturado e acetato de etil. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi contaminado com matéria-prima devido à reação incompleta. Este material foi re-sujeitado às condições semelhantes para gerar 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3- carboximidamida (92% de rendimento). Etapa 5: Síntese do Composto I-410

[00781] Uma suspensão de 1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H-pirazola-3- carboximidamida foi tratada com sódio (Z)-3-etoxi-2-fluoro-3-oxoprop-1-en- 1-olato (ver também o procedimento geral A, Etapa 4, 3,0 equiv.) e aquecida a 90 °C por 1 hora. Após refrigerar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada pela adição de HCl (1,25 M de solução em EtOH). A suspensão de tan resultante foi concentrada no vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água e a camada aquosa foi extraída de volta com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. Trituração com diclorometano rendeu o composto de título (206 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (br s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 7.38 (app. q, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.18 (app. t, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H). Composto I-411

[00782] O composto do título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 4-cloro-5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-metil-1H- pirazol-3-il)pirimidina

[00783] O intermediário foi gerado usando o procedimento descrito para a síntese de Intermediário 1, à exceção de usar o Composto I-410 como a pirimidona de início. Um sólido esbranquiçado (210 mg, 96% de rendimento) foi obtido, e os conteúdos usados sem purificação adicional. Etapa 2: Síntese do Composto I-411

[00784] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido 1-((metilamino)metil)ciclopropanecarboxílico (como o sal de HCl) foi o reagente de amina. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 e o precipitado resultante foi coletado por filtração de vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-411 (48 mg, 93% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.36 (app. q, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 6.99 (app. t, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.22 (d, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.13 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H). Composto I-412

[00785] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido (2R,3S)-3-metilpiperidina-2-carboxílico foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 20 h. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (25-80% de acetonitrilo/gradiente de água com 0,1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-412 (12 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1 H), 7.36 (app. q, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.06 (app. t, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.36 (d, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 3.83 (app. t, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.24 (d, 3 H). Composto I-413

[00786] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto serinol (10 equiv.) foi o reagente de amina, e nenhuma trietilamina foi usada e os conteúdos foram aquecidos a 90°C por 40 min seguido de 100°C por 20 min. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 e o precipitado resultante foi coletado por filtração de vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-413 (46 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.16 (app. t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.92 (app. t, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 4.71 (t, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 3.12 (s, 3 H). Composto I-414

[00787] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (2,2 equiv.) foi o reagente de amina, 5 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 90°C por 18 h seguido de 100°C por 4 d. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (35-80% de acetonitrilo/gradiente de água com 0,1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-414 (35 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.29 (d, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H). Composto I-416

[00788] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 3-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)- 1,2,4-triazin-5(4H)-ona.

[00789] Uma solução de cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazola-3-carboximidamida em etanol absoluto foi tratada com hidrato de hidrazina (1,5 equiv.) à temperatura ambiente. Após 45 min, etil 2- oxoacetato (50% em peso de solução em tolueno, 3,0 equiv.) foi adicionado e a solução resultante foi aquecida a 50-60°C por 65 h. A mistura de reação foi então concentrada no vácuo, coletada em diclorometano, filtrada e concentrada no vácuo para gerar um óleo alaranjado. Purificação através de cromatografia em gel de sílica (10-20% de acetonitrilo-metanol (7:1) em diclorometano) rendeu o composto desejado 3-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona (320 mg, 73% de rendimento) como um sólido dourado claro. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.12-7.04 (m, 3 H), 6.63 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H). Etapa 2: Síntese de 3-(3-(5-cloro-1,2,4-triazin-3-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-il)isoxazol

[00790] 3-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-1,2,4- triazin-5(4H)-ona foi tratada com tricloreto de fosforilo (42 equivalentes, excesso). A mistura resultante foi aquecida a 65°C por 4 h. A suspensão de tan resultante foi seca por soprar sob uma corrente de nitrogênio e seca azeotropicalmente com tolueno. Cloro-triazina foi usada na etapa seguinte sem manipulação adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-416

[00791] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto serinol (10 equiv.)foi o reagente de amina, 3-(3-(5-cloro- 1,2,4-triazin-3-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazola foi usado no lugar de Intermediário 1, nenhuma trietilamina foi usada, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 24 h como uma solução em dioxano/DMSO (7,5:1). A mistura de reação foi diluída com água, neutralizada a pH 4 com solução 1N de HCl e extraída com diclorometano/isopropanol (4:1). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (10-70% de acetonitrilo/gradiente de água com 0,1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-416 (5,2 mg, 9,8% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 6.99 (app. t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 4.62 (app. quintet, 1 H), 3.84 (m, 4 H). Composto I-417

[00792] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto glicinamida (como o sal de HCl, 3,0 equiv.) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 22 h. A mistura de reação foi acidificada a pH 4 com solução 1N de HCl, e os sólidos resultantes foram coletados por filtração de vácuo para gerar o composto desejado, Composto I-417 (110 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.83 (app. t, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.31 (app. q, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 6.81 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.01 (d, 2 H). Composto I-418

[00793] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (3 equiv.) foi o reagente de amina e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 3,5 h e então 120°C por 18 h como uma solução em dioxano/DMSO (2:1). Os 2 equivalentes adicionais do Intermediário 1 foram adicionados à reação, e os conteúdos agitados a 120°C por mais 4 d. Uma mistura de diclorometano:isopropanol (4:1) foi usada como um solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (5% de metanol/diclorometano isocrático para gerar o composto desejado, Composto I-418 (38 mg, 10% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br. s., 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.32 (q, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.53 (br. s., 1 H), 2.96-2.85 (m, 2 H). Composto I-419

[00794] Uma solução do Composto l-418 no diclorometano foi tratado com N,N-di-isopropiletilamina (2,0 equiv.) seguido de O-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium hexafluorofosfato (HATU, 1,2 equiv.). Após 15 min, amônia (0,5 N solução em dioxano, 2,0 equiv.) foi adicionado e a suspensão marrom claro resultante foi agitada por 1.5 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano/2-propanol (4:1). As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (0-3% de metanol/gradiente de diclorometano) rendeu o composto desejado, o Composto I-419 (20 mg, 57% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (app. t, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 7.06 (br s, 1 H), 6.82 (app. t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 5.55 (br s, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 2.67 (dd, 1 H). Composto I-420

[00795] O composto de título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de dietil 2-(dicianometil)-2-metilmalonato.

[00796] Uma mistura de dietil 2-bromo-2-metilmalonato (1 equiv.), malononitrilo (1 equiv.) e t-butóxido de potássio (1 equiv.) em THF foi aquecida para refluxar por 15 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e solução de cloreto de amônio aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10-15% de acetato de etil em gradiente de hexano) para gerar dietil 2-(dicianometil)-2-metilmalonato (5,76 g, 32% de rendimento) como um óleo incolor. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53 (s, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 4 H), 1.81 (s, 3 H), 1.33 (t, 6 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-420

[00797] Uma mistura decloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazola-3-carboximidamida (gerada na etapa 3 do procedimento geral A, por meio de usar 1-(isoxazol-3-il)etanona na etapa 1 e 2- fluorobenzilhidrazina na etapa 2) (1 equiv.), dietil 2-(dicianometil)-2- metilmalonato (1,15 equiv.) e bicarbonato de potássio (2 equiv.) em t-BuOH foi aquecida para refluxo por 5 h. Após refrigerar, a mistura de reação foi adicionada com água e agitada por 30 min. O precipitado foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de água e éter de dietil e seca durante a noite sob alto vácuo para gerar o Composto I-420 (385 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 2 H), 5.88 (s, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 2 H), 1.59 (s, 3 H), 1.11 (t, 3 H). Composto I-421

[00798] Amônia (7,0 M em MeOH) (200 equiv.) foi adicionada ao Composto I-420 (1 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 16 h. A solução resultante foi concentrada então no vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (5-60% de acetonitrilo em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-421 (24 mg, 63% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H), 9.08 - 9.13 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 6.77 - 7.00 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 1.56 (s, 3 H). Composto I-422

[00799] Amina de ciclopropil (150 equiv.) foi adicionado ao Composto I-420 (1 equiv.), e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 30 h. A solução resultante foi concentrada então no vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (25-50% de acetonitrilo em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-422 (29 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br. s., 1 H), 9.11 (d, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 6.65 - 6.89 (m, 3 H), 5.90 (s, 2 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 0.53 - 0.65 (m, 2 H), 0.39 - 0.52 (m, 2 H). Composto I-423

[00800] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 4-(piperidin-4-ilsulfonil)morfolina (como o sal de TFA, 1,7 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 105°C por 12 h. O acetato de etil foi o solvente utilizado para o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um 1 a 5% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para gerar o composto desejado, Composto l-423 (32,7 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.83 (d, 2 H), 3.76 (m, 4 H), 3.41 (m, 4 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H). Composto I-424

[00801] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido trans-4-(trifluorometil)pirrolidina-3-carboxílico (como o sal de TFA, 1,5 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 105°C por 3 h. Uma mistura de diclorometano:isopropanol (5:1) foi usada como solvente para o procedimento. A concentração da camada orgânica seca e filtrada em vácuo gerou o composto desejado, o Composto I-424 (108,3 mg, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 3 H), 6.65 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 2 H), 4.03 - 4.09 (m, 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H). Composto I-425

[00802] A uma suspensão do Composto I-366 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado cloreto de ácido ciclopropanecarboxílico (1,08 equiv.) e trietilamina (1,1 equiv.). Após agitação à temperatura ambiente por 24 h, a reação ainda era heterogênea e incompleta pela análise de LC/MS. Mais 4 equivalentes do cloreto de ácido e 1,8-Diazabicicloundec-7-eno foram adicionados, e a reação foi aquecida então a 60°C por 1 h, depois do qual a reação foi da cor de bronze e completamente homogênea. A reação foi diluída em água, acidificada pela adição da solução 1N de ácido clorídrico, extraída com diclorometano (3x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para gerar um sólido branco. Purificação foi conseguida através de gel de sílica usando 1 a 8% de metanol em diclorometano de mais de 38 minutos para gerar o composto desejado, Composto l-425 (40,4 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.82 (br. s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.79 - 4.84 (m, 2 H), 3.83 - 3.94 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 2 H), 2.01 - 2.06 (m, 1 H), 1.27 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 0.99 - 1.04 (m, 2 H). Composto I-426

[00803] A uma suspensão do Composto I-366 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado anidrido acético (1,25 equiv.) e 1,8- Diazabicicloundec-7-eno (1,25 equiv.). Após agitação à temperatura ambiente por 24 h, a reação ainda era heterogênea e incompleta por LC/MS. Mais 4 equivalentes de anidrido acético e 1,8-Diazabicicloundec-7-eno foram adicionados, e a reação foi aquecida então a 60°C por 1 h, depois do qual a reação foi da cor de bronze e completamente homogênea. A reação foi diluída em água, acidificada pela adição da solução 1N de ácido clorídrico, extraída com diclorometano (3x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para gerar um sólido branco. Purificação foi conseguida por cromatografia em gel de sílica usando um 1 a 8% de metanol em gradiente de diclorometano de mais de 38 minutos para gerar o composto desejado, Composto I-426 (24,7 mg, 44% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.85 (br. s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.80 - 4.90 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H). Composto I-427

[00804] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto pirrolidina-3-sulfonamida (1,35 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram usados, e os conteúdos foram aquecidos a 105°C por 2 h. Após refrigerar, a reação foi derramada em uma mistura de 1:1 de água e acetato de etil, e o precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo gerou o composto desejado, Composto I-427 (46,7 mg, 39% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.05 - 9.13 (m, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.06 - 7.17 (m, 3 H), 6.76 - 6.87 (m, 1 H), 5.87 - 5.93 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 2.29 - 2.42 (m, 2 H). Composto I-428

[00805] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto dietanolamina (1,3 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100°C por 12 h. Uma mistura de diclorometano:isopropanol (5:1) foi usada como solvente para o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um 1 a 8% de metanol em gradiente de diclorometano de mais de 40 minutos para gerar o composto desejado, Composto l-428 (24,7 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.48 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.99 (m, 4 H), 3.89 (m, 4 H), 3.30 (br. s, 2 H). Composto I-429

[00806] A uma solução do Composto I-427 (1 equiv.), em diclorometano foi adicionado cloreto de ácido ciclopropanecarboxílico (6 equiv.) seguido de 1,8-diazabicicloundec-7-eno (8 equiv.). A reação foi aquecida por 1 h a 100°C depois do qual foi refrigerada, diluída em água e 1M da solução de ácido clorídrico, extraída com diclorometano (2x), concentrada e purificada diretamente através de cromatografia em gel de sílica usando um 1 a 8% de metanol em gradiente de diclorometano de mais de 40 minutos para gerar o composto desejado, Composto I-429 (26,5 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.40 - 4.47 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.45 - 2.53 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.17 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H). Composto I-430

[00807] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto (2R,3R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol(como o TFA sal, 1.7 equiv.)) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 2h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com água e metanol, e o resultante precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para entregar o composto desejado, Composto l-430 (79.3 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.09 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 4.71 (br. s, 1 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 2 H), 3.64 - 3.74 (m, 2 H), 2.04 - 2.09 (m, 2 H). Composto l-431

[00808] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto di-isopropanolamina (1 equiv.)) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 24h. Acetato de etil foi usado como solvente durante para o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 1 a 8% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para entregar o composto desejado, Composto l-431 (47.1 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.72 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 5.96 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 2 H), 3.61 - 3.67 (m, 2 H), 1.21 (s, 6 H). Composto l-432

[00809] O composto do título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de ácido 2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)etanossulfônico

[00810] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto taurina (1.3 equiv.) foi o reagente de amina, 2 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 8h. Após arrefecimento, a reação foi diluída com solução 1N de HCl, filtrada, lavada com água e seca sob vácuo para entregar o desejado intermediário, ácido de 2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)pirimidin-4-il)amino)etanossulfônico (60.2 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. O intermediário foi usado sem purificação. Etapa 2: Síntese de 2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)etanosulfonil cloreto

[00811] Uma suspensão de ácido 2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)etanossulfônico (1 equiv.) e cloreto de tionil (5 equiv.) em diclorometano foi agitado em temperatura ambiente, após o qual foram adicionadas 2 gotas de DMF. A suspensão foi aquecida a 60 °C durante 12h, após o qual LC/MS indicado que o cloreto de sulfonil tinha formado. A mistura de reação concentrava-se à secura para proporcionar 90 mg de um sólido esbranquiçado. Etapa 3: Síntese do Composto I-432

[00812] Para uma suspensão do bruto 2-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)cloreto de etanosulfonil em tetrahidrofurano foi adicionado a uma solução aquosa de 50% da hidroxilamina (10 equiv.). A reação se tornou homogênea instantaneamente e foi mostrada por LC/MS para ser completa. A reação foi concentrada a um terço do seu volume e purificada diretamente na sílica gel usando 3 a 10% de metanol em diclorometano mais de 45 minutos para entregar o desejado composto, Composto l-432 (8.2 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.76 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.07 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H). Composto I-433

[00813] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto piperidina-3,5-diona (como o sal de HCl, 1.4 equiv.)) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 1h. Acetato de etil foi usado como solvente durante o procedimento. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 3 a 20% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para entregar o composto desejado, Composto l-433 (45.6 mg, 44% de rendimento) como um sólido branco.

[00814] RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.58 (s, 4 H). Composto I-434

[00815] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 4-(hidroximetil)piperidin-4-ol (como o sal HCl, 1.4equiv.)) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 1h. Após o resfriamento, a reação foi diluída com água e solução 1N de HCl, e o resultante precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para entregar o composto desejado, Composto l-434 (88,5 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 1.65 - 1.71 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H). Composto I-435

[00816] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto (3R,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol (2.7 equiv.)) foi o reagente de amina, utilizou-se 4 equivalentes de trietilamina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 30 min. Após o resfriamento, a reação foi diluída com água e metanol, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para entregar o composto desejado, Composto l-435 (77.3 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.75 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.53 - 4.57 (m, 1 H), 3.81 - 3.94 (m, 3 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 2.10 - 2.25 (m, 2 H). Composto I-437 Este composto foi feito em duas etapas Etapa 1: intermediário cetal

[00817] Para uma suspensão do bruto 2-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4- il)amino)etanosulfonil cloreto (síntese descrita na Etapa 2 de procedimento para a realização Composto I-432 (1 equiv.) em dioxano foi adicionado (S)- (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (2 equiv.). A reação foi agitada por 24 h, após o qual a mistura de reação foi diluída em 5:1 diclorometano/isopropanol e acidificada pela adição de ácido clorídrico 1M, extraído com diclorometano/isopropanol de 5:1 (3 x 30 mL), secas (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para proporcionar um resíduo. Purificação foi conseguida através de cromatografia de sílica gel usando um 7 a 12% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 45 minutos para entregar o composto desejado, Composto l-43 (31.0 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 2 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H). Etapa 2: Composto I-437

[00818] Para uma solução do intermediário preparado na etapa 1 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado um 4M na solução de dioxano de cloreto de hidrogênio (20 equiv.). Depois de 1 h, a reação foi concentrada à secura, diluída em água, extraída com 5:1 diclorometano/isopropanol (3x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para proporcionar um resíduo. Purificação foi conseguida através de cromatografia para entregar o composto desejado, Composto l-437 (10.3 mg, 38.2% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.03 - 4.13 (m, 2 H), 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 H), 3.08 - 3.13 (m, 1 H). Composto I-438

[00819] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 4-hidroxipiperidina-4-carboxamida (1.4 equiv.)) foi o reagente de amina, utilizou-se 4 equivalentes de trietilamina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C durante 30 min. Acetato de etil foi usado como solvente para trabalho e purificação foi alcançado pela precipitação do produto pela trituração de uma solução de acetonitrila do produto bruto com água. O precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para administrar o composto desejado, Composto I-438 (26.3 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.08 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2H, 2 turnos isócronos), 7.26 (d, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 (br. s, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 1.95 - 2.01 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H). Composto I-439

[00820] Para uma suspensão do 2-((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)etanosulfonil cloreto (síntese descrita na Etapa 2 de procedimento para o Composto I-432 (1 equiv.) em dioxano foi adicionado a etanolamina (2.2 equiv.). A reação foi agitada por 24 h à temperatura ambiente, após o qual a mistura de reação foi diluída em 5:1 diclorometano/isopropanol e acidificada pela adição de ácido clorídrico 1M, extraído com diclorometano/isopropanol de 5:1 (3x), secas (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para proporcionar um resíduo. Purificação foi conseguida através de cromatografia de sílica gel usando um 3 a 8% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 45 minutos para entregar o composto desejado, Composto l-439 (31.3 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.09 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.80 (t, 1 H), 3.84 (q, 2 H), 3.44 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.03 (q, 2 H). Composto I-440

[00821] O composto do título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 1-(benziloxi)-N-(1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3- il)ciclopropanocarboxamida

[00822] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto N-(azetidin-3-il)-1-(benziloxi)ciclopropanocarboxamida (como o sal do TFA, 1.2 equiv.) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 2h. Após arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com água, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para entregar o intermediário desejado, 1-(benziloxi)-N-(1-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (104.3 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese do Composto I-440

[00823] A uma suspensão de 1-(benziloxi)-N-(1-(5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)azetidin-3- il)ciclopropanocarboxamida em etanol foi adicionado 10% Paládio em Carbono (0.1 equiv). A mistura de reação foi evacuada à secura e aplicada num balão de hidrogênio. Para fins de solubilidade, acetato de etil também foi adicionado. Após 24h, uma mistura de material, começar o produto e outros subprodutos foram observados. A mistura da reação foi filtrada através de celite, depois purificada através de cromatografia de sílica gel usando um diclorometano de 1 a 8% em gradiente de metanol durante 60 minutos para entregar o desejado composto, Composto l-440 (3.8 mg, 5% de rendimento). Várias fracções tardias contendo o produto desejado foram contaminadas com um subproduto de funcionamento fechado e descartado. RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.92 (br. s, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H, 2 shifts isochronous), 6.83 - 6.88 (m, 2 H), 6.56 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 1 H), 1.33 - 1.37 (m, 2 H), 1.04 - 1.09 (m, 2 H). Composto I-441

[00824] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 3-(aminometil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1.3 equiv.)) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 12h. Depois do arrefecimento, a reação foi filtrada e purificada através de cromatografia de sílica gel usando um 3 a 10% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 40 minutos para entregar o composto desejado, Composto l-441 (12.9 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 6.02 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H). Composto I-442

[00825] Para uma suspensão de 1,2,4-Triazolin-3-ona (0.5 equiv), carbonato de potássio (1.5 equiv.) e iodeto de cobre (I) (0.05 equiv.) em N,N- Dimetilformamida foi adicionado Intermediário 1 (1 equiv.) seguido por trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano (0.1 equiv.).). A reação foi aquecida a 100 °C por 24 h, após o qual a reação foi diluída em água, extraído com acetato de etil, secas (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Purificação de duas tentativas foram feitas por cromatografia de gel de sílica (5-7% de metanol em diclorometano), levando a um pico que era um composto de três compostos. Mais purificação por fase reversa HPLC (5 a 75% de acetonitrilo em água cravada com ácido trifluoroacético de 0.1% a mais de 20 minutos) entregua o desejado composto, Composto l-442 (0.9 mg, 0.8% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.96 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H). Composto I-443

[00826] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 3-amino-2-hidroxipropanamida (2 equiv.)) foi o reagente de amina, 4 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 6h. Uma mistura de diclorometano:isopropanol (5:1) foi usada como solvente para trabalho. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando um 3 a 10% de metanol em diclorometano gradiente de mais de 45 minutos para entregar o composto desejado, Composto l-443 (17.3 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.78 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.37 (dd, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.81 (dd, 1 H). Composto I-444

[00827] Para uma solução do Intermediário-2 (intermediário descrito na publicação do pedido de patentes WO2012/3405 A1) (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado cloreto de sulfonil 2,2,2-metil (1.08 equiv.) seguido de 1,8-diazabicicloundec-7-eno (1.2 equiv.). A reação foi permitida para agitar as 16 h a 23 °C, após o qual a mistura de reação foi diluída em água e solução 1N de ácido clorídrico, extraída com acetato de etil (3x), lavado com solução 1N de ácido clorídrico (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada no vácuo. Purificação do bruto através da cromatografia de sílica gel usando etanol isocrático de 5% na entrega de diclorometano gradiente do composto desejado, Composto l-444 (28.9 mg, 27% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.82 (d, 1 H), 8.24 (br. s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 2 H, 2 turnos sobrepostos), 6.79 - 6.85 (br. s, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.49 - 4.58 (m, 2 H). Composto I-445

[00828] Para uma suspensão de hidreto de sódio (1.2 equiv.) em tetraidrofurano anidro a 23 °C foi adicionado Intermediário-2(1 equiv.). A reação foi permitida para agitar 30 min a 23 °C. Cloreto de 3,3,3- Trifluoropropane-1-sulfonil (1 equiv.) dissolvido em tetrahidrofurano foi adicionado à mistura da reação que foi agitada por 18 h. A mistura da reação foi diluída em água e a solução 1N de ácido clorídrico, extraída com acetato de etil (3x), lavado com solução 1N de ácido clorídrico (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada no vácuo. Purificação do material bruto por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-445 (17.1 mg, 20% de rendimento), como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.51 (d, 1 H), 8.25 (br. s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.98 - 7.08 (m, 3 H), 6.59 (d, 1 H), 5.80 - 5.99 (m, 2 H), 3.64 (br. s, 2 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H). Composto I-446

[00829] Para uma suspensão de hidreto de sódio (1.2 equiv.) em tetraidrofurano anidro a 23 °C foi adicionado Intermediário-21 equiv.). A reação foi permitida para agitar 30 min a 23 °C. Cloreto de 2- Metoxietanosulfonil (1 equiv.) dissolvido em tetrahidrofurano foi adicionado à mistura da reação que foi agitada por 18 h. A mistura da reação foi diluída em água e solução 1N de ácido clorídrico, extraída com acetato de etil (3x), lavada com solução 1N de ácido clorídrico (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Purificação do material bruto por HPLC da fase reversa entregou o composto desejado, Composto l-446 (9.1 mg, 13.5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (d, 1 H), 8.37 (br. s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 6.92 - 7.07 (m, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 2 H), 3.78 (br. s, 2 H), 3.28 (s, 3 H). Composto I-447

[00830] Cloreto de oxalil (4 equiv.) foi adicionado a uma solução de trietilamina (4 equiv.) e Compostos l-214 (1 equiv.) em DCM mantido a 0 °C. A reação foi aquecida e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi então saciada por adição de água, extraída com diclorometano, e extraída ocom diclorometano e os extratos orgânicos foram concentrados no vácuo para entregar o composto desejado, Composto l-447 (3.7 mg, 69% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 2.57 (t, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 2 H). Composto I-448

