NO330119B1 - Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft - Google Patents

Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft Download PDF

Info

Publication number
NO330119B1
NO330119B1 NO20044444A NO20044444A NO330119B1 NO 330119 B1 NO330119 B1 NO 330119B1 NO 20044444 A NO20044444 A NO 20044444A NO 20044444 A NO20044444 A NO 20044444A NO 330119 B1 NO330119 B1 NO 330119B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
6alkyl
optionally
substituted
Prior art date
Application number
NO20044444A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044444L (no
Inventor
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Craig Anthony Roberts
Michael James Waring
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0207863A external-priority patent/GB0207863D0/en
Priority claimed from GB0229930A external-priority patent/GB0229930D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20044444L publication Critical patent/NO20044444L/no
Publication of NO330119B1 publication Critical patent/NO330119B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en forbindelse med formel (I) hvor Ring A er heterocyklyl; m er 0-4 og hver r1 er en gruppe så som hydroksy, halogen, trifluormetyl og cyano; R2 er halogen og n er 0-2; og hver R4 er en gruppe så som hydroksy, halogen, trifluormetyl og cyano; p er 0-4; og R" er amino eller hydroksy; eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo hydrolyserbar ester eller amid derav; fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved behandling av sykdommer eller medisinske lidelser mediert av histondeacetylase.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzamid-derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav. Disse benzamid-derivater har histon-deacetylase- (HDAC) hemmende aktivitet og har følgelig verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med kreft (Marks et al, Nature Reviews, 1,194-202, (2001)), cystisk fibrose (Li, S. et al, J. Biol. Chem., 21 A, 7803-7815, (1999)), Huntingtons chorea (Steffan, J. S. et al, Nature, 413, 739-743, (2001)) og sigdcelle-anemi (Gabbianelli, M. et al, Blood, 95, 3555-3561, (2000)) og er følgelig anvendelige ved metoder for behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker. Oppfinnelsen angår også prosesser for fremstilling av nevnte benzamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for behandling av kreft hos et varmblodig dyr, så som mennesker.
I den eukaryote celle er DNA kompaktert for å forhindre transkripsjonsfaktor tilgjengelighet. Når cellen er aktivert blir dette kompakte DNA gjort tilgjengelig for DNA-bindingsproteiner, for derved å tillate induksjon av gentranskripsjon (Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). Nukleær DNA assosierer med histoner for å danne et kompleks kjent som kromatin. Kjerne-histonene, betegnet H2A, H2B, H3 og H4 omgitt av 146 basepar av DNA danner den fundamentale enhet i kromatin, nukleosomet. De N-terminale haler av kjerne-histonene inneholder lysiner som er seter for post-transkripsjonell acetylering. Acetylering nøytraliserer potensialet til sidekjeden til å danne en positiv ladning på lysin-sidekjeden og er antatt å påvirke kromatin-struktur.
Histon-deacetylaser (HDAC) er sink-inneholdende enzymer som katalyserer fjerning av acetylgrupper fra e-amino-termini til lysinrester samlet nær amino-terminus av nukleosomale histoner. HD AC kan være delt inn i to klasser, den første (HD AC 1, 2, 3 og 8) representert ved gjær Rpd3-lignende proteiner og den andre (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 og 10) representert ved gjær Hdal-lignende proteiner. Den reversible prosess med acetylering er viktig for transkripsjonen regulering og cellecyklus-progresjon. HDAC-deregulering er forbundet med mange kreftformer og HDAC-inhibitorer, så som Trichostatin A (et naturlig produkt isolert fra Streptomyces hygroscopius), er vist å vise betydelige antitumor-effekter og hemning av cellevekst (Meinke, P. T., Current Medicinal Cheminstry, 8,211-235 (2001)). Yoshida et al, Exper. Cell Res., Ill, 122-131 (1988) angir at Trichostatin A forårsaker stans av rotte-fibroblaster i Gl- og G2-faser av cellecyklusen, og impliserer derved HDAC i cellecyklus-regulering. Videre er Trichostatin A vist å fremkalle terminal differensiering, hemme cellevekst og forhindre dannelsen av tumorer hos mus (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)).
Hittil er bare noen få inhibitorer av HDAC kjent på området. Det er således et behov for å identifisere ytterligere HDAC-inhibitorer.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvor:
Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl, hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, Af,7V-(Ci-6alkyi)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, .Y-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, iV-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, Af-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, C].6alkoksykarbonyl, 7V-(C].6alkyl)sulfamoyl, A^-(Ci-6alkyi)2sulfamoyl eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, iV-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci_6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller N-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-salkenyl, Ci-galkanoyl, Q-galkylsulfonyl, Ci-galkoksykarbonyl, karbamoyl, 7V-(Ci-galkyi)karbamoyl, Af7V-(Ci-galkyl)karbamoyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl, aryl, arylCi.6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, N-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, A^,iV-(Ci.6alkyl)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, aryl Ci^alkyl, arylCi-6alkoksy, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, (heterocyklyl)Ci-6alkoksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-8cykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi-éalkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-,-N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller C^alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci.6alkyl)2amino, C].6alkanoylamino, 7V-(C].6alkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller N-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl;
m er 0,1,2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er halogen;
n er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R2 kan være like eller forskjellige;
R<3>er amino eller hydroksy;
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-3alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, C^alkoksy, Ci-3alkanoyl, d^alkanoyloksy, 7V-(Ci-3alkyl)amino, A^Ci^alkylhamino, Ci-3alkanoylamino, A^-(Ci-3alkyl)karbamoyl, A^,iV-(Ci.3alkyl)2karbamoyl, Ci-3alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, C^alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-3alkyl)sulfamoyl, A^A^-(Ci-3alkyl)2sulfamoyl;
p er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
"aryl" gruppe er valgt blant fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl og fluorenyl, fortrinnsvis fenyl;
"heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er); eller
"heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen- bundet, hvor en CH2-gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er).
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper. For eksempel omfatter "Ci-galkyl" og "Ci-6alkyl" metyl, etyl, propyl, isopropyl, pentyl, heksyl, heptyl og/-butyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som 'propyl' spesifikke bare for den lineære versjon og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som 'isopropyl' er spesifikke bare for den forgrenede versjon. Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Når eventuelle substituenter er valgt fra "én eller flere" grupper skal det forstås at denne definisjonen omfatter alle substituenter som er valgt fra én av de spesifiserte grupper eller substituenter som er valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper.
"Heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er). Fortrinnsvis er "heterocyklyl" en mettet, delvis mettet eller umettet, monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen eller en 8-10 leddet bicyklisk ring som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er). Eksempler og egnede betydninger av betegnelsen "heterocyklyl" er tiazolidinyl, pyrrolidinyl, 1,3-benzodioksolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 2-azabicyklo[2,2,l]heptyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 1,3-dioksolanyl, homopiperazinyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, purinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, benzofuranyl, indazolyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, benzotriazolyl, pyrrolotienyl, imidazotienyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, pyrimidyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl,-kinolyl, kinazolinyl og 1 -isokinolinyl.
"Heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen- bundet, hvor en CH2-gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan
være oksydert for å danne S-oksyd(er). Fortrinnsvis er "heterocyklyl" en mettet, delvis mettet eller umettet, monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en CH2gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er). Eksempler og egnede betydninger av betegnelsen "heterocyklyl" er pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,4-dioksoimidazolidinyl, 2-okso-1,3,4-triazolinyl, oksazolidinyl, 2-oksazolidonyl, 5,6-dihydro-uracilyl, 1,3-benzodioksolyl, 1,2,4-
oksadiazolyl, 2-azabicyklo[2,2,l]heptyl, morfolinyl, 2-oksotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, 1,3-dioksolanyl, homopiperazinyl, tiofenyl, tienopyridinyl, tienopyrimidinyl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, indazolyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, napthyridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, isoindolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, pyrazolyl, 3-pyrrolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridonyl, pyrimidonyl og 1-isokinolinyl.
En "aryl" gruppe er for eksempel fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fluorenyl, fortrinnsvis fenyl.
Et eksempel på "Ci-6alkanoyloksy" er acetoksy. Eksempler på "Ci-galkoksykarbonyl", "Ci-6alkoksykarbonyl" og Ci^alkoksykarbonyl omfatter metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og r-butoksykarbonyl. Eksempler på C2-6alkynyl er etynyl og 2-propynyl. Eksempler på "Ci-6alkoksy" omfatter metoksy, etoksy og propoksy. Eksempler på "Ci-6alkanoylamino" og Ci-3alkanoylamino omfatter formamido, acetamido og propionylamino. Eksempler på "Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2" omfatter Ci^alkylsulfonyl, Ci-3alkylS(0)a, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl og etylsulfonyl. Eksempler på "Ci-galkanoyl", "Ci.6alkanoyl" og CMalkanoyl omfatter Ci^alkanoyl, propionyl og acetyl. Eksempler på 'W-Ci-6alkylamino" og 7V-(Ci-3alkyi)amino omfatter metylamino og etylamino. Eksempler på
'W,7V-(Ci-6alkyl)2amino" og A^Ci^alkylhamino omfatter di-7V-metylamino, di-(N-etyi)amino, di-(N-butyi)amino og N-etyl-TV-metylamino. Eksempler på "C2-8alkenyl" er C2-6alkenyl og C2-3alkenyl og omfatter vinyl, allyl og 1-propenyl. Eksempler på 'W-CCLgalkyOsulfamoyl" og'W-(C1.6alkyl)sulfamoyl" er ^-(d^alky^sulfamoyl, N-(metyi)sulfamoyl og 7V-(etyl)sulfamoyl. Eksempler på 'W-(Ci-6alkyl)2sulfamoyl" er A^,iV-(Ci-3alkyl)2Sulfamoyl, A^,A^-(dimetyl)sulfamoyl og A^-(metyl)-A^-(etyl)sulfamoyl. Eksempler på 'W-(Ci-galkyi)karbamoyl" og 'W-(Ci-6alkyl)karbamoyl" er 7V-(Ci^alkyl)karbamoyl, N-(Ci-3alkyi)karbamoyl, metylaminokarbonyl og etylaminokarbonyl.
