TW202317547A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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馬賽斯 布蘭德林
奧斯摩爾 珊卓 瑪麗 喬瑟夫 葛羅
韓興春
克里斯俊 連納
李明明
劉永強
席巴斯提恩 西米特
王建華
王永光
王敏
楊松
周辰剛
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 之新穎雜環化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中 X、D、R 1至 R 4及 R 6至 R 10如本文所述。

Description

新穎雜環化合物
本發明涉及顯示抗菌特性之新穎雜環化合物。本發明還涉及使用化合物治療或預防細菌感染及所導致之疾病，特定而言治療或預防 鮑曼氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii) 感染及所導致之疾病的方法。
鮑曼氏不動桿菌為一種革蘭氏陰性、需氧、非發酵細菌，其在過去幾十年中被認為係新興病原體，治療選擇非常有限。
美國疾病控制與預防中心將 鮑曼氏不動桿菌視為嚴重威脅，並且其屬於所謂「ESKAPE」病原體（ 屎腸球菌 ( Enterococcus faecium) 、金黃色葡萄球菌 ( Staphylococcus aureus) 、克雷伯氏肺炎桿菌 ( Klebsiella pneumoniae) 、 鮑曼氏不動桿菌 、綠膿桿菌 ( Pseudomonas aeruginosa) 及 腸桿菌屬 ( Enterobacter species) 及大腸桿菌），該等病原體引起大多數醫院感染並有效地「避開」抗微生物劑之活性。
鮑曼氏不動桿菌最常見於加護病房和外科病房，在這些病房中，廣泛之抗生素使用使得能夠選擇對所有已知抗微生物劑之抗性，並且該鮑曼氏不動桿菌導致包括菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染在內之感染。
鮑曼氏不動桿菌具有上調和獲得抗性決定因素的獨特能力，並表現出環境持久性，使其能夠在醫院環境中生存和傳播，這使得該生物體成為感染暴發之常見原因及地方性、與衛生保健相關的病原體。
由於對大多數（如果不是全部）可用治療方案的抗生素抗性增加，因此多重抗藥性 (MDR) 鮑曼氏不動桿菌感染，尤 其是由具有碳青黴烯抗藥性之鮑曼氏不動桿菌引起之感染，由於死亡率高以及發病率增加和加護病房中的住院時間增加而極難或者甚至不可能治療。
根據美國傳染病學會 (IDSA) 的抗微生物劑效益評估小組 (AATF)， 鮑曼氏不動桿菌已被定義，並且仍然為「未滿足醫療需求與當前的抗微生物劑研發管道之間不匹配的主要實例」。因此，對鑑定適合治療由鮑曼氏不動桿菌引起之疾病及感染的化合物有很高的需求及需要 。
本發明提供了對 鮑曼氏不動桿菌之藥物敏感菌株及抗藥菌株表現出活性之新穎新化合物。
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image005
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 X、D、R 1至 R 4及 R 6至 R 10係如本文所定義。
在一個態樣中，本發明提供製備本文所述之式 (I) 化合物的製程，其中該製程如本文方案 1 至 6 中任一項所述。
在一進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述的程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為抗生素。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防醫院感染及所導致之疾病。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防由革蘭氏陰性細菌引起之感染及所導致之疾病。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」是指具有 1 至 6 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基（「C 1-C 6-烷基」），例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子。在一些實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基之特佳但非限制性實例包括甲基及乙基。
如本文所用之術語「烷二基」係指代約 1 至 6 個碳原子 (C 1-C 6) 之飽和直鍊或支鏈二價烴基。烷二基之實例包括但不限於，亞甲基 (-CH 2-)、伸乙基 (-CH 2CH 2-)、伸丙基 (-CH 2CH 2CH 2-) 等。烷二基也可以稱為「亞烷基」。
術語「烷氧基」係指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-C 6-烷氧基」）。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」係指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語「鹵素」或「鹵代」係指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。「鹵素」或「鹵代」之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
術語「環烷基」係指具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（「C 3-C 10-環烷基」）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」是指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及螺[2.3]己-5-基。
術語「胺基烷氧基」係指代烷氧基，其中，該烷氧基之氫原子中的至少一者業經藉由胺基替代。較佳地，「胺基烷氧基」係指代烷氧基，其中，該烷氧基之 1、2 或 3 個氫原子已經藉由胺基替代。胺基烷氧基之較佳但非限制性實施例係胺基甲氧基及 1-胺基乙氧基。
術語「雜環基」指代具有 3 至 14 個環原子，較佳 3 至 10 個環原子、更佳 3 至 8 個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環，較佳單環之環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個係選自 N、O 及 S 的雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」是指由兩個具有兩個共同環原子的環組成的雜環基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。雜環基之一些非限制性實例包括：四氫吖唉-3-基；四氫吖唉-2-基；氧雜環丁-3-基；氧雜環丁-2-基；哌啶基；哌嗪基；吡咯啶基；2-側氧吡咯啶-1-基；2-側氧吡咯啶-3-基；5-側氧吡咯啶-2-基；5-側氧吡咯啶-3-基；2-側氧-1-哌啶基；2-側氧-3-哌啶基；2-側氧-4-哌啶基；6-側氧-2-哌啶基；6-側氧-3-哌啶基；1-哌啶基；2-哌啶基；3-哌啶基；4-哌啶基；嗎啉基；嗎啉-2-基；嗎啉-3-基；吡咯啶基（例如，吡咯啶-3-基）；3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基；2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；2-氮雜螺[3.3]庚-2-基；2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基；2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基及 3-氮雜-6-氮鎓螺[5.5]十一烷。
術語「雜環基烷基」係指代經由亞烷基與母體部分結合之雜環基。雜環基烷基之較佳但非限制性實例為四氫吖唉-3-基甲基。
術語「芳基」係指代具有總共 6 至 10 個環成員（「C 6-C 10-芳基」）之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環是芳族的。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語「雜芳基」係指具有總共 5 至 14 個環成員、較佳 5 至 12 個環成員、且更佳 5 至 10 個環成員之單價或多價、單環、雙環、較佳的是雙環環系統，其中該系統中之至少一個環是芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指代包含 1、2、3 或 4 個獨立地選自 O、S 及 N 之雜原子的 5 員至 10 員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指代包含 1 至 2 個獨立地選自 O 及 N 之雜原子的 5 員至 10 員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嗒嗪-3-基、嗒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并㗁唑-3-基、1,2-苯并㗁唑-4-基、1,2-苯并㗁唑-5-基、1,2-苯并㗁唑-6-基、1,2-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、㗁唑-2-基、㗁唑-4-基、㗁唑-5-基、噻唑-4-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、1H-三唑-5-基、1H-三唑-4-基、及三唑-1-基。最佳地，「雜芳基」係指代吡啶基及嘧啶基。
術語「羥基」是指 −OH 基團。
術語「羧基」係指代基團 -C(O) 2H，即羧酸基團。
術語「側氧基」係指代經由雙鍵 (=O) 與母體部分結合之氧原子。
術語「胺基」係指代 –NH 2基團。
術語「氰基」是指 −CN（腈）基團。
術語「胺甲醯基」係指代基團 -C(O)NH 2。
術語「羰基」係指代具有與氧原子 (C=O) 共享之四個共價鍵中之兩個的碳基。
術語「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷基」所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之非限制性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基、及 2,2-二氟乙基。鹵烷基之特佳但非限制性實例為三氟甲基。
術語「氰基烷基」係指代烷基，其中該烷基的至少一個氫原子已經藉由氰基取代。較佳地，「氰基烷基」係指代烷基，其中烷基之 1、2 或 3 個氫原子已經藉由氰基替代。最佳地，「氰基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1 個氫原子已經藉由氰基取代。氰基烷基之較佳但非限制性實例為氰基甲基。
術語「氰基烷基」係指烷基，其中該烷基的至少一個氫原子已被烷氧基取代。較佳地，「氰基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1、2 或 3 個氫原子已經藉由烷氧基替代。最佳地，「氰基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1 個氫原子已經藉由烷氧基取代。氰基烷基之較佳但非限制性實例為 2-甲氧基乙基。
術語「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，「鹵烷氧基」所指的烷氧基，是其中烷氧基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子、最佳的是被氟替代。鹵烷氧基之特佳但非限制性實例為氟甲氧基 (FCH 2O-)、二氟甲氧基 (F 2CHO-) 及三氟甲氧基 (F 3CO-)。
術語「胺甲醯基烷基」係指代烷基，其中該烷基之至少一個氫原子已經藉由胺甲醯基替代。較佳地，「胺甲醯基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1、2 或 3 個氫原子已經藉由胺甲醯基替代。最佳地，「胺甲醯基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1 個氫原子已經藉由胺甲醯基取代。胺甲醯基烷基之較佳但非限制性實例為 2-胺基-2-側氧-乙基。
術語「羧基烷基」係指代烷基，其中該烷基之至少一個氫原子經藉由羧基替代。較佳地，「羧基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1、2 或 3 個氫原子已經藉由羧基替代。最佳地，「羧基烷基」係指代烷基，其中該烷基之 1 個氫原子已經藉由羧基取代。羧基烷基之較佳但非限制性實例為羧基甲基。
術語「羥基烷基」係指代烷基，其中，該烷基之氫原子中的至少一者業經藉由羥基替代。較佳地，「羥基烷基」係指代烷基，其中，該烷基之 1、2 或 3 個氫原子，最佳 1 個氫原子業經藉由羥基替代。羥基烷基之較佳但非限制性實例為羥基甲基、羥基乙基（例如，2-羥基乙基）及 3-羥基-3-甲基-丁基。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽類。該等鹽係與無機酸形成諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸及有機酸形成，和諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物之特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽、延胡索酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-乳酸）、酒石酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-酒石酸）及三氟乙酸鹽。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
如本文中所使用的術語「治療」包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文所用的術語「哺乳動物」包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳實施例中，「哺乳動物」是指人。
術語「醫院感染」係指代醫院獲得性感染 (HAI)，其係在醫院或其他衛生保健機構獲得之感染。為了強調醫院環境及非醫院環境，有時將其稱為衛生保健相關性感染（HAI 或 HCAI）。此類感染可能在醫院、療養院、康復設施、門診或其他臨床環境中獲得。 本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image007
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N 或 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image009
；或 R 1為基團
Figure 02_image011
；且 R 2為氫； R 3為鹵素或 C 1-C 6-烷基； R 4係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 5係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷基； R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基 (carbamoyl)-C 1-C 6-烷基-NH-、胺基、鹵素、羥基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及基團
Figure 02_image013
； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-、羥基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-C 1-C 6-烷基-、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-NH-C 1-C 6-烷基-、氰基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-SO 2-C 1-C 6-烷基-、鹵基-C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-、胺基-C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
Figure 02_image015
；且 R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基；或 R 7及 R 8與其所接附的原子一起形成 3 員至 14 員雜環； R 9及 R 10各自獨立地為氫或鹵素； R A係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image017
； R A1係選自氫、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基、胺基-C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、H 2N-SO 2-C 1-C 6-烷基-、H 2N-NH-C(O)-C 1-C 6-烷基-、C 1-C 6-烷氧基、側氧基、胺甲醯基及基團
Figure 02_image019
； R A2係選自氫、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3、R A4、R A5、R C2及 R C3各自獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基； 每個 R A6係獨立地選自C 1-C 6-烷基、胺基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NH-C 1-C 6-烷基-、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-、羧基-C 1-C 6-烷基及 (3 員至 14 員雜環基)-C 1-C 6-烷基-； R A7係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R B1係選自氫、鹵素、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及 3 員至 14 員雜環基； R B2係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷基； R C係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image021
； R C1為羥基； R E係選自 C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及鹵素； L A係選自 -C 1-C 6-烷二基-、羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-N(C 1-C 6-烷基)-、-N(C 1-C 6-烷基)-C(O)-、C 1-C 6-烷二基-NH-C(O)-、-SO 2-NH-、-NH-SO 2-、-C 1-C 6-烷二基-C(O)- 及 -C(O)-C 1-C 6-烷二基-C(O)-； L B係選自共價鍵、-C 1-C 6-烷二基-、-NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-、-C(O)-NH-C 1-C 6-烷二基-、-NH-C(O)-NH-C 1-C 6-烷二基-、-C(O)-C 1-C 6-烷二基- 及 -SO 2-NH-C 1-C 6-烷二基-； L C及 L E各自獨立地為共價鍵或 -C 1-C 6-烷二基-； L C1為 -NH-C(O)- 或羰基； A、C 及 C1 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基； A2      係選自 3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 10-芳基； A1      係選自 3 員至 14 員雜環基、5 員至 14 員雜芳基及 C 3-C 10-環烷基； B         係選自 5 員至 14 員雜芳基、3 員至 14 員雜環基、C 3-C 10-環烷基及 C 6-C 10-芳基； D        為 5 員至 14 員雜芳基； E         係選自 5 員至 14 員雜芳基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 10-芳基；且 波浪線表示各個 R 基團與式 (I) 之其餘部分之接附點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N 或 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
；或者 R 1為基團
Figure 02_image011
；且 R 2為氫； R 3為鹵素或 C 1-C 6-烷基； R 4係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 5係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷基； R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基 (carbamoyl)-C 1-C 6-烷基-NH-、胺基、鹵素、羥基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及基團
Figure 02_image013
； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-、羥基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-C 1-C 6-烷基-、C 1-C 6-烷基-NH-C(O)-NH-C 1-C 6-烷基-、氰基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-SO 2-C 1-C 6-烷基-、鹵基-C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-、胺基-C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
Figure 02_image015
；且 R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基；或 R 7及 R 8與其所接附的原子一起形成 3 員至 14 員雜環； R 9及 R 10各自獨立地為氫或鹵素； R A係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image017
； R A1係選自氫、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基、胺基-C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、H 2N-SO 2-C 1-C 6-烷基-、H 2N-NH-C(O)-C 1-C 6-烷基-、C 1-C 6-烷氧基、側氧基、胺甲醯基及基團
Figure 02_image019
； R A2係選自氫、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3、R A4、R A5、R C2及 R C3各自獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基； 每個 R A6係獨立地選自 C 1-C 6-烷基、胺基-C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基、及 (3 員至14 員雜環基)-C 1-C 6-烷基-； R B1係選自氫、鹵素、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R B2係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷基； R C係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image021
； R C1為羥基； R E係選自 C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及鹵素； L A係選自 -C 1-C 6-烷二基-、羰基、-C(O)-NH- 及 -C 1-C 6-烷二基-C(O)-； L B係選自共價鍵、-C 1-C 6-烷二基-、-NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-、-C(O)-NH-C 1-C 6-烷二基-、-NH-C(O)-NH-C 1-C 6-烷二基-、-C(O)-C 1-C 6-烷二基- 及 -SO 2-NH-C 1-C 6-烷二基-； L C及 L E各自獨立地為共價鍵或 -C 1-C 6-烷二基-； L C1為 -NH-C(O)- 或羰基； A、A2、C 及 C1 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基； A1      係選自 3 員至 14 員雜環基及 C 3-C 10-環烷基； B         係選自 3 員至 14 員雜芳基、3 員至 14 員雜環基、C 3-C 10-環烷基及 C 6-C 10-芳基； D        為 3 員至 14 員雜芳基； E         係選自 3 員至 14 員雜芳基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 10-芳基；且 波浪線表示各個 R 基團與式 (I) 之其餘部分之接附點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
； R A係選自 (R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image017
； R A1係選自羥基、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基及基團
Figure 02_image019
； R A2係選自 C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R A4及 R A5為氫； 每個 R A6係獨立地選自胺基-C 1-C 6-烷基及羧基-C 1-C 6-烷基； L A為羰基；且 A、A1 及 A2 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基。
在一較佳的實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image034
或基團
Figure 02_image036
； R A係選自 (R A6) 3N +-(CH 2) 3-C(O)- 及基團
Figure 02_image017
； R A1係選自羥基、甲基、2-胺基-2-側氧-乙基及基團
Figure 02_image019
； R A2係選自甲基、羧基甲基及 2-胺基-2-側氧-乙基； R A3係選自氫及甲基； R A4及 R A5為氫； 每個 R A6係獨立地選自胺基丙基及羧基甲基； L A為羰基； A1      係選自吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及 3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基；且 A2      為四氫吖唉基。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image038
或基團
Figure 02_image040
；其中 R A如本文中所定義。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L A係選自-C 1-C 6-烷二基-、羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-N(C 1-C 6-烷基)-、-C 1-C 6-烷二基-NH-C(O)-、-SO 2-NH-、-NH-SO 2-、-C 1-C 6-烷二基-C(O)- 及 -C(O)-C 1-C 6-烷二基-C(O)-。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L A係選自 C 1-C 6-烷二基-、羰基、-C(O)-NH-、-SO 2-NH- 及 -C 1-C 6-烷二基-C(O)-。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1為基團
Figure 02_image011
； R 2為氫； R C係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image021
； R C1為羥基； R C2及 R C3各自係獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基； L C為共價鍵或 -C 1-C 6-烷二基-； L C1為 -NH-C(O)- 或羰基；並且 C 及 C1 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1為基團
Figure 02_image044
； R 2為氫； R C係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image021
； R C1為羥基； R C2及 R C3各自係獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基； L C1為 -NH-C(O)- 或羰基；並且 C1       為 3 員至 14 員雜環基。
在一進一步較佳實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
其為
Figure 02_image047
；其中 R A如本文中所定義。
在一進一步較佳實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
其為
Figure 02_image050
；其中 R A如本文中所定義。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為鹵素。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯或氟。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為 C 1-C 6-烷基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為甲基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C-R 5； R 4及 R 5均為鹵素；並且 R 9為氫。
在一較佳的實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C-R 5； R 4為氟或氯； R 5為氟；且 R 9為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C-R 5； R 4係選自鹵素及 C 1-C 6-烷基； R 5為鹵素；且 R 9為氫。
在一較佳的實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C-R 5； R 4係選自甲基、氟及氯； R 5為氟；且 R 9為氫。
在一個實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基及基團
Figure 02_image013
； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
Figure 02_image015
； R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R B1係選自氫及鹵素； R B2為氫； R E為鹵素； L B係選自 -C 1-C 6-烷二基- 及 -NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-； L E為共價鍵； B 及 D 各自獨立地為 3 員至 14 員雜芳基；以及 E         為 C 6-C 10-芳基。
在一較佳的實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6係選自氫、甲基及基團
Figure 02_image013
； R 7係選自氫、2-甲氧基乙基及基團
Figure 02_image015
； R 8係選自氫、氯、甲基及二氟甲基； R B1係選自氫及氟； R B2為氫； R E為氟； L B係選自 -CH 2- 及 -NH-C(O)-CH 2-； L E為共價鍵； B         係選自吡啶基及嗒嗪基； D        為吡唑基；且 E         為苯基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10為氫。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團
Figure 02_image056
為基團
Figure 02_image058
。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X        為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
； R 3、R 4、R 5及 R E各自獨立地為鹵素； R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基及基團
Figure 02_image013
； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
Figure 02_image015
； R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 9、R 10、R A4、R A5及 R B2為氫； R A係選自 (R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
Figure 02_image017
； R A1係選自羥基、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基及基團
Figure 02_image019
； R A2係選自 C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3係選自氫及 C 1-C 6-烷基； 每個 R A6係獨立地選自胺基-C 1-C 6-烷基及羧基-C 1-C 6-烷基； R B1係選自氫及鹵素； L A為羰基； L B係選自 -C 1-C 6-烷二基- 及 -NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-； L E為共價鍵； A、A1 及 A2 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基； B 及 D 各自獨立地為 3 員至 14 員雜芳基；以及 E         為 C 6-C 10-芳基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X        為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image034
或基團
Figure 02_image036
； R 3為氯； R 4為氟或氯； R 5及 R E為氟； R 6係選自氫、甲基及基團
Figure 02_image013
； R 7係選自氫、2-甲氧基乙基及基團
Figure 02_image015
； R 8係選自氫、氯、甲基及二氟甲基； R 9、R 10、R A4、R A5及 R B2為氫； R A係選自 (R A6) 3N +-(CH 2) 3-C(O)- 及基團
Figure 02_image017
； R A1係選自羥基、甲基、2-胺基-2-側氧-乙基及基團
Figure 02_image019
； R A2係選自甲基、羧基甲基及 2-胺基-2-側氧-乙基； R A3係選自氫及甲基； 每個 R A6係獨立地選自胺基丙基及羧基甲基； R B1係選自氫及氟； L A為羰基； L B係選自 -CH 2- 及 -NH-C(O)-CH 2-； L E為共價鍵； A1      係選自吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及 3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基； A2      為四氫吖唉基； B         係選自吡啶基及嗒嗪基； D        為吡唑基；且 E         為苯基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X        為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
； R 3、R 4及 R 5獨立地為鹵素； R 7為 C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-； R 8為 C 1-C 6-烷基； R 6、R 9、R 10、R A3、R A4及 R A5為氫； R A為基團
Figure 02_image017
； R A1為基團
Figure 02_image019
； R A2為羧基-C 1-C 6-烷基； L A為羰基； A、A1 及 A2 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基；並且 D        為 3 員至 14 員雜芳基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X        為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image034
； R 3為氯； R 4及 R 5皆為氟； R 7為 2-甲氧基乙基； R 8為甲基； R 6、R 9、R 10、R A3、R A4及 R A5為氫； R A為基團
Figure 02_image017
； R A1為基團
Figure 02_image019
； R A2為羧基甲基； L A為羰基； A1       為哌啶基； A2      為四氫吖唉基；以及 D        為吡唑基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X          為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image023
； R 3及 R 5各自獨立地為鹵素； R 4為 C 1-C 6-烷基； R 7為 C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-； R 8為 C 1-C 6-烷基； R 6、R 9、R 10、R A3、R A4及 R A5為氫； R A為基團
Figure 02_image017
； R A1為基團
Figure 02_image019
； R A2為羧基-C 1-C 6-烷基； L A為羰基； A、A1 及 A2 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基；並且 D          為 3 員至 14 員雜芳基。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X          為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
Figure 02_image034
； R 3為氯； R 4為甲基； R 5為氟； R 7為 2-甲氧基乙基； R 8為甲基； R 6、R 9、R 10、R A3、R A4及 R A5為氫； R A為基團
Figure 02_image017
； R A1為基團
Figure 02_image019
； R A2為羧基甲基； L A為羰基； A1        為哌啶基； A2        為四氫吖唉基；以及 D          為吡唑基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為式 (II) 化合物：
Figure 02_image071
(II) 其中： X、D、R 3、R 4及 R 6至 R 10係如本文所定義； Y         為 CH 或 N，最佳為 N；並且 R Y係選自氫，
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
其中波浪線表示 R Y與 Y 之接附點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 或 (II) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 或 (II) 化合物為式 (III) 化合物：
Figure 02_image089
(III) 其中： X、R 1至 R 4、R 9及 R 10係如本文所定義；並且 R Z係選自：
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
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其中波浪線指示 R Z與式 (I) 之其餘部分之接附點。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； [2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； [2-[4-[[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-(羥基甲基)-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基四氫吖唉-1-鎓-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；二甲酸鹽 (diformate)； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； N-[4-[4-[4-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-(四氫吖唉-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環 (azoniabicyclo)[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；碘化物 (iodide)； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基四氫吖唉-1-鎓-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-胺磺醯基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-胺磺醯基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[5-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(3-胺基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(3-胺基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-[(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-[3-(胺基甲基)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(3-胺甲醯基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-[(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[3-(羥基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基嗎啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-側氧-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[4-羥基-4-(羥基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-側氧-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S)-5-側氧吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(2-側氧哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(2-吡咯啶-1-基乙醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-4-哌啶基]甲基胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； [2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)磺醯基胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 雙(3-胺基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； 雙(四氫吖唉-3-基甲基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基胺甲醯基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(3-胺基-3-側氧-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(甲基胺基)-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-羥基丁基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[3-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲基磺醯基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羥基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(4-胺基-4-側氧-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-嗎啉基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(5-胺基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[(5-胺基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-側氧-1-吡啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； [2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； [2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； 4-氯-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 5-[4-[5-[(3-胺基-3-側氧-丙基)胺基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-(5-胺基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(異丙基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(1-雙環[1.1.1]戊基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(3-氰基-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(2-苯胺基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-甲氧基苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(4-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(環己基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(1H-吡唑-4-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(3-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(2-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；二甲酸鹽； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(4-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-側氧-2-(2-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫哌喃-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫哌喃-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；二甲酸鹽； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(3-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)苯胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[[(1S,2S)-2-甲氧基環己基]胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-4-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氰基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺； N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(4-氟苯基)磺醯基胺基]乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺甲醯基胺基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺甲醯基胺基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(2-吡啶基胺甲醯基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-吡啶基胺甲醯基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(吡咯啶-1-羰基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-噻唑-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-四氫哌喃-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-1λ⁵-偶氮啶 (azolidine)-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-苄基-3-氮雜-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)胺甲醯基胺基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-側氧-3-氮雜-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 雙(4-胺基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-3-甲基-哌嗪并]-4-酮基-丁基]銨； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-甲氧基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-嗎啉基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[2-(3-胺基丙基)-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]4-哌啶甲醯基 (isonipecotoyl)]胺基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸； 四氫吖唉-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨；甲酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 3-胺基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-雙[2-(二甲基胺基)乙基]銨； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸鹽； 雙(3-胺基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 3-胺基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-4-酮基-丁基]-甲基-銨 .1:1 2,2,2-三氟乙酸； 雙(4-胺基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 反式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-5-酮基-戊醯基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(3-胺基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-5-酮基-戊醯基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-4-哌啶基]-甲基-胺甲醯基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 四氫吖唉-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡唑-4-基]苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；及 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-4-基]-2-甲基苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-(四氫吖唉-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 雙(3-胺基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[ 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；以及 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸，特定為順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸酯。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸。
在一個特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物為 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物之醫藥上可接受之鹽，尤其為選自鹽酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-乳酸）、酒石酸鹽（特定而言衍生自 L-(+)-酒石酸）及三氟乙酸鹽的醫藥上可接受之鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述之根據式 (I) 之化合物（即，分別作為「游離鹼」或「游離酸」）。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記 (即放射性標記) 之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物 (例如併有放射性同位素者) 適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚 (即 3H) 及碳-14 (即 14C) 由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘 (即 2H) 之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如 11C、 18F、 15O 及 13N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。 製造程序
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下方案中展示本發明之化合物之合成。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。除非另有相反指示，否則用於下列方法之描述的取代基及指數具有本文中所給定的意義。更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 2018）。我們發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流溫度之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的，或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
除非另有指明，否則所有取代基，特定而言 X、D 及 R 1至 R 9，均如上文和申請專利範圍中所定義。此外，且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號具有有機化學一般技術者熟知的含義。 方案 1
Figure 02_image107
其中 PG 3為保護基團，諸如三級丁氧基羰基 (Boc)。
中間體 A可按方案 1 製備。對取代 4-硝基苄酸 A的保護，例如利用 (Boc) 2O，得到化合物 B。還原化合物 B之硝基，例如於室溫使用眾所周知的氯化銨/鐵體系，產生胺 C。對羧酸 D及胺 C在縮合劑諸如 HATU/DIPEA 之存在下在溶劑諸如 DMSO 中進行偶合得到中間體 A。 方案 2
Figure 02_image109
其中 PG 1為保護基團諸如三級丁氧基羰基，或者 PG 1為 H（無保護）；並且 PG 3為保護基團，諸如三級丁氧基羰基。
中間體 B 、 C 、 D可按方案 2 製備。水解中間體 A得到羧酸 E，其可以在縮合劑諸如 HATU/DIPEA 之存在下在溶劑諸如 DMSO 中與多種胺偶合，以得到中間體 B、 C及 D。 方案 3
Figure 02_image111
其中：PG 2為保護基團，諸如三級丁氧基羰基、SEM、TBS；或 PG 2H（無保護）。
中間體 G可按方案 3 製備。因此，中間體 E與硼酸酯 F之 Suzuki 偶合，例如使用鈀催化劑及膦配體，得到中間體 F。中間體 F使用鈀催化劑及膦配體進一步與雙(品納醇)二硼反應，得到中間體 G（在一些情況下，硼酸酯將在反應體系中直接水解成硼酸）。 方案 4
Figure 02_image113
其中：PG 1為保護基團，諸如三級丁氧基羰基，或者 PG 1為 H（無保護）；並且 PG 2為保護基團，諸如三級丁氧基羰基、SEM、TBS、或 PG 2H（無保護）。
中間體 H-K及 M-Q可按方案 4 製備。因此，中間體 B 、 C 、 D與溴酸酯中間體 G在鈀催化劑及膦配體之存在下進行 Suzuki 偶合，得到中間體 H-K及 M-Q。 方案 5
Figure 02_image115
其中：PG 1為保護基團，諸如三級丁氧基羰基，或者 PG 1為 H（無保護）；並且 PG 2為保護基團，諸如三級丁氧基羰基、SEM、TBS，或者 PG 2為 H（無保護）。
除了方案 4 中概述之過程外，中間體 H-K及 M-Q也可以按方案 5 製備。因此，中間體 A與硼酸酯中間體 G在鈀催化劑及膦配體之存在下進行 Suzuki 偶合得到化合物 G。水解化合物 G產生羧酸中間體 L，隨後其在縮合劑諸如 HATU/DIPEA 之存在下在溶劑諸如 DMSO 中與多種胺偶合，得到中間體 H-K及 M-Q。 方案 6
Figure 02_image117
其中：PG 1為保護基團，諸如三級丁氧基羰基，或者 PG 1為 H（無保護）；並且 PG 2為保護基團，諸如三級丁氧基羰基、SEM、TBS，或者 PG 2為 H（無保護）。
實例可按方案 6 製備。因此，從中間體 H-K及 M-Q去除 PG 2（如果 PG 2不為氫），得到化合物 H。隨後去除 PG 1（如果 PG 1不為氫），最終得到 實例。去保護步驟之次序也可以經由化合物 I顛倒進行。在一些情況下，最終之 實例係藉由某些中間體之烷基化，例如於室溫在乙腈中在 DIPEA 之存在下使用 MeI 之甲基化，來實現。根據取代模式之要求，可以在烷基化步驟之前或之後去除保護基團 PG 1及 PG 2。
在一個態樣中，本發明提供製備本文所述之式 (I) 化合物的製程，其中該製程如上文方案 1 至 6 中任一項所述。
在又一態樣中，本發明提供當根據本文所述之方法製造時的如本文揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 使用本發明之化合物
如實驗部分所示，式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值的藥理學屬性，用於治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽表現出作為抗生素，特定而言作為抗 不動桿菌屬之抗生素，更特定而言作為抗 鮑曼氏不動桿菌之抗生素，最特定而言作為抗 鮑曼氏不動桿菌之病原體特異性抗生素的活性。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可用為抗生素，即用為抗菌醫藥成分，適於治療及預防細菌感染，特定而言適於治療及預防由 不動桿菌屬引起之細菌感染，更特定而言適於治療及預防 鮑曼氏不動桿菌引起之細菌感染。
本發明之化合物可以單獨或與其他藥物組合使用，用於治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用為抗生素。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防醫院感染及所導致之疾病。
在一個特定實施例中，該醫院感染及所導致之疾病係選自菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染，或其組合。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防由革蘭氏陰性細菌引起之感染及所導致之疾病。
在一個特定實施例中，由革蘭氏陰性細菌引起之該感染及所導致之疾病選自菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染，或其組合。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
在一進一步態樣中，本發明提供了一種治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的方法，該方法包含將本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽投予哺乳動物。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽作為抗生素之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於製備藥物之用途，該等藥物可用於治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
在一個特定實施例中，由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病係選自菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染，或其組合。
在一進一步態樣中，本發明提供如上定義之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。
在進一步態樣中，本發明提供一種治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染的方法，該方法包含將如上定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽投予哺乳動物。
在一進一步態樣中，本發明提供如上定義之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病（特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染）之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供將如上定義之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該等藥物用於治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。此類藥物包含如上定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 醫藥組成物及投予
在一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含如上定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。示例性醫藥組成物描述於實例 1 至 4 中。
在一進一步態樣中，本發明涉及醫藥組成物，其包含如上定義之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療或預防由病原體，特定而言由細菌，更特定而言由 不動桿菌屬，最特定而言由 鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽類可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液或輸注溶液形式）。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機賦形劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等賦形劑。
軟質明膠膠囊之適合賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液的適合賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合賦形劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。 式 (I) 化合物與其他藥劑聯合投予
式 (I) 化合物或其鹽或本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨採用或與其他治療劑組合採用以用於治療。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有與式 (I) 化合物互補的活性它們彼此不產生不利影響。該等化合物可在單一醫藥組成物中一起投予或單獨投予。在一個實施例中，化合物或醫藥上可接受之鹽可以與抗生素聯合投予，特定而言與抗生素聯合投予以治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
術語「聯合投予」係指式 (I) 化合物或其鹽或本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的活性醫藥成分（包括抗生劑）同時投予或任何方式的單獨依次投予。如果投予並非同時投予，則化合物在彼此接近的時間投予。此外，化合物是否以相同劑型投予並不重要，例如一種化合物可靜脈內投予而另一種化合物可口服投予。
通常，可聯合投予任何具有抗微生物活性的藥劑。此類藥劑之特定實例為碳青黴烯（美羅培南 (meropenem)）、氟喹諾酮 (Fluoroquinolone)（環丙沙星 (Ciprofloxacin)）、胺基糖苷（阿米卡星 (amikacin)）、四環素（替加環素 (tigecycline)）、粘菌素 (Colistin)、舒巴坦 (Sulbactam)、舒巴坦 + 杜洛巴坦 (Durlobactam)、頭孢地爾 (Cefiderocol)（費特羅亞 (Fetroja)）、例如在 WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1 及 WO 2019206853 A1 中例示之大環肽、及大環內酯（紅黴素 (erythromycin)）。
在一態樣中，本發明提供本文所述之醫藥組成物，其進一步包含另外的治療劑。
在一個實施例中，該另外的治療劑為抗生劑。
在一個實施例中，該另外的治療劑為抗生劑，其可用於治療或預防治療或預防由 屎 腸球菌、 金黃色葡萄球菌、 克雷伯氏肺炎桿菌、 鮑曼氏不動桿菌、 綠膿桿菌、 腸桿菌屬 或 大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
在一個實施例中，該另外的治療劑為選自以下之抗生劑：碳青黴烯（美羅培南）、氟喹諾酮（環丙沙星）、胺基糖苷（阿米卡星）、四環素（替加環素）、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦 + 杜洛巴坦、頭孢地爾（費特羅亞）、在 WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1 及 WO 2019206853 A1 中例示之大環肽、及大環內酯（紅黴素）。 實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。
本文使用的縮寫如下： ACN 或 MeCN               乙腈 BINAP                            2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 CFU                                菌落形成單位 d                                     天 DCM                               二氯甲烷 DIPEA                            N,N-二異丙基乙胺 EtOAc 或 EA                  乙酸乙酯 FA                                  甲酸 小時 (h) 或小時 (hr)       小時 HATU：                        1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC：                          高效液相層析 HPLC-UV：                   帶紫外偵測器之高效液相層析法 IC50                                半數最大抑制濃度 IC90                                90% 抑制濃度 PE                                   石油醚 PdCl 2(DPPF)                  [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) Pd 2(dba) 3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) PG                                  保護基 Precat                              預催化劑 製備型 HPLC                 製備型高效液相層析法 RBF                                圓底燒瓶 rt                                     室溫 sat                                   飽和 SEM                                2-甲氧基乙基(三甲基)矽烷 FA                                  甲酸 TFA                                三氟乙酸 wt                                    重量 X-PHOS                         2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 中間體 A1 4 -[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲酸 三級丁酯
Figure 02_image119
步驟 1: 2- 氯 -4- 硝基 - 苯甲酸 三級丁酯
於 -10℃ 向 2-氯-4-硝基-苄酸 (15.0 g, 74.42 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺 (2.73 g, 22.33 mmol) 及 N,N-二乙基乙胺 (31.12 mL, 223.26 mmol) 在 THF (80 mL) 中之混合物，添加 三級丁氧基羰基碳酸 三級丁酯 (24.36 g, 111.63 mmol) 在 THF (20 mL) 中之溶液。將所得混合物升溫至 25℃ 並再攪拌 14 小時。濃縮混合物。將殘餘物用 EA (50 mL) 及 H 2O (50 mL) 處理。混合物用 EA 萃取。濃縮合併的有機層。然後將粗製物藉由快速管柱層析法純化，得到呈無色固體之 2-氯-4-硝基-苯甲酸 三級丁酯 (18.8 g)。 步驟 2: 4- 胺基 -2- 氯 - 苯甲酸 三級丁酯
向 2-氯-4-硝基-苯甲酸三級丁酯 (18.8 g, 72.96 mmol) 及氯化銨 (19.51 g, 364.81 mmol) 在乙醇 (200 mL) 及水 (200 mL) 中之混合物，添加鐵 (20.37 g, 364.81 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 14 小時。將混合物藉由矽藻土過濾。濃縮濾液以去除乙醇。混合物用 EA 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈淺黃色固體之 4-胺基-2-氯-苯甲酸三級丁酯 (16.31 g)。MS [M+H] +：228.1。 步驟 3: 4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲酸 三級丁酯
將 5-溴-1-甲基-咪唑-2-羧酸鹽酸鹽 (7.0 g, 28.99 mmol)、4-胺基-2-氯-苯甲酸三級丁酯 (6.0 g, 26.35 mmol)、HATU (13.23 g, 34.79 mmol) 及 DIPEA (16.16 mL, 92.77 mmol) 在 DMF (15 mL) 中之混合物於 25℃ 攪拌 3 小時。向混合物添加水 (10 mL) 並用 EA 萃取。濃縮合併的有機層。粗品藉由 FCC 純化，得到呈白色固體之 4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲酸三級丁酯 (8 g, 19.29 mmol)。MS [M+H] +：414.0。
與 中間體 A1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 A2 4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-甲基-苯甲酸 三級丁酯
Figure 02_image121
 394.2 2-甲基-4-硝基-苄酸及 三級丁氧基羰基碳酸 三級丁酯
中間體 B1 5- 溴 -N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image123
步驟 1 ： 4-(5- 溴 -1- 甲基 -1h- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苄酸
在 250 mL 圓底燒瓶中，將 4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲酸 三級丁酯 (5 g, 12.1 mmol) 與 CH 2Cl 2(30 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 TFA (41.2 g, 27.9 mL, 362 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮，得到 4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苄酸 (4.32 g)。MS [M+H] +：359.8。 步驟 2 ： 4 -(4-(5- 溴 -1- 甲基 -1h- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苄酸 (2 g, 5.58 mmol)、哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (1.19 g, 6.41 mmol) 及 DIPEA (2.16 g, 16.7 mmol) 與 DMF (15 mL) 合併，得到無色溶液。添加 HATU (2.76 g, 7.25 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物傾倒至 150 mL H 2O 中並用 EtOAc (3 × 75 mL) 萃取。將有機層合併，用飽和 NaCl (1 × 75 mL) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (2.94 g)。MS [M+H] +：527.9。