[00831] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido de 5-(aminometil)tiofeni-2-carboxílico (4 equiv.)) foi o reagente de amina, 9 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C como uma solução em dioxano/água (4.5:1) por 2 dias. Conteúdo diluído com acetato de etil e solução 1N de HCl, e o precipitado resultante foi filtrado. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-448 (12 mg, 27% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.9 (br. s., 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.92 - 9.08 (m, 1 H), 8.35 (t, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 7.12 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.88 - 4.97 (m, 2 H). Composto I-449

[00832] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido de 5-aminopentanoico (4 equiv.)) foi o reagente de amina, 9 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C como uma solução em dioxano/água (4.5:1) por 2 dias. Conteúdo diluído com acetato de etil e solução 1N de HCl, e o precipitado resultante foi filtrado. Os sólidos foram coletados e secos no vácuo para distribuir o composto desejado, o Composto I-449 (34 mg, 84% de rendimento), como um sólido. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.32 - 8.62 (m, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.93 (br. s., 2 H), 2.29 (t, 3 H), 1.49 - 1.72 (m, 5 H). Composto I-450

[00833] Uma suspensão de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ol (gerado através do procedimento geral A, usando 1-(isoxazol-3-il)etanona na etapa 1 e 2-fluorobenzilhidrazina na etapa 2) (1 equiv.) e metóxido de sódio em metanol (solução de 0.5 M, 4 equiv.) foi aquecida em um recipiente de micro-ondas a 130°C, durante 4 h. A reação foi saciada com solução 1N de HCl a pH 2, e o resíduo resultante foi filtrado. Os sólidos foram lavados com metanol e secos sob vácuo para entregar o desejado composto, Composto l-450 (1.45 g, 68%) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 1 H), 7.00 - 7.18 (m, 2 H), 6.90 (t, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H) Composto l-451

[00834] O composto do título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 1-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)etanona

[00835] Composto l-450 foi carregado com tricloreto de fosforilo (60 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 45 °C até que a reação foi julgada completa por LC/MS. A reação foi então cuidadosamente derramada sobre o gelo, extraída com 4:1 diclorometano/isopropanol e as camadas foram separadas. As porções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material foi carregado para a frente até a próxima etapa sem depuração adicional. Etapa 2: Síntese do Composto I-451

[00836] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido de 1-((metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico foi o reagente de amina, 1-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazol-5-il)etanona foi usado no lugar doIntermediário 1 e conteúdo foi aquecido a 100 °C por 36h como uma solução em dioxano. O material bruto foi purificado por HPLC da fase reversa para entregar o desejado composto, Composto -451 (50 mg, 69% de rendimento) como um sólido de bronzeado. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (br. s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 1.03 (d, 2 H), 0.74 - 0.91 (m, 2 H). Composto I-452 e Composto I-453

[00837] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto ácido de 4-(trifluorometil)piperidina-2-carboxílico foi o reagente amina, base de Hunig (8 equiv.)) foi usado no lugar de trietilamina, e os conteúdos foram aquecidos a 120 °C por 18h como uma solução em THF/água (1:1). O solvente foi removido no vácuo e o resíduo resultando foi purificado por HPLC da fase reversa, então com cromatografia de sílica em gel utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 0-10% para distribuir os compostos desejados, Composto I-452 (14 mg, 15% de rendimento), como um sólido Composto I-453 (18.4 mg, 21% yield) como um sólido. Atribuição de trans vs cis foi feita de forma arbitrária no momento da síntese; cada diastereoisômero é uma mistura de racematos. RMN 1Hof Composto I-452 (500 MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 5.93 - 5.99 (m, 2 H), 5.59 - 5.76 (m, 1 H), 4.64 - 4.80 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 1 H). RMN 1Hof Composto I-453 (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 - 8.79 (m, 1 H), 8.23 - 8.33 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.52 - 4.60 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.41 -2.49 (m, 1 H), 2.12 (dd, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H). Composto I-454

[00838] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido de 3-(trifluorometil)piperidina-2-carboxílico (5equiv.)) ser o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (3:1). O solvente foi removido no vácuo e o resíduo resultando foi purificado por HPLC da fase reversa, então com cromatografia de sílica em gel utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 0-15% para distribuir o composto desejado, Composto I-454 (1.6 mg, 4% de rendimento), como um sólido RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 5.94 - 6.00 (m, 2 H), 5.37 - 5.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 1.93 - 2.08 (m, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H). Composto I-455

[00839] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo ácido 3-etilpiperidina-2-carboxílico (1 equiv.)) ser o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h como uma solução em THF/água (5:1). O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-455 (5 mg, 15% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 - 8.86 (m, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 2H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 5.99 - 6.05 (m, 2 H), 5.39 - 5.47 (m, 1 H), 4.55 - 4.68 (m, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 1.75 - 2.06 (m, 5 H), 1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.07 - 1.13 (m, 3 H). Composto I-362

[00840] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 1-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-il)etanono (descrito na etapa 1 para a síntese de Composto l-451 foi usado num lugar do Intermediário 1, 2-(aminoetil)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol foi o reagente amina, e conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 36h como uma solução em dioxano. O resultante do material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de metanol/diclorometano de 0-10% seguido por purificação adicional por HPLC de fase inversa para proporcionar o composto desejado, Composto I-362 (7 mg, 14% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 2.56 (s, 3 H). Composto I-462

[00841] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 1-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-il)etanono (descrito na etapa 1 para a síntese de Composto l-451 foi usado num lugar do Intermediário 1, 2-aminopropano-1,3-diol foi o reagente amina, e conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 36h como uma solução em dioxano. O resultante do material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de metanol/diclorometano de 0-10% seguido por purificação adicional por HPLC de fase inversa para proporcionar o composto desejado, Composto I-462 (10 mg, 26% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.21 (dd, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.72 (t, 2 H), 4.33 (d, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H). Composto I-463

[00842] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 1-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-il)etanono (descrito na etapa 1 para a síntese de Composto l-451 foi usado num lugar do Intermediário 1, ácido de (2R,3S)-3-metilpiperidina-2- carboxílico foi o reagente amina, e conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 36h como uma solução em dioxano. O resultante do material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de metanol/diclorometano de 0-10% seguido por purificação adicional por HPLC de fase inversa para proporcionar o composto desejado, Composto I463 (6.5 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 4.26 - 4.28 (m, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 1.83 (d, 1 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), prótons trocados de COOH. Composto I-519

[00843] Ácido 2-((Terc-butoxicarbonil)amino)acético (1 equiv.), HATU (1.1 equiv.), e base de Hunig (1.3 equiv.) estava agitado como uma solução em DMF a 23 °C, durante 2 h. Intermediário 2 (1 equiv.) em seguida foi adicionado em uma única parcela, e os conteúdos foram aquecidos no micro-ondas a 100 °C por 30 min. A reação foi saciada por adição de água, extraída com acetato de etil, e os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura. A mistura foi seca, filtrada, concentrada no vácuo e purificada através de cromatografia de gel de sílica para entregar o desejado composto, Composto-519 (60 mg, 53% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 - 11.19 (m, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.33 (q, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 6.89 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.83 (d, 2 H), 1.36 - 1.42 (m, 9 H). Composto I-520

[00844] Para uma solução do Composto l-519 em diclorometano a 0 °C foi adicionado ácido trifluoroacético de igual volume e os conteúdos foram autorizados para aquecer a 23 °C durante um período de 12 h. Conteúdos foram secos sob vácuo e o resíduo resultante foi retomado em solução de NaHCO3saturada e extraída com uma mistura de isopropanol/diclorometano. Os conteúdos foram secos, filtrados e concentrados em vácuo para entregar o composto desejado Composto I-520, (37 mg, 79% de rendimento) como um sólido marrom. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 (q, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.36 (s, 2 H), NH prótons foram trocados. Composto I-535

[00845] Para uma solução do Composto l-520 (1 equiv.) e trietilamina (2 equiv.) em diclorometano mantido a 0 °C foi adicionado cloreto de acetil (1.2 equiv.), e a mistura resultante foi autorizada para aquecer a 23 °C, durante um período de 18 h. Os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo resultante foi triturado com uma mistura de acetato de etil/hexanos. Os conteúdos foram secos, filtrados e concentrados em vácuo para entregar o composto desejado Composto I-535, (6 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.22 (t, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.97 (d, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 3 H). Composto I-543

[00846] Para uma solução do Composto l-520 (1 equiv.) e trietilamina (6 equiv.) em diclorometano a 0 °C foi adicionado cloreto de metanosulfonil (3.3 equiv.), e a mistura resultante foi autorizada para aquecer a 23 °C durante um período de 3h. A reação foi saciada por adição de água, e a mistura foi extraída com diclorometano. Os conteúdos foram secos, concentrados in vácuo, e purificados através cromatografia de sílica em gel para dar o composto desejado Composto I-543 (6.2 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.17 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.99 (d, 2 H), 2.98 (s, 3 H). Composto I-584

[00847] Para uma solução do Composto l-520 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado isocianatotrimetilsilano (1.1 equiv.), e a suspensão resultante foi aquecida a 40 °C por 18 h. Depois a reação foi completa, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado Composto I-584 (16 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.25 (t, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.72 (s, 2 H), 3.90 (d, 2 H). Composto I-585

[00848] Para uma solução do Composto-520 (1 equiv.) no diclorometano foi adicionado isopropil isocianato (1.1 equiv.), e a mistura resultante foi aquecida a 40 °C por 18 h. Depois que a reação foi completa, os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo resultante foi purificado através do HPLC da fase reversa para entregar o composto desejado, Composto l-585 (19 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 6.01 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.92 (d, 2 H), 3.58 - 3.71 (m, 1 H), 1.03 (d, 6 H). Composto I-586

[00849] Para uma solução do Composto l-520 (1 equiv.) e trietilamina (2 equiv.) no diclorometano foi adicionado cloreto de dimetilssulfamoil (1.5 equiv.), e a mistura foi aquecida a 40 °C por 18 h. Depois que a reação foi completa, os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo resultante foi purificado através do HPLC da fase reversa para entregar o composto desejado, Composto l-586 (9 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.92 (d, 2 H), 2.67 (s, 6 H). Composto I-633

[00850] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto (3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-6-il)metanol foi o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 48 h como uma solução em THF/dioxano/água (1:10:1). O material em bruto foi purificado via cromatografia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de metanol/diclorometano 0-10%, seguido por HPLC de fase inversa para proporcionar o composto desejado, Composto I633 (6 mg, 36% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 5.88 - 5.98 (m, 2 H), 5.61 (d, 1 H), 5.20 (t, 1 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 3.64 (dt, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H). Composto I-466

[00851] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2,2,2-trifluoroetanamina (como o sal de HCl) foi o reagente amina e os conteúdos foram aquecidos a 90-100 °C por 42 h. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativo utilizando um gradiente de acetonitrila/água de 25-80% (com 0.1% de TFA) para distribuir o composto desejado, Composto I-466 (35 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.28 (app. q, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.80 (app. t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.44 (q, 2 H). Composto I-487

[00852] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 2-(metilsulfonil)etanamina (como o sal de HCl) foi o reagente amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 17 h. Os conteúdos foram resfriados a temperatura ambiente, diluído com água e acidificado para pH 3 com solução 1N de HCl. O precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para administrar o composto desejado, Composto I-487 (56 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.93 (br. t, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.11 (app. t, 1 H), 6.88 (app. t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.87 (dt, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 3.06 (s, 3 H). Composto I-502

[00853] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto (1-aminociclopropil)metanol (como o sal de HCl) foi o reagente amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 6.5 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um metanol-acetonitrila de 15% (7:1) no gradiente diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-502 (54 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.11 (app. t, 1 H), 6.89 (app. t, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 4.89 (t, 1 H), 3.63 (d, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 0.77 (m, 2 H). Composto I-581

[00854] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-aminopropanamida (como o sal de HCl) foi o reagente amina e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 21 h. Os conteúdos foram resfriados a temperatura ambiente, diluído com água e acidificado para pH 4 com solução 1N de HCl. O precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para administrar o composto desejado, Composto I-581 (66 mg, 89% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (br. s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.86 (br. s, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.67 (dt, 2 H), 2.45 (t, 2 H). Composto I-515

[00855] Uma solução do Composto l-358 no diclorometano foi tratado com N,N- di-isopropiletilamina (2 equiv.) seguido por O-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronium hexafluorofosfato (HATU, 1.5 equiv.). Depois de 1 h, amônia (0.5N solução em dioxano, 3 equiv.) foi adicionado e a solução laranja acastanhada clara foi agitada para 21 h. A suspensão castanho claro resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um 10-15% de acetonitrila-metanol (7:1) em gradiente de diclorometano para entregar o composto desejado, Composto l-515 (36 mg, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (app. q, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.05 (app. t, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.96 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H). Composto l-536

[00856] Uma solução do Composto l-86 em diclorometano foi tratada com N,N-di-isopropiletilamina (2 equiv.) seguido de HATU (1.5 equiv.). Depois de 1 h, amônia (solução de 0.5 N em dioxano, 3 equiv.) foi adicionado e a reação foi agitada por 24 h. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um 10-25% de acetonitrila-metanol (7:1) em gradiente de diclorometano para entregar o composto desejado, Composto l-536 (33 mg, 81% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (app. q, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.99 (app. t, 1 H), 6.94 (app. t, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.56 (br. s, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.60 (d, 1 H), 5.50 (br. s, 1 H), 4.57 (app. t, 1H), 2.32 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 1.07 (d, 3 H). Composto l-537

[00857] uma solução do Composto l-69 em diclorometano foi tratado com N,N- di-isopropiletilamina (2 equiv.) seguido de HATU (1.5 equiv.). Depois de 1 h, amônia (0.5N solução em dioxano, 3 equiv.) em seguida foi adicionado e a reação foi agitada por 24 h. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um metanol-acetonitrila de 10-25% (7:1) no gradiente diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-537 (27 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.57 (br. s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.16 (m, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 7.10 (app. t, 1 H), 6.85 (app. t, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.42 (app. t, 1H), 2.20 (m, 1 H), 0.97 (app. t, 6 H). Composto I-538

[00858] Uma solução do Composto l-85 no diclorometano foi tratado com N,N- di-isopropiletilamina (2 equiv.) seguido de HATU (1.5 equiv.). Depois de 1 h, amônia (0.5N solução em dioxano, 3 equiv.) em seguida foi adicionado e a reação foi agitada por 24 h. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um acetonitrila-metanol de 10-25% (7:1) no gradiente de diclorometano para entregar o composto desejado, Composto l-538 (36 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, 1 H), 8.22 (m, 2 H), 7.40 (br. s, 1 H), 7.36-7.28 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.11 (app. t, 1 H), 6.98 (br. s, 1 H), 6.86 (app. t, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H). Composto I-546

[00859] Uma suspensão do Composto l-67 no diclorometano foi tratado com di(1H- imidazol-1-il)metanona (CDI, 3 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a 45 °C, durante 1 h 40 min. Após arrefecimento à temperatura ambiente, metanossulfonamida (5 equiv.) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 1 equiv.) foram adicionados e a reação foi aquecida a 45°C, durante 1 h. A mistura resultante foi resfriada a temperatura ambiente, saciada com solução 1N de HCl e extraída com diclorometano/isopropanol (4:1). O sólido bruto foi dissolvido em água com o auxílio de solução 1N de NaOH e acidificado a pH 3-4 por adição gota a gota de 1N de HCl. O precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para administrar o composto desejado, Composto I-546 (39 mg, 80% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm12.1 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.17 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.32 (app. q, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.79 (app. t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 3.17 (s, 3 H). Composto I-566

[00860] O composto de título foi sintetizado em 4 etapas: Etapa 1: Síntese de ácido 2-((4-metoxibenzil)oxi)acético

[00861] Para uma solução de (4-metoxifenil)metanol (1 equiv.)) e ácido 2-bromoacético (1.2 equiv.) em THF anidro a 0 °C foi adicionado o hidreto de sódio (60% p/p em óleo mineral, 3 equiv.) em 3 partes. A mistura foi agitada a 70 °C, durante 4 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a água foi adicionada à mistura resultante foi lavada com hexanos. A fase aquosa foi acidificada pH 2 com 1N de HCl e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente foi removido in vácuo. Purificação por cromatografia de gel de sílica com 50% de acetato de etil em hexanos entregue ácido de 2-((4-metoxibenzil)oxi)acético (0.51 g, 71% de rendimento) como um sólido claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H). Etapa 2: Síntese de 2-((4-metoxibenzil)oxi)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)acetamida

[00862] Uma solução de ácido 2-((4-metoxibenzil)oxi)acético (1 equiv.) em diclorometano foi tratado com N,N-di-isopropiletilamina (1.5 equiv.) seguido de HATU (1.2 equiv.). Após 30 min, N,N-di- isopropiletilamina (2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanamina cloridrato (2 equiv.) foram adicionados e a reação foi agitada para 17 h. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 10-20% para entregar 2-((4-metoxibenzil)oxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (0.28 g, 78% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.89 (br. s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.93 (dq, 2 H), 3.82 (s, 3 H). Etapa 3: Síntese de N-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H- pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida

[00863] Uma suspensão de 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazole (1 equiv.), 2-((4-metoxibenzil)oxi)-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (1 equiv.) e carbonato de césio (0.8 equiv.) em dioxano anidro foi aquecido a 100 °C para 4 d. A mistura resultante foi vertida na metade da solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída duas vezes com acetato de etil. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 10-20% para entregar N-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (16 mg, 12% de rendimento) como um óleo claro. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (app. q, 1 H), 7.07-6.96 (m, 4 H), 6.89 (app. t, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.68 (q, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H). Etapa 4: Síntese do Composto I-566

[00864] Uma solução bifásica de N-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-il)-2-((4-metoxibenzil)oxi)-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (1 equiv.) em diclorometano/água (10:1) foi tratado com 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 1.2 equiv.) e agitado por 20 h. Quantidades adicionais de DDQ (2.4 equiv.) foram adicionados e a reação foi agitada para a 5 d. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e filtrada. A solução bruta foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 15-50% para entregar o composto desejado, Composto l- 566 (2.6 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.26 (app. q, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.80 (app. t, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H). Composto I-457

[00865] O composto do título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1 H- pirazol-5-carbonitrila

[00866] Uma suspensão de 3-(5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2- il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-carbonitrila (este composto foi descrito na publicação do pedido de patente anterior WO2013/101830) em tricloreto de fosforilo (50 equiv.) como solvente foi aquecido a 65 °C por 2 h 15 min. A mistura da reação foi soprada seca sob uma corrente de nitrogênio e concentrada então duas vezes do tolueno. O óleo/sólido marrom avermelhado resultante foi seco sob vácuo e usado na próxima etapa sem outra manipulação. Etapa 2: Síntese do Composto I-457

[00867] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-carbonitrilo foi o reagente de cloropirimidina e ácido (2R,3S)-3- metilpiperidina-2-carboxílico foi o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 18 h. Os conteúdos foram resfriados a temperatura ambiente, diluído com água e acidificado para pH 3 com solução 1N de HCl e extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC da fase reversa utilizando um gradiente de acetonitrila/água de 25-80% (com 0.1% de TFA) para entregar o desejado composto, Composto l-457 (18 mg, 38% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.41 (app. q, 1 H), 7.36 (app. t, 1 H), 7.23-7.13 (m, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 5.17 (d, 1 H), 4.48 (br. d, 1 H), 3.78 (app. t, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 1.22 (d, 3 H).

[00868] Composto I-474 O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazole-5-carbonitrila (gerado na etapa 1 para a síntese de Composto l-457 foi usado num lugar do Intermediário 1, 2-(aminoetil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol foi o reagente amina, e conteúdos foram aquecidos a 100 °C por 16h. Os conteúdos foram resfriados a temperatura ambiente, diluído com água e acidificado para pH 3 com solução 1N de HCl e extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC da fase reversa utilizando um gradiente de acetonitrila/água de 25-80% (com 0.1% de TFA) para entregar o desejado composto, Composto l-474 (31 mg, 49% de rendimento ao longo de 2 etapas de 3-(5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)- 1H- pirazol-5-carbonitrila) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 7.49 (app. t, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.12 (app. t, 1 H), 5.65 (br. s, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 4.12 (d, 2 H). Um dos prótons trocáveis não foi observado. Composto l-480

[00869] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazol-5-carbonitrila (gerado na etapa 1 para a síntese do Composto l-457 foi usado no lugar do Intermediário 1e 1-(1-carboxiciclopropil)-N- metilmetanamina (como o sal de HCl) foi o reagente de amina, e o conteúdo foi aquecido a 100 °C, para 17 h. Os conteúdos foram resfriados a temperatura ambiente, diluído com água e acidificado para pH 3 com solução 1N de HCl e extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativo utilizando um gradiente de acetonitrila/água de 15-70% (com 0.1% de TFA) para entregar o desejado composto, Composto l-480 (90 mg, 66% de rendimento ao longo de 2 etapas de 3-(5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazole-5-carbonitrila) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (br. s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44 (app. q, 1 H), 7.36 (app. t, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 1.13 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H). Composto I-476

[00870] A solução do Composto l-474 na solução 1N de NaOH (excesso) foi aquecida a 65 °C para 70 min. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e acidificada pH 3 com solução 1N de HCl. O precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para administrar o composto desejado, Composto I-476 (13 mg, 77% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.03 (br. t, 1 H), 7.35 (app. q, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.13 (app. t, 1 H), 7.02 (app. t, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.13 (d, 2 H). Não foi observado o próton permutável do ácido carboxílico. Composto I-481 Uma suspensão do Composto l-480 na água foi tratada com solução 1N de NaOH (2 equiv.) e agitado à temperatura ambiente por 18 h. A mistura da reação foi acidificada para pH 3 com solução 1N de HCl. O precipitado resultante foi filtrado e seco no vácuo para administrar o composto desejado, Composto I-481 (7.4 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco.

[00871] RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (br. s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.14 (br. s, 1 H), 7.60 (br. s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.33 (app. q, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.12 (app. t, 1 H), 6.90 (app. t, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.24 (d, 3 H), 1.14 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H). Composto I-327

[00872] Para uma mistura contendo 1,2-dietoxiciclobutenodiona (1.3 equiv.) e hidreto de sódio [60% em óleo mineral de dispersão] (1 equiv.) no THF foi adicionadoIntermediário 2 (1 equiv.). A mistura foi agitada a 0 °C, durante 1 h, em seguida, removida do banho de gelo e permitida para ser agitada a 23 °C por 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um sólido. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-327 (90 mg, 43% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.81 (q, 2 H), 1.36 (t, 3 H). Composto l-402

[00873] A mistura do Composto l-327 (1 equiv.) e HCl [1.0 M solução aquosa] (1 equiv.) no MeOH foi aquecido a 65 °C por 2 h. Após arrefecimento da mistura até 23 °C, que formou um precipitado amarelo, que foi recolhido através de filtração e lavado com uma quantidade mínima de metanol. O precipitado coletado estava seco sob vácuo para entregar o desejado composto, Composto l-402 (50 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 - 9.17 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.90 - 7.04 (m, 1 H), 5.85 - 6.03 (m, 2 H). Composto I-456

[00874] Para uma solução fria de trietilamina (1.5 equiv.) em diclorometano a 0 °C foi adicionado isocianato de clorosulfonil (1.5 equiv.). A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Para esta mistura foi adicionado Intermediário 2 (1 equiv.) e terc-butanol (1.5 equiv.), e conteúdo foi agitado a 23 °C por 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água. O precipitado foi removido por filtração. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo para render um óleo bruto, que foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 0-100% para entregar terc-butil N-(2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4- il)sulfamoilcarbamato, o intermediário desejado sulfamida de Boc-protegido. Este intermediário foi dissolvido em metanol e tratado com HCl [solução 4.0 M em 1,4-dioxano] (5 equiv.) e agitado a 23 °C por 24 h. A mistura ficou concentrada no vácuo para entregar o desejado composto, Composto l-456 (26 mg, 6% de rendimento, sal de HCl) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.14 (m, 4 H), 6.05 - 6.08 (m, 2 H). Composto l-467

[00875] O composto do título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese do ácido 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico.

[00876] A mistura de 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanenitrila (1 equiv.), água (1 equiv.) e ácido sulfúrico concentrado (4 equiv.) foi aquecido a 110 °C, em um frasco selado por 1h. A mistura foi derramada sobre o gelo e extraída com éter dietil. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrado e concentrado no vácuo para entregar o ácido 2- (bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (1.3 g, 33% de rendimento) como um óleo claro. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (d, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H). Etapa 2: Síntese do ácido 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico.