Eksempler på "N, 7V-(Ci-galkyi)2karbamoyl" og'W,A^-(Ci-6alkyl)2karbamoyl" er A^,7V-(Ci^alkyl)karbamoyl, N-(Ci-2alkyi)2karbamoyl, dimetylaminokarbonyl og metyletylaminokarbonyl. Eksempler på "(heterocyklyl)Ci^alkyl" omfatter piperidin-1-ylmetyl, piperidin-l-yletyl, piperdin-l-ylpropyl, pyridylmetyl, 3-morfolinopropyl, 2- morfolinoetyl og 2-pyrimid-2-yletyl. Eksempler på "(heterocyklyl)Ci^alkoksy" omfatter (heterocyklyl)metoksy, (heterocyklyl)etoksy og (heterocyklyl)propoksy. Eksempler på "arylCi-6alkyl" omfatter benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl og 3-fenylpropyl. Eksempler på "aryloksy" omfatter fenoksy og naftyloksy. Eksempler på "Cj-gcykloalkyl" omfatter cyklopropyl og cykloheksyl. Eksempler på "Cj-gcykloalkylCi-ealkyl" omfatter cyklopropylmetyl og 2-cykloheksylpropyl. Eksempler på "Ci-6alkoksykarbonylamino" omfatter metoksykarbonylamino og/-butoksykarbonylamino.
Innen denne spesifikasjon blir sammensatte betegnelser anvendt for å beskrive grupper omfattende mer enn én funksjonalitet så som arylCi-6alkyl. Slike betegnelser skal tolkes som forstått av fagfolk på området. For eksempel omfatter arylC^alkyl Ci-6alkyl substituert med aryl og en slik gruppe omfatter benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl og 3-fenylpropyl.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt med, for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg er et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig sur, et alkalimetall-salt, for eksempel et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i form av en in vivo hydrolyserbar ester eller in vivo hydrolyserbart amid av en forbindelse med formel (I).
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir hydrolysen i menneske- eller dyrekroppen for å produsere stam-syre eller -alkohol. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy omfatter Ci-6alkoksymetylestere for eksempel metoksymetyl, Ci-6alkanoyloksymetylestere, for eksempel pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C3-8cykloalkoksykarbonyloksyCi-6alkylestere, for eksempel 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; l,3-dioksolen-2-onylmetylestere, for eksempel 5-metyl-l,3-dioksolen-2-onylmetyl; og Ci-6alkoksykarbonyloksyetylestere for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og kan dannes ved hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene over.
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en hydroksygruppe omfatter uorganiske estere så som fosfatestere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som som et resultat av in vivo hydrolyse av ester-nedbrytningen, gir den opprinnelige hydroksygruppe. Eksempler på a-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksy-metoksy. Et utvalg av in vivo hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy omfatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (hvilket gir alkylkarbonat-estere), dialkylkarbamoyl og 7V-(A^7V-dialkylaminoetyl)-A^-alkylkarbamoyl (hvilket gir karbamater), N, N-dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Eksempler på substituenter på benzoyl omfatter morfolino og piperazino bundet fra et ring-nitrogenatom via en metylengruppe til 3- eller 4-stilling av benzoylringen.
En egnet betydning for et in vivo hydrolyserbart amid av en forbindelse med formel (I) inneholdende en karboksygruppe er for eksempel et JV-Ci^alkyl- eller A^di-Ci-6alkyl-amid så som 7V-metyl-, N- etyl-, N-propyl-, N, N- dimetyl-, 7V-etyl-7V-metyl- eller N-dietyl-amid.
Noen forbindelser med formel (I) kan ha chirale sentere og/eller geometrisk isomer-sentere (E- og Z- isomerer) og det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike optiske diastereoisomerer og geometriske isomerer som har HDAC-hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen angår hvilken som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) som har HDAC-hemmende aktivitet.
Ytterligere betydninger for Ring A,R<1>,R2,R<3>,R<4>, m, n og p er som følger. Slike betydninger kan anvendes når det passer med hvilke som helst av kravene eller utførelsesformene definert ovenfor eller nedenfor.
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fraK.
Ring A er pyridyl, kinolyl, pyrimidyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazyl eller furanyl.
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyridazin-2-yl, furan-3-yl, morfolinyl, tiazol-2-yl, pyrimidin-6-yl, piperidin-4-yl eller piperazin-4-yl.
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, kinolin-8-yl, piperidin-4-yl eller piperazin-4-yl.
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, merkapto, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, 7V-(Ci-6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, A^,iV-(Ci.6alkyl)2amino eller Ci-6alkanoylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi^alkyl eller (heterocyklyi)Ci_6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyloksy, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi^alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller Ci.6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci-6alkoksy eller A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino.
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra fluor, klor, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, 7V-metylamino, N-etylamino, N-propylamino, N-butylamino, fenyl, naftyletyl, piperizin-l-yl, piperdin-l-yl, piperdin-4-yl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, l,2,5-tiadiazol-3-yletyl, piperdin-l-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J; W er hydroksy, metyl, etyl, etoksy, iV-(dietyi)amino, -Y-(dibutyl)amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-) eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano hydroksy, metoksy, N, N-(dimetyl)amino eller metylkarbonylamino; G, J og K er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, pentyl, 2-metylbutyl, butyl, acetyl, benzyl, 3-(pyrrol-l-yl)propyl eller pyrrolidin-2-on-(55,)-metyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller metyl; Q er cyano, hydroksy, metoksy, etoksy, metylkarbonyloksy, metoksykarbonyl,/-butoksykarbonlyamino, fenyl eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig er valgt fra metyl, etyl, propyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 3-morfolinopropyl, 2-morfolinoetyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, 3-morfolinopropyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, pyridin-3-ylmetyl eller imidazol-l-ylpropyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(R<a>)C(0)0-; hvor Ra er hydrogen eller metyl eventuelt substituert med én eller flere F;
D og F er uavhengig valgt fra fluor, metoksy eller etoksy.
R<1>er fluor, klor, amino, metyl, metoksy, 3-morfolin-4-ylpropylamino, (3-morfolin-4-yl)etylamino, acetyl, benzyl, metoksykarbonylmetyl, 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-morfolinopropoksy, 7V-(2-fluorfenyl)propanamid,
4-(dietylamino)fenylkarbonylmetyl, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propylamino, 2-piperidin-1 - yletylamino, 2-[A^,7V-(dietyl)amino]etylamino, pyridin-3-ylmetylamino, 3-piperidin-1-ylpropylamino, imidazol-l-ylpropylamino, 3-metoksypropylamino, 3-morfolinopropylamino, piperazin-l-yl, 7V-etylamino, 4-metylpiperazin-l-yl, 1- (3-fenoksy)propyl, l-(3-cyanofenyl)metyl, l-(4-cyanofenyl)metyl, tetrahydrofuran-2- ylmetyl, l-(3-benzyloksy)propyl, 3-metoksybenzyl, 2,3-dihydroksypropyl,
2-(metylkarbonyloksy)etyl, 3-(pyrrol-1 -yl)propyl, l-[3-(2-metoksyetoksy)]propyl, 2-(4-acetamidofenyoksy)etyl, 2-(/-butoksykarbonylamino)etyl,
2-(/-butoksykarbonylamino)propyl, 2-[(2-metoksyfenyl)oksy]etyl, (1,2,3,4-tetrahydrokinolin-1 -yl)acetyl, 2-[7V-(2-fluorfenyl)ylacetamid]etyl, metoksykarbonylmetyl, 2-(etoksy)etyl, 4-metylpent-3-enyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, 1-(2S)-2-metylbutyl, 4-(benzyloksy)butyl, 2-[4-(nitro)fenoksy)]etyl, 2-[A^A^-(dibutyl)amino]etylamino, 3-[(7V-metyl-7V-fenyl)amino]propylamino, Af-3-[2-(dimetylamino)etoksy]propylamino, 2-[4-(acetamido)fenoksy]etyl, 2 - [4-(hydroksyfenoksy)] ety 1, 1,2,5 -tiadiazol-3 -y lety 1, piperdin-1 -y lmety 1, 2-[4-(klor)fenoksy]etyl, pyrrolidin-2-on-(55)-metyl, fenylaminokarbonyloksymetyl, cykloheksylaminokarbonyloksymetyl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl eller pyridin-2-ylmetyl.
R<1>er halogen, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-3alkanoyloksy,A^-(Ci-3alkyl)amino, A^,7V-(Ci-3alkyl)2amino, Ci^alkanoylamino, 7V-(Ci-3alkyl)karbamoyl, N, N-( C\- 3 alky l)2karbamoy 1.
R<1>er halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci-6alkoksy.
R<1>er halogen, amino, metyl eller metoksy.
m er 0, 1, 2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige, m er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige,
m er 0 eller 1.
m er 0.
m er 1.
R<2>er halogen.
R<2>er fluor eller klor.
R<2>er fluor.
n er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige,
n er 0 eller 1.
ner 0.
n er 1.
R<3>er amino eller hydroksy.
R<3>er amino.
R<3>er hydroksy.
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy eller karbamoyl.
R<4>er halogen, cyano, trifluormetyl eller trifluormetoksy.
R<4>er halogen.
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige,
p er 0 eller 1.
p er 0.
p er 1.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K;
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Af-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)C].6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, merkapto, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, A^,iV-(Ci.6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino eller C].6alkanoylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci-6alkyl;
Q er cyano, hydroksy, Ci^alkoksy, C^alkanoyloksy, Ci_6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-) eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi-6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<a>)-, -N(R<a>)C(0)0 -, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller d-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci^alkoksy eller Af-(Ci-6alkyl)2amino;
m er 0, 1, 2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er fluor eller klor;
n er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige;
R<3>er amino eller hydroksy;
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy eller karbamoyl;
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fraK; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra fluor, klor, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, 7V-metylamino, N-etylamino, 7V-propylamino, N-butylamino, fenyl, naftyletyl, piperazin-l-yl, piperidin-l-yl, piperidin-4-yl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, l,2,5-tiadiazol-3-yletyl, piperidin-l-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, metyl, etyl, etoksy, 7V-(dietyi)amino, N-(dibutyi)amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano, hydroksy, metoksy, N, N-(dimetyl)amino eller metylkarbonylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, pentyl, 2-metylbutyl, butyl, acetyl, benzyl, 3-(pyrrol-l-yl)propyl eller pyrrolidin^-on-^S^-metyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller metyl;
Q er cyano, hydroksy, metoksy, etoksy, metylkarbonyloksy, metoksykarbonyl,/-butoksykarbonylamino, fenyl eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-) eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 3-morfolinopropyl, 2-morfolinoetyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, 3-morfolinopropyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, pyridin-3-ylmetyl eller imidazol-l-ylpropyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(R<a>)C(0)0-; hvor Ra er hydrogen eller metyl eventuelt substituert med én eller flere F;
D og F er uavhengig valgt fra fluor, metoksy eller etoksy;
m er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er fluor;
n er 0 eller 1;
R<3>er amino;
R<4>er halogen;
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilket som helst av eksemplene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilken fremgangsmåte (hvor Ring A,R<1>,R2, R<3>, R<4>, m, n og p er, hvis ikke på annen måte spesifisert, som definert i formel (I)) som omfatter:
(a) Omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor X er en reaktiv gruppe, med en forbindelse med formel (III) hvor L<1>og L2 er ligander; (b) Omsetning av en forbindelse med formel (IV) hvor L og L er ligander, med en forbindelse med formel (V)
hvor X er en reaktiv gruppe; eller
(c) Omsetning, i nærvær av 4-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid, av en forbindelse med formel (VI)
med en forbindelse med formel (VII)
og deretter hvis nødvendig:
i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller
ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.