與 中間體 B1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 B2 4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image125
 506.1 中間體 A2；哌嗪-1-甲酸 三級丁酯   
中間體 B3 N-[1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]-4-哌啶基]胺甲酸 三級丁酯
Figure 02_image127
 540.1 中間體 A1；N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯
中間體 B4 1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌啶-4-甲酸三級丁酯
Figure 02_image129
 525.1 中間體 A1；哌啶-4-甲酸三級丁酯
中間體 B5 4-[[[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]胺基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image131
 554.1 中間體 A1；4-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯
中間體 B6 (1S,5R)-6-[[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己烷-3-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image133
 538.8 中間體 A1；外消旋-(1R,5S)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯
中間體 C1 5- 溴 -N-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1h- 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image135
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (2.94 g, 5.58 mmol) 與 THF (20 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HCl（在水中）(11.6 mL, 140 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺 (2.38 g)。MS [M+H] +：427.8。
與 中間體 C1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 C2 5-溴-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image137
 406.1 中間體 B2 及 HCl
中間體 C3 1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌啶-4-羧酸
Figure 02_image139
 469.1 中間體 B4 及 HCl
中間體 C4 N-[4-[[(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image141
 438.7 中間體 B6 及 HCl
中間體 D1 4-(4-( 4-(5- 溴 -1- 甲基 -1h- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image143
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺 (2.38 g, 5.58 mmol)、1-(三級丁氧基羰基) 哌啶-4-羧酸 (2.05 g, 8.92 mmol) 及 DIPEA (2.16 g, 16.7 mmol) 與 DMF (15 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HATU (3.39 g, 8.92 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物傾倒至 150 mL H 2O 中並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將有機層合併，用飽和 NaCl (1 × 75 mL) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3.56 g)。MS [M+H] +：638.9。
與 中間體 D1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 D2 (3S)-3-[2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image145
 637.9 中間體 C1 及 2-[(3S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-基]乙酸
中間體 D3 5-溴-N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image147
 511.2 中間體 C1 及 2-(二甲基胺基)乙酸
中間體 D4 (2S,4R)-2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image149
 619.1 中間體 C2 及 (2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸
中間體 D5 5-溴-N-[4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image151
 491.2 中間體 C2 及 2-(二甲基胺基)乙酸
中間體 D6 (2S,4R)-2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image153
 639.2 中間體 C1 及 (2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸
中間體 D7 4-[1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image155
 637.0 中間體 C3 及 1-Boc-哌嗪
中間體 D8 4-[2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image157
 667.2 中間體 C1 及 2-(1-三級丁氧基羰基-4-羥基-4-哌啶基)乙酸
中間體 D9 5-溴-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image159
 551.2 中間體 C1 及 1-甲基哌啶-4-羧酸
中間體 D10 4- [4-[4-[(5- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image161
步驟 1 ： 5- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 - 咪唑
將 4-氯-1-甲基-咪唑 (466 mg, 4. mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中，於室溫添加 NBS (498.13 mg, 2.8 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO3- 溶液 (20 mL) 稀釋，並用 EtOAc (30 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗產物直接用於下一步驟，得到呈淺棕色固體之 5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑 (284 mg, 36.34％)。MS [M+H] +：196.9。 步驟 2 ： 5- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羧酸甲酯
將 5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑 (284 mg, 1.45 mmol) 溶解在四氫呋喃 (5 mL) 中，於 -78℃ 添加 2 M 二異丙基胺基鋰 (871.88 uL, 1.74 mmol)，將反應於 -78℃ 攪拌 30 分鐘，於 -78℃ 添加氯甲酸甲酯 (164.79 mg, 1.74 mmol)。將混合物升溫至室溫，並攪拌 1 小時。
將反應混合物用水 (20 mL) 稀釋，並用 EtOAc (20 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗製產物直接用於下一步驟，得到呈淺棕色油狀物之 5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羧酸甲酯 (360 mg)。MS [M+H] +：254.9。 步驟 3 ： 5- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羧酸
將 5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羧酸甲酯 (360 mg, 1.42 mmol) 溶解在甲醇 (9 mL) 及水 (3 mL)中，於室溫添加 NaOH (284.05 mg, 7.1 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物之 PH 調節至 6。將反應濃縮至乾燥。將粗製產物直接用於下一步驟，得到呈淺黃色固體之 5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羧酸 (340 mg)。MS [M+H] +：240.9。 步驟 4 ： 4-(1 - 三級 丁氧基羰基 -4- 哌啶甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸芐酯
將 1-三級丁氧基羰基異哌啶酸 (2.5 g, 10.9 mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (31.25 mL)，於室溫添加 1-哌嗪甲酸芐酯 (2.64 g, 11.99 mmol)、HATU (4.98 g, 13.09 mmol) 及 DIEA (2.82 g, 21.81 mmol)。將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋，並用 EtOAc (30 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗物質在矽膠（DCM 中的 5％ MeOH）上藉由快速層析法純化，得到呈無色油狀物之 4-(1- 三級丁氧基羰基-4-哌啶甲醯基)哌嗪-1-羧酸芐酯 (3 g, 63.76％)。MS [M+H] +：454.2。 步驟 5 ： 4 -( 哌嗪 -1- 羰基 )- 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
將4-(1- 三級丁氧基羰基-4-哌啶甲醯基)哌嗪-1-羧酸芐酯 (3 g, 6.95 mmol) 溶解在甲醇 (50 mL) 中，於室溫添加碳載氫氧化鈀 (97.63 mg, 0.695 mmol)。將混合物從H 2氣球吹掃三次，並於室溫攪拌 15 小時。過濾反應混合物，將濾液濃縮至乾燥。將粗產物直接用於下一步驟，得到呈無色油狀物之 4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 (2.07 g)。MS [M+H] +：298.2。 步驟 6 ： 4 -[4-(4- 胺基 -2- 氯 - 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 羧酸 三級丁酯
將 4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 (1 g, 3.36 mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL) 中，於室溫添加 4-胺基-2-氯-苄酸 (576.95 mg, 3.36 mmol)、HATU (1.53 g, 4.04 mmol) 及 DIEA (869.16 mg, 1.17 mL, 6.73 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水 (40 mL) 稀釋，並用 EtOAc (30 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗物質在矽膠（DCM 中的 10％ MeOH）上藉由快速層析法純化，得到呈白色固體之 4-[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸三級丁酯 (1.09 g)。MS [M+H] +：351.2。 步驟 7 ： 4 -[4-[4-[(5- 溴 -4- 氯 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 羧酸 三級丁酯
將 4-[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸三級丁酯 (400 mg, 0.887 mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，於室溫添加 5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羧酸 (212.39 mg, 0.887 mmol)、HATU (472.17 mg, 1.24 mmol) 及 DIEA (229.27 mg, 1.77 mmol)。將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋，並用 EtOAc (30 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗物質在矽膠（DCM 中的 10％ MeOH）上藉由快速層析法純化，得到呈淺棕色固體之 4-[4-[4-[(5-溴-4-氯-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸 三級丁酯 (277 mg)。MS [M+H] +：573.1。 中間體 D11 (3R,4R) -3-[[(1S,5R)-6-[[4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 羧酸 三級丁酯
Figure 02_image163
在配備磁力攪拌棒、N 2氣球及隔膜蓋之 25 mL 圓底燒瓶中，將 (3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (253 mg, 1.25 mmol) 溶解在 DMF (1 mL) 中。將 TEA (211 mg, 2.08 mmol) 及 CDI (169 mg, 1.04 mmol) 添加到澄清溶液中並於室溫攪拌。15 分鐘後，添加 N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 (197.8 mg, 416 μmol) 並將所得淺棕色反應溶液攪拌 1.5 小時。將水 (7 mL) 添加到反應混合物，但產物沒有沉澱出來。用 EA (2 × 10 mL) 萃取水層。將有機層用 LiCl 溶液（在水中之 5%）（每個有機層 10 mL）及飽和氯化鈉溶液 (1 x 10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於 40℃ 子真空下濃縮。粗產物藉由矽膠層析法純化，得到 (3R,4R)-3-((1R,5S)-6-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (216 mg)。[M+H] +：668.3。
與 中間體 D11類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 D12 4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image165
 638.9 中間體 C1 及 CDI；哌嗪-1-甲酸三級丁酯
中間體 E1 及中間體 E2 1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑（中間體 E1 ） 1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑（中間體 E2 ）
Figure 02_image167
向 25 mL 微波小瓶添加 DMF (15 mL) 中的 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (2 g, 9.61 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷 (1.74 g, 12.5 mmol)、K 2CO 3(1.73 g, 12.5 mmol) 及碘化鉀 (319 mg, 1.92 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並於 100℃ 在微波中加熱 15 小時。透過玻璃纖維紙過濾反應混合物。將濾液在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 2 g 粗產物。將粗產物藉由製備型 HPLC 純化，得到 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (550 mg)（中間體 E1 ）及 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (316 mg)（中間體 E2 ）。MS [M+H] +：267.1。
與 中間體 E1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 E3 1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
Figure 02_image169
 281.1 中間體 SM1 及 1-溴-2-甲氧基乙烷
中間體 E4 三甲基-[2-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷   
Figure 02_image171
 339.0 中間體 SM1 及 2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷
中間體 E5 2-[[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷   
Figure 02_image173
 353.2 中間體 SM1 及 2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷
中間體 E6 2-甲基-4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丁-2-醇
Figure 02_image175
 295.2 中間體 SM1 及 4-溴-2-甲基-丁-2-醇
中間體 E7 N-甲基-2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙醯胺
Figure 02_image177
 280.2 中間體 SM1 及 2-碘-N-甲基-乙醯胺
中間體 E8 2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙酸甲酯
Figure 02_image179
 281.4 中間體 SM1 及 2-溴乙酸甲酯
中間體 E9 三級丁基二甲基-[2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]矽烷
Figure 02_image181
 367.3 中間體 SM1 及 (2-溴乙氧基 )(三級丁基)二甲基矽烷
中間體 E10 三級丁基二甲基-[2-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]矽烷
Figure 02_image183
 367.3 中間體 SM1 及 (2-溴乙氧基 )(三級丁基)二甲基矽烷
中間體 E11 1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
Figure 02_image185
 281.1 中間體 SM1 及 1-溴-3-甲氧基丙烷
中間體 E12 1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
Figure 02_image187
 281.1 中間體 SM1 及 1-溴-3-甲氧基丙烷
中間體 E13 三級丁基二甲基-[3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丙氧基]矽烷
Figure 02_image189
 381.3 中間體 SM1 及 (3-溴丙氧基 )(三級丁基)二甲基矽烷
中間體 E14 三級丁基二甲基-[3-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丙氧基]矽烷
Figure 02_image191
 381.4 中間體 SM1 及 (3-溴丙氧基 )(三級丁基)二甲基矽烷
中間體 E15 2-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙酸甲酯
Figure 02_image193
 281.4 中間體 SM1 及 2-溴乙酸甲酯
中間體 E16 3-甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
Figure 02_image195
 306.9 中間體 SM1 及溴甲基環己烷
中間體 E17 2-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]吡啶   
Figure 02_image197
 299.2 中間體 SM1 及溴甲苯
中間體 E21 2-甲氧基-6-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]吡啶
Figure 02_image199
 329.2 中間體 SM1 及 2-(溴甲基)-6-甲氧基-吡啶
中間體 E22 4-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丁腈
Figure 02_image201
 289.2 3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑及 4-溴丁腈   
中間體 E23 1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
Figure 02_image203
 253.1 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑及 1-溴-2-甲氧基-乙烷
中間體 E24 三級丁基-[2-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image205
 381.3 3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑及 (2-溴乙氧基 )(三級丁基)二甲基矽烷
中間體 E25 1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
Figure 02_image207
 313.2 3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑及 2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷
中間體 E18 5- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image209
將 4-溴-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑 (0.47 g, 2.0 mmol) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (0.56 g, 3.0 mmol) 之溶液溶解在 THF (8.0 ml) 中。在氬氣氣氛下將溶液冷卻至 -78℃。然後將 N-丁基鋰 (2.0 mL, 3.0 mol) 滴加到溶液中。將所得溶液於該溫度攪拌 60 分鐘，然後逐漸升溫至室溫。將反應混合物於 0℃ 用甲醇淬滅並蒸發溶劑得到粗產物，將其在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (706 mg)。MS [M+H] +：281.1。 中間體 E19 三級 丁基 - 二甲基 -[4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-(2- 四甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 丁氧基 ] 矽烷
Figure 02_image211
步驟 1 ：將 2-[(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
4-溴-1H-吡唑 (7.35 g, 50 mmol) 及 DIPEA (13.0 g, 100 mmol) 溶解在無水 CH 2Cl 2(50 ml) 中。將溶液冷卻至 0℃，然後滴加 (2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷 (10g, 60 mmol)。將混合物升溫至室溫，然後攪拌 12.0 小時。將混合物傾倒至水中並用 EtOAc (2 × 150 ml) 萃取水溶液。合併有機層，用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到紅色油狀物，其在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (8.6 g)。MS [M+H] +：277.1。 步驟 2 ： 2-[[4- 溴 -5-[4-[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧丁基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在氬氣下於 -78℃ 向 2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.4 g, 5.0 mmol) 在無水 THF (15 mL) 中之溶液滴加 LDA（在 THF 中的 2.0 M）(5.0 mmol)。將所得混合物於 -78℃ 攪拌 1.0 小時，添加 三級丁基-(4-碘丁氧基)-二甲基-矽烷 (2.4 g, 7.5 mmol)。將反應於 -78℃ 攪拌 30 分鐘。在攪拌下將反應升溫至室溫。藉由飽和氯化銨水溶液淬滅反應，接著後用 EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 2-[[4-溴-5-[4-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丁基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.2 g)。MS [M+H] +：463.3。 步驟 3 ： 三級丁基 - 二甲基 -[4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-(2- 四甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 丁氧基 ] 矽烷
在氬氣下於 -78℃ 向 2-[[4-溴-5-[4-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丁基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (0.46 g, 1.0 mmol) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (0.28 g, 1.5 mmol) 在無水 THF (15 mL) 中之溶液，滴加 n-BuLi（在 THF 中的 1.6 M）(1.3 mL, 2.0 mmol)。將所得混合物於 -78℃ 攪拌 1.0 小時，然後將反應升溫至室溫，攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，接著用 EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上藉由快速層析法純化 ，得到 三級丁基二甲基-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁氧基]矽烷，標題化合物。(400.0 mg)。MS [M+H] +：511.0。 中間體 E20 1-(2- 甲氧基乙基 )-5-( 甲氧基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image213
步驟 1 ： 4- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
向 4-溴-1H-吡唑 (5.88 g, 40 mmol) 在無水 DMF (25 ml) 中之溶液添加 NaH (2.4 g, 60 mmol)，然後將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將 1-溴-2-甲氧基乙烷 (8.34 g, 60 mmol) 分批添加到混合物，然後於室溫再攪拌 2.0 小時。將反應混合物於 0℃ 用水淬滅，然後用1N HCl 酸化至 PH = 7-8，用 EtOAc 萃取水溶液，將合併的萃取液在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (7.2 g)。 步驟 2 ： 4- 溴 -2-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 甲醛
在氬氣下於 -78℃ 向 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (3.1 g, 15 mmol) 在無水 THF (20 mL) 中之溶液滴加 LDA (22.5 mmol)。將所得混合物於 -78℃ 攪拌 1.0 小時，然後將 DMF (1.65 g, 22.5 mmol) 滴加到混合物中並於室溫攪拌額外的 8.0 小時。將反應混合物於 0℃ 用水淬滅，然後用 1N HCl 酸化至 PH = 7-8。用 EtOAc 萃取水溶液，將合併的萃取液在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲醛 (3.0 g)。MS [M+H] +：232.9。 步驟 3 ： [4- 溴 -2-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇
在氬氣下於 78℃ 向 4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲醛 (3.5 g, 15 mmol) 在無水 THF (65 mL) 中之溶液滴加硼烷（在 THF 中的 1.0 M）(22.5 mmol)。將所得混合物於 -78℃ 攪拌 2.0 小時，然後於室溫再攪拌 5.0 小時。將反應混合物於 0℃ 用水淬滅，然後用 EtOAc (75 mL × 3) 萃取，將合併的萃取液在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 [4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇 (2.8 g)。MS [M+H] +：235.0。 步驟 4 ： 4- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 )-5-( 甲氧基甲基 ) 吡唑
於 0° 向 [4-溴-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇 (1.2 g, 5.0 mmol) 在無水 THF (25 mL) 中之溶液，添加 NaH (300 mg, 7.5 mmol)，然後將懸浮液攪拌 1 小時。將碘甲烷 (1.1 g, 7.5 mmol) 添加到混合物中，於室溫再攪拌 2.0 小時。將混合物用水淬滅，然後傾倒至水 (50 mL) 中，並將水溶液用 EtOAC (100 mL × 2) 萃取。合併有機層，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到紅色油狀物，將殘餘物在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑 (0.86 g)。MS [M+H] +：249.0。 步驟 5 ： 1-(2- 甲氧基乙基 )-5-( 甲氧基甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑
將 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑 (2.5 g, 10 mmol) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (2.3 g, 12 mmol) 之溶液溶解在 THF (20 mL) 中。在氬氣氣氛下將溶液冷卻至 -78℃，然後將正丁基鋰 (7.5mL, 12 mmol) 滴加到溶液中。將所得溶液於該溫度攪拌 1.0 小時，然後升溫至室溫。
將反應混合物於 0℃ 用甲醇淬滅。蒸發溶劑得到粗產物，將其在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (1.0 g)。MS [M+H] +：297.1。 中間體 F1 及中間體 F2 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 - 吡唑（中間體 F1 ） 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 - 吡唑（中間體 F2 ）
Figure 02_image215
步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑
向 25 mL 微波小瓶添加 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (1.7 g, 8.15 mmol)、1-溴-2,3-二氟-4-碘苯 (2 g, 6.27 mmol)、Na 2CO 3(1.99 g, 18.8 mmol) 及 PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (459mg, 627 µmol) 在二㗁烷 (50 mL)/水 (5 mL) 中之溶液。將小瓶蓋上蓋子並在 N 2下於 100℃ 在微波中加熱 15 小時。在真空下濃縮粗製反應混合物。將粗物材料藉由快速層析發純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑 (1.7 g)。MS [M+H] +：275.0。 步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 - 吡唑及 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 - 吡唑
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑 (1 g, 3.66 mmol)、K 2CO 3(759 mg, 5.49 mmol) 及 1,1-二氟-2-碘乙烷 (914 mg, 4.76 mmol) 與 DMF (10 mL) 合併，得到淡黃色溶液。將反應混合物加熱至 100℃ 並攪拌 15 小時。透過玻璃纖維紙過濾反應混合物。將濾液在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 400 mg 混合物產物。將混合物藉藉由製備型手性 HPLC 純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑 (96.7 mg) 及 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑 (60 mg)。MS [M+H] +：337.1。 中間體 F3 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image217
向 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (5 g, 19.1 mmol)、1-溴-2,3-二氟-4-碘苯 (6.08 g, 19.1 mmol)、碳酸鈉 (6.07 g, 57.2 mmol) 及 PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (1.56 g, 1.91 mmol) 在二㗁烷 (90 mL) 及 水 (9. mL)中之溶液。將反應混合物在 N 2下於 100℃ 加熱 10 小時。在真空下濃縮粗製反應混合物。將殘餘物藉由快速層析法純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (3.9 g)。MS [M+H] +：327.0。
與 中間體 F3類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 F4 4-(4-溴-2-氟-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure 02_image219
 309.1 4-溴-2-氟-1-碘苯及 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
中間體 G1 2-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image221
步驟 1 ： 2-[[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑 (1.7 g, 6.23 mmol) 及 DIPEA (1.21 g, 9.34 mmol) 與 THF (30 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 SEM-Cl (1.56 g, 1.66 mL)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物傾倒至 50 mL H 2O 中並用 EtOAc (3 × 30 ml) 萃取。將有機層合併，用飽和 NaCl (1 x 25 mL) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 2-[[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.51 g)。MS [M+H]+：405.1。 步驟 2 ： 2-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 250 mL 圓底燒瓶中，雙(品納醇)二硼 (1.44 g, 5.65 mmol)、2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基甲基-三甲基-矽烷 (1.52 g, 3.77 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (276 mg, 377 µmol) 及乙酸鉀 (1.11 g, 11.3 mmol) 與二㗁烷 (60 mL) 合并，得到深色紅色溶液。將反應混合物在 N 2下加熱至 80℃ 並攪拌 15 小時。在真空下濃縮粗製反應混合物。將反應混合物傾倒至 50 mL H 2O 中，並用 EtOAc (3 x 50 mL) 萃取。将有機層合併，用飽和 NaCl (1 × 50 mL) 洗滌。将有機層经 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1 g)。 中間體 G2 4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑
Figure 02_image223
步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (459 mg, 1.72 mmol)、1-溴-2,3-二氟-4-碘苯 (500 mg, 1.57 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (115 mg, 157 µmol) 及 Na 2CO 3(499 mg, 4.7 mmol) 與二㗁烷 (10 mL)/水 (1 mL) 合併，得到深紅色溶液。將反應混合物在 N 2下加熱至 100℃ 並攪拌 15 小時。透過玻璃纖維紙過濾反應混合物。將濾液在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑 (310 mg)。MS [M+H] +：333.1。 步驟 2 ： 4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑
在 50 mL 圓底燒瓶中，件 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑 (310 mg, 936 µmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (357 mg, 1.4 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (68.5 mg, 93.6 µmol) 及乙酸鉀 (276 mg, 2.81 mmol) 與二㗁烷 (10 mL) 合併，得到深紅色溶液。將反應混合物在 N 2下加熱至 100℃ 並攪拌 15 小時。透過玻璃纖維紙過濾反應混合物。在真空下濃縮粗製反應混合物。將粗物質藉由快速層析法純化，得到4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑 (350 mg)。MS [M+H] +：379.1。
與 中間體 G2類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G3 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image225
 379.3 中間體 E2；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G4 1-(2,2-二氟乙基)-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑
Figure 02_image227
 385.2 中間體 F2 及雙(品納醇)二硼
中間體 G5 1-(2,2-二氟乙基)-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑
Figure 02_image229
 385.2 中間體 F1 及雙(品納醇)二硼
中間體 G6 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑
Figure 02_image231
 393.2 中間體 E3；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G7 1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-[-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑
Figure 02_image233
 357.3 中間體 E3；1-溴-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G8 三甲基-[2-[[3-甲基-4-[-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷
Figure 02_image235
 415.1 中間體 E4；1-溴-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G9 2-[[3,5-二甲基-4-[-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image237
 429.4 中間體 E5；1-溴-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G10 4-[3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image239
 375.8 中間體 E2；1-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G11 4-[3-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image241
 395.7 中間體 E2；1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G12 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-[-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑
Figure 02_image243
 343.9 中間體 E2；1-溴-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G13 4-[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image245
 375.6 中間體 E2；1-溴-3-氟-4-碘-2-甲基苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G14 4-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丁-2-醇
Figure 02_image247
 407.3 中間體 E6；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G15 2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-乙醯胺
Figure 02_image249
 392.2 中間體 E7；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G16 2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸甲酯
Figure 02_image251
 393.4 中間體 E8；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G17 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑
Figure 02_image253
 393.1 中間體 E11；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G18 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image255
 393.2 中間體 E12；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G19 三級丁基-[3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image257
 493.3 中間體 E13；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G20 三級丁基-[3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]丙氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image259
 493.3 中間體 E14；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G21 1-(2-甲氧基乙基)-4-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑
Figure 02_image261
 373.0 中間體 E2；1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G22 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑
Figure 02_image263
 357.0 中間體 E2；1-溴-4-碘-2-甲基-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G23 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
Figure 02_image265
 393.1 中間體 E18；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G24 三級丁基-[4-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image267
 623.4 中間體 E19；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G25 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑
Figure 02_image269
 409.1 中間體 E20；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G26 三級丁基-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image271
 479.4 中間體 E10；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G27 三級丁基-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image273
 479.4 中間體 E9；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G28 4-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image275
 377.8 中間體 E2；1-溴-2-氯-4-碘-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G29 4-[2-氟-3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image277
 391.2 中間體 E2；1-溴-3-氟-4-碘-2-甲氧基-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G30 2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙酸甲酯
Figure 02_image279
 393.4 中間體 E15；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G31 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑
Figure 02_image281
 419.0 中間體 E16；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G32 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]吡啶
Figure 02_image283
 330.0 中間體 E17；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G77 [2,3-二氟-4-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]硼酸
Figure 02_image285
 360.1 中間體 E21；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G82 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基-吡唑
Figure 02_image287
 321.1 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G83 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
Figure 02_image289
 365.2 中間體 E23；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G89 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image291
 465.4 3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G90 三甲基-[2-[[4-[-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷
Figure 02_image293
 401.4 三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷；1-溴-4-碘-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G92 4-[2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image295
 391.2 中間體 E2；1-溴-5-氯-4-碘-2-甲基-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G93 4-[2-氯-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image297
 395.6 中間體 E2；1-溴-3-氯-2-氟-4-碘-苯及雙(品納醇)二硼
中間體 G33 1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑中間體
Figure 02_image299
步驟 1 ： 2-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 - 三級 丁基 - 二甲基 - 矽烷
向 1-溴-2,3-二氟-4-碘苯 (1000 mg, 3.14 mmol) 在二㗁烷 (10 mL) 及水 (2 mL) 之混合溶劑中的溶液，添加碳酸鈉 (665 mg, 6.27 mmol)、1-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧)乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (1.15 g, 3.14 mmol) 及 PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (256 mg, 314 µmol)。在微波刺激及氬氣氣氛下，將反應於 130℃ 攪拌 3 小時。將混合物過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基- 三級丁基-二甲基-矽烷 (1 g)。MS [M+H] +：431.1。 步驟 2 ： 2-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙醇
向 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧)乙基)-3-甲基-1H-吡唑 (1 g, 2.32 mmol) 在 THF 中之溶液 (10 mL) 添加 TBAF (6.95 mL, 6.95 mmol)，將反應於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用鹽水 (20 mL) 洗滌並於 DCM (30 mL) 中萃取。將有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙醇 (500 mg)。MS [M+H] +：317.0。 步驟 3 ： 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑
向 2-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇 (450 mg, 1.42 mmol) 在乙腈 (5 mL) 中之溶液添加碘化亞銅 (54 mg, 284 µmol)，將反應加熱至 60℃，然後滴加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸 (505 mg, 2.84 mmol) 在乙腈 (5 mL) 中之溶液歷時 5 分鐘。將反應再攪拌 30 分鐘。將反應冷卻至室溫並將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑 (200 mg)。MS [M+H] +：367.0。 步驟 4 ： 1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑
向 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑 (200 mg, 545 µmol) 在二㗁烷 (3 mL) 中之溶液添加乙酸鉀 (107 mg, 1.09 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物 (44.5 mg, 54.5 µmol) 及雙(品納醇)二硼 (138 mg, 545 µmol)，在氬氣氣氛下將反應於 80℃ 攪拌 15 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑 (150 mg)。MS [M+H] +：415.2。
與中間體 G33類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G34 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑
Figure 02_image301
 415.2 中間體 E10；1-溴-2,3-二氟-4-碘苯；TBAF；2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸及雙(品納醇)二硼
中間體 G35 4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 異丙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
Figure 02_image303
步驟 1 ： 4- 溴 -3- 異丙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
向 4-溴-3-異丙基-1H-吡唑 (1000 mg, 5.29 mmol) 的在乙腈 (10 mL) 中之溶液添加 1-溴-2-甲氧基-乙烷 (735.2 mg, 5.29 mmol) 及碳酸銫 (3.45 g, 10.58 mmol)，將反應於 100℃ 下攪拌 8 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由手性 HPLC 純化，得到 4-溴-3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (1.2 g)。MS [M+H] +：247.0。 步驟 2 ： 2,3- 二氟 -4-[3- 異丙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯酚
向 4-溴-3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (900 mg, 3.64 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (12 mL) 及水 (2.4 mL) 之混合溶劑中的溶液添加 (2,3-二氟-4-羥基-苯基)硼酸 (1.27 g, 7.28 mmol)、四 (三苯基膦) 鈀 (420.83 mg, 0.364 mmol) 及碳酸鈉 (1.16 g, 10.93 mmol)，將反應在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯酚 (210 mg)。MS [M+H] +：297.1。 步驟 3 ： [2,3- 二氟 -4-[3- 異丙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
向 2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯酚 (100 mg, 0.337 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液添加 1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基-甲磺醯胺 (144.68 mg, 0.405 mmol)、三乙胺 (68.3 mg, 675 mmol) 及 n-(4-吡啶基) 二甲胺 (4.12 mg, 0.034 mmol)，將反應於室溫攪拌 1 顯示。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由快速管柱層析法純化，得到 [2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (135 mg)。MS [M+H] +：429.1。 步驟 4 ： 4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 異丙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
向三氟甲磺酸 [2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基] 酯 (80 mg, 0.187 mmol) 在無水 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之溶液添加 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (47.42 mg, 0.187 mmol)、乙酸鉀 (36.66 mg, 0.374 mmol) 及 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (ii) 二氯甲烷加合物 (15.25 mg, 0.019 mmol)，將反應在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (60 mg)。MS [M+H] +：407.2。
與 中間體 G35類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G36 5-(二氟甲基)-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
Figure 02_image305
 415.2 中間體 R4；1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基-甲烷磺醯胺及雙(品納醇)二硼
中間體 G37 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)吡唑
Figure 02_image307
 383.2 4-溴-3-氟-1H-吡唑；1-溴-2-甲氧基-乙烷；1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基-甲烷磺醯胺及雙(品納醇)二硼
中間體 G38 3-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙醯胺
Figure 02_image309
步驟 1 ： 3-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙醯胺
將 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (500 mg, 1.53 mmol)、3-溴丙醯胺 (279 mg, 1.83 mmol) 及碳酸鉀 (634 mg, 4.59 mmol) 在無水乙腈 (7.64 mL) 中於 60℃ 加熱 18 小時。將混合物冷卻至室溫，並加入 100-200 目矽膠以吸收材料。將加載樣品藉由快速層析法純化，得到呈黃色油狀物之最終化合物 (550 mg)。MS [M+H] +：398.0。 步驟 2 ： 3-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙醯胺
向 3-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (590 mg, 1.48 mmol) 在二㗁烷 (14.8 mL) 中之溶液添加 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (452 mg, 1.78 mmol)、醋酸鉀 (436 mg, 4.45 mmol) 及 PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(122 mg, 148 µmol)，將反應在氬氣氛下於 100℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之產物 (390 mg)。MS [M+H] +：446.2。
與 中間體 G38類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G39 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲基磺醯基乙基)-3-(三氟甲基)-吡唑
Figure 02_image311
 481.2 中間體 F3 及 1-甲基磺醯基乙烯
中間體 G40 4-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]丁醯胺
Figure 02_image313
 460.2 中間體 F3 及 4-溴丁醯胺
中間體 G41 2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙醯胺
Figure 02_image315
 432.1 中間體 F3 及 2-碘乙醯胺
中間體 G42 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-吡唑
Figure 02_image317
 433.2 中間體 F3 及 1-溴-2-甲氧基-乙烷
中間體 G43 4-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙基]嗎啉
Figure 02_image319
 488.2 中間體 F3 及 4-(2-溴乙基)嗎啉
中間體 G44 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑
Figure 02_image321
 447.2 中間體 F3 及 1-溴-3-甲氧基-甲烷
中間體 G45 4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基]-3-(三氟甲基)吡唑
Figure 02_image323
 489.2 中間體 F3 及 (S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽
中間體 G46 2-[[4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image325
 487.2 中間體 F4 及 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯
中間體 G47 1-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image327
步驟 1 ： 1-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙 -2- 酮
將 4-(4-溴-2,3-二氟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (110 mg, 336 µmol)、1-溴丙-2-酮 (55.3 mg, 404 µmol) 及碳酸鉀 (139 mg, 1.01 mmol) 在無水乙腈 (3.36 mL) 中於室溫攪拌 30 分鐘。將 100-200 目矽膠吸收該材料。將負載樣品藉由快速層析法純化，得到呈淺色油狀物之最終化合物 (120 mg)。MS [M+H] +：383.0。 步驟 2 ： 1-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
將 1-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(120 mg, 313 µmol) 溶解在 MeOH 中。將溶液冷卻至 0℃。向該溶液添加四氫硼酸鈉 (11.8 mg, 313 μmol)，並將所得混合物於相同溫度攪拌 1 小時。添加 100-200 目矽膠來吸收材料；然後將負載樣品藉由快速層析法純化，得到呈淡黃色油狀物之最終化合物 (110 mg)。MS [M+H] +：385.0。 步驟 3 ： 1-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
向 1-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇 (120 mg, 312 µmol) 在二㗁烷 (3.12 mL) 中之溶液添加 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (94.9 mg, 374 µmol)、醋酸鉀 (91.7 mg, 935 µmol) 及 PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(25.5 mg, 31.2 µmol)，將反應在氬氣氛下於 100℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到淺棕色油狀物之最終化合物 (90 mg)。MS [M+H] +：433.2。 中間體 G48 1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑
Figure 02_image329
步驟 1 ： 2-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 乙醇
向 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (600 mg, 1.83 mmol) 在 DMF (15 mL) 中之溶液添加 2-碘乙-1-醇 (315 mg, 1.83 mmol) 及碳酸鉀 (761 mg, 5.5 mmol)，將反應於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用鹽水洗滌、於 DCM 中萃取。將有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 2-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙醇 (640 mg)。MS [M+H] +：371.1。 步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑
向 2-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇 (500 mg, 1.35 mmol) 在乙腈 (5 mL) 中之溶液添加碘化亞銅 (51.3 mg, 269 µmol)，將反應加熱至 60℃，然後滴加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸 (480 mg, 2.69 mmol) 在乙腈 (5 mL) 中之溶液歷時 5 分鐘。將反應再攪拌 30 分鐘。將反應冷卻至室溫並將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑 (260 mg)。MS [M+H] +：421.1。 步驟 3 ： 1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑
向 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (260 mg, 617 µmol) 在二㗁烷 (3 mL) 中之溶液添加乙酸鉀 (121 mg, 1.23 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(50.4 mg, 61.7 µmol) 及雙(品納醇)二硼 (157 mg, 617 µmol)，在氬氣氣氛下將反應於 80℃ 攪拌 15 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑 (205 mg)。MS [M+H] +：469.1。 中間體 G49 3-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 丙 -1- 醇
Figure 02_image331
步驟 1 ： 4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑
向 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (600 mg, 1.83 mmol) 在 DMF (5 mL) 中之溶液添加 3-碘-2-甲基丙-1-烯 (334 mg, 1.83 mmol) 及碳酸鉀 (761 mg, 5.5 mmol)，將反應於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用鹽水洗滌、於 DCM 中萃取。將有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將粗產物藉由管柱層析法純化，得到 4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑 (400 mg)。MS [M+H] +：381.1。 步驟 2 ： 3-[4-(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 丙 -1- 醇
在氮氣氛下於室溫向 4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (400 mg, 1.05 mmol) 在 THF (5 mL) 中之溶液滴加硼烷四氫呋喃絡合物溶液 (2.1 mL, 2.1 mmol)。將反應攪拌 4 小時，然後滴加水 (0.5 mL)，接著加入氫氧化鈉 (2.1 mL, 3 mol/L) 及過氧化氫 (2.1 mL, 30％)。將反應再攪拌 4 小時。將反應混合物在真空下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 3-[4-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙-1-醇 (320 mg)。MS [M+H] +：399.1。 步驟 3 ： 3-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 丙 -1- 醇
向 3-(4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇 (400 mg, 1 mmol) 在二㗁烷 (5 mL) 中之溶液添加乙酸鉀 (197 mg, 2 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(81.8 mg, 100 µmol) 及雙(品納醇)二硼 (254 mg, 1 mmol)，在氬氣氣氛下將反應於 80℃ 攪拌 15 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 3-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-丙-1-醇 (260 mg)。MS [M+H] +：447.1。 中間體 G50 [4-[3- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
Figure 02_image333
步驟 1 ： 1-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 ) 丁 -2- 酮
向 2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺 (6.7 g, 20.85 mmol) 在 THF (50.0 mL) 中之溶液在N 2下於 -40℃ 緩慢添加 Et 2O (3M) 中之乙基溴化鎂 (10.43 mL, 31.28 mmol)。將該反應混合物於 -10℃ 攪拌 2 小時。將該反應用 NH 4Cl (50.0 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (50.0 mL x 2) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 8:1) 純化，得到呈黃色固體之 1-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)丁-2-酮 (1.4 g)。 步驟 2 ： 4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