[00877] Uma mistura de hidróxido de amônio [28% solução na água] (10 equiv.) e ácido 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (1 equiv.) foi agitada a 23 °C por 24 h. A mistura foi concentrada no vácuo. O sólido resultante foi tratado com uma quantidade mínima de etanol. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob vácuo a entregar o ácido 2- (aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (412 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 - 3.27 (m, 2 H). Etapa 3: Síntese do Composto 1-467

[00878] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto ácido de 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (4 equiv.)) foi o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 85°C como uma solução em 1,4- dioxano/água (4:1) por 24 h. A mistura foi arrefecida à 23 °C diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado, seca, sobre MgSO4,filtrada e concentrada no vácuo para rendimento num sólido bruto. O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-467 (50 mg, 7% de rendimento para a etapa 3) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.84 (dd, 1 H). Composto I-468

[00879] Uma mistura de CDI (6 equiv.) e ácido 3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-2-(trifluorometil)propanoico (6 equiv.) em THF foi aquecido a 90 °C, durante 1 h. Para esta mistura, foi adicionado o 2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-5-morfolinopirimidin-4-amina (este intermediário foi descrito no pedido de patente publicado anteriormente WO2012/3405A1; 1 equiv). A mistura foi agitada a 90 °C por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-468 (18 mg, 62%) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 3.88 - 3.92 (m, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, 4 H). Composto I-473

[00880] Para uma mistura de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (este intermediário foi descrito no pedido de patente publicado anteriormente WO2012/3405 A1, 1 equiv) e 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)-2-((trimetilsilil)oxi)cloreto de propanoil (3 equiv.) [preparado de acordo com o procedimento descrito no Aicher, T.D. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 245, Method J.] em THF a 23 °C, foi adicionado, muito lentamente, LiHMDS (2.0 M em THF, 3 equiv.). A reação exotérmica imediatamente virou marrom escuro. A mistura foi agitada a 23°C por 1 h, em seguida foi diluída com acetato de etil e lavada com solução de 1 N HCl. O precipitado foi removido por filtração. A camada orgânica separada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo para fornecer o óleo bruto. O óleo foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-30% para distribuir o composto desejado, o Composto I-473 (11 mg, 3% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 6.00 (s, 2 H). Composto I-477

[00881] Para uma mistura de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (descrito em WO2012/3405 A1, 1 equiv.) e cloreto de morfolina-4-carbonil (1.2 equiv.) no THF a 23 °C, foi adicionado, muito lentamente, LiHMDS (2.0 M em THF, 1.2 equiv.). A mistura foi agitada a 23°C por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi removido no vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de metanol/DCM de 0-5% para entregar o produto desejado, Composto I-477 (24 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.49 - 8.54 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.72 (q, 4 H), 3.56 - 3.62 (m, 4 H). Composto I-482

[00882] Para uma mistura fria de trifosgênio (0.75 equiv.) e 3-bromo- 1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (1.5 equiv.) em diclorometano foi adiciona piridina (1.5 equiv.) A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Em um frasco separado, uma suspensão do Intermediário 2 (1 equiv.) em piridina foi resfriada a 0 °C. Para esta suspensão foi transferida a mistura de trigosgênio e bromopropanol através da seringa. A mistura resultante foi aquecida a 60°C por 24 h. Os conteúdos foram diluídos em acetato de etil e lavado com solução 1N de HCI. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, o Composto I-482 46 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 2 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.99 - 6.03 (m, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 1 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H). Composto I-492

[00883] Uma solução de 2,2-bis(trifluorometil)-2-ácido hidroxiacético (3 equiv.) e CDI (3 equiv.) em THF foi aquecido a 80 °C durante 1 h. Para esta mistura foi adicionado uma solução de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Intermediário anteriormente descrito WO2012/3405 A1; 1 equiv.) em NMP. A mistura resultante foi aquecida em micro-ondas a 200°C por 1 h. Conteúdos foram diluídos em acetato de etil e lavado com água. A camada orgânica separada foi seca sobre MgSO4, filtrada e seca no vácuo para fornecer o óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, Composto I-492(25 mg, 8% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.99 (s, 2 H). Composto I-493

[00884] Uma mistura do Composto l-403 (1 equiv), HOBT (3 equiv), trietilamina (3 equiv), HATU (3 equiv.) e ciclopropilamina (3 equiv.) em DMF foi agitado a 23 °C por 24 h. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada na sequência com a solução 1N de HCl, solução de bicarbonato de sódio saturada e salgada. A camada orgânica separada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo para rendimento do óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o compostoproduto desejado, Composto I-493(20.4 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.25 - 8.29 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 5.95 - 5.99 (m, 2 H), 5.87 - 5.94 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 0.70 - 0.78 (m, 2 H), 0.47 - 0.54 (m, 2 H). Composto l-504

[00885] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropil (2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)carbamato.

[00886] Para uma mistura fria de trifosgênio (0.9 equiv.) e 2-bromo- 3,3,3-trifluoro-propan-1-ol (2 equiv.) em THF foi adicionado piridina (2 equiv.). A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. Em um frasco separado, uma suspensão do Intermediário 2 (1 equiv.) em piridina (2 equiv.) foi arrefecido a 0 °C. Esta suspensão foi adicionada à mistura de trifosgênio e bromopropanol através da seringa e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C por 24 h. Os conteúdos foram concentrados em vácuo, e o resíduo foi diluído em acetato de etil e lavado com solução 1N de HCI. A camada orgânica separada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo para fornecer o óleo bruto. O óleo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 0-100% para entregar o intermediário carbamato desejado, 2-bromo-3,3,3-trifluoropropil (2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)carbamato (77 mg, 4% de rendimento) como um óleo marrom claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 - 8.48 (m, 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 4.28 (quind, 1 H), 3.93 - 4.15 (m, 2 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-504

[00887] Para uma solução de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropyl (2-(1-(2- fluorobenzyl)-5-(isoxazol-3-yl)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)carbamato (1 equiv.) em THF foi adicionado LiHMDS (2.0 M em THF, 1 equiv.). A mistura foi selada e aquecida a 60 °C por 2 d. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% e recristalizado da mistura de dietil-éter-hexanos para distribuir o produto desejado, Composto I-504(7 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.03 - 6.09 (m, 1 H), 5.86 - 5.98 (m, 2 H), 4.73 - 4.80 (m, 2 H). Composto I-544

[00888] Uma mistura do Composto l-419 (1 equiv.) e hidreto de alumínio e lítio (2 equiv.) em THF foi aquecido a 60 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada a 23 °C e, em seguida, sequencialmente tratada com água ( x mL/x g de hidreto de alumínio e lítio), 15% NaOH (aq) (x mL/x g de hidreto de alumínio e lítio) e água (3x mL/x g de hidreto de alumínio e lítio). O precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado no vácuo para produzir a amina intermediária como um amarelo sólido. O intermediário foi suspenso em THF e uma solução de cloreto de metanosulfonil (1M em THF, 2 equiv.) e piridina (3 equiv.) em THF foi adicionado à suspensão gota a gota através da seringa. A mistura foi agitada a 23°C por 3 h, em seguida foi diluída com acetato de etil e lavada com solução de 1 N HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para produzir um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 0-100% para distribuir o composto desejado, Composto I-544(4 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.97 - 7.15 (m, 2 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 1 H), 5.99 - 6.05 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.03 - 3.23 (m, 2 H), 2.68 - 2.83 (s, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H). Composto I-575

[00889] O composto de título foi sintetizado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)propan-2- ol.

[00890] Uma mistura do Composto l-316 (1 equiv), imidazol (2 equiv.) e TBDMS-Cl (1 equiv.) em DMF foi agitado a temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 0-100% para entregar o intermediário desejado (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-fluoro-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)propan-2- ol (258 mg, 63 % de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.82 - 6.97 (m, 3 H), 6.76 (t, 1 H), 5.84 - 5.90 (m, 2 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 4 H), 0.79 - 0.84 (m, 9 H), 0.03 (m, 6 H). Etapa 2: Síntese de (R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-(5-fluoro-2-(1- (2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)oxazolidin-2- ona.

[00891] Uma mistura de (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-fluoro- 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4- il)amino)propan-2-ol (1 equiv.), 2,6-dimetilpiridina (2 equiv.) e trifosgênio (0.7 equiv.) em THF foi agitado a 23 °C, por 30 min. Em seguida, a mistura foi aquecida a 60 °C por 24 h. Conteúdos foram diluídos em acetato de etil e lavado com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 0-100% para entregar o intermediário carbamato protegido por TBS desejado, (R)-5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona (221 mg, 82 % de rendimento). RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 6.84 - 6.97 (m, 2 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H), 4.16 (dd, 1 H), 3.83 (m, 2H), 0.74 - 0.82 (m, 9 H), 0.00 (d, 6 H). Etapa 3: Síntese do Composto I-575

[00892] Para uma solução fria de (R)-5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona (1 equiv.) em THF a 25 °C, foi adicionada uma solução de TBAF (1M em THF, 1 equiv.). Depois da mistura foi agitada a 23°C por 30 min, a mistura foi saciada com água e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para gerar um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 0-100%). Outra purificação por recristalização de uma mistura de éter dietil-diclorometano deu o desejado composto, Composto l-575 (10 mg, 4% de rendimento ao longo de 3 etapas) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.06 (dq, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 4.45 (dd, 1 H), 3.83 (m, 2 H). Composto I-490

[00893] Uma mistura de ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- (trifluorometil)butanoico (1.5 equiv.) e CDI (1.5 equiv.) em THF foi aquecido para refluxo durante 2 h. A esta mistura foi adicionada Intermediário 2 (1 equiv.) em uma parte. A mistura foi diluída em acetato de etil e lavada com solução 1N de HCl. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente isocrático de 80% de acetato de etil em hexanos para distribuir o produto desejado, Composto I-490 (2 mg, 1.2% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.44 -7.50 (m, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.58 - 6.65 (m, 1 H), 5.97 (s, 2H), 2.93 - 2.99 (m, 2 H). Composto I-496

[00894] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (como oo HCl) ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 24 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos refrigerados a 23 °C e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-496 (81 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 - 9.12 (m, 1 H), 8.57 (br. s., 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 4.92 (d, 2 H), 2.45 (s, 3 H). Composto I-508

[00895] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de terc-butil (1-(ciclopropilamino)-3-metil-1-oxobutan-2- il)carbamato

[00896] Para uma solução de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoico (1eq) e ciclopropanamina (1 eq) em THF (10 ml) foram adicionados PyAOP (1.0 eq) seguido por DIPEA(3 eq). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Com conversão completa da matéria prima para o produto desejado, o solvente foi removido por vácuo e purificado por cromatografia flash eluente com acetato de etil/hexano 1:1 As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas para fornecer a amida intermediária como um óleo. Etapa 2: Síntese de 2-amino-N-ciclopropil-3-metilbutanamida

[00897] A amida intermediária terc-butil (1-(ciclopropilamino)-3- metil-1--oxobutan-2-il)carbamato (1 equiv.) foi dissolvido em diclorometano e TFA (proporção de 3:1) e agitado por 4 h a 23 °C. O solvente foi removido no vácuo para render o intermediário amino livre de 2-amino-N-ciclopropil-3- metilbutanamida (42% de rendimento de 0.25 g) como um semissólido. Etapa 3: Síntese do Composto I-508

[00898] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 2-amino-N-ciclopropil-3-metilbutanamida ser o intermediário de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 24 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram refrigerados a 23 ° e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-508 (15 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 - 8.55 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.70 - 6.75 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.65 (br. s., 1H), 5.93 - 5.98 (m, 2 H), 4.58 (t, 1 H), 2.75 (tq, 1 H), 2.31 (dq, 1 H), 0.99 - 1.08 (m, 6 H), 0.67 - 0.79 (m, 2 H), 0.44 - 0.55 (m, 2 H). Composto I-509

[00899] O composto do título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto 2-((trifluorometil)tio)etanamina ser o reagente da amina e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 24 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram refrigerados a 23 °C e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado utilizando um gradiente de acetato de etil de 5-50% em hexanos para entregar o produto desejado, o Composto I-509 (81 mg, 60% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 - 8.48 (m, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.57 - 6.60 (m, 1 H), 5.95 - 6.01 (m, 2 H), 3.96 (q, 2 H), 3.27 (t, 2 H). Composto l-514

[00900] Para uma solução agitada do Composto l-509(1 equiv.) em diclorometano foi adicionado mCPBA (2 equiv.), e a mistura foi agitada por 12 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o produto desejado Composto I-514 (5 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 3.70 (t, 2 H). Composto l-529

[00901] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-((metilamino)metil)propan-2-ol foi o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 24 h como uma solução em THF/água (10:1). Os conteúdos foram refrigerados a 23 °C e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-529 (2.5 mg, 2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.23 -7.28 (m, 2 H), 7.03 - 7.25 (m. 2 H), 6.64 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.22 (br. s., 1 H), 3.49 - 3.53 (m, 3 H), 3.02 - 3.08 br. 2 H). Composto I-545

[00902] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto (1-(metilsulfonil)ciclopropil)metanamina (como o sal de HCl) ser o reagente de amina, e os conteúdos foram aquecidos a 110 °C por 24 h como uma solução em dioxano/água (10:1). Os conteúdos foram refrigerados a 23 °C e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-545 (81 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.04 (d, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.22 (s, 4 H). Composto l-567

[00903] O composto de título foi preparado em 5 etapas: Etapa 1: Síntese de metil 1-((( terc - butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropanocarboxilato

[00904] Para uma solução agitada de ácido 1-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropanocarboxílico (1 equiv.)) em dietil éter e metanol (proporção de 5:1) lentamente foi adicionado (diazometil)trimetilsilano (1 equiv.) a 25 oC. A mistura foi agitada durante a noite, e solventes foram removidos no vácuo para produzir o desejado metil éster intermediário, metil 1-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropanocarboxilato (0.400 g, 75% de rendimento). Etapa 2: Síntese de terc-butil ((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)carbamato

[00905] Metil 1-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropanocarboxilato (1 equiv.) foi dissolvida em THF e refrigerada a 0 °C. Hidreto de alumínio e lítio (3 equiv.) foi adicionado lentamente para que o recipiente e o conteúdo fossem agitados permitindo o aquecimento até 23 °C durante um período de 4 h. A solução de reação foi então re-refrigerada a 0 °C e, em seguida, água (x mL de água/x g de LiAlH4 usado), 15% da solução de hidróxido de sódio (x mL de água/x g de LiAlH4 usado) e água (3x mL de água/x g de LiAlH4usado) foram adicionados lentamente para a reação de uma forma sequencial. A reação foi filtrada por Celite, e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica para entregar o álcool desejado intermediário, terc-butil ((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil) carbamato (0.41 g, 88 % de rendimento). Etapa 3: Síntese de terc-butil ((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)carbamato

[00906] Para uma solução deterc-butil ((1-(hidroximetil)ciclopropil) metil)carbamato (1 equiv.)) em diclorometano a 25 °C foi adicionado PCC (1.15 equiv.) em uma única porção. Reação foi agitada por 2 h. Éter dietílico foi adicionado para o recipiente, e a mistura heterogênea foi filtrada através de sílica gel para produzir o intermediário aldeído desejado, que foi usado sem mais purificação. Etapa 4: Síntese de (1-(1H-imidazol-2-il) ciclopropil)metanamina

[00907] Uma solução agitada deterc-butil ((1- formilciclopropil)metil)carbamato (1 equiv.)) em metanol foi tratado com hidróxido de amônio (10 equiv.) seguido por oxalaldeído (1.1 equiv.). Os conteúdos foram autorizados a agitar a 23 °C, durante 3 h antes de metanol ser removido no vácuo. O resíduo foi então tratado com TFA em diclorometano (proporção de 1:1) e agitado a 23 °C por 5h. A mistura foi diluída com salmoura e extraída com diclorometano. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para entregar o imidazol desejado intermediário, (1-(1H-imidazol-2- il)ciclopropil)metanamina (0.124 g, 100% de rendimento), que foi levado para a próxima reação sem mais purificação. Etapa 4: Síntese do Composto I-567

[00908] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto (1-(1H-imidazol-2-il)ciclopropil)metanamina ser o reagente de amina, e os conteúdos serem aquecidos a 110 °C por 24 h como uma solução em dioxano/água (10:1). Os conteúdos foram refrigerados a 23 °C e os solventes orgânicos foram removidos no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-567 (36 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (br. s., 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 6.97 - 7.09 (m, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 4.05 (d, 2 H), 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.32 - 1.39 (m, 2 H). Composto I-589

[00909] Uma solução de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (intermediário descrito na patente anterior: WO2012/3405 A1) (1 equiv.), ácido de 2-(metilsulfonila)propanoico (3 equiv), trietilamina (10 equiv.) e 2,4,6-tripopil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (4 equiv.) em DMF foi aquecido a 90 °C por 4 h. A reação foi resfriada a 23 °C e, em seguida, vertida em uma mistura 1:1 de acetato de etil e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2x). Os orgânicos foram lavados com água (3x), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-589 (10 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). Composto l-608

[00910] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: Síntese de terc-butil (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato.

[00911] Para uma solução de metil 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acetato (1 equiv.) em etanol foi adicionado hidrato de hidrazina (15 equiv.), e a reação foi autorizada para agitar a noite. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi triturado com o hexano, filtrado e seco sob vácuo elevado para produzir o desejado acil hidrazina intermediário terc- butil (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato, Intermediário B (0.89 g, 92% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de terc-butil (2-oxo-2-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazinil)etil) carbamato

[00912] Para uma solução deterc-butil (2-hidrazinil-2- oxoetil)carbamato (1 equiv.)) em acetonitrila foi adicionado DIEA (1.1 equiv.). Conteúdos foram resfriados a -45 °C e 2,2,2-trifluoroacético anidrido (1.1 equiv.) foi adicionado para a reação. A mistura resultante foi agitada enquanto lentamente aquecendo a 23 °C. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dividido entre a água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um acetato de etil de 5-45% em gradiente hexanos para entregar o desejado intermediário, terc-butil (2-oxo-2- (2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidrazinil)etil)carbamato (0.73 g, 54% de rendimento). Etapa 3: Síntese de (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina

[00913] Síntese de suspensão de terc-butil (2-oxo-2-(2-(2,2,2- trifluoroacetil)hidrazinil)etil)carbamato (1 equiv.)) em acetonitrila foi adicionado DIEA (5.8 equiv.). e trifenilfosfina (4.1 equiv.), que foi agitado por 5 min. Percloroetano (2.3 equiv.) foi então adicionado à reação, e a mistura foi agitada por 20 h a 23 °C. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dividido entre a água e acetato de etil. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de acetato de etil/hexanos de 5-45% para entregar o N-Boc protegido do Intermediário oxadiazole, terc-butil ((5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil) carbamato (0.24 g, 35 % de rendimento). Para uma solução agitada desteN- Boc protegido do intermediário oxadiazole (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado TFA (8 equiv.), e a mistura foi agitada a 23 °C por 4 h. O solvente foi removido no vácuo para entregar a amina livre desejada do intermediário oxadiazole, (5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina (como o sal de HCl, 0.15 g, 100% de rendimento), que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. Etapa 4: Síntese do Composto I-608

[00914] Para uma solução agitada de (5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)metanamina (como o sal de HCl, 2 equiv.) em dioxano resfriado a 0 °C foi adicionado o carbonato de césio (3 equiv.), e a mistura foi agitada por 1h. Intermediário 1 (1 equiv.) foi adicionada à reação e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 24 h. A reação foi refrigerada a 23 °C e diluída com acetato de etil. Os produtos orgânicos foram lavados com água e salmoura, concentrados no vácuo, e o resíduo resultante foi purificado através de fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-608 (2.5 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.17 (ddd, 1H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.70 - 6.74 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H). Composto I-622

[00915] O composto do título foi preparado em 4 etapas: Etapa 1: Síntese de (R)-terc-butil (1-hidrazinil-1-oxopropan-2-il)carbamato

[00916] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 para a síntese do Composto l-608, exceto usando (R)-metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato como matérias- primas (97% de rendimento). Etapa 2: Síntese de (R)-terc-butil (1-oxo-1-(2-(2,2,2-trifluoroacetil)hidraziml)

[00917] propan-2-il)carbamato. Este foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 para a síntese do Composto l-608exceto usando (R)-terc-butil (1-hidrazinil-1-oxopropan-2-il)carbamato como matérias-primas (82% de rendimento). Etapa 3: Síntese de (R)-1-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etanamina

[00918] Este foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa 3 para a síntese do Composto l-608, exceto usando (R)-terc-butil(1- oxo-1-(2-(2,2,2-trifluoroacetil) hidrazinil)propan-2-il)-carbamato como matérias-primas (37% de rendimento). Etapa 4: Síntese do Composto I-622

[00919] Para uma solução agitada de (R)-1-(5-(trifluorometil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)etanamina, (R)-1-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)etanamina (2 equiv.) e Intermediário 1 (1 equiv.) em DMF foi adicionado o carbonato de césio (3 equiv.). A mistura foi aquecida até 90 °C e agitada durante 24 h. Conteúdo de refrigeração para 23 oC e diluído com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e salmoura, concentrada no vácuo, e o resíduo resultante foi purificado através de fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-622 (5 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 - 8.69 (m, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 -7.21 (m, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 5.87 - 5.91 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 1.74 (d, 3 H). Composto l-616

[00920] Para uma solução agitada de 2-(metilsulfonil)acetamida (1 equiv.) em DMF foi adicionado o carbonato de césio (3 equiv.) a 0 °C, e a mistura foi permitida agitar a por 1 h. Intermediário 1 (1 equiv.) foi adicionado ao recipiente e a reação foi aquecida a 90 °C e agitada por 24 h. O conteúdo foi resfriado à 23 °C a mistura foi diluída com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e salmoura, concentrada no vácuo, e o resíduo resultante foi purificado através de fase reversa HPLC para entregar o produto desejado, Composto l-616 (11 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.17 (ddd, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.58 (br. s., 2 H), 3.11 (s, 3 H). Composto I-386

[00921] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto ácido de 1H-pirazole-3-carboxílico foi o reagente ácido, e o material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um 3-8% de metanol em diclorometano gradiente para entregar o composto desejado Composto l-386 (20.2 mg, 40% de rendimento) como um sólido castanho claro. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.93 (s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H); 1 N-H próton não observado. Composto I-164

[00922] Para uma solução doIntermediário 2 (1 equiv.) em diclorometano foi acrescentado anidrido trifluoroacético (3 equiv.) seguido de trietilamina (3 equiv.). A reação foi aquecida a 60 °C por 20 min, após o qual a reação foi concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-3% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-635 (16.4 mg, 32% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br. s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.987.02 (m, 1 H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.62 (d, 1 H), 6.04 (s, 2 H). Composto I-458

[00923] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral C, exceto ácido de 3-hidroxi-5-oxociclohex-3-enocarboxílico (1.3equiv.)) foi o reagente ácido, e 2.5 equivalentes de T3P foi usado. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um 3-10% de metanol no gradiente diclorometano para entregar o composto desejado, Composto l-458 (26.4 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (m, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.01-7.08 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 5.97 (s, 2 H), 2.66-2.75 (m, 2 H), 2.56-2.64 (m, 2 H); 1 C-H próton não observado (isócronos com pico de solvente). Composto I-459

[00924] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral C, exceto ácido de 5-oxopirrolidina-2-carboxílico (1.2 equiv.)) foi o reagente ácido, e 2.5 equivalentes de T3P foi usado. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um metanol de 3-10% no gradiente diclorometano, seguido por uma segunda purificação via cromatografia em gel de sílica utilizando 7-12% (7:1 metanol/acetonitrila) no gradiente diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I459 (12.6 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 6.87-6.93 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 5.95 (s, 2H), 4.41-4.49 (m, 1 H), 2.52-2.60 (m, 1 H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 1 H). Composto I-464

[00925] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral C, exceto ácido de 5-oxopirrolidina-3-carboxílico (1.2 equiv.)) foi o reagente ácido, e 2.5 equivalentes de T3P foi usado. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um 3-10% de metanol no gradiente diclorometano para entregar o composto desejado, Composto l-464 (31.3 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.86-6.93 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 5.97 (s, 2 H), 3.67-3.76 (m, 1 H), 3.57-3.65 (m, 2 H), 2.60-2.72 (m, 2 H). Composto I-461

[00926] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto ácido de 1-(benziloxi)ciclopropanocarboxílico (1 equiv.) foi o reagente ácido, e 2.5 equivalentes de T3P foi usado. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil de 30-50% para administrar o composto desejado, Composto I-461 (14.2 mg, 19% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.34-7.41 (m, 4 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 6.84-6.88 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 1.45-1.51 (m, 2 H), 1.32-1.37 (m, 2 H). Composto I-469

[00927] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto ácido 2-(tiazol-2-il)acético ser o ácido reagente. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um metanol de 3-8% no gradiente diclorometano, seguido por uma segunda purificação via HPLC de fase reversa utilizando 10-95% de acetonitrila no gradiente de água para distribuir o composto desejado, Composto I-469 (4.3 mg, 6% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.08-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.87-6.96 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 5.99 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H). Composto I-465

[00928] Para uma solução de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (intermediário descrito em WO2012/3405 A1; 1 equiv.) em diclorometano foi acrescentado anidrido trifluoroacético (3 equiv.) seguido de trietilamina (3 equiv.). A reação foi aquecida a 60 °C por 20 min, após o qual a reação foi concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-3% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-465 (26.8 mg, 28% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 6.81-6.88 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.02 (s, 2H). Composto I-470

[00929] Para uma mistura do Composto l-38 (1 equiv.), ácido 1- hidroxiciclopropanocarboxílico (1.1 equiv.) e 4-dimetilamino piridina (0.1 equiv.) em diclorometano foi acrescentado trietilamina (3 equiv.) seguido de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (1.1 equiv.). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 12 h, após a qual a reação foi diluída com água e solução 1N de ácido clorídrico e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 10-95% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-470 (1.3 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1 H), 6.97-7.07 (m, 3 H), 6.67 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.31 (m, 1 H), 4.91-5.04 (m, 2 H), 4.42-4.75 (m, 2 H), 4.16-4.32 (m, 1 H), 1.28-1.43 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 2 H); 1 próton permutável não observado.