En egnet base for fremgangsmåte (a), (b) eller (c) er for eksempel en organisk amin-base så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, eller for eksempel et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliurnkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid eller et metallalkoksyd så som natriumetoksyd.
En egnet reaktiv gruppe X er for eksempel halogen, alkoksy, aryloksy eller sulfonyloksygruppe, for eksempel klor, brom, metoksy, fenoksy, metansulfonyloksy, triflurometansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy. Reaksjonene blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkanol eller ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som toluen eller et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonene blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 250°C, fortrinnsvis i området 40 til 80°C;
En egnet betydning for ligandene L og L som er til stede på boratomet omfatter for eksempel en hydroksy-, (l-4C)alkoksy- eller (l-6C)alkyl-ligand, for eksempel en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- eller butyl-ligand. Alternativt kan ligandene L<1>og L2 være bundet slik at de, sammen med boratomet som de er bundet til, danner en ring. For eksempel kan L<1>og L2 sammen definere en oksy-(2-4C)alkylen-oksygruppe, for eksempel en oksyetylenoksy- eller oksytrimetylenoksygruppe slik at de, sammen med boratomet som de er bundet til, danner en cyklisk boronsyreestergruppe.
En egnet katalysator for fremgangsmåte (a) eller (b) omfatter for eksempel en metallisk katalysator så som en palladium(O)-, palladium(II)-, nikkel(O)- eller nikkel(II)-katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), palladium(II) klorid, palladium(II) bromid, bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid, tetrakis(trifenylfosfin)nikkel(0), nikkel(II) klorid, nikkel(II) bromid eller bis(trifenylfosfin)nikkel(II) klorid. I tillegg kan en fri radikal initiator hensiktsmessig være tilsatt, for eksempel en azo-forbindelse så som azo(bisisobutyronitril);
Det vil forstås at visse av de forskjellige ring-substituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannes ved konvensjonelle funksjonell gruppe-modifikasjoner enten før eller umiddelbart etter prosessene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet ved fremgangsmåte-aspektet av foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingeIsene for slike prosedyrer er velkjentee innen det kjemiske området. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføring av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføring av en acylgruppe ved anvendelse av, for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts-betingelser; innføring av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts-betingelser; og innføring av en halogen-gruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil også forstås at i noen av reaksjonene nevnt her kan det være nødvendig/ønskelig å beskytte hvilke som helst sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller f-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor varierer nødvendigvis med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes ved for eksempel hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en f-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre for eksempel bortris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe, så som en benzylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en esterdannende gruppe, for eksempel en metyl- eller en etylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller for eksempel en f-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes på hvilket som helst hensiktsmessig stadium i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker velkjent innen det kjemiske området.
Biologiske forsøk
De følgende forsøk kan anvendes for å måle virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som HDAC-inhibitorer, som inhibitorer in vitro for samlede histon-deacetylaser fra nukleære ekstrakter fremstilt fra den humane cervikale kreftcellelinje HeLa, som inhibitorer in vitro av rekombinant human HDAC1 produsert i Hi5 insektceller og som induktorer in vitro av Histon H3-acetylering i hele celler.
(a) In vitro enzvm- forsøk av samlet histon- deacetylaser
HDAC-inhibitorer ble screenet mot samlede histon-deacetylaser fra nukleære ekstrakter fremstilt fra den humane cervikale kreftcellelinje HeLa.
Deacetylase-forsøket ble utført i en 40 ul reaksjon. 2,5 ug av nukleær ekstrakt
fortynnet i 15 ul reaksjonsbuffer (25 mM TrisHCl (pH 8), 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1,1 mM MgCb) ble blandet med enten buffer alene (5 ul) eller buffer inneholdende forbindelse (5 ul) i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 25 uM fluor-de-lys substrat (Biomol) fortynnet i 20 (il buffer ble deretter satt til reaksjonen og inkubert i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av et likt volum (40 ul) fluor de lys developer (Biomol) inneholdende Trichostatin A med 2 uM. Reaksjonen fikk utvikles i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter ble fluorescens målt ved en eksitasjonsbølgelengde på 360 nM og en emisjonsbølgelengde på 465 nM. IC50verdier for HDAC-enzyminhibitorer ble bestemt ved å frembringe doserespons-kurver med individuelle forbindelser og bestemme konsentrasjonen av inhibitor som ga femti prosent reduksjon i det maksimale signalet (ingen inhibitor kontroll).
(b) In vitro enzvmforsøk med rekombinant HDAC1
HDAC-inhibitorer ble screenet mot rekombinant human HDAC1 produsert i Hi5 insektceller. Enzymet ble klonet med et FLAG merke ved C-terminal av genet og affinitetsrenset ved anvendelse av Anti-FLAG M2 agarose fra SIGMA (A2220).
Deacetylase-forsøk ble utført i en 50 (il reaksjon. 75 ng enzym fortynnet i 15 (il reaksjonsbuffer (25 mM TrisHCl (pH 8), 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1,1 mM MgCl2) ble blandet med enten buffer alene (5 (il) eller buffer inneholdende forbindelse (10 (il) i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 50 uM fluor-de-lys substrat (Biomol) fortynnet i 25 (il buffer ble deretter satt til reaksjonen og inkubert i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av et likt volum (50 (il) fluor de lys developer (Biomol) inneholdende Trichostatin A med 2 uM. Reaksjonen fikk utvikles i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter ble fluorescens målt ved en eksitasjonsbølgelengde på 360 nM og en emisjonsbølgelengde på 465 nM. IC50verdier for HDAC enzyminhibitorer ble bestemt ved å frembringe doserespons-kurver med individuelle forbindelser og bestemme konsentrasjonen av inhibitor som gir femti prosent reduksjon i det maksimale signalet (ingen inhibitor kontroll).
(c) In vitro enzvmforsøk med histon- deacetylase- aktivitet i hele celler
Histon H3-acetylering i hele celler ved anvendelse av immunohistokjemi og analyse ved anvendelse av Cellomics arrayscan. A549 celler ble podet i 96 brønn plater med lxlO<4>celler/brønn og fikk adhere natten over. De ble behandlet med inhibitorer i 24 timer og deretter fiksert i 1,8% formaldehyd i tris-bufret saltvann (TBS) i én time. Celler ble permeabilisert med iskald metanol i 5 minutter, skyllet i TBS og deretter blokkert i TBS 3% lav-fett tørrmelk i 90 minutter. Celler ble deretter inkubert med polyklonale antistoffer spesifikke for det acetylerte histon H3 (Upstate #06-599) fortynnet 1 i 500 i TBS 3% melk i én time. Celler ble skyllet tre ganger i TBS og deretter inkubert med fluorescein-konjugerte sekundære antistoffer (Molecular Probes #A11008) & Hoechst 333542 (1 ug/ml) (Molecular Probes #H3570) i TBS 1% Bovint serumalbumin (Sigma #B6917) i én time. Ubundet antistoff ble fjernet ved tre skyllinger med TBS og etter den endelige skylling ble 100 (il TBS satt til cellene og platene forseglet og analysert ved anvendelse av Cellomics arrayscan.
EC50verdier for HDAC-inhibitorer ble bestemt ved å frembringe doserespons-kurver med individuelle forbindelser og deretter bestemme konsentrasjonen av inhibitor som ga femti prosent av det maksimale signalet (referanse-forbindelse kontroll - Trichostatin A (Sigma)).
Selv om de farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formel (I) varierer med strukturell forandring som forventet, kan generelt aktivitet som forbindelser med formel I hadde, demonstreres for de følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av ovenfor tester (a) og (b):-
Test (a):- IC50i området, for eksempel < 50,0 uM;
Test (b):- IC50i området, for eksempel < 2,5 uM;
Test (c):- EC50i området, for eksempel < 9,0 uM;
I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derav, som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en
tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som et suppositorium.
Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Forbindelsen med formel (I) vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsområde til dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg og dette gir normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 1-50 mg/kg anvendt. Imidlertid vil den daglige dosen nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av legen som behandler hvilken som helst spesiell pasient.
Vi har funnet at forbindelsene definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er effektive cellecyklus-inhibitorer (anti-celleproliferasjonsmidler), hvilken egenskap er antatt å oppstå fra deres HDAC-hemmende egenskaper. Vi antar også at forbindelsene over kan medvirke til hemning av angiogenese, aktivering av apoptose og differensiering. Følgelig er forbindelsene over forventet å være anvendelige ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert alene eller til dels av HDAC-enzymer, dvs. forbindelsene kan anvendes for å produsere en HDAC-hemmende effekt hos et varmblodig dyr med behov for slik behandling. I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor for anvendelse som et medikament.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft, spesielt lungekreft, kolorektal kreft, brystkreft, prostatakreft, lymfom og leukemi.
Kreft som er mottagelig for behandling med foreliggende oppfinnelse omfatter øsofageal kreft, myelom, hepatocellulær, pankreatisk og cervikal kreft, Ewings tumor, nevroblastom, kaposis sarkom, eggstokk-kreft, brystkreft, kolorektal kreft, prostatakreft, blærekreft, melanom, lungekreft [omfattende ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og småcellet lungekreft (SCLC)], gastrisk kreft, hode- og hals-kreft, hjerne-kreft, nyre-kreft, lymfom og leukemi.
Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell celle-proliferasjonssykdom nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg er antatt.