在一份中向 1-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)丁-2-酮 (700.0 mg, 2.41 mmol) 及分子篩 4A (500.0 mg) 在甲苯 (8.0 mL) 中之混合物添加 2-甲氧基乙基肼 (521.53 mg, 5.79 mmol)。於 100℃ 攪拌反應混合物 3 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物及 N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 (7.07mL, 86.81 mmol) 之混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將該反應藉由 H 2O (10.0 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (10.0 mL x 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法 (PE:EtOAc = 5:1) 純化，得到呈黃色油狀物之 4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (630.0 mg)。MS [M+H] +：373.2。 步驟 3 ： 4-[3- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯酚
向 4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (630.0 mg, 1.69 mmol) 在甲醇 (6 mL) 中之溶液在 N 2下一次性添加碳載鈀 (180.03 mg)。將混合物脫氣，並用 N 2吹掃 3 次。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將反應混合物在 H 2氣氛下於 20℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到呈黑色油狀物之粗產物 4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯酚 (470.0 mg)。MS [M+H] +：283.2。 步驟 4 ： [4-[3- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
將4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基 (220.0 mg, 0.78 mmol) 及吡啶 (0.09 mL, 1.17 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後於 0℃ 將三氟甲磺酸酐 (0.15 mL, 0.94 mmol) 滴加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將該反應用 NaHCO 3(10 mL) 淬滅並用 DCM (10 mL x 3) 萃取。將合併之有機層用 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈紅色油狀物之粗產物 [4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2，3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (390.0 mg)。MS [M+H] +：415.1。 步驟 5 ： [4-[3- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
將雙(品納醇)二硼 (478.03 mg, 1.88 mmol)、[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (390.0 mg, 0.94 mmol)、乙酸鉀 (0.15 mL, 2.35 mmol) 及 X-PHOS (44.87 mg, 0.09 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後將三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (43.1 mg, 0.05 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 2 小時。將該反應藉由 EtOAc (10 mL × 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型 HPLC (TFA) 純化，得到呈棕色油狀物之 [4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]硼酸（150.0 mg，0.480 mmol，49.46% 產率）。MS [M+H] +：311.2。 中間體 G51 [4-[3- 乙基 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
Figure 02_image335
步驟 1 ： 4- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 甲酸甲酯
將 4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (2.5 g, 12.19 mmol) 及碳酸鉀 (2.53 g, 18.29 mmol) 在 ACN (10 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後將1-溴-2-甲氧基-乙烷 (3.44 mL, 36.58 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 80 °C 攪拌 2 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物 (5 批) 藉由製備型 HPLC 純化，得到 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯 (8.0 g)。MS [M+H] +：263.0。 步驟 2 ： [4- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇
在 N 2下於 -40° 向 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯 (2.0 g, 7.6 mmol) 在 THF (20.0 mL) 中之溶液緩慢添加硼氫化鋰 (5.7 mL, 11.4 mmol)。將該反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。將該反應藉由 HCl (1 M, 20 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (20 mL x 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物 [4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇 (1.6 g)。MS [M+H] +：235.0。 步驟 3 ： [4 - 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲氧基 - 三級 丁基 - 二甲基 - 矽烷
向 [4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇 (1.2 g, 5.1 mmol) 在 DMF (10.0 mL) 中之溶液一次性添加咪唑 (0.48 mL, 7.15 mmol) 及 三級丁基二甲基氯矽烷 (1.08 g, 7.15 mmol)。將該反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。將該反應藉由鹽水 (10 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (20 mL x 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc=5:1) 純化，得到 [4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷 (1.36 g)。MS [M+H] +：349.1。 步驟 4 ： [4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲氧基 - 三級 丁基 - 二甲基 - 矽烷
將 2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚 (1.31 g, 3.78 mmol)、[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷 (1.36 g, 3.78 mmol) 及碳酸鉀 (1.04 g, 7.55 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後將 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (276.36 mg, 0.38 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 5:1)，得到 [4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷 (1.17 g)。MS [M+H] +：489.2。 步驟 5 ： 4-[3-[[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯酚
在 N 2下向 [4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基- 三級丁基-二甲基-矽烷 (1.0 g, 2.05 mmol) 在甲醇 (10 mL) 中之溶液一次性添加碳載鈀 (217.79 mg)。將混合物脫氣，並用 N 2吹掃 3 次。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將反應混合物在 H 2氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 2:1)，得到 4-[3-[[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯酚 (480.0 mg)。MS [M+H] +：399.2。 步驟 6 ： [4 -[3-[[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 三氟甲磺酸酯
將 4-[3-[[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟苯酚 (250.0 mg, 0.63 mmol) 及吡啶 (0.08 mL, 0.94 mmol) 在 DCM (5 mL)中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後於 0℃ 將三氟甲磺酸酐 (0.12 mL, 0.75 mmol) 滴加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將該反應用 NaHCO 3(10 mL) 淬滅並用 DCM (10 mL x 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物 [4-[3-[[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (370.0 mg)。MS [M+H] +：531.2。 步驟 7 ： [4 -[3-[[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
將 [4-[3-[[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (330.0 mg, 0.62 mmol)、雙 (品納醇) 二硼 (315.88 mg, 1.24 mmol)、乙酸鉀 (0.1 mL, 1.55 mmol) 及 X-PHOS (29.65 mg, 0.06 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後將三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (28.48 mg, 0.03 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 3 小時。將該反應藉由 EtOAc (10 mL × 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型 HPLC (TFA) 純化，得到 [4-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]硼酸 (210.0 mg)。MS [M+H] +：427.3。 中間體 G52 [2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3-( 甲基胺基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 硼酸
Figure 02_image337
步驟 1 ： 4- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 羧酸
向 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯 (1.0 g, 3.8 mmol) 在 THF (10.0 mL)、甲醇 (10.0 mL) 及水 (2.5 mL) 中之溶液一次性添加氫氧化鋰一水合物 (638.0 mg, 15.2 mmol)。將該反應混合物於 25℃ 攪拌 4 小時。將 HCl (1 M) 添加到該混合物中以使 pH ＜ 3。將該混合物藉由 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-羧酸 (900.0 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M+H] +：249.0。 步驟 2 ： N -[4- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 胺甲酸 三級丁酯
在向 4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-羧酸 (900.0 mg, 3.61 mmol) 及三乙胺 (1.01 mL, 7.23 mmol) 在三級丁醇 (20 mL) 中之溶液一次性添加二苯基膦疊氮化物 (1.56 mL, 7.23 mmol)。將該反應混合物於 80℃ 攪拌 4 小時。將該反應混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用 EtOAc (30 mL) 稀釋，並藉由飽和水性 Na 2CO 3(5 mL × 2) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOA c = 1:1-1:2)，得到 N-[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]胺甲酸三級丁酯 (1.0 g)。MS [M+H] +：320.0。 步驟 3 ： N -[4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 胺甲酸 三級丁酯
在 N 2下向 N-[4-溴-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (1.0 g, 3.12 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚 (1.08 g, 3.12 mmol) 及碳酸鉀 (0.86 g, 6.25 mmol) 在1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液一次性添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (228.53 mg, 0.31 mmol)。將該反應混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物過濾，並將濾液濃縮得到殘餘物。將殘餘物用 EtOAc (50 mL) 稀釋，並用水 (10 mL × 2) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 5:1-1:1)，得到 N-[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (1.1 g)。MS [M+H] +：460.1。 步驟 4 ： N -[4-(2,3- 二氟 -4- 羥基 - 苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 胺甲酸 三級丁酯
在 N 2下向 N-[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (800.0 mg, 1.74 mmol) 在甲醇 (10 mL) 中之溶液一次性添加碳載鈀 (185.28 mg)。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。過濾該反應混合物，並濃縮濾液，得到 N-[4-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]胺甲酸三級丁酯(600.0 mg)，粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M+H] +：370.0。 步驟 5 ： [4-[3 -( 三級 丁氧基羰基胺基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
於 0℃ 向 N-[4-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (600.0 mg, 1.62 mmol) 及吡啶 (0.2 mL, 2.44 mmol) 在 DCM (10 mL) 中之溶液一次性添加三氟甲磺酸酐 (0.32 mL, 1.95 mmol)。然後將該反應混合物升溫至 25℃ 並攪拌 1 小時。將該反應藉由飽和水性 NaHCO 3(10 mL) 淬滅並藉由 DCM (10 mL x 2) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 [4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (800.0 mg)，MS [M+H] +：502.0。 步驟 6 ： [4-[3 -( 三級 丁氧基羰基胺基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
向雙(品納醇)二硼 (607.73 mg, 2.39 mmol)、[4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (800.0 mg, 1.6 mmol) 及乙酸鉀 (313.17 mg, 3.19 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10.0 mL) 中之溶液在N 2下一次性添加三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (146.1 mg, 0.16 mmol) 及 X-PHOS (76.06 mg, 0.16 mmol)。將該反應混合物於 100℃ 攪拌 2 小時。將該反應混合物過濾，並將濾液濃縮得到粗產物。將該粗產物藉由製備型 HPLC (TFA) 純化，得到 [4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]硼酸 (190.0 mg)。MS [M+H] +：342.1。 中間體 G53 2-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 苯基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image339
步驟 1 ： 3- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
於 0℃ 向 3-苯基-1H-吡唑 (1.0 g, 6.94 mmol) 在 DMF (20 mL) 中之溶液添加氫化鈉 (416.2 mg, 10.4 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後加入 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (1.6 mL, 9.02 mmol) 並將混合物於 0℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物傾倒至水 (100 mL) 中並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取，並將有機物用水 (50 mL × 2) 及然後的飽和鹽水溶液 (50 mL × 1) 洗滌。然後將有機物分離並乾燥 (MgSO 4)，然後濃縮至乾。然後將粗製物藉由快速管柱純化並藉由凍乾乾燥，得到三甲基-[2-[(3-苯基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷 (1.85 g)。MS [M+H] +：275.4。 步驟 2 ： 4- 溴 -3- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
於 20℃ 向三甲基-[2-[(3-苯基吡唑-1-基)甲氧基]乙基]矽烷 (500.0 mg, 1.82 mmol) 在 DMF (10 mL) 中之溶液添加 N-溴琥珀醯亞胺 (0.45 mL, 2.37 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應吸收在 EtOAc (50 mL) 中並將有機物用水 (50 mL x 2) 及然後的飽和鹽水溶液 (50 mL x 1) 洗滌。然後將有機物分離並乾燥 (MgSO 4)，然後濃縮至乾燥，得到 2-[(4-溴-3-苯基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (300 mg)。MS [M+H] +：353.1。 步驟 3 ： 4-(4-( 芐氧基 )-2,3- 二氟苯基 )-3- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
在氬氣下在手套箱中向 2-[(4-溴-3-苯基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.0 g, 2.83 mmol) 及 2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.1 g, 3.11 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液，添加碳酸鉀 (782.3 mg, 5.66 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(206.9 mg, 0.28 mmol)。將混合物於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮，得到殘餘物，該殘餘物通過快速管柱純化並藉由冷凍乾燥，得到 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1 g)。MS [M+H] +：493.2。 步驟 4 ： 4-(4-( 芐氧基 )-2,3- 二氟苯基 )-3- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
在氮氣下向 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.0 g, 2.03 mmol) 在甲醇 (20.0 mL) 中之溶液添加 Pd/C (1.0 g)。然後將混合物在氫氣下於 20℃ 攪拌 2 小時。過濾反應混合物並將濾液在真空下濃縮，得到 2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯酚 (800.0 mg)。MS [M+H] +：403.1。 步驟 5 ： 2,3- 二氟 -4-(3- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基三氟甲磺酸鹽
於 0℃ 向 2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯酚 (350.0 mg, 0.87 mmol) 在吡啶 (10.0 mL) 中之溶液添加三氟甲磺酸酐 (490.7 mg, 1.74 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將反應吸收在 EtOAc (50 mL) 中並將有機物用水 (50 mL x 2) 及然後的飽和鹽水溶液 (50 mL x 1) 洗滌。然後將有機物分離並乾燥(MgSO 4)，然後濃縮至乾燥，得到 [2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (400 mg)。MS [M+H] +：535.1。 步驟 6 ： 4-(2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 苯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
在氬氣下在手套箱中向 [2,3-二氟-4-[3-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (400.0 mg, 0.75 mmol) 及雙(品納醇)二硼 (228.0 mg, 0.90 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液添加 Pd(dppf)Cl 2(54.7 mg, 0.07 mmol) 及乙酸鉀 (110.1 mg, 1.12 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由快速管柱純化並藉由冷凍乾燥得到呈黃色固體之 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-苯基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷（250.0 mg，0.49 mmol，65.2% 產率）。MS [M+H] +：513.2。 中間體 G54 3-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-5,6- 二氟 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑
Figure 02_image341
步驟 1 ： 3- 溴 -5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑
向 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑 (500.0 mg, 4.62 mmol) 在DCM (5.0 mL) 中之溶液添加 N-溴琥珀醯亞胺 (905.2 mg, 5.09 mmol)。將混合物於 20℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由水 (10 mL) 淬滅，用 DCM (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並濃縮，得到粗產物 3-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑 (850.0 mg)。MS [M+H] +：187.0。 步驟 2 ： 3-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑
cpd 3-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑 (0.8 g, 4.28 mmol)、2-(4-苄氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.6 g, 4.70 mmol)、K 2CO 3(1.2 g, 8.55 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷複合物 (349.0 mg, 0.43 mmol) 在燒瓶中之混合物。將燒瓶脫氣並用N 2氣吹掃四次。將 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及水 (1 mL) 藉由注射器添加到混合物中。將混合物於 90℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。將反應混合物過濾，並將濾液減壓濃縮除去溶劑，粗製物經快速層析柱純化並濃縮，得到 3-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑 (900.0 mg)。MS [M+H] +：327.1。 步驟 3 ： 4-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -3- 基 )-2,3- 二氟 - 苯酚
在 N 2下向 3-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑 (900.0 mg, 2.76 mmol) 在 THF (20 mL)中之溶液添加 Pd/C (500.0 mg, 2.76 mmol)。將懸浮液在真空下脫氣並於 20℃ 用 H 2吹掃數次，持續 2 小時。過濾反應混合物，並減壓濃縮濾液，得到呈橙色油狀物 4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯酚 (600.0 mg)。MS [M+H] +：237.0。 步驟 4 ： [4-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -3- 基 )-2,3- 二氟 - 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
於 0℃ 向 4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯酚 (600.0 mg, 2.54 mmol) 在吡啶 (6.0 mL) 中之溶液添加三氟甲磺酸酐 (1.3 mL, 5.08 mmol)，將反應於 20℃ 攪拌 1 小時。向反應中添加水 (20 mL)，用 EtOAc(50 mL × 3) 萃取。將合併之有機層藉由鹽水 (30 mL x 2) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4) 並濃縮，得到粗產物 [4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (900.0 mg)。MS [M+H] +：369.0。 步驟 5 ： [4-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -3- 基 )-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
雙(品納醇)二硼 (703.3 mg, 2.77 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀 (II) 二氯甲烷複合物 (188.3 mg, 0.23 mmol)、[4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (850.0 mg, 2.31 mmol) 及乙酸鉀 (453.0 mg, 4.62 mmol) 在燒瓶中之混合物。將 1,4-二㗁烷 (8 mL) 藉由注射器添加到混合物中。將燒瓶脫氣並用N 2氣吹掃四次。將混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾，並將濾液減壓濃縮除去溶劑，然後將產物藉由反相層析 (FA) 純化，得到 [4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]硼酸 (210.0 mg)。MS [M+H] +：265.0。 中間體 G55 [2,3- 二氟 -4-[3-( 氟甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 硼酸
Figure 02_image343
步驟 1 ： [4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲氧基 - 三級 丁基 - 二甲基 - 矽烷
向 4-[3-[[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯酚 (200.0 mg, 0.5 mmol) 在 DMF (5 mL) 中之溶液添加碳酸鉀 (138.7 mg, 1.0 mmol) 及芐基溴 (0.07 mL, 0.6 mmol)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 4 小時。將混合物過濾並用 EtOAc (10 mL × 3) 淬滅。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由以下純化粗產物：TLC (PE: EtOAc = 3:1)，得到 [4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基- 三級丁基-二甲基-矽烷 (220.0 mg)。MS [M+H] +：489.2。 步驟 2 ： [4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇
向化合物 [4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲氧基- 三級丁基-二甲基-矽烷 (220.0 mg, 0.45 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之溶液添加MeOH (4M) 中之鹽酸 (1.8 mL, 7.2 mmol)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。減壓濃縮混合物，得到粗產物 [4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇 (170.0 mg)。MS [M+H] +：375.2。 步驟 3 ： 4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3-( 氟甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
在 N 2下於 -60℃ 向 [4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇 (150.0 mg, 0.4 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之溶液緩慢添加二乙基胺基三氟化硫 (0.21 mL, 1.6 mmol)。將該反應混合物於 -60℃ 攪拌 1 小時。將該反應藉由 NaHCO 3(20 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (10 mL x 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。藉由以下純化粗產物：TLC (PE: EtOAc = 1:1)，得到 4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (130.0 mg)。MS [M+H] +：377.1。 步驟 4 ： 2,3- 二氟 -4-[3-( 氟甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯酚
在 N 2下向 4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-(氟甲基)-(2-甲氧基乙基)吡唑 (130.0 mg, 0.35 mmol) 在甲醇 (10 mL) 中之溶液一次性添加碳載鈀 (0.04 mL, 0.03 mmol)。將混合物脫氣，並用 N 2吹掃三次。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將反應混合物在 H 2氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到粗產物。藉由以下純化粗產物：TLC (PE: EtOAc = 1:1)，得到 2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯酚 (90.0 mg)。MS [M+H] +：287.1。 步驟 5 ： [2,3- 二氟 -4-[3-( 氟甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
將 2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯酚 (90.0 mg, 0.31 mmol) 及吡啶 (0.05 mL, 0.63 mmol) 在 DCM (5.0 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃三次。然後於 0℃ 將三氟甲磺酸酐 (0.07 mL, 0.44 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將該反應用 NaHCO 3(10 mL) 淬滅並用 DCM (10 mL x 3) 萃取。將合併之有機層用 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物 [2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (130.0 mg)。MS [M+H] +：419.1。 步驟 6 ： [2,3- 二氟 -4-[3-( 氟甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 硼酸
將 [2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (130.0 mg, 0.31 mmol)、雙(品納醇)二硼 (157.8 mg, 0.62 mmol)、乙酸鉀 (76.3 mg, 0.78 mmol) 及 X-PHOS (14.8 mg, 0.03 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5.0 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃三次。然後將三(二亞芐基丙酮)二鈀 (28.46 mg, 0.03 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 2 小時。將該反應過濾並濃縮，得到粗產物。藉由以下純化粗產物：TLC (PE: EtOAc = 3:1)，得到 [2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]硼酸 (70.0 mg)。MS [M+H] +：315.1。 中間體 G56 [4-[3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
Figure 02_image345
步驟 1 ： 3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
將 3-氯-1H-吡唑 (4.5 g, 43.89 mmol) 及碳酸鉀 (9.1 g, 65.84 mmol) 在 ACN (100 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃三次。然後將 1-溴-2-甲氧基-乙烷 (12.37 mL, 131.68 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 80℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法純化，得到呈黃色油狀物之 3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (6.5 g)。MS [M+H] +：161.1。 步驟 2 ： 4- 溴 -3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
向 3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (1.0 g, 6.23 mmol) 在 ACN (10 mL) 中之溶液添加 N-溴琥珀醯亞胺 (1.22 g, 6.85 mmol)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 6 小時。將該反應藉由 Na 2SO 3(40 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (40 mL x 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物 4-溴-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (1.8 g)。MS ([M+H] +/[M+2+H] +)：239.0/241.0。 步驟 3 ： 4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
將 4-溴-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (1.8 g, 7.52mmol)、2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (3.9 g, 11.27 mmol) 及碳酸鉀 (2.08 g, 15.03 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (2 mL) 中脫氣並用 N 2吹掃三次。然後將 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (274.97 mg, 0.38 mmol) 滴加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 80℃ 攪拌 9 小時。將混合物過濾並減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 10:1~2:1)，得到 4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (1.7 g)。MS [M+H] +：379.1。 步驟 4 ： 4-[3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯酚
向 4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (3.4 g, 8.98 mmol) 在甲醇 (30 mL) 中之溶液在 Ar 2下一次性添加氧化鉑 (IV) (101.91 mg, 0.45 mmol)。將混合物脫氣，並用 Ar 2吹掃 3 次。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將反應混合物在 H 2氣氛下於 20℃ 攪拌 6 小時。將該反應仔細過濾並濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 4:1-1:1)，得到 4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯酚 (2.4 g)。MS [M+H] +：289.1。 步驟 5 ： [4-[3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
將 4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基 (500.0 mg, 1.73 mmol) 及吡啶 (0.28 mL, 3.46 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後於 0℃ 將三氟甲磺酸酐 (0.4 mL, 2.42 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 20℃ 攪拌 2 小時。將該反應用 NaHCO 3(10 mL) 淬滅並用 DCM (10 mL x 3) 萃取。將合併之有機層用 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物 [4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (750.0 mg)。MS [M+H] +：421.0。 步驟 6 ： [4-[3- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 硼酸
將 [4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (900.0 mg, 2.14 mmol)、雙(品納醇)二硼 (1.09 g, 4.28 mmol)、乙酸鉀 (524.84 mg, 5.35 mmol) 及 X-PHOS (50.99 mg, 0.11 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次。然後將三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (97.94 mg, 0.11 mmol) 添加到混合物中。將反應混合物在 N 2氣氛下於 90 °C 攪拌 2 小時。將該反應過濾並濃縮，得到粗產物。藉由以下純化粗產物：TLC (PE: EA = 3:1)，得到 [4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]硼酸 (450.0 mg)。MS [M+H] +：317.0。
與 中間體 G54類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G57 [4-[5-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]硼酸
Figure 02_image347
 481.2 3-氯-1H-吡唑；1-溴-2-甲氧基-乙烷，2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
中間體 G58 [2,3- 二氟 -4-[5-(2- 吡啶基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 硼酸
Figure 02_image349
步驟 1 ： 2-(4- 溴 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶
向 2-(1H-吡唑-5-基)吡啶 (3.0 g, 20.7 mmol) 在乙酸 (20 mL) 中之溶液添加溴 (3.6 g, 22.7 mmol)，將混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時。濃縮混合物，將殘餘物用 20 mL 水稀釋，將溶液添加到 NaOH 水溶液 (30 mL, 1 M)，濾出沉澱物並在真空下乾燥，得到 2-(4-溴-1H-吡唑-5-基)吡啶 (4.6 g)。MS [M+H] +：223.9。 步驟 2 ： 2-(4- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶
向 2-(4-溴-1H-吡唑-5-基)吡啶 (4.5 g, 20.08 mmol) 在 ACN (50.0 mL) 中之溶液添加碳酸銫 (13.1 g, 40.17 mmol) 及 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (4.27 mL, 24.1 mmol)，將混合物於 70℃ 攪拌 1 小時。過濾混合物，濃縮濾液，藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到 2-[[4-溴-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (3.82 g)。MS [M+H] +：354.0。 步驟 3 ： 2-(4-(4-( 芐氧基 )-2,3- 二氟苯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶
在手套箱中向 2-[[4-溴-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.0 g, 2.82 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液添加 2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.2 g, 3.39 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (206.5 mg, 0.28 mmol)、碳酸鉀 (780.2 mg, 5.64 mmol) 及二㗁烷 (10 mL)/水 (1 mL)，將混合物在 Ar 2下於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物用 10 mL 乙酸乙酯稀釋並濾出，將濾液濃縮，將殘餘物藉由 Flash-HPLC 純化，得到 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (520 mg)。MS [M+H] +：494.2。 步驟 4 ： 2,3- 二氟 -4-(5-( 吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯酚
在 N 2下向 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (470.0 mg, 0.95 mmol) 在甲醇 (10 mL)中之溶液添加 Pd/C (80.0 mg)，然後將混合物用 H 2閃蒸並用 H 2氣球於 20℃ 攪拌 2 小時。過濾混合物，濃縮濾液，得到 2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯酚 (290.0 mg)。MS [M+H] +：404.1。 步驟 5 ： 2,3- 二氟 -4-(5-( 吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基三氟甲磺酸鹽
在 N 2下於 0℃ 向 2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯酚 (290.0 mg, 0.72 mmol) 在吡啶 (4.0 mL) 中之溶液添加三氟甲磺酸酐 (405.5 mg, 1.44 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物用 50 mL 乙酸乙酯稀釋，用 20 mL 水及 20 mL 鹽水洗滌，將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 [2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (384.0 mg)。MS [M+H] +：536.1。 步驟 6 ： (2,3- 二氟 -4-(5-( 吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 硼酸
在手套箱中向 [2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (350.0 mg, 0.65 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (2.0 mL) 中之溶液添加乙酸鉀 (0.08 mL, 1.31 mmol)、雙(品納醇)二硼 (331.9 mg, 1.31 mmol) 及 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (47.8 mg, 0.07 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 8 小時。過濾混合物，濃縮濾液，藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]硼酸 (500.0 mg)。MS [M+H] +：432.1。 中間體 G59 2-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-5-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image351
步驟 1 ：將 2-[(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
於 0℃，向4-溴-1H-吡唑 (20.0 g, 136.08 mmol) 在 THF (500 mL) 中之溶液緩慢添加 60% 在油中之氫化鈉 (6.5 g, 163.3 mmol)。添加後，將該反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後於 0℃ 將 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (36.1 mL, 204.12 mmol) 緩慢加入該混合物中。將該反應混合物升溫至 20℃ 並攪拌 15 小時。將該反應用飽和水性 NH 4Cl (50 mL) 淬滅藉由 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (32.0 g)。 步驟 2 ： 2-[[4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 N 2下向 2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (12.5 g, 36.07 mmol)、2-[(4 -溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (10.0 g, 36.07 mmol) 及碳酸鉀 (7.5 g, 54.11 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (200 mL) 及水 (20 mL) 中之溶液一次性添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (1.3 g, 1.8 mmol)。將該反應混合物於 100℃ 攪拌 4 小時。將濾液濃縮，得到殘餘物。用 EtOAc (200 mL) 稀釋殘餘物，並用水 (50 mL × 2) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 5:1-1;1)，得到 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (10.0 g)。MS [M+H] +：417.2。 步驟 3 ： 2-[[4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-5- 溴 - 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
向 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (9.0 g, 21.61 mmol) 在 DMF (100 mL) 中之溶液一次性添加 N-溴琥珀醯亞胺 (4.6 g, 25.93 mmol)。將該反應混合物於 80℃ 攪拌 16 小時。藉由飽和水性 Na 2SO 3(100 mL) 淬滅反應混合物，並藉由 EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。該粗產物藉由製備型 HPLC 純化，得到2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (3.0 g)。MS [M+H] +：496.9。 步驟 4 ： 2-[[4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-5-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
在 N 2下向 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (184.0 mg, 1.21 mmol)、化合物 5(400.0 mg, 0.81 mmol) 及碳酸鉀 (223.2 mg, 1.61 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液一次性添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (59.1 mg, 0.08 mmol)。將該反應混合物於 100℃ 攪拌 4 小時。將該反應混合物過濾，並將濾液濃縮得到殘餘物。將殘餘物用 EtOAc (50 mL) 稀釋，並用水 (10 mL × 2) 洗滌。將有機相經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。該粗產物藉由矽膠層析法純化，得到 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (330.0 mg)。MS [M+H] +：523.2。 步驟 5 ： 2,3- 二氟 -4-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯酚
在 N 2下向 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (280.0 mg, 0.54 mmol) 在甲醇 (20 mL) 中之溶液一次性添加碳載鈀 (10%, 57.0 mg)。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將該反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。過濾該反應混合物，濃縮濾液，得到 2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯酚 (230.0 mg, 0.53 mmol)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M+H] +：433.2。 步驟 6 ： [2,3- 二氟 -4-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
向 2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯酚 (230.0 mg, 0.53 mmol) 及吡啶 (0.06 mL, 0.8 mmol) 在 DCM (10 mL) 中之溶液於 0℃ 一次性添加三氟甲磺酸酐 (0.11 mL, 0.64 mmol)。將反應混合物升溫至 20℃ 並攪拌 2 小時。將該反應用飽和水性 Na 2CO 3(10 mL) 淬滅藉由 DCM (10 mL × 2) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 [2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (320.0 mg)。MS [M+H] +：565.0。 步驟 7 ： 2-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-5-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
向 [2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (320.0 mg, 0.57 mmol)、雙(品納醇)二硼 (287.8 mg, 1.13 mmol) 及乙酸鉀 (139.06 mg, 1.42 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液，在 N 2下一次性添加 X-PHOS (27.0 mg, 0.06 mmol) 及三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (51.9 mg, 0.06 mmol)。將該反應混合物於 100℃ 攪拌 2 小時。將該反應混合物過濾，並將濾液濃縮得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠快速層析法純化，得到 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (250.0 mg, 0.46 mmol)。MS [M+H] +：543.3。
與 中間體 G59類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G60 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷   
Figure 02_image353
 543.2 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及 (3-甲氧基苯基)硼酸
中間體 G61 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image355
 543.3 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及 (2-甲氧基苯基)硼酸
中間體 G62 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-噻唑-4-基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image357
 520.2 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及三丁基(噻唑-4-基)硼酸
中間體 G63 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-四氫哌喃-4-基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image359
 521.3 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及中間體 R9
中間體 G64 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image361
 519.3 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及中間體 R9
中間體 G65 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image363
 517.7 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
中間體 G66 2-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(3-氟苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷   
Figure 02_image365
 531.4 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及 (3-氟苯基)硼酸
中間體 G67 [2,3-二氟-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]硼酸
Figure 02_image367
 435.2 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑
中間體 G68 [2,3-二氟-4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑-4-基]苯基]硼酸
Figure 02_image369
 644.4 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷
中間體 G69 [2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-吡唑-4-基]苯基]硼酸
Figure 02_image371
 359.0 2-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷及苯基硼酸
中間體 G70 N -[6-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]3- 吡啶基 ] 胺甲酸 三級丁酯
Figure 02_image373
步驟 1 ： 2-(4- 溴 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-5- 硝基吡啶
於 0℃ 在 N 2下向 4-溴-3-甲基-1H-吡唑 (2.5g, 15.53 mmol) 在 DMF (100 mL) 中之溶液添加氫化鈉 (750.0 mg, 18.75 mmol)，加入後完成後，將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 將 2-氯-5-硝基吡啶 (2.5 g, 15.77 mmol) 添加到上述混合物中，將所得混合物逐漸升溫至 20℃ 並攪拌 11.5 小時。然後將混合物用飽和 NH 4Cl (800 mL) 淬滅，過濾，濾餅用 ACN (50 mL) 洗滌，進行真空下乾燥，得到 2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-5-硝基吡啶 (3.8 g)。MS [M+H] +：283.0。 步驟 2 ： 6-(4- 溴 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺
在 N 2下於 20℃ 向 2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-5-硝基-吡啶 (3.8 g, 13.42 mmol) 及氯化銨 (8.6 g, 161.09 mmol) 在乙醇 (70 mL) 及水 (20 mL) 中之溶液添加 Fe 粉末 (2.5 g, 44.29 mmol)，將所得混合物在 N 2下於 80℃ 攪拌 3 小時。TLC (PE: EA =1:1) 表明形成了期望產物。將反應混合物冷卻至 20℃ 後，向混合物添加飽和 NaHCO 3(60 mL)，用鹽水 (150 mL) 及 EtOAc (120 mL x 3) 萃取。將合併之有機物經 Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到 6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺 (3.2 g)。 步驟 3 ： (6- (4- 溴 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯 (4)
向所得之 6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-胺 (3.2 g, 12.64 mmol) 及 Boc 2O (5.5 g, 25.30 mmol) 在甲醇 (50 mL) 中之溶液添加三乙胺 (3.5 mL, 25.29 mmol)，將所得混合物於 20℃ 攪拌 14 小時。然後將混合物在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由 HPLC 純化並在真空下蒸發，得到 N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]胺甲酸 三級丁酯 (2.8 g)。MS [M+H] +：353.0。 步驟 4 ： (6 -(4-(4-( 芐氧基 )-2,3- 二氟苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
在 N 2下於 20℃ 向 N-[6-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯 (1.0 g, 2.83 mmol)、2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.5 g, 4.33 mmol) 及碳酸鉀 (800.0 mg, 5.79 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (25 mL) 溶液及水 (5.0 mL) 中之溶液，添加 Pd(dppf)Cl 2(207.0 mg, 0.28 mmol)，然後將混合物在 N 2下於 85℃ 攪拌 15 小時。將混合物冷卻至 20℃ 後，將混合物透過矽藻土過濾，將濾液用鹽水 (200 mL) 及 EtOAc (100mL x 3) 萃取。將合併之有機物經 Na 2SO 4乾燥，過濾，真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由 HPLC 純化並在真空下蒸發，得到呈黃色固體之 N-[6-[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯 (1.1 g)。MS [M+H] +：493.1。 步驟 5 ： (6-(4-(2,3- 二氟 -4- 羥基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
在 H 2下於 20℃ 向 N-[6-[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯 (500.0 mg, 1.02 mmol) 在甲醇 (15 mL) 及乙酸乙酯 (15 mL) 中之溶液添加 Pd/C (500.0 mg)，將所得混合物在 H 2氣球下於 20℃ 攪拌 12 小時。然後將混合物藉由矽藻土過濾，將濾液在真空下濃縮，得到 N-[6-[4-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯 (325.0 mg)。MS [M+H] +：403.1。 步驟 6 ： 4-(1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3- 二氟苯基三氟甲磺酸鹽
於 20℃ 向 N-[6-[4-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺甲酸 三級丁酯 (325.0 mg, 0.81 mmol) 及吡啶 (0.4 mL, 4.95 mmol) 在 DCM (15 mL) 中之溶液添加三氟甲磺酸酐 (290.0 mg, 1.03 mmol)，將所得混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。然後用飽和 NH 4Cl (70.0 mL) 及 EtOAc (60 mL x 3) 萃取混合物。將合併之有機物經 Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到 [4-[1-[5-( 三級丁氧基羰基胺基)-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (390.0 mg)。MS [M+H] +：534.9。 步驟 7 ： (6-(4 -(2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 三級丁酯
在 N 2下於 20℃ 向 [4-[1-[5-(三級丁氧基羰基胺基)-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸鹽 (300.0 mg, 0.56 mmol)、雙(品納醇)二硼 (280.0 mg, 1.10 mmol) 及乙酸鉀 (0.07 mL, 1.12 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (8.0 mL) 中之溶液添加 Pd(dppf)Cl 2(42.0 mg, 0.06 mmol)，將所得混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 14 小時。將混合物冷卻後，藉由矽藻土過濾，將濾液在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型 HPLC (FA) 純化並在真空下濃縮，得到 N-[6-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]胺甲酸三級丁酯 (160.0 mg)。MS [M+H] +：513.2。
與 中間體 G70類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G71 2-[[4-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image375
 517.1 4-溴-3-甲基-1H-吡唑及 2-[(4-碘吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷；雙(品納醇)二硼   
中間體 G72 [4-[1-[[5-( 三級丁氧基羰基胺基)-2-吡啶基]甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]硼酸
Figure 02_image377
 445.2 4-溴-3-甲基-1H-吡唑及 N-[6-(溴甲基 )-3-吡啶基]胺甲酸 三級丁酯；雙(品納醇)二硼
中間體 G73 [2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-側氧-1-吡啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]硼酸
Figure 02_image379
 360.1 4-溴-3-甲基-1H-吡唑、哌啶-2-酮及 1,2-二溴乙烷；雙(品納醇)二硼
中間體 G74 2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]吡啶
Figure 02_image381
 398.2 4-溴-3-甲基-1H-吡唑及 2-氯吡啶；雙(品納醇)二硼
中間體 G75 2-[[4-[6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image383
步驟 1 ： 6- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 醇
向 2-氟吡啶-3-醇 (2.0 g, 17.69 mmol) 在乙酸 (20.0 mL) 中之溶液添加乙酸鈉 (1.3 mL, 17.69 mmol)，在固體溶解後，於 0℃ 滴加溴 (2.8 g, 17.69 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。向反應混合物添加 1 g 亞硫酸鈉，然後濃縮混合物。將殘餘物用 20 mL 水稀釋並用 2M NaOH 溶液中和，濾出固體並在真空下乾燥，得到 6-溴-2-氟-吡啶-3-醇 (1.8 g)。MS [M+H] +：191.9。 步驟 2 ： 3-( 芐氧基 )-6- 溴 -2- 氟吡啶
於 0℃ 向 6-溴-2-氟-吡啶-3-醇 (1.5 g, 7.81 mmol) 在 DMF (20.0 mL) 中之溶液添加 NaH (375.0 mg, 9.38 mmol)，將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加芐基溴 (0.9 mL, 7.81 mmol)，將混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。於 0℃ 用 30 mL NH 4Cl 水溶液淬滅混合物，然後用乙酸乙酯 (30 mL x 3) 萃取混合物，濃縮有機層，藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到 3-芐氧基-6-溴-2-氟-吡啶 (1.7 g)。MS [M+H] +：281.9。 步驟 3 ： 3-( 芐氧基 )-2- 氟 -6-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶
在手套箱中向 3-芐氧基-6-溴-2-氟-吡啶 (1.5 g, 5.32 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (60.0 mL) 及水 (6.0 mL) 中之溶液，添加三甲基-[2-[[4 -(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷 (3.8 g, 5.85 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (389.1 mg, 0.53 mmol)、K 2CO 3(1.1 g, 10.63 mmol)，將混合物在 Ar 2下於 60℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，將殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到呈黃色固體之 2-[[4-(5-芐氧基-6-氟-2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.55 g)。MS [M+H] +：400.1。 步驟 4 ： 3-( 芐氧基 )-6-(5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 氟吡啶
向 2-[[4-(5-芐氧基-6-氟-2-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.5 g, 3.75 mmol) 在 DMF (15 mL) 中之溶液添加 NBS (1.34 g, 7.51 mmol)，將混合物於 60℃ 攪拌 16 h。將混合物藉由製備型 HPLC 純化，得到 2-[[4-(5-芐氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (800.0 mg)。MS [M+H] +：478.1。 步驟 5 ： 3-( 芐氧基 )-2- 氟 -6-(5-(4- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶
在手套箱中向 (4-甲氧基苯基)硼酸 (297.3 mg,1.96 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 及水 (0.1 mL) 中之溶液添加 2-[[4-(5-芐氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-溴-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (780.0 mg, 1.63 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (119.3 mg, 0.16 mmol)、K 2CO 3(518.4 mg, 4.89 mmol)，將混合物在 Ar 2下於 60℃ 攪拌 4 小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，將殘餘物藉由矽膠管柱純化得到 2-[[4-(5-芐氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (550.0 mg)。MS [M+H] +：506.2。 步驟 6 ： 2- 氟 -6-(5-(4- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 醇
在 N 2下向 2-[[4-(5-芐氧基-6-氟-2-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (550.0 mg, 1.09 mmol) 在甲醇 (100 mL) 中之混合物添加 Pd/C (50.0 mg)，然後將混合物用 H 2沖洗並於 15℃ 用 H 2氣球攪拌 6 小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到 2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡啶-3-醇 (450.0 mg)。MS [M+H] +：416.1。 步驟 7 ： 2 - 氟 -6-(5-(4- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基三氟甲磺酸 三級丁酯
於 0℃ 向 2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡啶-3-醇 (450.0 mg, 1.08 mmol) 在吡啶 (15 mL) 中之混合物添加三氟甲磺酸酐 (611.1 mg, 2.17 mmol)，然後將混合物於 15℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 50 mL 乙酸乙酯稀釋，用 30 mL 水及 30 mL 鹽水洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 [2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸鹽 (580.0 mg)。MS [M+H] +：548.1。 步驟 8 ： 2- 氟 -6-(5-(4- 甲氧基苯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶
在手套箱中向 [2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸鹽 (560.0 mg, 1.02 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 中之溶液添加雙(品納醇)二硼 (389.5 mg ,1.53 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (74.8 mg, 0.10 mmol) 及乙酸鉀 (300.9 mg , 3.07 mmol)，將該混合物於 90℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾，將濾液濃縮，將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，得到 2-[[4-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (530.0 mg)。MS [M+H] +：526.3。 中間體 G76 2-[2-[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶
Figure 02_image385
步驟 1 ： 2- 甲氧基 -6- 乙烯基吡啶
在手套箱中向 2-溴-6-甲氧基-吡啶 (6.5 mL, 53.19 mmol) 及三氟(乙烯基)硼氫化鉀 (8.6 g, 63.82 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (120 mL) 中之混合物添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (0.8 g, 1.06 mmol)、碳酸鉀 (20.6 g, 149.31 mmol) 及水 (12 mL)。將混合物在 Ar 下於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下蒸餾，將收集器用乾冰冷卻，向蒸餾液添加 20 mL HCl/1,4-二㗁烷 (4 M)，於 60℃ 攪拌 2 小時，然後將混合物濃縮，得到呈黃色膠狀物之 2-甲氧基-6-乙烯基吡啶;鹽酸鹽 (2.6 g)。MS [M+H] +：136.1。 步驟 2 ： 2-(2-(4- 溴 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲氧基吡啶
向 2-甲氧基-6-乙烯基吡啶; 鹽酸鹽 (2.5 g, 18.5 mmol) 在 DMSO (20.0 mL) 中之混合物添加碳酸鉀 (5.1 g, 36.99 mmol) 及 4-溴-3-甲基吡唑 (3.6 g, 22.20 mmol)，將混合物於 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物過濾，將濾液藉由製備型 HPLC（TFA 作為添加劑）純化，得到呈黃色油狀物之 2-[2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)乙基]-6-甲氧基-吡啶 (2.0 g)。MS [M+H] +：296.0。 步驟 3 ： 2-(2-(4-(4-( 芐氧基 )-2,3- 二氟苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲氧基吡啶
將 2-[2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)乙基]-6-甲氧基-吡啶 (2.2 g, 6.36 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(0.9 g, 0.70 mmol)、2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.8 g, 6.08 mmol) 及 K 2CO 3(1.8 g, 13.02 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物真空乾燥，將殘餘物經管柱純化並真空乾燥，得到呈灰白色固體之 2-[2-[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶（1.7 g，3.81 mmol，62.6% 產率）。MS [M+H] +：435.9。 步驟 4 ： 2,3- 二氟 -4-(1-(2-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯酚
於 25℃ 將 2-[2-[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶 (2.1 g, 4.82 mmol) 及 Pd/C (200.0 mg) 在甲醇 (0.2 mL) 中之溶液攪拌 2 小時。將其過濾並真空乾燥，得到呈灰白色固體之 2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯酚 (560.0 mg)。MS [M+H] +：345.8。 步驟 5 ： 2,3- 二氟 -4-(1-(2-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基三氟甲磺酸鹽
於 0℃ 向 2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯酚 (500.0 mg, 1.45 mmol) 及吡啶 (0.5 mL) 在DCM (2.0 mL) 中之混合物添加三氟甲磺酸酐 (408.5 mg, 1.45 mmol)，於 0℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物傾倒至冰水 (50 mL) 中，藉由 EA (50 mL) 萃取，並藉由 Na 2SO 4乾燥，將有機相減壓濃縮至獲得呈淡黃色膠狀物之 [2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽（803.0 mg，1.68 mmol，116.2％ 產率）。MS [M+H] +：478.1。 步驟 6 ： 2-(2-(4-(2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 )-6- 甲氧基吡啶
將 [2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (600.0 mg, 2.36 mmol)、雙(品納醇)二硼 (800.0 mg, 1.68 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(200.0 mg, 0.25 mmol) 及 AcOK (400.0 mg, 4.08 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (0.3 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。反應混合物經製備型 HPLC (FA) 以獲得 2-[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]-6-甲氧基-吡啶 (402.0 mg)。MS [M+H] +：373.9。 中間體 G78 2-[[4-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ] 三唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image387
步驟 1 ： 4- 溴 -3- 甲基 -1- 丙 -2- 炔基 - 吡唑
向炔丙基溴 (11.1 g, 93.17 mmol) 在 NMP (100.0 mL) 中之混合物添加 4-溴-3-甲基-1H-吡唑 (10.0 g, 62.11 mmol) 及碳酸鉀 (17.2 g, 124.22 mmol)。將混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物傾倒至水 (300 mL) 及 EtOAc (200 mL) 中並藉由鹽水 (200 mL × 2) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型 HPLC (FA) 進一步純化，得到 4-溴-3-甲基-1-丙-2-炔基-吡唑 ( 2) 之混合物 (8.0 g)。MS [M+H] +：198.7。 步驟 2 ： 4-[(4- 溴 -3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1H- 三唑
將 4-溴-3-甲基-1-丙-2-炔基-吡唑 (5.0 g, 25.12 mmol) 在疊氮基三甲基矽烷 (33.3 mL, 251.19 mmol) 中之混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋並藉由飽和水性 Na 2CO 3(200 mL x 2) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型 HPLC (FA) 進一步純化，得到異構體混合物，將其藉由手性分離進一步純化，得到 4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-1H-三唑 (1.7 g)。MS [M+H] +：242.0。 步驟 3 ： 2-[[4-[(4- 溴 -3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ] 三唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
於 0℃ 向 4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]-1H-三唑 (1.6 g, 6.61 mmol) 在 DMF (20 mL) 中之溶液添加 NaH (396.6 mg, 9.91 mmol) 及 2-(三甲基矽烷基) 乙氧基甲基氯 (1.2 mL , 6.94 mmol)。在 N 2下將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物藉由 (30 mL) NH 4Cl（水性）淬滅，用 EtOAc (80 mL x 3) 萃取，將有機相用鹽水 (50 mL x 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 2-[[4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (2200.0 mg)。MS [M+H] +：372.0。 步驟 4 ： 2-[[4-[[4-(4- 芐氧基 -2,3- 二氟 - 苯基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ] 三唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
2-[[4-[(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1300.0 mg, 3.49 mmol)、2-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷 (1208.7 mg, 3.49 mmol)、Na 2CO 3(740.1 mg, 6.98 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(307.6 mg, 0.35 mmol) 在燒瓶中之混合物。將燒瓶脫氣並用N 2氣吹掃四次。將 1,4-二㗁烷 (15.0 mL) 及水 (2.0 mL) 藉由注射器添加到混合物中。將混合物於 80℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮以除去溶劑，然後將產物藉由層析管柱快速純化（石油/EtOAc = 20/1~1/1）並濃縮，得到 2-[[4-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.7 g)。MS [M+H] +：512.2。 步驟 5 ： 2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 三唑 -4- 基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯酚
在 N 2下向 2-[[4-[[4-(4-芐氧基-2,3-二氟-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.65 g, 3.22 mmol) 在甲醇 (20.0 mL) 中之溶液添加 Pd/C (300.0 mg)。將懸浮液在真空下脫氣並於 20℃ 用 H 2吹掃數次，持續2 小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到 2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯酚 (1.35 g)。MS [M+H] +：422.1。 步驟 6 ： [2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 三唑 -4- 基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 三氟甲磺酸鹽
於0℃向2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯酚 (1.3 g, 3.08 mmol) 在吡啶 (15.0 mL) 中之溶液添加三氟甲磺酸酐 (1.0 mL , 6.17 mmol)，將反應於 20℃ 攪拌 2 小時。將混合物傾倒至冰水 (20 mL) 中並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取。將混合物合併並用鹽水 (20 mL) 洗滌。將有機層乾燥並在真空下濃縮，得到 [2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (1700.0 mg)。MS [M+H] +：554.0。 步驟 7 ： 2-[[4-[[4-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ] 三唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (908.3 mg, 3.58 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(243.2 mg, 0.30 mmol)、[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]甲基]吡唑-4-基]苯基]三氟甲磺酸鹽 (1650.0 mg, 2.98 mmol) 及乙酸鉀 (585.1 mg, 5.96 mmol) 在燒瓶中之混合物。將 1,4-二㗁烷 (20 mL) 藉由注射器添加到混合物中。將燒瓶脫氣並用N 2氣吹掃四次。將混合物在 N 2氣氛下於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮以除去溶劑，然後將產物藉由反相層析法（FA 作為添加劑）純化，得到 2-[[4-[[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]甲基]三唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (800.0 mg)。MS [M+H] +：532.3。 中間體 G79 [2- 氟 -6-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 硼酸
Figure 02_image389
步驟 1 ： 6- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 醇
向 2-氟吡啶-3-醇 (2.5 g, 22.11 mmol) 在乙酸 (25 mL) 中之溶液添加乙酸鈉 (1.67 mL, 22.11 mmol)，在固體溶解後，於 0℃ 滴加溴 (3.5 g, 22.11 mmol)，然後將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物傾倒至冰水中，將其藉由 EtOAc (2 × 200 mL) 萃取。將反應混合物藉由 100 mL 亞硫酸鈉水溶液洗滌，然後將有機層子真空下乾燥，得到 6-溴-2-氟-吡啶-3-醇 (3.15 g)。MS [M+H] +：191.6。 步驟 2 ： 3-( 芐氧基 )-6- 溴 -2- 氟吡啶
將 6-溴-2-氟-吡啶-3-醇 (3.1 g, 16.15 mmol, 1.0 eq)、芐基溴 (1.95 mL, 16.37 mmol, 1.0 eq) 及 K 2CO 3(3.1 g, 22.43 mmol, 1.39 eq) 在 ACN (30 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並藉由 EtOAc (100 mL) 洗滌，然後將濾液藉由鹽水 (2 x 200 mL) 洗滌，將其真空乾燥，得到 3-芐氧基-6-溴-2-氟-吡啶 (4.1 g)。MS [M+H] +：281.6。 步驟 3 ： 3-( 芐氧基 )-2- 氟 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶
向 3-芐氧基-6-溴-2-氟-吡啶 (1.0 g, 3.54 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(1.0 g, 3.76 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液添加 Pd(dppf)Cl 2(300.0 mg, 0.37 mmol) 及 Na 2CO 3(0.8 g, 7.55 mmol)。將反應混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物藉由製備型 HPLC（FA 作為添加劑）純化，並真空乾燥，得到 3-芐氧基-2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶 (340 mg)。MS [M+H] +：342.1。 步驟 4 ： 2- 氟 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 醇
將 3-芐氧基-2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶 (320.0 mg, 0.94 mmol) 及 Pd/C (100.0 mg) 在甲醇 (0.5 mL) 中之溶液在 H 2氣球下於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並真空乾燥，獲得 2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-3-醇 (236.0 mg)。MS [M+H] +：251.8。 步驟 5 ： 2- 氟 -6-(1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基三氟甲磺酸鹽
於 0℃ 向 2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-3-醇 (300.0 mg, 1.19 mmol) 在吡啶 (1.0 mL) 中之混合物添加三氟甲磺酸酐 (336.8 mg, 1.19 mmol)，將反應混合物於 0℃ 攪拌 2 小時。將該反應混合物傾倒至冰水 (50 mL) 中，將其藉由 EA (50 mL) 萃取，將有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，然後蒸發，得到 [2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸鹽 (320.0 mg)。MS [M+H] +：383.8。 步驟 6 ： [2- 氟 -6-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 硼酸
將 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (260.0 mg, 1.02 mmol)、[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]三氟甲磺酸鹽 (320.0 mg, 0.83 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(96.0 mg, 0.12 mmol) 及 KOAc (200.0 mg, 2.06 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物藉由製備型 HPLC (FA) 純化並真空乾燥，獲得 [2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]硼酸 (126.0 mg)。
MS [M+H] +：279.8。
與 中間體 G79類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G81 2-[[4-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image391
 338.2 2-氟吡啶-3-醇及三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷；雙(品納醇)二硼
中間體 G91 2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶
Figure 02_image393
 293.8 2-氟吡啶-3-醇及1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑；雙(品納醇)二硼
中間體 G86
Figure 02_image395
步驟 1 ： (6 - 溴 -3- 吡啶基 )-[3-[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧丙基 ] 胺
將 (6-溴-3-吡啶基)胺 (2.45 g, 14.16 mmol)、3-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丙醛 (2.67 g, 14.16 mmol) 及乙酸 (170.07 mg, 2.83 mmol) 溶解在二氯甲烷 (50 mL) 中。向該溶液按份添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (3.6 g, 16.99 mmol)。在添加之後將混合物於 RT 攪拌 1 小時。將混合物傾倒至 100 mL 水中並用 DCM (50 mL × 2) 萃取。將萃取液合併、用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下除去溶劑並藉由快速層析法（矽膠；EtOAc:PE = 0:1 至 1:1）純化殘餘物。得到 (6-溴-3-吡啶基)-[3-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丙基]胺 (3 g)。MS [M+H] +：345.6。 步驟 2 ： N-(6- 溴 -3- 吡啶基 )-N-(3- 羥基丙基 ) 胺甲酸 9H- 芴 -9- 基甲酯
將 (6-溴-3-吡啶基)-[3-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丙基]胺 (3.00 g, 8.69 mmol) 溶解在 5 mL 甲苯中，將該溶液於 0℃ 滴加到氯碳酸 9H-芴-9-基甲酯 (2.25 g, 8.69 mmol) 在無水甲苯（超乾燥） (20 mL) 中之溶液中。添加後，將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時，然後於室溫再攪拌 1 小時。形成黃色沉澱。將混合物放置過夜。在真空下除去溶劑並藉由快速層析法（矽膠；EtOAc:PE = 0:1 至 1:0）純化殘餘物。得到 N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羥基丙基)胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯 (2 g)。MS [M+H] +：453.1。 步驟 3 ： 3-[(6- 溴 -3- 吡啶基 )-(9H- 芴 -9- 基甲氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸
將二乙酸碘苯 (703.41 mg, 2.18 mmol)、TEMPO (62.44 mg, 0.397 mmol) 及 N-(6-溴-3-吡啶基)-N-(3-羥基丙基)胺甲酸9H-芴-9-基甲酯 (900 mg, 1.99 mmol) 在反應容器中合併，向該混合物添加乙腈 (10.99 mL) 及水 (5.99 mL)。將反應混合物攪拌 3 小時，然後添加另一批二乙酸碘苯 (703.41 mg, 2.18 mmol)。繼續攪拌 18 小時。在真空下除去溶劑並藉由快速層析法（矽膠；EtOAc:PE = 0:1 至 1:0）純化殘餘物，得到 3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧羰基)胺基]丙酸 (778 mg)。MS [M+H] +：467.1。 步驟 4 ： N-(3- 胺基 -3- 酮基 - 丙基 )-N-(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 胺甲酸 9H- 芴 -9- 基甲酯
將 3-[(6-溴-3-吡啶基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)胺基]丙酸 (770 mg, 1.65 mmol)、氯化銨 (176.27 mg, 3.3 mmol) 及 DIEA (1.06 g, 8.24 mmol) 在 N,N-二甲基乙醯胺 (27.11 mL) 中攪拌 1 分鐘。將 HATU (751.82 mg, 1.98 mmol) 添加到混合物中，並將所得溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物傾倒至 100 mL 水中並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將提取液合併，用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法（矽膠；EtOAc:PE = 0:1 至 1:0）純化，得到 N-(3-胺基-3-酮基-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯 (725 mg)。MS [M+H] +：466.2。 步驟 5 ： N-(3- 胺基 -3- 酮基 - 丙基 )-N-[6-(2,3- 二氟 -4- 羥基 - 苯基 )-3- 吡啶基 ] 胺甲酸 9H- 芴 -9- 基甲酯
在微波管中放置水 (0.351 mL) 及 1,4-二㗁烷 (3.51 mL) 中之 N-(3-胺基-3-酮基-丙基)-N-(6-溴-3-吡啶基)胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯 (400 mg, 0.858 mmol)、四鈀 (99.12 mg, 0.086 mmol)、Na 2CO 3(272.74 mg, 2.57 mmol) 及 (2,3-二氟-4-羥基-苯基)硼酸 (223.76 mg, 1.29 mmol)。將小瓶用橡膠隔膜密封，抽真空並用氮氣回充 5 次。然後將混合物於 100℃ 加熱 0.5 小時。將混合物冷卻至室溫，添加 100-200 目矽膠以吸收材料。將負載樣品藉由快速層析法（矽膠；MeOH:DCM = 0:1 至 1:10）純化，得到 N-(3-胺基-3-酮基-丙基)-N-[6-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-3-吡啶基]胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯 (166 mg)。MS [M+H] +：516.8。 步驟 6 ： [4-[5-[(3- 胺基 -3- 酮基 - 丙基 )-(9H- 芴 -9- 基甲氧羰基 ) 胺基 ]-2- 吡啶基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ] 三氟甲磺酸酯
將 N-(3-胺基-3-酮基-丙基)-N-[6-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-3-吡啶基]胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯 (165 mg, 0.320 mmol) 及吡啶 (75.95 mg, 0.960 mmol) 溶解在無水二氯甲烷（超乾燥） (3.3 mL) 中。於 0℃ 滴加 Tf 2O (108.37 mg, 0.384 mmol)。將溶液於相同溫度攪拌 1 小時。添加 100-200 目矽膠以吸收材料。將負載樣品藉由快速層析法（矽膠；EtOAc:PE = 0:1 至 1:0）純化，得到[4-[5-[(3-胺基-3-酮基-丙基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)胺基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯 (168 mg)。MS [M+H] +：648.3。 步驟 7 ： N-(3- 胺基 -3- 酮基 - 丙基 )-N-[6-[2,3- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 胺甲酸 9H- 芴 -9- 基甲酯
將 [4-[5-[(3-胺基-3-酮基-丙基)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)胺基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲磺酸酯 (165 mg, 0.255 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物 (21.06 mg, 0.025 mmol)、雙(品納醇)二硼 (77.64 mg, 0.306 mmol) 及乙酸鉀 (75.02 mg, 0.764 mmol) 放置於微波管中之 1,4-二㗁烷（超乾燥）(3.61 mL) 中。將該管用橡膠隔膜密封，抽真空並用氮氣回充 5 次。將混合物於 100℃ 加熱 1 小時。將混合物冷卻至室溫並吸收至 100-200 目矽膠。將負載樣品藉由快速層析法（矽膠；MeOH:DCM = 0:1 至 1:10）純化，得到 N-(3-胺基-3-酮基-丙基)-N-[6-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-吡啶基]胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯 (90 mg)。MS [M+H] +：648.3。
與 中間體 G86類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 G87 N-[6-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-3-吡啶基]胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯
Figure 02_image397
 569.1 6-溴-5-甲基-吡啶-3-胺及氯甲酸 9H-芴-9-基甲酯；(2,3-二氟-4-羥基-苯基)硼酸；雙(品納醇)二硼
中間體 G88 N-[6-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-吡啶基]胺甲酸 9H-芴-9-基甲酯
Figure 02_image399
 555.2 6-溴吡啶-3-胺及氯甲酸 9H-芴-9-基甲酯；(2,3-二氟-4-羥基-苯基)硼酸；雙(品納醇)二硼
中間體 H1 N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image401
步驟 1 ： 4 -[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
向 25 mL 微波小瓶添加 1,4-二㗁烷 (15 mL) / 水 (1.5 mL) 中之 4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (180 mg, 282 µmol)、4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑 (160 mg, 423 µmol)、1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (18.4 mg, 28.2 µmol) 及 Na 2CO 3(89.7 mg, 846 µmol)。將小瓶蓋上蓋子並在 N 2下於 100℃ 在微波中加熱 3 小時。透過玻璃纖維紙過濾反應混合物。將濾液在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (150 mg)。MS [M+H] +：809.5。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (150 mg, 185 µmol) 與 THF (2 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HCl 水溶液 (1.24 mL, 14.8 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (131 mg)。MS [M+H] +：709.3。
與 中間體 H1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 H2 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image403
 709.3 中間體 D1 及中間體 G3；HCl
中間體 H3 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image405
 715.8 中間體 D1 及中間體 G5；HCl
中間體 H4 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image407
 723.7 中間體 D1 及中間體 G6；HCl
中間體 H5 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image409
 687.3 中間體 D1 及中間體 G7；HCl
中間體 H6 N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image411
 709.6 中間體 D7 及中間體 G3；HCl
中間體 H7 5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺   
Figure 02_image413
 613.2 中間體 A1 及中間體 G11；HCl
中間體 H8 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺   
Figure 02_image415
 597.3 中間體 A1 及中間體 G3；HCl
中間體 H9 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺   
Figure 02_image417
 593.3 中間體 A1 及中間體 G13；HCl
中間體 H10 5-[5-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image419
 721.7 中間體 D1 及中間體 G92；HCl
中間體 H11 5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image421
 613.2 中間體 A1 及中間體 G93；HCl
中間體 I1 N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image423
步驟 1 ： 4 -[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (150 mg, 285 µmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑 (151 mg, 399 µmol)、1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (18.6 mg, 28.5 µmol) 及 Na 2CO 3(90.5 mg, 854 µmol) 與二㗁烷 (10 mL) / 水 (1 mL) 合併，得到深紅色溶液。將反應混合物在 N 2下加熱至 100℃ 並攪拌 15 小時。在真空下濃縮粗製反應混合物。將粗產物直接用於下一步驟，得到 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (160 mg)。MS [M+H] +：698.2。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (160 mg, 229 µmol) 與 THF (2 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HCl 水溶液 (1.15 ml, 13.8 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (137 mg)。MS [M+H] +：598.1。
與 中間體 I1類似地製備以下中間體
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 I2 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image425
 598.1 中間體 B1 及中間體 G2；HCl
中間體 I3 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image427
 612.2 中間體 B1 及中間體 G6；HCl
中間體 I4 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image429
 578.3 中間體 B2 及中間體 G2；HCl
中間體 I5 N-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image431
 612.3 中間體 B3 及中間體 G2；HCl
中間體 I6 1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羧酸
Figure 02_image433
 641.2 中間體 B4 及中間體 G3；TFA
中間體 I7 N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基胺甲醯基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image435
 626.4 中間體 B5 及中間體 G3；HCl
中間體 I8 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image437
 612.3 中間體 B1 及中間體 G17；HCl
中間體 I9 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image439
 612.3 中間體 B1 及中間體 G18；HCl
中間體 I10 N-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image441
 612.3 中間體 B3 及中間體 G3；HCl
中間體 I11 N-[4-[[(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image443
 624.0 中間體 B6 及中間體 G6；HCl
中間體 I12 N-[4-[[(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image445
 610.0 中間體 B6 及中間體 G3；HCl
中間體 J1 N-[3- 氯 -4-[4-[2-( 二甲基胺基 ) 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[4-[3- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image447
在 N 2保護下，將三甲基-[2-[[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷 (323.9 mg, 0.782 mmol)、5-溴-N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (400 mg, 782 µmol)、Na 2CO 3(249 mg, 2.34 mmol) 及 1,1-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (25.5 mg, 39.1 µmol) 在 1,4-二㗁烷 (7 mL) 及水 (0.7 mL) 中之混合物於 95℃ 加熱 15 小時。然後將混合物過濾並在真空下濃縮。將粗產物藉由快速管柱純化，得到呈黃色固體之 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]咪唑-2-甲醯胺 (50 mg)。MS [M+H] +：719.2。
與 中間體 J1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 J2 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺   
Figure 02_image449
 733.5 中間體 D3 及中間體 G9
中間體 K1 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image451
步驟 1 ： (2S , 4R)-2-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸 三級丁酯
於室溫，將 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (350 mg, 585 µmol)、(2S,4R)-1-三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸 (176 mg, 761 µmol)、HATU (334 mg, 878 µmol) 及 DIPEA (227 mg, 1.76 mmol) 在 DMF (5 mL) 中之混合物攪拌 16 小時。然後將混合物傾倒至水中。將水層用 DCM 萃取。將合併之有機層用水洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速管柱純化，得到呈棕色固體之 (2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (310 mg)。MS [M+H] +：811.2。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
於室溫，將 (2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (310 mg, 382 µmol) 在 DCM (10 mL) 及 TFA (5 mL) 中之溶液攪拌 1 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用 NH 3.H 2O 鹼化至 PH 8-9。將水層用 DCM 萃取。將有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (240 mg)。MS [M+H] +：711.3。
與 中間體 K1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 K2 N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image453
 725.2 中間體 I1 及 1-( 三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-羧酸及 HCl
中間體 K3 N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image455
 725.2 中間體 I1 及 1-( 三級丁氧基羰基)-3-羥基哌啶-4-羧酸及 HCl
中間體 K4 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image457
 683.4 中間體 I1 及二甲基甘氨酸
中間體 K5 N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-4-哌啶基]甲基胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image459
 711.3 中間體 I7 及二甲基甘氨酸
中間體 K6 N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image461
 725.2 中間體 I3 及 外消旋-(2S,3S)-1- 三級丁氧基羰基-3-羥基-吡咯啶-2-羧酸及 HCl
中間體 K7 N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image463
 725.2 中間體 I2 及 1-( 三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-羧酸及 HCl
中間體 K8 N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image465
 725.2 中間體 I2 及中間體 R6 及 HCl
中間體 K9 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image467
 651.2 中間體 M1 及 1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-羧酸；HCl
中間體 K10 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基] 哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image469
 653.2 中間體 M1 及中間體 R3；HCl
中間體 K11 N-[3-氯-4-[4-(吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image471
 637.2 中間體 M1 及 1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-2-羧酸；HCl
中間體 L1 2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苄酸
Figure 02_image473
步驟 1 ： 2 - 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸 三級丁酯
在圓底燒瓶中放置 4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲酸 三級丁酯 (3.3 g, 7.96 mmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑 (4.29 g, 9.52 mmol)、PdCl 2(dtbpf) (259 mg, 398 µmol) 及碳酸鉀 (3.3 g, 23.9 mmol)。添加水 (7.23 mL) 及二㗁烷 (72.3 mL)，將燒瓶抽空並用氬氣回充 5 次。於 100℃ 將反應混合物加熱 18 小時。將反應冷卻至室溫，並傾倒至 100 mL 水中。將水相用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將有機層合併，用鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱純化以提供化合物 (2.46 g)。MS [M+H] +：658.2。 步驟 2 ： 2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苄酸
將 2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸 三級丁酯 (2.45 g, 3.72 mmol) 在 TFA (3.72 mL) 及 CH 2Cl 2(14.9 mL) 中攪拌 5 小時。在真空下除去溶劑並將殘餘物與甲苯 (50mL x 3) 共沸，得到產物 (1.74 g)，其不經進一步純化即用於下一步。MS [M+H] +：472.2。
與 中間體 L1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 L2 2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苄酸
Figure 02_image475
 530.2 中間體 A1；中間體 G3 及 TFA
中間體 L3 2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苄酸
Figure 02_image477
 530.2 中間體 A1；中間體 G2 及 TFA
中間體 L4 2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苄酸
Figure 02_image479
 486.1 中間體 A1；中間體 G89 及 TFA
中間體 M1 N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 鹽酸鹽
Figure 02_image481
步驟 1 ： 4 -[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
將 1-((二甲基胺基)(二甲基亞胺基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶 3-氧化物六氟磷酸鹽 (V) (96.7 mg, 254 µmol) 添加到 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (137 mg, 1.06 mmol)、2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基))苯基）-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苄酸 (100 mg, 212 µmol) 及 哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (47.4 mg, 254 µmol) 在 DMA (4.24 mL) 中之溶液中，並於室溫攪拌 2 小時。將混合物傾倒至 100 mL 水中並用 EtOAc (50 mL × 4) 萃取。將有機層用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱純化以提供化合物 (105 mg)。MS [M+H] +：640.2。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 鹽酸鹽
將 4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (1.38 g, 2.16 mmol) 溶解在 4M HCl/MeOH (10.8 mL) 溶液中。於室溫攪拌溶液 1 小時。在真空下除去溶劑並將殘餘物與甲苯 (50 mL x 3) 共沸，得到產物 (1.17 g)，其不經純化即用於下一步驟。MS [M+H] +：540.2。
與 中間體 M1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 M2 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image483
 554.2 中間體 L4 及哌嗪-1-甲酸三級丁酯及 HCl
中間體 N1 及中間體 N2 ( 1R,5S)-6-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯（中間體 N1 ） 及 (1R,5S)-6-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯（中間體 N2 ）
Figure 02_image485
步驟 1 ： (1S ,5R)-6-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 (1R,5S,6r)-3-( 三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸 (248 mg, 1.09 mmol)、N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (491 mg, 909 μmol)、HATU (415 mg, 1.09 mmol) 及 DIPEA (235 mg, 1.82 mmol) 與 DMF (6 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物傾倒至 25 mL H 2O 中並用 EtOAc (3 × 25 mL) 萃取。将有機層合併，用飽和 NaCl (1 × 25 mL) 洗滌。将有機層经 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 (1S,5R)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯 (520 mg)。MS [M+H] +：749.3。 步驟 2 ： (1R,5S )-6-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯（中間體 N1 ） 及 (1R,5S)-6-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸 三級丁酯（中間體 N2 ）
向 5 mL 微波小瓶添加 DMF (3 mL) 中之 (1S,5R)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 三級丁酯 (330 mg, 440 µmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷 (91.8 mg, 661 µmol) 及 K 2CO 3(122 mg, 881 µmol)。將小瓶蓋上蓋子並在微波中於 70℃ 加熱 1 小時。將反應混合物傾倒至 50mL H 2O 中並用 EtOAc (3 × 25 mL) 萃取。将有機層合併，用飽和 NaCl (1 × 25 mL) 洗滌。将有機層经 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析純化，得到 220 mg 粗產物。將粗產物藉由製備型手性 HPLC 純化，得到 (1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯 (60 mg) 及 (1R,5S)-6-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯 (36 mg)。MS [M+H] +：807.4。 中間體 O1 2 -[4-[4-[2-[[4-[4-(1- 三級 丁氧基羰基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸
Figure 02_image487
步驟 1 ： 4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-(2- 乙氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (4554.2 mg, 7.14 mmol)、2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸乙酯 (2900.0 mg, 7.14 mmol)、Na 2CO 3(1513.3mg, 14.28 mmol) 及 [1,1-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (II) (943.4 mg, 1.07 mmol) 在燒瓶中之混合物。將燒瓶脫氣並用N 2氣吹掃四次。將 1,4-二㗁烷 (30 mL) 及水 (6 mL) 藉由注射器添加到混合物中。將混合物於 90℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮以除去溶劑，然後將產物藉由反相層析純化並藉由冷凍乾燥，得到 4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2750.0 mg)。MS [M+H] +：837.3。 2 -[4-[4-[2-[[4-[4-(1- 三級 丁氧基羰基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸
向 4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (2740.0 mg, 3.27 mmol) 在甲醇 (30.0 mL) 及水 (10.0 mL) 中之溶液添加 LiOH (235.1 mg, 9.82 mmol)。將混合物於 20℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由水 (50 mL) 淬滅，用 EtOAc (100 x 3 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 (Na 2SO 4) 乾燥並濃縮，得到 2-[4-[4-[2-[[4-[4-(1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸 (2500.0 mg)。MS [M+H] +：809.3。
與 中間體 O1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 O2 2 -[4-[4-[2-[[4-[4-(1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙酸
Figure 02_image489
 809.6 中間體 D1；中間體 G30 及 LiOH
中間體 P1 N-[4-[4-[1-(2- 胺基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image491
步驟 1 ： 5- 溴 -N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
向 4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1.9 g, 3.0 mmol) 在 DCM (25 mL) 及 TFA (5 mL) 添加，然後將所得混合物於室溫攪拌1.0 小時。將混合物用氨水鹼化至 pH = 9-10，然後將混合物傾倒至水 (50 mL) 中，然後用二氯甲烷 / 異丙醇 (100 / 10 mL) 萃取，將有機層在真空下濃縮，得到 5-溴-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (1.2g)，其不經純化即用於下一步驟。MS [M+H] +：537.3。 步驟 2 ： N-[4-[4-[1-(2- 胺基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
與室溫向 5-溴-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (2.15 g, 4.0 mmol) 及 DIPEA (1.55 g, 12 mmol) 在乙腈 (25 ml) 中之溶液添加 2-碘乙醯胺 (888 mg, 4.8 mmol)，然後將所得混合物攪拌過夜。
將混合物傾倒至水 (50 mL) 中，然後用二氯甲烷 / 異丙醇 (100 / 10 mL) 萃取，將有機層濃縮，得到紅色油狀物，其藉由矽膠快速層析純化，得到 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (1.8 g)。MS [M+H] +：594.2。 中間體 Q1 4 -[4-[4-[[5-[4-[1-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image493
步驟 1 ： 4 - [4-[4-[[5-[4-[1-[2-[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸 三級丁酯 (1.5 g, 2.35 mmol) 溶解在 1,4-二㗁烷 (15 mL) 及水 (1.5 mL) 中。於室溫添加 三級丁基 -[2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基 ]-5- 甲基-吡唑-1-基]乙氧基]-二甲基矽烷 (1.46 g, 3.06 mmol)、1,1'-雙(二 三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (153.24 mg, 0.235 mmol) 及 Na 2CO 3(747.64 mg, 7.05 mmol)。將混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 15 小時。將反應過濾，將濾液在真空下濃縮，將粗化合物在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 4-[4-[4-[[5-[4-[1-[2-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸 三級丁酯 (1.2 g)。MS [M+H] +：910.1。 步驟 2 ： 4 -[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 羥基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 4-[4-[4-[[5-[4-[1-[2-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1.2 g, 1.32 mmol) 溶解在 N,N -二甲基甲醯胺 (20 mL) 及水 (5 mL) 中，於室溫添加氟化銨 ((NH 4)F) (977.37 mg, 26.39 mmol)。將反應於 60℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用水 (80 mL) 稀釋並以 EtOAc (40 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗產物直接用於下一步驟，得到 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羥基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1.04 g)。MS [M+H] +：795.9。 步驟 3 ： 4 -[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[5- 甲基 -1-(2- 甲基磺醯基氧乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羥基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1 g, 1.26 mmol) 溶解在二氯甲烷 (30 mL) 中，於室溫添加甲磺酸酐 (328.57 mg, 1.89 mmol) 及 DIEA (325.02 mg, 2.51 mmol)。將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上藉由快速層析法純化，得到 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-(2-甲基磺醯基氧乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (580 mg)。MS [M+H] +：873.8。 步驟 4 ： 4 -[4-[4-[[5-[4-[1-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-(2-甲基磺醯基氧乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (580 mg, 0.664 mmol) 溶解在甲醇 (10 mL) 中，於室溫添加 7 M 氨 (3.73 g, 33.21 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 15 小時。將反應在真空下濃縮，將粗產物直接用於下一步驟，得到 4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-胺基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (527 mg)。MS [M+H] +：794.8。
與 中間體 Q1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 Q2 4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-胺基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image495
 530.2 中間體 D1 及中間體 G27；氟化銨；甲磺酸酐；氨
中間體 R1 (2S ,4R)-4-[ 三級 丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧吡咯啶 -1,2- 二甲酸 O1- 三級 丁基 O2- 甲酯
Figure 02_image497
將 (2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸 1-( 三級丁基) 2-甲酯 (500 mg, 2.04 mmol)、三級丁基氯二苯基矽烷 (672 mg, 2.45 mmol)、1H-咪唑 (278 mg , 4.08 mmol) 及 N,N-二甲基吡啶-4-胺 (24.9 mg, 204 µmol) 在 CH 2Cl 2(10.2 mL) 中攪拌 18 小時。用飽和 Na 2CO 3水溶液淬滅反應混合物直至 pH = 10。將水層用 CH 2Cl 2萃取，將合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥並過濾。在真空下除去溶劑得到油狀物，將其在矽膠上藉由快速管柱層析純化，得到產物 (902 mg)。MS [M+H] +：484.2。 中間體 R2 (2 S,4R)-4-[ 三級 丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 羧酸
Figure 02_image499
步驟 1 ： (2S,4R)-4-[ 三級 丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧吡咯啶 -2- 甲酸甲酯
將 ((2S,4R)-4-[ 三級丁基二苯基)矽烷基]氧吡咯啶-1,2-二甲酸 O1- 三級丁基 O2-甲酯 (700 mg, 1.45 mmol) 溶解在 5 mL 20% TFA/DCM 溶液中並於室溫攪拌 1 小時。在真空下除去溶劑。將殘餘物用 100 mL 飽和 K 2CO 3中和，用 MeOH/DCM (50 mL x 4, v/v = 1:10) 萃取，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到產物 (545 mg)。MS [M+H] +：384.2。 步驟 2 ： (2S,4R)-4-[ 三級 丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 甲酸甲酯
將 (2S,4R)-4-(( 三級丁基二苯基矽烷基)氧)吡咯啶-2-甲酸甲酯 (270 mg, 704 µmol) 及甲醛 (85.7 mg, 1.06 mmol) (37% 水溶液) 溶解在 1,2 -二氯乙烷 (3.52 mL) 並於室溫攪拌 30 分鐘，然後添加 NaBH 3CN (66.4 mg, 1.06 mmol)。將混合物繼續 3 小時。將混合物傾倒至 100 mL 水中並用 DCM (50 mL × 3) 萃取。將有幾層合併，用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱純化，得到呈無色油狀物之產物 (230 mg)。MS [M+H] +：398.2。 步驟 3 ： ( 2S,4R)-4-[ 三級 丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 羧酸
將 (2S,4R)-4-[ 三級丁基(二苯基)矽烷基]氧-1-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯 (230 mg) 溶於 5 mL MeOH 及 1 mL 水中。向該溶液添加 100 mg LiOH。將所得混合物於室溫攪拌 48 小時。將溶液傾倒至 100 mL 1N HCl 中並用 DCM (50 mL x 4) 萃取。將有幾層合併，用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物 (200 mg) 不經純化即用於下一步驟。MS [M+H] +：384.2。 中間體 R3 ( 2 S,4R)-1- 三級 丁氧基羰基 -4-[ 三級 丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧 - 吡咯啶 -2- 羧酸
Figure 02_image501
將 (2S,4R)-4-(( 三級丁基二苯基矽烷基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸 1-( 三級丁基) 2-甲酯 (200 mg, 413 µmol) 及氫氧化鋰 (99 mg, 4.13 mmol) 在水 (345 µL) 及 MeOH (1.72 mL) 中攪拌 18 小時。完成後，將混合物傾倒至 100 mL 1M HCl 中。用 DCM (50 mL × 3) 萃取水相。將有幾層合併，用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物不經純化即用於下一步驟。MS [M+H] +：470.3。 中間體 R4 5-( 二氟甲基 )-4- 碘 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡唑
Figure 02_image503
於 0℃ 向 4-碘-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲醛 (1000 mg, 3.57 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液緩慢添加二乙胺基三氟化硫 (dast) (748.22 mg, 613.3 uL, 4.64 mmol)，將反應逐漸升溫至室溫並攪拌 18 小時。用水淬滅反應。將反應混合物用鹽水洗滌並在 DCM 中萃取。將有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到 5-(二氟甲基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)吡唑 (800 mg)。MS [M+H]+：303.0。 中間體 R5 4- 甲基 -1-(4- 哌啶基甲基 ) 哌嗪 -2- 酮
Figure 02_image505
步驟 1 ： 4 -[(4- 甲基 -2- 側氧 - 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將氫化鈉 (275 mg, 6.84 mmol) 添加到 4-甲基哌嗪-2-酮 (650 mg, 5.7 mmol) 在無水 DMF (15 ml) 中之溶液中。30 分鐘後，添加 4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.60 g, 5.7 mmol) 並將混合物於室溫攪拌 12 小時。將混合物傾倒至水 (80 mL) 中並用 EtOAc (50 mL x 3) 萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，得到 4-[(4-甲基-2-側氧-哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1.2 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M+H] +：312.2。 步驟 2 ： 4- 甲基 -1-(4- 哌啶基甲基 ) 哌嗪 -2- 酮
向 4-((4-甲基-2-側氧-哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (1.2 g, 3.8 mmol) 在 DCM (10 mL) 中之溶液添加 TFA (3 mL)，然後將所得混合物於室溫攪拌 1.0 小時。將溶劑減壓濃縮，得到 4-甲基-1-(4-哌啶基甲基)哌嗪-2-酮 (600 mg)。MS [M+H] +：212.2。 中間體 R6 外消旋 - (2S)-1- 三級 丁氧基羰基 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -2- 羧酸
Figure 02_image507
步驟 1 ：外消旋 -(2S)-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 O1- 三級 丁基 O2- 甲基酯
在 N 2下於 0℃ 向 (2S)-4-亞甲基吡咯啶-1,2-二甲酸 O1- 三級丁基 O2-甲酯 (1.0 g, 4.14 mmol) 在 THF (20.0 mL) 中之溶液緩慢添加 9-硼二環[3.3.1]壬烷（在 THF 中之 0.5 M）(9.95 mL, 4.97 mmol)。添加之後，將該反應混合物升溫至 20℃ 並攪拌 4 小時。然後於 0℃ 將氫氧化鈉 (2M) (5.18 mL, 10.36 mmol) 及過氧化氫 (1.46 g, 12.85 mmol) 緩慢添加到該混合物中。將該反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後將反應混合物升溫至 20℃ 並再攪拌 2 小時。將該反應藉由飽和水性 Na 2SO 3(50 mL) 淬滅並藉由 EtOAc (20 mL x 2) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由矽膠層析法 (PE: EtOAc = 1:1) 純化，得到呈無色油狀物之外消旋-(2S)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸 O1- 三級丁基 O2-甲酯 (500.0 mg)。MS [M+H] +：260.2。 步驟 2 ：外消旋 -(2S)-1- 三級 丁氧基羰基 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -2- 羧酸