[00930] Composto l-471 O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto ácido 3,3,3-trifluoropropanoico foi o ácido reagente, 2,5 equivalentes de T3P foi usado, e a reação foi agitada a 23 ° C por 24 h. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 3-10% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-471 (79.3 mg, 85% de rendimento), como um sólido acastanhado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.47 (br. s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.02-7.09 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.81-6.86 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.29 (q, 2 H). Composto I-472

[00931] Para uma solução do Intermediário 2 (1 equiv.) em diclorometano adicionou-se cloreto de metilssufonilmetilssufonil (1.08 equiv.) seguido de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 equiv.). A mistura foi aquecida a 60°C por 1 h, após a qual a reação foi diluída com água e solução 1N de ácido clorídrico e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 3-8% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-472 (39.6 mg, 37% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 1 H), 8.26 (br. s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.07-7.16 (m, 3 H), 6.84-6.91 (m, 1 H), 6.62-6.67 (m, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H); 1 N-H próton não observado. Composto I-486

[00932] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o ácido de 4-sulfamoilbutanoico foi o ácido reagente e 2.5 equivalentes de T3P foram usados. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica, utilizando um 3-10% de metanol no gradiente diclorometano para entregar o composto desejado, Composto l-486 (14.7 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.86-6.91 (m, 2 H, 2 turnos isócronos), 5.97 (s, 2 H), 3.19 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.21 (m, 2 H). Composto I-496

[00933] Para suspensão de 0 °C do Intermediário 2 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado trimetilalumínio (solução de 2M em tolueno, 0.45 equiv.). A reação foi aquecida a 23 °C, após a qual α,α- dimetil -y- butirolactona (1.1 equiv.) foi adicionada. A reação foi aquecida a 80 °C durante 16 h, resfriada a 23 °C, e depois diluída com solução saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etil e lavada com solução 1N de ácido clorídrico. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-496 (7.7 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.01-7.07 (m, 1 H), 6.95-6.99 (m, 1 H), 6.856.90 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 2.04 (t, 2 H), 1.29 (s, 6 H). Composto I-501

[00934] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e 5- (trifluorometil)pirrolidin-2-ona (1.2 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1,5 equiv.). A mistura foi aquecida a 100°C por 16 h, após a qual a reação foi diluída com água e extraída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 10-95% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-501 (13.4 mg, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 5.34-5.39 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 2.582.70 (m, 2 H), 2.40-2.46 (m, 1 H). Composto I-503

[00935] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e 1,1-dióxido de isotiazolidina (1.2 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1,5 equiv.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 16h, após a qual a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 3-10% de metanol/diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-503 (71.3 mg, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.84-6.88 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 2.66 (t, 2 H). Composto I-506

[00936] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e piperidin-2- ona (1.2 equiv.) em 1.4-dioxano foi adicionado o carbonato de césio (1.5 equiv.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h, após o qual a reação foi diluída em água, extraída com diclorometano e lavada com solução 1N de hidróxido de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-95% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-506 (4.9 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.00 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H), 1.98-2.07 (m, 4 H). Composto I-512

[00937] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e 5,5- dimetilpirrolidin-2-ona (1.2 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado o carbonato de césio (1.5 equiv.). A mistura foi aquecida a 100°C por 16 h, após a qual a reação foi diluída com água e extraída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 10-95% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-512 (0.6 mg, 1% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.98-7.01 (m, 1 H), 6.89-6.95 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 2.67 (t, 2 H), 2.14 (t, 2 H), 1.63 (s, 6 H). Composto I-526 e Composto I-527

[00938] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e uma mistura inseparável de 3-metil-3-(metilsulfonil)pirrolidin-2-ona e 4-hydioxi-2-metil- 2-(metilsulfonil)-butanamida (combinado, 1 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1,5 equiv.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 16h, após a qual a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-95% de acetonitrila em água para distribuir os compostos desejados, Composto I-526 (0.5 mg, 2% de rendimento) e Composto I-527 (1.3 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 para o Composto I-526 (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.84-6.89 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.28-4.33 (m, 1 H), 4.184.23 (m, 1 H), 3.20-3.25 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H). RMN-H1 para o Composto I-527 (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 7.02-7.06 (m, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 5.91 (br. s, 1 H), 4.82-4.86 (m, 1 H), 4.74-4.78 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.86-2.90 (m, 1 H), 2.48-2.52 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H). Composto I-533

[00939] Para uma mistura doIntermediário 1 (1 equiv.) e pirrolidina- 2,5-diona (1.3 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1,5 equiv.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h, após o qual a reação foi diluída em água, extraída com acetato de etil e lavada com solução 1N de hidróxido de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-95% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-533 (3.8 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.00 (m, 1 H), 6.81-6.85 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.02 (s, 4 H). Composto I-534

[00940] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e 5- oxopirrolidina-2-carboxamida (1.2 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado o carbonato de césio (1.5 equiv.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 24 h, após a qual a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-534 (0.6 mg, 1% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.99-7.07 (m, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.85 (d, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 4.92-4.96 (m, 1 H), 2.87-2.93 (m, 1 H), 2.58-2.63 (m, 1 H), 2.43-2.55 (m, 2 H). Composto I-590

[00941] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e 5- oxopirrolidina-3-carboxamida (1.3 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1.5 equiv.). A reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h, após o qual a reação foi diluída em água, extraída com acetato de etil e lavada com solução 1N de ácido clorídrico. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 5-12% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-590 (3.2 mg, 3% de rendimento), como um sólido acastanhado. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.07-7.11 (m, 1 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.83-6.87 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.26-4.37 (m, 2 H), 3.45-3.49 (m, 1 H), 2.84-2.94 (m, 2 H). Composto I-691

[00942] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e etil 3-metil- 2-oxopirrolidina-3-carboxilato (1.2 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1,5 equiv.). A mistura foi aquecida a 75°C por 16 h, após a qual a reação foi diluída com uma solução de cloreto de amônio saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 3-7% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-691 (377 mg, 92% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 4.15-4.21 (m, 2 H), 2.75-2.80 (m, 1 H), 2.17-2.23 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.30 (t, 3H). Composto I-604

[00943] Para uma suspensão do Composto I-591 (1 equiv.) em 1:1 tetrahidrofurano/água foi adicionado a um 1M de solução aquosa do hidróxido de sódio (2 equiv.). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, após a qual a reação foi concentrada a ~50% do seu volume, acidifica por meio da adição de um 1M de solução aquosa de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-604 (154,6 mg, 95% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCI3) δ 8,77-8,80 (m, 2 H, 2 deslocamentos sobrepostos), 7,57 (s, 1 H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 7,09-7,13 (m, 1 H), 7,04-7,09 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,86-6,90 (m, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 4,26-4,31 (m, 1 H), 4,16-4,20 (m, 1 H), 2,75-2,79 (m, 1 H), 2,27-2,31 (m, 1 H), 1,54 (s, 3 H). Composto I-605

[00944] Para uma solução a -78 °C de Composto 604 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalilo (2M de solução em diclorometano, 2,5 equiv.). A reação foi agitada a -78 °C por 30 min, então, aquecida até 0 °C e agitada a essa temperatura por 1h. A reação foi, então, concentrada em vácuo, reconstituída em diclorometano e resfriada a -78 °C. Para essa solução foi adicionado ciclopropilamina (5 equiv.), após a qual a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Depois de 20 min, a reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1-8% de metanol em diclorometano para distribuir o composto desejado, Composto I-604 (14,5 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,01-7,08 (m, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,90 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 4,06-4,09 (m, 2 H), 3,00-3,06 (m, 1 H), 2,752,80 (m, 1 H), 2,14-2,29 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 0,78-0,82 (m, 2 H), 0,510,54 (m, 2 H); 1 N-H próton não observado. Composto I-606

[00945] Para uma solução a -78 °C de Composto 604 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado 2M de solução em diclorometano de cloreto de oxalilo (2,5 equiv.). A reação foi agitada a -78 °C por 30 min, então, aquecida até 0 °C e agitada a essa temperatura por 1h. A reação foi, então, concentrada em vácuo, reconstituída em diclorometano e resfriada a -78 °C. Para essa solução foi adicionado solução de hidróxido de amônio (50 equiv.), após a qual a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, a reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-619 (43,3 mg, 75% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,86-6,91 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 4,07-4,13 (m, 2 H), 2,97-3,03 (m, 1 H), 2,172,22 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H); 2 N-H prótons não observados. Composto I-612

[00946] Uma suspensão de Intermediário 1 (1 equiv.) e potássio ((2- carboxilatoetil) sulfonil)amida (1,15 equiv.) em DMSO foi agitado em temperatura ambiente por 72 h. A reação foi diluída em água, lavada com diclorometano, acidificada pela adição de 1M de solução de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para dar o intermediário de ácido. Para uma suspensão desse intermediário de ácido em diclorometano foi adicionado trietilamina (3 equiv.), seguido por cloreto de oxalilo (2M de solução em diclorometano, 2 equiv.). Depois de 15 min., a reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de 5-75% de acetonitrila em água para distribuir o composto desejado, Composto I-612 (5,8 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,01-7,06 (m, 1 H), 6,96-7,01 (m, 1 H), 6,83-6,88 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 3,89 (t, 2 H), 3,35 (t, 2 H). Composto I-615

[00947] Para uma mistura do Intermediário 1 (1 equiv.) e 3- hidroxipirrolidin-2-ona (1,2 equiv.) em 1,4-dioxano foi adicionado carbonato de césio (1,5 equiv.). A reação foi aquecida a 70 °C durante 12h, após a qual a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I-615 (59,7 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,02-7,07 (m, 1 H), 6,98-7,02 (m, 1 H), 6,89-6,94 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 5,92-5,96 (m, 1 H), 3,60-3,65 (m, 1 H), 3,473,52 (m, 1 H), 2,82-2,86 (m, 1 H), 2,33-2,41 (m, 1 H); 1 O-H próton não observado. Composto I-628

[00948] Uma solução de cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazola-3-carboximidamida (gerado na etapa 3 do procedimento geral A, usando-se etanona de 1-(isoxazol-3-il) no passo 1 e 2-fluorobenzil- hidrazina na etapa 2, 1 equiv.), 4-oxotetra-hidrotiofeno-3-carboxilato de metilo (3 equiv.) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-ena (1 equiv.) em piridina foi aquecida a 80 °C durante 12h. A reação foi concentrada em vácuo, empastada em metanol, concentrada em vácuo e empastada novamente em metanol. O precipitado foi filtrado e seco para fornecer o intermediário de sulfeto cíclico desejado (190 mg, 45% de rendimento) como um sólido acastanhado claro. Para uma solução desse intermediário de sulfeto (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado ácido peracetico (2,3 equiv.). Depois de 30 min, a reação foi concentrada em vácuo, empastada em água e filtrada para dar o composto desejado, o Composto I-628 (148,8 mg, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. RMN-H1 (500 MHz, CDCI3) δ 10,2 (br. s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,31-7,34 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,07-7,12 (m, 3 H), 6,64 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H). Composto I-632

[00949] Uma suspensão de Composto I-628 (1 equiv.) em oxicloreto de fósforo (62 equiv.) foi aquecida a 90 °C durante 2h, após a qual a mistura de reação foi concentrada em vácuo para se conseguir o intermediário de cloropirimidina desejada (155 mg, 100% de rendimento) como um sólido acastanhado. Para uma suspensão desse intermédio (1 equiv.) em dioxano foi adicionado uma solução de hidróxido de amônio (440 equiv.). A reação foi agitada a 23 °C por 15h e, então, aquecida a 60 °C durante 1h, depois que a mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto desejado, o Composto I- 632(44,5 mg, 60% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,31-7,35 (m, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,21-7,24 (m, 1 H), 7,09-7,13 (m, 1 H), 6,83-6,87 (m, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H). Composto I-497 e I-524

[00950] Uma solução de Intermediário 2 (1 equiv.), trietilamina (3,5 equiv.), DMAP (0,1 equiv.) e 2-cloro-2-oxoetilacetato (2,2 equiv.) em diclorometano foi aquecida a 60 °C por 26 h. O solvente removido em vácuo, e o material bruto foram purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-497 (30 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco, e um produto secundário, o Composto I-524 (4,5 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 para o Composto I-497 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,37 (m, 1 H), 9,11 (d, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H). RMN-H1 para o Composto I-524 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,13 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H). Composto I-499

[00951] Em uma pasta de Composto I-497 (1 equiv.) em metanol foi adicionado a uma solução de carbonato de potássio (0,5 equiv.) em água. Após agitar durante 1h a 23 °C, um 0,5 de equivalentes de carbonato de potássio em água adicional foi adicionado ao recipiente, juntamente com THF (volume igual ao volume inicial de metanol). A reação foi permitida agitar durante uma 1h a mais a 23 °C. O solvente foi removido em vácuo, e o material bruto resultante foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-499 (10,5 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,43 (m, 1 H), 9,11 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 5,61 (m, 1 H), 4,11 (m, 2 H). Composto I-525

[00952] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 4-(benziloxi)tetrahidro- 2H-piran-4-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-525 (9 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (m, 1 H), 8,91 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (s, 3 H), 6,65 (s, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H). Composto I-528

[00953] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-metoxiacético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-528 (7 mg, 58% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,18 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H), 6,05 (m, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H). Composto I-532

[00954] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido oxazola-4-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-532 (3,8 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,39 (m, 1 H), 9,09 (m, 2 H), 8,82 (m, 1 H), 8,65 (m, 1 H), 8,11 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,29 (m, 3 H), 7,13 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 5,94 (m, 2 H). Composto I-547

[00955] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 3-metoxipropanóico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-547 (4,9 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,09 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,70 (t, 2 H). Composto I-548

[00956] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que tosilalanina era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-548 (3,1 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-549

[00957] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido tiazola-4-carboxílica era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-549 (3,7 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (m, 1 H), 9,31 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,84 (m, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,29 (m, 3 H), 7,13 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,94 (m, 2 H). Composto I-550

[00958] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 1H-pirrola-2-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-550 (3,4 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (m, 1 H), 10,84 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,19 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H). Composto I-551

[00959] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 1-cianociclopropano-1- carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-551 (3,3mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,02 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 1,74 (m, 4 H). Composto I-552

[00960] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido tiazola-5-carboxílica era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-552 (2,3 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (m, 1 H), 9,35 (m, 1 H), 9,12 (m, 1 H), 8,96 (m, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,95 (m, 2 H). Composto I-553

[00961] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 6-oxo-1,6- diidropiridina-2-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-553 (1,9 mg, 7% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-554

[00962] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 3-metoxiisoxazola-5- carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-554 (4,6mg, 17% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-555

[00963] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido pirimidina-4-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-555 (1,6 mg, 6% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-556

[00964] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido oxazola-5-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-556 (4,4 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-557

[00965] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido oxazola-4-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-557 (4,4 mg, 17% de rendimento) como um sólido branco. Composto I-558

[00966] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido ciclopropanocarboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-558 (5,1 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (m, 1 H), 9,11 (m, 1 H), 8,69 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 0,87 (d, 4 H). Composto I-559

[00967] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido (S)-2-metoxi-2- fenilacético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-559 (6,8 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,36 (m, 4 H), 7,23 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 5,12 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H). Composto I-560

[00968] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido furan-2-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-560 (5,2 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,73 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H). Composto I-561

[00969] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido tiofeno-2-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-561 (3,9 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,39 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,78 (m, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,12 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 5,95 (m, 2 H). Composto I-562

[00970] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-etoxiacético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-562 (5,7 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 1,17 (m, 3 H). Composto I-563

[00971] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que ácido 2-(metilsulfonila) de acético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-563 (3 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,53 (m, 1 H), 9,08 (m, 1 H), 8,78 (m, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 4,46 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H). Composto I-564

[00972] O composto de título foi elaborado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 3-ciclopropil-1H- pirazola-5-carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para entregar o composto desejado, o Composto I-564 (1,2 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,84 (br s, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,77 (m, 1 H), 8,07 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H), 5,95 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 0,98 (m, 2 H), 0,76 (m, 2 H). Composto I-565

[00973] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-acetoxi-2-fenilacético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-565 (4,1 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (m, 1 H), 9,08 (m, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,41 (m, 3 H), 7,33 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H). Composto I-569

[00974] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o 1-metilciclopropano-1- carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-569 como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,81 (m, 1 H), 8,69 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,93 (m, 2 H), 6,01 (m, 2 H), 1,52 (s, 3 H), 1,32 (m, 2 H), 0,84 (m, 2 H). Composto I-570

[00975] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido tetrahidrofuran-2- carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-570 como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,79 (m, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 6,92 (m, 2 H), 5,99 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,01 (m, 2 H). Composto I-571

[00976] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-(5-metil-2,4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)acetico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-571 como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,79 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,14-7,01 (m, 2 H), 6,966,89 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 1,91 (d, 3 H). Composto I-572

[00977] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 3,3,3-trifluoro-2-metoxi- 2-fenilpropanóico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-572 como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8,79 (m, 2 H), 8,19 (m, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,57 (m, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,30 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 6,92 (m, 2 H), 5,99 (m, 2 H), 3,63 (d, 3 H). Composto I-574

[00978] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido tetrahidro-2H-pirano-4- carboxílico era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-574 como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,81 (d, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 6,93 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 2,80 (m, 1 H), 1,85 (d, 4 H). Composto I-577

[00979] O intermediário protegido de acetil foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2- acetoxibenzóico era o reagente de ácido. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o intermediário desejado. Então, o intermediário foi dissolvido em uma mistura de metanol:água (8:1) e tratado com hidróxido de lítio (4,5 equiv.) e uma pequena quantidade de THF (300 μL). Após a reação ser concluída, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi tratado com solução 1N de HCl até pH ser ~4, A mistura foi extraída com acetato de etil, e as camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. O conteúdo foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para dar o composto desejado, o Composto I-577 (10 mg, 33% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,81 (m, 1 H), 11,12 (m, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 6,90 (m, 1 H), 5,96 (s, 2 H). Composto I-579

[00980] Uma solução de ácido 2-cianoacético (4 equiv.) em DMF foi resfriado a 0 °C e tratada com cloreto de oxalilo (4,1 equiv.) como uma solução em DMF. Observou-se a evolução de gás, e o conteúdo foi agitado a 0 °C por 30 min. O Intermediário 2 (1 equiv.) foi adicionado à reação e o conteúdo agitado por 18h conforme foi permitido aquecer a 23 °C. Os solventes foram removidos em vácuo, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-579 (2,3 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,47 (m, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 8,78 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H). Composto I-594

[00981] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-metil-2,3- dihidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico 1,1-dioxida era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-594 (7,4 mg, 23% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,96 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,77 (m, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,68 (s, 2 H), 7,57 (m, 2 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H). Composto I-596

[00982] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) acético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-596 (17,4 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 7,91 (m, 5 H), 7,65 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 4,58 (s, 2 H). Composto I-597

[00983] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que (2-fenilacetil)glicina era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-597 (4,4 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,83 (m, 1 H), 8,68 (m, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,34 (m, 5 H), 7,26 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,97 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,01 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 3,66 (s, 2 H). Composto I-598

[00984] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ((benziloxi)carbonil)glicina era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-598 (4 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (m, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,37 (m, 6 H), 7,23 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 3,93 (m, 2 H). Composto I-599

[00985] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-(1-oxoisoindolin-2- il)acético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-599 (11,7 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 4,55 (m, 4 H). Composto I-610

[00986] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-(2-oxoisoindolin-3- il)acético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-610 (11,4 mg, 42% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,33 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 5,93 (m, 2 H), 4,33 (m, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 3,64 (m, 2 H). Composto I-601

[00987] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-(4-oxoquinazolin- 3(4H)-ilacético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-601 (3,3 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,69 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,73 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 4,99 (s, 2 H). Composto I-602

[00988] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido (2-(1,3-dioxoisoindolin- 2-il)acetil)glicina era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-602 (1,2 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,20 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,91 (s, 2 H), 7,88 (s, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H). Composto I-603

[00989] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que (metoxicarbonil)glicina era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-603 (2,2 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,13 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H). Composto I-592

[00990] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-(fenilsulfonil)acético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-592 (1,7 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,34 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 4,67 (m, 2 H). Composto I-594

[00991] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C em formato de biblioteca, exceto que o ácido 2-((4- clorofenil)sulfonil)acético era o reagente de ácido, e o material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o desejado composto, o Composto I-594 (5,8 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,48 (s, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,87 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,73 (m, 2 H). Composto I-498

[00992] Para uma mistura de 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-amina (intermediário descrito em WO2012/3405 A1; 1 equiv.), trietilamina (6 equiv.) e N, N-dimetilpiridin-4- amina (0,01 equiv.) em diclorometano foi adicionado acetato de 2-cloro-2- oxoetil (3 equiv.) a 23 °C. O conteúdo foi aquecido a 60 °C e agitados por 18h. O solvente foi removido em vácuo e a purificação do material bruto através de HPLC de fase reversa rendeu o composto desejado, Composto I498 (1,0 mg, 2% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,21 (m, 1 H), 9,09 (m, 1 H), 8,84 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H). Composto I-578

[00993] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que tetrahidrofuran-3-amina era o reagente de amina, foram usados 6 equivalentes de trietilamina, e os conteúdos foram aquecidos a 100 °C como uma solução em dioxano/água (4:1) por 24h. A mistura foi resfriada a 23 °C e o solvente removido em vácuo. O sólido foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-578 (12 mg, 53% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 2,04 (s, 1 H). Composto I-613

[00994] Uma solução de Intermediário 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com potássio de benzenossulfonamida (2 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 8h. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-613 (7 mg, 26% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,82 (m, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,26 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,11 (m, 2H), 6,94 (m, 2 H), 5,98 (m, 2 H). Composto I-614

[00995] Uma solução de Intermediário 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com potássio de 3,4-dimetoxibenzenossulfonamida de (2 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 8h. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-614 (1,3 mg, 5% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (m, 1 H), 8,56 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 5,94 (s, 2 H), 3,71 (d, 6 H). Composto I-607

[00996] Uma solução de Intermediário 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com potássio de (4-fluorofenil) metanossulfonamida (2 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 60 °C para 0,5 h, após a qual a reação foi diluída com água e solução 1N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-607 (2,8 mg, 6% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,79 (m, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 6,94 (d, 6 H), 5,98 (s, 2 H), 5,04 (m, 2 H). Composto I-624

[00997] Para uma solução de 4-fluorobenzenosulfonamida (4 equiv.) em DMF foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de potássio (4 equiv.) a 23 °C. Após 15 minutos de agitação, o Intermediário 1 (1 equiv.) foi adicionado e a reação agitada por 3 dias a 75 °C. Sem processamento, o produto foi purificado através de HPLC de fase reversa para entregar o composto desejado, o Composto I-624 (1,9 mg, 7% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,13 (m, 1 H), 8,51 (m, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,15 (m, 3 H), 6,95 (m, 1 H), 5,99 (s, 2 H). Composto I-625

[00998] Uma solução de Intermediário 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com piridina-3-sulfonamida de potássio (1 equiv.) e carbonato de potássio (0,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi aquecida a 150 °C por 10 min. em um micro-ondas. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-625 (4,4 mg, 33% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,24 (m, 1 H), 9,14 (m, 1 H), 8,69 (m, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 8,40 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 7,13 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 5,95 (m, 2 H). Composto I-583

[00999] Uma solução de Intermediário 2 (1 equiv.) em DMF foi tratada com isocianatobenzeno (2 equiv.) e trietilamina (2 equiv.) A mistura de reação resultante foi aquecida a 100 °C por 18h. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para entregar o composto desejado, o Composto I-583 (1,0 mg, 4% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (m, 1 H), 9,10 (m, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,27 (m, 7 H), 7,09 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H). Composto I-491

[001000] Para uma solução de Intermediário 2 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado cloreto de (4-fluorofenil)metanessulfonil (1 equiv.), seguido por DBU (1 equiv.). A reação foi agitada a 90°C durante 18h. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com diclorometano (3x), lavada com a solução 1N de ácido clorídrico (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação de material bruto através de HPLC de fase reversa deu o composto desejado, o Composto l-491 (17,8 mg, 17% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,52 (d, 1 H), 8,28 (br. s., 1 H), 7,38 (br. s., 1 H), 7,30 (dd, 2 H), 7,25 (br. s., 1 H), 7,14-6,97 (m, 4 H), 6,92-6,73 (m, 3 H), 6,63 (d, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 4,54 (br. s., 2 H). Composto I-495