Den HDAC-hemmende aktivitet definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til en forbindelse over, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen. Innen området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige former av behandling for å behandle hver pasient med kreft. Innen medisinsk onkologi kan de andre komponent(er) av slik kombinert behandling i tillegg til den cellecyklus-hemmende behandlingen definert ovenfor være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av anti-tumor midler: (i) andre cellecyklus-hemmende midler som virker ved samme eller forskjellige mekanismer fra de definert ovenfor, for eksempel cyklin-avhengig kinase- (CDK) inhibitorer, spesielt CDK2-inhibitorer; (ii) cytostatiske midler så som antioøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen), progestogener (for eksempel megestrol acetat), aromatase-inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteron-acetat), LHRH-agonister og antagonister (for eksempel goserelin-acetat, luprolid), inhibitorer av testosteron 5a-dihydroreduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer så som marimastat og inhibitorer av urokinase-plasminogen aktivator reseptor-funksjon) og inhibitorer av vekstfaktor-ftinksjon, (slike vekstfaktorer omfatter for eksempel vaskulær endotel-vekstfaktor, epitel-vekstfaktor, blodplateavledet vekstfaktor og hepatocytt-vekstfaktor; slike inhibitorer omfatter vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktor-reseptor-antistoffer, tyrosinkinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer); (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt innen medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater så som metotrexat, fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil-, purin- og adenosin-analoger, cytosin-arabinosid); antitumor-antibiotika (for eksempel antracykliner så som doxorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platina-derivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogensennep, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosouirnstoffer, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider så som vincrisitin og taxoider så som taxol, taxotere); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodofyllotoksiner så som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan); (iv) antiangiogene midler som virker ved forskjellige mekanismer fra de definert ovenfor (for eksempel reseptor-tyrosinkinaser så som Tie-2, inhibitorer av integrin avP3 funksjon, angiostatin, razoxin, thalidomid) og omfattende vaskulære målrettingsmidler; og (v) differensieringsmidler (for eksempel retinsyre og vitamin D).
I tillegg til anvendelse av dem i terapeutisk medisin er forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter også anvendelige som farmakologiske verktøy i utvikling og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for evaluering av virkningene av inhibitorer av cellecyklus-aktivitet i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søking etter nye terapeutiske midler.
Når et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller anvendelse av en forbindelse med formel (I) som et medikament eller anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament eller anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved behandling av kreft, er beskrevet her, skal det forstås at her omfatter definisjonen av forbindelsen med formel (I) forbindelsene N-(2-amino-6-hydroksyfenyl)-4-( 1 -mety lhomopiperazin-4-yl)benzamid;
N-(2-amino-6-metylfenyl)-4-( 1 -metylhomopiperazin-4-y l)benzamid;
N-(2-aminofenyl)-4-( 1 -/-butoksykarbonylhomopiperazin-4-yl)benzamid; og N-(2-aminofenyl)-4-( 1 -metylhomopiperazin-4-yl)benzamid.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler hvor, generelt:
(i) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon hvis ikke annet er angitt; (ii) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning /' vakuum og opparbeidelse-prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved "flash" prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland eller høytrykks-væskekromatografi (HPLC) ble utført på Cl8 revers fase silika, for eksempel på en Dynamax C-18 60Å preparativ reversert-fase kolonne; (iv) utbytter, hvor angitt, er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) generelt ble strukturene til sluttproduktene med formel (I) bekreftet ved kjernemagnetisk resonans (NMR) og/eller massespektral-teknikker; hurtig atom-bombardement (FAB), massespektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et Platform spektrometer og, som det passet ble enten positive ionedata eller negative ionedata oppsamlet; NMR kjemiske skift verdier ble målt på delta skala [protonmagnetiske resonansspektra ble bestemt ved anvendelse av et Jeol JNM EX 400 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 400 MHz, Varian Gemini 2000 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 300MHz eller et Bruker AM300 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 300MHz]; de følgende forkortelser er anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred; (vi) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendigkarakterisertog renhet ble bedømt ved tynnskikt-kromatografisk, HPLC-, infra-rød- (IR) og/eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat eller et oljebad-apparat; smeltepunkter for sluttproduktene med formel (I) ble bestemt etter krystallisasjon fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding;
(viii) de følgende forkortelser er anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
THF tetrahydrofuran
Eksempel 1
N-(2-aminofenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamid (Metode 1; 100 mg, 0,26 mmoi), 1,4-dioksan (2 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 20 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med isoheksan og dietyleter og tørket /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydroklorid (43 mg, 46%); NMR- spektrum: (DMSO-ds) 7,31 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,96 (d, 2H), 10,62 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>290.
Eksempel 2
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 1. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens hydrokloridsalt.
Eksempel 3
N-(2-aminofenyl)-4-morfolinobenzamid
En løsning av l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17; 104 mg, 0,5 mmol) i DMF (1,6 ml) ble satt til 4-morfolinobenzosyre (149 mg, 0,5 mmol) fulgt av 4-(4,6-dimetolcsy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (Metode 18, 138 mg, 0,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum og det resulterende residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert, deretter vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat og deretter filtrert. De organiske ekstrakter ble konsentrert til halvparten og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 64 timer og det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoffet ble renset ved preparativ masse-trigget HPLC, under eluering med en økende gradient av acetonitril i vann (som inneholder 5%
(volum/volum) av en 1% (volum/volum) løsning av maursyre i metanol), hvilket ga tittelforbindelsen (17 mg, 12%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 3,25 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 9,31 (brs, 1H); Massespektrum: M+H<+>298.
Eksempel 4
N-(2-aminofenyl)-4-(l-metylpiperidin-4-yl)benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 48 mg, 0,16 mmol) ble omrørt og oppløst i vannfri DMF (2 ml) ved omgivelsestemperatur. Kaliumkarbonat (23 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt fulgt av jodmetan (0,01 ml, 0,16 mmol) og blandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (16 mg, 32%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,70 (m, 4H), 1,96 ( m, 2H), 2,18 ( s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,84 (b, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,54 (b, 1H); Massespektrum: M+H<+>310.
Eksempel 5
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid
En 4M løsning av hydrogenklorid i dioksan (5 ml, 20 mmol) ble satt til en omrørt løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-( 1 -t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzamid (Metode 15, 693 mg, 1,40 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert og vasket med dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i vann og gjort basisk til pH 12 med 2M løsning av vandig natriumhydroksyd. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (338 mg, 82%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,52 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,84 (br, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 9,53 (br, 1H); Massespektrum: M+H<+>296.
Eksempel 6
N-(2-aminofenyl)-4-(l-metylpiperazin-4-yl)benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofeny l)-4-( 1 -metylpiperazin-4-yl)benzamid (Metode 16, 196 mg, 0,48 mmol) ble oppløst i en IM løsning av hydrogenklorid i dietyleter (7,2 ml, 7,2 mmol) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Til det faste stoffet ble satt en 2M løsning av vandig natriumhydroksyd (5 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (16 mg, 11%); NMR- spektrum: (CDCI3) 2,36 (s, 3H), 2,57 (t, 4H), 3,33 (t, 4H), 3,88 (br, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,91 (d, 2H) 7,06 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (m, 2H); Massespektrum: M+H<+>311.
Eksempel 7
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(3-morfolinoamino)-propyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoaminopropyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid-trihydroklorid (Metode 19, 28 mg, 0,052 mmol) ble oppløst i vann (2 ml) og gjort basisk til pH 10 ved tilsetning av 28% vandig ammoniumhydroksyd-løsning (2 dråper). Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 40°C natten over, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (9 mg, 40%); NMR (DMSO-dé): 1,75 (m, 2H), 2,37 (m, 6H), 3,41 (brm, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,92 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 9,74 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>433.
Eksempel 8
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(2-morfolinoaminoetyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoaminoetyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid-trihydroklorid (Metode 24,22 mg, 0,042 mmol) ble omsatt på analog måte som den beskrevet for Eksempel 7, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (12 mg, 68%); NMR (DMSO-de): 2,45 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,92 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,74 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>419.
Eksempel 9
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 2. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens hydrokloridsalt.
Eksempel 10
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 3. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens hydrokloridsalt.
Eksempel 11
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 7 ble det passende
N-(2-aminofenyl)-benzamidhydrokloridsalt-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 4. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens fri base.
Eksempel 12
N-(2-aminofenyl)-4-[5-(piperidin-l-ylmetyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[5-(piperidin-1 -ylmetyl)-l ,3-tiazol-2-yl]benzamid (Metode 51, 271 mg, 0,54 mmol) ble suspendert i 1,4 dioksan (4 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og lufttørket, hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt. Det rå faste stoffet ble renset ved anvendelse av en Oasis MCX kolonne, under eluering med metanol/diklormetan (0-100%) deretter 2M ammoniakk i metanol/metanol (0-20%), hvilket ga tittelforbindelsen som dens fri base (119 mg, 56%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,61 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 9,78 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>402.
Eksempel 13
N-(2-aminofenyl)-4- [2-({3- [2-(dimetylamino)etoksy] propyl} amino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Til en løsning av dimetylaminoetoksypropylamin (2,02 mg, 12,5^mol) i N,N-dimetylacetamid (125^1), ble satt en løsning av N-(2-aminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 62, 2,2 mg, 5^mol) i N,N-dimetylacetamid (100^1). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og omrørt i en periode på 16 timer, før den ble inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+>435.
Eksempel 14
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 13 ble N-(2-aminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 62) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 5.
Eksempel 15
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5 ble det passende N-(2-aminofenyl)benzamidhydrokloridsalt-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 6. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens fri base.
Eksempel 16
N-(2-aminofenyl)-4-piperazin-l-ylbenzamid
Til en løsning av 4-(4-t-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)benzosyre (1,0 g, 3,3 mmol) og l-(t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17, 0,68 g, 3,3 mmol) i DMF (10 ml) ble satt 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-me1ylmorfoliniumklorid (1,1 g, 4,0 mmol)
(Metode 18). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble konsentrert/vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble separert og den vandige reekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 4:1-1:1 isoheksan/etylacetat). Produktet ble oppløst i 1,4-dioksan (2,5 ml) og behandlet med en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2,5 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, behandlet med en 2M vandig løsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (176 mg, 92%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 2,89 (t, 4H), 3,25 (t, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,66 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,48 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>297.
Eksempel 17
(RS)-N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid
Til en løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-3-ylbenzamid (2,0 g, 5,1 mmol) (Metode 3) i etanol (20 ml) ble satt PtCh(200 mg) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av hydrogen ved 80 Bar i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble filtrert og inndampet, hvilket ga
(RS)-N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid (1,9 g, 94%).