向 外消旋-(2S)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸鹽 (400.0 mg, 1.54 mmol) 在甲醇 (5.0 mL)、THF (5 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液一次性添加氫氧化鋰一水合物 (97.1 mg, 2.31 mmol) 。將該反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該反應混合物濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由製備型 HPLC (FA) 純化，得到呈黃色油狀物之外消旋-(2S)-1- 三級丁氧基羰基-4-(羥基甲基)吡咯啶-2-羧酸（160.0 mg，0.65 mmol，34.34％ 產率）。MS [M+H] +：146.0。 中間體 R7 2-[4- 羥基 -4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1- 哌嗪 -1- 基 - 乙酮 ;2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image509
步驟 1 ： 4 -(2- 溴乙醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
於 0℃，向 哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (500.0 mg, 2.68 mmol) 在 DCM (10.0 mL) 中之溶液緩慢添加 2-溴乙醯基氯 (464.78 mg, 2.95 mmol)。添加後，將反應混合物於 0℃ 攪拌 2 小時。將該反應藉由飽和水性 NaHCO 3(20 mL) 淬滅並藉由 DCM (10 mL x 2) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 4-(2-溴乙醯基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (800.0 mg)，粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M+H-C 4H 8] +：251.0。 步驟 2 ： 4 -[2-[4- 羥基 -4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯
向 4-(羥基甲基)哌啶-4-醇 (100.0 mg, 0.76 mmol) 及碳酸鉀 (210.73 mg, 1.52 mmol) 在 ACN (5.0 mL) 中之溶液一次性添加 4-(2-溴乙醯基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (100.0 mg, 0.76 mmol) 及碳酸鉀 (351.28 mg, 1.14 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將該反應混合物過濾，並將濾液濃縮，得到粗產物。藉由製備型 HPLC (FA) 純化該粗產物。將期望產物在 ACN/H 2O 中之溶液凍乾，獲得 4-[2-[4-羥基-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (180.0 mg)。MS [M+H] +：358.1。 步驟 3 ： 2-[4- 羥基 -4-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1- 哌嗪 -1- 基 - 乙酮 ;2,2,2- 三氟乙酸
向 4-[2-[4-羥基-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]乙醯基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (180.0 mg, 0.5 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之溶液一次性添加三氟乙酸一份酸 (0.5 mL, 6.49 mmol)。將該反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。將該反應混合物濃縮，得到 2-[4-羥基-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1-哌嗪-1-基-乙酮;2,2,2-三氟乙酸 (190.0 mg)，粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M+H] +：258.1。 中間體 R8 四氫哌喃 -3- 胺
Figure 02_image511
步驟 1 ：四氫哌喃 -3- 酮肟
向四氫哌喃-3-酮 (400.0 mg, 4.0 mmol) 及碳酸鉀 (828.2 mg, 5.99 mmol) 在 ACN (5 mL) 中之溶液添加鹽酸羥胺 (555.3 mg, 7.99 mmol)。將反應混合物於 15℃ 攪拌 2 小時。將該反應混合物過濾並將減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠層析純化，得到四氫哌喃-3-酮肟 (400.0 mg)。 步驟 2 ：四氫哌喃 -3- 胺
在 N 2下向四氫哌喃-3-酮肟 (350.0 mg, 3.04 mmol) 在甲醇 (5.0 mL) 中之溶液一次性添加碳載鈀 (161.7 mg)。將混合物脫氣，並用 N 2吹掃 3 次。然後將 H 2(15 psi) 引入該體系。將反應混合物在 H 2氣氛下於 30℃ 攪拌 6 小時。將該反應仔細過濾並濃縮，得到粗產物四氫哌喃-3-胺 (150.0 mg)。 中間體 R9 4- 甲基 -N-( 四氫哌喃 -4- 亞基胺基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image513
向四氫哌喃-4-酮 (2.0 g, 19.98 mmol) 在甲醇 (30.0 mL) 中之溶液添加 4-甲基苯磺醯肼 (3.7 g, 19.98 mmol)，將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。將混合物濃縮，得到呈白色固體之 4-甲基-N-(四氫哌喃-4-亞基胺基)苯磺醯胺 (5.3 g, 19.75 mmol)。MS [M+H] +：269.0。 中間體 R10 4-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-1,1- 二甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羧酸 ; 氯化物
Figure 02_image515
向 4-(( 三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-4-羧酸 (300 mg, 1.23 mmol) 在 MeOH (5 mL) 中之溶液添加氫氧化鈉 (147 mg, 3.68 mmol) 及甲基碘 (872 mg, 6.14 mmol)，將反應於室溫攪拌兩小時。將反應混合物用 3N HCl 酸化，並在真空下濃縮，得到 4-( 三級丁氧基羰基胺基)-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羧酸;氯化物，將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS [M] +：273.2。 中間體 R11 ( 2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 )- 雙 [3-( 甲基胺基 ) 丙基 ] 銨 ; 溴化物
Figure 02_image517
步驟 1 ： 4 -[ 雙 [3-( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 胺基 ] 丁酸芐酯
於 10℃向 3-(BOC-胺基)丙基溴 (4.56 g, 19.16 mmol) 在 ACN (30 mL) 中之溶液添加 4-胺基丁酸芐酯;鹽酸鹽 (2.0 g, 8.71 mmol)，然後將混合物於 70℃ 攪拌 16 小時。將溶液濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC (FA) 純化，得到 4-[雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]丁酸芐酯 (2.2 g)。MS [M+H] +：508.4。 步驟 2 ： (4 - 芐氧基 -4- 側氧 - 丁基 )- 雙 [3-( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ]-(2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 銨 ; 溴化物
於 10℃向溴乙酸 三級丁酯 (1.27 mL, 7.88 mmol) 在 ACN (20 mL) 中之溶液添加 4-[雙[3-( 三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]丁酸芐酯 (2.0 g, 3.94 mmol)，然後將混合物於 80℃ 攪拌 16 小時。將溶液濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC (TFA) 純化，得到呈無色油狀物之 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)銨;溴化物 (1 g)。MS [M] +：622.5。 步驟 3 ：雙 [3 -( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ]-(2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 ) 銨 ; 溴化物
在 N 2下向活化碳載鈀 (151.44 mg, 0.140 mmol) 在甲醇 (10 mL) 中之溶液添加 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-雙[3-( 三級丁氧基羰基胺基)丙基]-(2- 三級丁氧基-2-側氧-乙基)銨;溴化物 (1.0 g, 1.42 mmol)，然後將混合物在 H 2下於 10℃ 攪拌 16 小時。起始材料消耗完畢。將混合物過濾並濃縮，得到雙[3-( 三級丁氧基羰基胺基)丙基]-(2- 三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)銨;溴化物 (700 mg)。MS [M] +：532.4。
與 中間體 R11類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
中間體 R12 雙[(1 - 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-(2- 三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)銨 ;溴化物
Figure 02_image519
 556.4 4-胺基丁酸芐酯及 -3-(溴甲基)四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯；溴乙酸 三級丁酯   
中間體 R13 [(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 基 ]- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮
Figure 02_image521
步驟 1 ： 4-[(2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基 -4- 羥基 - 吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 甲酸苄酯
向 1-CBZ-哌嗪 (5.0 g, 22.7 mmol) 在 THF (25 mL) 及 DMF (25 mL) 中之混合物添加 N,N-二異丙基乙胺 (17.57 g, 136.2 mmol) 及 BOC-HYP-OH (5.25 g, 22.7 mmol)。然後在 10 分鐘後向混合物添加丙基膦酸酐 (18.78 g, 29.51 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將溶液用水 (50 mL) 及 EA (100 mL) 萃取並用飽和水性 NaCl (50 mL) 洗滌，藉由無水 Na 2SO 4乾燥。將粗品藉由製備型 HPLC (FA) 純化，獲得標題化合物 (9.8 g)。MS [M+H] +：434.5。 步驟 2 ： 4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 甲酸芐酯
向 4-[外消旋-(2S,4R)-1-三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-甲酸芐酯 (9.84 g, 22.7 mmol) 在甲醇 (20 mL) 中之混合物添加 HCl/二㗁烷 (20 mL)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。溶液未經純化並直接用於下一步驟，得到標題化合物 (7.56 g)。MS [M+H] +：334.5。 步驟 3 ： 4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 甲酸苄酯
向 4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-甲酸芐酯 (7.56 g, 22.68 mmol) 在 MeCN (70 mL) 及水 (7 mL) 中之混合物添加碘甲烷 (32.19 g, 226.77 mmol) 及三乙胺 (63.21 mL, 453.54 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物濃縮以除去溶劑，藉由製備型 HPLC (0.1％ FA) 純化，得到標題化合物 (4 g)。MS [M] +：362.4。 步驟 4 ：哌嗪 -1- 基 -[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 基 ] 甲酮
向 4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯 (1600.0 mg, 4.41 mmol) 在甲醇 (20 mL) 中之混合物添加氫氧化銨 (2.0 mL, 4.41 mmol) 及活性炭載濕鈀 10％ (0.140 mmol, 0.030 eq)。將反應混合物在氫氣下於 25℃ 以 15 psi 攪拌 16 小時。過濾混合物並濃縮濾液以除去溶劑，得到標題化合物 (1 g)。MS [M] +：228.2。 中間體 R14 1 - [(1- 三級 丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ]-1-(2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 甲酸鹽
Figure 02_image523
步驟 1 ： 1-[(1- 三級 丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 甲酸芐酯
向哌啶-4-甲酸苄酯鹽酸鹽 (500.0 mg, 1.96 mmol) 及碳酸鉀 (811 mg, 5.87 mmol) 在 DMF (10 mL) 中之溶液添加1-BOC-3-(溴甲基)四氫吖唉 (587 mg, 2.35 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。然後將混合物於 50℃ 再攪拌 16 小時。將混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，然後用鹽水 (30 mL × 3) 洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並降濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法 (PE:EA = 2:1-0:1) 純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物（710 mg，1.83 mmol，產率 74.17%）。MS [M+H] +：389.1。 步驟 2 ： 1 -[(1- 三級 丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ]-1-(2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 甲酸苄酯甲酸鹽
向 1-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]哌啶-4-甲酸芐酯 (4.7 g, 12.1 mmol) 及碘化鈉 (181 mg, 1.21 mmol) 在 DMF (50 mL) 中之溶液添加溴乙酸 三級丁酯 (4.72 g, 24.2 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (6.32 mL, 36.29 mmol)。將混合物於 60℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC （FA 條件）純化兩次，得到呈黃色固體之標題化合物 (5 g，9.93 mmol，82.06% 產率)。MS [M] +：503.2。 步驟 3 ： 1 -[(1- 三級 丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ]-1-(2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 甲酸鹽
在氮氣氣氛下向 1-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-(2- 三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸芐酯甲酸鹽 (4.7 g, 8.57 mmol) 在甲醇 (150 mL) 中之溶液添加炭載鈀（400 mg，10％ 純度）及炭載氫氧化鈀 (400.0 mg, 10％ wt)。將混合物脫氣，然後在氫氣 (760 mmHg) 下於 15℃ 攪拌 4 小時。將該混合物藉由矽藻土墊過濾，將固體用 MeOH (20 mL × 4) 洗滌。在真空下濃縮合併濾液。將固體溶解在水 (100 mL) 中，然後凍乾，得到呈白色固體之 1-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-(2- 三級丁氧基-2-側氧 -乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸鹽（3.5 g，8.48 mmol，93.86% 產率）。MS [M] +：413.2。 中間體 R15 2 -[1-[3-( 三級 丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 三級丁酯甲酸鹽
Figure 02_image525
步驟 1 ： 4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 甲酸芐酯
向 1-CBZ-哌嗪 (5.0 g, 22.7 mmol) 在 MeCN (100 mL) 中之溶液添加三乙胺 (3.16 mL, 22.7 mmol) 及 3-(BOC-胺基)丙基溴 (5.68 g, 23.83 mmol)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，藉由矽膠管柱 (PE/EA = 100:1-1:2) 純化，得到呈淺棕色固體之標題化合物（5.2 g，13.78 mmol，60.69% 產率）。MS [M+H] +：378.3。 步驟 2 ： 4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ]-4-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌嗪 -4- 鎓 -1- 甲酸芐酯甲酸鹽
向 4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-甲酸芐酯 (5.2 g, 13.78 mmol) 在 MeCN (100 mL) 中之溶液添加三乙胺 (1.92 mL, 13.78 mmol) 及溴乙酸三級丁酯 (5.37 g, 27.55 mmol)，然後將混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由製備型 HPLC (0.1％FA)-MeOH 純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（4 g，59％ 產率）。MS [M+H] +：492.4。 步驟 3 ： 2 -[1-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 三級丁酯甲酸鹽
向 4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌嗪-4-1-甲酸芐酯甲酸鹽 (4.0 g, 8.12 mmol) 在 THF (40 mL) 中之溶液添加炭載鈀 10% (400 mg) 並將反應在氫氣氣氛下於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由製備型 HPLC (0.1%FA)-ACN 純化，獲得呈白色固體之 2-[1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸 三級丁酯甲酸鹽（1.5 g，4.18 mmol，51.53% 產率）。MS [M] +：358.3。 實例 A1 N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image527
在 50 mL 圓底燒瓶中，提供 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (131 mg, 185 µmol)、MeI (105 mg, 739 µmol) 及 DIPEA (95.5 mg, 739 µmol) 與 MeCN (6 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 15 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (80 mg)。MS [M] +：737.3。
與 實例 A1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 A2 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1- (2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image529
 751.3 中間體 H4 及碘甲烷
實例 A3 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image531
 715.2 中間體 H5 及碘甲烷
實例 A4 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image533
 737.4 中間體 H2 及碘甲烷
實例 A5 N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image535
 737.2 實施例 I2 及碘甲烷
實例 A6 N-[3-氯-4-[4-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image537
 753.3 中間體 K2 及碘甲烷
實例 A7 N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image539
 753.3 中間體 K3 及碘甲烷
實例 A8 [2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image541
 697.3 中間體 K4 及碘甲烷
實例 A9 [2-[4-[[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image543
 725.3 中間體 K5 及碘甲烷
實例 A10 N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image545
 737.1 中間體 H6 及碘甲烷
實例 A11 N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image547
 753.4 中間體 K6 及碘甲烷
實例 A12 N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-(羥基甲基)-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image549
 753.4 中間體 K8 及碘甲烷
實例 A13 N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image551
 767.3 實施例 D44 及碘甲烷
實例 B1 N-[4-[4-[1-(2- 胺基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image553
步驟 1 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1- 甲基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 100 mL 圓底燒瓶中，提供 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (350 mg, 494 µmol)、甲醛 (74.1 mg, 2.47 mmol) 及 NaBH 3CN (155 mg, 2.47 mmol) 與 MeOH (12 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應混合物加熱至 50℃，並攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將反應混合物傾倒至 25 mL 飽和 NaHCO 3中，並用 EtOAc (3 x 25 mL) 萃取。將有機層合併，用飽和 NaCl (1 x 25 mL) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (357 mg)。MS [M+H] +：723.4。 步驟 2 ： N-[4-[4-[1-(2- 胺基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (89 mg, 123 µmol)、2-碘乙醯胺 (45.5 mg, 246 µmol) 及 DIPEA (79.5 mg, 615 µmol) 與 MeCN (5 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 15 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (22.6 mg)。MS [M] +：780.3。 實例 B2 及實例 B3 N-[4-[4-[1-(2- 胺基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽（實例 B2 ）。 N-[4-[4-[1-(2- 胺基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽（實例 B3 ）。
Figure 02_image555
將 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽藉由製備型手性 HPLC 純化。得到 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (42.6 mg) 及 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (38 mg)。MS [M] +：780.2。
與 實例 B1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
實例 B4 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image557
 767.4 中間體 H1；甲醛及 2-溴乙醇
實例 B5 N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image559
 792.2 中間體 H1；甲醛及 3-(碘甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯
實例 B6 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image561
 780.3 中間體 H2；甲醛及 2-碘乙醯胺
實例 B7 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽   
Figure 02_image563
 786.3 中間體 H3；甲醛及 2-碘乙醯胺
實例 B8 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image565
 781.3 中間體 H4；甲醛及 2-溴乙醇
實例 B9 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image567
 795.3 中間體 H4、甲醛及 1-溴-2-甲氧基-乙烷
實例 B10 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image569
 758.3 中間體 H5；甲醛及 2-碘乙醯胺
實例 B11 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image571
 745.4 中間體 H5；甲醛及 2-溴乙醇
實例 B12 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image573
 767.4 中間體 H2；甲醛及 2-溴乙醇
實例 B13 2-[4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image575
 781.3 中間體 H6 及甲醛及 2-溴乙酸 三級丁酯
實例 B14 2-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image577
 824.3 中間體 H6 ；2-碘乙醯胺 及 2-溴乙酸 三級丁酯
實例 B15 N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image579
 780.4 中間體 H6；甲醛及 2-碘乙醯胺
實例 B16 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image581
 796.4 中間體 K7；甲醛及 2-碘乙醯胺
實例 B17 N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2- 肼基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image583
步驟 1 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1- 甲基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (420 mg, 0.592 mmol) 溶解在甲醇 (10 mL) 中，於室溫添加甲醛 (88.92 mg, 2.96 mmol) 及氰硼氫化鈉 (186.08 mg, 2.96 mmol)。於 50℃ 將混合物攪拌 2 小時。將反應混合物濃縮並用水 (20 mL) 稀釋，並以 EtOAc (20 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮至乾燥。將粗產物直接用於下一步驟，得到 N-[3-氯-4-[4-(1-甲基-4-哌啶甲醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (400 mg)。MS [M+H] +：723.6。 步驟 2 ： 2 -[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 三級丁酯
將 N-[3-氯-4-[4-(1-甲基-4-哌啶甲醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (100 mg, 0.138 mmol) 溶解在乙腈 (10 mL) 中，於室溫添加溴乙酸三級丁酯 (107.88 mg, 0.553 mmol) 及 DIEA (71.48 mg, 0.553 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應在真空下濃縮，將粗產物直接用於下一步驟，得到 2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯 (115 mg)。MS [M] +：837.7。 步驟 3 ： 2-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸
將 2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸 三級丁酯 (115 mg, 0.137 mmol) 溶解在四氫呋喃 (2 mL)中，並於室溫添加 4 M HCl（在二㗁烷中）(2.06 g, 6.86 mmol)。將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應在真空下濃縮，將粗產物直接用於下一步驟，得到 2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸 (107 mg)。MS [M] +：781.7。 步驟 4 ： N -[[2-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 胺甲酸 三級丁酯
將 2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙酸 (107 mg, 0.137 mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中，於室溫添加 N-胺基胺甲酸 三級丁酯 (126.54 mg, 0.957 mmol)、DIEA (35.36 mg, 0.274 mmol) 及 HATU (364.06 mg, 0.957 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應直接用於下一步驟，得到呈淺棕色固體之 N-[[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙醯基]胺基]胺甲酸 三級丁酯 (122.61 mg)。MS [M] +：895.8。 步驟 5 ： N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2- 肼基 -2- 側氧 - 乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸 ; 甲酸鹽
將 N-[[2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙醯基]胺基]胺甲酸鹽 (122.61 mg, 0.137 mmol) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中，並於室溫添加 TFA (779.79 mg, 6.84 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應在真空下濃縮，將粗產物藉由 HPLC 純化，得到呈白色粉末之 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽 (12.7 mg, 10.25%)。MS [M] +：795.7。 實例 B18 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image585
步驟 1 ： 3- [[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸 三級丁酯
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1 -(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (175 mg, 247 µmol)、3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (91.4 mg , 494 µmol) 及 NaBH 3CN (77.5 mg, 1.23 mmol) 與 MeOH (12 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應混合物加熱至 50℃，並攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將反應混合物傾倒至 25 mL 飽和 NaHCO 3中，並用 EtOAc (3 x 25 mL) 萃取。將有機層合併，用飽和 NaCl (1 x 25 mL) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 3-[[4-[4-[2-氯-4-[ [5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (217 mg)。MS [M] +：879.0。 步驟 2 ： 3 - [[1-(2- 三級 丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸 三級丁酯 ; 溴化物
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (108 mg, 123 µmol)、2-溴乙酸 三級丁酯 (36 mg, 184 µmol) 及 DIPEA (31.8 mg, 42.9 µl, 246 µmol) 與 MeCN (3 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應混合物加熱至 40℃，並攪拌 15 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 3 -[[1-(2- 三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯;溴化物 (122 mg)。MS [M] +：993.1。 步驟 3 ： 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 蟻酸 ; 甲酸鹽
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 3-[[1-(2- 三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯;溴化物 (122 mg, 123 µmol) 與 THF (2 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HCl 水溶液 (1.53 ml, 18.4 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸;甲酸鹽 (23.7 mg)。MS [M] +：836.7。
與 實例 B18類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
實例 B19 N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基四氫吖唉-1-鎓-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;二甲酸鹽 (diformate)
Figure 02_image587
 778.4 中間體 H1；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 B20 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image589
 836.7 中間體 H2 ；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及2-溴乙酸 三級丁酯
實例 B21 N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image591
 792.1 中間體 H2；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 B22 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image593
 836.2 中間體 H6 ；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及2-溴乙酸 三級丁酯
實例 B23 N-[4-[4-[4-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image595
 792.2 中間體 H6；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 B24 N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-(四氫吖唉-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image597
 835.2 中間體 H6；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及2-碘乙醯胺
實例 B25 N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image599
 735.4 中間體 N1；HCl 及碘甲烷
實例 B26 N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image601
 735.4 中間體 N2；HCl 及碘甲烷   
實例 B27 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;碘化物
Figure 02_image603
 783.3 中間體 K1；3-[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丙醛及碘甲烷   
實例 B40 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[5-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image605
 848.3 中間體 H10 ；3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯及2-溴乙酸 三級丁酯
實例 B28 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[3- 氯 -2- 氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image607
將 1-[(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-(2-三級丁氧基-2-酮基-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸鹽（28 mg，0.068 mmol，中間體 R14）溶解在二氯甲烷（超乾燥）(1 mL)（用 Ar 吹掃）及 5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 1:1 氯化氫 (30 mg, 0.045 mmol) 中，添加中間體 H11。將 DIEA (34.78 mg, 47 uL, 0.269 mmol) 及 (7-氮雜苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基-膦六氟磷酸鹽 (33 mg, 0.063 mmol) 添加到反應混合物中，然後將其在 Ar 下於室溫攪拌 1.5 小時。添加（緩慢，反應輕微放熱）二㗁烷中之 4 M HCl (1.2 g, 1 mL, 4 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。減壓除去揮發物，得到無色固體（在一些褐色油狀物中）。將粗製反應混合物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，得到 10 mg 無色泡沫，純度為 (LC/MS, UV) 96%，產率為 24%。MS：[M] +：852.3。
與 實例 B28類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
實例 B37 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image609
 852.3 中間體 H7 及中間體 R14
實例 B39 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image611
 832.4 中間體 H9 及中間體 R14
實例 B29 及實例 B30 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸 ; 甲酸鹽（實例 B29 ） 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸 ; 甲酸鹽（實例 B30 ）
Figure 02_image613
將 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸;甲酸鹽 (80 mg) 藉由製備型手性 HPLC 純化，得到 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸;甲酸鹽 (19.4 mg) 及 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸;甲酸鹽 (28.3 mg)。MS [M] +：836.0。 實例 B31 N-[3- 氯 -4-[4-[1-[(1,1- 二甲基四氫吖唉 -1- 鎓 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image615
步驟 1 ： 3-( 碘甲基 )-1,1- 二甲基 - 四氫吖唉 -1- 鎓
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 3-(碘甲基)四氫吖唉 (126 mg, 640 µmol)、MeI (454 mg, 3.2 mmol) 及 DIPEA (413 mg, 3.2 mmol) 與 MeCN (6 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 2 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 3-(碘甲基)-1,1-二甲基四氫吖唉-1-鎓 (145 mg)。MS [M] +：225.9。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[1-[(1,1- 二甲基四氫吖唉 -1- 鎓 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (70 mg, 98.7 µmol)、3-(碘甲基)-1,1-二甲基-1l4-四氫吖唉 (22.3 mg, 98.7 µmol) 及 DIPEA (63.8 mg, 494 µmol) 與 MeCN (6 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應混合物加熱至 50℃，並攪拌 15 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到產物 1 (17.8 mg)。MS [M] +：806.7。 實例 B32 N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image617
步驟 1 ： N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
於 0℃ 向 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (300 mg, 423 µmol) 及 DIPEA (164 mg, 1.27 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之溶液緩慢添加三氟甲磺酸 2,2-二氟乙酯 (272 mg, 1.27 mmol) 在 DCM (1 mL) 中之溶液。1 小時後移去冰浴並將混合物再攪拌 16 小時。然後將溶液在真空下濃縮，得到粗產物 N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺。MS [M+H] +：773.0。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
於室溫將 N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (150 mg, 194 µmol)、碘甲烷 (551 mg, 3.88 mmol) 及 DIPEA (501 mg, 3.88 mmol) 在乙腈 (5 mL) 中之混合物攪拌 48 小時。然後將混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽 (46 mg)。MS [M] +：787.2。 實例 B33 N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2- 胺磺醯基乙基 ) 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image619
步驟 1 ： 2-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-1- 哌啶基 ] 乙烷磺醯氟
於室溫將 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (150 mg, 212 µmol) 及乙烯磺醯氟 (27.9 mg, 254 µmol) 在 DMF (2 mL) 中之混合物攪拌 3 小時。然後將混合物於 50℃ 加熱 1 小時。將混合物在真空下濃縮，得到粗物質 2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙烷磺醯氟。將粗物質直接用於下一步驟而不經進一步純化。MS [M+H] +：819.4。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2- 胺磺醯基乙基 ) 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
於室溫，將 2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙烷磺醯氟溶解在 DMF (2 mL) 中。然後添加甲醇溶液中之 7 M NH 3(3 mL)。將混合物攪拌 16 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺醯基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (10 mg)。MS [M+H] +：816.1。 實例 B34 N-[3- 氯 -4-[4-[1- 甲基 -1-(2- 胺磺醯基乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image621
於室溫，將碘甲烷 (2 mL) 添加到 N-[3-氯-4-[4-[1-(2-氨磺醯基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (150 mg, 184 µmol) 在 DMF (2 mL) 中之溶液中。將混合物攪拌 16 小時。然後將混合物藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-氨磺醯基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (6 mg)。MS [M] +：830.4。 實例 B35 N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image623
步驟 1 ： N -[4-[4-[1-[2-[ 三級 丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 ] 吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將 N-(3-氯-4-(4-脯胺醯哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 (83 mg, 130 µmol)及 2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛 (34.1 mg, 195 µmol) 在乾式 THF (2.61 mL) 中攪拌，然後添加 NaBH(OAc) 3(41.4 mg, 195 µmol)。將所得混合物於室溫攪拌 1 小時。添加矽膠以吸收材料。將固體樣品藉由快速層析法純化，得到產物 (59 mg)。MS [M] +：795.4。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[1-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
將 N-(4-(4-((2-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧)乙基)脯胺醯基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 (59 mg, 74.2 µmol) 及碘甲烷 (52.6 mg, 23.1 µL, 371 µmol) 在 MeCN (1.48 mL) 中攪拌 5 小時。在真空下除去溶劑並於室溫用四丁基氟化銨（223 μL，223 μmol，THF中之 1M）處理殘餘物。完成後，將產物直接藉由製備型 HPLC 純化，得到呈白色粉末之產物 (59 mg)。MS [M] +：695.2。
與 實例 B35類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 B36 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image625
 711.4 中間體 K10 及 三級丁基-(2-碘乙氧基)-二甲基-矽烷；TBAF；碘甲烷
實例 B38 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image627
步驟 1 ： 3-[[1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯 ; 甲酸鹽
將 3-[[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌嗪-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (100.0 mg, 0.270 mmol) 中間體 R15 及碳酸二(三氯甲)酯 (27.23 mg, 0.090 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。然後，將 DCM (1 mL) 中之 N,N-二異丙基乙胺 (0.1 mL, 0.590 mmol) 及 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (161.41 mg, 0.270 mmol) 添加到上述溶液。將反應混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型 HPLC (FA) 純化，得到呈黃色固體之標題化合物（100 mg，0.100 mmol，37.25% 產率）。MS [M-56] +：937.6。 步驟 2 ： 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸鹽
向 3-[[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯;甲酸鹽 (49.33 mg, 0.050 mmol, 1 eq) 在 DCM (1 mL) 中之溶液添加三氟乙酸 (1.0 mL, 12.98 mmol, 273.51 eq)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮。然後將殘餘物藉由製備型 HPLC (FA) 純化，得到呈黃色固體之標題化合物（19.3 mg，0.020 mmol，45.03% 產率）。MS 837.2, [M]+, ESI+ 實例 C1 N-[3- 氯 -4-[4-[2-(3- 羥基 -1- 甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -1- 基 ) 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image629
步驟 1 ： N-[3- 氯 -4-[4-(2- 氯乙醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (137 mg, 229 µmol) 及 DIPEA (88.8 mg, 687 µmol) 與 MeCN (5 mL) 合併，得到淺黃色溶液。添加 2-氯乙醯氯 (51.7 mg, 458 µmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (150 mg)。MS [M+H] +：674.2。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[2-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
向 5 mL 微波小瓶添加 MeCN (3 mL) 中之 N-[3-氯-4-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (70 mg, 104 µmol)、吡咯啶-3-醇 (18.1 mg, 208 µmol) 及 DIPEA (40.2 mg, 311 µmol)。將小瓶蓋上蓋子並在微波中於 70℃ 加熱 30 分鐘。將該反應直接用於下一步驟，得到 N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (75.3 mg)。MS [M+H] +：725.2。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-[4-[2-(3- 羥基 -1- 甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -1- 基 ) 乙醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (75.3 mg, 104 µmol)、MeI (73.7 mg, 519 µmol) 及 DIPEA (67.1 mg, 519 µmol) 與 MeCN (3 mL) 合併，得到淺黃色溶液。將反應混合物加熱至 40℃，並攪拌 2 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (16.6 mg)。MS [M] +：739.3。
與 實例 C1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 C2 N-[4-[4-[2-(3-胺基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image631
 738.4 中間體 I1；2-氯乙醯氯；N-吡咯啶-3-基胺甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 C3 N-[4-[4-[2-(3-胺基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image633
 738.3 中間體 I2；2-氯乙醯氯；N-吡咯啶-3-基胺甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 C4 N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image635
 739.2 中間體 I2；2-氯乙醯氯；吡咯啶-3-醇及碘甲烷
實例 C5 N-[4-[4-[2-[(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image637
 768.0 中間體 I2；2-氯乙醯氯；N-[(3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 C6 N-[4-[4-[2-[3-(胺基甲基)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image639
 768.1 中間體 I2；2-氯乙醯氯；N-[(3-羥基吡咯啶-3-基)甲基]胺甲酸 三級丁酯及碘甲烷
實例 C7 N-[4-[4-[2-(3-胺甲醯基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image641
 766.4 中間體 I2；2-氯乙醯氯；吡咯啶-3-甲醯胺及碘甲烷
實例 C8 N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image643
 739.2    中間體 I2；2-氯乙醯氯；外消旋-(3R)-吡咯啶-3-醇及碘甲烷   
實例 C9 N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image645
 739.2 中間體 I2；2-氯乙醯氯；外消旋-(3S)-吡咯啶-3-醇及碘甲烷
實例 C10 N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image646
 755.1 中間體 I2；2-氯乙醯氯；外消旋-(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇及碘甲烷   
實例 C11 N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image648
 753.1 中間體 I3；2-氯乙醯氯；吡咯啶-3-醇及碘甲烷
實例 C12 N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image650
 769.2 中間體 I3；2-氯乙醯氯；外消旋-(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇及碘甲烷
實例 C13 N-[4-[4-[2-[(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image652
 782.1 中間體 I3；2-氯乙醯氯；外消旋-(3R,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-胺及碘甲烷
實例 C14 N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image654
 723.3 中間體 I1；2-(吡咯啶-1-基)乙酸及碘甲烷
實例 D1 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,3S)-3- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image656
步驟 1 ： (2S ,3S)-2-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸 三級丁酯
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 (2S,3S)-1- 三級丁氧基羰基-3-羥基-吡咯啶-2-羧酸 (40.2 mg, 174 µmol)、N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (80 mg, 134 µmol)、HATU (66.1 mg, 174 µmol) 及 DIPEA (17.3 mg, 134 µmol) 與 DMF (3 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 (2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (100 mg)。MS [M+H] +：811.3。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,3S)-3- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 -(2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪1-羰基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (100 mg, 123 µmol) 與 THF (2 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HCl (1.03 ml, 12.3 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (87.7 mg)。MS [M+H] +：711.2。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,3S)-3- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 (2S,3S)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯 (87 mg, 122 µmol)、MeI (86.8 mg, 612 µmol) 及 DIPEA (79.1 mg, 612 µmol) 與 MeCN (5 mL) 合併，得到淺紅色溶液。將反應混合物加熱至 40℃，並攪拌 15 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (16.1 mg)。MS [M] +：739.1。
與 實例 D1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 D2 N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image658
 753.2 中間體 I2；1- 三級丁氧基羰基-3-羥基-哌啶-4-羧酸；碘甲烷
實例 D3 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image660
 753.4 中間體 I3；外消旋-(2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D4 N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image662
 767.3 中間體 I3；1- 三級丁氧基羰基-3-羥基-哌啶-4-羧酸；碘甲烷
實例 D6 N-[3-氯-4-[4-[3-(羥基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image664
 767.2 中間體 I6；2-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯；碘甲烷
實例 D7 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image666
 739.2 中間體 I2；(2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D8 N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image668
 739.2 中間體 I2；(2R,4S)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D9 N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image670
 739.2 中間體 I2；(2R,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D10 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image672
 739.2 中間體 I2；(2S,4S)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D11 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image674
 753.1 中間體 I8；(2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D12 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image676
 753.4 中間體 I9；(2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；碘甲烷
實例 D13 N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基嗎啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image678
 753.4 中間體 I2；(S)-4-( 三級丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸；碘甲烷
實例 D14 N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-側氧-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image680
 737.2 中間體 L2；中間體 R5；碘甲烷
實例 D15 N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image682
 665.2 中間體 M1；2-(吡咯啶-1-基)乙酸；碘甲烷
實例 D16 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image684
 679.3 中間體 M1 及 1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-羧酸；然後是碘甲烷
實例 D17 N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image686
 767.3 中間體 I2；2-(1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-4-哌啶基)乙酸；碘甲烷
實例 D18 N-[3-氯-4-[4-[2-[4-羥基-4-(羥基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image688
 783.4 中間體 L3；中間體 R7；碘甲烷
實例 D19 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image690
 681.3 中間體 M1 及中間體 R2；HCl；碘甲烷
實例 D20 N-[4-[4-(4-胺基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image692
 752.3 中間體 I1 及中間體 R10；HCl
實例 D21 N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-側氧-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image694
 679.3 中間體 L1；中間體 R5；碘甲烷
實例 D35 [2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨;甲酸鹽
Figure 02_image696
 639.4 實施例 D34 及碘甲烷
實例 D37 N-[3-氯-4-[4-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)磺醯基胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image698
 787.3 中間體 I10 及 4-氯磺醯基哌啶-1-甲酸 三級丁酯；HCl；碘甲烷
實例 D38 N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image700
 765.3 中間體 I11 及 (2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；HCl；碘甲烷
實例 D40 N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image702
 751.3 中間體 I12 及 (2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；HCl；碘甲烷
實例 D41 雙(3-胺基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image704
 797.4 中間體 M1 及中間體 R11：HCl
實例 D42 雙(四氫吖唉-3-基甲基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸;甲酸鹽
Figure 02_image706
 821.5 中間體 M1 及中間體 R12：HCl
實例 D22 5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-N-[4-[4-(3- 羥基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸
Figure 02_image708
步驟 1 ： 4 -[4-[4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 甲基 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
於室溫，將 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲醯胺 (300mg, 519 µmol)、1- 三級丁氧基羰基-3-羥基-哌啶-4-羧酸 (191 mg, 779 µmol)、HATU (296 mg, 779 µmol) 及 DIPEA (201 mg, 1.56 mmol) 在 DMF (2 mL) 中之混合物攪拌 16 小時。然後將混合物傾倒至水中。將水層用 DCM 萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物 4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯直接用於下一步驟反應。MS [M+H] +：805.5。 步驟 2 ： 5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-N-[4-[4-(3- 羥基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸
於室溫，將 4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-3-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (400 mg, 497 µmol) 在 DCM (10 mL) 及 TFA (5 mL) 中之溶液攪拌 1 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用 NH 3.H 2O 鹼化至 PH 8-9。將水層用 DCM 萃取。將有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，得到 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸。MS [M+H] +：705.4。
與 實例 D22類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
實例 D23 N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image710
 725.3 中間體 I5 及 (2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；HCl   
實例 D24 N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image712
 725.2 中間體 I1 及 1-( 三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-4-羧酸；HCl
實例 D25 N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image714
 725.2 中間體 I1 及 1-( 三級丁氧基羰基)-3-羥基哌啶-4-羧酸；HCl
實例 D26 N-[3-氯-4-[4-[(2S)-5-側氧吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image716
 709.5 中間體 I1 及 (S)-5-側氧吡咯啶-2-羧酸
實例 D27 N-[3-氯-4-[4-(2-側氧哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image718
 723.3 中間體 I1 及 2-側氧吡咯啶-4-羧酸