[001001] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que etanol-1,1,2,2-d4-amina era o reagente de amina, e o conteúdo foi aquecido a 90 °C por 20h. O conteúdo foi resfriado a 23 °C, e particionado entre uma mistura 1:1 da solução de diclorometano e 1N HCl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída com diclorometano (x2), e as partes orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-495 (120 mg, 74% de rendimento), como um sólido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,14-7,28 (m, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 4,74 (br. s., 1 H). Composto I-505

[001002] 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (intermediário descrito em WO2012/3405 A1; 1 equiv.) foi adicionado a uma suspensão de NaH (1,2 equiv.) em THF anidro a 23 °C. Após agitação por 30 min a 23 °C, uma solução de cloreto de propano-2- sulfonila (1 equiv.) em THF foi adicionada à mistura de reação. O conteúdo foi aquecido a 70 °C e agitados por 18h adicionais. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com diclorometano (3x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do material bruto através de HPLC de fase reversa deu o composto desejado, o Composto l-505 (2,9 mg, 6% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,59 (br. s., 1 H), 9,13 (d, 1 H), 8,66 (br. s., 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,24-7,17 (m, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,08-7,02 (m, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 4,24 (br. s., 1 H), 1,35 (d, 6 H). Composto I-510

[001003] Para uma solução de Intermediário 2 (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado DBU (1 equiv.) seguido por 2- (clorossulfonil)acetato de metil (1 equiv.). A reação foi agitada a 90°C durante 18h. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com diclorometano (3x), lavada com a solução 1N de ácido clorídrico (2x), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação de material bruto através de HPLC de fase reversa deu o composto desejado, o Composto l-510 (8,3 mg, 12% de rendimento) como um sólido. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,52 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,08-6,99 (m, 4 H), 6,63 (d, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H). Composto I-521

[001004] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que o 3-amino-2,2-difluoropropan-1-ol (1,5 equiv. como o sal HCl) era o reagente de amina, 1 equivalente de trietilamina foi usada, e o conteúdo foi aquecido a 60 °C por 20h. O conteúdo foi resfriado a 23 °C, e particionado entre uma mistura 1:1 da solução de diclorometano e de 1N HCl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída com diclorometano (x2), e as partes orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, o Composto I-521 (36 mg, 60% de rendimento), como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,04-6,97 (m, 3 H), 6,60 (d, 1 H), 6,05 (br. s., 1 H), 5,93 (s, 2 H), 4,12 (td, 2 H), 3,74 (t, 2 H). Composto I-539

[001005] Para uma solução do Composto I-510 (1 equiv.) em THF foi adicionado o borohidreto de sódio (3 equiv.) a 23 °C. A mistura de reação foi aquecida a 75 °C, metanol (4 equiv.) foi adicionada gota a gota através de seringa e o conteúdo agitado por 1h. Após o resfriamento a 23°C, a reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto resultante foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-539 (1,5 mg, 27% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,69 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,96 (s, 3 H), 6,89 (d, 1 H), 6,84-6,82 (m, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H), 3,66 (t, 2 H). Composto I-610

[001006] Uma solução de Intermediária 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com ciclopropilssulfonil)amida de potássio (2 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 23 °C por 16h. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-610 (34 mg, 55% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,66 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,23-7,11 (m, 1 H), 7,02-6,89 (m, 2 H), 6,86-6,74 (m, 2 H), 5,91-5,77 (m, 2 H), 3,36-3,26 (m, 1 H), 1,35-1,17 (m, 2 H), 1,08-0,89 (m, 2 H). Composto I-611

[001007] Uma solução de Intermediária 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com (propilssulfonil)amida de potássio (2 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 23 °C por 16h. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-611 (50 mg, 81% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,67 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,23-7,13 (m, 1 H), 7,03-6,89 (m, 2 H), 6,87-6,81 (m, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 5,91-5,68 (m, 2 H), 3,63 (t, 2 H), 1,93-1,74 (m, 2 H), 0,97 (t, 3 H). Composto I-629

[001008] Uma solução de Intermediária 1 (1 equiv.) em DMSO foi tratada com metil(metilsulfonil)amida de potássio (1 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 23 °C por 16h. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi diretamente purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, o Composto I-629 (8 mg, 33% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (d, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,12 (td, 1 H), 6,94 (td, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 3,37 (d, 3 H). Composto I-475

[001009] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o ácido (S)-2-acetoxi-3,3,3-trifluoropropanóico era o reagente de ácido (3 equiv.), foram usados 7 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de T3P. A solução foi aquecida a 50 °C por 10 minutos, nesse ponto, a solução foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-475 (98 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,81 (d, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 6,85-6,82 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,06 (s, 2 H), 5,77 (q, 1 H), 2,39 (s, 3 H). Composto I-485

[001010] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que 4-aminopirrolidin-2-ona era o reagente de amina. Após agitação a 90 °C por 16h, água adicional foi adicionada para solubilizar os reagentes. Depois de 5h, a mistura de reação foi particionada entre o diclorometano e o bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0-15% de metanol em diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-485 (11 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,76 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (q, 1 H), 7,11-7,07 (m, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,83-6,80 (m, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 5,11-5,06 (m, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,40 (dd, 1 H), 2,84 (dd, 1 H), 2,51 (dd, 1 H). Composto I-500

[001011] Uma solução de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (intermediário descrito em WO2012/003405 A1; 1 equiv.) e tricloreto de fosforilo (20 equiv.) foi aquecida a 60 °C durante 1h, após o que o tricloreto de fosforilo foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em dioxano e água (razão de 2:1). 2-(Aminometil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (3 equiv.) e trietilamina (10 equiv.) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida a 110 °C para a 7d. A solução foi particionada entre a 1 N de ácido clorídrico aquosa e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (0-100% (7:1 = acetonitrilo:metanol) em gradiente de diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-500 (16 mg, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,77 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,29-7,24 (m, 1 H), 7,09-7,00 (m, 3 H), 6,85 (s, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H). Composto I-518

[001012] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto que 3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina (9 equiv.) era o reagente de amina, e 30 equivalentes de trietilamina foram usados. Após agitação para 16h, a mistura de reação bruta foi particionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com de acetato de etil. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-518 (10 mg, 21% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,39 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,81-6,78 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 5,57 (br s, 1 H), 4,17 (ddd, 1 H), 3,51-3,44 (m, 1 H), 3,34 (ddd, 1 H). Composto I-540

[001013] Para uma solução do Composto l-403 (1 equiv.) em diclorometano foi tratada com diisopropiletilamina (2 equiv.), seguido por HATU (1,5 equiv.). Após agitação por 20 min, amônia (3 equiv., 0,5 M de solução em dioxano) foi adicionada. Após 22h, a amônia adicional (3 equiv.) foi adicionada. Após 4 horas, a solução foi diluída com solução 1N de ácido clorídrico aquoso e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0-15% de metanol em diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-540 (3 mg, 13% de rendimento) como um filme branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,47 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1 H), 7,07-6,98 (m, 2 H), 6,91 (m, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 5,97 (d, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 5,84 (quint, 1 H), 5,74 (br s, 1 H). Composto I-568

[001014] Uma solução do Composto I-418 (1 equiv.), fosforazidato de difenila (1,5 equiv.) e trietilamina (1,5 equiv.) em tolueno foi aquecida a 50 °C por 15h. A solução foi resfriada a 23 °C e tratada com metanolato de sódio (3 equiv., 0,5 N de solução em metanol). Após a agitação a 23 °C, durante 1h, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a solução resultante foi agitada por mais uma 1h. A reação foi diluída com água e diclorometano, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo para render o produto bruto. A purificação através de cromatografia em gel de sílica (0-15% (7:1 = acetonitrilo:metanol) em gradiente de diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-568 (11 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,76 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,29-7,24 (m, 1 H), 7,12-7,06 (m, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 5,67-5,58 (m, 1 H), 3,73 (dd, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,42 (dd, 1 H). Composto I-576

[001015] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de acetato de (S)-1-((2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il

[001016] O intermediário foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o ácido (S)-2-acetoxipropanóico era o reagente de ácido (3 equiv.), foram usados 10 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de T3P. A solução foi aquecida a 50 °C por 16h, nesse ponto, a solução foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos foram secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano) rendeu intermediário impuro, que foi levado para a próxima etapa sem manipulação adicional. Etapa 2: Síntese do Composto I-576

[001017] Para a síntese de acetato de (S)-1-((2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il (1 equiv.) em 4:1 = metanol:água foi adicionada carbonato de potássio (0,5 equiv.) em uma única porção. Após a agitação por 10 min, a solução de reação foi acidificada com 3N de solução de ácido clorídrico e diluída com água e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (0-5% de metanol em gradiente de diclorometano) distribuiu o composto desejado, o Composto I-576 (4,5 mg, 29% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,77 (m, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,11-7,03 (m, 2 H), 6,91-6,88 (m, 2 H), 5,98 (s, 2 H), 4,32 (q, 1 H), 1,45 (d, 3 H). Composto I-580

[001018] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o ácido 2-metil-2-(metilsulfonil)propanóico era o reagente de ácido (3 equiv.), foram usados 10 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de T3P. A solução foi aquecida a 70 °C por 3h, nesse ponto, a solução foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos foram secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-100% de acetato de etilo em hexanos) rendeu o composto desejado, O Composto I-580 (30 mg, 42% de rendimento) como espuma amarela. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 9,13 (br s, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 6,89-6,86 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 1,81 (s, 6 H). Composto I-582

[001019] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (Intermediário descrito em uma patente anterior: WO2012/003405 A1; 1 equiv.) foi usado no lugar do Intermediário 2, ácido 2-metil-2-(metilsulfonila)propanóico era o reagente de ácido (3 equiv.), foram usados 10 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de anidrido propilfosfónico (T3P, 50%, em peso, em acetato de etilo). Depois de aquecer a mistura a 90 °C por 4 horas, a solução foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia em gel de sílica ((7:1 = acetonitrilo:metanol) em gradiente de diclorometano) deu o composto desejado, o Composto I-582 (29 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 9,10 (br s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,23-7,19 (m, 1 H), 7,06-7,02 (m, 1 H), 7,10-6,97 (t, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 1,82 (s, 6 H). Composto I-587

[001020] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o ácido 2-(metilsulfonil)propanóico era o reagente de ácido (3 equiv.), foram usados 10 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de T3P. Após agitar durante 1h a 70 °C, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (0-5% de metanol em gradiente de diclorometano) distribuiu o composto desejado, o Composto I-587 (45 mg, 64% de rendimento), como um sólido marrom. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ 9,45 (br s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,21-7,16 (m, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 6,80-6,77 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 4,14 (q, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 1,73 (d, 3 H). Composto I-609

[001021] Para uma solução de potássio ((2,2,2- trifluoroetil)sulfonil)amida (2 equiv.) em dimetilsulfóxido foi adicionado Intermediária 1 (1 equiv.). Após a agitação por 62h, a solução foi diluída com o acetato de etil e uma solução de 1 N de ácido hidroclórico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo bruto foi produzido em metanol e o sólido resultante foi filtrado e lavado com metanol adicional. O resíduo foi produzido novamente em metanol e os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com metanol para entregar o composto desejado, o Composto I-609 (24 mg, 28% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, 1 H), 8,44 (br s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,37-7,31 (m, 1 H), 7,24-7,20 (m, 2 H), 7,12 (t, 1 H), 7,02-6,99 (m, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 4,74 (br s, 2 H). Composto I-627

[001022] Uma suspensão de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (Intermediário descrito em WO2012/003405 A1; 1 equiv.) em tricloreto de fosforilo (20 equiv.) foi aquecida a 60°C por 2 h. Depois de evaporar à secura em vácuo, o resíduo resultante e 2-(aminometil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (3 equiv.) foram dissolvidos em 2:1 de mistura de dioxano:água e tratadas com trietilamina (10 equiv.). A solução foi aquecida a 110 °C por 38 horas. A solução foi diluída com diclorometano e 1N de ácido clorídrico, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram secos sobre sulfato magnésio, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A purificação através de cromatografia de gel de sílica (0-65% (7:1 = acetonitrilo:metanol) em gradiente de diclorometano) produziu o produto contaminado. O produto bruto foi dividido entre a água e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi removido em vácuo para produzir o composto desejado, o Composto I-627 (1 mg, 1% de rendimento) como uma película transparente. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,11-7,04 (m, 2 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 4,10-4,02 (m, 2 H). Composto I-634

[001023] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto que 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol (como o sal HCI, 2 equiv.) era o reagente de amina, e 4 equivalentes de trietilamina foram usados. Após agitação a 90 °C para 21 h, exame e purificação através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-70% de acetato de etila em hexanos) rendeu o composto desejado, o Composto I-634 (33 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,05-6,95 (m, 3 H), 6,61 (m, 1 H), 6,04-5,93 (m, 3 H), 5,74 (br s, 1 H), 4,00 (dd, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 1,44 (s, 3 H). Composto I-631

[001024] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que o dicloridrato de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3(2H)-ona (2 equiv.) era o reagente de amina, e foram usados 4 equivalentes de trietilamina. Após agitação a 90 °C para 1,5 h, exame e purificação através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de 0-15% de metano em diclorometano) rendeu o composto desejado, o Composto I-631 (9 mg, 14% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,79 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,13-7,09 (m, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,856,82 (m, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H). Composto I-328

[001025] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o ácido de 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (2 equiv.) era o reagente de ácido, foram usados 3 equivalentes de trietilamina e 3 equivalentes de T3P. A solução foi agitada a 23 °C por 18h, nesse ponto, a solução foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (2x) e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação do resíduo através de cromatografia de gel de sílica (acetato de etila em hexanos) rendeu o composto desejado, o Composto I-328 (2 mg, 14% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,73 (d, 1 H), 8,57 (br s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,01 (s, 2 H), 1,40 (m, 4 H).

[001026] Composto I-415 O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Intermediário descrito em uma patente anterior: WO2012/003405 A1; 1 equiv.) foi usado no lugar do Intermediário 2, ácido 1-(trifluorometil)clopropanocarboxílico (3 equiv.) era o reagente de ácido, foram usados 7 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de T3P. Após o aquecimento a 90 °C por 2d, o frasco foi resfriado a 23 °C e o conteúdo foi diluído com acetato de etila. Conteúdo foi lavado com água (3x), salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrado e concentrou-se através da evaporação rotativa. A purificação do resíduo através de cromatografia de gel de sílica (acetato de etila em hexanos) rendeu o composto desejado, o Composto I-415 (42 mg, 30% de rendimento) como sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,67 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,31 (br s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,04 (s, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H).

[001027] Composto I-460O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto que o 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Intermediário descrito em uma patente anterior: WO2012/003405 A1; 1 equiv.) foi usado no lugar do Intermediário 2, ácido 1-cianociclopropanecarboxílico (3 equiv.) era o reagente de ácido, foram usados 7 equivalentes de trietilamina e 4 equivalentes de T3P. Após o aquecimento a 50 °C por 18h, o frasco foi resfriado a 23 °C e o conteúdo foi diluído com acetato de etila. Conteúdo foi lavado com água (3x), salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrado e concentrou-se através da evaporação rotativa. A purificação do resíduo através de cromatografia de gel de sílica (acetato de etila em hexanos) rendeu o composto desejado, o Composto I-460 (29mg, 23% de rendimento) como sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,61 (s, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,67 (m, 2 H). Composto I-483

[001028] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas:

[001029] Etapa 1: Síntese de 3-(3-(4-cloro-5-nitropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazola 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-ol (Intermediário descrito em uma patente anterior: WO2012/003405 A1; 1 equiv.) foi adicionado ao oxicloreto de fósforo (22 equiv.) e a mistura foi aquecida por 4 h a 90 °C. Conteúdo foi concentrado em vácuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo e posteriormente lavado com solução de 10% de bicarbonato de sódio a (2x), água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para entregar o intermediário desejado, 3-(3- (4-cloro-5-nitropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazola, como um sólido acastanhado (1,86 g, 96% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,35 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,08 (s, 2 H). Etapa 2: Síntese do Composto 1-483

[001030] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que 3-(3-(4-cloro-5-nitropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazol-5-il)isoxazola foi usado no lugar do Intermediário 1, 2- (aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1,5 equiv.) era o reagente de amina, 3 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos a 30°C por 1h como uma solução em dioxano/água (3:1). A reação foi refrigerada e diluída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, então, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O solvente foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-100% de hexanos/acetato de etil para distribuir o composto desejado, o Composto I-483 (77 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,36 (s, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 7,64 (br s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 4,27, (d, 2 H). Composto I-484

[001031] Uma solução do Composto I-483 (1 equiv.) em metanol a 23 °C, foi tratada com 10% de paládio em carbono (0,2 equiv.), em seguida, colocada sob uma atmosfera de H2 entregue através de um balão cheio de hidrogênio ligado a uma agulha. A mistura foi agitada por 1h sob pressão positiva de H2 e filtrada através de celite. A torta de filtro foi lavada com metanol, e as lavagens combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil em hexanos para entregar o composto desejado, o Composto I-484 (53 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,39 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,01, (s, 2H). Composto I-541

[001032] Uma mistura de 3-(3-(4-cloro-5-nitropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazola (conforme descrito na etapa 1 da síntese do Composto I-483 (1 equiv.), carbamato de metila (5 equiv.) e carbonato de césio (5 equiv.) foi aquecida a 90 °C por 18h. Após o resfriamento a 23 °C, a mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água (3x) e salmoura. O conteúdo foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo bruto resultante foi removido em vácuo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de hexanos/acetato de etil para entregar o composto desejado, o Composto I541 (35 mg, 19% de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,09 (br s, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,07 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H). Composto I-542

[001033] Uma solução do Composto I-541 (1 equiv.) em metanol a 23 °C, foi tratada com 10% de paládio em carbono (0,2 equiv.), em seguida, colocada sob uma atmosfera de H2 entregue através de um balão cheio de hidrogênio ligado a uma agulha. A mistura foi agitada por 1h sob pressão positiva de H2 e filtrada através de celite. A torta de filtro foi lavada com metanol, e as lavagens combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado através de cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil em hexanos para entregar o composto desejado, o Composto I-542 (26 mg, 87% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 4,61 (br s, 2 H), 3,81 (s, 3 H). Composto I-488

[001034] O composto de título foi preparado depois do procedimento geral B, exceto que 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (2,3 equiv.) era o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2,3- difluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazola (descrito na etapa 2 para a síntese do Composto I-235) foi usado no lugar do Intermediário 1 e o conteúdo foi aquecido a 90 °C para 3d. O conteúdo foi resfriado a 23 °C a mistura foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, então, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (gradiente de acetato de etil em hexanos) para distribuir o composto desejado, o Composto I-488 (62 mg, 44% de rendimento), como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 5,58 (br s, 1 H), 4,14 (d, 2 H). Composto I-489

[001035] O composto de título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto que ácido 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanóico (1,3 equiv.) era o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1- (2,3-difluorobenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazola (descrito na etapa 2 para a síntese do Composto I-235) foi usado no lugar do Intermediário 1 e o conteúdo foi aquecido a 90 °C para 3d. O conteúdo foi resfriado a 23 °C e a mistura foi diluída com água, e o pH foi ajustado para 5 com solução de 3N de HCl. A mistura foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com água (2x) e secada sob vácuo. Uma porção do resíduo dissolvido em diclorometano/metanol (4 mL, 1:1). A filtração deixou 62 mg de material insolúvel. A fração solúvel foi submetida a cromatografia de gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano/metanol para render o Composto I489 como um sólido branco (60 mg). A análise do material insolúvel deixado a partir da filtração também mostrou ser o Composto I-489 (total: 0,122 g, 90% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,77 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 4,43 (d, 1 H), 4,12 (d, 1 H). Composto I-522

[001036] Uma solução do Composto I-489 (1 equiv.) em diclorometano foi tratada com base de Hunig (3 equiv.) e HATU (1,5 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 h e, em seguida, uma solução de amoníaco (0,5 M em dioxano, 8 equiv.) foi adicionada à reação. For permitido que conteúdos fossem agitados durante a noite a 23 ° C.A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água (3x) e salmoura. A solução foi, então, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo bruto através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano/metanol distribuiu o composto desejado, Composto I-522 (5 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 5.65 (br s, 1 H), 5.53 (br s, 1 H), 4.12 (d, 2 H). Composto I-507

[001037] O composto do título foi sintetizado em 4 etapas: Etapa 1: Síntese de cloridrato de (3,3,3-trifluoropropil)hidrazina

[001038] 3-Bromo-1,1,1-trifluoropropano (1 equiv.) e hidrato de hidrazina (10 equiv.) foram dissolvidos em etanol absoluto e aquecidos a 80 °C por 18 h. A solução foi resfriada a 23 °C e concentrada sob vácuo a 15 °C.O óleo grosso foi diluído com água e diclorometano e, em seguida, carbonato de potássio sólido foi adicionado para saturar a camada aquosa. As fases foram misturadas e separadas, em seguida, a fase aquosa foi extraída com diclorometano adicional (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar um óleo incolor. Uma pequena porção do produto neutro de hidrazina foi removida para a caracterização por NMR. O restante foi tomado em éter dietílico e tratado com ácido clorídrico (solução 2,5 M em etanol), e a mistura resultante foi concentrada em vácuo para gerar o intermediário desejado cloridrato de (3,3,3-trifluoropropil)hidrazina (2,02 g, 43% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.18 (br s, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H). Etapa 2: Síntese de 3-(isoxazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5- carboxilato de etil

[001039] Uma solução de cloridrato de (3,3,3-Trifluoropropil)hidrazina (1 equiv.) em uma mistura de etanol e água (9:1) a 23 °C foi tratada com carbonato de potássio (0,6 equiv.) seguido de 4-(isoxazol-3-il)-2- (metoxi(metil)amino)-4-oxobut-2-enoato de etil (2 equiv, gerado na etapa 1 do procedimento geral A, usando 1-(isoxazol-3-il)etanona na etapa 1). A solução foi agitada por 2 d a 23 °C e, em seguida, 6N de ácido clorídrico (1,5 equiv.) foi adicionado gota a gota à reação. Solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etil. Os produtos orgânicos foram lavados com água (5x), salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil em diclorometano para produzir o éster pirazólico desejado, 3-(isoxazol-3il)-1- (3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etil (1,34 g, 36% de rendimento) como uma sólido amarelo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 1.44 (t, 3 H). Etapa 3: Síntese de 5-(isoxazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3- carboximidamida

[001040] O intermediário de amidina desejado foi gerado de acordo com o procedimento descrito na etapa 3 do procedimento geral A, com exceção do uso de 3-(isoxazol-3il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etil como o éster de partida, e a mistura foi aquecida por 4 h a 110 ° C.A mistura de reação foi resfriada em gelo e, em seguida, metanol (14 equiv.) e ácido clorídrico aquoso (17 equiv.) foram adicionados em sucessão por 5 min. Esta mistura foi aquecida por 30 min a 80° C e, em seguida, resfriada em gelo e filtrada. A torta de filtro foi lavada com tolueno (2x) e secada a ar para render sal cloridrato de amidina bruto. Este material foi agitado em carbonato de sódio aquoso saturado e foi extraído com acetato de etil/álcool isopropílico (mistura 5:1). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para gerar a amidina neutra 5-(isoxazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-3-carboximidamida como um sólido amarelo claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.61 (br. s., 3 H), 4.83-4.74 (m, 2 H), 2.81-2.65 (m, 2 H). Etapa 4: Síntese do Composto I-507

[001041] O produto de título foi elaborado após etapa 4 do procedimento geral A, exceto 5-(isoxazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H- pirazol-3-carboximidamida que foi a amidina inicial, 2,5 equivalentes de (Z)- 3-etoxi-2-fluoro-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio foi usado, e a mistura foi aquecida por 2 h a 90 °C. A reação foi resfriada a 23 °C e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e tratado com ácido clorídrico (2,5 M em álcool etílico, 3 equiv.). Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com diclorometano (2x) e o secos a ar para entregar o composto desejado, Composto-507 (0,43 g, 110% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.96 (t, 2 H), 2.92 (m, 2 H). Composto I-511

[001042] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol

[001043] Uma mistura do Composto I-507 (1 equiv.) em oxicloreto de fósforo (28 equiv.) foi aquecida por 2 h a 90 °C. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo lavado com diclorometano (2x) para entregar o 3-(3-(4- cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol intermediário desejado (0,28 g, 69% de rendimento) como um sólido acastanhado. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.92 (t, 2 H), 2.81 (m, 2 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-511

[001044] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que 2-aminoacetamida (como o sal HCl, 2 equiv.) foi o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (descrito acima) foi usado no lugar do intermediário 1, utilizou-se 5 equivalentes de trietilamina e conteúdos foram aquecidos a 90 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada a 23 °C, diluída com água e o pH levado a ~5 com 3N de de ácido clorídrico aquoso. O produto bruto foi coletado por filtração e, então, purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-511 (12 mg, 45% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.91 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 2.89 (m, 2 H).