Til en løsning av (RS)-N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid (1,0 g, 2,5 mmol) i 1,4-dioksan (9,5 ml) ble satt en løsning av hydrogenklorid (4M i 1,4-dioksan, 9,5 ml, 38 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Det faste stoffet dannet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket /' vakuum. Det ble behandlet med en 2M løsning av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (0,73 g, 99%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 1,71 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 9,61 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>296. Eksempel 18 N-(2-aminofenyl)-4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamid-dihydroklorid t-butyl-4- {4-[({2-[(t-butoksykarbonyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-l(2//)-karboksylat (Metode 71, 62 mg, 0,13 mmol) ble omrørt og oppløst i 1,4-dioksan (0,4 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (0,4 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket /' vakuum ved 60°C, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (34 mg, 89%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 9,27 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>294.
Eksempel 19
N-(2-aminofenyl)-4-(l-{3-[(2-fluorfenyl)amino]-3-oksopropyl}piperidin-4-yl)benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 162 mg, 0,55 mmol), kaliurnkarbonat (153 mg, 1,1 mmol) og (2-fluorfenyl)-3-brompropionamid (149 mg, 0,61 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 20 timer. Blandingen ble konsentrert / vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 0-25% metanol/diklormetan, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (76 mg, 30%); NMR- spektrum: (CDC13) 1,92 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,64 (m, 2H) 2,72 (t, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (t, 1H), 11,39 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 461.
Eksempel 20
4-(l-acetylpiperidin-4-yl)-N-(2-aminofenyl)benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 30 mg, 0,10 mmol) ble omrørt og oppløst i N,N-dimetylacetamid (2 ml) og eddiksyreanhydrid (0,011 ml, 0,11 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (23 mg, 68%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,48 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,55 (s, 1H); Massespektrum : M+H<+>338.
Eksempel 21
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 19 ble N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5) omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 7.
Eksempel 22
N-(2-aminofenyl)-4-[l-(4-brombenzoyl)piperidin-4-yl]benzamid
Til en løsning av 4-brombenzosyre (1,0 g, 3,3 mmol) i DMF (5 ml) ble satt benzotriazolyloksytripyrollidinofosfonium-heksafluorfosfat (99 mg, 0,19 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 50 mg, 0,17 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Den resulterende løsning ble absorbert på en SCX-2 kolonne, vasket med metanol (2 kolonne-volumer) og eluert med en 2M løsning av ammoniakk i metanol (2 kolonne-volumer), hvilket ga produktet. Dette ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 0-20% metanol/diklormetan), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (29 mg, 18%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,43 (d, 4H), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 9,60 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>478.
Eksempel 23
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 19
ble (RS)-N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 8.
Eksempel 24
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 19 ble N-(2-aminofenyl)-4-piperazin-l-ylbenzamid (Eksempel 16) omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 9.
Fremstilling av utgangsmaterialene
Utgangsmaterialene for eksemplene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller blir lett fremstilt ved standard metoder fra kjente materialer. For eksempel er de følgende reaksjoner illustrasjoner men ikke begrensninger av fremstilling av noen av utgangsmaterialene anvendt i reaksjonene ovenfor.
Metode 1
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-brombenzamid (Metode 14; 136 mg, 0,33 mmol), pyridin-4-boronsyre (48 mg, 0,39 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (5 mg, 0,005 mmol), THF (2 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (2 ml) ble omrørt ved 55°C under en atmosfære av argon i 96 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (103 mg, 80%), som ble anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>390.
Metode 2
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-kinolin-8-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-brombenzamid (Metode 14; 200 mg, 0,5 mmol), 8-kinolin-boronsyre (104 mg, 0,6 mmol), te£rø£ws(trifenylfosfin)palladium (8 mg, 0,007 mmol), 1,2-dimetoksyetan (3 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml) ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av argon i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles før den ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med metanol/diklormetan (0-10%), hvilket ga tittelforbindelsen (201 mg, 84%); NMR- spektrum: (DMSO-de): 1,47 (s, 9H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (t, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 9,91 (s, 1H), Massespektrum: M+H<+>: 440.
Metode 3
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-3-ylbenzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med Metode 2 og anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>390.
Metode 4
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-2-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylammofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl) benzamid (Metode 13; 132 mg, 0,3 mmol), 2-brompyridin (40 mg, 0,25 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (4 mg, 0,004 mmol), 1,2-dimethyoksyetan (1,5 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (1,5 ml) ble omrørt ved 80-85°C under en atmosfære av argon i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles før den ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble separert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (86 mg, 74%) som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>390.
Metode 5- 12
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl) benzamid-utgangsmateriale omsatt med den passende brom-forbindelse, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 10. Når nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med metanol/diklormetan (1:10).
Metode 13
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylammofenyl)-4-brombenzamid (Metode 14; 3,0 g, 7,7 mmol) ble satt til en løsning av bis-pinacolato-diboron (2,3 g, 9,2 mmol),
l,r-bis(difenylfosfino)ferrocendiklorpalladium(II)klorid (157 mg, 0,19 mmol) og kaliumacetat (2,3 g, 23 mmol) i DMF (48 ml) ved 80°C under en atmosfære av argon i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles og løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (3,9 g, kvantitativt), som ble anvendt uten ytterligere rensning; NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,14 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H). 7,79 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+->Boc) 383.
Metode 14
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-brombenzamid
4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-me1ylmorfoliniurnklorid (Metode 18; 5,4 g, 19,4 mmol) ble satt til en løsning av 4-brombenzosyre (3,5 g, 17,4 mmol) og l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17; 4,3 g, 20,9 mmol) i DMF (100 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. De organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av
natriumhydrogenkarbonat, vann, IM vandig saltsyre, vann og saltvann, før den ble tørket over magnesiumsulfat. De organiske faser ble deretter inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (7,1 g, kvantitativt), som ble anvendt uten ytterligere rensning. NMR- spektrum: (DMSO-ck): 1,45 (s, 9H), 7,18 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (d, 2H). 7,90 (d, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+>- Boe) 291.
Metode 15
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzamid
l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17, 3,1 g, 14,7 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzosyre (4,1 g, 13,4 mmol) i DMF (50 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (Metode 18, 4,45 g, 16,1 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende gummi ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 1% metanol/diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen som et skum (5,44 g, 82%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,60 (br, 1H), 9,74 (br, 1H), Massespektrum: (M+Ff-Boc) 396.
Metode 16
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(l-metylpiperazin-4-yl)benzamid 4-(l-metylpiperazin-4-yl)benzosyre (250 mg, 1,13 mmol) og l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17,331 mg, 1,59 mmol) ble oppløst i DMF (3 ml). 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (Metode 18, 313 mg, 1,13 mmol) ble tilsatt og den resulterende løsning ble omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble hellet i vann og ekstrahert mange ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 99:1-^9:1 diklormetan:metanoi), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi som krystalliserte ved utgnidning (240 mg, 52%); Massespektrum: M+H<+>411.
Metode 17
l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til litteratur-metoden beskrevet i Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M. ;J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 1321-1329.
Metode 18
4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid
4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid ble fremstilt i henhold til litteraturprosedyren beskrevet i Kunishima, M., Kawachi, C, Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55,13159-13170.
Metode 19
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(3-morfolinoaminopropyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid-trihydroklorid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoammopropyl)-pyrimidin-6-yl]ben (Metode 20, 64 mg, 0,120 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (1,5 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og lufttørket, hvilket ga tittelforbindelsen (som dens hydrokloridsalt) som et gråhvitt, fast stoff (62 mg, 95%); Massespektrum: M+H<+>433.
Metode 20
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-{2-[(3-morfolinoaminopropyl)amino-pyrimidin-6-yl}benzamid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-6-yl)benzamid (Metode 21, 62,5 mg, 0,133 mmol) ble oppløst i en blanding av THF (2 ml) og 7V-dimetylacetamid (2 ml) og 7V-(3-aminopropyl)morfolin (60\il, 0,411 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og løsningsmidler fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved eluering gjennom silika med 5% metanol i diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (65 mg, 92%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 2,37 (m, 6H), 3,40 (br, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>534.
Metode 21
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-6-yl)benzamid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-tiometyl-pyrimidin-6-yl)benzamid (Metode 22,140 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i metanol (8 ml) og en liten mengde av etylacetat, fulgt av en løsning av Oxone<®>(630 mg, 1,02 mmol) i vann (4 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time før den ble fordelt mellom etylacetat og en blanding av vann og mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ekstrahert med ytterligere aliquoter av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning til tørrhet ga tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver (126 mg, 84%); NMR- spektrum: (DMSO-dé) 1,45 (s, 9H), 3,54 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,48 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 10,02 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+>-Boe) 369.
Metode 22
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-tiometyl-pyrimidin-6-yl)benzamid
4-jod-2-metyltiopyrimidin (Metode 23, 360 mg, 1,43 mmol) ble omsatt med N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl) benzamid (Metode 13, 631 mg, 1,44 mmol) på analog måte som den beskrevet i Metode 4, hvilket ga den rå tittelforbindelsen. Denne ble renset ved eluering gjennom silika med en løsning av
etylacetat i isoheksan (25% til 50% (volum/volum)), hvilket ga den rene tittelforbindelse som et blekgult skum (306 mg, 49%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+>- tBu) 381.
Metode 23
4-jod-2-metyltiopyrimidin
4-klor-2-metyltiopyrimidin (5 g, 31,15 mmol) ble satt dråpevis til en avkjølt 57% vandig jodhydrogensyreløsning (0°C). Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 30 minutter, før oppvarmning til omgivelsestemperatur og omrøring i 24 timer. Vandig natriumbikarbonat ble deretter forsiktig tilsatt og den resulterende suspensjon gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i kokende isoheksan og avkjølt i kjøleskap natten over. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløse nåler (5,4 g, 69%); NMR- spektrum:
(CDC13) 2,55 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,98 (d, 1H); Massespektrum: M+H<+>253.
Metode 24
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(2-morfolinoaminoetyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid-trihydroklorid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoaminoetyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid (Metode 25, 59 mg, 0,113 mmol) ble omsatt på analog måte som den beskrevet for Metode 19, hvilket ga tittelforbindelsen (som dens hydrokloridsalt) som et beige, fast stoff (56 mg, 94%); Massespektrum: M+H<+>419.
Metode 25
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-{2-[(2-morfolinoaminoetyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-6-yl)benzamid (Metode 21, 62,5 mg, 0,133 mmol) ble omsatt med 7V-(2-aminoetyl)morfolin (60 \il, 0,457 mmol) på analog måte som den beskrevet i metode 20, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (66 mg, 96%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 2,45 (brm, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (brm, 2H), 3,58 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>519.