實例 D28 N-[3-氯-4-[4-(2-吡咯啶-1-基乙醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image720
 709.2 中間體 I1 及 2-(吡咯啶-1-基)乙酸
實例 D29 N-[3-氯-4-[4-(吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image722
 695.3 中間體 I1 及( 三級丁氧基羰基)脯氨酸；HCl
實例 D30 N-[4-[4-(3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image724
 707.8 中間體 I1 及 3-( 三級丁氧基羰基胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸；HCl
實例 D31 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image726
 711.3 中間體 I2 及 (2S,4R)-1- 三級丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸；HCl   
實例 D32 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image728
 683.4 中間體 I1 及二甲基甘氨酸   
實例 D33 N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-4-哌啶基]甲基胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image730
 711.3 中間體 I7 及二甲基甘氨酸   
實例 D34 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image732
 625.2 中間體 M1 及二甲基甘氨酸   
實例 D36 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image734
 653.2 中間體 M1；中間體 R3 及 TFA   
實例 D44 N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image736
 739.2 中間體 I1 及 1-( 三級丁氧基羰基)-4-甲氧基哌啶-4-羧酸及 HCl
實例 D43 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image738
向 2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苄酸 (105.0 mg, 0.220 mmol) 在 THF (5 mL) 及 DMF (5 mL) 中之混合物添加 [(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮 (49.34 mg, 0.220 mmol)、N,N-二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.3 mmol) 及丙基膦酸酐 (438.99 mg, 1.38 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物濃縮以除去溶劑，藉由製備型 HPLC (0.1% FA)-ACN 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (2.5 mg)。MS [M] +：695.3。 實例 E1 N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image740
步驟 1 ： 4- [4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
向 25 mL 微波小瓶添加 1,4-二㗁烷 (10 mL) / 水 (1 mL)中之 4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (48 mg, 75.2 µmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑 (31.8 mg, 82.8 µmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑 (31.8 mg, 82.8 µmol) 及 Na 2CO 3(23.9 mg, 226 µmol)。將小瓶蓋上蓋子並在 N 2下於 100℃ 在微波中加熱 3 小時。在真空下濃縮粗製反應混合物。將粗物質藉由快速層析法純化，得到 4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (26 mg)。MS [M-100] +：715.2。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-(2,2- 二氟乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 4-(4-(2-氯-4-(5-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (26 mg, 31.9 µmol) 與 THF (2 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 HCl 水溶液 (797 µL, 9.57 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (1.4 mg)。MS [M+H] +：715.4。
與 實例 E1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M+H] + 起始材料
實例 E2 N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image742
 709.3 中間體 D2；中間體 G3 及 HCl
實例 E3 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image744
 705.4 中間體 D1；中間體 G10 及 HCl
實例 E4 5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image746
 725.2 中間體 D1；中間體 G11 及 HCl
實例 E5 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image748
 705.4 中間體 D1；中間體 G13 及 HCl
實例 E6 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image750
 799.2 中間體 D1；中間體 G46 及 TFA
實例 E7 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image752
 598.4 中間體 B1；中間體 G3 及 HCl
實例 E8 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image754
 691.4 中間體 D4；中間體 G3 及 HCl
實例 E9 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image756
 711.3 中間體 D6；中間體 G3 及 HCl
實例 E10 N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基胺甲醯基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image758
 626.4 中間體 B5；中間體 G3 及 HCl
實例 E11 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image760
 709.3 中間體 D1；中間體 G3 及 HCl
實例 E12 N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
Figure 02_image762
 744.2 中間體 G46；中間體 P1 及 HCl
實例 E13 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image764
 739.3 中間體 D1；中間體 G25 及 HCl
實例 E14 N-[4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image766
 627.4 中間體 D5；中間體 G12
實例 E15 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image768
 589.4 中間體 J1；TFA
實例 E16 N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image770
 603.4 中間體 J2 及 TFA
實例 E17 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸
Figure 02_image772
 726.3 中間體 D1 及中間體 G75；HCl
實例 E18 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image774
 620.2 中間體 D1 及中間體 G81；HCl
實例 E19 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image776
 651.1 中間體 D1 及中間體 G1；HCl
實例 E20 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image778
 651.1 中間體 D1 及中間體 G82；HCl
實例 E21 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image780
 695.2 中間體 D1 及中間體 G83；HCl
實例 E22 (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺
Figure 02_image782
 738.2 中間體 D11 及中間體 G3；HCl
實例 E23 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺
Figure 02_image784
 601.2 中間體 D1 及中間體 G90；HCl
實例 F1 5-[4-[1-(3- 胺基 -3- 側氧 - 丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image786
步驟 1 ： 4 -[4-[4-[[5-[4-[1-(3- 胺基 -3- 側氧 - 丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 3-(4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (100mg, 225 µmol)、4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (129 mg, 202 µmol)、碳酸鈉 (71.4 mg, 674 µmol) 及 Pd-118 (29.3 mg, 44.9 µmol) 置於微波管中之水 (408 µL) 及二㗁烷 (4.08 ml) 中。將管抽真空並用氬氣回充 5 次。然後將混合物於 100℃ 加熱 1 小時。將混合物冷卻至室溫，添加 100-200 目矽膠以吸收材料。將負載樣品藉由快速層析法純化，得到產物 (98 mg)。MS [M+H] +：876.3。 步驟 2 ： 5-[4-[1-(3- 胺基 -3- 側氧 - 丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將 4-(4-(4-(5-(4-(1-(3-胺基-3-側氧丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (98 mg, 112 µmol) 溶解在 2 mL 20% TFA/DCM 溶液中，並將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。完成後，在真空下除去溶劑，得到產物，其不經純化即使用 (70 mg)。MS [M+H] +：776.2。 步驟 3 ： 5-[4-[1-(3- 胺基 -3- 側氧 - 丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
將 5-[4-[1-(3-胺基-3-側氧-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (70 mg) 溶解在 DMA (2.24 mL) 中，向該溶液添加 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (72.3 mg, 559 µmol) 及碘甲烷 (31.7 mg, 224 µmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。完成後，將產物直接藉由製備型 HPLC 純化，得到產物 (28.9 mg)。MS [M] +：804.3。
與 實例 F1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 F2 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image788
 753.3 中間體 D1 及中間體 G11；HCl； 碘甲烷。
實例 F3 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image790
 733.4 中間體 D1 及中間體 G13；HCl； 碘甲烷。
實例 F4 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image792
 767.3 中間體 D6 及中間體 G14；HCl； 碘甲烷。
實例 F5 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(甲基胺基)-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image794
 752.3 中間體 D6 及中間體 G15；HCl； 碘甲烷。
實例 F6 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image796
 827.2 中間體 D1 及中間體 G48；TFA； 碘甲烷。
實例 F7 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image798
 805.3 中間體 D1及中間體 G49；TFA； 碘甲烷。
實例 F8 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image800
 807.3 中間體 D1 及中間體 G45；HCl； 碘甲烷。
實例 F9 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image802
 775.3 中間體 D6 及中間體 G33；HCl； 碘甲烷。
實例 F10 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image804
 775.3 中間體 D6 及中間體 G34；HCl； 碘甲烷。
實例 F11 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image806
 767.3 中間體 D6 及中間體 G35；HCl； 碘甲烷。
實例 F12 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image808
 775.3 中間體 D6 及中間體 G36；HCl； 碘甲烷。
實例 F14 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image810
 719.4 中間體 D4 及中間體 G3；HCl； 碘甲烷。
實例 F15 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image812
 739.4 中間體 D6 及中間體 G3；HCl； 碘甲烷。
實例 F16 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image814
 739.3 中間體 D6 及中間體 G19；HCl； 碘甲烷。
實例 F17 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image816
 739.3 中間體 D6 及中間體 G20；HCl； 碘甲烷。
實例 F18 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image818
 731.2 中間體 D1 及中間體 G21；HCl； 碘甲烷。
實例 F19 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image820
 715.2 中間體 D1 及中間體 G22；HCl； 碘甲烷。
實例 F20 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image822
 753.3 中間體 D6 及中間體 G23；HCl； 碘甲烷。
實例 F21 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-羥基丁基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image824
 737.2 中間體 D1 及中間體 G24；HCl； 碘甲烷。
實例 F22 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image826
 737.3 中間體 D1 及中間體 G28；HCl； 碘甲烷。
實例 F23 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image828
 749.5 中間體 D1 及中間體 G29；HCl； 碘甲烷。
實例 F24 N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image830
 781.4 中間體 D8 及中間體 G50；HCl； 碘甲烷。
實例 F25 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image832
 753.6 中間體 D1 及中間體 G51；HCl； 碘甲烷。
實例 F26 5-[4-[3-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image834
 738.4 中間體 D1 及中間體 G52；HCl； 碘甲烷。
實例 F27 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image836
 741.5 中間體 D1 及中間體 G53；HCl； 碘甲烷。
實例 F28 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image838
 705.1 中間體 D1 及中間體 G54；HCl； 碘甲烷。
實例 F29 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;氯化物
Figure 02_image840
 755.3 中間體 D1 及中間體 G55；HCl； 碘甲烷。
實例 F30 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image842
 757.3 中間體 D1 及中間體 G56；HCl； 碘甲烷。
實例 F31 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image844
 757.3 中間體 D1 及中間體 G57；碘甲烷。
實例 F32 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲基磺醯基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image846
 839.2 中間體 D1 及中間體 G39；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F33 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羥基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image848
 791.3 中間體 D1 及中間體 G47；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F34 5-[4-[1-(4-胺基-4-側氧-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image850
 818.3 中間體 D1 及中間體 G40；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F35 5-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image852
 790.4 中間體 D1 及中間體 G41；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F36 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image854
 791.2 中間體 D1 及中間體 G42；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F37 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-嗎啉基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image856
 846.3 中間體 D1 及中間體 G43；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F38 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image858
 805.4 中間體 D1 及中間體 G44；然後是 TFA 及碘甲烷。
實例 F39 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image860
 777.1 中間體 D1 及中間體 G31；TFA；碘甲烷。
實例 F40 5-[4-[1-(5-胺基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;氯化物
Figure 02_image862
 771.2 中間體 D1 及中間體 G70；HCl；碘甲烷。
實例 F41 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image864
 770.3 中間體 D1 及中間體 G32；HCl；碘甲烷
實例 F42 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image866
 745.3 中間體 D1 及中間體 G71；HCl；碘甲烷
實例 F43 5-[4-[1-[(5-胺基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;氯化物
Figure 02_image868
 785.5 中間體 D1 及中間體 G72；HCl；碘甲烷
實例 F44 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image870
 745.4 中間體 D1 及中間體 G65；HCl；碘甲烷
實例 F45 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image872
 759.3 中間體 D1 及中間體 G66；HCl；碘甲烷
實例 F46 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-側氧-1-吡啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image874
 800.6 中間體 D1 及中間體 G73；HCl；碘甲烷
實例 F47 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image876
 745.2 中間體 D1 及中間體 G67；HCl；碘甲烷
實例 F48 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image878
 731.2 中間體 D1 及中間體 G68；HCl；碘甲烷
實例 F49 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image880
 799.4 中間體 D1 及中間體 G69；HCl；碘甲烷
實例 F50 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image882
 756.2 中間體 D1 及中間體 G74；HCl；碘甲烷
實例 F51 [2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨;甲酸鹽
Figure 02_image884
 603.4 中間體 D3 及中間體 G8；HCl；碘甲烷
實例 F52 [2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image886
 617.4 中間體 D3 及中間體 G9；HCl；碘甲烷
實例 F53 4-氯-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image888
 773.4 中間體 D10 及中間體 G3；HCl；碘甲烷
實例 F54 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image890
 814.3 中間體 D1 及中間體 G76；HCl；碘甲烷
實例 F55 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image892
 800.3 中間體 D1 及中間體 G77；HCl；碘甲烷
實例 F56 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image894
 760.3 中間體 D1 及中間體 G78；HCl；碘甲烷
實例 F57 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image896
 720.2 中間體 D1 及中間體 G79；HCl；碘甲烷
實例 F59 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image898
 754.3 中間體 D1 及中間體 G75；HCl；碘甲烷
實例 F63 5-[4-[5-[(3-胺基-3-側氧-丙基)胺基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image900
 762.3 中間體 D1 及中間體 G86；HCl；碘甲烷；哌啶
實例 F64 5-[4-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image902
 705.6 中間體 D1 及中間體 G87；HCl；碘甲烷；哌啶
實例 F65 5-[4-(5-胺基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image904
 691.3 中間體 D1 及中間體 G88；HCl；碘甲烷；哌啶
實例 F66 (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image906
 766.3 中間體 D11 及中間體 G3；HCl； 碘甲烷
實例 F67 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image908
 734.3 中間體 D1 及中間體 G91；HCl；碘甲烷
實例 F58 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-(3- 氰基丙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image910
步驟 1 ： (2S,4R)-2-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (1.0 g, 1.44 mmol) 及 BOC-HYP-OH (400.73 mg, 1.73 mmol) 在 THF (10 mL) 中之混合物添加 N,N-二異丙基乙胺 (0.56 g, 4.33 mmol) 及丙膦酸酐 (1.19 g, 1.88 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 4 小時。將溶液用水 (10 mL) 及 EA (20 mL) 萃取並用飽和水性 NaCl (10 mL) 洗滌，藉由無水 Na 2SO 4乾燥。將粗品藉由製備型 HPLC (FA) 純化，獲得標題化合物 (600 mg)。MS [M+H] +：767.1。 步驟 2 ： (2S ， 4R)-2-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-(3- 氰丙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
向 (2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (100.0 mg, 0.130 mmol) 在 DMF (3 mL) 中之混合物添加 4-溴丁腈 (28.94 mg, 0.200 mmol) 及碳酸銫 (127.4 mg, 0.390 mmol)。將反應混合物於 80℃ 攪拌16小時。將溶液直接藉由製備型 HPLC (FA) 純化，獲得標題化合物 (50 mg)。MS [M+H] +：834.3。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-(3- 氰丙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
向 (2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-(3-氰丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (30.0 mg, 0.040 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之混合物添加 TFA (2.0 mL, 0.110 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將溶液直接在真空下濃縮，獲得標題化合物 (26.4 mg)。MS [M+H] +：734.1。 步驟 4 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-(3- 氰基丙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
向 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (26.4 mg, 0.040 mmol) 在 MeCN (2 mL) 及水 (0.200 mL) 中之混合物添加 TEA (0.1 mL, 0.110 mmol) 及碘甲烷 (0.1 mL, 0.040 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將溶液在真空下濃縮，將粗品藉由製備型 HPLC (FA) 純化，獲得標題化合物 (16.9 mg)。MS [M] +：762.2。 實例 F60 外消旋 -(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image912
步驟 1 ： (3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸外消旋 - 三級丁基酯
在 5 mL 密封中，將 (反式)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (45.9 mg, 227 µmol) 與 DMF (0.5 ml) 合併，添加 TEA (38.3 mg, 52.8 µl, 378 µmol) 及 CDI (30.7 mg, 189 µmol)，並於室溫攪拌反應混合物 20 分鐘。然後添加 N-(4-(((外)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 (50 mg, 75.7 µmol) 並將反應於室溫攪拌。將產物藉由製備型 HPLC 進行純化。得到標題化合物 (15.5 mg)。MS [M+H] +：852.3。 步驟 2 ： (3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸外消旋 - 三級丁基酯
在 5 mL 圓底燒瓶中，將 (3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]胺基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸外消旋-三級丁酯 (15 mg, 17.6 µmol) 與 DCM (150 µL) 合併，得到淺棕色溶液。添加二㗁烷中之 4 M HCl (22 µL, 88 µmol)，並將反應混合物於室溫攪拌。將反應混合物濃縮至乾燥，然後凍乾。得到標題化合物 (14.1 mg)。MS [M+H] +752.3。 步驟 3 ：外消旋 -(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
在 5 mL 圓底燒瓶中，將 (3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]胺基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸外消旋-三級丁酯 (14 mg, 17.8 µmol) 與 乙腈 (300 µL) 合併，得到淺棕色懸浮液。添加 DIPEA (6.88 mg, 9.3 µl, 53.3 µmol) 及 MeI (6.05 mg, 42.6 µmol)，並將反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥並提交製備型 HPLC 進行純化。最後將產物凍乾，得到標題化合物 (6.8 mg)。MS [M] +：780.3。 實例 G1 N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-( 異丙基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image914
步驟 1 ： 4 -[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-( 異丙基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 2-[4-[4-[2-[[4-[4-(1- 三級丁氧基羰基-4-哌啶甲醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸 (150 mg, 0.185 mmol)、DIPEA (71.87 mg, 0.556 mmol) 及異丙胺 (16.43 mg, 0.278 mmol) 溶解在乙腈 (1.85 mL) 中。向該攪拌溶液一次性添加 HATU (84.57 mg, 0.222 mmol)。將所得黃色溶液於室溫攪拌 30 分鐘。在真空下除去溶劑，並將殘餘物藉由快速層析法純化，得到產物 (141 mg)。MS [M+H] +：850.8。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-( 異丙基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(異丙基胺基)-2-酮基-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (141 mg, 0.166 mmol) 於室溫在5 mL 1.5 N HCl/MeOH 溶液中攪拌 5 小時。在真空下除去溶劑，並將粗產物 (140 mg) 不經純化直接使用。MS [M+H] +：750.6。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-( 異丙基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
將 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(異丙基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (140 mg) 溶解在 N,N-二甲基乙醯胺 (2 mL) 中。向該溶液添加 DIPEA (214.3 mg, 1.66 mmol) 及碘甲烷 (70.61 mg, 0.497 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將產物藉由製備型 HPLC 直接純化，得到呈無定形粉末之產物 (56 mg)。MS [M] +：778.5。
與 實例 G1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 G2 5-[4-[1-[2-( 三級丁基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image916
 792.7 中間體 O1 及 2-甲基丙-2-胺；HCl；碘甲烷。
實例 G3 5-[4-[1-[2-(1-雙環[1.1.1]戊基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image918
 802.4 中間體 O1 及雙環[1.1.1]戊-1-胺；HCl；碘甲烷。
實例 G4 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(3-氰基-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image920
 827.5 中間體 O1 及 3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈；HCl；碘甲烷。
實例 G5 5-[4-[1-(2-苯胺基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image922
 812.6 中間體 O1 及苯胺；HCl；碘甲烷。
實例 G6 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image924
 830.4 中間體 O1 及 2-氟苯胺；HCl；碘甲烷。
實例 G7 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-甲氧基苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image926
 842.4 中間體 O1 及 2-甲氧基苯胺；HCl；碘甲烷
實例 G8 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(4-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image927
 830.4 中間體 O1 及 4-氟苯胺；HCl；碘甲烷
實例 G9 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(環己基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image929
 818.4 中間體 O1 及環己胺；HCl；碘甲烷
實例 G10 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image931
 819.3 中間體 O1 及 噻唑-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G11 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(1H-吡唑-4-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image933
 802.3 中間體 O1 及 1H-吡唑-4-胺；HCl；碘甲烷
實例 G12 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image935
 816.3 中間體 O1 及 1-甲基吡唑-4-胺；HCl；碘甲烷
實例 G13 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(3-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;氯化物
Figure 02_image937
 830.4 中間體 O1 及 3-氟苯胺；HCl；碘甲烷
實例 G14 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(2-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image939
 813.4 中間體 O1 及 吡啶-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G15 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;二甲酸鹽
Figure 02_image941
 827.4 中間體 O1 及 吡啶-3-胺；HCl；碘甲烷
實例 G16 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image943
 814.3 中間體 O1 及 嘧啶-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G17 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(4-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;氯化物
Figure 02_image945
 813.2 中間體 O1 及 吡啶-4-胺；HCl；碘甲烷
實例 G18 5-[4-[1-[2-( 三級丁基胺基)-2-側氧-乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image947
 792.3 中間體 O2 及 2-甲基丙-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G19 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-側氧-2-(2-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image949
 813.3 中間體 O2 及 吡啶-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G20 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image951
 806.6 中間體 O1 及四氫呋喃-3-胺；HCl；碘甲烷
實例 G21 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫哌喃-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image953
 820.3 中間體 O1 及四氫哌喃-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G22 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫哌喃-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image955
 820.3 中間體 O1 及中間體 R8；HCl；碘甲烷
實例 G23 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image957
 814.5 中間體 O1 及 嗒嗪-3-胺；HCl；碘甲烷
實例 G24 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;二甲酸鹽
Figure 02_image959
 424.6 中間體 O1 及 3-胺基哌啶-1-甲酸芐酯；HCl；碘甲烷
實例 G25 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image961
 814.0 中間體 O2 及 嗒嗪-3-胺；HCl；碘甲烷
實例 G26 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image963
 854.4 中間體 O1 及 4,4-二氟環己胺；HCl；碘甲烷
實例 G27 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(3-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image965
 813.6 中間體 O1 及 吡啶-3-胺；HCl；碘甲烷
實例 G28 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image967
 845.1 中間體 O1 及 5-甲氧基吡啶-2-胺；HCl；碘甲烷
實例 G29 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image969
 804.4 中間體 O1 及哌啶；HCl；碘甲烷
實例 G30 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)苯胺]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;二甲酸鹽
Figure 02_image971
 477.1 中間體 O1 及 (4-胺基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；HCl；碘甲烷
實例 G31 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image973
 832.3 中間體 O1 基 6-氟嗒嗪-3-胺；HCl；碘甲烷
實例 G32 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[[(1S,2S)-2-甲氧基環己基]胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image975
 848.5 中間體 O1 及 外消旋-(1S,2S)-2-甲氧基環己胺；HCl；碘甲烷
實例 G33 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-4-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image977
 814.5 中間體 O1 及 嗒嗪-4-胺；HCl；碘甲烷
實例 G34 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氰基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image979
 838.4 中間體 O1 及 嗒嗪-4-胺；HCl；碘甲烷
實例 H1 N-[2-[4-[4-[2-[[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image981
步驟 1 ： 4 -[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[5- 甲基 -1-[2-( 吡啶 -2- 羰基胺基 ) 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯
將 4-[4-[4-[[5-[4-[1-(2-胺基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (100 mg, 0.126 mmol) 溶解在二氯甲烷 (5 mL)中，於室溫添加 2-吡啶甲酸 (18.6 mg, 0.151 mmol)、HATU (57.44 mg, 0.151 mmol) 及 DIEA (32.54 mg, 0.252 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋，並用 DCM (25 mL) 萃取兩次。將有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮至乾燥。將粗產物直接用於下一步驟，得到 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(吡啶-2-羰基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (113 mg)。MS [M+H] +：899.7。 步驟 2 ： N-[2-[4-[4-[2-[[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4 - 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺
將 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(吡啶-2-羰基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (113 mg, 0.126 mmol) 溶解在四氫呋喃 (2 mL) 中，並於室溫添加 12 M HCl（在水中）(628.21 mg, 6.28 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物在真空下濃縮，將粗產物直接用於下一步驟，得到呈淺棕色固體之 N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺 (100 mg)。MS [M+H] +：799.9。 步驟 3 ： N-[2-[4-[4-[2-[[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
將 N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺 (100 mg, 0.125 mmol) 溶解在乙腈 (6 mL) 中，於室溫添加碘甲烷 (53.28 mg, 0.375 mmol) 及 DIEA (48.51 mg, 0.375 mmol)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應在真空下濃縮，將粗產物藉由 HPLC 純化，得到呈白色粉末之 N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺;甲酸鹽 (56.6 mg)。MS [M] +：828.1。
與 實例 H1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 H2 N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image983
 827.7 中間體 Q2 及 2-吡啶甲酸；HCl 碘甲烷
實例 H3 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(4-氟苯基)磺醯基胺基]乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image985
 881.3 中間體 Q2；4-氟苯磺醯氯；HCl 碘甲烷
實例 H4 5-[4-[1-[2-( 三級丁基胺甲醯基胺基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image987
 822.2 中間體 Q1；2-異氰酸基-2-甲基-丙烷；HCl 碘甲烷
實例 H5 5-[4-[1-[2-( 三級丁基胺甲醯基胺基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image989
 822.2 中間體 Q2；2-異氰酸基-2-甲基-丙烷；HCl 碘甲烷
實例 H6 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(2-吡啶基胺甲醯基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image991
 842.7 中間體 Q1；2-異氰酸基吡啶；HCl 甲烷
實例 H7 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-吡啶基胺甲醯基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image993
 842.3 中間體 Q2；2-異氰酸基吡啶；HCl 甲烷
實例 H8 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(吡咯啶-1-羰基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image995
 819.5 中間體 Q2；吡咯啶-1-碳醯氯；HCl 碘甲烷
實例 I1 N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[5-(2- 吡啶基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image997
步驟 1 ： N-(3- 氯 -4-(4-(1- 甲基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(2,3- 二氟 -4-(5-( 吡啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺
在手套箱中向 5-溴-N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (80.0 mg, 0.14 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 中之溶液添加 [2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]硼酸 (75.0 mg, 0.17 mmol)、碳酸鈉 (46.1 mg, 0.43 mmol)、[1,1-雙(二 三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (II) (19.2 mg, 0.02 mmol) 及水 (0.1 mL)，將混合物於 100℃ 攪拌 2 小時。將混合物用 10 mL DCM 稀釋並濾出，將濾液濃縮，將殘餘物藉由製備型 HPLC（FA 作為添加劑）純化，得到 N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (45 mg)。MS [M+H] +：858.4。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[5-(2- 吡啶基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 碘化物
向 N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (39.0 mg, 0.05 mmol) 在 DMF (1 mL) 中之溶液添加 N,N-二異丙基乙胺 (0.03 mL, 0.18 mmol) 及碘甲烷 (25.8 mg, 0.18 mmol)，將混合物於 25℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物藉由快速 HPLC 純化並凍乾，得到 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;碘化物 (35.0 mg)。MS[M] +：872.5。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[5-(2- 吡啶基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
將 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;碘化物 (35.0 mg, 0.04 mmol) 及 HCl/MeOH (4.0 mL) 之混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物於 20℃ 在真空下濃縮，降殘餘物藉由製備型 HPLC（FA 作為添加劑）純化並凍乾，得到 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (10.1 mg)。MS [M] +：742.4。
與 實例 I1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 I2 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image999
 771.2 中間體 D9 及中間體 G59；碘甲烷； HCl
實例 I3 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1001
 771.2 中間體 D9 及中間體 G60；碘甲烷；HCl
實例 I4 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1003
 771.2 中間體 D9 及中間體 G61；碘甲烷；HCl
實例 I5 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-噻唑-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1005
 748.1 中間體 D9 及中間體 G62；碘甲烷；HCl
實例 I6 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-四氫哌喃-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1007
 749.3 中間體 D9 及中間體 G63； 碘甲烷；HCl
實例 I7 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1009
 747.0 中間體 D9 及中間體 G64； 碘甲烷；HCl
           
實例 J1 N-[4-[4-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1011
步驟 1 ： 3 -[[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸 三級丁酯
在 50 mL 圓底燒瓶中，將 N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (88 mg,135 µmol)、3-甲醯四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (50.1 mg, 270 µmol) 及 NaBH 3CN (25.5 mg, 405 µmol) 與 MeOH (5 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應混合物加熱至 45℃，並攪拌 3 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將反應混合物傾倒至 25 mL 飽和 NaHCO 3中，並用 EtOAc (3 x 25 mL) 萃取。將有機層合併，用飽和 NaCl (1 x 25 mL) 洗滌。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，得到 3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (111 mg)。MS [M+H] +：821.1。 步驟 2 ： 4- [4-[2-[[4-[4-[1-[(1- 三級 丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 甲酸 三級丁酯
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 3-[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸 三級丁酯 (110 mg, 134 µmol)、Boc 2O (43.9 mg, 201 µmol) 及 TEA (20.4 mg, 201 µmol) 與 DCM (5 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸 三級丁酯 (123 mg, 134 µmol)。MS [M+H] +：920.8。 步驟 3 ： 4-[ 4-[2-[[4-[4-[1-[(1- 三級 丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 甲酸 三級丁酯 ; 碘化物
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸 三級丁酯 (123 mg,134 µmol)、MeI (94.8 mg, 668 µmol) 及 DIPEA (86.4 mg, 668 µmol) 與 MeCN (5 mL) 合併，得到淺棕色溶液。將反應於室溫攪拌 15 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗產物直接用於下一步驟，得到 4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-吡唑-1-甲酸 三級丁酯;碘化物 (125 mg)。MS [M] +：935.1。 步驟 4 ： N-[4-[4-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-1- 甲基 - 哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
在 100 mL 圓底燒瓶中，將 4-[4-[2-[[4-[4-[1-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-甲酸 三級丁酯;碘化物 (120 mg, 128 µmol) 與 DCM (3 mL) 合併，得到淺棕色溶液。添加 2,2,2-三氟乙酸 (1.46 g, 12.8 mmol)。將反應於室溫攪拌 1 小時。將粗製反應混合物在真空下濃縮。將粗物質藉由製備型 HPLC 純化，得到 N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽 (17.4 mg)。MS [M] +：734.9。 實例 K1 5-[4-[1-[2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 ]-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1013
步驟 1 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5- [2,3- 二氟 -4-[1-[2-(2- 肼基乙氧基 ) 乙基 ]-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
向 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸酯 (100.0 mg, 0.140 mmol) 在 DMF (10 mL) 中之混合物添加 N-[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺甲酸三級丁酯 (385.18 mg, 1.44 mmol) 及硼氫化鈉 (108.69 mg, 2.87 mmol)。將反應混合物於 80℃ 攪拌 16 小時。將混合物濃縮以除去溶劑並藉由製備型 HPLC (0.1%FA)-ACN 純化，得到 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-肼基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸酯 (60 mg)。MS [M] +：882.3。 步驟 2 ： 5-[4-[1-[2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 ]-3,5- 二甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
將 N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-肼基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽 (60.0 mg, 0.070 mmol) 添加到 HCl/二㗁烷 (5.0 mL, 0.070 mmol) 中。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將混合物濃縮得到粗產物並藉由製備型 HPLC (0.1% TFA)-ACN 純化，得到 5-[4-[1-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽 (13.3 mg)。MS [M] +：782.5。
與 實例 K1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS ESI [M] + 起始材料
實例 K2 N-[3-氯-4-[4-[(4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1015
 789.3 實例 D43 及 1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷
實例 K3 N-[3-氯-4-[4-[(4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1017
 785.3 實例 D43 及 2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷
中間體 G94 2-[3- 甲基 -4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image1019
步驟 1 ： 2-[4-(4- 溴苯基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯
將 4-溴苯基硼酸 (6.23 g, 31.04 mmol)、2-(4-碘-3-甲基-吡唑-1-基)乙酸三級丁酯 (10.0 g, 31.04 mmol)（異構體混合物）、碳酸鈉 (6.58 g, 62.08 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (2.27 g, 3.1 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (200 mL)/水 (20 mL) 中之混合物在 N2 下於 85℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮，藉由矽膠管柱 (PE: EA = 5:1) 純化，得到呈黃色油狀物之 2-[4-(4-溴苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯（3.3 g，9.4 mmol，30.27% 產率）（異構體混合物）。MS [(M+2+H)+]：353.0。 步驟 2 ： 2-[3- 甲基 -4-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯
將 2-[4-(4-溴苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯 (3.3 g, 9.4 mmol)(異構體混合物)、乙酸鉀 (1.84 g, 18.79 mmol)、雙(品納醇)二硼 (7157.49 mg, 28.19 mmol) 及 Pd(dppf)Cl2 (0.69 g, 0.94 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (50 mL) 中之混合物抽空並用 N2 (3 ×) 回充，然後將混合物在 N2 下於 95℃ 攪拌 16 小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱 (PE:EA = 10:1-1:1) 純化，得到呈黃色固體之 2-[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]乙酸三級丁酯（3.7 g，9.29 mmol，98.87% 產率）（異構體混合物）。MS [(M+H)+]：399.3。
與 中間體 G94類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS [M+H] + 起始材料
中間體 G95 2-[4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯
Figure 02_image1021
 417.2 4-溴-2-氟苯硼酸
中間體 G96 2-[4-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯
Figure 02_image1023
 435.1 4-溴-2,3-二氟苯基硼酸
中間體 G97
Figure 02_image1025
步驟 1 ： 1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-4- 碘 -5- 甲基 - 吡唑
於 25℃ 向 4-碘-3-甲基-1H-吡唑 (13.0 g, 62.5 mmol) 及 4-甲基苯磺酸 2-(二氟甲氧基)乙酯 (14.98 g, 56.25 mmol) 在 DMF (150 mL) 中之混合物添加碳酸鉀 (21.59 g, 156.25 mmol)。然後將混合物於 65℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物傾倒至水 (150 mL) 中，用 EA (150 mL × 2) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱 (PE:EA = 10:1-3:1) 純化，得到呈黃色油狀物之 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑（12.0 g，39.72 mmol，31.78％ 產率）（異構體混合物）。MS [(M+H)+]：303.0。 步驟 2 ： 4-(4- 溴 -2- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基 - 吡唑
於 25℃ 向 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑 (12.98 g, 42.95 mmol)（異構體混合物）、(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)硼酸 (10.0 g, 42.95 mmol) 及碳酸鈉 (11.38 g, 107.37 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (200 mL)/水 (20 mL) 中之混合物添加 Pd(dppf)Cl2 (3.14 g, 4.30 mmol)，將混合物抽空，用 N2 (3 ×) 回充並在 N2 下於 60℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物過濾，將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，將其藉由管柱 (PE: EA = 10:1-2:1) 純化，得到呈黃色油狀物之 4-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑（12.0 g，33.04 mmol，76.94% 產率）（異構體混合物）。MS [(M+H)+]：364.9。 步驟 3 ： 1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-4-[2- 氟 -3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ]-5- 甲基 - 吡唑
於 25℃ 將 4-(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑 (12.0 g, 33.04 mmol)（異構體混合物）、Pd(dppf)Cl2 (2.42 g, 3.3 mmol)、雙(品納醇)二硼 (12.59 g, 49.56 mmol) 及乙酸鉀 (5.16 mL, 82.61 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (200 mL) 中之攪拌混合物抽空並用 N2 (3 ×) 回充。然後將混合物在N2 下於 95℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，將其藉由管柱 (PE: EA = 10:1-3:1) 純化，得到呈黃色固體之 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-4-[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-吡唑（10.0 g，24.38 mmol，73.77% 產率）（異構體混合物）。MS [(M+H)+]：410.9。
與 中間體 G2類似地製備以下實例。
實例 名稱 結構 MS [M+H] + 起始材料
中間體 G98 4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑
Figure 02_image1027
 361.3 1-溴-3-氟-4-碘苯及中間體 E1
中間體 G99 4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑
Figure 02_image1029
 361.3 1-溴-3-氟-4-碘苯及中間體 E2
與 中間體 H1類似地製備以下實例。
實例 名稱 結構 MS [M-H] - 起始材料
中間體 H12 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1031
 578.3 中間體 B1 及中間體 G98
中間體 H13 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1033
 578.4 中間體 B1 及中間體 G99
中間體 H14 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1035
 578.3 中間體 B2 及中間體 G2
中間體 H15 5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1037
 560.5 中間體 B2 及中間體 G98
中間體 H16 5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image1039
 574.5 中間體 B2 及中間體 G13
中間體 I13 N-[3- 氯 -4-[4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸
Figure 02_image1041
向溶解在 1 ml DMF 中之 188 mg 之 2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苄酸 (23.5 mg, 0.0338 mmol) 添加 HATU (15.4 mg, 0.041 mmol, 1.200 eq) 及 Et3N (24 uL, 0.169 mmol, 5.000 eq)。將混合物於室溫攪拌 10 分鐘，然後添加 N-甲基-N-(4-哌啶基)胺甲酸三級丁酯 (9.4 mg, 0.0439 mmol, 1.300 eq)，並將混合物於室溫攪拌過夜。然後將混合物蒸發至乾燥，溶解在 1 ml DCM 中，並於室溫用二㗁烷中之 過量 4N HCl (250 uL, 1.01 mmol, 30.000 eq) 處理過夜。然後將混合物蒸發至乾燥並藉由製備型 HPLC 直接純化，得到標題化合物（2 mg，8.8％ 產率）。MS [(M-H)-]：624.3。
與 中間體 I13類似地製備以下實例。
實例 名稱 結構 MS [M+H] + 起始材料
中間體 I14 4-[4-[[5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯   
Figure 02_image1043
 612.5 3-甲基哌嗪-1-羧酸三級丁酯
中間體 O4
Figure 02_image1045
步驟 1 ： 5-[4-[1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲酸乙酯