[001045] Composto I-513 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1- (3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (descrito na etapa 1 da síntese do Composto I-511 (1 equiv.) e de hidróxido de amônio aquoso concentrado (2,8 equiv.) em dioxano foi selado em um frasco de tampa de rosca e aquecido durante 2 h a 95 °C. A mistura foi resfriada a 23 °C, diluída com água e, em seguida, filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (2x) e seca a ar para gerar o composto desejado, Composto I-513 (0,14 g, 76% de rendimento) como um pó acastanhado claro. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.95 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H). Composto I-516 e Composto I-517

[001046] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ol (2 equiv.) foi o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)- 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (descrito na etapa 1 da síntese do Composto I-511 (1 equiv.) foi usado no lugar do Intermediário 1 , utilizou-se 6 equivalentes de trietilamina, e conteúdos foram aquecidos a 95 °C por 3 d. A mistura foi resfriada a 23 °C e diluída com acetato de etil e, em seguida, lavada com água (2x) e salmoura. Conteúdos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de hexano/acetato de etil para gerar dois produtos Composto I-516 (27 mg, rendimento de 37%) como um sólido branco e o Composto I-517 (9 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 para o Composto I-516 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.60 (m, 1 H), 4.95 (m, 2 H), 4.16 (d, 2 H), 2.93 (m, 2 H). RMN-H1 para o Composto I-517 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.94 (m, 2 H), 3.69 (q, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 1.31 (t, 6 H). Composto I-523

[001047] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que ácido 1- ((metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico (como o sal HCl) foi o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H- pirazol-5-il)isoxazol (descrito na etapa 1 da síntese do Composto I-511 (1 equiv.) foi usado no lugar do Intermediário 1 , utilizou-se 6,6 equivalentes de trietilamina, e conteúdos foram aquecidos a 90 °C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com água e o pH cuidadosamente levado a 4 com 3N solução de de ácido clorídrico aquoso. A mistura foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com água (2x) e seca a ar para gerar o composto desejado, Composto I-523 (9 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.35 (d, 3 H), 2.87 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.13 (m, 2 H). Composto I-573

[001048] O composto de título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de geração do ácido 3-(metilsulfonil)propanoico

[001049] Uma solução de ácido 3-(metiltio)propanoico (1 equiv.) em ácido acético glacial foi resfriada em gelo conforme peróxido de hidrogênio aquoso (27%, 6 equiv.) foi adicionado a uma taxa para manter a temperatura interna de <50 °C. O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada por 18 h a 23 °C. Os solventes foram removidos em vácuo para deixar uma pasta branca. A pasta foi misturada em diclorometano e filtrada. A torta de filtro foi lavada com diclorometano adicional (3x) e seca a ar para gerar o ácido carboxílico desejado, 3-(metilsulfonil)propanoico (3,0 g, 47% de rendimento) como um branco sólido. RMN-H1 (400 MHz, acetona-d6) δ ppm 10.2 (d, 1 H), 3.38 (t, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.85 (t, 2 H).

[001050] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral C, exceto pelo fato de que ácido 3-(metilsulfonil)propanoico (2 equiv.) foi o ácido reagente, utilizou-se 6 equivalentes de trietilamina, e 3 equivalentes de anidrido propilfosfônico (T3P, 50% em peso em acetato de etil) foi usado e a solução foi aquecida a 70 °C durante 18 h. Conteúdos foram resfriados a 23 °C, diluídos com acetato de etil e, em seguida, lavados com água (3x) e salmoura. O conteúdo foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. A purificação do resíduo através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etil em hexanos gerou o composto desejado, o Composto I-573 (6 mg, 8% de rendimento) como sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, acetona-d6) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.07 (t, 2 H), 2.88 (s, 3 H). Composto I-588

[001051] O composto de título foi sintetizado em 6 etapas: Etapa 1: Síntese de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoato de etil

[001052] Uma solução de cloridrato de 3-amino-4,4,4-trifluorobutanoato de etil (1 equiv.) em THF foi resfriada em gelo conforme trietilamina (2,2 equiv.) foi adicionada ao longo de 5 min. Dicarbonato de di-terc-butil (2 equiv.) em THF foi adicionado ao recipiente e a mistura foi agitada por 2 d a 23 °C. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etil e, em seguida, lavado sequencialmente com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10%, água (3x), então salmoura. O conteúdo foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação do resíduo através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil em hexanos gerou a amina Boc protegida desejada, 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoato de etil (1,9 g, 74% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (br d, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 2.74 (dd, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H). Etapa 2: Síntese de (1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc- butil

[001053] Uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4- trifluorobutanoato de etil (1 equiv.) em THF foi resfriada em gelo conforme hidreto de alumínio e lítio (2M em THF, 2,5 equiv.) foi adicionada ao longo de 5 min.A solução foi agitada por 3 h a 23 °C, em seguida, resfriada novamente em gelo e tratada sequencialmente com água, NaOH aquoso a 15% e água. Agitação foi continuada por 15 min a 23 °C, em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite e a torta de filtro foi lavada com acetato de etil (4x). Os filtrados orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para gerar o intermediário de álcool desejado, (1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butil (0,26 g, 98% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.79 (br d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 2.63 (br s, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H). Etapa 3: Síntese de metanossulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 4,4,4-trifluorobutil

[001054] Uma solução de (1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butil (1 equiv.) e trietilamina (2,5 equiv.) em diclorometano foi agitada a 23 °C, conforme cloreto de metanossulfonil (1,7 equiv.) foi adicionado ao recipiente. A solução resultante foi agitada por 2 h a 23 °C, em seguida diluída com acetato de etil e lavada com água (4x) e salmoura. Conteúdos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para gerar o álcool protegido com mesila desejado intermediário metanossulfonato de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutil (0,29 g, 89% de rendimento) como um sólido incolor. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.67 (br d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H). Etapa 4: Síntese de (1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfoml)butan-2-il)carbamato de terc-butil

[001055] Uma solução de metanossulfonato de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutil (1 equiv.) em THF a 23 °C, foi tratada com metanotiolato de sódio (10 equiv.), e a solução resultante foi aquecida por 6 h a 60 °C. A mistura de reação foi então resfriada em gelo como ácido m-cloroperoxibenzoico (70% em p/p, 12, 5 equiv.) foi adicionada em porções. A reação foi ensaiada por LC/MS para confirmar a conversão completa de sulfona. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada sequencialmente com 7:1=10% bicarbonato aquoso/3N de hidróxido de sódio aquoso (2x), solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% (2x), água (4x), então salmoura. Os conteúdos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para produzir um resíduo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil em hexanos para gerara o intermediário sulfona desejado, (1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfonil)butan-2-il)carbamato de terc-butil (0,18 g, 72% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.75 (br d, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H). Etapa 5: Síntese de 1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfoml)butan-2-amina (1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfonil)butan-2-il)carbamato de terc-butil (1 equiv.) foi dissolvido em diclorometano a 23 °C e, em seguida, tratado com ácido trifluoroacético (25 equiv.) e agitado por 3 h a 23 °C. A reação foi diluída com diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10%, e as fases foram bem misturadas e separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3x), e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para gerar o intermediário amina desprotegido desejado, 1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfonil)butan-2-amina (18 mg, 54% de rendimento) como um óleo incolor. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.23 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.36 (br s, 2 H). Etapa 6: Síntese do Composto I-588

[001056] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que 1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfonil)butan-2-amina (6 equiv.) foi o reagente de amina, 6 equivalentes de trietilamina foram utilizados, e os conteúdos foram aquecidos por micro-ondas a 215 °C por 2h como uma solução em NMP. Purificação direta da mistura resultante através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de acetato de etil em hexanos gerou o produto impuro. A purificação adicional através de HPLC de fase reversa gerou o composto desejado, o Composto l-588 (17 mg, 16% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.35(m, 1 H), 5.18, (br s, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H). Composto I-626

[001057] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral B, exceto pelo fato de que 1,1,1-trifluoro-4-(metilsulfonil)butan-2-amina (1,3 equiv.) foi o reagente de amina, 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1- (3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (descrito na etapa 1 da síntese do Composto I-511 (1 equiv.) foi usado no lugar do Intermediário 1 , utilizou-se 1,3 equivalentes de trietilamina, e conteúdos foram aquecidos por micro-ondas a 215 °C por 2,5 como uma solução em NMP. Purificação direta da mistura resultante através de cromatografia em gel de sílica utilizando um acetato de etil em gradiente de hexanos gerou o produto impuro. A purificação adicional através de HPLC de fase reversa gerou o composto desejado, o Composto l-626 (1 mg, 1% de rendimento). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 5.27 (br d, 1 H), 4.94 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.87 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H). Composto I-617

[001058] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)- 5-nitropirimidin-4-il)-2-metilmalonato de dietil.

[001059] Uma mistura de 3-(3-(4-cloro-5-nitropirimidin-2-il)-1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazol--5-il)isoxazol (descrita na etapa 1 para a síntese do Composto I-483, 1,2 equiv.), 2-metilmalonato de dietil (1 equiv.) e t- butóxido de potássio (0,9 equiv.) em THF foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. A solução foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (gradiente de 10-50% de acetato de etil em hexano) para gerar o intermediário desejado de 2-(2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-il)-2-metilmalonato de dietil (94,5 mg, 40% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.97-7.03 (m, 1 H), 5.95-5.97 (m, 2 H), 4.12-4.19 (m, 4 H), 1.94 (s, 3 H), 1.11 (t, 6 H). Etapa 2: Síntese de 2-(5-ammo-2-(1-(2-fluorobenzií)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-il)-2-metilmalonato de dietil.

[001060] Uma mistura de 2-(2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-il)-2-metilmalonato de dietil (1 equiv.) e 20% de paládio em carbono (0,5 equiv.) em etanol e acetato de etil (1:1) foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 23 °C por 18 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com acetato de etil. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi usado levado adiante para a etapa seguinte sem purificação ou caracterização adicional. Etapa 3: Síntese do Composto I-617

[001061] Uma solução de 2-(5-amino-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol- 3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-il)-2-metilmalonato de dietil em etanol e THF (2:1) foi aquecida a 85 °C durante 16 h. A solução resultante foi concentrada então no vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de 20-60% de acetonitrila em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-617 (12 mg, 20% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (s, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 5.88 - 5.99 (m, 2 H), 4.01 - 4.20 (m, 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H). Composto I-618

[001062] O composto do título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 2-(dicianometil)-2-metilmalonato de dietil

[001063] Uma mistura de 2-bromo-2-metilmalonato de dietil (1 equiv.), malononitrila (1 equiv.) e t-butóxido de potássio (1 equiv.) em THF foi aquecida para reflux por 15 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil e solução de cloreto de amônio aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etil. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica, utilizando gradiente de 10-15% de acetato de etil em hexano para gerar o intermediário desejado, 2- (dicianometil) -2-metilmalonato de dietil (5,76 g, 32% de rendimento) como um óleo incolor. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53 (s, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 4 H), 1.81 (s, 3 H), 1.33 (t, 6 H). Etapa 2: Síntese do Composto I-618

[001064] Uma mistura de 5-(isoxazol-3-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H- pirazol-3-carboximidamida (gerada na etapa 3 para a síntese do Composto I507 (1 equiv.), 2-(dicianometil)-2-metilmalonato de dietil (1,15 equiv.) e bicarbonato de potássio (2 equiv.) em t-BuOH foi aquecida para refluxo por 5 h. A solução resultante foi, então, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0-5% de metanol em diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-618 (88,5 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.57 - 6.71 (m, 2 H), 4.85 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.12 (t, 3 H). Composto I-619

[001065] Amônia (7,0 M em MeOH, 200 equiv.) foi adicionada ao Composto-618 (1 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 16 h. A solução resultante foi concentrada então no vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de 20-40% de acetonitrila em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-619 (4,7 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 6.67 - 6.92 (m, 2 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H). Composto I-620

[001066] O composto de título foi preparado em 3 etapas: Etapa 1: Síntese de (E)-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3- il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina.

[001067] Uma mistura de 1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-carboximidamida (gerada na etapa 3 para a síntese do Composto I507 (1 equiv.), (E)-2-(fenildiazenil)malononitrila (1,2 equiv.)) e bicarbonato de potássio (2 equiv.) em t-BuOH foi aquecida para refluxo por 18 h. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada no vácuo e levada adiante para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Etapa 2: Síntese de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)- pirimidina-4,5,6-triamina.

[001068] Uma mistura de (E)-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)-5-(fenildiazenil) pirimidina-4,6-diamina (1 equiv.) e 20% de paládio em carbono (0,5 equiv.) em DMF foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 23 °C por 18 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com DMF, seguido de uma pequena porção de metanol. O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi suspenso em acetato de etil e uma gota de metanol e agitado vigorosamente. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etil e seco sob vácuo para gerar o intermediário de triaminopirimidina desejado, 2-(1-(2-fluorobenzil)-5- (isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-pirimidina-4,5,6-triamina (278 mg, 46% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um sólido amarelo escuro. Etapa 3: Síntese do Composto I-620

[001069] Uma solução de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (1 equiv.) em piridina a 0 °C foi tratada com cloroformiato de metil (1 equiv.). A mistura da reação foi aquecida lentamente a 23 °C e agitada por 18 h. Compostos voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil e lavado com água. Conteúdo foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para e gerar um sólido amarelo escuro. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de 20-40% de acetonitrila em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-620 (15 mg, 26% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.78 (br. s., 3 H), 3.34 - 3.35 (m, 1 H). Composto I-621

[001070] Uma solução do Composto I-620 (1 equiv) e LiHMDS (1M em tolueno, 6 equiv.) em THF em 0 °C foi agitada por 20 min. Iodometano (12 equiv.) foi adicionado ao recipiente, e a mistura foi aquecida a 23 °C e agitada por 1 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e solução de cloreto de amônio aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de 20-40% de acetonitrila em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-621 (1,6 mg, 17% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.96 (t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.66 - 3.86 (m, 3 H), 3.13 (d, 3 H). Composto I-623

[001071] O composto do título foi preparado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de 4-ammo-2-(1-(2-fluorobenzií)-5-(isoxazoí-3-ií)-1H- pirazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbohidrazida.

[001072] Uma mistura do Composto I-420 (1 equiv), hidrazina anidra (325 equiv.) e água (11,2 equiv.) em metanol foi aquecida a 50 °C por 2 h. A solução resultante foi concentrada no vácuo. Hidrazina em excesso foi removida de forma azeotrópica por tratamento com metanol e diclorometano para gerar o intermediário de acil hidrazina desejado, 4-amino-2-(1-(2- fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbohidrazida como um sólido amarelo. O material foi usado conforme na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Síntese do Composto I-623

[001073] Uma mistura de 4-amino-2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3- il)-1H-pirazol-3-il)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbohidrazida (1 equiv.) e N-acetil imidazol (4 equiv.) em THF foi agitada a 23 °C por 16 h. A solução resultante foi concentrada no vácuo, e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de 20-80% de acetonitrila em água com 1% de TFA) para gerar o composto desejado, Composto I-623 (71 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H). Composto I-478

[001074] A uma solução agitada do Composto l-461 (1 equiv.) em DMF e etanol (3:2) foi adicionado 10% de paládio em carbono (10 equiv.), e o recipiente de reação foi colocado sob uma atmosfera de hidrogênio através de um balão e agulha. Conteúdos foram agitados por 18 h a 23 °C, e a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para distribuir o composto desejado, o Composto I-461(5 mg, 19% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 2 H), 1.09 - 1.14 (m, 2 H). Composto I-479

[001075] A uma solução agitada do Intermediário 2 (1 equiv.) e cloreto de 2-metoxietanossulfonil (1 equiv.) em diclorometano foi adicionado DBU (1 equiv.). A reação foi aquecida a 60 °C por 24 h, em seguida, resfriada a 23 °C. Conteúdos foram diluídos em água e extraídos com diclorometano (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução 1N de HCl, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o composto desejado, Composto I-479(8 mg, 6% de rendimento) como um sólido. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.35(m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 3 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 3.86 (s, 4 H), 3.27 (s, 3 H). Composto I-595

[001076] Uma solução de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-5-amina (este composto foi descrito no pedido de patente anterior WO2012003405 A1) em diclorometano/piridina (2:1) foi tratada com cloreto de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil (1,8 equiv.). Após 3h, a solução 1N de NaOH foi adicionada e a reação foi agitada por 1,5 h. Água foi, em seguida, adicionada e a mistura resultante foi acidificada a pH 3 com solução 1N de HCl e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido no vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para dar o composto desejado, Composto I-595 (6,8 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. RMN-H1 (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.27 (app. q, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.04 (app. t, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H). Composto I-530 e Composto I-531

[001077] Composto I-405 foi resolvido por separação quiral com SFC com coluna chiralcel AD-H 50 mm x 250 mm semi-prep, usando um 15:85 etanol+0,5% dietilamina:CO2. A coleta dos dois picos e concentração no vácuo rendeu Composto I-530 (primeiro pico de eluição por HPLC analítica, Chiralcel AD-H 4,6 mm x 250 mm, 15:85 etanol+0,5% dietilamina:hexano) como um sólido laranja claro. A coleta do pico que eluiu em seguindo e concentração no vácuo rendeu Composto I-531 (segundo pico de eluição por HPLC analítica, Chiralcel AD-H 4,6 mm x 250 mm, 15:85 etanol+0,5% dietilamina:hexano) como um sólido laranja claro. RMN-H1 para o Composto I-530 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H). RMN-H1 para o Composto I-531 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H). Composto I-630

[001078] O composto do título foi sintetizado em 2 etapas: Etapa 1: Síntese de (2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1 H- pirazol-3- il)pirimidin-5-il)carbamato de metil

[001079] A uma solução de 2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-5-amina (este composto foi descrito na publicação do pedido de patente WO2012003405 A1) (1 equiv.) em piridina anidra a 0 °C foi adicionado cloroformiato de metil (1,2 equiv.). Após agitação por 10 min, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e monitorada atentamente por LC/MS. Porções adicionais de cloroformiato de metil (3,2 equiv.) foram adicionadas a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente por 20 h, a mistura bruta foi diluída com água. Os sólidos acastanhados resultantes foram recolhidos por filtração e usados na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Síntese do Composto I-630

[001080] Uma suspensão de (2-(1-(2-fluorobenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metil (1 equiv.) em DMF a 0 °C foi tratada com hidreto de sódio (60% em p/p em óleo mineral, 1,1 equiv.) e aquecida à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e iodometano (1,1 equiv.) foi adicionado. Após 25 min, a mistura de reação bruta foi derramada em água e extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 20% acetonitrila/metanol (7:1) em diclorometano para gerar o composto desejado, Composto I-630 (12 mg, 21% de rendimento ao longo de duas etapas) como um sólido branco. RMN 1H(500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (s, 2 H), 8.77 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.28 (app. q, 1 H), 7.09 (app. t, 1 H), 7.04 (app. t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.88 (app. t, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H).

Exemplo 2A: Medição de atividade biológica pelo ensaio sGC-HEK- cGMP (ensaio executado com incubação de SNP)

[001081] Células embrionárias de rim humano (HEK293), expressando endogenamente guanilato ciclase solúvel (sGC), foram usadas para avaliar a atividade de compostos de teste. Compostos estimulando o receptor de sGC devem causar um aumento na concentração intracelular de cGMP. Células HEK 293 foram semeadas em Meio de Eagle de modificação por Dulbecco suplementado com soro fetal bovino (10% finais) e L-glutamina (2 mM final) em um volume de 200μL em uma densidade de 1x105 células/poço em uma placa de 96 poços de fundo chato revestida com poli-D-lisina e cultivadas durante a noite a 37 °C. O meio foi aspirado e as células foram lavadas com 1x Hank’s Buffered Saline Salt Solution (200μL). As células foram então incubadas durante 15 minutos a 37 °C com 200μL de solução 0,5 mM de 3- isobutil-1-metilxantina (IBMX). Soluções de artigo de teste e de nitroprussiato de sódio (concentração de x μM para solução de artigo de teste e concentração de 10 μM para solução SNP; em que x é uma das seguintes concentrações: 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0,3 μM, 0,1 μM, 0,03 μM, 0,01 μM, 0,003 μM, 0,001 μM, 0,0003 μM ou 0,0001 μM) foram então adicionadas à mistura de ensaio (2μL cada) e a mistura resultante incubada a 37 °C por 10 minutos. Após a incubação de 10 minutos, a mistura de ensaio foi aspirada e 0,1 M de HCl (200μL) foi adicionado às células. A placa foi incubada a 4 °C por 30 minutos em 0,1 M de HCl para interromper a reação e lisar as células. As placas foram então centrifugadas a 1.200 por 5 minutos à temperatura ambiente. Sobrenadantes foram coletados e transferidos para outra placa de 96 poços de fundo chato para análise por HPLC-MS. Controles de veículo foram realizados utilizando soluções de DMSO (1%). Um estimulador de sGC conhecido, BAY 41-2272, foi usado como controle positivo. As amostras foram diluídas com volume igual de 1 M de acetato de amônio (pH 7) para neutralizar as amostras para uma cromatografia melhor. Uma solução-padrão 2x cGMP foi preparada em 0,1 M em HCl e, em seguida, diluída com volume igual de 1 M de acetato de amônio, com as seguintes concentrações finais em nM: 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1.Concentrações de cGMP nas placas de teste foram determinadas a partir de cada amostra usando as condições de LC/MS mostradas na Tabela 2 abaixo e a curva de padrão de cGMP calculada. Valores de EC50 foram calculados a partir de curvas de concentração-resposta geradas com o Software GraphPad Prism. Dados foram normalizados para um alto controle usando a seguinte equação: 100*(amostra - baixo controle)/(alto controle - baixo controle), onde o baixo controle é a média de 6 amostras tratadas com 1% DMSO e o alto controle é a média de 8-12 amostras tratadas com 10uM de BAY 41-2272.Dados foram ajustados usando uma regressão não linear, dose resposta sigmoidal, ajustes de 3 parâmetro. As amostras foram executadas tipicamente em n=1, mas para as amostras que foram executadas com n=2 (ou mais) os resultados dados neste documento correspondem à média aritmética dos vários resultados obtidos para cada determinado composto. Se uma curva não for nivelada, então foi restrita a 100% dos Compostos falhando em provocar uma resposta mínima de 30% foram relatados como ND e valores EC50 não foram determinados. As atividades biológicas de alguns dos compostos de Fórmula I e Fórmula I' determinados com o ensaio de sGC-HEK com incubação de SNP estão resumidas na Tabela 3. Tabela 2 (condições experimentais de HPLC LC/MS) Tabela 3. Atividade de célula inteira no ensaio de HEK com detecção por LC/MS. +As definições de código depara os valores de atividade de enzima sGC, expressados em % de Emax na presença de 10 μM de SNP (em que Emax = 100% foi a atividade no ensaio de HEK obtida com o controle positivo BAY 41-2272 a 10 μM na presença de 100 μM de SNP) são: A = 0 a < 10% B = 10 a < 20% C = 20 a < 40% D = 40 a < 60 E = 60 ou < 80% F = 80 a < 100% G = 100 a < 120% H = 120% ou mais -- = não determinada +As mesmas definições de código se aplicam para Emax irrestrita, em que esse valor é definido como o valor máximo de atividade obtido a partir da curva de concentração-resposta completa para o composto, em relação ao valor do controle positivo de 100% obtido como acima. Aqui, o termo "irrestrita" significa que, durante a análise dos dados de atividade da enzima sGC, a parte superior da curva concentração-resposta não foi está ajustada em 100%. #valores de EC50 foram obtidos a partir da curva de resposta concentração total seguindo dois métodos: EC50 restrita se refere ao valor obtido quando o topo da curva foi ajustado para 100% (em que Emax = 100% foi a atividade no ensaio de HEK obtida com o controle positivo BAY 41-2272 a 10 μM na presença de 100 μM de SNP); EC50 irrestrita aqui relatada se refere ao valor obtido a partir de uma curva concentração-resposta total quando o topo da curva não está ajustado para 100%. As definições de código de EC50 em micromolar (μM) são: 0,001 < EC50 < 0,1 = A 0,1 < EC50 < 0,5 = B 0,5 < EC50 < 1,0 = C 1,0 < EC50 < 5,0 = D 5,0 < EC50 < 10,0 = E EC50 > 10,0 = F

Exemplo 2B: Medição de atividade biológica pelo ensaio sGC-HEK- cGMP (usando detecção por HTRF) (Ensaio executado com incubação de SNP)

[001082] Células embrionárias de rim humano (HEK293), expressando endogenamente guanilato ciclase solúvel (sGC), foram usadas para avaliar a atividade de compostos de teste. Compostos estimulando a enzima sGC devem causar um aumento na concentração intracelular de cGMP. Células HEK 293 foram semeadas em Meio de Eagle de modificação por Dulbecco suplementado com soro fetal bovino (10% finais) e L-glutamina (2 mM final) em um volume de 200μL em uma densidade de 1x105 células/poço em uma placa de 96 poços de fundo chato revestida com poli-D-lisina e cultivadas durante a noite a 37 °C. O meio foi aspirado e as células foram lavadas com 1x Hank’s Buffered Saline Salt Solution (200μL). As células foram então incubadas durante 15 minutos a 37 °C com 200μL de solução 0,5 mM de 3- isobutil-1-metilxantina (IBMX). Soluções de artigo de teste e de nitroprussiato de sódio foram, então, adicionadas à mistura de ensaio (2μL cada) e a mistura resultante incubada a 37 °C por 10 minutos. Após a incubação de 10 minutos, a mistura de ensaio foi aspirada e 0,1 M de HCl (200μL) foi adicionado às células. A placa foi incubada a 4 °C por 30 minutos em 0,1 M de HCl para interromper a reação e lisar as células. As placas foram então centrifugadas a 1.200 por 5 minutos à temperatura ambiente. Os níveis de GMP foram determinados utilizando um ensaio HTRF de cGMP (Produto Cisbio # 62GM2PEC). Para cada amostra, 5uL do sobrenadante do ensaio de HEK foram diluídos 1:5 em diluente de ensaio do kit HTRF e transferido para um poço da placa de ensaio, e o ensaio HTRF foi realizado de acordo com as instruções do fabricante do kit HTRF. Cálculos de amostra foram realizados usando altos e baixos controles, onde o alto controle foi sobrenadante do ensaio HEK realizado na presença de 10 uM de Bay 41-2272 + 100 uM de SNP, e o baixo controle foi o sobrenadante do ensaio HEK realizado na presença do veículo. Uma solução padrão de cGMP foi preparada em 0,1 M de HCl e diluída a fim de realizar uma curva padrão de cGMP usando o ensaio HTRF. Usando os dados de Razão Média do ensaio HTRF, dados da amostra foram normalizados de acordo com a equação: 100*(Amostra - Baixo Controle)/(Alto Controle - Baixo Controle). Dados foram ajustados para uma curva dose-resposta do agonista log com 3 parâmetros ((% Emax), parte inferior, log de EC50) usando Graphpad (Software Prism). Dados na Tabela 4 foram obtidos utilizando este procedimento de ensaio modificado. (concentração de x μM para solução de artigo de teste e concentração de 10 μM para solução SNP; em que x é uma das seguintes concentrações: 30 μM, 10 μM , 3 μM , 1 μM , 0,3 μM , 0,1 μM, 0,03 μM, 0,01 μM, 0,003 μM, 0,001 μM, 0,0003 μM e 0,01 nM. Tabela 4. Atividade de célula inteira no ensaio de HEK com detecção por HTRF. +As definições de código depara os valores de atividade de enzima sGC, expressados em % de Emax na presença de 10 μM de SNP (em que Emax = 100% foi a atividade no ensaio de HEK obtida com o controle positivo BAY 41-2272 a 10 μM na presença de 100 μM de SNP) são: A = 0 a <10% B = 10 a <20% C = 20 a <40% D = 40 a <60 E = 60 ou <80% F = 80 a <100% G = 100 a < 20% H = 120% ou mais # - = não determinada +As mesmas definições de código se aplicam para Emax irrestrita, em que esse valor é definido como o valor máximo de atividade obtido a partir da curva de concentração-resposta completa para o composto, em relação ao valor do controle positivo de 100% obtido como acima. Aqui, o termo "irrestrita" significa que, durante a análise dos dados de atividade da enzima sGC, a parte superior da curva concentração-resposta não foi está ajustada em 100%. # valores de EC50 foram obtidos a partir da curva de resposta concentração total # Estas amostras não foram diluídas. 0,001 < EC50 < 0,1 = A 0,1 < EC50 < 0,5 = B 0,5 < EC50 < 1,0 = C 1,0 < EC50 < 5,0 = D 5,0 < EC50 < 10,0 = E EC50 > 10,0 = F

[001083] Compostos I-306 a I-455 foram testados neste ensaio com a maioria deles apresentando valores de EC50 inferiores a 5,0 μM, com valores de Emax de pelo menos 80%.