Metode 29
Ar<->(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-{2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzamid
Til et 24mm x 150mm pyrex-rør, fylt med 3-aminopropylpiperidin (73 mg, 0,51 mmol), ble satt en løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid (Metode 52, 85 mg, 0,20 mmol) i N,N-dimetylacetamid (4,6 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 50°C og omrørt i 16 timer, før den ble inndampet til tørrhet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (5-15%), hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg, 45%); Massespektrum: M+H<+>531.
Metode 30- 36
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 29, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid-utgangsmateriale (Metode 52) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 11. Når nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (5-15%).
Metode 37
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(3-morfolin-4-ylpropoksy)pyridin-4-yl]benzamid
Til en suspensjon av natriumhydrid i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt, dråpevis med sprøyte, en løsning av 3-N-morfolinopropanol (147 mg, 1,01 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under en argonatmosfære, i 30 minutter, deretter tilsatt, med kanyle, til en løsning avN-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-2-fluorpyridin-4-ylbenzamid (Metode 8,119 mg, 0,29 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen ble deretter omrørt under en argonatmosfære i 2 timer ved omgivelsestemperatur, før den ble oppvarmet til 50°C og omrørt i ytterligere 5,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles før den ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble separert og vandige ekstrahert videre med etylacetat. De samlede organiske lag ble deretter kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (20 g), under eluering med metanol/diklormetan (0-10%), hvilket ga tittelforbindelsen (70 mg, 45%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 1,92 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,36 (t, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,91 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>533.
Metode 38
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(6-metylpyridin-3-yl)benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 1,20 g, 2,74 mmol) omsatt med 2-metyl-5-brompyridin (505 mg, 2,94 mmol). Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (90 g), under eluering med etylacetat/isoheksan (40-100%), hvilket ga tittelforbindelsen (504 mg, 46%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,08, (d, 3H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,89 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>404.
Metode 39
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-{2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amino]tieno[3,2-<f|-pyrimidin-4-yl}benzamid
En løsning av 3-aminopropylpiperidin (60 ul, 0,38 mmol) og
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-(/]pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 54, 81 mg, 0,15 mmol) i N,N-dimetylacetamid ble oppvarmet først til 50°C i 23 timer og deretter videre oppvarmet til 75°C i en periode på 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og det rå residuet renset ved "flash" kromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (0-15%), hvilket ga tittelforbindelsen (23 mg, 26%); Massespektrum: M+H<+>587.
Metode 40
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-tieno[3,2-<f|pyrimidin-4-ylbenzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4, ble 4-klortieno[3,2-</]pyrimidin (538 mg, 3,15 mmol) omsatt med N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13,1,53 g, 3,50 mmol). Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med etylacetat/heksan (25-75%), hvilket ga tittelforbindelsen (1,08 g, 69%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,47 (s, 9H), 7,21 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,64 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>447.
Metode 41
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amino]pyrimidin-5-yl}benzamid
Til en løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-5-yl)benzamid (Metode 53, 80 mg, 0,19 mmol) i N,N-dimetylacetamid (3,5 ml) ble satt 3-aminopropylpiperidin (108 mg 0,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 20 timer før den fikk avkjøles. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat, før den ble filtrert under gravitasjon, gjennom en Varian Chem Elut (CE1010) diatoméjord kolonne. Den resulterende løsningen ble deretter konsentrert under redusert trykk og renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med metanol/diklormetan (0-20%), hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>531.
Metode 42- 43
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i metode 41, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-5-yl)benzamid (Metode 53) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 12. Når nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (0-20%).
Metode 44
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-3-fluor-4-pyridin-3-ylbenzamid
t-butyl-2-[(4-brom-3-fluorbenzoyl)amino]fenylkarbarnat (Metode 63,205 mg, 0,5 mmol), 3-pyridin-boronsyre (74 mg, 0,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (104 mg, 0,09 mmol), 1,2-dimetoksyetan (3 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml) ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av argon i 48 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble fjernet ved anvendelse av Varian Chem Elut kolonne (CE1010) og den resulterende løsning ble deretter konsentrert under redusert trykk og renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med etylacetat/isoheksan (25-75%), hvilket ga tittelforbindelsen (186 mg, 91%). Massespektrum: M+H<+>408.
Metode 45
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)pyrimidin-5-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 44 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13,219 mg, 0,5 mmol) omsatt med 5-brom-2-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)pyrimidin
(Metode 64, 136 mg, 0,5 mmol), hvilket ga tittelforbindelsen (71 mg; 28%). Massespektrum: M+H<+>504.
Metode 46- 50
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 13, som deres hydrokloridsalt.
Metode 51
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[5-(piperidin-l-ylmetyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 44 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 219 mg, 0,5 mmol) omsatt med l-[(2-klor-l,3-tiazol-5-yl)metyl]piperidin (108 mg, 0,5 mmol), hvilket ga tittelforbindelsen (271 mg, >100%) som ble anvendt for neste trinn; Massespektrum: M+H<+>493.
Metode 52
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-
2-yl)benzamid (Metode 13, 3,9 g, 8,9 mmol) omsatt med 2,4-diklorpyrimidin (3,06 g, 20,5 mmol). Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med etylacetat/isoheksan (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,2 g, 32%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H), 7,23 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 10,00 (s, 1H): Massespektrum: M-F<T>423.
Metode 53
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-5-yl)benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofeny l)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 4,0 g, 9,12 mmol), 5-brom-2-klorpyrimidin (1,76 g, 9,12 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (527 mg, 0,46 mmol), 1,2-dimetoksyetan (40 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (40 ml) ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av argon i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter omrørt med etylacetat i 1 time og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (2,38 g; 61%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,47 (s, 9H), 7,20 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 10,93 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>-<l>Bu 369.
Metode 54
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-<f|pyrimidin-4-yl]benzamid
Til en avkjølt (0°C) løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metyltio)tieno[3,2-c^pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 55, 960 mg, 1,95 mg) i DMF (40 ml), ble satt meta-klorperbenzosyre (57%, 630 mg, 2,08 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter 3 timer ble en ytterligere porsjon av meta-klorperbenzosyre (70%, 589 mg, 2,40 mmol) tilsatt og omrøring fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter forsiktig hellet i vandig natrium-metabisulfittløsning (0,25M, 100 ml), før tilsetning av etylacetat (100 ml). Det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering og tørket /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (586 mg, 57%); NMR-spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 10,07 (s, 1H); Massespektrum:M+Na<+>547.
Metode 55- 59
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-/-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13) omsatt med det passende halogenid, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 14. Når det passet ble forbindelsene filtrert fra reaksjonsblandingen etter fordeling eller hvis nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika under eluering med metanol/diklormetan (0-20%).
Metode 60
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 41 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid (Metode 52, 59 mg, 0,14 mmol) omsatt med 1-metylpiperazin (77 mg, 0,69 mmol) og residuet renset ved "flash" kromatografi under eluering med metanol/diklormetan (0-20%), hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg, 71%); Massespektrum: M+H<+>489.
Metode 61
4- jod-N-(3-morfoMn-4-ylpropyl)pyridin-2-amin
En løsning av 4-jod-2-fluorpyridin (2,32 g, 10,00 mmol) og N-(3-aminopropyl)-morfolin (4,2 ml, 26,00 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml) ble oppvarmet til 100°C i 20 timer før den ble konsentrert i vakuum, hvilket ga den rå tittelforbindelse som ble anvendt uten noen ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>348.
Metode 62
N-(2-aminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 21, 1,097 g, 2,34 mmol) omsatt, hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt (1,01 g, 98%); NMR- spektrum: (DMSO-d*) 3,53 (s, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,48 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 10,56 (s, 1FT): Massespektrum: M+H<+>369.
Metode 63
t-butyl-2-[(4-brom-3-fluorbenzoyl)amino]fenylkarbamat l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17, 1,25 g, 6 mmol) ble omsatt med 4-brom-3-fluorbenzosyre (1,1 g, 5,0 mmol) på analog måte som den beskrevet i Metode 16, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: (M+H<+>- Boe) 311.
Metode 64
5- brom-2-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)pyrimidin
Til en løsning av N-2-hydroksyetylpyrrolidin (0,9 ml, 7,71 mmol) og 5-brom-2-klorpyrimidin (1,2 g, 6,20 mmol) i DMF (7 ml) ble satt natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,35 g, 8,75 mmol). Blandingen ble omrørt under argon ved omgivelsestemperatur i 1 time, før den ble oppvarmet til 90°C og omrørt i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med en økende gradient av metanol i diklormetan (som inneholdt 1% vandig ammoniakk-løsning, 0,88 M), hvilket ga tittelforbindelsen (640 mg, 38%); NMR- spektrum: (CDC13) 1,76 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 8,50 (s, 2H); Massespektrum: M+H<+>272.
Metode 65- 66
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 39 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-£/]pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 54) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 15. De resulterende residuene ble, når nødvendig, renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med metanol/diklormetan (0-15%).
Metode 67
[2-(4- {[(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)amino] karbonyl} fenyl)-l,3-tiazol-5-yl] metyl cykloheksylkarbamat
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13,219 mg, 0,5 mmol) omsatt med (2-klor-l,3-tiazol-5-yl)metyl-cykloheksylkarbamat (138 mg, 0,5 mmol). Det rå residuet ble omrørt i etylacetat i 16 timer før det ble filtrert, blandet med vann og det vandige laget fjernet ved anvendelse av en Varian Chem Elut Kolonne (CE 1010). Den resulterende løsning ble konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med metanol/diklormetan (0-30%), hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+>551.
Metode 68
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-{5-[2-(metyltio)pyrimidin-4-yl]tien-2-yl}beiizamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 219 mg, 0,5 mmol) omsatt med 4-(5-bromtien-2-yl)-2-(metyltio)pyrimidin (145 mg, 0,5 mmol). Det rå residuet ble omrørt i etylacetat/vann i 1 time før det ble filtrert og den vandige fasen fjernet ved anvendelse av en Varian Chem Elut Kolonne (CE1010). Den resulterende løsning ble konsentrert og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+->Boc 463.