將 2-[3-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡唑-1-基]乙酸三級丁酯 (3.7 g, 9.29 mmol)（異構體混合物）、5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯 (3.25 g, 13.93 mmol)、碳酸鉀 (2.57 g, 18.58 mmol)、BrettPhos Pd G3 (843.03 mg, 0.93 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (50 mL)/水 (5 mL) 中之混合物在 N2 下於 90℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由矽膠管柱 (PE: EA = 2:1) 純化，得到呈黃色油狀物之 5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯（1.2 g，2.83 mmol，30.43％ 產率）（異構體混合物）。MS [(M+H)+]：425.1。 步驟 2 ： 4-[4-[[5-[4-[1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯
向 4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (800.54 mg, 2.36 mmol) 及 5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯 (1.0 g, 2.36 mmol)（異構體混合物）在 THF (20 mL) 中之溶液於 -35℃ 緩慢滴加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀（3.53 mL，3.53 mmol，己烷中之 1M）並在 N2 下攪拌 0.5 小時。將溶液傾倒至飽和 NH4Cl (100 ml) 中，並用 EA (50ml × 2) 萃取，用鹽水 (100 ml) 洗滌，藉由無水 Na2SO4 乾燥，然後在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱（PE 中之 55％ EtOAc）純化，得到異構體混合物。將異構體混合物藉由 SFC [管柱：Chiralpak IG-3 50×4.6 mm I.D., 3 um；流動相：A 相用於 CO2，並且 B 相用於 MeOH + ACN (0.05% DEA)；梯度洗脫：CO2 中之 60% 甲醇 + ACN (0.05% DEA)；流速：3 mL/min；偵測器：PDA 管柱溫度：35℃；背壓：100 巴] 純化，得到呈淺黃色固體之 4-[4-[[5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯（470.0 mg，0.65 mmol，27.78% 產率），MS (ESI+) [(M+H)+]：718.3。
與 中間體 O4類似地製備以下實例。
實例 名稱 結構 MS [M+H] + 起始材料
中間體 O5 4-[4-[[5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯   
Figure 02_image1047
 736.2 中間體 G95
中間體 O6 4-[4-[[5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯   
Figure 02_image1049
 754.4 中間體 G96
中間體 O7 4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯   
Figure 02_image1051
 730.0 中間體 G97
中間體 R16 及 R16' 順 -1-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧乙基 )-1-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 )-4- 羧基哌啶 -1- 鎓 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽 反式 -1-(2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧乙基 )-1-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 )-4- 羧基哌啶 -1- 鎓 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1053
中間體 R14 藉由 SFC（管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm × 30 mm,10 um)；條件：0.1% NH3H2O MEOH；20% B；梯度時間（分鐘）：6.5 分鐘；流速 (ml/min)：50 mL/min）純化，得到呈白色固體之順-1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧乙基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)四氫吖唉-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓;2,2,2-三氟乙酸鹽（4.6 g，11.15 mmol，28.65% 產率），MS [(M)+]：413.0 及呈白色固體之反式-1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧乙基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)四氫吖唉-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓;2,2,2-三氟乙酸鹽（4.6 g，11.15 mmol，28.65% 產率），MS [(M)+]：413.0。 中間體 R17 (1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 -(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 )- 甲基 - 銨 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1055
步驟 1 ： 3-[[(4- 苄氧基 -4- 側氧 - 丁基 ) 胺基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
於 20℃ 向 4-胺基丁酸芐酯;鹽酸鹽 (4.5 g, 19.59 mmol) 及碳酸鉀 (8.12 g, 58.77 mmol)、碘化鈉 (146.83 mg, 0.98 mmol) 在 ACN (45 mL) 中之混合物添加 1-BOC-3-(溴甲基)四氫吖唉 (6.37 g, 25.47 mmol)。然後將混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾，用 ACN (20 mL x 3) 洗滌固體。將合併之濾液在真空下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之 3-[[(4-芐氧基-4-側氧-丁基)胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（12.0 g，33.11 mmol，99.71% 產率）。MS [(M+H)+]：363.2。 步驟 2 ： 3-[[(4- 苄氧基 -4- 側氧 - 丁基 )- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
於 30℃ 向 3-[[(4-苄氧基-4-側氧-丁基)胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (12.0 g, 33.11 mmol) 在 MeCN (100 mL) 中之溶液添加乙酸 (397.63 mg, 6.62 mmol) 及甲醛（13.44 g，165.54 mmol，在水中之 37%）並攪拌 2 小時。於 30℃ 將氰基硼氫化鈉 (4.16 g, 66.21 mmol) 分五份添加至混合物中，並於 30℃ 再攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解在 ACN (100 mL) 中，透過矽藻土墊過濾，將濾液在真空下濃縮並藉由反相 HPLC（水 (0.1% FA)-ACN）純化並凍乾，得到呈淺紅色油狀物之 3-[[(4-芐氧基-4-側氧-丁基)-甲基-胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（1.9 g，5.05 mmol，15.24% 產率）。MS [(M+Na)+]：399.2。 步驟 3 ： (4- 芐氧基 -4- 側氧 - 丁基 )-[(1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )- 甲基 - 銨 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
向 3-[[(4-芐氧基-4-側氧-丁基)-甲基-胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (1.7 g, 4.52 mmol) 及 DIEA (1.57 mL, 9.03 mmol) 在 ACN (20 mL) 中之溶液添加碘化鈉 (67.68 mg, 0.45 mmol) 及溴乙酸三級丁酯 (1.32 g, 6.77 mmol)。將混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由反相 HPLC（水 (0.1％TFA)-ACN）純化，凍乾，得到呈淺黃色膠狀物之 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-[(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽（2.3 g，3.8 mmol，81.35% 產率）。MS [(M)+]：491.4。 步驟 4 ： (1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 -(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 )- 甲基 - 銨 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
在 N2 下向 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-[(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽 (2.3 g, 3.8 mmol) 在甲醇 (30 mL) 中之溶液添加炭載鈀 (460 mg, 0.43 mmol) 及炭載氫氧化鈀 (460.0 mg, 0.33 mmol)。將混合物脫氣，然後在氫氣 (760 mmHg) 下於 30℃ 攪拌 3 小時。將該混合物藉由矽藻土墊過濾，將固體用 MeOH (10 mL × 3) 洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到 (1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)-甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽（1.87 g，3.63 mmol，95.55% 產率）。MS [(M)+]：401.1。
與 中間體 R17類似地製備以下實例。
實例 名稱 結構 MS [M+H] + 起始材料
中間體 R18 3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)-甲基銨;溴化物
Figure 02_image1057
 389.3 4-胺基丁酸芐酯;鹽酸鹽及 3-(Boc-胺基)丙基溴
中間體 R19 N-[3-[4-(3- 胺基丙基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 胺甲酸三級丁酯 ; 鹽酸鹽
Figure 02_image1059
步驟 1 ： N- 丙 -2- 炔基胺甲酸苄酯
於 0℃ 向炔丙胺 (5.0 g, 90.78 mmol, 1.0 eq) 及碳酸氫鈉 (38.13 g, 453.89 mmol, 5.0 eq) 在 EtOAc (100 mL)/水 (100 mL) 中之混合物滴加氯甲酸芐酯 (14.25 mL, 99.85 mmol, 1.1 eq)，然後將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將溶液傾倒至水 (50 mL) 中並用 EtOAc 萃取，用鹽水洗滌，經 Na2SO4 乾燥，在真空下濃縮並藉由快速層析法純化，得到呈淡黃色油狀物之 N-丙-2-炔基胺甲酸芐酯（15.4 g，81.39 mmol，89.66％ 產率）。MS [(M+H)+]：189.9。 步驟 2 ： N-[3-(2- 溴 -4- 吡啶基 ) 丙 -2- 炔基 ] 胺甲酸芐酯
在 N2 下向 N-丙-2-炔基胺基甲酸芐酯 (6.0 g, 31.7 mmol, 1.0 eq)、碘化銅 (I) (0.32 mL, 9.51 mmol, 0.3 eq) 及四(三苯基膦)鈀 (0) (1.83 g, 1.59 mmol, 0.05 eq) 在甲苯 (20 mL) 中之混合添加 2-溴-4-碘吡啶 (9.0 g, 31.7 mmol, 1.0 eq)、THF 中之四丁基氟化銨 (31.7 mL, 31.7 mmol, 1.0 eq) 及三乙胺 (13.26 mL, 95.11 mmol, 3.0 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。反應無需進一步後處理，並藉由快速層析法純化，得到呈棕色油狀物之 N-[3-(2-溴-4-吡啶基)丙-2-炔基]胺甲酸芐酯（9.1 g，26.36 mmol，83.16% 產率）。MS [(M+H)+]：345.0。 步驟 3 ： N-[3-[4-[3-( 芐氧基羰基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 吡啶基 ] 丙 -2- 炔基 ] 胺甲酸三級丁酯
在 N2 下向 N-BOC-炔丙胺 (4.09 g, 26.36 mmol, 1.0 eq)、碘化銅 (I) (0.16 mL, 4.78 mmol, 0.18 eq) 及雙(三苯基膦)氯化鈀 (II) (0.93 g, 1.32 mmol, 0.05 eq) 在 DMF (10 mL) 中之混合物添加 N-[3-(2-溴-4-吡啶基)丙-2-炔基]胺甲酸芐酯 (9.1 g, 26.36 mmol, 1.0 eq) 及三乙胺 (91.0 mL , 652.89 mmol, 24.77 eq)，然後將混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應在真空下濃縮並藉由快速層析法純化，獲得呈棕色油狀物之 N-[3-[4-[3-(芐氧基羰基胺基)丙-1-炔基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]胺甲酸三級丁酯（9.4 g，22.41 mmol，85.0% 產率）。MS [(M+H)+]：420.2。 步驟 4 ： N-[3-[4-(3- 胺基丙基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 胺甲酸三級丁酯 ; 鹽酸鹽
於 25℃ 向 N-[3-[4-[3-(芐氧基羰基胺基)丙-1-炔基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]胺甲酸三級丁酯 (4.0 g, 9.54 mmol, 1.0 eq) 及氫氧化銨 (1.0 mL, 9.54 mmol, 1.0 eq) 在甲醇 (50 mL) 中之混合物添加活性炭載 10％ 濕鈀 (400.0 mg, 9.54 mmol, 1.0 eq)。將混合物脫氣並用 H2 吹掃 3 次。在氫氣下攪拌混合物 48 小時。將反應透過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，獲得白色固體，然後溶解在 HCl 溶液 (5%, 100 mL) 中並凍乾，得到呈淺黃色油狀物之 N-[3-[4-(3-胺基丙基)-2-吡啶基]丙基]胺甲酸三級丁酯;鹽酸鹽（2090.86 mg，6.34 mmol，64.54% 產率）。MS [(M+H)+]：294.2。 中間體 R19 雙 [4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 ) 銨 ; 溴化物
Figure 02_image1061
步驟 1: 4-[ 雙 [4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁基 ] 胺基 ] 丁酸芐酯
向 4-甲基苯磺酸 4-(三級丁氧基羰基胺基)丁酯 (4934.05 mg, 14.37 mmol) 及 4-胺基丁酸芐酯;鹽酸鹽 (1.5 g, 6.53 mmol) 在 ACN (60 mL) 中之混合物添加碳酸鉀 (2707.56 mg, 19.59 mmol)。將反應混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾，將濾液在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈黃色油狀物之 4-[雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]胺基]丁酸芐酯（2000.0mg，3.25 mmol，57.17% 產率）。MS [(M+H)+]：536.4。 步驟 2 ： (4- 芐氧基 -4- 側氧 - 丁基 )- 雙 [4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 銨 ; 溴化物
於 20℃ 向 4-[雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]胺基]丁酸芐酯 (2000.0 mg, 3.25 mmol) 及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (839.74 mg, 6.5 mmol) 在 ACN (10 mL) 中之混合物添加溴乙酸三級丁酯 (633.67 mg, 3.25 mmol)。將反應混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾，將濾液在真空下濃縮得到殘餘物，將其藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈黃色固體之 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)銨;溴化物（400.0 mg，0.55 mmol，18.92％ 產率）。MS [(M)+]：650.4。 步驟 3 ：雙 [4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 ) 銨 ; 溴化物
在 N2 下於 30℃ 向 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)銨;溴化物 (500.0 mg, 0.68 mmol) 在甲醇 (20 mL) 中之溶液添加活性炭載濕鈀 (50.0 mg, 10%)，然後將反應混合物在 H2 (氣球，15 psi) 下於 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾，將濾液在真空下濃縮，得到呈無色油狀物之雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)銨;溴化物（250.0 mg，0.39 mmol，57.03% 產率）。MS [(M)+]：560.8。 中間體 R20 4-[ 雙 [3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 胺基 ] 丁酸
Figure 02_image1063
步驟 1 ： 4-[ 雙 [3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 胺基 ] 丁酸芐酯
於 20℃ 向 4-胺基丁酸芐酯;鹽酸鹽 (4.5 g, 19.59 mmol) 及碳酸鉀 (5.42 g, 39.18 mmol) 在 ACN (100 mL) 中之攪拌混合物添加 3-(BOC-胺基)丙基溴 (11.66 g, 48.98 mmol)，然後將混合物於 60℃ 攪拌 16 小時。將溶液冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空下濃縮，藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到成無色油狀物之 4-[雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]丁酸芐酯（3.5 g，6.89 mmol，35.19％ 產率）。MS [(M+H)+]：508.1。 步驟 2 ： 4-[ 雙 [3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 胺基 ] 丁酸
在 N2 下於 20℃ 向 4-[雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]丁酸芐酯 (1.3 g, 2.56 mmol) 在甲醇 (50 mL) 中之溶液添加活性炭載濕鈀 (0.27 g, 0.26 mmol, 10 %)，然後將混合物在 H2（氣球）下於 20℃ 攪拌 16 小時。將溶液用矽藻土過濾並濃縮，得到呈無色油狀物之 4-[雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]丁酸（706.0 mg，1.69 mmol，66.03％ 產率）。MS [(M+H)+]：418.3。 中間體 R21 雙 [2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 ) 銨 ; 溴化物
Figure 02_image1065
步驟 1 ： 4-[ 雙 [2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ] 胺基 ] 丁酸芐酯
於 10℃ 向 4-胺基丁酸芐酯;鹽酸鹽 (11.0 g, 47.89 mmol) 在 ACN (100 mL) 中之溶液添加 N-(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯 (32.2 g, 143.67 mmol) 及 DIEA (33.36 mL, 191.55 mmol)，然後將混合物於 50℃ 攪拌 48 小時。將溶液濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈淺黃色油狀物之 4-[雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]胺基]丁酸芐酯（6.5 g，13.55 mmol，28.3％ 產率）。MS [(M+H)+]：480.3。 步驟 2 ： (4- 芐氧基 -4- 側氧 - 丁基 )- 雙 [2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 銨 ; 溴化物
於 10℃ 向 4-[雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]胺基]丁酸芐酯 (5.0 g, 10.43 mmol) 在 ACN (50 mL) 中之混合物添加溴乙酸三級丁酯 (12.2 g, 62.55 mmol) 及 DIEA (5.45 mL, 31.28 mmol)。將反應混合物於 60℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)銨;溴化物（5.5 g，8.17 mmol，78.33% 產率）。MS [(M)+]：594.3。 步驟 3 ：雙 [2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-(3- 羧丙基 ) 銨 ; 溴化物
在 N2 下向 (4-芐氧基-4-側氧-丁基)-雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)銨;甲酸鹽 (2.5 g, 3.91 mmol) 在甲醇 (50 mL) 中之溶液添加活性炭載濕鈀 (250 mg, 10%)。然後將混合物在氫氣 (15 Psi) 下於 20℃ 攪拌 16 小時。將混合物用矽藻土過濾，將濾液濃縮，得到呈白色固體之雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)銨;溴化物（1.2 g，2.05 mmol，52.54% 產率）。MS [(M)+]：504.4。 中間體 R22 2-[1-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1067
步驟 1 ： 4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 甲酸芐酯
向 1-CBZ-哌嗪 (5.0 g, 22.7 mmol, 1.0 eq) 在 MeCN (100 mL) 中之溶液添加三乙胺 (3.16 mL, 22.7 mmol, 1.0 eq) 及 3-(BOC-胺基)丙基溴 (5.68 g, 23.83 mmol, 1.05 eq)，然後將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由快速層析法純化，獲得呈淺棕色固體之 4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-甲酸芐酯（5.2 g，13.78 mmol，60.69％ 產率）。MS [(M+H)+]：378.3。 步驟 2 ： 4-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 甲酸芐酯
向 4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-甲酸芐酯 (5.2 g, 13.78 mmol, 1 eq) 在 MeCN (100 mL) 中之溶液添加三乙胺 (1.92 mL, 13.78 mmol, 1 eq) 及溴乙酸三級丁酯 (5.37 g, 27.55 mmol, 2 eq)，然後將混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由製備型 HPLC 純化，獲得呈淡黃色油狀物之 4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸苄酯;甲酸鹽（4.0 g，7.44 mmol，58.94% 產率）。MS [(M+]：492.4。 步驟 3 ： 2-[1-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯 ; 甲酸鹽
向 4-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-4-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌嗪-4-鎓-1-甲酸芐酯 (4.0 g, 8.12 mmol, 1.0 eq) 在 THF (40 mL) 中之溶液添加鈀 (0.39 mL, 0.38 mmol, 0.05 eq)，在氫氣 (16.24 mg, 8.12 mmol, 1.0 eq) 下於 25℃ 處理 16 小時。
將所得物過濾並洗滌。將濾液在真空下濃縮並藉由製備型 HPLC 純化，獲得呈白色固體之 2-[1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯（1.5 g，3.72 mmol，51.53% 產率）及 2-[1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯;甲酸鹽（1.5 g，3.72 mmol，51.53% 產率）。MS [(M+]：358.3。
與 中間體 R22類似地製備以下實例。
實例 名稱 結構 MS [M+] 起始材料
中間體 R23 3-[[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌嗪-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯;甲酸鹽
Figure 02_image1069
 370.6 1-BOC-3-(溴甲基)四氫吖唉
中間體 R24 1-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 羧酸 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1071
步驟 1 ： 1-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ] 哌啶 -4- 甲酸芐酯
於 20℃ 向哌啶-4-甲酸芐酯;鹽酸鹽 (6.0 g, 23.46 mmol, 1.0 eq) 及碳酸鉀 (6.48 g, 46.92 mmol) 在 DMF (120 mL) 中之溶液添加 N-(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯 (6.31 g, 28.15 mmol) 並於 20℃ 攪拌 16 小時。將混合物傾倒至水 (200 mL) 中，然後用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (80 mL × 3) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之 1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]哌啶-4-甲酸芐酯（9.23 g，25.46 mmol，97.69% 產率）。MS [(M+H)+]：363.2。 步驟 2 ： 1-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 甲酸芐酯 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
於 20℃ 向 1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]哌啶-4-甲酸芐酯 (9.23 g, 25.46 mmol)、NaI (381.7 mg, 2.55 mmol) 及 DIEA (6.65 mL, 38.2 mmol) 在 DMF (90 mL) 中之溶液添加溴乙酸三級丁酯 (5.96 g, 30.56 mmol) 並於 20℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC（水 (0.1％TFA)-ACN）純化並凍乾，得到呈淺黃色膠狀物之 1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯;2,2,2-三氟乙酸鹽（5.7 g，9.65 mmol，46.87% 產率）。MS [(M)+]：477.2。 步驟 3 ： 1-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 羧酸 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
在 N2 下向 1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-鎓-4-甲酸苄酯;2,2,2-三氟乙酸鹽 (6.43 g, 10.89 mmol) 在甲醇 (120 mL) 中之溶液添加炭載氫氧化鈀 (1528.98 mg, 1.09 mmol, 10%) 及炭載鈀 (1.13 mL, 1.09 mmol, 10%)。將混合物脫氣，然後在氫氣 (760 mmHg) 下於 25℃ 攪拌 4 小時。將混合物透過矽藻土墊過濾，將固體用 MeOH (20 mL × 4) 洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，得到呈白色固體之 1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-鎓-4-羧酸;2,2,2-三氟乙酸鹽（4.1 g，8.19 mmol，67.71% 產率）。MS [(M)+]：387.2。 實例 L1 N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-[2-[(6- 氟嗒嗪 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1073
步驟 1 ： 2-[4-[4-[2-[[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ] 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯 ; 甲酸
於 25℃ 向 4-[4-[[5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (200.0 mg, 0.28 mmol) 在 DCM (5 mL) 中之溶液添加 TFA (0.25 mL, 3.24 mmol) 並攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由反相 HPLC（水 (0.1% FA)-ACN）純化並凍乾，得到呈白色固體之 2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯;甲酸（70.0 mg，0.11 mmol，40.67% 產率）。MS [(M+H)+]：618.3。 步驟 2 ： 2-[4-[4-[2-[[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ] 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯 ; 甲酸鹽
於 0℃ 向 2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯;甲酸 (70.0 mg, 0.11 mmol)、1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羧酸;碘化物 (60.1 mg, 0.21 mmol)、DIEA (0.09 mL, 0.53 mmol) 在 DMF (2 mL) 中之溶液添加 HATU (60.11 mg, 0.16 mmol) 並於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物藉由反相 HPLC（水 (0.1% FA)-ACN）純化並凍乾，得到呈黃色固體之 2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺基甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯;甲酸鹽（60.0 mg，0.08 mmol，75.07% 產率）。MS [(M) +]：757.4。 步驟 3 ： 2-[4-[4-[2-[[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ] 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸 ; 氯化物
於 25℃ 向 2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸三級丁酯;甲酸鹽 (60.0 mg, 0.07 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之溶液添加 TFA (2.0 mL , 25.96 mmol) 並攪拌 0.5 小時。將混合物在真空下濃縮並藉由反相 HPLC（水 (0.1% HCl)-ACN）純化，凍乾，得到呈白色固體之 2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸;氯化物（40.0 mg，0.05 mmol，產率 76.27％）。MS [(M)+]：701.4。 步驟 4 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[4-[1-[2-[(6- 氟嗒嗪 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 甲酸鹽
於 25℃ 向 2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸;氯化物 (70.0 mg, 0.09 mmol) 在 DMF (2 mL) 中之溶液添加 DIEA (0.05 mL, 0.28 mmol) 及 2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓 (36.36 mg, 0.14 mmol) 並攪拌 20 分鐘。然後將 6-氟嗒嗪-3-胺 (16.1 mg, 0.14 mmol) 添加至溶液中並於 80℃ 攪拌 8 小時。將混合物藉由製備型 HPLC（Phenomenex Luna C18 75 × 30 mm × 3 um, 水 (0.225% FA)-ACN, B= 19%-39%；流速：25 ml/min）純化，得到呈黃色固體之 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽（28.9 mg，0.03 mmol，35.07% 產率）。MS [(M)+]：796.0。
與 實例 L1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS [M] + 起始材料
實例 L2 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1075
 814.2 中間體 O5 及 6-氟嗒嗪-3-胺
實例 L3 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1077
 828.4 中間體 O6 及 3-胺基-6-甲基嗒嗪
實例 L4 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-甲氧基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽
Figure 02_image1079
 844.4 中間體 O6 及 3-胺基-6-甲氧基嗒嗪
實例 L5 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-嗎啉基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;甲酸鹽   
Figure 02_image1081
 899.2 中間體 O6 及 6-嗎啉基嗒嗪-3-胺
實例 L6 順式 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-[(6- 氟嗒嗪 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1083
步驟 1 ： 2-[4-[4-[2-[[4-(4- 三級丁氧基羰基哌嗪 -1- 羰基 )-3- 氯 - 苯基 ] 胺甲醯基 ]-3- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸
向 4-[4-[[5-[4-[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (300.0 mg, 0.4 mmol) 在水 (3 mL) 及 THF (3 mL)中之溶液添加氫氧化鈉 (47.7 mg, 1.19 mmol)。將混合物於 10℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物傾倒至水 (10 mL) 中，用水性 HCl (1N) 酸化至 pH = 6，用 EA (10 mL×2) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，得到呈灰白色固體之 2-[4-[4-[2-[[4-(4-三級丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸（220.0 mg，79.2% 產率）。MS [(M+H)+]：698.3。 步驟 2 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-[(6- 氟嗒嗪 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯
向 2-[4-[4-[2-[[4-(4-三級丁氧基羰基哌嗪-1-羰基)-3-氯-苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙酸 (220.0 mg, 0.32 mmol) 及 6-氟嗒嗪-3-胺 (142.55 mg, 1.26 mmol) 在 DMF (3 mL) 中之溶液添加 DIEA (0.16 mL, 0.95 mmol) 及 BopCl (120.33 mg, 0.47 mmol)。將混合物於 30℃ 攪拌 1 小時。將混合物藉由反相 HPLC（水 (0.1% FA)-ACN，B = 10%-60%）純化並凍乾，得到呈淺黃色固體之 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯（200.0 mg，0.25 mmol，69.1% 產率）。MS [(M+H)+]：793.2。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-[(6- 氟嗒嗪 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
於 30℃ 向 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (200.0 mg, 0.25 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之溶液添加 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol) 並於 30℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物傾倒至水中，用水性 NaHCO3 鹼化至 pH = 8，用 EA (10 mL × 2) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體之 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺（120.0 mg，0.17 mmol，63.3% 產率）。MS [(M+H)+]：693.2。 步驟 4 ： 3-[[1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-[2-[(6- 氟嗒嗪 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧 - 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯 ; 甲酸
向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (80.0 mg, 0.12 mmol) 及 (1s,4s)-1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧乙基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)四氫吖唉-3-基)甲基)-4-羧基哌啶-1-鎓;2,2,2-三氟乙酸鹽 (57.28 mg, 0.14 mmol) 在 DMF (1 mL) 中之混合物添加 Bop-Cl (29.32 mg, 0.12 mmol) 及 DIEA (0.06 mL, 0.35 mmol)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物藉由反相 HPLC（水 (0.1% FA)-ACN, B = 60%-90%）純化並凍乾，得到呈淡黃色固體之 3-[[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯;甲酸（40.0 mg，0.04 mmol，25.5% 產率）。MS [(M)+]：1087.5。 實例 M1 N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-[2-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺甲醯基胺基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
Figure 02_image1085
步驟 1 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽 (4.61 g, 24 mmol, Eq: 1.05) 及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (14.8 g, 20 ml, 114 mmol, Eq: 5) 添加至 2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苄酸 (10.8 g, 22.9 mmol, Eq: 1) 及 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇 (3.25 g, 24 mmol, Eq: 1.05) 在 DMA (57.2 ml) 中之溶液中，並於室溫攪拌 18 小時。將混合物傾倒至 100 mL 水中並用 EtOAc (50 mL × 4) 萃取。將有機層用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物不經純化即用於下一步驟。 步驟 2 ： 4-[4-[[5-[4-[1-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羧酸三級丁酯
將 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]將苯甲醯基]哌嗪-1-羧酸三級丁酯 (1.9 g, 2.88 mmol, 1.000 eq) 溶解在乙腈 (60 mL) 中。添加碳酸銫 (1.41 g, 4.32 mmol, 1.500 eq)，然後添加三級丁基(2-碘乙氧基)二甲基矽烷 (1.07 g, 3.75 mmol, 1.300 eq)。將混合物於 70℃ 加熱過夜。將碳酸銫濾出。將混合物藉由快速層析（100％ 庚烷至 100％ EtOAc）純化。將區域異構體之混合物藉由製備型 SFC 手性分離。將區域異構體之結構藉由 NMR 澄清。分離出成無色油狀標之標題化合物 (814 mg, 32.9%)。MS [(M+H-Buten)+]：742.2。 步驟 3 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 羥基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羧酸三級丁酯
將 4-[4-[[5-[4-[1-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羧酸三級丁酯 (814 mg, 1.02 mmol, 1.000 eq) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 及 水 (1 mL) 中。於室溫添加氟化銨 (377.61 mg, 10.2 mmol, 10.000 eq)。將混合物於 60℃ 攪拌兩天。將反應混合物傾倒至 100 mL 鹽水中，並用 100 mL EtOAc 萃取兩次。將有機層合併，用 Na2SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到呈無色蠟狀固體之標題化合物 (501.6 mg, 69.76%)。MS [(M+H)+]：684.3。 步驟 4 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-(2- 甲基磺醯氧乙基 ) 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羧酸三級丁酯
向溶解在二氯甲烷 (30 mL) 中之 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羥基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羧酸三級丁酯 (468 mg, 0.664 mmol, 1.000 eq) 添加甲磺酸酐 (173.39 mg, 188.46 uL, 0.995 mmol, 1.500 eq) 及 DIEA (171.52 mg, 231.78 uL, 1.33 mmol, 2.000 eq)。將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應混合物傾倒至 30 mL 鹽水中，並用 30 mL DCM 萃取三次。將有機層合併，經 MgSO4 乾燥，並濃縮至乾燥。得到呈淺棕色固體之標題化合物，假定純度為 85％，並且其無需進一步純化即使用。MS [(M+H)+]：762.4。 步驟 5 ： 4-[4-[[5-[4-[1-(2- 胺基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羧酸三級丁酯
將 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-甲基磺醯基氧乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羧酸三級丁酯 (585 mg, 0.652 mmol, 1.000 eq) 用 2 M 氨溶液（iPrOH 中之 2M）(12.61 g, 16.31 mL, 32.62 mmol, 50.000 eq) 於 70℃ 處理 2 天。得到呈淺棕色膠狀物之標題化合物，假定純度為 89%，並且其無需進一步純化即使用。MS [(M+H)+]：683.4。 步驟 6 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-[2-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺甲醯基胺基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯
將 4-[4-[[5-[4-[1-(2-胺基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羧酸三級丁酯 (33.7 mg, 0.044 mmol, 1.000 eq) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 中。添加 5-異氰酸基-2-甲基-吡啶 (8.83 mg, 0.066 mmol, 1.500 eq) 及 DIEA (28.37 mg, 38.34 uL, 0.220 mmol, 5.000 eq) 並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並以粗製狀態用於下一步驟。 步驟 7 ： N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-[2-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺甲醯胺基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將粗製 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)胺甲醯胺基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯於室溫用過量之 HCl 4N/二㗁烷 (30 eq) 處理過夜。將粗混合物濃縮並幾句而已製備型 HPLC 純化，得到呈白色無定形冷凍乾燥固體之標題化合物 (20 mg, 59.7%)。MS [(M+H)+]：717.2。 步驟 8 ： N-[3- 氯 -4-[4-(1,1- 二甲基哌啶 -1- 鎓 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[3- 甲基 -1-[2-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺甲醯基胺基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
將 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)胺甲醯胺基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (20 mg, 0.028 mmol, 1.000 eq) 溶解在二氯甲烷 (1 mL) 中。添加 1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羧酸碘化物 (24 mg, 0.069 mmol, 2.500 eq)、DIEA (36.04 mg, 48.7 uL, 0.279 mmol, 10.000 eq) 及丙基膦酸酐 (50% solution) (53.24 mg, 0.084 mmol, 3.000 eq)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將粗混合物濃縮，溶解在 MeOH 中並藉由製備型 HPLC 純化，得到呈白色無定形凍乾固體之 N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)胺甲醯基胺基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺（1.2 mg，4.5% 產率）。MS [M+]：856.5。 實例 N1 四氫吖唉 -3- 基甲基 -( 羧基甲基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 甲酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1087
步驟 1 ： N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 鹽酸鹽
於 30℃ 向 4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲基三級丁酯 (100.0 mg, 0.14 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液添加 HCl（0.5 mL，2.0 mmol，1,4-二㗁烷中之 4M）並於 30℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體之粗製 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;鹽酸鹽（90.0 mg，0.14 mmol，98.6% 產率）。MS [(M+H)+]：630.0。 步驟 2 ： (1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 -(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基銨 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
於 0℃ 向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;鹽酸鹽 (90.0 mg, 0.14 mmol)、(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧丙基)-甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽 (115.79 mg, 0.23 mmol) 及 DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 在 DMF (0.5 mL) 中之溶液添加 HATU (85.57 mg, 0.23 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物用水（1 滴）淬滅，然後在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由反相純化並凍乾，得到呈淺黃色固體之 (1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽（70 mg，0.06 mmol，41.4% 產率）。MS [(M)+]：1012.4。 步驟 3 ：四氫吖唉 -3- 基甲基 -( 羧基甲基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 甲酸 ; 甲酸鹽
於 30° 向 (1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;2,2,2-三氟乙酸鹽 (65.0 mg, 0.06 mmol) 在 DCM (0.5 mL) 中之溶液添加 TFA (2.6 mL, 33.75 mmol) 並攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，將殘餘物藉由製備型 HPLC（管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150 × 50 mm × 3 um；條件：水 (0.225% FA)-ACN；開始 B= 16%，結束 B= 36%；梯度時間 (min) 10 min）純化並凍乾，得到呈白色固體之四氫吖唉-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;甲酸;甲酸鹽（33.1 mg，0.03 mmol，57.11% 產率）。MS [(M)+]：856.1。
與 實例 N1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS [M] + 起始材料
實例 N2 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image1089
 868.1 中間體 O7 及中間體 R14
實例 N3 3-胺基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;甲酸鹽
Figure 02_image1091
 844.6 中間體 O7 及中間體 R18
實例 N4 順式 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸鹽
Figure 02_image1093
步驟 1 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽 (4.61 g, 24 mmol, Eq: 1.05) 及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (14.8 g, 20 ml, 114 mmol, Eq: 5) 添加至 2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苄酸 (10.8 g, 22.9 mmol, Eq: 1) 及 1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇 (3.25 g, 24 mmol, Eq: 1.05) 在 DMA (57.2 ml) 中之溶液中，並於室溫攪拌 18 小時。將混合物傾倒至 100 mL 水中並用 EtOAc (50 mL × 4) 萃取。將有機層用 50 mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在 真空下濃縮。將殘餘物不經純化即用於下一步驟。 步驟 2 ： 4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸三級丁酯
向 4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (700.0 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq) 及 4-甲基苯磺酸 2-(二氟甲氧基)乙酯 (349.42 mg, 1.31 mmol, 1.2 eq) 在 DMF (10 mL) 中之溶液添加碳酸鉀 (453.43 mg, 3.28 mmol, 3.0 eq)。將反應混合物於 60℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物過濾，將濾液藉由製備型 HPLC (FA) 純化，得到異構體混合物。將混合物藉由 SFC 進一步純化，得到呈黃色固體之 4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯（125.0 mg，0.17 mmol，15.57% 產率）及呈黃色固體之標題化合物 4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯（125.0 mg，0.17 mmol，15.57% 產率）。MS [(M+H)+]：734.3。 步驟 3 ： N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ; 鹽酸鹽
將 4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸三級丁酯 (125.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) 在 HCl（二㗁烷中之 4N）(5.0 mL, 5.0 mmol, 29.37 eq)之混合物於 30℃ 攪拌 15 小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體之 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;鹽酸鹽（100.0 mg，0.15 mmol，92.63% 產率）。MS [(M+H)+]：634.1。 步驟 4 ： 3-[[1-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 1-[(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-鎓-4-羧酸 (156.54 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq) 及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (0.16 mL, 0.95 mmol, 3.0 eq) 在 DMF (3 mL) 中之混合物添加 2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物 (96.71 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 0.5 小時。然後，將 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (200.0 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) 添加到上述溶液中。將反應混合物於 30℃ 再攪拌 3.5 小時。將反應混合物藉由製備型 HPLC (FA) 純化，得到呈黃色固體之 3-[[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（170.0 mg，0.17 mmol，52.35% 產率）。MS [(M+H)+]：1028.5。 步驟 5 ：順式 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[4-[1-[2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2,3- 二氟 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸鹽
向 3-[[1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (150.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) 在 DCM (2 mL) 中之溶液添加三氟乙酸 (2.0 mL, 25.96 mmol, 178.18 eq)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型 HPLC (FA) 純化，得到呈白色固體之 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽（82.3 mg，0.09 mmol，58.8% 產率）。
藉由 SFC 手性分離順式異構體及反式異構體，得到呈白色粉末之順式標題化合物 (15.2 mg, 42.57%)。MS [(M+H)+]：872.3。 實例 O1 2-[1-( 四氫吖唉 -3- 基甲基 )-4-[[1-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]-4- 哌啶基 ]- 甲基 - 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸甲酸鹽
Figure 02_image1095
向溶解在二氯甲烷 (2 mL) 中之 N-[3-氯-4-[4-(甲基胺基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (8.7 mg, 0.014 mmol, 1 eq) 添加 PyAOP 藥劑 (9.49 mg, 0.018 mmol, 1.300 eq) 及 DIEA (7.24 mg, 9.8 uL, 0.056 mmol, 4.000 eq)，接著添加 1-[(1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基]-1-(2-三級丁氧基-2-酮基-乙基)哌啶-1-鎓-4-羧酸;2,2,2-三氟乙酸鹽 (11.8 mg, 0.0224 mmol, 1.6 eq)。將混合物於室溫攪拌過夜。然後將混合物於室溫用過量之二㗁烷中之 HCl 4N (15.31 mg, 12.76 uL, 0.420 mmol, 30.000 eq) 處理過夜。然後將混合物濃縮並藉由製備型 HPLC 直接純化，得到標題化合物（1.7 mg，13.3% 產率）。MS [M-]：862.5。
與 實例 O1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS 起始材料
實例 O2 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸鹽
Figure 02_image1097
 MS [M]-846.4 中間體 I12 及中間體 R14
實例 O3 雙(4-胺基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-3-甲基-哌嗪并]-4-酮基-丁基]銨甲酸鹽
Figure 02_image1099
 MS [M] -895.9 中間體 I14 及中間體 R19
實例 O4 順式2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸鹽
Figure 02_image1101
 MS [M] -830.3 中間體 H9 及中間體 R16
實例 O5 3-胺基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-4-酮基-丁基]-甲基-銨 1:1 2,2,2-三氟乙酸 2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1103
 MS [M] -806.7 中間體 H9 及中間體 R18
實例 O6 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸 2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1105
 MS [M] -818.3 中間體 H12 及中間體 R14
實例 O7 順式2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸 2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1107
 MS [M] + 818.8 中間體 H13 及中間體 R16
實例 O8 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡唑-4-基]苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸鹽
Figure 02_image1109
 MS [M] + 816.4 中間體 H14 及中間體 R16
實例 O9 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸甲酸鹽
Figure 02_image1111
 MS [M] + 798.6 中間體 H15 及中間體 R16
實例 O10 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-4-基]-2-甲基苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image1113
 MS [M] + 812.6 中間體 H16 及中間體 R16
實例 O11 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[3- 氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1115
步驟 1 ： (2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羧酸
將反式-4-羥基-L-脯氨酸 (8 g, 61.01 mmol, 1 eq) 施加至甲醇 (50 mL) 中。添加 1,3-二異丙基-2-甲基-異脲 (10.62 g, 67.11 mmol, 1.1 eq) 並將懸浮液於 22℃ 攪拌 18 小時。將母液蒸發至乾燥，得到粗製 (2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羧酸（15.011 g，99.8% 產率，純度 65%），將其以粗製狀態用於下一步驟。MS [M+]：160.1。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基 -1,1- 二甲基 - 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[3- 氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將 (2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羧酸 (13.9 mg, 0.039 mmol, 1.179 eq) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，添加 DIEA (12.58 mg, 17 uL, 0.097 mmol, 2.937 eq) 及 HATU (15 mg, 0.039 mmol, 1.190 eq)，並將混合物攪拌 2 分鐘，然後添加 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 1:1 2,2,2-三氟乙酸 (24.7 mg, 0.033 mmol, 1.000 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 1.5 小時。添加過量之二㗁烷中之 4 M HCl (1.03 g, 855.73 uL, 3.42 mmol, 42.82 eq)，並將混合物於室溫攪拌 5 小時。將粗製反應混合物藉由製備型 HPLC 直接純化並凍乾，得到呈無色凍乾粉末之標題化合物（14.6 mg，52％ 產率）。MS [M+]：735.5。 實例 O12 2-[2-(3- 胺基丙基 )-4-[3-[[1-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]4- 哌啶甲醯基 ] 胺基 ] 丙基 ] 吡啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸甲酸鹽
Figure 02_image1117
步驟 1 ： N-[3-[4-[3-[[1-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]4- 哌啶甲醯基 ] 胺基 ] 丙基 ]-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 胺甲酸三級丁酯
向 1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]4-哌啶甲酸 (105.7 mg, 0.165 mmol, 1.000 eq) 及 N-[3-[4-(3-胺基丙基)-2-吡啶基]丙基]胺甲酸三級丁酯;鹽酸鹽 (92 mg, 0.279 mmol, 1.691 eq) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中之溶液添加 DIPEA (127.86 mg, 172.78 uL, 0.989 mmol, 6.000 eq) 及 HATU (81.5 mg, 0.214 mmol, 1.300 eq)，將反應混合物於室溫攪拌過夜。在真空下除去溶劑並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，得到呈灰白色凍乾粉末之標題化合物（95.7 mg，63.33％ 產率）。MS [(M+H)+]：916.9。 步驟 2 ： 2-[2-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ]-4-[3-[[1-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]4- 哌啶甲醯基 ] 胺基 ] 丙基 ] 吡啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯
向 N-[3-[4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]4-哌啶甲醯基]胺基]丙基]-2-吡啶基]丙基]胺甲酸三級丁酯 (95.7 mg, 0.104 mmol, 1.000 eq) 在乙腈 (2 mL) 中之溶液添加溴乙酸三級丁酯 (162.94 mg, 123.44 uL, 0.835 mmol, 8.000 eq) 及 DIPEA (107.97 mg, 145.9 uL, 0.835 mmol, 8.000 eq) 並將反應混合物於 50℃ 攪拌過夜。在真空下除去溶劑，得到呈黃色粘稠油狀物之粗製 2-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]4-哌啶甲醯基]胺基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯 (243.8 mg, 99.58%)，其不經進一步純化即使用。MS [M+]：1030.9。 步驟 3 ： 2-[2-(3- 胺基丙基 )-4-[3-[[1-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ]4- 哌啶甲醯基 ] 胺基 ] 丙基 ] 吡啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸甲酸鹽
向 2-[2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]4-哌啶甲醯基]胺基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯 (243.8 mg, 0.104 mmol, 1.000 eq) 在二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液添加二㗁烷中之 4 M HCl (249.57 mg, 207.97 uL, 0.832 mmol, 8.000 eq) 並將反應混合物於室溫攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，得到呈淺黃色凍乾粉末之標題化合物。MS [M+]：874.8。 實例 P1 四氫吖唉 -3- 基甲基 -( 羧基甲基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1119
步驟 1 ： N-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 胺甲酸三級丁酯
於 15℃ 向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (633.0 mg, 1.0 mmol)、DIEA (0.52 mL, 3.01 mmol) 及 BOC-γ-abu-OH (0.2 g, 1.0 mmol) 在 DMF (10 mL) 中之攪拌混合物添加 HATU (0.76 g, 2.01 mmol)。將反應混合物於 15℃ 攪拌 1 小時。將混合物傾倒至水中，用 EtOAc 萃取，用鹽水洗滌，經 Na2SO4 乾燥並在真空下濃縮，得到呈黑色油狀物之粗製 N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺甲酸三級丁酯（500.0 mg，0.64 mmol，63.63% 產率）。MS [(M+H)+]：783.5。 步驟 2 ： N-[4-[4-(4- 胺基丁醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將 N-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺甲酸三級丁酯 (500.0 mg, 0.64 mmol) 在鹽酸（6.0 mL，1,4-二㗁烷中之 4 M）中之溶液於 15℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空下濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之 N-[4-[4-(4-胺基丁醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺（320.0 mg，0.47 mmol，73.38% 產率），MS [(M+H)+]：683.1。 步驟 3 ： 3-[[[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 胺基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
於 20℃ 向 N-[4-[4-(4-胺基丁醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (110.0 mg, 0.16 mmol) 在 ACN (5 mL) 中之溶液添加 1-BOC-3-(溴甲基)四氫吖唉 (40.28 mg, 0.16 mmol,)、碘化鈉 (24.14 mg, 0.16 mmol) 及碳酸鉀 (33.38 mg, 0.24 mmol, 1.5 eq)。然後將反應混合物加熱至 50℃ 並攪拌 16 小時。將混合物過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，凍乾，得到呈白色固體之 3-[[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（40.0 mg，0.05 mmol，29.14% 產率）。MS [(M+H)+]：852.2。 步驟 4 ： 3-[[(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 胺基 ] 甲基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
於 20℃ 向 3-[[[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (40.0 mg, 0.05 mmol) 及 TEA (0.02 mL, 0.14 mmol) 在 ACN (5 mL) 中之溶液添加溴乙酸三級丁酯 (0.01 mL, 0.06 mmol)，然後將溶液於 35℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮，藉由反相 HPLC 純化並濃縮，得到呈黃色油狀物之 3-[[(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯（40.0 mg，0.04 mmol，88.19% 產率）。MS [(M+H)+]：966.2。 步驟 5 ： (1- 三級丁氧基羰基四氫吖唉 -3- 基 ) 甲基 -(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 碘化物
於 15℃ 向 3-[[(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺基]甲基]四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (40.0 mg, 0.04 mmol) 及 TEA (0.02 mL, 0.12 mmol) 在 ACN (2 mL) 中之溶液添加碘甲烷 (0.03 mL, 0.41 mmol)，然後將溶液於 15℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在真空下濃縮，將殘餘物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之 (1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;碘化物（30.0 mg，0.03 mmol，98.47% 產率）。MS [(M)+]：980.2。 步驟 6 ：四氫吖唉 -3- 基甲基 -( 羧基甲基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 甲酸鹽
於 15℃ 向 (1-三級丁氧基羰基四氫吖唉-3-基)甲基-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;碘化物 (30.0 mg, 0.03 mmol) 在 DCM (1 mL) 中之溶液添加 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol) 並於 15℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮，將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之四氫吖唉-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;甲酸鹽 (13.7 mg, 0.02 mmol)。MS [(M)+]：824.1。 實例 P2 雙 (4- 胺基丁基 )-( 羧基甲基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 銨 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1121
步驟 1 ： 雙 [4-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 銨 ; 甲酸鹽
於 30℃ 向雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧基丙基)銨;溴化物 (128.55 mg, 0.2 mmol) 及 DIEA (64.83 mg, 0.5 mmol) 在 DMF (2 mL)之混合物添加 CMPI (51.26 mg, 0.2 mmol) 並於 30℃ 攪拌 0.5 小時。然後，將 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (100.0 mg, 0.17 mmol) 添加到上述溶液中並於 30℃ 再攪拌 3.5 小時。將反應混合物藉由反相 HPLC（水 (0.1% FA)-ACN，B = 85%-90%）純化並凍乾，得到呈黃色固體之雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸鹽（80.0 mg，0.07 mmol，41.94% 產率）。MS [(M)+]：1139.5。 步驟 2 ：雙 (4- 胺基丁基 )-( 羧基甲基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 銨 ; 甲酸鹽
於 30℃ 向 雙[4-(三級丁氧基羰基胺基)丁基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸鹽 (60.0 mg, 0.05 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之溶液添加 TFA (2.0 mL, 25.96 mmol) 並攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮得到殘餘物，將其藉由製備型 HPLC（Phenomenex Synergi C18 150 × 25 mm × 10 um, 水 (0.225% FA)-ACN, B = 9%-39% 流速：25 ml/min）純化，得到呈白色固體之雙(4-胺基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸鹽 (30.0 mg, 0.03 mmol)。MS [(M)+]：883.5。 實例 P3 雙 (3- 胺基丙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1123
步驟 1 ： N-[3-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 -[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 胺基 ] 丙基 ] 胺甲酸三級丁酯
於 15℃ 向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (100.0 mg, 0.17 mmol)、DIEA (0.09 mL, 0.5 mmol) 及 4-[雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]胺基]丁酸 (69.82 mg, 0.17 mmol) 在 DMF (3 mL) 中之攪拌混合物添加 HATU (0.13 g, 0.33 mmol)。然後將溶液於 15℃ 攪拌 12 小時。將混合物傾倒至水 (40 ml) 中，用 EtOAc (40 ml) 萃取，用鹽水 (30 ml) 洗滌，經 Na2SO4 乾燥並在真空下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之 N-[3-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺基]丙基]胺甲酸三級丁酯（60.0 mg，0.06 mmol，35.97% 產率）。MS [(M+H)+]：997.2。 步驟 2 ：雙 [3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙基 ]-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 碘化物
於 15℃ 向 N-[3-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]胺基]丙基]胺甲酸三級丁酯 (60.0 mg, 0.06 mmol) 及 TEA (0.03 mL, 0.18 mmol) 在 ACN (3 mL) 中之溶液添加碘甲烷 (0.04 mL, 0.6 mmol) 並攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮，藉由反相純化並凍乾，得到呈白色固體之雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;碘化物（25.0 mg，0.02 mmol，36.48% 產率）。MS [(M)+]：1011.3。 步驟 3 ：雙 (3- 胺基丙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 甲基 - 銨 ; 甲酸鹽
向雙[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨;碘化物 (50.0 mg, 0.04 mmol) 在 DCM (3 mL) 中之溶液添加 TFA (3.0 mL, 38.94 mmol)，將溶液在 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物在真空下濃縮並藉由製備型 HPLC 純化，凍乾，得到呈白色固體之雙(3-胺基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-銨;甲酸鹽 (15.7 mg, 0.02 mmol)。MS [(M)+]：811.5。 實例 P4 羧基甲基 -[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 雙 [2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 銨 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1125
步驟 1 ：雙 [2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-(2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ] 銨 ; 甲酸鹽
於 15℃ 向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (200.0 mg, 0.33 mmol)、DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol) 及雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-(3-羧基丙基)銨;溴化物 (195.49 mg, 0.33 mmol) 在 DMF (5 mL) 中之溶液添加 HATU (0.25 g, 0.67 mmol)。然後將溶液於 15℃ 攪拌 16 小時。將混合物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈淺棕色固體之雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸（300.0 mg，0.27 mmol，82.7% 產率）。MS [(M)+]：1083.5。 步驟 2 ： (2- 三級丁氧基 -2- 側氧 - 乙基 )-[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 雙 [2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 銨 ; 甲酸鹽
向雙[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨;甲酸鹽 (245.0 mg, 0.22 mmol) 及甲醛（1.0 mL，水中之 37%）在 DCM (4 mL) 中之溶液添加 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol) 並於 20℃ 攪拌 16 小時。將 NaBH(OAc) 3 (229.82 mg, 1.08 mmol) 添加至溶液中並於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物在真空下濃縮，並將殘餘物藉由反相 HPLC 純化並凍乾，獲得呈淺棕色固體之 (2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-雙[2-(二甲基胺基)乙基]銨;甲酸鹽（60.0 mg，0.06 mmol，28.07％ 產率）。MS [(M)+]：939.6。 步驟 3 ：羧基甲基 -[4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-4- 側氧 - 丁基 ]- 雙 [2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 銨 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-雙[2-(二甲胺基)乙基]銨;甲酸鹽 (60.0 mg, 0.06 mmol) 在 DCM (1 mL) 中之溶液添加 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol) 並於 20℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，獲得呈白色固體之羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-雙[2-(二甲胺基)乙基]銨;2,2,2-三氟乙酸鹽 (11.86 mg, 0.01 mmol)。MS [(M)+]：883.6。 實例 P5 2-[1-(3- 胺基丙基 )-4-[5-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪并 ]-5- 酮基 - 戊醯基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸鹽
Figure 02_image1127
步驟 1 ： 5-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 ]-5- 酮基 - 戊酸甲酯
將 5-酮基-5-甲氧基-戊酸 (35.93 mg, 0.246 mmol, 1.300 eq)、HATU (107.87 mg, 0.284 mmol, 1.500 eq) 及 DIEA (122.21 mg, 165.15 uL, 0.946 mmol, 5.000 eq) 溶解在 N,N-二甲基甲醯胺 (1.2 mL) 中。將混合物攪拌 10 分鐘。然後添加 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;鹽酸鹽 (120 mg, 0.189 mmol, 1.000 eq) 並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物傾倒至 50 mL 水中並用 EtOAc 萃取 2 次。將有機相合併並蒸發至乾燥，得到呈淺棕色固體之 5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪基]-5-酮基-戊酸甲酯 1:1 氯化氫 (299.5 mg, 99.67%)，並將其以粗製狀態用於下一步驟。[(M+H)+]：726.3。 步驟 2 ： 5-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 ]-5- 酮基 - 戊酸
將 5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪]-5-酮基-戊酸甲酯 (299.5 mg, 0.189 mmol, 1.000 eq) 溶解在甲醇 (5 mL) 及水 (2 mL) 中。添加氫氧化鋰一水合物 (79.1 mg, 1.89 mmol, 10.000 eq) 並將反應於 22℃ 攪拌 18 小時。用 4M 水性 HCl 溶液酸化澄清溶液。將產物用乙酸乙酯萃取兩次。將兩個有機層合併，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗產物藉由製備型 HPLC 純化，凍乾後得到呈白色固體之 5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪基]-5-酮基-戊酸 (50.6 mg, 37.32%)。[(M+H)+]：712.2。 步驟 3 ： 2-[1-(3- 胺基丙基 )-4-[5-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪并 ]-5- 酮基 - 戊醯基 ] 哌嗪 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸 ; 甲酸鹽
向 5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪]-5-酮基-戊酸 (12.5 mg, 0.017 mmol, 1.000 eq) 及 2-[1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯;甲酸酯 (10.37 mg, 0.024 mmol, 1.477 eq) 在二氯甲烷 (1.04 mL) 中之溶液添加 DIEA (10.68 mg, 14.44 uL, 0.083 mmol, 5.000 eq)，然後添加 PyAOP 試劑 (11.2 mg, 0.021 mmol, 1.300 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 天。然後於室溫在二㗁烷 (247.96 mg, 206.64 uL, 0.827 mmol, 50.000 eq) 中用 4N HCl 將 Boc 及三級丁基進行去保護過夜。在真空下除去揮發物，並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，得到呈白色粉末之期望化合物 2-[1-(3-胺基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪]-5-酮基-戊醯基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸甲酸鹽 (5.8 mg, 37.27%)。MS [M-]：940.5。
與 實例 P5類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS [M] - 起始材料
實例 P6 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-5-酮基-戊醯基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸 1:1 甲酸鹽
Figure 02_image1129
 852.5 中間體 R23
實例 Q1 N-[3- 氯 -4-[4-(4- 側氧 -3- 氮雜 -6- 氮鎓螺 [5.5] 十一烷 -9- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image1131
步驟 1 ： 2-[1-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙基 ]-4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 鎓 -1- 基 ] 乙酸三級丁酯 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
於 0℃ 向 N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;鹽酸鹽 (200.0 mg, 0.32 mmol)、DIEA (0.16 mL, 0.95 mmol) 及 1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-1-(2-三級丁氧基-2-側氧-乙基)哌啶-1-鎓-4-羧酸;2,2,2-三氟乙酸鹽 (205.09 mg, 0.41 mmol) 在 DMF (4 mL) 中之溶液添加 HATU (179.78 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq)並於 0℃ 攪拌 1 小時。將溶液藉由反相 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之 2-[1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯;2,2,2-三氟乙酸鹽（251.0 mg，0.23 mmol，73.7% 產率）。MS [(M)+]：966.6。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-[4-(4- 側氧 -3- 氮雜 -6- 氮鎓螺 [5.5] 十一烷 -9- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺 ;2,2,2- 三氟乙酸鹽
於 10℃ 向 2-[1-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸三級丁酯;2,2,2-三氟乙酸鹽 (51.0 mg, 0.05 mmol) 在 DCM (2 mL) 中之溶液一次性添加 TFA (4.0 mL, 51.92 mmol) 並於 10℃ 攪拌 16 小時。將溶液濃縮，藉由製備型 HPLC 純化並凍乾，得到呈白色固體之 N-[3-氯-4-[4-(4-側氧-3-氮雜-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸鹽 (17.4 mg, 0.02 mmol)。MS [(M)+]：792.3。 實例 Q2 N-[4-[4-(3- 苄基 -3- 氮雜 -6- 氮鎓螺 [5.5] 十一烷 -9- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1133
步驟 1 ： 4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
向 1-三級丁氧基羰基-4-哌啶甲酸 (20.93 mg, 91.3 umol, 1.200 eq)、N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (50 mg, 76.08 umol, 1.000 eq), HATU (43.39 mg, 114.12 umol, 1.500 eq) 及 N,N-二甲基甲醯胺（超乾燥）(400 uL) 之溶液添加 DIEA (29.5 mg, 39.86 uL, 228.25 umol, 3.000 eq)，並將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物在 EtOAc 中稀釋，然後用水和鹽水洗滌，經 MgSO4 過濾，然後在真空下濃縮。
將粗物質藉由快速層析法純化，得到呈黃色蠟狀固體之 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸三級丁酯 (41.8 mg, 67.89%)。MS [(M+H)+]：809.4。 步驟 2 ： N-[3- 氯 -4-(4-4- 哌啶甲醯基哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
將 4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羧酸三級丁酯 (41.8 mg, 0.052 mmol, 1.000 eq) 在 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 中用二㗁烷中之過量 4 M HCl (129.12 uL, 516.5 umol, 10.000 eq) 處理並於室溫攪拌 4 天。添加二乙醚，使產物析出。蒸發溶劑，得到呈白色固體之 N-[3-氯-4-(4-4-哌啶甲醯基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 (40.8 mg, 100%)。MS [(M+H)+]：709.3。 步驟 3 ： N-[4-[4-(3- 苄基 -3- 氮雜 -6- 氮鎓螺 [5.5] 十一烷 -9- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[2,3- 二氟 -4-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將芐基-雙(2-溴乙基)胺 (9.47 mg, 6.06 uL, 29.5 umol, 1.100 eq)、N-[3-氯-4-(4-4-哌啶甲醯基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (20 mg, 26.82 umol, 1.000 eq)、碳酸鉀 (12.23 mg, 88.51 umol, 3.300 eq) 及碘化鉀 (890.51 ug, 5.36 umol, 0.200 eq) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (500 uL) 中合併。然後將反應混合物於室溫攪拌過夜。將混合物經製備型 HPLC 純化，得到呈無色固體之 N-[4-[4-(3-芐基-3-氮雜-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺 (5.1 mg, 20.56%)。MS [(M)+]：868.5。
與 實例 O1類似地製備以下實例
實例 名稱 結構 MS [M] + 起始材料
實例 Q3 反式2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image1135
 836.6 中間體 I2 及中間體 R16’
實例 Q4 順式2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸;甲酸鹽
Figure 02_image1137
 836.6 中間體 I2 及中間體 R16
測定程序 抗微生物敏感性測試： 90% 生長抑制濃度 (IC90) 測定
根據以下程序測定化合物之活體外抗微生物活性：
該測定使用 10 分 Iso-Sensitest 肉湯培養基來定量測量化合物對 鮑曼氏不動桿菌ATCC17961 的體外活性。
DMSO 中之儲備化合物在 384 孔微量滴定板中連續兩倍稀釋（例如，最終濃度範圍為 50 至 0.097 µM），並在 Iso-Sensitest 培養基中利用 49 µl 細菌懸浮液接種，最終細胞濃度約為 5x10 (5)CFU/ml，最終體積/孔為 50 ul/孔。將微量滴定板於 35 ± 2℃ 孵育。
利用在 16 小時的時間過程中每 20 分鐘測量 λ = 600 nm 下的光密度來測定細菌細胞生長。在細菌細胞的對數生長期間計算生長抑制率，確定抑制 50% (IC50) 和 90% (IC90) 生長的濃度。
表 1 提供了針對鮑曼氏不動桿菌 ATCC17961 菌株獲得的本發明化合物之 90％ 生長抑制濃度 (IC90)，單位為微莫耳/升。
本發明之特定化合物表現出 IC90（ 鮑曼氏不動桿菌ATCC17961）≤ 25 μmol/l。
本發明之更特定化合物表現出 IC90（ 鮑曼氏不動桿菌ATCC17961）≤ 5 μmol/l。
本發明之最特定化合物表現出 IC90（ 鮑曼氏不動桿菌ATCC17961）≤ 1 μmol/l。
表 1
實例 ATCC 17961 IC90 [µM]
實例 A1 0.12
實例 A2 0.23
實例 A3 0.23
實例 A4 0.11
實例 A5 0.055
實例 A6 0.058
實例 A7 0.055
實例 A8 0.053
實例 A9 0.16
實例 A10 0.098
實例 A11 0.36
實例 A12 0.21
實例 A13 0.11
實例 B1 0.19
實例 B2 0.12
實例 B3 0.13
實例 B4 0.23
實例 B5 0.18
實例 B6 0.12
實例 B7 0.17
實例 B8 0.28
實例 B9 0.51
實例 B10 0.2
實例 B11 0.17
實例 B12 0.11
實例 B13 0.81
實例 B14 0.68
實例 B15 0.17
實例 B16 0.3
實例 B17 0.26
實例 B18 0.43
實例 B19 0.057
實例 B20 0.22
實例 B21 0.1
實例 B22 0.33
實例 B23 0.098
實例 B24 0.095
實例 B25 0.27
實例 B26 0.064
實例 B27 0.24
實例 B28 0.23
實例 B29 0.34
實例 B30 0.19
實例 B31 0.071
實例 B32 0.058
實例 B33 0.82
實例 B34 /
實例 B35 0.13
實例 B36 0.11
實例 B37 0.2
實例 B38 0.3
實例 B39 0.25
實例 B40 1.8
實例 C1 0.045
實例 C2 0.041
實例 C3 0.1
實例 C4 0.16
實例 C5 0.24
實例 C6 0.14
實例 C7 0.14
實例 C8 0.21
實例 C9 0.26
實例 C10 0.28
實例 C11 0.32
實例 C12 0.153
實例 C13 /
實例 C14 0.082
實例 D1 0.28
實例 D2 0.21
實例 D3 0.39
實例 D4 0.178
實例 D6 0.085
實例 D7 0.15
實例 D8 0.3
實例 D9 0.3
實例 D10 0.21
實例 D11 0.27
實例 D12 0.2
實例 D13 0.34
實例 D14 0.11
實例 D15 0.1
實例 D16 0.15
實例 D17 0.26
實例 D18 0.058
實例 D19 /
實例 D20 0.064
實例 D21 0.2
實例 D22 0.199
實例 D23 0.68
實例 D24 0.073
實例 D25 0.051
實例 D26 0.19
實例 D27 0.23
實例 D28 0.03
實例 D29 ＜0.02
實例 D30 0.24
實例 D31 0.22
實例 D32 0.052
實例 D33 0.21
實例 D34 0.11
實例 D35 0.17
實例 D36 0.088
實例 D37 0.15
實例 D38 0.15
實例 D40 0.077
實例 D41 0.061
實例 D42 0.06
實例 D43 0.81
實例 D44 0.16
實例 E1 /
實例 E2 0.048
實例 E3 0.49
實例 E4 /
實例 E5 0.18
實例 E6 0.95
實例 E7 0.21
實例 E8 0.2
實例 E9 0.065
實例 E10 0.17
實例 E11 0.061
實例 E12 0.15
實例 E13 0.38
實例 E14 0.27
實例 E15 0.18
實例 E16 0.23
實例 E17 0.71
實例 E18 0.82
實例 E19 0.13
實例 E20 0.53
實例 E21 0.29
實例 E22 0.059
實例 E23 0.14
實例 F1 0.33
實例 F2 0.065
實例 F3 0.12
實例 F4 0.83
實例 F5 0.28
實例 F6 0.57
實例 F7 0.52
實例 F8 /
實例 F9 0.16
實例 F10 0.075
實例 F11 0.8
實例 F12 0.17
實例 F14 0.1
實例 F15 0.055
實例 F16 0.24
實例 F17 0.27
實例 F18 1.1
實例 F19 0.33
實例 F20 0.18
實例 F21 /
實例 F22 0.17
實例 F23 0.75
實例 F24 0.59
實例 F25 1.2
實例 F26 1.4
實例 F27 0.4
實例 F28 0.27
實例 F29 0.28
實例 F30 0.097
實例 F31 0.067
實例 F32 0.58
實例 F33 0.36
實例 F34 0.23
實例 F35 /
實例 F36 0.58
實例 F37 0.69
實例 F38 0.76
實例 F39 0.34
實例 F40 0.61
實例 F41 0.15
實例 F42 0.21
實例 F43 0.57
實例 F44 0.73
實例 F45 0.31
實例 F46 1.1
實例 F47 0.53
實例 F48 0.47
實例 F49 1.52
實例 F50 1.1
實例 F51 0.21
實例 F52 0.27
實例 F53 0.11
實例 F54 0.59
實例 F55 0.27
實例 F56 0.33
實例 F57 0.88
實例 F58 0.48
實例 F59 0.75
實例 F60 0.15
實例 K2 0.36
實例 K3 0.3
實例 F63 0.56
實例 F64 0.25
實例 F65 0.37
實例 F66 0.029
實例 F67 1.1
實例 G1 0.29
實例 G2 0.32
實例 G3 0.1
實例 G4 0.19
實例 G5 /
實例 G6 0.14
實例 G7 0.55
實例 G8 0.084
實例 G9 0.21
實例 G10 0.12
實例 G11 0.71
實例 G12 0.45
實例 G13 0.13
實例 G14 0.089
實例 G15 0.3
實例 G16 1.1
實例 G17 0.72
實例 G18 0.51
實例 G19 /
實例 G20 /
實例 G21 /
實例 G22 0.67
實例 G23 0.27
實例 G24 0.508
實例 G25 1
實例 G26 0.1
實例 G27 0.12
實例 G28 0.088
實例 G29 0.33
實例 G30 1
實例 G31 0.14
實例 G32 0.185
實例 G33 0.44
實例 G34 0.068
實例 H1 0.15
實例 H2 0.19
實例 H3 0.18
實例 H4 0.16
實例 H5 0.17
實例 H6 0.17
實例 H7 0.19
實例 H8 0.54
實例 I1 0.432
實例 I2 0.608
實例 I3 0.398
實例 I4 1.5
實例 I5 /
實例 I6 0.82
實例 I7 0.76
實例 J1 0.022
實例 K1 0.6
實例 L1 0.206
實例 L2 0.168
實例 L3 0.264
實例 L4 0.106
實例 L5 0.374
實例 L6 0.197
實例 M1 0.152
實例 N1 0.189
實例 N2 0.183
實例 N3 0.352
實例 N4 0.108
實例 O1 0.354
實例 O2 0.362
實例 O3 0.113
實例 O4 0.118
實例 O5 0.200
實例 O6 0.134
實例 O7 0.140
實例 O8 0.245
實例 O9 0.284
實例 O10 0.231
實例 O11 0.156
實例 O12 0.339
實例 P1 0.191
實例 P2 0.066
實例 P3 0.293
實例 P4 0.657
實例 P5 0.295
實例 P6 0.310
實例 Q1 0.165
實例 Q2 0.705
實例 Q3 0.359
實例 Q4 0.195
最低抑制濃度方案 (MIC) 測定：
表 2 提供了針對 鮑曼氏不動桿菌ATCC17978 菌株獲得的本發明化合物之活體外效力，其藉由 MIC（最小抑制濃度）測定來評估如下。
測試化合物由 10 mM DMSO 儲備溶液製備。藉由 DMSO 將最高劑量從 10 mM 稀釋到 2.5 mM，接著在母板（Greiner，目錄號：651201）中在 DMSO 中進行連續 2 倍 11 分稀釋。將 2 µL 化合物從母板轉移到新的 96 孔測定板 (Costar, 3599)。
生長培養基 Caution-Adjusted Mueller Hinton Broth (CAMHB) 的製備方法為將 22 g 粉末 (BD, 212322) 添加到 1L 純淨水中，高壓滅菌，並補充滅菌的 CaCl 2(20 mg/L) 及 MgCl 2(10 mg/L)。
各測試微生物的小瓶皆冷凍保存於液氮冷凍機之氣相中。從液氮冷凍機中取出菌種 ATCC 17978，於室溫解凍，在 CAMHB 培養基中稀釋菌液，實現最終接種量為 2 × 10 5CFU/mL。將 98 μL 經調整的細菌懸浮液分配到測定板並移液 5 次。
然後將測定板於 35 ± 2℃ 在帶濕氣之環境空氣中孵育 20 小時。孵育後，藉由 MIC 閱讀器的放大鏡目測細菌生長，記錄抑制微生物可見生長的藥物的最低濃度 MIC (μg/mL) 值，並用 Qcount 系統對測定板拍照作為圖像原始資料。同時，用 SpectraMax Plus384 記錄測定板的 OD600 作為 OD 原始資料。
表 2
實例 MIC AB.ATCC17978 [µM]
實例 B34 0.65
實例 C12 1.20
實例 C13 1.22
實例 D04 1.56
實例 D18 1.23
實例 D19 1.07
實例 D22 1.10
實例 D29 0.45
實例 E01 0.56
實例 E04 0.57
實例 F8 1.41
實例 F21 2.31
實例 F29 4.73
實例 F30 1.19
實例 F35 1.24
實例 F49 2.50
實例 F53 0.60
實例 G5 0.32
實例 G19 0.32
實例 G20 2.52
實例 G21 2.57
實例 G24 3.85
實例 G32 0.66
實例 I1 2.32
實例 I2 2.41
實例 I3 1.81
實例 I5 0.58
實例 1
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分： 每錠劑活性成分                                                      200 mg 微晶型纖維素                                              155 mg 玉米澱粉                                                      25 mg 滑石                                                             25 mg 羥丙基甲基纖維素e 20 mg425 mg 實例 2
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分： 每個膠囊活性成分                                                    100.0 mg 玉米澱粉                                                    20.0 mg 乳糖                                                           95.0 mg 滑石                                                           4.5 mg 硬脂酸鎂e 0.5 mg220.0 mg 實例 3
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的輸注溶液之活性成分： 活性成分                                                    100 mg 乳酸 90%                                                   100 mg 適量 NaOH 或適量 HCl，用於調節至 pH 4.0 適量氯化鈉或適量葡萄糖，用於將滲透壓調節至 290 mOsm/kg 注射用水 (WFI)                                         ad 100 ml 實例 4
式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的輸注溶液之活性成分： 活性成分                                                    100 mg 羥基丙基-β-環糊精                                    10 kg 適量 NaOH 或適量 HCl，用於調節至 pH 7.4 適量氯化鈉或適量葡萄糖，用於將滲透壓調節至 290 mOsm/kg 注射用水 (WFI)                                         ad 100 ml
Figure 111126415-A0101-11-0002-5

Claims (26)

  1. 一種式 (I) 化合物
    Figure 03_image1138
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N 或 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
    Figure 03_image009
    ；或 R 1為基團
    Figure 03_image011
    ；且 R 2為氫； R 3為鹵素或 C 1-C 6-烷基； R 4係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基； R 5係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷基； R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基 (carbamoyl)-C 1-C 6-烷基-NH-、胺基、鹵素、羥基-C 1-C 6烷基、鹵基-C 1-C 6烷基及基團
    Figure 03_image013
    ； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-、羥基-C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-C 1-C 6-烷基-、C 1-C 6烷基-NH-C(O)-NH-C 1-C 6-烷基-、氰基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-SO 2-C 1-C 6-烷基-、鹵基-C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基-、胺基-C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
    Figure 03_image015
    ；且 R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基及 C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基；或 R 7及 R 8與其所接附的原子一起形成 3 員至 14 員雜環； R 9及 R 10各自獨立地為氫或鹵素； R A係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
    Figure 03_image017
    ； R A1係選自氫、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、鹵基-C 1-C 6-烷基、羥基-C 1-C 6-烷基、胺基-C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基、H 2N-SO 2-C 1-C 6-烷基-、H 2N-NH-C(O)-C 1-C 6-烷基-、C 1-C 6-烷氧基、側氧基、胺甲醯基及基團
    Figure 03_image019
    ； R A2係選自氫、羥基、胺基、C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3、R A4、R A5、R C2及 R C3各自獨立地選自氫及 C 1-C 6-烷基； 每個 R A6係獨立地選自 C 1-C 6-烷基、胺基-C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷基-NH-C 1-C 6-烷基-、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-、羧基-C 1-C 6-烷基及 (3 員至 14 員雜環基)-C 1-C 6-烷基-； R A7係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R B1係選自氫、鹵素、氰基、胺基、側氧基、C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及 3 員至 14 員雜環基； R B2係選自氫、鹵素及 C 1-C 6-烷基； R C係選自氫、(C 1-C 6-烷基) 2N-C 1-C 6-烷基-C(O)-、(C 1-C 6-烷基) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
    Figure 03_image021
    ； R C1為羥基； R E係選自 C 1-C 6-烷基、C 1-C 6-烷氧基及鹵素； L A係選自 -C 1-C 6-烷二基 (alkyldiyl)-、羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-N(C 1-C 6-烷基)-、-N(C 1-C 6-烷基)-C(O)-、-C 1-C 6-烷二基-NH-C(O)-、-SO 2-NH-、-NH-SO 2-、-C 1-C 6-烷二基-C(O)- 及 -C(O)-C 1-C 6-烷二基-C(O)-； L B係選自共價鍵、-C 1-C 6-烷二基-、-NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-、-C(O)-NH-C 1-C 6-烷二基-、-NH-C(O)-NH-C 1-C 6-烷二基-、-C(O)-C 1-C 6-烷二基- 及 -SO 2-NH-C 1-C 6-烷二基-； L C及 L E各自獨立地為共價鍵或 -C 1-C 6-烷二基-； L C1為 -NH-C(O)- 或羰基； A、C 及 C1 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基； A2        係選自 3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 10-芳基； A1        係選自 3 員至 14 員雜環基、5 員至 14 員雜芳基及 C 3-C 10-環烷基； B          係選自 5 員至 14 員雜芳基、3 員至 14 員雜環基、C 3-C 10-環烷基及 C 6-C 10-芳基； D          為 5 員至 14 員雜芳基； E          係選自 5 員至 14 員雜芳基、3 員至 14 員雜環基及 C 6-C 10-芳基；且 波浪線表示各個 R 基團與式 (I) 之其餘部分之接附點。
  2. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
    Figure 03_image023
    ； R A係選自 (R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
    Figure 03_image017
    ； R A1係選自羥基、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基及基團
    Figure 03_image019
    ； R A2係選自 C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3係選自氫及 C 1-C 6-烷基； R A4及 R A5為氫； 每個 R A6係獨立地選自胺基-C 1-C 6-烷基及羧基-C 1-C 6-烷基； L A為羰基；且 A、A1 及 A2 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基。
  3. 如請求項 2 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
    Figure 03_image034
    或基團
    Figure 03_image036
    ； R A係選自 (R A6) 3N +-(CH 2) 3-C(O)- 及基團
    Figure 03_image017
    ； R A1係選自羥基、甲基、2-胺基-2-側氧-乙基及基團
    Figure 03_image019
    ； R A2係選自甲基、羧基甲基及 2-胺基-2-側氧-乙基； R A3係選自氫及甲基； R A4及 R A5為氫； 每個 R A6係獨立地選自胺基丙基及羧基甲基； L A為羰基； A1        係選自吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及 3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基；且 A2        為四氫吖唉基。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為鹵素。
  5. 如請求項 4 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氯。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C-R 5； R 4係選自鹵素及 C 1-C 6-烷基； R 5為鹵素；且 R 9為氫。
  7. 如請求項 6 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C-R 5； R 4係選自甲基、氟及氯； R 5為氟；且 R 9為氫。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基及基團
    Figure 03_image013
    ； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
    Figure 03_image015
    ； R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R B1係選自氫及鹵素； R B2為氫； R E為鹵素； L B係選自 -C 1-C 6-烷二基- 及 -NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-； L E為共價鍵； B 及 D 各自獨立地為 5 員至 14 員雜芳基；且 E          為 C 6-C 10-芳基。
  9. 如請求項 8 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 6係選自氫、甲基及基團
    Figure 03_image013
    ； R 7係選自氫、2-甲氧基乙基及基團
    Figure 03_image015
    ； R 8係選自氫、氯、甲基及二氟甲基； R B1係選自氫及氟； R B2為氫； R E為氟； L B係選自 -CH 2- 及 -NH-C(O)-CH 2-； L E為共價鍵； B          係選自吡啶基及嗒嗪基； D          為吡唑基；且 E          為苯基。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10為氫。
  11. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X          為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
    Figure 03_image023
    ； R 3、R 4、R 5及 R E各自獨立地為鹵素； R 6係選自氫、C 1-C 6-烷基及基團
    Figure 03_image013
    ； R 7係選自氫、C 1-C 6-烷氧基-C 1-C 6-烷基- 及基團
    Figure 03_image015
    ； R 8係選自氫、鹵素、C 1-C 6-烷基及鹵基-C 1-C 6-烷基； R 9、R 10、R A4、R A5及 R B2為氫； R A係選自 (R A6) 3N +-C 1-C 6-烷基-C(O)- 及基團
    Figure 03_image017
    ； R A1係選自羥基、C 1-C 6-烷基、胺甲醯基-C 1-C 6-烷基及基團
    Figure 03_image019
    ； R A2係選自 C 1-C 6-烷基、羧基-C 1-C 6-烷基及胺甲醯基-C 1-C 6-烷基； R A3係選自氫及 C 1-C 6-烷基； 每個 R A6係獨立地選自胺基-C 1-C 6-烷基及羧基-C 1-C 6-烷基； R B1係選自氫及鹵素； L A為羰基； L B係選自 -C 1-C 6-烷二基- 及 -NH-C(O)-C 1-C 6-烷二基-； L E為共價鍵； A、A1 及 A2 各自獨立地為 3 員至 14 員雜環基； B 及 D 各自獨立地為 5 員至 14 員雜芳基；且 E          為 C 6-C 10-芳基。
  12. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X          為 C-R 5； R 1及 R 2與其所接附的氮原子一起形成基團
    Figure 03_image034
    或基團
    Figure 03_image036
    ； R 3為氯； R 4為氟或氯； R 5及 R E為氟； R 6係選自氫、甲基及基團
    Figure 03_image013
    ； R 7係選自氫、2-甲氧基乙基及基團
    Figure 03_image015
    ； R 8係選自氫、氯、甲基及二氟甲基； R 9、R 10、R A4、R A5及 R B2為氫； R A係選自 (R A6) 3N +-(CH 2) 3-C(O)- 及基團
    Figure 03_image017
    ； R A1係選自羥基、甲基、2-胺基-2-側氧-乙基及基團
    Figure 03_image019
    ； R A2係選自甲基、羧基甲基及 2-胺基-2-側氧-乙基； R A3係選自氫及甲基； 每個 R A6係獨立地選自胺基丙基及羧基甲基； R B1係選自氫及氟； L A為羰基； L B係選自 -CH 2- 及 -NH-C(O)-CH 2-； L E為共價鍵； A1        係選自吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及 3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基； A2        為四氫吖唉基； B          係選自吡啶基及嗒嗪基； D          為吡唑基；且 E          為苯基。
  13. 如請求項 1 之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物係選自： N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-1,1-二甲基吡咯啶-1-鎓-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； [2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； [2-[4-[[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-1-哌啶基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； N-[3-氯-4-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S)-4-(羥基甲基)-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-羥基-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-肼基-2-側氧-乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基四氫吖唉-1-鎓-3-基)甲基]-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；二甲酸鹽 (diformate)； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； N-[4-[4-[4-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[4-(2-胺基-2-側氧-乙基)-4-(四氫吖唉-3-基甲基)哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環 (azoniabicyclo)[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1R,5S)-3,3-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；碘化物 (iodide)； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氯-2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[1-[(1,1-二甲基四氫吖唉-1-鎓-3-基)甲基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-胺磺醯基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-甲基-1-(2-胺磺醯基乙基)哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[1-(2-羥基乙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[5-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(3-胺基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(3-胺基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-[(3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-[3-(胺基甲基)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(3-胺甲醯基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-[(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-吡咯啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,3S)-3-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[3-(羥基甲基)-4,4-二甲基-哌嗪-4-鎓-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S)-4,4-二甲基嗎啉-4-鎓-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-側氧-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(1-甲基吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[4-羥基-4-(羥基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-1-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(4,4-二甲基-2-側氧-哌嗪-4-鎓-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S)-5-側氧吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(2-側氧哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(2-吡咯啶-1-基乙醯基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[1-[2-(二甲基胺基)乙醯基]-4-哌啶基]甲基胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； [2-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)磺醯基胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(1R,5S)-3-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(1S,5R)-3-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 雙(3-胺基丙基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； 雙(四氫吖唉-3-基甲基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-甲氧基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(4-哌啶基甲基胺甲醯基)苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[3-氟-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基胺基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(3-胺基-3-側氧-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(甲基胺基)-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-N-[4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-羥基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-羥基丁基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(4-羥基-1,1-二甲基-哌啶-1-鎓-4-基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[3-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[3-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-氯-1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲基磺醯基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-羥基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(4-胺基-4-側氧-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(2-胺基-2-側氧-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-嗎啉基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(5-胺基-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[(5-胺基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-側氧-1-吡啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； [2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； [2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-2-側氧-乙基]-三甲基-銨； 4-氯-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-(1H-三唑-4-基甲基)吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-(3-氰基丙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 5-[4-[5-[(3-胺基-3-側氧-丙基)胺基]-2-吡啶基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-(5-胺基-2-吡啶基)-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-6-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(異丙基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(1-雙環[1.1.1]戊基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(3-氰基-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-(2-苯胺基-2-側氧-乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(2-甲氧基苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(4-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(環己基胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(噻唑-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(1H-吡唑-4-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-(3-氟苯胺基)-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(2-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；二甲酸鹽； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(4-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；氯化物； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-側氧-2-(2-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫哌喃-2-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(四氫哌喃-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；二甲酸鹽； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-3-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(3-吡啶基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(5-甲氧基-2-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[4-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-羰基)苯胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[[(1S,2S)-2-甲氧基環己基]胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-側氧-2-(嗒嗪-4-基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氰基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-5-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺； N-[2-[4-[4-[2-[[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]胺甲醯基]-3-甲基-咪唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(4-氟苯基)磺醯基胺基]乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺甲醯基胺基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(三級丁基胺甲醯基胺基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-甲基-1-[2-(2-吡啶基胺甲醯基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(2-吡啶基胺甲醯基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-(吡咯啶-1-羰基胺基)乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-噻唑-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(5-四氫哌喃-4-基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-1-甲基-哌啶-1-鎓-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[4-[1-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-1λ⁵-偶氮啶 (azolidine)-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-苄基-3-氮雜-6-氮鎓螺 (azoniaspiro)[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基-3-吡啶基)胺甲醯基胺基]乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-側氧-3-氮雜-6-氮鎓螺[5.5]十一烷-9-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-[1-[2-[(6-氟嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 雙(4-胺基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-3-甲基-哌嗪并]-4-酮基-丁基]銨； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-甲基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[1-[2-[(6-甲氧基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-[3-甲基-1-[2-[(6-嗎啉基嗒嗪-3-基)胺基]-2-側氧-乙基]吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[2-(3-胺基丙基)-4-[3-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]4-哌啶甲醯基 (isonipecotoyl)]胺基]丙基]吡啶-1-鎓-1-基]乙酸； 四氫吖唉-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨；甲酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 3-胺基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-5-甲基-吡唑-4-基]-3-氟-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 羧基甲基-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-雙[2-(二甲基胺基)乙基]銨； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[4-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-甲基-吡唑-4-基]-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸鹽； 雙(3-胺基丙基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基-1,1-二甲基-吡咯啶-1-鎓-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 3-胺基丙基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-4-酮基-丁基]-甲基-銨 .1:1 2,2,2-三氟乙酸； 雙(4-胺基丁基)-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]銨； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 反式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-5-酮基-戊醯基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(3-胺基丙基)-4-[5-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪并]-5-酮基-戊醯基]哌嗪-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[[1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-4-哌啶基]-甲基-胺甲醯基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 四氫吖唉-3-基甲基-(羧基甲基)-[4-[4-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-4-側氧-丁基]-甲基-銨； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡唑-4-基]苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸； 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸；及 順式 2-[1-(四氫吖唉-3-基甲基)-4-[4-[4-[[5-[3-氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-4-基]-2-甲基苯基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-甲基苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酸。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
  16. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用作抗生素。
  17. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防院內感染及所導致之疾病。
  18. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由革蘭氏陰性細菌引起之感染及所導致之疾病。
  19. 如請求項 18 之化合物，其中該等革蘭氏陰性細菌係選自克雷伯氏肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae)、鮑曼氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)、腸桿菌屬 (Enterobacter species) 及大腸桿菌 (E. coli)。
  20. 如請求項 19 之化合物，其中該等革蘭氏陰性細菌為鮑曼氏不動桿菌。
  21. 如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由屎腸球菌 (Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、綠膿桿菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
  22. 一種治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、綠膿桿菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的方法，該方法包含向哺乳動物投予如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為抗生素之用途。
  24. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、綠膿桿菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病之用途。
  25. 一種如請求項 1 至 13 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該等藥物可用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、綠膿桿菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
  26. 如前文所述之本發明。
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