Exemplo 2C: Medição de atividade biológica por meio de ensaio sGC- HEK-cGMP, novo protocolo com detecção por LC/MS

[001084] Células embrionárias de rim humano (HEK293), expressando endogenamente guanilato ciclase solúvel (sGC), foram usadas para avaliar a atividade de compostos de teste. Compostos estimulando a enzima sGC devem causar um aumento na concentração intracelular de cGMP. Células HEK 293 foram semeadas e penicillin m Meio de Eagle de modificação por Dulbecco suplementado com soro fetal bovino (10% finais) e penicilina (100 U/mL)/estreptomicina (100μg/mL) em um volume de 50 μL em uma densidade de 1,5x104 células/poço em uma placa de 384 poços de fundo chato revestida com poli-D-lisina. As células foram incubadas durante a noite a 37 °C numa câmara umidificada com 5% de CO2. O meio foi aspirado e as células foram lavadas com 1x Hank’s Buffered Saline Salt Solution (50μL). As células foram então incubadas durante 15 minutos a 37 °C com 50 μL de solução 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX). Soluções de artigo de teste e NONOato de Dietilenotriamina (DETA-NONOato) (concentração de x μM para solução de artigo de teste e concentração de 10 μM para solução de DETA-NONOato; em que x é uma das seguintes concentrações);

[001085] Foram, então, adicionadas à mistura de ensaio e a mistura resultante incubada a 37 °C por 20 minutos. Após incubação de 20 minutos, a mistura de ensaio foi aspirada e 10% de ácido acético contendo 150 ng/mL + 3-cGMP (padrão interno para LCMS) (50 μL) foram adicionados às células. A placa foi incubada a 4 °C por 30 minutos na solução de ácido acético para interromper a reação e lisar as células. As placas foram então centrifugadas a 1.000 g por 3 minutos a 4 °C e o sobrenadante transferido para uma placa de reação limpa para análise por LCMS.

[001086] Concentrações de cGMP nas placas de teste foram determinadas a partir de cada amostra usando as condições de LCMS abaixo (Tabela 5) e a curva de padrão calculada. A curva padrão foi preparada em 10% de ácido acético com 150 ng/mL + 3cGMP (cGMP marcado isotopicamente com uma massa 3 unidades superior ao tipo selvagem) com as seguintes concentrações finais de cGMP em ng/mL: 1, 5, 100, 250, 500, 1000, 2000. Tabela 5: Condições de LC/MS, Exemplo 2C

[001087] Dados foram normalizados para um alto controle usando a seguinte equação: 100*(Amostra - Baixo controle)/(Alto Controle - Baixo controle), onde o baixo controle é a média de 16 amostras tratadas com 1% DMSO e alto controle é a média de 16 amostras tratadas com 30 μM de I329. Dados foram ajustados usando um ajuste de 4 parâmetros (log(agonista) vs. resposta - inclinação variável) usando Software GraphPad Prism v. 5. n=2 para todos os compostos. EC50 absoluta foi interpolada a partir do ajuste da curva e é definida como a concentração na qual um determinado composto provoca 50% da resposta de alto controle. Compostos que não provocam uma resposta mínima de 50% são relatados como >30 μM. Para compostos realizados em duplicata ou n maiores que 2, o resultado dado aqui é a média geométrica dos vários resultados obtidos. A Tabela 6 resume os resultados obtidos para compostos selecionados da invenção neste ensaio. Tabela 6. Atividade de célula inteira no ensaio de HEK com detecção por LC/MS (condições de ensaio atualizadas, Exemplo 2C). (~) As definições de código para os valores de atividade de enzima sGC expressos em EC50 Absoluta, que é definida como a concentração na qual um determinado composto provocam 50% da resposta de alto controle (I-329). Compostos que não provocam uma resposta mínima de 50% são relatados como >30 μM.EC50Abs < 100 nM = A; 101 nM < EC50Abs < 1000 nM = B; 1001 nM < EC50Abs = C.

Exemplo 3A: Medição de atividade biológica pelo ensaio de anéis da aorta torácica

[001088] Anéis da aorta torácica são dissecados de ratos Sprague- Dawley machos anestesiados (isoflurano) pesando 275-299 g. Tecidos são imediatamente transferidos para a solução de Krebs-Henseleit gelada, que foi aerada com 95% O2 e 5% CO2 por 30 minutos. Após a remoção do tecido conjuntivo, seções da aorta são cortadas em 4 anéis (~2 mm cada) e suspensas em 2 ganchos em forma de L, com um gancho fixado no fundo do banho de tecidos (Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus) e outro ligado a um transdutor de força (F30 Force Transducer, Harvard Apparatus). Banhos contendo solução de Krebs-Henseleit (10 mL) são aquecidos a 37 °C e aerados com 95% O2 e 5% CO2. Anéis são trazidos para uma tensão inicial de 0,3-0,5 g, gradualmente aumentando para uma tensão de repouso de 1,0 g por 60 minutos. Anéis são lavados com solução de Krebs-Henseleit (aquecida a 37 °C e aerada com 95% O2 e 5% CO2) em intervalos de 15 minutos até à obtenção de uma base de referência estável. Anéis são considerados estáveis depois de uma tensão de repouso de 1,0 g é mantida (por aproximadamente 10 minutos), sem necessidade de ajuste. Anéis são então contraídos com 100 ng/mL de fenilefrina adicionando 100 uL de uma solução padrão 10 μg/mL de fenilefrina. Tecidos que alcançam uma contração estável são, então, tratados em uma maneira dependente de dose cumulativa, com compostos de teste preparados em dimetilsulfóxido (DMSO). Em alguns casos, os tecidos são lavados três vezes em um período de 5 minutos com solução de Krebs- Heinseleit (aquecida a 37 °C e aerada com 95% O2 e 5% CO2), permitindo que se estabilizem na base de referência e, então, utilizados para caracterização de outros artigos de teste ou efeitos de DMSO. Todos os dados são coletados usando o software HSE-ACAD fornecido por Harvard Apparatus. Efeitos de relaxamento por cento são calculados no Microsoft Excel usando o valor de tensão registrado de tratamento de 100 ng/mL de fenilefrina como 0% de inibição e tratamento com 100 μM de 3-isobutil-1- metilxantina como inibição de 100%. Valores de EC50 são calculados a partir de curvas de concentração-resposta geradas com o Software GraphPad Prism.

Exemplo 3B: Medição de atividade biológica pelo ensaio de anéis da aorta torácica, método alternativo

[001089] Como um ensaio de anéis da aorta torácica alternativo, o procedimento do Exemplo 3 é usado, exceto efeitos de relaxamento por cento, que são calculados no Microsoft Excel usando o valor de tensão registrado do tratamento de 100 ng/mL de fenilefrina como inibição de 0% e, depois de lavar o tecido com o tampão, a tesão de repouso original do tecido é usada como inibição de 100%.

Exemplo 4: Mudança na pressão sanguínea em ratos Sprague Dawley

[001090] Ratos machos (250-350 g de massa corporal, fornecido por Harlan Laboratories) foram anestesiados com cetamina/xilazina e um cateter preenchido com fluido salino heparinizado implantado na artéria femoral direita. O cateter foi exteriorização entre a escápula, tampado e foi permitido que o animal se recuperasse por pelo menos 7 dias pós cirurgia antes de qualquer teste de composto. Antes do teste, os animais foram mantidos em dieta normal, com livre acesso à água potável, sob um ciclo claro/escuro de 12 horas.

[001091] No dia da experimentação, sob anestesia de isoflurano inalado, o cateter foi destampado e conectado a um cordão (Instech Labs) e transdutor de pressão (Harvard Apparatus). Pressão arterial e frequência cardíaca foram posteriormente obtidas e analisadas com um sistema de captura de dados dedicado (PowerLab, ADInstruments). Taxas de amostragem de dados foram fixadas em 1 ciclo por segundo. Uma vez conectado, foi permitido que cada rato se recuperasse da anestesia e base de referência de pressão arterial e níveis de frequência cardíaca foram estabelecidos nestes animais conscientes movimentando-se livremente. Uma vez que a base de referência foi estabelecida, o veículo (0,5% metilcelulose ou 100% PEG400) ou artigo de teste foi administrado por via oral (PO, 10 mg/kg) e os efeitos sobre a pressão arterial e frequência cardíaca monitorados por até 24 horas.

[001092] Os dados são reportados como médias a cada hora e alterações na pressão arterial são calculadas a partir da subtração de base de referência individual a cada hora. As definições de @Code para Mudança de pico de Pressão Arterial Média do Rato da base de referência em 10 mpk: A = -10 < mudança de pico da base de referência em 10 mpk < 0 B = -20 < mudança de pico da base de referência em 10 mpk < -10 C = mudança de pico da base de referência em 10 mpk < -20

Exemplo 5: Descrições de modelos animais: Modelo de cordeiro de hemodinâmica pulmonar utilizando um estimulador sGC inalado (“Inhaled Agonists of Soluble Guanylate Cyclase Induce Selective Pulmonary Vasodilation”, Oleg V. et al, American J of Resp and Critical Care Medicine, Vol 176, 2007, p 1138)

[001093] É possível testar se a inalação das novas formulações de pó seco contendo estimuladores sGC produziriam vasodilatação pulmonar seletiva em cordeiros com hipertensão pulmonar aguda seguindo-se um procedimento publicado. É possível, ademais, avaliar a administração combinada de micropartículas de estimulador sGC e do óxido nítrico inalado (iNO) nesse sistema. Por fim, é possível examinar se a inalação de micropartículas de um estimulador sGC produziria vasodilatação pulmonar quando a resposta a iNO (sintase de óxido nítrico indutível) fosse afetada.

[001094] Protocolo: Nos cordeiros acordados, respirando espontaneamente, instrumentados com cateteres vasculares e tubo de traqueostomia, U-46619 é infundido de maneira intravenosa para aumentar a pressão arterial pulmonar média para 35 mm Hg. A inalação de micropartículas composta de BAY 41-2272, BAY 41-8543 ou BAY 58-2667 e de excipientes (dipalmitoilfosfatidilcolina, albumina, lactore) produziu vasodilatação pulmonar dependente de dose e aumentou a liberação transpulmonar de cGMP sem efeitos significativos sobre a pressão arterial média. A inalação de micropartículas contendo BAY 41-8543 ou BAY 582667 aumentou a oxigenação arterial sistêmica. A magnitude e a duração da vasodilatação pulmonar induzidas por iNO foram aumentadas após a inalação de micropartículas de BAY 41-8543. A administração intravenosa de 1H- [1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (OQD), que realiza a oxidação do grupo hemo prostético de sGC, reduziu acentuadamente o efeito vasodilatador pulmonar de iNO. Em contraste, a vasodilatação pulmonar e a liberação de cGMP transpulmonar induzida pela inalação de micropartículas de BAY 582667 foram potencializadas acentuadamente após o tratamento com ODQ. Desse modo, a inalação de micropartículas contendo agonistas de sGC pode fornecer um tratamento efetivo novo para pacientes com hipertensão pulmonar, particularmente quando a resposta a iNO é afetada pela oxidação de sGC. Observação: BAY 41-2272, BAY 41-8543 são estimuladores sGC, enquanto que BAY 58-2667 é um ativador sGC.

Modelo de músculo traqueal liso de porquinho-da-índia estimulado por campo elétrico In Vitro (ex vivo) para avaliação de bronquiodilatação.

[001095] É possível avaliar os efeitos da bronquiodilatação dos estimuladores sGC utilizando o sistema descrito abaixo. Esse sistema permite que determinemos a potência, a eficácia e a duração da ação de vários estimuladores sGC, bem como avaliar os efeitos colaterais em potencial, como pressão sanguínea ou alterações na frequência cardíaca.

[001096] Animais: Porquinho-da-Índia, Dunkin Hartley, macho, completamente criado em cativeiro e livre de certificados de microorganismos específicos em receita de 525-609g no dia experimental, Harlan UK Ltd. Os porquinhos-da-índia são abrigados em um grupo de 4 em gaiolas com fundo sólido com serragem Gold Flake em um ambiente controlado (fluxo de ar, temperatura e umidade). A comida (FD1, Special Diet Services) e a água são fornecidos ad libitum.

[001097] Contração do músculo liso traqueal do porquinho-da-índia em resposta a EFS. Avaliação da potência e eficácia do composto:

[001098] Em cada dia experimental, um porquinho-da-índia é morto por exposição a uma concentração crescente de CO2 e a traqueia é removida. A traqueia é limpa do tecido estranho e aberta longitudinalmente em uma linha oposta ao músculo, aberta e cortada em anéis de cartilagem de 2-3 tiras. Um laço de algodão é fixado a uma extremidade de cada tira traqueal e uma extensão do algodão à outra extremidade. As tiras traqueais são então suspensas entre dois eletrodos de platina, utilizando suportes de tecido, em um sistema Myobath (World Precision Instruments Stevenage, UK). O laço é fixado sobre o gancho ao fundo do suporte de tecido e a outra extremidade é fixada ao braço de um transdutor de força FORT10 (World Precision Instruments Stevenage, UK), assegurando que o tecido fique posicionado entre os dois eletrodos de platina. O conjunto completo é então abaixado em um banho de tecido de 10 ml contendo o tampão Kreb's-Henseleit modificado, a 37 oC, borbulhado com carbogênio. Uma tensão de 1 g é aplicada a cada parte tecido e do tecido lavado, seguida de um período de estabilização de 1 hora. A partir do momento em que se permite que os tecidos estabilizem, o aparato de estímulo de campo elétrico é configurado para distribuir um estímulo de frequência de 80Hz de pulso de largura de 0.1 ms com um pulso fechado, unipolar, a cada 2 minutos, utilizando um estimulador digital de canal DS8000 8 (World Precision Instruments Stevenage, UK). Uma curva de resposta da tensão é executada em cada tira traqueal a 2, 4, 6, 7, 8, 10, 12 V e uma tensão submáxima é então selecionada para aplicar a cada tecido durante o restante do experimento. A contração do músculo liso traqueal do porquinho-da-índia (GPTSM) é induzida utilizando um estímulo de campo elétrico (EFS) sub-máximo (também é possível induzir contração utilizando uma substância espasmógena, como metacolina ou histamina, como descrito em Coleman et al.*). Os compostos são dissolvidos em 100% de DMSO a 3x10-2M e armazenados em alíquotas a -200 C. Uma alíquota separada é usada para cada experimento. Os tecidos são lavados com o tampão de Kreb e estimulados usando a tensão submáxima determinada anteriormente por 1 hora para estabelecer uma contração de linha de base estável antes de avaliar a atividade do composto.

[001099] A curva de resposta de dose cumulativa (DRC) para cada substância de teste é então realizada e muda na contração de músculo liso medida. O efeito de cada substância de teste em cada experimento é expresso como uma inibição de porcentagem da contração de linha de base, normalizada aos controles de veículo relevantes. O experimento é realizado três vezes, usando o tecido de três animais diferentes. Os dados de todos os três experimentos são agrupados, o DRC é demarcado e a potência da substância de teste e a eficácia determinadas. A potência do brometo de ipratrópio é avaliada junto aos compostos de teste e o IC50 determinado como sendo 0.86nM (Cl de 95%, 0.78-0.94), de acordo com os dados anteriormente produzidos no sistema. Novel and Versatile Superfusion System. Its use in the Evaluation of Some Spasmogenic and Spasmolytic Agents Using Guinea pig isolated Tracheal Smooth Muscle.”, R. A. Coleman et al., J. Pharmacol. Methods, 21, 71-86, 1989.

Modelo para camundongo para doenças em que a função de CFTR é causalmente envolvida

[001100] Esses distúrbios compreendem fibrose cística, distúrbios pancreáticos, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de fígado, diabetes relacionado a fibrose cística (CFRO, olho seco, boca seca e síndrome de Sjoegren.

[001101] Utilizando-se camundongos transgênicos expressando ou não o canal F508CFTR delta, é possível medir diferenças na diferença de potencial nasal e na salivação na presença de um estimulador sGC de teste utilizando o protocolo bibliográfico descrito abaixo (ver WO2011095534).

Ensaio de secreção salivar em camundongos delta(.6.)50S-CFTR

[001102] 15 homozigotos machos e fêmeas, heterozigotos, 6.50S-CFTR cruzados no fundo genético de FVB para mais de 12 gerações, obtidos originalmente junto à Erasmus University, Roterdã; com 10-14 semanas e pesando 1S-36g de ambos os sexos foram usados nesse ensaio. Soluções de Vardenafil em concentrações de 0.07, 0.14 e 0.42 mg/kg BW foram 20 preparadas em salina esterilizada, enquanto que o estimulador sGC BAY 412272 foi dissolvido a 0.01, 0.03, 0.1 e 0.3 mg/kg BW em um solvente contendo 50% de ddH20, 40% de PEG 400 (glicol de polietileno 400) e 10% de etanol. As substâncias ou os veículos apropriados foram administrados aos camundongos por injeção intraperitoneal (5 ml/kg BW) 60 minutos antes do ensaio de secreção salivar. Após 60 minutos, os camundongos foram anestesiados com uma combinação de cetamina de 25 e diazepam. A solução foi preparada para conter 1 ml de 5 mg/ml de diazepam e 1 ml de cetamina de 100 mg/ml em 8 ml de salina esterilizada. A anestesia foi induzida por injeção injeção intraperitoneal da solução (10 ml/kg BW). Após a anestesia, os camundongos foram pré-tratados com uma injeção subcutânea de atropina de 1 nM (50 1-11) na bochecha esquerda a fim de evitar um estímulo cruzado dos receptores colinérgicos. As tiras pequenas do filtro de papel Whatman 5 foram colocadas dentro da bochecha injetada anteriormente por 4 minutos para absorver toda saliva secretada após a injeção de atropina. Essa primeira parte do filtro de papel foi removida e recolocada com um segundo filtro de papel pré-pesado. Depois disso, 50 1-11 de uma solução contendo 100 I-IM de isoprenalina e 1 mM atropina foi injetada na bochecha esquerda, no mesmo local, para induzir a secreção salivar por mecanismos adrenérgicos. O tempo da injeção de 10 isoprenalina foi considerado como tempo zero e as tiras de filtro de papel foram substituídas a cada 10 minutos por um período total de coleta de 30 minutos. Cada parte do filtro de papel foi imediatamente colocada e vedada em um frasco pré-pesado. Depois que todas as amostras tinham sido coletadas, cada frasco foi remedido e os pesos de todas as amostras foram registrados. A diferença no peso total do frasco mais o papel medido antes e após a coleta de saliva 15 foi considerado como o peso de rede da saliva secretada durante o período de coleta. As quantidades totais de secreção salivar foram calculadas como o peso da saliva dividido pelo número de minutos necessários para cada colega e então normalizadas à massa dos camundongos em gramas. Os resultados são expressados como o aumento médio da porcentagem de camundongos n em comparação ao tratamento com placebo. As estatísticas foram analisadas por um teste 20 ANOVA de uma via, seguido de análise post-hoc Bonferoni; */**/*** significa significativo para estatística com valores de p <0.05/<0.01/0.001 e n.s. significa não- significativo.

[001103] Esses estudos em animais foram realizados com um número de estimuladores sGC, ativadores sGC e inibidores PDE5. Os resultados sugerem que os compostos da invenção são úteis para o tratamento de fibrose cística, distúrbios pancreáticos, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de fígado, diabtes relacionado a fibrose cística (CFRO), olho seco, boca seca e síndrome de Sjoegren.

Distúrbios neuromusculares

[001104] Mostrou-se anteriormente que mostrado previamente que o deslocamento da sintase de óxido nítrico neuronal (nNOS) da membrana sarcolemal para o sarcoplasma é observado em uma ampla gama de condições médicas neuromusculares não-distróficas associadas a estado de motilidade afetado e ao estresse catabólico. Uma ferramenta para a avaliação de biópsias musculares de pacientes com uma variedade de formas adquiridas e herdadas de distúrbios neuromusculares é a avaliação da localização sarcolemal da nNOS. Descobriu-se que o nível da nNOS no sarcolema se correlaciona com a mobilidade e o estado funcional.

[001105] Uma avaliação análoga pode ser utilizada para determinar a localização da nNOS em modelos de animais de miopatia não-distrófica seguindo os protocolos bibliográficos descritos abaixo (“Loss of sarcolemmal nNOS is common in acquired and inherited neuromuscular disorders”; E.L. Finanger Hedderick et al., Neurology, 2011, 76(11), 960-967).

Deslocamento de nNOS em modelos de camundongos de atrofia muscular adquirida

[001106] Dois modelos de camundongos que foram descritos apresentam atrofia muscular sem mobilidade comprometida: terapia com corticosteroides de dose elevada e inanição de curto prazo. Os camundongos tratados com esteroides ou sem comida por 48 horas apresentaram diminuições significativas na massa corporal total e na massa muscular esqueletal úmida normalizada. A análise morfométrica dos espécimes de músculo esqueletal de ambos os modelos apresentaram atrofia muscular, conforme definido por uma diminuição significativa no diâmetro médio da fibra Feret mínima em comparação aos controles correspondentes a idade (n = 5 para cada grupo). O tingimento de imunofluorescência para distrofina, α- sarcoglicano e α-1-sintrofina apresentaram uma localização de distrofina normal, que sugere um complexo de DGC intacto. No entanto, os camundongos tratados com esteroides e os que passaram fome apresentaram tingimento da nNOS sarcolemal seriamente reduzido ou ausente. A PCR em tempo real para as proteínas da família NOS (nNOS, eNOS, iNOS) não revelou nenhuma diferença significativa nos níveis de expressão de nenhum dos 3 transcritos nos camundongos tratados com esteroides (n = 8 para cada grupo). Além disso, a análise Western blot para nNOS, iNOS, e eNOS não apresentou diferenças nos níveis de proteína.

[001107] Esses modelos animais de murina poderiam ser usados para avaliar os efeitos dos estimuladores sGC (por exemplo, um estimulador de sGC da invenção) sobre os sintomas de atrofia muscular e condições relacionadas da doença.

[001108] Os camundongos que ficaram sem comida apresentaram uma diminuição de 1 vez na nNOS e na expressão do transcrito de iNOS em comparação a um camundongo de tipo selvagem (n = 9 para controles, n = 7 para os que passaram fome). Entretanto, o nível de proteína de nNOS, iNOS, e eNOS não revelou diferenças entre o controle e o camundongo que passou fome (n = 4 para cada grupo). Esses dados demonstram que a localização anormal de nNOS ocorre nos camundongos com atrofia muscular grave mesmo se toda a mobilidade for preservada, corroborando a noção de que, além da mobilidade afetada, outros acionadores, como estresse catabólico podem estar associados à perda sarcolemal de nNOS.

A localização de nNOS no músculo esquelética é mantida durante a hibernação (estudos com esquilos)

[001109] Os espécimes do músculo esqueletal de hibernação de 13 esquilos de solo alinhados foram usados para avaliar o impacto da imobilidade e do estresse catabólico na localização de nNOS no contexto da homeostase mantida do músculo e da integridade. Esses animais são mamíferos obrigados em hibernação que são protegidos contra a atrofia muscular esqueletal durante a hibernação. Apesar da hibernação de 5 meses com imobilidade quase completa e nenhuma ingestão calórica, a expressão sarcolemal de nNOS é preservada. Esses dados, juntamente com os dados do paciente e do camundongo, indicam que o controle bioquímico da localização de nNOS é complexo e, o que é importante, que a nNOS sarcolemal preservada pode ser significativa na manutenção da homeostase muscular.

[001110] Esses resultados sugerem também que o direcionamento a uma sinalização NO aberrante (por exemplo, com estimuladores sGC, como aqueles descritos aqui) pode se mostrar positivo para um amplo grupo de pacientes com distúrbios neuromusculares.

Modelos de camundongo de distrofia muscular (BMD e DMD)

[001111] A distrofia muscular de Becker (BMD), caracterizada pelo progressivo desgaste muscular esquelética, é causada por mutações da distrofina da proteína muscular. Em um estudo humano, Martin et al. (ver “Tadalafil Alleviates Muscle Ischemia in Patients with Becker Muscular Dystrophy”; Elizabeth A. Martin et al., Sci. Transl. Med. 4, 162ra155 (2012); “Vascular-targetted therapies for Duchenne muscular dystrophy”; Ennen et al., Skeletal Muscle, 2013, 3:9) avaliou a atenuação induzida por exercícios da vasoconstrição simpática por reflexo nos músculos de 10 pacientes com BMD e controles de machos saudáveis correspondentes a 7 anos de idade. Esse é um mecanismo protetor que otimiza a perfusão do músculo esqueletal para corresponder às demandas metabólicas do exercício. A vasoconstrição de reflexo foi induzida por estresse ortostático simulado e foi medida conforme os músculos do antebraço foram relaxados ou exercitados levemente na forma de uma abertura e fechamento rítmicos de mão. Primeiramente, os investigadores demonstraram que a atenuação induzida por exercícios da vasoconstrição por reflexo foi deficiente em 9 de 10 pacientes com BMD em que as mutações da distrofina comum interrompem o direcionamento da sintase de NO neuronal (nNOS) ao sarcolema muscular. Em seguida, em um teste de cruzamento controlado por placebo aleatorizado de dupla ocultação, os autores demonstraram que a regulação de fluxo sanguíneo normal foi restaurada em oito de nove pacientes por uma única dose oral de 20 mg de tadalafil, um inibidor específico de PDE5.

[001112] É possível avaliar os efeitos das drogas que agem na passagem de NO pelo uso de um modelo de camundongo mdx com deficiência de distrofina de doença relacionada à distrofia muscular de Duchene (DMD). Esse modelo mostrou também que os inibidores de fosfodiesterase 5 (PDE5) aliviam algumas características do fenótipo distrófico, incluindo o vasoespasmo dos microvasos do músculo esqueletal que podem levar à fadiga e ao ferimento do músculo.

[001113] Com o exercício do músculo esqueletal saudável, a vasoconstrição de local α adrenérgica atenua a NO derivada sarcolemal, otimizando, assim, a perfusão para corresponder às demandas metabólicas do músculo ativo. Esse mecanismo protetor (denominado simpatólise funcional) é perdido nos camundongos mdx (um modelo de BMD ou DMD), nos camundongos de nNOS nula e nos meninos com DMD, causando uma isquemia muscular funcional. Os repetidos períodos de isquemia funcional poderiam acelerar o ferimento dependente de uso das fibras musculares já enfraquecidas pela deficiência de distrofina.

[001114] Nos camundongos mdx, várias características do fenótipo distrófico podem ser melhoradas por várias estratégicas que impulsionam a sinalização de NO, incluindo a expressão transgênica de nNOS, a expressão transgênica de minigenes de distrofina que restauram a nNOS sarcolemal (e, assim, restauram a simpatólise funcional), a administração da L-arginina do substrato de NOS (24, 25), o tratamento com drogas doadoras de NO e a inibição da fosfodiesterase 5A (PDE5A) com a droga tadalafil ou sildenafil. Esses inibidores de PDE5A, os quais prolongam a meia-vida do 3',5'- monofosfato de guanosina (cGMP)—o alvo à jusante de NO no músculo liso vascular—foram mostrados nos camundongos mdx como aliviando a isquemia muscular, bem como ferimento e fadiga, após um breve período de exercícios. Ademais, mostrou-se que essas drogas melhoram a dinâmica cardíaca nos camundongos mdx e recuperam o músculo esquelético distrófico e prolongam a sobrevivência em peixes-zebras deficientes de distrofina.

[001115] Essas descobertas corroboram um papel essencial para a nNOS sarcolemal na modulação da vasoconstrição simpática no exercício dos músculos esqueletais humanos e sugerem que o direcionamento da passagem de NO aberrante (por exemplo, utilizando um estimulador sGC da invenção) pode ser uma abordagem terapêutica útil para tratar BDM e DMD em humanos.

Doença de células falciformes

[001116] A doença de células falciformes (SCD), anemia falciforme (SCA) ou drepanocitose é um distúrbio sanguíneo hereditário, caracterizado por células dos glóbulos vermelhos que assumem um formato de foice, rígido e anormal. A falciformia diminui a flexibilidade das células e traz o risco de várias complicações. O falciformia ocorre por conta de uma mutação no gene das hemoglobinas. Os indivíduos com uma cópia do gene extinto apresentam hemoglobinas normais e anormais. Este é um exemplo de codominância. Em 1994, nos EUA, a expectativa de vida média das pessoas com esse problema era estimada em 42 anos para homens e 48 anos para mulheres, mas, hoje, graças à melhor administração da doença, os pacientes podem chegar aos 70 anos ou mais.

[001117] A anemia falciforme é uma forma de doença de célula falciforme em que há uma homozigose para a mutação que causa HbS. A anemia falciforme também é denominada "HbSS", "doença de SS", "hemoglobina S" ou permutações desses nomes. Nas pessoas heterozigotas, isto é, aquelas com apenas um gene falciforme e um gene de hemoglobina adulto normal, a condição médica é denominada "HbAS" ou "trato de célula falciforme". Outras formas, mais raras, da doença celular falciforme, são estados heterozigotos do composto em que a pessoa tem apenas uma cópia da mutação que causa HbS e uma cópia de outro alelo anormal da hemoglobina. Elas incluem a doença da hemoglobina C falciforme (HbSC), a talassemia beta mais falciforme (HbS/β+) e a talassemia beta zero falciforme (HbS/β0).

[001118] Embora as anomalias reológicas e falciformes das células dos glóbulos vermelhos (RBS) sejam centrais para a patofisiologia da doença da célula falciforme, a disfunção vascular resultante das interações complexas entre as células dos glóbulos vermelhos falciformes (sRBS), as células endoteliais, as plaquetas e os leucócitos têm um papel igualmente importante. Na doença da célula falciforme, a ativação endotelial é associada a eventos de reperfusão de hipoxia mediada pela célula falciforme (ver, por exemplo, “Advances inunderstanding of the pathogenesis of cerebrovascular vasculopathy in sicke cell anemia”, P. Connes et al., Br. J. Haematol. 2013, 161, 484-98). A falciformia da célula dos glóbulos vermelhos e a adesão ao endotélio inicial a vaso-oclusão afetando o fluxo sanguíneo. O aumento subsequente dos mediadores inflamatórios e a ativação endotelial acionam uma cascata de eventos que levam ao dano vascular. As respostas patofisiológicas à reperfusão de hipoxia intermitente a partir desses eventos vaso-oclusivos são demonstrados pela produção aumentada de citocinas, regulação positiva dos leucócitos e ativação de moléculas de adesão e pró- coagulantes, com inibição simultânea dos mediadores citoprotetores.

[001119] A leucocitose é correlacionada com quase toda manifestação da doença de célula falciforme, enfatizando o papel influente da inflamação na patofisiologia da vasculopatia falciforme. Mesmo na linha de base, os pacientes com doença de célula falciforme exibem elevações nas citocinas pró-inflamatórias, incluindo a proteína C-reativa (CRP), o fator de necrose do tumor (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e a interleucina-8 (IL-8). Os estudos in vitro demonstraram que sRBC promove a regulação endotelial positiva de TNF-α e IL-1-β (8-10). Os estudos de microarranjo de monócitos ativados demonstraram expressão diferencial dos genes envolvidos na inflamação, no hemo metabolismo, na regulação do ciclo celular, nas respostas do antioxidante e na angiogênese. Mais recentemente, mostrou-se que expressão diferencial do potencializador de cadeia leve de fator K nuclear das células B ativadas (NFKB/p65), do fator 2 semelhante a Kruppel (KLF2) e de outros fatores de transcrição que regulam a passagem da inflamação em crianças com a doença de célula falciforme em risco elevado de derrame.

[001120] Em modelos de camundongos (ver “Novel Therapies Targetting the Endothelium in sickle cell disease”, C.C Hoppe, Hemoglobin, 35(5-6):530-546(2011) e referências ali citadas), mostrou-se que o estresse oxidativo de indução falciforme afeta os mecanismos regulatórios microvasculares, levando à ativação endotelial e a respostas pró-adesivas e inflamatórias exageradas. O estresse oxidativo ocorre através da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). A exaustão de NO ocorre através da limpeza mediava por hemoglobina (Hb), do consumo por ROS e pela exaustão do substrato mediada por arginase. Na doença de célula falciforme, os sistemas de limpeza que geralmente removem a circulação de Hb livre são saturados. A Hb livre esgota a NO, levando à disfunção endotelial. Consequentemente, o equilíbrio normal da vasoconstrição e da vasodilatação é inclinado para a vasoconstrição, para a ativação endotelial, para o estresse oxidativo e para a vasculopatia proliferativa.

[001121] As terapias direcionadas à restauração da homeostase de NO apresentaram expectativas em estudos preliminares em pacientes com doença de célula falciforme. Estudos in vitro anteriores e estudos em outras populações de pacientes apresentaram regulação negativa mediada por NO da expressão da molécula de adesão endotelial. Após essas observações, o uso da NO inalada foi estudada em crianças com doença de célula falciforme que apresentavam VOE e encontraram tendências associadas a níveis mais baixos de dor, necessidade diminuída de analgésicos e uma permanência mais breve no hospital.

[001122] Essas descobertas foram reproduzidas em um teste controlado de placebo aleatorizado recente que avaliava a NO para o tratamento de VOE agudo em pacientes adultos com doença de célula falciforme, mostrando que a NO inalada reduziu significativamente os níveis de dor e estava associada a uma tendência associada ao uso diminuído de morfina parenteral em comparação aos placebos. Os resultados de um teste de fase II completado de pacientes adultos com doença de célula falciforme com NO inalada para VOE agudo ainda não foram disponibilizados (clinicaltrials.gov NCT00023296). Espera-se que outro teste de fase II da NO inalada para o tratamento de VOE em crianças com doença de célula falciforme seja completado (clinicaltrials.gov NCT00094887). O possível papel terapêutico da NO inalada para ACS na doença de célula falciforme está sendo avaliado em crianças e adultos em dois testes de fase II/III separados franceses, comparando o uso da NO inalada ao tratamento padrão ou com placebo em crianças com ACS (clinicaltrials.gov NCT01089439 e NCT00748423).

[001123] O suplemento dietético do substrato de sintase da NO, L- arginina, foi estudado extensivamente na doença de célula falciforme como um meio de aumentar a biodisponibilidade de NO. Em camundongos falciformes, mostrou-se que a arginina-L oral em doses elevadas diminui a atividade do canal de Gardos, a formação de células densas e a hemólise, bem como melhorias funcionais na reatividade vascular.

[001124] O sildenafil, um agente voltado para a ampliação do efeito da NO endógena através da inibição de PDE5, um mediador à jusante de NO, é amplamente usado na população geral para tratar a PHT primária. Estudos preliminares em pacientes com doença de célula falciforme com PHT grave relataram melhorias na PAP e na capacidade de se exercitar após o tratamento com o sildenafil. Um teste multicentral (Tratamento de Hipertensão Pulmonar e Doença de Célula Falciforme com Terapia de Sildenafil, Walk-PHaSST) testando a segurança e eficácia do sildenafil em pacientes com doença de célula falciforme com PHT definida por Doppler foi interrompido prematuramente devido a uma frequência mais elevada de graves efeitos colaterais, incluindo taxas elevadas de VOE, dores de cabeça e perturbações visuais no grupo de tratamento.

[001125] O nitrito e a niacina também foram investigados quanto às suas propriedades diretas de doadores de NO. Em um teste de fase I/II piloto, infusões de nitrito de sódio em pacientes adultos com doença de célula falciforme aumentaram o fluxo sanguíneo no antebraço, de maneira consistente com um mecanismo doador de NO de ação. Um teste de fase I/II mais amplo está investigamento agora se as infusões de nitrito administradas como terapia adjuntiva durante a VOE aguda melhorarão o fluxo sanguíneo microvascular e a oxigenação do tecido (clinicaltrials.gov NCT01033227). O efeito de niacina na melhoria da vasodilatação endotelial dependente também está sendo avaliada em um teste controlado, aleatorizado de fase II (clinicaltrials.gov NCT 00508989).

[001126] Os resultados acima sugerem que o direcionamento da passagem da NO aberrante na doença de célula falciforme (por exemplo, utilizando um estimulador sGC dai nvenção) também pode ser uma terapia útil para o tratamento da doença. Os modelos de murina da anemia falciforme que poderiam ser usados para avaliar o efeito dos estimuladores de sGC (por exemplo, um estimulador de sGC da invenção) neste estado da doença são descritos em Blood, 2001, 98(5), 1577-84; J. Clin. Invest. 2004, 114 (8), 1136-45; e Br . J. Haematol., 2004, 124(3), 391-402.

Disfunção na bexiga

[001127] Mostrou-se que o ativador sGC BAY 60-2770 melhora a bexiga superativa em camundongos obesos (ver “The Soluble Guanylyl Cyclase Activator BAY60-2770 ameliorates overactive bladder in obese mice”, Luiz O Leiria et al., The Journal of Urology, 2013, doi:10.1016/j.juro.2013.09.020.) O modelo animal descrito nesta publicação pode ser usado, de maneira análoga, para avaliar o efeito de um estimulador sGC (por exemplo, um estimulador sGC da invenção) em uma bexiga superativa.

[001128] O mesmo grupo de pesquisadores também descreveu um modelo de rato de disfunção na bexiga (ratos deficientes de NO, F Z Monica et al., Neurology and Urodynamics, 30, 456-60, 2011) e mostraram os efeitos protetores de BAY-2272 (um ativador sGC) nesse modelo. O modelo animal descrito nesta publicação pode ser usado, de maneira análoga, para avaliar o efeito de um estimulador sGC (por exemplo, um estimulador sGC da invenção) em uma disfunção de bexiga relacionada à superatividade do músculo liso detrusor.

[001129] Uma quantidade de modalidades foi descrita. Não obstante, compreender-se-á que várias modificações podem ser feitas sem fugir do espírito e do escopo da invenção.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula estrutural: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula estrutural: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula estrutural: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes.

5. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença, condição de saúde ou distúrbio em um sujeito em necessidade de tratamentoem que a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionado de: (1) distúrbios/condições vasculares/endoteliais periféricas, pulmonares, hepáticas, renais, cardíacas ou cerebrais ou doenças de outra forma relacionados à circulação selecionada de: • distúrbios relacionados à pressão sanguínea alta e fluxo sanguíneo coronariano diminuído; pressão sanguínea coronariana aumentada aguda e crônica; hipertensão arterial; distúrbio vascular resultante de complicações cardíacas e renais, doença do coração, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral ou insuficiência renal; hipertensão resistente; hipertensão diabética; insuficiência cardíaca congestiva; disfunção diastólica ou sistólica; insuficiência coronariana; arritmias; redução da pré-carga ventricular; hipertrofia cardíaca; síndrome da insuficiência cardíaca/cardiorrenal; hipertensão portal; disfunção endotelial ou lesão; • distúrbios e isquemias tromboembólicas; infarto do miocárdio; acidente vascular cerebral; ataques isquêmicos transitórios (TIAs); tromboanginite obstrutiva; angina pectoris estável ou instável; espasmos coronarianos; angina variante; angina de Prinzmetal; restenose resultante de terapias de trombólise; distúrbios trombogênicos; • mal de Alzheimer; mal de Parkinson; demência; comprometimento cognitivo vascular; vasoespasmo cerebral; lesão cerebral traumática; • doença arterial periférica; doença arterial oclusiva periférica; doença vascular periférica; hipertonias; síndrome ou fenômeno de Raynaud; isquemia crítica do membro; vasculite; embolismo periférico; claudicação intermitente; crise vaso-oclusiva; distrofia muscular de Duchene; distrofia muscular de Becker; anormalidades de microcirculação; vazamento vascular ou problemas de permeabilidade; • choque; sepse; choque cardiogênico; controle da ativação de leucócitos; inibição ou modulação da agregação de plaquetas; • condições pulmonares/respiratórias; hipertensão pulmonar; hipertensão arterial pulmonar e remodelamento vascular pulmonar associado; trombose localizada e hipertrofia do coração direito; hipertonia pulmonar; hipertensão pulmonar primária; hipertensão pulmonar secundária; hipertensão pulmonar familiar; hipertensão pulmonar esporádica, hipertensão pulmonar pré-capilar; hipertensão pulmonar idiopática; arteriopatia pulmonar trombótica; arteriopatia pulmonar plexogênica; fibrose cística; broncoconstrição ou broncoconstrição pulmonar; síndrome da angústia respiratória aguda; fibrose do pulmão; transplante de pulmão; • hipertensão pulmonar associada ou relacionada à disfunção ventricular esquerda, hipoxemia, hipertensões dos grupos WHO I, II, III, IV e V, doença da válvula mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, fibrose pulmonar, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, vasculite pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada do sono, apneia do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença falciforme; distúrbios de coagulação; tromboembolismo crônico, embolismo pulmonar devido a tumor, parasitas ou material estranho, doença do tecido conjuntivo, lúpus, esquistossomose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, enfisema, bronquite crônica, hemangiomatose pulmonar capilar; histiocitose X, linfangiomatose e vasos pulmonares comprimidos devido à adenopatia, tumor ou mediastinite fibrosante; • doenças ou condições arteroscleróticas; aterosclerose; aterosclerose associada à lesão endotelial, aderência e agregação de plaquetas e monócitos, proliferação e migração do músculo liso; restenose; restenose desenvolvida após terapias de trombólise, angioplastias transluminais percutânea (PTAs), angioplastias coronarianas transluminais percutâneas (PTCAs) e bypass (derivação); inflamação; • doença cardiovascular associada à síndrome metabólica, obesidade, dislipidemia, diabetes, pressão sanguínea alta; distúrbios relacionados a lipídios, tais como dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, doença do fígado gorduroso, e hepatite; pré-eclâmpsia; progressão da doença renal policística; acúmulo de gordura subcutânea; • cirrose hepática; cirrose hepática associada à doença hepática crônica; fibrose hepática, ativação de célula estrelada hepática, colágeno fibroso hepático; acúmulo de colágeno total; doença hepática de origem necroinflamatória e/ou imunológica; • distúrbios do sistema urogenital; fibrose renal; insuficiência renal resultante de insuficiência ou doenças renais crônicas; insuficiência renal devido ao acúmulo/deposição e lesão tecidual, esclerose progressiva e glomerulonefrite; hipertrofia prostática; • esclerose sistêmica; • fibrose intersticial cardíaca; remodelamento e fibrose cardíaca; hipertrofia cardíaca; (2) isquemia; dano de reperfusão; isquemia/reperfusão associada a transplante de órgão, transplante de pulmão, transplante pulmonar ou transplante cardíaco; conservação de substituintes do sangue em pacientes com trauma; (3) distúrbios sexuais, ginecológicos e urológicos selecionados de disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina; disfunção de excitação sexual feminina; distúrbio de excitação sexual hipoativo; atrofia vaginal; dispaneuria; vaginite atrófica; hiperplasia prostática benigna (BPH) ou hipertrofia ou aumento; obstrução da saída da bexiga; síndrome da bexiga dolorosa (BPS); cistite intersticial (IC); bexiga superativa, bexiga neurogênica e incontinência; nefropatia diabética; (4) doenças ou distúrbios oculares selecionados de glaucoma, retinopatia, retinopatia diabética, blefarite, síndrome do olho seco, síndrome de Sjogren; (5) doenças ou distúrbios de audição selecionados de comprometimento auditivo; perda auditiva parcial ou total; surdez parcial ou total; zumbido; perda auditiva induzida por barulho; (6) distúrbios ou condições tópicas ou de pele selecionados de fibrose dérmica, escleroderma, fibrose de pele; (7) cicatrização de feridas; cicatrização de feridas em diabéticos; melhora da perfusão microvascular; melhora de perfusão microvascular após lesão, para neutralizar a resposta inflamatória no cuidado perioperatório; fissuras anais; úlceras diabéticas; e (8) outras doenças ou condições selecionadas de metástase de câncer; osteoporose, gastroparese; dispepsia funcional; complicações diabéticas; doenças associadas à disfunção endotelial; e distúrbios neurológicos associados à menor produção de óxido nítrico.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença, condição de saúde ou distúrbio é um distúrbio ou condição vascular/endotelial periférica, pulmonar, hepática, renal, cardíaca ou cerebral ou uma doença de outra forma relacionados à circulação.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença, condição de saúde ou distúrbio é selecionado de isquemia, dano de reperfusão; isquemia/reperfusão associado a transplante de órgão, transplante de pulmão, transplante pulmonar ou transplante cardíaco; e conservação de substituintes do sangue em pacientes com trauma.

8. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença, condição de saúde ou distúrbio é um distúrbio ou condição sexual, ginecológico ou urológico selecionada de disfunção erétil; impotência; ejaculação precoce; disfunção sexual feminina; disfunção de excitação sexual feminina; distúrbio de excitação sexual hipoativo; atrofia vaginal; dispaneuria; vaginite atrófica; hiperplasia prostática benigna (BPH) ou hipertrofia ou aumento; obstrução da saída da bexiga; síndrome da bexiga dolorosa (BPS); cistite intersticial (IC); bexiga superativa, bexiga neurogênica e incontinência; e nefropatia diabética.

9. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença ou distúrbio ocular selecionado de glaucoma, retinopatia, retinopatia diabética, blefarite, síndrome do olho seco e síndrome de Sjogren.

10. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença ou distúrbio de audição selecionado de comprometimento auditivo, perda de audição parcial ou total; surdez parcial ou total; zumbido; e perda auditiva induzida por barulho.

11. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença é um distúrbio ou condição tópica ou de pele selecionado de fibrose dérmica, escleroderma e fibrose de pele.

12. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o tratamento envolve a cicatrização de ferida; cicatrização de ferida em diabéticos; melhora da perfusão microvascular; melhora de problemas de perfusão microvascular após lesão; tratamento de fissuras anais; e tratamento de úlceras diabéticas.

13. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada de metástase de câncer; osteoporose, gastroparese; dispepsia funcional; complicações diabéticas; doenças associadas à disfunção endotelial; e distúrbios neurológicos associados à menor produção de óxido nítrico.

14. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença, condição de saúde ou distúrbio é doença de célula falciforme.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença de célula falciforme é anemia de célula falciforme.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 15, caracterizado pelo fato de que o sujeito é humano.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 16, caracterizado pelo fato de que ao sujeito é administrada uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

18. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença, condição de saúde ou distúrbio é uma crise vaso- oclusiva.