Metode 69
[2-(4- {[(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)amino] karbonyl} fenyl)-l,3-tiazol-5-yl] metyl fenylkarbamat
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid (Metode 13,219 mg, 0,5 mmol) omsatt med (2-klor-l,3-tiazol-5-yi)metyl-N-fenylkarbamat (136 mg, 0,5 mmol). Det rå residuet ble omrørt i etylacetat/vann i 16 timer før det ble filtrert og den vandige fasen fjernet ved anvendelse av en Varian Chem Elut Kolonne (CE1010). Den resulterende løsning ble konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med metanol/diklormetan (0-30%), hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+->Boc 489.
Metode 70
[2-(4- {[(2-aminofenyl)amino] karbonyl}fenyl)-l,3-tiazol-5-yl] metyl fenylkarbamat
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12 ble det passende N-(2-/-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsen beskrevet i Tabell 16, som dens hydrokloridsalt.
Metode 71
t-butyl-4-{4-[({2-[(t-butoksykarbonyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-l(2//)-karboksylat
En mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml) ble satt til en omrørt løsning av t-buty 1-4- {[(trifluormetyl) sulfonyl] oksy} -3,6-dihydropyridin-1 (2/f)-karboksylat (Metode 72, 200 mg, 0,60 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (3 ml). N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid (Metode 13) (318 mg, 0,72 mmol) ble tilsatt fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg, 0,09 mmol) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert, deretter vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (under eluering med 0-15% metanol i diklormetan), hvilket ga tittelforbindelsen (220 mg, 74%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,42 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,48 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>494.
Metode 72
t-butyl-4-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-3,6-dihydropyridin-l(2Æ)-karboksylat
En 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,9 ml, 11 mmol) ble satt til en omrørt løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 11 mmol) i THF ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av t-butyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat (2,0 g, 10 mmol) i THF ble tilsatt og etter 20 minutter ble en løsning av N-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid) (3,9 g, 11 mmol) i THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og løsningsmidlet inndampet. Det resulterende residuet ble fordelt mellom dietyleter og en 2M løsning av vandig natriumhydroksyd, det organiske laget ble separert, vasket én gang med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (3,01 g, 83%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,48 (s, 9H), 2,44 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,04 (d, 2H), 5,76 (s, 1H).
Metode 73
l-bromacetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin
1,2,3,4-tetrahydrokinolin (10 g, 75 mmol) ble oppløst i benzen (40 ml) og avkjølt til 10 °C. En løsning av bromacetylbromid (16 g, 80 mmol) i benzen (40 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. En 2M vandig løsning av natriumhydroksyd (500 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga råproduktet som en olje. Denne ble renset ved destillering under redusert trykk fulgt av omkrystallisering fra 60-80 petroleter, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (12,5 g, 66%). Anal. ber. for CnH^ONBr ga C 52,0%, H 4,8%, N 5,5%, Br 31,4%; funnet C 51,9%, 4,8%, N 5,6%, Br 30,9%.
Metode 74- 75
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid (Metode 13) omsatt med den ønskede klorheterocykliske forbindelse, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 17
Metode 76
7-klortieno [3,2-b] py ridin.
Tieno[3,2,b]pyridin-7-ol (200 mg; 1,32 mmol) ble satt til tionylklorid (1,57 g; 13,2 mmol), fulgt av en dråpe DMF. Løsningen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med etylacetat og nøytralisert til pH 7 med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (25 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (112 mg; 50%); Massespektrum: M+H<+>170.

Claims (14)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
hvor: Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl, hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J; W er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6alkyi)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, N-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller A^A^-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl; G, J og K er uavhengig valgt fra Ci_galkyl, C2-8alkenyl, Ci_galkanoyl, Ci_galkylsulfonyl, Ci.galkoksykarbonyl, karbamoyl, 7V-(Ci.galkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-galkyi)karbamoyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl; Q er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci_6alkanoyloksy, iV-(Ci-6alkyl)amino, A^A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, N-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, aryl Ci^alkyl, arylCi-6alkoksy, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, (heterocyklyl)Ci-6alkoksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi^alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G; E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller Ci.6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2; D og F er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller N-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl; m er 0,1,2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige; R<2>er halogen; n er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<2>kan være like eller forskjellige; R er amino eller hydroksy; R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Q^alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, Q^alkoksy, Ci-3alkanoyl, d^alkanoyloksy, 7V-(Ci-3alkyl)amino, A^A^Ci^alkylhamino, Ci-3alkanoylamino, A^-(Ci-3alkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci-3alkyl)2karbamoyl, Ci-3alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, C^alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-3alkyl)sulfamoyl, N-(Ci-3alkyl)2Sulfamoyl; p er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor "aryl" gruppe er valgt blant fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl og fluorenyl, fortrinnsvis fenyl; "heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er); eller "heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen- bundet, hvor en CH2-gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er).
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor: Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe K.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor: Ring A er en pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, kinolin-8-yl, piperidin-4-yl eller piperazin-4-yl hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe K; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino, C].6alkanoylamino, 7V-(C].6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, arylCi-6alkyl, heterocyklisk gruppe, (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med J; W er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6alkyi)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, N-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^/V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci.6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci_6alkoksykarbonyl, N-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller A^A^-(Ci-6alkyl)2sulfamoyl; G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-8alkenyl, C^alkanoyl, Q-galkylsulfonyl, Ci-galkoksykarbonyl, karbamoyl, 7V-(Ci.galkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci.galkyl)karbamoyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl; Q er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, iV-(Ci.6alkyl)amino, A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^/V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci_6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, N-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, aryl Ci^alkyl, arylCi-6alkoksy, heterocyklisk gruppe, (heterocyklisk gruppe)C].6alkyl, (heterocyklisk gruppe)C].6alkoksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-8cykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklisk gruppe, (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi_6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH-gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G; E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-,-N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2; D og F er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyi)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller A^-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl; m er 0,1 eller 2; hvor verdiene til R<1>er like eller forskjellige; ner 0; R<3>er amino; og per 0; og hvor: hvilken som helst "heterocyklisk gruppe" i forbindelsen med formel (I) er valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,4-dioksoimidazolidinyl, 2-okso-1,3,4-triazolinyl, oksazolidinyl, 2-oksazolidonyl, 5,6-dihydro-uracilyl, 1,3-benzodioksolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 2-azabicyklo[2.2.1]heptyl, morfolinyl, 2-oksotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, 1,3-dioksolanyl, homopiperazinyl, tiofenyl, tienopyridinyl, tienopyrimidinyl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, indazolyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, napthyridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, isoindolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, pyrazolyl, 3-pyrrolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridonyl, pyrimidonyl og 1 -isokinolinyl.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Af-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J; W er hydroksy, merkapto, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, 7V-(Ci-6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci.6alkoksy, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino eller Ci-6alkanoylamino; G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl; Q er cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyloksy, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi-6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G; E, E' og E" er uavhengig er valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(Ra)C(0)O, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller d-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2; D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci-6alkoksy eller N-(Ci-6alkyi)2amino.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedatmerl.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R2 er fluor og n er 0 eller 1.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er amino.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat p er 0.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Af-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J; W er hydroksy, merkapto, C^alkyl, C^alkoksy, A^/V-(Ci-6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino eller Ci-6alkanoylamino; G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl; Q er cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyloksy, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3.gcykloalkylCi.6alkyl, aryl, arylC].6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)C].6alkyl, fenyl eller fenylCi-6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G; E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<a>)-, -N(R<a>)C(0)0 -, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller d-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2; D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci-6alkoksy eller N-(Ci-6alkyi)2amino; m er 0, 1, 2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige; R<2>er fluor eller klor; n er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige; R<3>er amino eller hydroksy; R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy eller karbamoyl; p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fraK; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra fluor, klor, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, TV-metylamino, N-etylamino, iV-propylamino, N-butylamino, fenyl, naftyletyl, piperazin-l-yl, piperidin-l-yl, piperidin-4-yl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, l,2,5-tiadiazol-3-yletyl, piperidin-l-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en - NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J; W er hydroksy, metyl, etyl, etoksy, 7V-(dietyi)amino, N, N-( dibutyl)amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano, hydroksy, metoksy, N, N-(dimetyl)amino eller metylkarbonylamino; G, J og K er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, pentyl, 2-metylbutyl, butyl, acetyl, benzyl, 3-(pyrrol-l-yl)propyl eller pyrrolidin-2-on-(55')-metyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller metyl; Q er cyano, hydroksy, metoksy, etoksy, metylkarbonyloksy, metoksykarbonyl,/-butoksykarbonylamino, fenyl eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 3-morfolinopropyl, 2-morfolinoetyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, 3-morfolinopropyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, pyridin-3-ylmetyl eller imidazol-l-ylpropyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G; E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(R<a>)C(0)0-; hvor Ra er hydrogen eller metyl eventuelt substituert med én eller flere F; D og F er uavhengig valgt fra fluor, metoksy eller etoksy; m er 0, 1 eller 2; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige; R<2>er fluor; n er 0 eller 1; R<3>er amino; R<4>er halogen; p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor X er en reaktiv gruppe, med en forbindelse med formel (III)
hvorL<1>og L<2>er ligander; (b) omsetning av en forbindelse med formel (IV) hvor L og L er ligander, med en forbindelse med formel (V) hvor X er en reaktiv gruppe; eller (c) omsetning, i nærvær av 4-(4,6-dimetoksy-1,3,5 -triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid, av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII)
og deretter hvis nødvendig: i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.
12. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1 til 10 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
13. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1 til 9 for anvendelse som et medikament.
14. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1 til 9 for behandling av kreft.
NO20044444A 2002-04-05 2004-10-19 Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft NO330119B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207863A GB0207863D0 (en) 2002-04-05 2002-04-05 Benzamide derivatives
GB0229930A GB0229930D0 (en) 2002-12-21 2002-12-21 Benzamide derivatives
PCT/GB2003/001442 WO2003087057A1 (en) 2002-04-05 2003-04-02 Benzamide derivatives useful as histone deacetylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044444L NO20044444L (no) 2004-12-28
NO330119B1 true NO330119B1 (no) 2011-02-21

Family

ID=29252435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044444A NO330119B1 (no) 2002-04-05 2004-10-19 Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20050171103A1 (no)
EP (1) EP1495002B1 (no)
JP (1) JP4471665B2 (no)
KR (1) KR101066508B1 (no)
CN (2) CN1642915A (no)
AR (1) AR039257A1 (no)
AU (1) AU2003217054B2 (no)
BR (1) BR0308875A (no)
CA (1) CA2480356C (no)
CY (1) CY1113483T1 (no)
DK (1) DK1495002T3 (no)
EG (1) EG25655A (no)
ES (1) ES2392963T3 (no)
HK (1) HK1071359A1 (no)
IL (2) IL164373A0 (no)
IS (1) IS2895B (no)
MX (1) MXPA04009689A (no)
MY (1) MY142177A (no)
NO (1) NO330119B1 (no)
NZ (1) NZ535143A (no)
PL (1) PL372967A1 (no)
PT (1) PT1495002E (no)
RU (1) RU2376287C2 (no)
SI (1) SI1495002T1 (no)
TW (1) TWI319387B (no)
WO (1) WO2003087057A1 (no)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1480645A4 (en) 2002-02-15 2006-03-29 Rigel Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF TUBULIN POLYMERIZATION
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2495354A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. An agent for inhibiting articular cartilage extracellular matrix degradation
CA2537010A1 (en) * 2003-09-22 2005-04-07 Euro-Celtique S.A. Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain
CA2539117A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
JP2007519754A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AR050926A1 (es) * 2004-09-03 2006-12-06 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac)
CN101080389A (zh) * 2004-10-15 2007-11-28 拜尔药品公司 具有抗增殖活性的茚满酰胺
DE602005026962D1 (de) * 2004-10-19 2011-04-28 Compass Pharmaceuticals Llc Arylcarboxamide und ihre verwendung als antitumormittel
GB0427758D0 (en) * 2004-12-18 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel benzamide compounds
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
GB0500828D0 (en) * 2005-01-15 2005-02-23 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0501146D0 (en) * 2005-01-20 2005-02-23 Astrazeneca Ab Novel benzamide derivatives
EP2522395A1 (en) 2005-02-03 2012-11-14 TopoTarget UK Limited Combination therapies using HDAC inhibitors
US7834034B2 (en) 2005-04-20 2010-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
WO2006115835A2 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
CA2603947A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
EP1719508A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-08 Yih-Lin Chung Use of histone deacetylase inhibitors for the prevention or treatment of joint destruction
NZ563236A (en) 2005-05-13 2010-12-24 Topotarget Uk Ltd Pharmaceutical formulations of N-hydroxy-3-(3-phenylsulfamoyl-phenyl)-acrylamide, aka PXD-101, and arginine
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1731911A1 (fr) * 2005-06-07 2006-12-13 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Procédé utile pour la détection d'encéphalopathies
US8158825B2 (en) 2005-06-24 2012-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
CA2613458A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
GB0521244D0 (en) * 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2626897A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Joshua Close Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
JP5377968B2 (ja) 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
GB0526352D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0526351D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Astrazeneca Ab Novel benzamide derivatives
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5261192B2 (ja) 2006-01-19 2013-08-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2630273C (en) 2006-01-19 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1981875B1 (en) 2006-01-19 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
TW200806292A (en) * 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8168658B2 (en) 2006-02-28 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
JP5554988B2 (ja) 2006-04-07 2014-07-23 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
JP2009537529A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリール縮合スピロ環化合物
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
EP1889830A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators
CA2657288A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Merck & Co., Inc. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP2077999B1 (en) 2006-10-30 2014-07-30 Chroma Therapeutics Limited Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20090125209A (ko) 2007-03-28 2009-12-03 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148868A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2692153A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
AU2008281877A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of CNS disorders
CN101868446A (zh) 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
US8293513B2 (en) * 2007-12-14 2012-10-23 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors
WO2009118370A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5579170B2 (ja) 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
KR20170015566A (ko) 2008-11-10 2017-02-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
KR101745331B1 (ko) 2008-12-19 2017-06-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
EP2221053A1 (de) * 2009-02-20 2010-08-25 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Hemmstoffe der Proteinmethyltransferase I und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US20120129858A1 (en) * 2009-04-20 2012-05-24 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
CN101906076B (zh) * 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN102498114A (zh) * 2009-09-03 2012-06-13 阿勒根公司 作为酪氨酸激酶调节剂的化合物
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
EP2523664A4 (en) 2010-01-13 2013-06-26 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
US8901156B2 (en) 2010-01-13 2014-12-02 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013529200A (ja) 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2569284B1 (en) 2010-05-12 2015-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
KR20130066633A (ko) 2010-05-12 2013-06-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526539A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピラジン
WO2011163527A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2012068589A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP6250403B2 (ja) 2011-02-28 2017-12-20 バイオマリン ファーマシューティカル インク ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2832100A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
US9096602B2 (en) 2011-06-22 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors
GB201111630D0 (en) * 2011-07-07 2011-08-24 Cancer Rec Tech Ltd Novel compounds and their use
IN2014KN00929A (no) 2011-09-30 2015-08-21 Vertex Pharma
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846686B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US20130089626A1 (en) 2011-09-30 2013-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating Cancer with ATR Inhibitors
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013075083A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013078320A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9045493B2 (en) * 2012-02-09 2015-06-02 Merck Patent Gmbh Furo[3,2-b]- and thieno[3,2-b]pyridin derivatives
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
JP6337255B2 (ja) * 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
ITRM20120405A1 (it) 2012-08-09 2014-02-10 C N C C S Scarl Collezione Naziona Le Dei Compost Compounds for use in the treatment of disorders that are ameliorated by inhibition of hdac
EP2890680B1 (en) 2012-08-30 2018-02-28 Athenex, Inc. N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein tyrosine kinase modulators
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ731337A (en) 2012-12-07 2019-02-22 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
AU2014228344C1 (en) * 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3033334A1 (en) 2013-08-15 2016-06-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
KR102153886B1 (ko) 2013-12-06 2020-09-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atr 키나제 억제제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물, 이의 제조 방법, 이의 상이한 고체형 및 방사성표지된 유도체
CN110590787A (zh) 2014-06-05 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
BR112017000301A2 (pt) 2014-07-07 2017-11-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc tratamento de leucemia com inibidores de histona desacetilase
WO2016028971A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
ES2838977T3 (es) 2015-03-06 2021-07-02 Pharmakea Inc Inhibidores de la lisil oxidasa fluorada tipo 2 y usos de los mismos
MX2017017127A (es) 2015-07-02 2018-03-09 Biomarin Pharm Inc Inhibidores de histona desacetilasas.
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CN117180280A (zh) 2016-09-07 2023-12-08 法玛克亚公司 赖氨酰氧化酶样2抑制剂的用途
CN109843870A (zh) 2016-10-19 2019-06-04 星座制药公司 Ezh2抑制剂的合成
TWI741040B (zh) * 2016-10-20 2021-10-01 德商拜耳作物科學公司 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法
CN111566086B (zh) * 2018-01-04 2023-08-01 北京大学深圳研究生院 同时抑制lsd1和hdac靶点的化合物及其应用
US20220306629A1 (en) * 2018-05-11 2022-09-29 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use
CN113368114B (zh) * 2020-03-10 2022-04-22 四川大学 一种吗啉嘧啶类化合物的抗肿瘤应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH117273A4 (no) * 1973-01-26 1976-07-15
CH187973A4 (de) * 1973-02-09 1977-03-31 Hoechst Ag Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien
DE2918965A1 (de) * 1979-05-11 1980-11-20 Bayer Ag Benzofuranverbindungen sowie deren verwendung als optische aufheller
IT1232252B (it) * 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
JPH05239069A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JP3354090B2 (ja) 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JPH11269140A (ja) 1998-03-23 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JPH11269146A (ja) 1998-03-24 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JPH11335375A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
JP4390024B2 (ja) * 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
PT1233958E (pt) 1999-11-23 2011-09-20 Methylgene Inc Inibidores de histona desacetilase
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
JP2002161084A (ja) 2000-11-28 2002-06-04 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
MXPA04002397A (es) * 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
DE10204115A1 (de) * 2002-02-01 2003-08-07 Bayer Cropscience Ag DELTA·1·-Pyrroline
BR0308250A (pt) 2002-03-04 2005-01-11 Aton Pharma Inc Métodos de indução de diferenciação terminal
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
EP1490013B1 (en) 2002-03-07 2010-02-17 University Of Delaware Methods for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising hydroxyurea
DK1485353T3 (da) 2002-03-13 2011-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Nye inhibitorer af histondeacetylase
DK1485354T3 (da) 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076422A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR20040090981A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의카보닐아미노-유도체
US20050123397A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-09 Mcardle Nathan J. Compressor diffuser

Also Published As

Publication number Publication date
NZ535143A (en) 2007-04-27
PT1495002E (pt) 2012-11-26
US20090029991A1 (en) 2009-01-29
EG25655A (en) 2012-05-02
JP2005533011A (ja) 2005-11-04
CA2480356A1 (en) 2003-10-23
MY142177A (en) 2010-10-15
US20100331329A1 (en) 2010-12-30
US8247562B2 (en) 2012-08-21
NO20044444L (no) 2004-12-28
DK1495002T3 (da) 2012-12-03
WO2003087057A1 (en) 2003-10-23
AU2003217054B2 (en) 2009-01-29
AR039257A1 (es) 2005-02-16
PL372967A1 (en) 2005-08-08
IS2895B (is) 2014-09-15
SI1495002T1 (sl) 2012-12-31
KR20040111478A (ko) 2004-12-31
JP4471665B2 (ja) 2010-06-02
IL164373A (en) 2011-02-28
KR101066508B1 (ko) 2011-09-21
CN1642915A (zh) 2005-07-20
TWI319387B (en) 2010-01-11
RU2376287C2 (ru) 2009-12-20
RU2004132844A (ru) 2005-06-10
MXPA04009689A (es) 2005-01-11
HK1071359A1 (en) 2005-07-15
ES2392963T3 (es) 2012-12-17
EP1495002A1 (en) 2005-01-12
CN101805309A (zh) 2010-08-18
IL164373A0 (en) 2005-12-18
TW200400167A (en) 2004-01-01
BR0308875A (pt) 2005-01-04
CY1113483T1 (el) 2016-06-22
US20050171103A1 (en) 2005-08-04
AU2003217054A1 (en) 2003-10-27
EP1495002B1 (en) 2012-09-05
CA2480356C (en) 2012-01-03
IS7483A (is) 2004-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330119B1 (no) Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft
DE60311980T2 (de) Histondeacetylase-hemmer
US6313127B1 (en) Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
JP5205276B2 (ja) 酵素阻害剤
EP3087070B1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
KR101467593B1 (ko) Ｆｇｆｒ 억제제로서의 아실아미노피라졸
CN105814050A (zh) 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
MX2014008158A (es) Compuestos de piridazina-amida.
BR112013029508A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
TW201038554A (en) Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
US7087606B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
CN115785074A (zh) Parp7抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees