NO330119B1 - Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft - Google Patents
Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft Download PDFInfo
- Publication number
- NO330119B1 NO330119B1 NO20044444A NO20044444A NO330119B1 NO 330119 B1 NO330119 B1 NO 330119B1 NO 20044444 A NO20044444 A NO 20044444A NO 20044444 A NO20044444 A NO 20044444A NO 330119 B1 NO330119 B1 NO 330119B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- 6alkyl
- optionally
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 169
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 157
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 93
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 279
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 66
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 31
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004542 purin-6-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 21
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSSRUEFXNLXXIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 CSSRUEFXNLXXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- UDIWLERGDJCSEU-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CCNCC2)C=C1 UDIWLERGDJCSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 7
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- OLEUKBLIILXBPM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-piperazin-1-ylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCNCC2)C=C1 OLEUKBLIILXBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KCZFBLNQOSFGSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1N KCZFBLNQOSFGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLUSKBYNYVXSTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-benzamidophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BLUSKBYNYVXSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJFFCMCIBBWQBD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-bromobenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 OJFFCMCIBBWQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXWKWWWFNLCFQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(2-chloropyrimidin-4-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2N=C(Cl)N=CC=2)C=C1 GXWKWWWFNLCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- JUBNCOMGFVEKDZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)=N1 JUBNCOMGFVEKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YICZOODEVQZEQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]phenyl]-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzamide Chemical compound CC(C)(C)ONC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 YICZOODEVQZEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IIEUWWSPDDNTKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(2-chloropyrimidin-5-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=NC(Cl)=NC=2)C=C1 IIEUWWSPDDNTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECBGKYJKCNDID-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(I)=N1 SECBGKYJKCNDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQEXXZUJQBREPE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrimidine Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1OCCN1CCCC1 DQEXXZUJQBREPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000045898 human HDAC1 Human genes 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- FEWPTVDFRCAKAL-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CNCCC2)C=C1 FEWPTVDFRCAKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWCRZIJFNBMXOF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JWCRZIJFNBMXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DUVXUPWTHLDVEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]carbamoyl]phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DUVXUPWTHLDVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKVXYCYNVIRDCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-piperidin-3-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CNCCC2)C=C1 NKVXYCYNVIRDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNJFQDUFGXILBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-pyridin-3-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C=C1 UNJFQDUFGXILBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIABEEWYFOCBHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-pyridin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 AIABEEWYFOCBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJNKFNLXYQFICS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-[5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2SC(CN3CCCCC3)=CN=2)C=C1 CJNKFNLXYQFICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZKUAXZCZMUSKE-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methyl n-cyclohexylcarbamate Chemical compound S1C(Cl)=NC=C1COC(=O)NC1CCCCC1 SZKUAXZCZMUSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLYTHUNCAFZCS-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methyl n-phenylcarbamate Chemical compound S1C(Cl)=NC=C1COC(=O)NC1=CC=CC=C1 GCLYTHUNCAFZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFNRYQWJPYGOX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C(Cl)=NC=C1CN1CCCCC1 QDFNRYQWJPYGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPRIAVYIGHFSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CC(I)=CC=N1 ADPRIAVYIGHFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SCRPVVLMUUQILK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethoxy]propan-1-amine Chemical compound CN(C)CCOCCCN SCRPVVLMUUQILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKARZJVDDJRXNR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(2-fluorophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(CBr)C1=CC=CC=C1F RKARZJVDDJRXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- PNHCUKMDMHTHQA-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 PNHCUKMDMHTHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIMCZHMLVNCIH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromothiophen-2-yl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2SC(Br)=CC=2)=N1 OUIMCZHMLVNCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNVQGGUCDVTIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YCNVQGGUCDVTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDWYXZFIYMEJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BEDWYXZFIYMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholinobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACVULYSNJAKEQ-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound OC1=CC=NC2=C1SC=C2 AACVULYSNJAKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 7-chlorothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1SC=C2 GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229910021605 Palladium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSNZJPPBBXDOM-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]carbamoyl]phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]methyl n-cyclohexylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2SC(COC(=O)NC3CCCCC3)=CN=2)C=C1 SJSNZJPPBBXDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBJZPXBWKYHMY-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]carbamoyl]phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]methyl n-phenylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2SC(COC(=O)NC=3C=CC=CC=3)=CN=2)C=C1 GVBJZPXBWKYHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CYKNSDSJYFOOTL-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-6-hydroxyphenyl)-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2N)O)C=C1 CYKNSDSJYFOOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGLCLUWWOXDJY-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-6-methylphenyl)-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)N)C=C1 OVGLCLUWWOXDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUAWDFKMWSRHQK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2CCNCC=2)C=C1 KUAWDFKMWSRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBWGAWCOQBGQJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 SKBWGAWCOQBGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMXBCODGYOMDIW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 IMXBCODGYOMDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLGKLVFOGJBIA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)C=C1 CLLGKLVFOGJBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKHLCFCLSQQDS-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-(4-bromobenzoyl)piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1 HZKHLCFCLSQQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMXYTGQGZIMDY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[3-(2-fluoroanilino)-3-oxopropyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CCN(CCC(=O)NC=3C(=CC=CC=3)F)CC2)C=C1 BMMXYTGQGZIMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEERMIQKFUUOEE-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pyrimidin-5-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=NC(NCCCN3CCCCC3)=NC=2)C=C1 BEERMIQKFUUOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKJRKVBTNUZHN-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[2-[3-(morpholin-4-ylamino)propyl]pyrimidin-4-yl]benzamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2N=C(CCCNN3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 WLKJRKVBTNUZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIODOITGXSJBR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[2-[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]propylamino]pyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound CN(C)CCOCCCNC1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)=N1 CNIODOITGXSJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNODIKQCUVLSDW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2SC(CN3CCCCC3)=CN=2)C=C1 MNODIKQCUVLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBWRHWPBGPXQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 BRBWRHWPBGPXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAGHQOBVLMIFKA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 HAGHQOBVLMIFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001475 prostate lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylboronic acid Chemical compound C1=CN=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGZOLCZCSCWQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1.C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=C(C=CC=C1)NC(C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)=O TYGZOLCZCSCWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASGXXZRJNRDMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-fluoro-4-pyridin-3-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C(F)=C1 HASGXXZRJNRDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIQWZSSSJFQBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-pyridin-2-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 HKIQWZSSSJFQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBCCWMDWQCKQAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-quinolin-8-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1 QBCCWMDWQCKQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRXZTVPYXAHII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[2-(2-fluoropyridin-4-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NC(F)=C1 LGRXZTVPYXAHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHXVHGHFTWGIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 ZGHXVHGHFTWGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGPGKGBLVWGEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BRGPGKGBLVWGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAASDDAYHRYDDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(6-methylpyridin-3-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 LAASDDAYHRYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHUKTIOYFQROJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrimidin-5-yl]benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=NC(OCCN3CCCC3)=NC=2)C=C1 AFHUKTIOYFQROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGFFFZOVUVLKSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-[2-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridin-4-yl]benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=C(OCCCN3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 XGFFFZOVUVLKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDTQQASSKSBFRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 CDTQQASSKSBFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår en forbindelse med formel (I) hvor Ring A er heterocyklyl; m er 0-4 og hver r1 er en gruppe så som hydroksy, halogen, trifluormetyl og cyano; R2 er halogen og n er 0-2; og hver R4 er en gruppe så som hydroksy, halogen, trifluormetyl og cyano; p er 0-4; og R" er amino eller hydroksy; eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo hydrolyserbar ester eller amid derav; fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved behandling av sykdommer eller medisinske lidelser mediert av histondeacetylase.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår benzamid-derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav. Disse benzamid-derivater har histon-deacetylase- (HDAC) hemmende aktivitet og har følgelig verdi ved behandling av sykdomstilstander forbundet med kreft (Marks et al, Nature Reviews, 1,194-202, (2001)), cystisk fibrose (Li, S. et al, J. Biol. Chem., 21 A, 7803-7815, (1999)), Huntingtons chorea (Steffan, J. S. et al, Nature, 413, 739-743, (2001)) og sigdcelle-anemi (Gabbianelli, M. et al, Blood, 95, 3555-3561, (2000)) og er følgelig anvendelige ved metoder for behandling av et varmblodig dyr, så som mennesker. Oppfinnelsen angår også prosesser for fremstilling av nevnte benzamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem ved fremstilling av medikamenter for behandling av kreft hos et varmblodig dyr, så som mennesker.
I den eukaryote celle er DNA kompaktert for å forhindre transkripsjonsfaktor tilgjengelighet. Når cellen er aktivert blir dette kompakte DNA gjort tilgjengelig for DNA-bindingsproteiner, for derved å tillate induksjon av gentranskripsjon (Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). Nukleær DNA assosierer med histoner for å danne et kompleks kjent som kromatin. Kjerne-histonene, betegnet H2A, H2B, H3 og H4 omgitt av 146 basepar av DNA danner den fundamentale enhet i kromatin, nukleosomet. De N-terminale haler av kjerne-histonene inneholder lysiner som er seter for post-transkripsjonell acetylering. Acetylering nøytraliserer potensialet til sidekjeden til å danne en positiv ladning på lysin-sidekjeden og er antatt å påvirke kromatin-struktur.
Histon-deacetylaser (HDAC) er sink-inneholdende enzymer som katalyserer fjerning av acetylgrupper fra e-amino-termini til lysinrester samlet nær amino-terminus av nukleosomale histoner. HD AC kan være delt inn i to klasser, den første (HD AC 1, 2, 3 og 8) representert ved gjær Rpd3-lignende proteiner og den andre (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 og 10) representert ved gjær Hdal-lignende proteiner. Den reversible prosess med acetylering er viktig for transkripsjonen regulering og cellecyklus-progresjon. HDAC-deregulering er forbundet med mange kreftformer og HDAC-inhibitorer, så som Trichostatin A (et naturlig produkt isolert fra Streptomyces hygroscopius), er vist å vise betydelige antitumor-effekter og hemning av cellevekst (Meinke, P. T., Current Medicinal Cheminstry, 8,211-235 (2001)). Yoshida et al, Exper. Cell Res., Ill, 122-131 (1988) angir at Trichostatin A forårsaker stans av rotte-fibroblaster i Gl- og G2-faser av cellecyklusen, og impliserer derved HDAC i cellecyklus-regulering. Videre er Trichostatin A vist å fremkalle terminal differensiering, hemme cellevekst og forhindre dannelsen av tumorer hos mus (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)).
Hittil er bare noen få inhibitorer av HDAC kjent på området. Det er således et behov for å identifisere ytterligere HDAC-inhibitorer.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvor:
Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl,
pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl, hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy,
trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, Af,7V-(Ci-6alkyi)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, .Y-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, iV-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, Af-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, C].6alkoksykarbonyl, 7V-(C].6alkyl)sulfamoyl, A^-(Ci-6alkyi)2sulfamoyl eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, iV-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci_6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller N-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-salkenyl, Ci-galkanoyl, Q-galkylsulfonyl, Ci-galkoksykarbonyl, karbamoyl, 7V-(Ci-galkyi)karbamoyl, Af7V-(Ci-galkyl)karbamoyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl, aryl, arylCi.6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, N-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, A^,iV-(Ci.6alkyl)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, aryl Ci^alkyl, arylCi-6alkoksy, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, (heterocyklyl)Ci-6alkoksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-8cykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi-éalkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-,-N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller C^alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci.6alkyl)2amino, C].6alkanoylamino, 7V-(C].6alkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller N-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl;
m er 0,1,2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er halogen;
n er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R2 kan være like eller forskjellige;
R<3>er amino eller hydroksy;
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-3alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, C^alkoksy, Ci-3alkanoyl, d^alkanoyloksy, 7V-(Ci-3alkyl)amino, A^Ci^alkylhamino, Ci-3alkanoylamino, A^-(Ci-3alkyl)karbamoyl, A^,iV-(Ci.3alkyl)2karbamoyl, Ci-3alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, C^alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-3alkyl)sulfamoyl, A^A^-(Ci-3alkyl)2sulfamoyl;
p er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
"aryl" gruppe er valgt blant fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl og fluorenyl, fortrinnsvis fenyl;
"heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er); eller
"heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen- bundet, hvor en CH2-gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er).
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper. For eksempel omfatter "Ci-galkyl" og "Ci-6alkyl" metyl, etyl, propyl, isopropyl, pentyl, heksyl, heptyl og/-butyl. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som 'propyl' spesifikke bare for den lineære versjon og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som 'isopropyl' er spesifikke bare for den forgrenede versjon. Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Når eventuelle substituenter er valgt fra "én eller flere" grupper skal det forstås at denne definisjonen omfatter alle substituenter som er valgt fra én av de spesifiserte grupper eller substituenter som er valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper.
"Heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er). Fortrinnsvis er "heterocyklyl" en mettet, delvis mettet eller umettet, monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen eller en 8-10 leddet bicyklisk ring som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er). Eksempler og egnede betydninger av betegnelsen "heterocyklyl" er tiazolidinyl, pyrrolidinyl, 1,3-benzodioksolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 2-azabicyklo[2,2,l]heptyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 1,3-dioksolanyl, homopiperazinyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, purinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, benzofuranyl, indazolyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, benzotriazolyl, pyrrolotienyl, imidazotienyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, pyrimidyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl,-kinolyl, kinazolinyl og 1 -isokinolinyl.
"Heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen- bundet, hvor en CH2-gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan
være oksydert for å danne S-oksyd(er). Fortrinnsvis er "heterocyklyl" en mettet, delvis mettet eller umettet, monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor en CH2gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er). Eksempler og egnede betydninger av betegnelsen "heterocyklyl" er pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,4-dioksoimidazolidinyl, 2-okso-1,3,4-triazolinyl, oksazolidinyl, 2-oksazolidonyl, 5,6-dihydro-uracilyl, 1,3-benzodioksolyl, 1,2,4-
oksadiazolyl, 2-azabicyklo[2,2,l]heptyl, morfolinyl, 2-oksotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, 1,3-dioksolanyl, homopiperazinyl, tiofenyl, tienopyridinyl, tienopyrimidinyl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, indazolyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, napthyridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, isoindolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, pyrazolyl, 3-pyrrolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridonyl, pyrimidonyl og 1-isokinolinyl.
En "aryl" gruppe er for eksempel fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fluorenyl, fortrinnsvis fenyl.
Et eksempel på "Ci-6alkanoyloksy" er acetoksy. Eksempler på "Ci-galkoksykarbonyl", "Ci-6alkoksykarbonyl" og Ci^alkoksykarbonyl omfatter metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og r-butoksykarbonyl. Eksempler på C2-6alkynyl er etynyl og 2-propynyl. Eksempler på "Ci-6alkoksy" omfatter metoksy, etoksy og propoksy. Eksempler på "Ci-6alkanoylamino" og Ci-3alkanoylamino omfatter formamido, acetamido og propionylamino. Eksempler på "Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2" omfatter Ci^alkylsulfonyl, Ci-3alkylS(0)a, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl og etylsulfonyl. Eksempler på "Ci-galkanoyl", "Ci.6alkanoyl" og CMalkanoyl omfatter Ci^alkanoyl, propionyl og acetyl. Eksempler på 'W-Ci-6alkylamino" og 7V-(Ci-3alkyi)amino omfatter metylamino og etylamino. Eksempler på
'W,7V-(Ci-6alkyl)2amino" og A^Ci^alkylhamino omfatter di-7V-metylamino, di-(N-etyi)amino, di-(N-butyi)amino og N-etyl-TV-metylamino. Eksempler på "C2-8alkenyl" er C2-6alkenyl og C2-3alkenyl og omfatter vinyl, allyl og 1-propenyl. Eksempler på 'W-CCLgalkyOsulfamoyl" og'W-(C1.6alkyl)sulfamoyl" er ^-(d^alky^sulfamoyl, N-(metyi)sulfamoyl og 7V-(etyl)sulfamoyl. Eksempler på 'W-(Ci-6alkyl)2sulfamoyl" er A^,iV-(Ci-3alkyl)2Sulfamoyl, A^,A^-(dimetyl)sulfamoyl og A^-(metyl)-A^-(etyl)sulfamoyl. Eksempler på 'W-(Ci-galkyi)karbamoyl" og 'W-(Ci-6alkyl)karbamoyl" er 7V-(Ci^alkyl)karbamoyl, N-(Ci-3alkyi)karbamoyl, metylaminokarbonyl og etylaminokarbonyl.
Eksempler på "N, 7V-(Ci-galkyi)2karbamoyl" og'W,A^-(Ci-6alkyl)2karbamoyl" er A^,7V-(Ci^alkyl)karbamoyl, N-(Ci-2alkyi)2karbamoyl, dimetylaminokarbonyl og metyletylaminokarbonyl. Eksempler på "(heterocyklyl)Ci^alkyl" omfatter piperidin-1-ylmetyl, piperidin-l-yletyl, piperdin-l-ylpropyl, pyridylmetyl, 3-morfolinopropyl, 2- morfolinoetyl og 2-pyrimid-2-yletyl. Eksempler på "(heterocyklyl)Ci^alkoksy" omfatter (heterocyklyl)metoksy, (heterocyklyl)etoksy og (heterocyklyl)propoksy. Eksempler på "arylCi-6alkyl" omfatter benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl og 3-fenylpropyl. Eksempler på "aryloksy" omfatter fenoksy og naftyloksy. Eksempler på "Cj-gcykloalkyl" omfatter cyklopropyl og cykloheksyl. Eksempler på "Cj-gcykloalkylCi-ealkyl" omfatter cyklopropylmetyl og 2-cykloheksylpropyl. Eksempler på "Ci-6alkoksykarbonylamino" omfatter metoksykarbonylamino og/-butoksykarbonylamino.
Innen denne spesifikasjon blir sammensatte betegnelser anvendt for å beskrive grupper omfattende mer enn én funksjonalitet så som arylCi-6alkyl. Slike betegnelser skal tolkes som forstått av fagfolk på området. For eksempel omfatter arylC^alkyl Ci-6alkyl substituert med aryl og en slik gruppe omfatter benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl og 3-fenylpropyl.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt med, for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg er et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelig sur, et alkalimetall-salt, for eksempel et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller et salt med en organisk base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i form av en in vivo hydrolyserbar ester eller in vivo hydrolyserbart amid av en forbindelse med formel (I).
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir hydrolysen i menneske- eller dyrekroppen for å produsere stam-syre eller -alkohol. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy omfatter Ci-6alkoksymetylestere for eksempel metoksymetyl, Ci-6alkanoyloksymetylestere, for eksempel pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C3-8cykloalkoksykarbonyloksyCi-6alkylestere, for eksempel 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; l,3-dioksolen-2-onylmetylestere, for eksempel 5-metyl-l,3-dioksolen-2-onylmetyl; og Ci-6alkoksykarbonyloksyetylestere for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og kan dannes ved hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene over.
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en hydroksygruppe omfatter uorganiske estere så som fosfatestere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som som et resultat av in vivo hydrolyse av ester-nedbrytningen, gir den opprinnelige hydroksygruppe. Eksempler på a-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksy-metoksy. Et utvalg av in vivo hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy omfatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (hvilket gir alkylkarbonat-estere), dialkylkarbamoyl og 7V-(A^7V-dialkylaminoetyl)-A^-alkylkarbamoyl (hvilket gir karbamater), N, N-dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Eksempler på substituenter på benzoyl omfatter morfolino og piperazino bundet fra et ring-nitrogenatom via en metylengruppe til 3- eller 4-stilling av benzoylringen.
En egnet betydning for et in vivo hydrolyserbart amid av en forbindelse med formel (I) inneholdende en karboksygruppe er for eksempel et JV-Ci^alkyl- eller A^di-Ci-6alkyl-amid så som 7V-metyl-, N- etyl-, N-propyl-, N, N- dimetyl-, 7V-etyl-7V-metyl- eller N-dietyl-amid.
Noen forbindelser med formel (I) kan ha chirale sentere og/eller geometrisk isomer-sentere (E- og Z- isomerer) og det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike optiske diastereoisomerer og geometriske isomerer som har HDAC-hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen angår hvilken som helst og alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) som har HDAC-hemmende aktivitet.
Ytterligere betydninger for Ring A,R<1>,R2,R<3>,R<4>, m, n og p er som følger. Slike betydninger kan anvendes når det passer med hvilke som helst av kravene eller utførelsesformene definert ovenfor eller nedenfor.
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fraK.
Ring A er pyridyl, kinolyl, pyrimidyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazyl eller furanyl.
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyridazin-2-yl, furan-3-yl, morfolinyl, tiazol-2-yl, pyrimidin-6-yl, piperidin-4-yl eller piperazin-4-yl.
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, kinolin-8-yl, piperidin-4-yl eller piperazin-4-yl.
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, merkapto, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, 7V-(Ci-6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, A^,iV-(Ci.6alkyl)2amino eller Ci-6alkanoylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi^alkyl eller (heterocyklyi)Ci_6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyloksy, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi^alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller Ci.6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci-6alkoksy eller A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino.
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra fluor, klor, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, 7V-metylamino, N-etylamino, N-propylamino, N-butylamino, fenyl, naftyletyl, piperizin-l-yl, piperdin-l-yl, piperdin-4-yl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, l,2,5-tiadiazol-3-yletyl, piperdin-l-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J; W er hydroksy, metyl, etyl, etoksy, iV-(dietyi)amino, -Y-(dibutyl)amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-) eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano hydroksy, metoksy, N, N-(dimetyl)amino eller metylkarbonylamino; G, J og K er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, pentyl, 2-metylbutyl, butyl, acetyl, benzyl, 3-(pyrrol-l-yl)propyl eller pyrrolidin-2-on-(55,)-metyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller metyl; Q er cyano, hydroksy, metoksy, etoksy, metylkarbonyloksy, metoksykarbonyl,/-butoksykarbonlyamino, fenyl eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig er valgt fra metyl, etyl, propyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 3-morfolinopropyl, 2-morfolinoetyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, 3-morfolinopropyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, pyridin-3-ylmetyl eller imidazol-l-ylpropyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(R<a>)C(0)0-; hvor Ra er hydrogen eller metyl eventuelt substituert med én eller flere F;
D og F er uavhengig valgt fra fluor, metoksy eller etoksy.
R<1>er fluor, klor, amino, metyl, metoksy, 3-morfolin-4-ylpropylamino, (3-morfolin-4-yl)etylamino, acetyl, benzyl, metoksykarbonylmetyl, 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-morfolinopropoksy, 7V-(2-fluorfenyl)propanamid,
4-(dietylamino)fenylkarbonylmetyl, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propylamino, 2-piperidin-1 - yletylamino, 2-[A^,7V-(dietyl)amino]etylamino, pyridin-3-ylmetylamino, 3-piperidin-1-ylpropylamino, imidazol-l-ylpropylamino, 3-metoksypropylamino, 3-morfolinopropylamino, piperazin-l-yl, 7V-etylamino, 4-metylpiperazin-l-yl, 1- (3-fenoksy)propyl, l-(3-cyanofenyl)metyl, l-(4-cyanofenyl)metyl, tetrahydrofuran-2- ylmetyl, l-(3-benzyloksy)propyl, 3-metoksybenzyl, 2,3-dihydroksypropyl,
2-(metylkarbonyloksy)etyl, 3-(pyrrol-1 -yl)propyl, l-[3-(2-metoksyetoksy)]propyl, 2-(4-acetamidofenyoksy)etyl, 2-(/-butoksykarbonylamino)etyl,
2-(/-butoksykarbonylamino)propyl, 2-[(2-metoksyfenyl)oksy]etyl, (1,2,3,4-tetrahydrokinolin-1 -yl)acetyl, 2-[7V-(2-fluorfenyl)ylacetamid]etyl, metoksykarbonylmetyl, 2-(etoksy)etyl, 4-metylpent-3-enyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, 1-(2S)-2-metylbutyl, 4-(benzyloksy)butyl, 2-[4-(nitro)fenoksy)]etyl, 2-[A^A^-(dibutyl)amino]etylamino, 3-[(7V-metyl-7V-fenyl)amino]propylamino, Af-3-[2-(dimetylamino)etoksy]propylamino, 2-[4-(acetamido)fenoksy]etyl, 2 - [4-(hydroksyfenoksy)] ety 1, 1,2,5 -tiadiazol-3 -y lety 1, piperdin-1 -y lmety 1, 2-[4-(klor)fenoksy]etyl, pyrrolidin-2-on-(55)-metyl, fenylaminokarbonyloksymetyl, cykloheksylaminokarbonyloksymetyl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl eller pyridin-2-ylmetyl.
R<1>er halogen, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-3alkanoyloksy,A^-(Ci-3alkyl)amino, A^,7V-(Ci-3alkyl)2amino, Ci^alkanoylamino, 7V-(Ci-3alkyl)karbamoyl, N, N-( C\- 3 alky l)2karbamoy 1.
R<1>er halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci-6alkoksy.
R<1>er halogen, amino, metyl eller metoksy.
m er 0, 1, 2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige, m er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige,
m er 0 eller 1.
m er 0.
m er 1.
R<2>er halogen.
R<2>er fluor eller klor.
R<2>er fluor.
n er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige,
n er 0 eller 1.
ner 0.
n er 1.
R<3>er amino eller hydroksy.
R<3>er amino.
R<3>er hydroksy.
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy eller karbamoyl.
R<4>er halogen, cyano, trifluormetyl eller trifluormetoksy.
R<4>er halogen.
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige,
p er 0 eller 1.
p er 0.
p er 1.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K;
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Af-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)C].6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, merkapto, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, A^,iV-(Ci.6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino eller C].6alkanoylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci-6alkyl;
Q er cyano, hydroksy, Ci^alkoksy, C^alkanoyloksy, Ci_6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-) eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi-6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<a>)-, -N(R<a>)C(0)0 -, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller d-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci^alkoksy eller Af-(Ci-6alkyl)2amino;
m er 0, 1, 2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er fluor eller klor;
n er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige;
R<3>er amino eller hydroksy;
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy eller karbamoyl;
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl,
pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fraK; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra fluor, klor, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, 7V-metylamino, N-etylamino, 7V-propylamino, N-butylamino, fenyl, naftyletyl, piperazin-l-yl, piperidin-l-yl, piperidin-4-yl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, l,2,5-tiadiazol-3-yletyl, piperidin-l-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, metyl, etyl, etoksy, 7V-(dietyi)amino, N-(dibutyi)amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano, hydroksy, metoksy, N, N-(dimetyl)amino eller metylkarbonylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, pentyl, 2-metylbutyl, butyl, acetyl, benzyl, 3-(pyrrol-l-yl)propyl eller pyrrolidin^-on-^S^-metyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller metyl;
Q er cyano, hydroksy, metoksy, etoksy, metylkarbonyloksy, metoksykarbonyl,/-butoksykarbonylamino, fenyl eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-) eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 3-morfolinopropyl, 2-morfolinoetyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, 3-morfolinopropyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, pyridin-3-ylmetyl eller imidazol-l-ylpropyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(R<a>)C(0)0-; hvor Ra er hydrogen eller metyl eventuelt substituert med én eller flere F;
D og F er uavhengig valgt fra fluor, metoksy eller etoksy;
m er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er fluor;
n er 0 eller 1;
R<3>er amino;
R<4>er halogen;
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilket som helst av eksemplene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilken fremgangsmåte (hvor Ring A,R<1>,R2, R<3>, R<4>, m, n og p er, hvis ikke på annen måte spesifisert, som definert i formel (I)) som omfatter:
(a) Omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor X er en reaktiv gruppe, med en forbindelse med formel (III) hvor L<1>og L2 er ligander; (b) Omsetning av en forbindelse med formel (IV) hvor L og L er ligander, med en forbindelse med formel (V)
hvor X er en reaktiv gruppe; eller
(c) Omsetning, i nærvær av 4-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid, av en forbindelse med formel (VI)
med en forbindelse med formel (VII)
og deretter hvis nødvendig:
i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller
ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.
En egnet base for fremgangsmåte (a), (b) eller (c) er for eksempel en organisk amin-base så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin, N-metylmorfolin eller diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, eller for eksempel et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, kaliurnkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller for eksempel et alkalimetallhydrid, for eksempel natriumhydrid eller et metallalkoksyd så som natriumetoksyd.
En egnet reaktiv gruppe X er for eksempel halogen, alkoksy, aryloksy eller sulfonyloksygruppe, for eksempel klor, brom, metoksy, fenoksy, metansulfonyloksy, triflurometansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy. Reaksjonene blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkanol eller ester så som metanol, etanol, isopropanol eller etylacetat, et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en eter så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som toluen eller et dipolart, aprotisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonene blir hensiktsmessig utført ved en temperatur i området, for eksempel 10 til 250°C, fortrinnsvis i området 40 til 80°C;
En egnet betydning for ligandene L og L som er til stede på boratomet omfatter for eksempel en hydroksy-, (l-4C)alkoksy- eller (l-6C)alkyl-ligand, for eksempel en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- eller butyl-ligand. Alternativt kan ligandene L<1>og L2 være bundet slik at de, sammen med boratomet som de er bundet til, danner en ring. For eksempel kan L<1>og L2 sammen definere en oksy-(2-4C)alkylen-oksygruppe, for eksempel en oksyetylenoksy- eller oksytrimetylenoksygruppe slik at de, sammen med boratomet som de er bundet til, danner en cyklisk boronsyreestergruppe.
En egnet katalysator for fremgangsmåte (a) eller (b) omfatter for eksempel en metallisk katalysator så som en palladium(O)-, palladium(II)-, nikkel(O)- eller nikkel(II)-katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), palladium(II) klorid, palladium(II) bromid, bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid, tetrakis(trifenylfosfin)nikkel(0), nikkel(II) klorid, nikkel(II) bromid eller bis(trifenylfosfin)nikkel(II) klorid. I tillegg kan en fri radikal initiator hensiktsmessig være tilsatt, for eksempel en azo-forbindelse så som azo(bisisobutyronitril);
Det vil forstås at visse av de forskjellige ring-substituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannes ved konvensjonelle funksjonell gruppe-modifikasjoner enten før eller umiddelbart etter prosessene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet ved fremgangsmåte-aspektet av foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingeIsene for slike prosedyrer er velkjentee innen det kjemiske området. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføring av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføring av en acylgruppe ved anvendelse av, for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts-betingelser; innføring av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts-betingelser; og innføring av en halogen-gruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil også forstås at i noen av reaksjonene nevnt her kan det være nødvendig/ønskelig å beskytte hvilke som helst sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller f-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor varierer nødvendigvis med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes ved for eksempel hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en f-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre for eksempel bortris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe, så som en benzylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en esterdannende gruppe, for eksempel en metyl- eller en etylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller for eksempel en f-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes på hvilket som helst hensiktsmessig stadium i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker velkjent innen det kjemiske området.
Biologiske forsøk
De følgende forsøk kan anvendes for å måle virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som HDAC-inhibitorer, som inhibitorer in vitro for samlede histon-deacetylaser fra nukleære ekstrakter fremstilt fra den humane cervikale kreftcellelinje HeLa, som inhibitorer in vitro av rekombinant human HDAC1 produsert i Hi5 insektceller og som induktorer in vitro av Histon H3-acetylering i hele celler.
(a) In vitro enzvm- forsøk av samlet histon- deacetylaser
HDAC-inhibitorer ble screenet mot samlede histon-deacetylaser fra nukleære ekstrakter fremstilt fra den humane cervikale kreftcellelinje HeLa.
Deacetylase-forsøket ble utført i en 40 ul reaksjon. 2,5 ug av nukleær ekstrakt
fortynnet i 15 ul reaksjonsbuffer (25 mM TrisHCl (pH 8), 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1,1 mM MgCb) ble blandet med enten buffer alene (5 ul) eller buffer inneholdende forbindelse (5 ul) i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 25 uM fluor-de-lys substrat (Biomol) fortynnet i 20 (il buffer ble deretter satt til reaksjonen og inkubert i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av et likt volum (40 ul) fluor de lys developer (Biomol) inneholdende Trichostatin A med 2 uM. Reaksjonen fikk utvikles i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter ble fluorescens målt ved en eksitasjonsbølgelengde på 360 nM og en emisjonsbølgelengde på 465 nM. IC50verdier for HDAC-enzyminhibitorer ble bestemt ved å frembringe doserespons-kurver med individuelle forbindelser og bestemme konsentrasjonen av inhibitor som ga femti prosent reduksjon i det maksimale signalet (ingen inhibitor kontroll).
(b) In vitro enzvmforsøk med rekombinant HDAC1
HDAC-inhibitorer ble screenet mot rekombinant human HDAC1 produsert i Hi5 insektceller. Enzymet ble klonet med et FLAG merke ved C-terminal av genet og affinitetsrenset ved anvendelse av Anti-FLAG M2 agarose fra SIGMA (A2220).
Deacetylase-forsøk ble utført i en 50 (il reaksjon. 75 ng enzym fortynnet i 15 (il reaksjonsbuffer (25 mM TrisHCl (pH 8), 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1,1 mM MgCl2) ble blandet med enten buffer alene (5 (il) eller buffer inneholdende forbindelse (10 (il) i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 50 uM fluor-de-lys substrat (Biomol) fortynnet i 25 (il buffer ble deretter satt til reaksjonen og inkubert i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av et likt volum (50 (il) fluor de lys developer (Biomol) inneholdende Trichostatin A med 2 uM. Reaksjonen fikk utvikles i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter ble fluorescens målt ved en eksitasjonsbølgelengde på 360 nM og en emisjonsbølgelengde på 465 nM. IC50verdier for HDAC enzyminhibitorer ble bestemt ved å frembringe doserespons-kurver med individuelle forbindelser og bestemme konsentrasjonen av inhibitor som gir femti prosent reduksjon i det maksimale signalet (ingen inhibitor kontroll).
(c) In vitro enzvmforsøk med histon- deacetylase- aktivitet i hele celler
Histon H3-acetylering i hele celler ved anvendelse av immunohistokjemi og analyse ved anvendelse av Cellomics arrayscan. A549 celler ble podet i 96 brønn plater med lxlO<4>celler/brønn og fikk adhere natten over. De ble behandlet med inhibitorer i 24 timer og deretter fiksert i 1,8% formaldehyd i tris-bufret saltvann (TBS) i én time. Celler ble permeabilisert med iskald metanol i 5 minutter, skyllet i TBS og deretter blokkert i TBS 3% lav-fett tørrmelk i 90 minutter. Celler ble deretter inkubert med polyklonale antistoffer spesifikke for det acetylerte histon H3 (Upstate #06-599) fortynnet 1 i 500 i TBS 3% melk i én time. Celler ble skyllet tre ganger i TBS og deretter inkubert med fluorescein-konjugerte sekundære antistoffer (Molecular Probes #A11008) & Hoechst 333542 (1 ug/ml) (Molecular Probes #H3570) i TBS 1% Bovint serumalbumin (Sigma #B6917) i én time. Ubundet antistoff ble fjernet ved tre skyllinger med TBS og etter den endelige skylling ble 100 (il TBS satt til cellene og platene forseglet og analysert ved anvendelse av Cellomics arrayscan.
EC50verdier for HDAC-inhibitorer ble bestemt ved å frembringe doserespons-kurver med individuelle forbindelser og deretter bestemme konsentrasjonen av inhibitor som ga femti prosent av det maksimale signalet (referanse-forbindelse kontroll - Trichostatin A (Sigma)).
Selv om de farmakologiske egenskapene til forbindelsene med formel (I) varierer med strukturell forandring som forventet, kan generelt aktivitet som forbindelser med formel I hadde, demonstreres for de følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av ovenfor tester (a) og (b):-
Test (a):- IC50i området, for eksempel < 50,0 uM;
Test (b):- IC50i området, for eksempel < 2,5 uM;
Test (c):- EC50i området, for eksempel < 9,0 uM;
I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derav, som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatet kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en
tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering som et suppositorium.
Generelt kan preparatene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Forbindelsen med formel (I) vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose innen området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsområde til dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg og dette gir normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 1-50 mg/kg anvendt. Imidlertid vil den daglige dosen nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles, den spesielle administreringsvei og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av legen som behandler hvilken som helst spesiell pasient.
Vi har funnet at forbindelsene definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er effektive cellecyklus-inhibitorer (anti-celleproliferasjonsmidler), hvilken egenskap er antatt å oppstå fra deres HDAC-hemmende egenskaper. Vi antar også at forbindelsene over kan medvirke til hemning av angiogenese, aktivering av apoptose og differensiering. Følgelig er forbindelsene over forventet å være anvendelige ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert alene eller til dels av HDAC-enzymer, dvs. forbindelsene kan anvendes for å produsere en HDAC-hemmende effekt hos et varmblodig dyr med behov for slik behandling. I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor for anvendelse som et medikament.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft, spesielt lungekreft, kolorektal kreft, brystkreft, prostatakreft, lymfom og leukemi.
Kreft som er mottagelig for behandling med foreliggende oppfinnelse omfatter øsofageal kreft, myelom, hepatocellulær, pankreatisk og cervikal kreft, Ewings tumor, nevroblastom, kaposis sarkom, eggstokk-kreft, brystkreft, kolorektal kreft, prostatakreft, blærekreft, melanom, lungekreft [omfattende ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og småcellet lungekreft (SCLC)], gastrisk kreft, hode- og hals-kreft, hjerne-kreft, nyre-kreft, lymfom og leukemi.
Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell celle-proliferasjonssykdom nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg er antatt.
Den HDAC-hemmende aktivitet definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til en forbindelse over, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen. Innen området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige former av behandling for å behandle hver pasient med kreft. Innen medisinsk onkologi kan de andre komponent(er) av slik kombinert behandling i tillegg til den cellecyklus-hemmende behandlingen definert ovenfor være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av anti-tumor midler: (i) andre cellecyklus-hemmende midler som virker ved samme eller forskjellige mekanismer fra de definert ovenfor, for eksempel cyklin-avhengig kinase- (CDK) inhibitorer, spesielt CDK2-inhibitorer; (ii) cytostatiske midler så som antioøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen), progestogener (for eksempel megestrol acetat), aromatase-inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteron-acetat), LHRH-agonister og antagonister (for eksempel goserelin-acetat, luprolid), inhibitorer av testosteron 5a-dihydroreduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer så som marimastat og inhibitorer av urokinase-plasminogen aktivator reseptor-funksjon) og inhibitorer av vekstfaktor-ftinksjon, (slike vekstfaktorer omfatter for eksempel vaskulær endotel-vekstfaktor, epitel-vekstfaktor, blodplateavledet vekstfaktor og hepatocytt-vekstfaktor; slike inhibitorer omfatter vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktor-reseptor-antistoffer, tyrosinkinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer); (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt innen medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater så som metotrexat, fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil-, purin- og adenosin-analoger, cytosin-arabinosid); antitumor-antibiotika (for eksempel antracykliner så som doxorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platina-derivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogensennep, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosouirnstoffer, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider så som vincrisitin og taxoider så som taxol, taxotere); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodofyllotoksiner så som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan); (iv) antiangiogene midler som virker ved forskjellige mekanismer fra de definert ovenfor (for eksempel reseptor-tyrosinkinaser så som Tie-2, inhibitorer av integrin avP3 funksjon, angiostatin, razoxin, thalidomid) og omfattende vaskulære målrettingsmidler; og (v) differensieringsmidler (for eksempel retinsyre og vitamin D).
I tillegg til anvendelse av dem i terapeutisk medisin er forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter også anvendelige som farmakologiske verktøy i utvikling og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for evaluering av virkningene av inhibitorer av cellecyklus-aktivitet i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søking etter nye terapeutiske midler.
Når et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller anvendelse av en forbindelse med formel (I) som et medikament eller anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament eller anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved behandling av kreft, er beskrevet her, skal det forstås at her omfatter definisjonen av forbindelsen med formel (I) forbindelsene N-(2-amino-6-hydroksyfenyl)-4-( 1 -mety lhomopiperazin-4-yl)benzamid;
N-(2-amino-6-metylfenyl)-4-( 1 -metylhomopiperazin-4-y l)benzamid;
N-(2-aminofenyl)-4-( 1 -/-butoksykarbonylhomopiperazin-4-yl)benzamid; og N-(2-aminofenyl)-4-( 1 -metylhomopiperazin-4-yl)benzamid.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende Eksempler hvor, generelt:
(i) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon hvis ikke annet er angitt; (ii) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning /' vakuum og opparbeidelse-prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved "flash" prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) reversert-fase silika anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland eller høytrykks-væskekromatografi (HPLC) ble utført på Cl8 revers fase silika, for eksempel på en Dynamax C-18 60Å preparativ reversert-fase kolonne; (iv) utbytter, hvor angitt, er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) generelt ble strukturene til sluttproduktene med formel (I) bekreftet ved kjernemagnetisk resonans (NMR) og/eller massespektral-teknikker; hurtig atom-bombardement (FAB), massespektraldata ble oppnådd ved anvendelse av et Platform spektrometer og, som det passet ble enten positive ionedata eller negative ionedata oppsamlet; NMR kjemiske skift verdier ble målt på delta skala [protonmagnetiske resonansspektra ble bestemt ved anvendelse av et Jeol JNM EX 400 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 400 MHz, Varian Gemini 2000 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 300MHz eller et Bruker AM300 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 300MHz]; de følgende forkortelser er anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred; (vi) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendigkarakterisertog renhet ble bedømt ved tynnskikt-kromatografisk, HPLC-, infra-rød- (IR) og/eller NMR-analyse; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat eller et oljebad-apparat; smeltepunkter for sluttproduktene med formel (I) ble bestemt etter krystallisasjon fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding;
(viii) de følgende forkortelser er anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
THF tetrahydrofuran
Eksempel 1
N-(2-aminofenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamid (Metode 1; 100 mg, 0,26 mmoi), 1,4-dioksan (2 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 20 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med isoheksan og dietyleter og tørket /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydroklorid (43 mg, 46%); NMR- spektrum: (DMSO-ds) 7,31 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,96 (d, 2H), 10,62 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>290.
Eksempel 2
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 1. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens hydrokloridsalt.
Eksempel 3
N-(2-aminofenyl)-4-morfolinobenzamid
En løsning av l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17; 104 mg, 0,5 mmol) i DMF (1,6 ml) ble satt til 4-morfolinobenzosyre (149 mg, 0,5 mmol) fulgt av 4-(4,6-dimetolcsy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (Metode 18, 138 mg, 0,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum og det resulterende residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert, deretter vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat og deretter filtrert. De organiske ekstrakter ble konsentrert til halvparten og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 64 timer og det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoffet ble renset ved preparativ masse-trigget HPLC, under eluering med en økende gradient av acetonitril i vann (som inneholder 5%
(volum/volum) av en 1% (volum/volum) løsning av maursyre i metanol), hvilket ga tittelforbindelsen (17 mg, 12%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 3,25 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 9,31 (brs, 1H); Massespektrum: M+H<+>298.
Eksempel 4
N-(2-aminofenyl)-4-(l-metylpiperidin-4-yl)benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 48 mg, 0,16 mmol) ble omrørt og oppløst i vannfri DMF (2 ml) ved omgivelsestemperatur. Kaliumkarbonat (23 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt fulgt av jodmetan (0,01 ml, 0,16 mmol) og blandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (16 mg, 32%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,70 (m, 4H), 1,96 ( m, 2H), 2,18 ( s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,84 (b, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,54 (b, 1H); Massespektrum: M+H<+>310.
Eksempel 5
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid
En 4M løsning av hydrogenklorid i dioksan (5 ml, 20 mmol) ble satt til en omrørt løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-( 1 -t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzamid (Metode 15, 693 mg, 1,40 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert og vasket med dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i vann og gjort basisk til pH 12 med 2M løsning av vandig natriumhydroksyd. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (338 mg, 82%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,52 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 4,84 (br, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 9,53 (br, 1H); Massespektrum: M+H<+>296.
Eksempel 6
N-(2-aminofenyl)-4-(l-metylpiperazin-4-yl)benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofeny l)-4-( 1 -metylpiperazin-4-yl)benzamid (Metode 16, 196 mg, 0,48 mmol) ble oppløst i en IM løsning av hydrogenklorid i dietyleter (7,2 ml, 7,2 mmol) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Til det faste stoffet ble satt en 2M løsning av vandig natriumhydroksyd (5 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (16 mg, 11%); NMR- spektrum: (CDCI3) 2,36 (s, 3H), 2,57 (t, 4H), 3,33 (t, 4H), 3,88 (br, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,91 (d, 2H) 7,06 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (m, 2H); Massespektrum: M+H<+>311.
Eksempel 7
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(3-morfolinoamino)-propyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoaminopropyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid-trihydroklorid (Metode 19, 28 mg, 0,052 mmol) ble oppløst i vann (2 ml) og gjort basisk til pH 10 ved tilsetning av 28% vandig ammoniumhydroksyd-løsning (2 dråper). Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 40°C natten over, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (9 mg, 40%); NMR (DMSO-dé): 1,75 (m, 2H), 2,37 (m, 6H), 3,41 (brm, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,92 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 9,74 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>433.
Eksempel 8
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(2-morfolinoaminoetyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoaminoetyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid-trihydroklorid (Metode 24,22 mg, 0,042 mmol) ble omsatt på analog måte som den beskrevet for Eksempel 7, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (12 mg, 68%); NMR (DMSO-de): 2,45 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,92 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,74 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>419.
Eksempel 9
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 2. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens hydrokloridsalt.
Eksempel 10
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 3. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens hydrokloridsalt.
Eksempel 11
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 7 ble det passende
N-(2-aminofenyl)-benzamidhydrokloridsalt-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 4. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens fri base.
Eksempel 12
N-(2-aminofenyl)-4-[5-(piperidin-l-ylmetyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[5-(piperidin-1 -ylmetyl)-l ,3-tiazol-2-yl]benzamid (Metode 51, 271 mg, 0,54 mmol) ble suspendert i 1,4 dioksan (4 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og lufttørket, hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt. Det rå faste stoffet ble renset ved anvendelse av en Oasis MCX kolonne, under eluering med metanol/diklormetan (0-100%) deretter 2M ammoniakk i metanol/metanol (0-20%), hvilket ga tittelforbindelsen som dens fri base (119 mg, 56%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,61 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 9,78 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>402.
Eksempel 13
N-(2-aminofenyl)-4- [2-({3- [2-(dimetylamino)etoksy] propyl} amino)pyrimidin-4-yl]benzamid
Til en løsning av dimetylaminoetoksypropylamin (2,02 mg, 12,5^mol) i N,N-dimetylacetamid (125^1), ble satt en løsning av N-(2-aminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 62, 2,2 mg, 5^mol) i N,N-dimetylacetamid (100^1). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og omrørt i en periode på 16 timer, før den ble inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+>435.
Eksempel 14
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 13 ble N-(2-aminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 62) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 5.
Eksempel 15
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 5 ble det passende N-(2-aminofenyl)benzamidhydrokloridsalt-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 6. Hvis ikke annet er angitt ble hver forbindelse oppnådd som dens fri base.
Eksempel 16
N-(2-aminofenyl)-4-piperazin-l-ylbenzamid
Til en løsning av 4-(4-t-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)benzosyre (1,0 g, 3,3 mmol) og l-(t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17, 0,68 g, 3,3 mmol) i DMF (10 ml) ble satt 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-me1ylmorfoliniumklorid (1,1 g, 4,0 mmol)
(Metode 18). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble konsentrert/vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble separert og den vandige reekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 4:1-1:1 isoheksan/etylacetat). Produktet ble oppløst i 1,4-dioksan (2,5 ml) og behandlet med en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (2,5 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, behandlet med en 2M vandig løsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (176 mg, 92%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 2,89 (t, 4H), 3,25 (t, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,66 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,48 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>297.
Eksempel 17
(RS)-N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid
Til en løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-3-ylbenzamid (2,0 g, 5,1 mmol) (Metode 3) i etanol (20 ml) ble satt PtCh(200 mg) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av hydrogen ved 80 Bar i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble filtrert og inndampet, hvilket ga
(RS)-N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid (1,9 g, 94%).
Til en løsning av (RS)-N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid (1,0 g, 2,5 mmol) i 1,4-dioksan (9,5 ml) ble satt en løsning av hydrogenklorid (4M i 1,4-dioksan, 9,5 ml, 38 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Det faste stoffet dannet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket /' vakuum. Det ble behandlet med en 2M løsning av vandig natriumhydroksyd og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (0,73 g, 99%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 1,71 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 9,61 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>296. Eksempel 18 N-(2-aminofenyl)-4-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzamid-dihydroklorid
t-butyl-4- {4-[({2-[(t-butoksykarbonyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-l(2//)-karboksylat (Metode 71, 62 mg, 0,13 mmol) ble omrørt og oppløst i 1,4-dioksan (0,4 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (0,4 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket /' vakuum ved 60°C, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (34 mg, 89%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 9,27 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>294.
Eksempel 19
N-(2-aminofenyl)-4-(l-{3-[(2-fluorfenyl)amino]-3-oksopropyl}piperidin-4-yl)benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 162 mg, 0,55 mmol), kaliurnkarbonat (153 mg, 1,1 mmol) og (2-fluorfenyl)-3-brompropionamid (149 mg, 0,61 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 20 timer. Blandingen ble konsentrert / vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 0-25% metanol/diklormetan, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (76 mg, 30%); NMR- spektrum: (CDC13) 1,92 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,64 (m, 2H) 2,72 (t, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (t, 1H), 11,39 (s, 1H); Massespektrum: M+H+ 461.
Eksempel 20
4-(l-acetylpiperidin-4-yl)-N-(2-aminofenyl)benzamid
N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 30 mg, 0,10 mmol) ble omrørt og oppløst i N,N-dimetylacetamid (2 ml) og eddiksyreanhydrid (0,011 ml, 0,11 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (23 mg, 68%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,48 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,55 (s, 1H); Massespektrum : M+H<+>338.
Eksempel 21
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 19 ble N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5) omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 7.
Eksempel 22
N-(2-aminofenyl)-4-[l-(4-brombenzoyl)piperidin-4-yl]benzamid
Til en løsning av 4-brombenzosyre (1,0 g, 3,3 mmol) i DMF (5 ml) ble satt benzotriazolyloksytripyrollidinofosfonium-heksafluorfosfat (99 mg, 0,19 mmol) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-4-ylbenzamid (Eksempel 5, 50 mg, 0,17 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Den resulterende løsning ble absorbert på en SCX-2 kolonne, vasket med metanol (2 kolonne-volumer) og eluert med en 2M løsning av ammoniakk i metanol (2 kolonne-volumer), hvilket ga produktet. Dette ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 0-20% metanol/diklormetan), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (29 mg, 18%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 1,70 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,43 (d, 4H), 7,67 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 9,60 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>478.
Eksempel 23
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 19
ble (RS)-N-(2-aminofenyl)-4-piperidin-3-ylbenzamid omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 8.
Eksempel 24
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 19 ble N-(2-aminofenyl)-4-piperazin-l-ylbenzamid (Eksempel 16) omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 9.
Fremstilling av utgangsmaterialene
Utgangsmaterialene for eksemplene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelige eller blir lett fremstilt ved standard metoder fra kjente materialer. For eksempel er de følgende reaksjoner illustrasjoner men ikke begrensninger av fremstilling av noen av utgangsmaterialene anvendt i reaksjonene ovenfor.
Metode 1
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-4-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-brombenzamid (Metode 14; 136 mg, 0,33 mmol), pyridin-4-boronsyre (48 mg, 0,39 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (5 mg, 0,005 mmol), THF (2 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (2 ml) ble omrørt ved 55°C under en atmosfære av argon i 96 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (103 mg, 80%), som ble anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>390.
Metode 2
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-kinolin-8-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-brombenzamid (Metode 14; 200 mg, 0,5 mmol), 8-kinolin-boronsyre (104 mg, 0,6 mmol), te£rø£ws(trifenylfosfin)palladium (8 mg, 0,007 mmol), 1,2-dimetoksyetan (3 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml) ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av argon i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles før den ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med metanol/diklormetan (0-10%), hvilket ga tittelforbindelsen (201 mg, 84%); NMR- spektrum: (DMSO-de): 1,47 (s, 9H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (t, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 9,91 (s, 1H), Massespektrum: M+H<+>: 440.
Metode 3
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-3-ylbenzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med Metode 2 og anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>390.
Metode 4
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-pyridin-2-ylbenzamid
N-(2-t-butoksykarbonylammofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl) benzamid (Metode 13; 132 mg, 0,3 mmol), 2-brompyridin (40 mg, 0,25 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (4 mg, 0,004 mmol), 1,2-dimethyoksyetan (1,5 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (1,5 ml) ble omrørt ved 80-85°C under en atmosfære av argon i 24 timer. Blandingen fikk avkjøles før den ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble separert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (86 mg, 74%) som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>390.
Metode 5- 12
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl) benzamid-utgangsmateriale omsatt med den passende brom-forbindelse, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 10. Når nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med metanol/diklormetan (1:10).
Metode 13
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylammofenyl)-4-brombenzamid (Metode 14; 3,0 g, 7,7 mmol) ble satt til en løsning av bis-pinacolato-diboron (2,3 g, 9,2 mmol),
l,r-bis(difenylfosfino)ferrocendiklorpalladium(II)klorid (157 mg, 0,19 mmol) og kaliumacetat (2,3 g, 23 mmol) i DMF (48 ml) ved 80°C under en atmosfære av argon i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles og løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (3,9 g, kvantitativt), som ble anvendt uten ytterligere rensning; NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,14 (s, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H). 7,79 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+->Boc) 383.
Metode 14
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-brombenzamid
4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-me1ylmorfoliniurnklorid (Metode 18; 5,4 g, 19,4 mmol) ble satt til en løsning av 4-brombenzosyre (3,5 g, 17,4 mmol) og l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17; 4,3 g, 20,9 mmol) i DMF (100 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. De organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av
natriumhydrogenkarbonat, vann, IM vandig saltsyre, vann og saltvann, før den ble tørket over magnesiumsulfat. De organiske faser ble deretter inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (7,1 g, kvantitativt), som ble anvendt uten ytterligere rensning. NMR- spektrum: (DMSO-ck): 1,45 (s, 9H), 7,18 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (d, 2H). 7,90 (d, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+>- Boe) 291.
Metode 15
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzamid
l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17, 3,1 g, 14,7 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzosyre (4,1 g, 13,4 mmol) i DMF (50 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (Metode 18, 4,45 g, 16,1 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende gummi ble renset ved "flash" kromatografi ved anvendelse av 1% metanol/diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen som et skum (5,44 g, 82%); NMR- spektrum: (DMSO-d6) 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,60 (br, 1H), 9,74 (br, 1H), Massespektrum: (M+Ff-Boc) 396.
Metode 16
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(l-metylpiperazin-4-yl)benzamid 4-(l-metylpiperazin-4-yl)benzosyre (250 mg, 1,13 mmol) og l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17,331 mg, 1,59 mmol) ble oppløst i DMF (3 ml). 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (Metode 18, 313 mg, 1,13 mmol) ble tilsatt og den resulterende løsning ble omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble hellet i vann og ekstrahert mange ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (under eluering med 99:1-^9:1 diklormetan:metanoi), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi som krystalliserte ved utgnidning (240 mg, 52%); Massespektrum: M+H<+>411.
Metode 17
l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til litteratur-metoden beskrevet i Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M. ;J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 1321-1329.
Metode 18
4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid
4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid ble fremstilt i henhold til litteraturprosedyren beskrevet i Kunishima, M., Kawachi, C, Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55,13159-13170.
Metode 19
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(3-morfolinoaminopropyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid-trihydroklorid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoammopropyl)-pyrimidin-6-yl]ben (Metode 20, 64 mg, 0,120 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (1,5 ml) og en 4M løsning av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og det resulterende, utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og lufttørket, hvilket ga tittelforbindelsen (som dens hydrokloridsalt) som et gråhvitt, fast stoff (62 mg, 95%); Massespektrum: M+H<+>433.
Metode 20
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-{2-[(3-morfolinoaminopropyl)amino-pyrimidin-6-yl}benzamid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-6-yl)benzamid (Metode 21, 62,5 mg, 0,133 mmol) ble oppløst i en blanding av THF (2 ml) og 7V-dimetylacetamid (2 ml) og 7V-(3-aminopropyl)morfolin (60\il, 0,411 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og løsningsmidler fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved eluering gjennom silika med 5% metanol i diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (65 mg, 92%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 2,37 (m, 6H), 3,40 (br, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>534.
Metode 21
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-6-yl)benzamid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-tiometyl-pyrimidin-6-yl)benzamid (Metode 22,140 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i metanol (8 ml) og en liten mengde av etylacetat, fulgt av en løsning av Oxone<®>(630 mg, 1,02 mmol) i vann (4 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time før den ble fordelt mellom etylacetat og en blanding av vann og mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ekstrahert med ytterligere aliquoter av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning til tørrhet ga tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver (126 mg, 84%); NMR- spektrum: (DMSO-dé) 1,45 (s, 9H), 3,54 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,48 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 10,02 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+>-Boe) 369.
Metode 22
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-tiometyl-pyrimidin-6-yl)benzamid
4-jod-2-metyltiopyrimidin (Metode 23, 360 mg, 1,43 mmol) ble omsatt med N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl) benzamid (Metode 13, 631 mg, 1,44 mmol) på analog måte som den beskrevet i Metode 4, hvilket ga den rå tittelforbindelsen. Denne ble renset ved eluering gjennom silika med en løsning av
etylacetat i isoheksan (25% til 50% (volum/volum)), hvilket ga den rene tittelforbindelse som et blekgult skum (306 mg, 49%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); Massespektrum: (M+H<+>- tBu) 381.
Metode 23
4-jod-2-metyltiopyrimidin
4-klor-2-metyltiopyrimidin (5 g, 31,15 mmol) ble satt dråpevis til en avkjølt 57% vandig jodhydrogensyreløsning (0°C). Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 30 minutter, før oppvarmning til omgivelsestemperatur og omrøring i 24 timer. Vandig natriumbikarbonat ble deretter forsiktig tilsatt og den resulterende suspensjon gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i kokende isoheksan og avkjølt i kjøleskap natten over. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløse nåler (5,4 g, 69%); NMR- spektrum:
(CDC13) 2,55 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,98 (d, 1H); Massespektrum: M+H<+>253.
Metode 24
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(2-morfolinoaminoetyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid-trihydroklorid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-[2-(3-morfolinoaminoetyl)-pyrimidin-6-yl]benzamid (Metode 25, 59 mg, 0,113 mmol) ble omsatt på analog måte som den beskrevet for Metode 19, hvilket ga tittelforbindelsen (som dens hydrokloridsalt) som et beige, fast stoff (56 mg, 94%); Massespektrum: M+H<+>419.
Metode 25
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-{2-[(2-morfolinoaminoetyl)amino]-pyrimidin-6-yl}benzamid
N-(2-t-butoksyaminofenyl)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-6-yl)benzamid (Metode 21, 62,5 mg, 0,133 mmol) ble omsatt med 7V-(2-aminoetyl)morfolin (60 \il, 0,457 mmol) på analog måte som den beskrevet i metode 20, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (66 mg, 96%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 2,45 (brm, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (brm, 2H), 3,58 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>519.
Metode 29
Ar<->(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-{2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzamid
Til et 24mm x 150mm pyrex-rør, fylt med 3-aminopropylpiperidin (73 mg, 0,51 mmol), ble satt en løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid (Metode 52, 85 mg, 0,20 mmol) i N,N-dimetylacetamid (4,6 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 50°C og omrørt i 16 timer, før den ble inndampet til tørrhet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (5-15%), hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg, 45%); Massespektrum: M+H<+>531.
Metode 30- 36
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 29, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid-utgangsmateriale (Metode 52) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 11. Når nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (5-15%).
Metode 37
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(3-morfolin-4-ylpropoksy)pyridin-4-yl]benzamid
Til en suspensjon av natriumhydrid i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt, dråpevis med sprøyte, en løsning av 3-N-morfolinopropanol (147 mg, 1,01 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under en argonatmosfære, i 30 minutter, deretter tilsatt, med kanyle, til en løsning avN-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-2-fluorpyridin-4-ylbenzamid (Metode 8,119 mg, 0,29 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen ble deretter omrørt under en argonatmosfære i 2 timer ved omgivelsestemperatur, før den ble oppvarmet til 50°C og omrørt i ytterligere 5,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles før den ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble separert og vandige ekstrahert videre med etylacetat. De samlede organiske lag ble deretter kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (20 g), under eluering med metanol/diklormetan (0-10%), hvilket ga tittelforbindelsen (70 mg, 45%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 1,92 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,36 (t, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,91 (s, 1H): Massespektrum: M+H<+>533.
Metode 38
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(6-metylpyridin-3-yl)benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 1,20 g, 2,74 mmol) omsatt med 2-metyl-5-brompyridin (505 mg, 2,94 mmol). Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (90 g), under eluering med etylacetat/isoheksan (40-100%), hvilket ga tittelforbindelsen (504 mg, 46%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,08, (d, 3H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,89 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>404.
Metode 39
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-{2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amino]tieno[3,2-<f|-pyrimidin-4-yl}benzamid
En løsning av 3-aminopropylpiperidin (60 ul, 0,38 mmol) og
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-(/]pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 54, 81 mg, 0,15 mmol) i N,N-dimetylacetamid ble oppvarmet først til 50°C i 23 timer og deretter videre oppvarmet til 75°C i en periode på 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og det rå residuet renset ved "flash" kromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (0-15%), hvilket ga tittelforbindelsen (23 mg, 26%); Massespektrum: M+H<+>587.
Metode 40
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-tieno[3,2-<f|pyrimidin-4-ylbenzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4, ble 4-klortieno[3,2-</]pyrimidin (538 mg, 3,15 mmol) omsatt med N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13,1,53 g, 3,50 mmol). Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med etylacetat/heksan (25-75%), hvilket ga tittelforbindelsen (1,08 g, 69%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,47 (s, 9H), 7,21 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,64 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>447.
Metode 41
N-(2-aminofenyl)-4-{2-[(3-piperidin-l-ylpropyl)amino]pyrimidin-5-yl}benzamid
Til en løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-5-yl)benzamid (Metode 53, 80 mg, 0,19 mmol) i N,N-dimetylacetamid (3,5 ml) ble satt 3-aminopropylpiperidin (108 mg 0,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 20 timer før den fikk avkjøles. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat, før den ble filtrert under gravitasjon, gjennom en Varian Chem Elut (CE1010) diatoméjord kolonne. Den resulterende løsningen ble deretter konsentrert under redusert trykk og renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med metanol/diklormetan (0-20%), hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>531.
Metode 42- 43
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i metode 41, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-5-yl)benzamid (Metode 53) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 12. Når nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika (10 g), under eluering med metanol/diklormetan (0-20%).
Metode 44
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-3-fluor-4-pyridin-3-ylbenzamid
t-butyl-2-[(4-brom-3-fluorbenzoyl)amino]fenylkarbarnat (Metode 63,205 mg, 0,5 mmol), 3-pyridin-boronsyre (74 mg, 0,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (104 mg, 0,09 mmol), 1,2-dimetoksyetan (3 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml) ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av argon i 48 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble fjernet ved anvendelse av Varian Chem Elut kolonne (CE1010) og den resulterende løsning ble deretter konsentrert under redusert trykk og renset ved "flash" kolonnekromatografi, under eluering med etylacetat/isoheksan (25-75%), hvilket ga tittelforbindelsen (186 mg, 91%). Massespektrum: M+H<+>408.
Metode 45
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)pyrimidin-5-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 44 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13,219 mg, 0,5 mmol) omsatt med 5-brom-2-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)pyrimidin
(Metode 64, 136 mg, 0,5 mmol), hvilket ga tittelforbindelsen (71 mg; 28%). Massespektrum: M+H<+>504.
Metode 46- 50
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble det passende N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 13, som deres hydrokloridsalt.
Metode 51
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[5-(piperidin-l-ylmetyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 44 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 219 mg, 0,5 mmol) omsatt med l-[(2-klor-l,3-tiazol-5-yl)metyl]piperidin (108 mg, 0,5 mmol), hvilket ga tittelforbindelsen (271 mg, >100%) som ble anvendt for neste trinn; Massespektrum: M+H<+>493.
Metode 52
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-
2-yl)benzamid (Metode 13, 3,9 g, 8,9 mmol) omsatt med 2,4-diklorpyrimidin (3,06 g, 20,5 mmol). Det rå residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med etylacetat/isoheksan (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,2 g, 32%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,45 (s, 9H), 7,23 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 10,00 (s, 1H): Massespektrum: M-F<T>423.
Metode 53
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-5-yl)benzamid
N-(2-t-butoksykarbonylaminofeny l)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 4,0 g, 9,12 mmol), 5-brom-2-klorpyrimidin (1,76 g, 9,12 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (527 mg, 0,46 mmol), 1,2-dimetoksyetan (40 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (40 ml) ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av argon i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble deretter omrørt med etylacetat i 1 time og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (2,38 g; 61%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,47 (s, 9H), 7,20 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 10,93 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>-<l>Bu 369.
Metode 54
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-<f|pyrimidin-4-yl]benzamid
Til en avkjølt (0°C) løsning av N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metyltio)tieno[3,2-c^pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 55, 960 mg, 1,95 mg) i DMF (40 ml), ble satt meta-klorperbenzosyre (57%, 630 mg, 2,08 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter 3 timer ble en ytterligere porsjon av meta-klorperbenzosyre (70%, 589 mg, 2,40 mmol) tilsatt og omrøring fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter forsiktig hellet i vandig natrium-metabisulfittløsning (0,25M, 100 ml), før tilsetning av etylacetat (100 ml). Det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering og tørket /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (586 mg, 57%); NMR-spektrum: (DMSO-de) 1,46 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 10,07 (s, 1H); Massespektrum:M+Na<+>547.
Metode 55- 59
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-/-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13) omsatt med det passende halogenid, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 14. Når det passet ble forbindelsene filtrert fra reaksjonsblandingen etter fordeling eller hvis nødvendig ble de rå residuene renset ved "flash" kolonnekromatografi på silika under eluering med metanol/diklormetan (0-20%).
Metode 60
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 41 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(2-klorpyrimidin-4-yl)benzamid (Metode 52, 59 mg, 0,14 mmol) omsatt med 1-metylpiperazin (77 mg, 0,69 mmol) og residuet renset ved "flash" kromatografi under eluering med metanol/diklormetan (0-20%), hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg, 71%); Massespektrum: M+H<+>489.
Metode 61
4- jod-N-(3-morfoMn-4-ylpropyl)pyridin-2-amin
En løsning av 4-jod-2-fluorpyridin (2,32 g, 10,00 mmol) og N-(3-aminopropyl)-morfolin (4,2 ml, 26,00 mmol) i N,N-dimetylacetamid (30 ml) ble oppvarmet til 100°C i 20 timer før den ble konsentrert i vakuum, hvilket ga den rå tittelforbindelse som ble anvendt uten noen ytterligere rensning; Massespektrum: M+H<+>348.
Metode 62
N-(2-aminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 1 ble
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 21, 1,097 g, 2,34 mmol) omsatt, hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt (1,01 g, 98%); NMR- spektrum: (DMSO-d*) 3,53 (s, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,48 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 10,56 (s, 1FT): Massespektrum: M+H<+>369.
Metode 63
t-butyl-2-[(4-brom-3-fluorbenzoyl)amino]fenylkarbamat l-(N-t-butoksykarbonylamino)-2-aminobenzen (Metode 17, 1,25 g, 6 mmol) ble omsatt med 4-brom-3-fluorbenzosyre (1,1 g, 5,0 mmol) på analog måte som den beskrevet i Metode 16, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensning; Massespektrum: (M+H<+>- Boe) 311.
Metode 64
5- brom-2-(2-pyrrolidin-l-yletoksy)pyrimidin
Til en løsning av N-2-hydroksyetylpyrrolidin (0,9 ml, 7,71 mmol) og 5-brom-2-klorpyrimidin (1,2 g, 6,20 mmol) i DMF (7 ml) ble satt natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,35 g, 8,75 mmol). Blandingen ble omrørt under argon ved omgivelsestemperatur i 1 time, før den ble oppvarmet til 90°C og omrørt i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske faser ble separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med en økende gradient av metanol i diklormetan (som inneholdt 1% vandig ammoniakk-løsning, 0,88 M), hvilket ga tittelforbindelsen (640 mg, 38%); NMR- spektrum: (CDC13) 1,76 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 8,50 (s, 2H); Massespektrum: M+H<+>272.
Metode 65- 66
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 39 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-[2-(metylsulfonyl)tieno[3,2-£/]pyrimidin-4-yl]benzamid (Metode 54) omsatt med det passende amin, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 15. De resulterende residuene ble, når nødvendig, renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med metanol/diklormetan (0-15%).
Metode 67
[2-(4- {[(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)amino] karbonyl} fenyl)-l,3-tiazol-5-yl] metyl cykloheksylkarbamat
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13,219 mg, 0,5 mmol) omsatt med (2-klor-l,3-tiazol-5-yl)metyl-cykloheksylkarbamat (138 mg, 0,5 mmol). Det rå residuet ble omrørt i etylacetat i 16 timer før det ble filtrert, blandet med vann og det vandige laget fjernet ved anvendelse av en Varian Chem Elut Kolonne (CE 1010). Den resulterende løsning ble konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med metanol/diklormetan (0-30%), hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+>551.
Metode 68
N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-{5-[2-(metyltio)pyrimidin-4-yl]tien-2-yl}beiizamid
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-benzamid (Metode 13, 219 mg, 0,5 mmol) omsatt med 4-(5-bromtien-2-yl)-2-(metyltio)pyrimidin (145 mg, 0,5 mmol). Det rå residuet ble omrørt i etylacetat/vann i 1 time før det ble filtrert og den vandige fasen fjernet ved anvendelse av en Varian Chem Elut Kolonne (CE1010). Den resulterende løsning ble konsentrert og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+->Boc 463.
Metode 69
[2-(4- {[(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)amino] karbonyl} fenyl)-l,3-tiazol-5-yl] metyl fenylkarbamat
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4 ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid (Metode 13,219 mg, 0,5 mmol) omsatt med (2-klor-l,3-tiazol-5-yi)metyl-N-fenylkarbamat (136 mg, 0,5 mmol). Det rå residuet ble omrørt i etylacetat/vann i 16 timer før det ble filtrert og den vandige fasen fjernet ved anvendelse av en Varian Chem Elut Kolonne (CE1010). Den resulterende løsning ble konsentrert og renset ved "flash" kromatografi på silika, under eluering med metanol/diklormetan (0-30%), hvilket ga tittelforbindelsen; Massespektrum: M+H<+->Boc 489.
Metode 70
[2-(4- {[(2-aminofenyl)amino] karbonyl}fenyl)-l,3-tiazol-5-yl] metyl fenylkarbamat
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Eksempel 12 ble det passende N-(2-/-butoksykarbonylaminofenyl)benzamid-utgangsmateriale omsatt, hvilket ga forbindelsen beskrevet i Tabell 16, som dens hydrokloridsalt.
Metode 71
t-butyl-4-{4-[({2-[(t-butoksykarbonyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-l(2//)-karboksylat
En mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml) ble satt til en omrørt løsning av t-buty 1-4- {[(trifluormetyl) sulfonyl] oksy} -3,6-dihydropyridin-1 (2/f)-karboksylat (Metode 72, 200 mg, 0,60 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (3 ml). N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid (Metode 13) (318 mg, 0,72 mmol) ble tilsatt fulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg, 0,09 mmol) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert, deretter vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (under eluering med 0-15% metanol i diklormetan), hvilket ga tittelforbindelsen (220 mg, 74%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,42 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,48 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,79 (s, 1H); Massespektrum: M+H<+>494.
Metode 72
t-butyl-4-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-3,6-dihydropyridin-l(2Æ)-karboksylat
En 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,9 ml, 11 mmol) ble satt til en omrørt løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 11 mmol) i THF ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av t-butyl-4-oksopiperidin-l-karboksylat (2,0 g, 10 mmol) i THF ble tilsatt og etter 20 minutter ble en løsning av N-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid) (3,9 g, 11 mmol) i THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og løsningsmidlet inndampet. Det resulterende residuet ble fordelt mellom dietyleter og en 2M løsning av vandig natriumhydroksyd, det organiske laget ble separert, vasket én gang med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (3,01 g, 83%); NMR- spektrum: (DMSO-de) 1,48 (s, 9H), 2,44 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,04 (d, 2H), 5,76 (s, 1H).
Metode 73
l-bromacetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin
1,2,3,4-tetrahydrokinolin (10 g, 75 mmol) ble oppløst i benzen (40 ml) og avkjølt til 10 °C. En løsning av bromacetylbromid (16 g, 80 mmol) i benzen (40 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. En 2M vandig løsning av natriumhydroksyd (500 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga råproduktet som en olje. Denne ble renset ved destillering under redusert trykk fulgt av omkrystallisering fra 60-80 petroleter, hvilket ga produktet som et fargeløst, fast stoff (12,5 g, 66%). Anal. ber. for CnH^ONBr ga C 52,0%, H 4,8%, N 5,5%, Br 31,4%; funnet C 51,9%, 4,8%, N 5,6%, Br 30,9%.
Metode 74- 75
Ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet i Metode 4, ble N-(2-t-butoksykarbonylaminofenyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzamid (Metode 13) omsatt med den ønskede klorheterocykliske forbindelse, hvilket ga forbindelsene beskrevet i Tabell 17
Metode 76
7-klortieno [3,2-b] py ridin.
Tieno[3,2,b]pyridin-7-ol (200 mg; 1,32 mmol) ble satt til tionylklorid (1,57 g; 13,2 mmol), fulgt av en dråpe DMF. Løsningen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med etylacetat og nøytralisert til pH 7 med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (25 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (112 mg; 50%); Massespektrum: M+H<+>170.
Claims (14)
1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
hvor: Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl,
pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl, hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K;
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy,
trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy,
karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6alkyi)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, N-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller A^A^-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci_galkyl, C2-8alkenyl, Ci_galkanoyl, Ci_galkylsulfonyl, Ci.galkoksykarbonyl, karbamoyl, 7V-(Ci.galkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-galkyi)karbamoyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy,
karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci_6alkanoyloksy, iV-(Ci-6alkyl)amino, A^A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, N-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, aryl Ci^alkyl, arylCi-6alkoksy, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, (heterocyklyl)Ci-6alkoksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi^alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller Ci.6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl,
trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller N-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl;
m er 0,1,2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er halogen;
n er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<2>kan være like eller forskjellige;
R er amino eller hydroksy;
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy,
karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Q^alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, Q^alkoksy, Ci-3alkanoyl, d^alkanoyloksy, 7V-(Ci-3alkyl)amino, A^A^Ci^alkylhamino, Ci-3alkanoylamino, A^-(Ci-3alkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci-3alkyl)2karbamoyl, Ci-3alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, C^alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-3alkyl)sulfamoyl, N-(Ci-3alkyl)2Sulfamoyl;
p er 0,1 eller 2; hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
"aryl" gruppe er valgt blant fenyl, indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl og fluorenyl, fortrinnsvis fenyl;
"heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen-bundet, hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er); eller
"heterocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller umettet, mono- eller bicyklisk ring inneholdende 3-12 atomer hvorav minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogen- bundet, hvor en CH2-gruppe eventuelt kan være erstattet av C(O) og hvor et ring-svovelatom eventuelt kan være oksydert for å danne S-oksyd(er).
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor: Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe K.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor: Ring A er en pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, kinolin-8-yl, piperidin-4-yl eller piperazin-4-yl hvor hvis Ring A inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe K; R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy,
trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, A^7V-(Ci-6alkyl)2amino, C].6alkanoylamino, 7V-(C].6alkyl)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, arylCi-6alkyl, heterocyklisk gruppe, (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med J; W er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy,
karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6alkyi)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, 7V-(Ci-6alkyi)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, 7V-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, N-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y; Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl,
trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^/V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci.6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci_6alkoksykarbonyl, N-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller A^A^-(Ci-6alkyl)2sulfamoyl; G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-8alkenyl, C^alkanoyl, Q-galkylsulfonyl, Ci-galkoksykarbonyl, karbamoyl, 7V-(Ci.galkyl)karbamoyl, A^7V-(Ci.galkyl)karbamoyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH- gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl; Q er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy,
karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, iV-(Ci.6alkyl)amino, A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^/V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci_6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, N-(Ci-6alkyi)sulfamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl, aryl, aryloksy, aryl Ci^alkyl, arylCi-6alkoksy, heterocyklisk gruppe, (heterocyklisk gruppe)C].6alkyl, (heterocyklisk gruppe)C].6alkoksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z; B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-8cykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklisk gruppe, (heterocyklisk gruppe)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi_6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklisk gruppe inneholder en -NH-gruppe kan dette nitrogen eventuelt være substituert med en gruppe valgt fra G; E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(R<a>)C(0)0-, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-,-N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2; D og F er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl,
trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci^alkanoyloksy, 7V-(Ci-6alkyi)amino, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, 7V-(Ci-6alkyi)karbamoyl, A^,7V-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, Ci-6alkylS(0)ahvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci-6alkyl)sulfamoyl eller A^-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl; m er 0,1 eller 2; hvor verdiene til R<1>er like eller forskjellige; ner 0; R<3>er amino; og per 0;
og hvor: hvilken som helst "heterocyklisk gruppe" i forbindelsen med formel (I) er valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,4-dioksoimidazolidinyl, 2-okso-1,3,4-triazolinyl, oksazolidinyl, 2-oksazolidonyl, 5,6-dihydro-uracilyl, 1,3-benzodioksolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 2-azabicyklo[2.2.1]heptyl, morfolinyl, 2-oksotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, 1,3-dioksolanyl, homopiperazinyl, tiofenyl, tienopyridinyl, tienopyrimidinyl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, 1,3,5-triazinyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, indazolyl, kinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, napthyridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, indolyl, isoindolyl, pyrimidinyl, tiazolyl, pyrazolyl, 3-pyrrolinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridonyl, pyrimidonyl og 1 -isokinolinyl.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Af-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, merkapto, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, 7V-(Ci-6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci.6alkoksy, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino eller Ci-6alkanoylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyloksy, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3-gcykloalkylCi-6alkyl, aryl, arylCi-6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl, fenyl eller fenylCi-6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig er valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<b>)-, -N(Ra)C(0)O, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller d-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci-6alkoksy eller N-(Ci-6alkyi)2amino.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedatmerl.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R2 er fluor og n er 0 eller 1.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er amino.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat p er 0.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat
Ring A er pyridyl, kinolyl, indolyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tiazolyl, tienyl, tienopyrimidinyl, tienopyridinyl, purinyl, triazinyl, oksazolyl, pyrazolyl eller furanyl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra K;
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra halogen, amino, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Af-(Ci-6alkyl)amino, aryl, aryloksy, arylCi^alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)Ci-6alkyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, merkapto, C^alkyl, C^alkoksy, A^/V-(Ci-6alkyl)2amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, A^,7V-(Ci-6alkyl)2amino eller Ci-6alkanoylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra Ci-galkyl, C2-galkenyl, Ci-galkanoyl, aryl, arylCi-6alkyl eller (heterocyklyl)Ci-6alkyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller Ci^alkyl;
Q er cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyloksy, Ci-6alkoksykarbonyl, Ci-6alkoksykarbonylamino, aryl, aryloksy eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-gcykloalkyl, C3.gcykloalkylCi.6alkyl, aryl, arylC].6alkyl, heterocyklyl, (heterocyklyl)C].6alkyl, fenyl eller fenylCi-6alkyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R<a>)C(0)-, -N(R<a>)C(0)N(R<a>)-, -N(R<a>)C(0)0 -, -OC(0)N(R<a>)-, -C(0)N(R<a>)-, -S(0)r-, -S02N(R<a>)-, -N(R<a>)S02-; hvor Ra og R<b>uavhengig er valgt fra hydrogen eller d-6alkyl eventuelt substituert med én eller flere F og r er 0-2;
D og F er uavhengig valgt fra halogen, Ci-6alkoksy eller N-(Ci-6alkyi)2amino; m er 0, 1, 2, 3 eller 4; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er fluor eller klor;
n er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R kan være like eller forskjellige;
R<3>er amino eller hydroksy;
R<4>er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy eller karbamoyl;
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat
Ring A er pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, kinolin-8-yl, pyrimidin-6-yl,
pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, morfolin-4-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperdin-2-yl, piperazin-4-yl, pyridazin-5-yl, pyrazin-6-yl, tiazol-2-yl, tien-2-yl, tieno[3,2d]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyrimidinyl, tieno[3,2b]pyridinyl, purin-6-yl eller triazin-6-yl; hvor hvis Ring A inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fraK;
R<1>er en substituent på karbon og er valgt fra fluor, klor, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, TV-metylamino, N-etylamino, iV-propylamino, N-butylamino, fenyl, naftyletyl, piperazin-l-yl, piperidin-l-yl, piperidin-4-yl, 2-(tiometyl)-pyrimidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmetyl, tetrahydropyran-2-ylmetyl, l,2,5-tiadiazol-3-yletyl, piperidin-l-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl eller en gruppe (B-E-); hvor R<1>, omfattende gruppen (B-E-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere W; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en - NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med J;
W er hydroksy, metyl, etyl, etoksy, 7V-(dietyi)amino, N, N-( dibutyl)amino eller en gruppe (B'-E'-); hvor W, omfattende gruppen (B'-E'-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Y;
Y og Z er uavhengig valgt fra fluor, klor, brom, nitro, cyano, hydroksy, metoksy, N, N-(dimetyl)amino eller metylkarbonylamino;
G, J og K er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, pentyl, 2-metylbutyl, butyl, acetyl, benzyl, 3-(pyrrol-l-yl)propyl eller pyrrolidin-2-on-(55')-metyl; hvor G, J og K eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Q; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH-gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med hydrogen eller metyl;
Q er cyano, hydroksy, metoksy, etoksy, metylkarbonyloksy, metoksykarbonyl,/-butoksykarbonylamino, fenyl eller en gruppe (B"-E"-); hvor Q, omfattende gruppen (B"-E"-), eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere Z;
B, B' og B" er uavhengig valgt fra metyl, etyl, propyl, cykloheksyl, fenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 3-morfolinopropyl, 2-morfolinoetyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, 3-morfolinopropyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl, 2-piperidin-l-yletyl, 3-piperidin-l-ylpropyl, pyridin-3-ylmetyl eller imidazol-l-ylpropyl; hvor B, B' og B" eventuelt kan være substituert på karbon med én eller flere D; og hvor hvis nevnte heterocyklyl inneholder en -NH- gruppe, det nitrogen eventuelt kan være substituert med en gruppe valgt fra G;
E, E' og E" er uavhengig valgt fra -N(R<a>)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(R<a>)C(0)0-;
hvor Ra er hydrogen eller metyl eventuelt substituert med én eller flere F;
D og F er uavhengig valgt fra fluor, metoksy eller etoksy;
m er 0, 1 eller 2; hvor betydningene av R<1>kan være like eller forskjellige;
R<2>er fluor;
n er 0 eller 1;
R<3>er amino;
R<4>er halogen;
p er 0,1 eller 2, hvor betydningene av R<4>kan være like eller forskjellige;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor X er en reaktiv gruppe, med en forbindelse med formel (III)
hvorL<1>og L<2>er ligander; (b) omsetning av en forbindelse med formel (IV) hvor L og L er ligander, med en forbindelse med formel (V) hvor X er en reaktiv gruppe; eller (c) omsetning, i nærvær av 4-(4,6-dimetoksy-1,3,5 -triazinyl-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid, av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII)
og deretter hvis nødvendig: i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I);
og/eller ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.
12. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1 til 10 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
13. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1 til 9 for anvendelse som et medikament.
14. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1 til 9 for behandling av kreft.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0207863A GB0207863D0 (en) | 2002-04-05 | 2002-04-05 | Benzamide derivatives |
GB0229930A GB0229930D0 (en) | 2002-12-21 | 2002-12-21 | Benzamide derivatives |
PCT/GB2003/001442 WO2003087057A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-04-02 | Benzamide derivatives useful as histone deacetylase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20044444L NO20044444L (no) | 2004-12-28 |
NO330119B1 true NO330119B1 (no) | 2011-02-21 |
Family
ID=29252435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20044444A NO330119B1 (no) | 2002-04-05 | 2004-10-19 | Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050171103A1 (no) |
EP (1) | EP1495002B1 (no) |
JP (1) | JP4471665B2 (no) |
KR (1) | KR101066508B1 (no) |
CN (2) | CN101805309A (no) |
AR (1) | AR039257A1 (no) |
AU (1) | AU2003217054B2 (no) |
BR (1) | BR0308875A (no) |
CA (1) | CA2480356C (no) |
CY (1) | CY1113483T1 (no) |
DK (1) | DK1495002T3 (no) |
EG (1) | EG25655A (no) |
ES (1) | ES2392963T3 (no) |
HK (1) | HK1071359A1 (no) |
IL (2) | IL164373A0 (no) |
IS (1) | IS2895B (no) |
MX (1) | MXPA04009689A (no) |
MY (1) | MY142177A (no) |
NO (1) | NO330119B1 (no) |
NZ (1) | NZ535143A (no) |
PL (1) | PL372967A1 (no) |
PT (1) | PT1495002E (no) |
RU (1) | RU2376287C2 (no) |
SI (1) | SI1495002T1 (no) |
TW (1) | TWI319387B (no) |
WO (1) | WO2003087057A1 (no) |
Families Citing this family (151)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
BR0212510A (pt) | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Methylgene Inc | Inibidor de histona desacetilase, composto e composição |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU2003216322A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of tubulin polymerization |
US7501417B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
AU2003218735B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
JP4804004B2 (ja) * | 2002-08-20 | 2011-10-26 | アステラス製薬株式会社 | 関節軟骨細胞外マトリクス分解阻害剤 |
EP1664041B1 (en) * | 2003-09-22 | 2008-07-02 | Euro-Celtique S.A. | Phenyl-carboxamide compounds useful for treating pain |
WO2005030704A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
TW200533357A (en) * | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
JP2007519754A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2005092899A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
ME01058B (me) | 2004-07-28 | 2012-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
KR101261305B1 (ko) | 2004-07-28 | 2013-05-08 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체 |
AR050926A1 (es) * | 2004-09-03 | 2006-12-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac) |
CA2584307A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-06-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Indane amides with antiproliferative activity |
EP1802606B1 (en) * | 2004-10-19 | 2011-03-16 | Compass Pharmaceuticals LLC | Arylcarboxamides and their use as anti-tumor agents |
GB0427758D0 (en) * | 2004-12-18 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide compounds |
US7300931B2 (en) * | 2004-12-28 | 2007-11-27 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for treating cell proliferation disorders |
US7968574B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-06-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
GB0500828D0 (en) * | 2005-01-15 | 2005-02-23 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0501146D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-02-23 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide derivatives |
AU2006210746B2 (en) | 2005-02-03 | 2012-04-26 | Topotarget Uk Limited | Combination therapies using HDAC inhibitors |
WO2006115833A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions |
WO2006115845A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene derivatives |
CA2603986A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
EP1719508A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-08 | Yih-Lin Chung | Use of histone deacetylase inhibitors for the prevention or treatment of joint destruction |
UA99810C2 (ru) | 2005-05-13 | 2012-10-10 | Топотаргет Юк Лимитед | Фармацевтические составы, которые содержат ингибиторы деацетилазы гистонов |
DK1885710T3 (en) | 2005-05-18 | 2015-11-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE |
EP1731911A1 (fr) * | 2005-06-07 | 2006-12-13 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Procédé utile pour la détection d'encéphalopathies |
AU2006262166A1 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modified malonate derivatives |
CA2613458A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity at retinoic acid receptors |
BRPI0613429A2 (pt) | 2005-07-14 | 2009-02-10 | Takeda San Diego Inc | inibidores de histona desacetilase |
GB0521244D0 (en) | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Astrazeneca Ab | Benzamide compounds |
AU2006307918B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
EP1945617B1 (en) * | 2005-11-03 | 2012-12-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs |
CA2627923C (en) | 2005-11-10 | 2016-01-12 | Topotarget Uk Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
GB0526352D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0526351D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide derivatives |
JP5137848B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体 |
ES2376121T3 (es) | 2006-01-19 | 2012-03-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
AU2007206942B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
AU2007206950B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
JP5225104B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-07-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 新しい、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのアミノフェニル誘導体 |
CN101370791B (zh) | 2006-01-19 | 2012-05-02 | 詹森药业有限公司 | 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物 |
EP1984337B1 (en) | 2006-01-25 | 2014-04-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses |
EP1991226B1 (en) | 2006-02-28 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase |
TW200740769A (en) | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
ES2452820T3 (es) | 2006-04-07 | 2014-04-02 | Methylgene, Inc. | Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa |
CA2649861A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Merck & Co., Inc. | Disubstituted aniline compounds |
EP2023924B1 (en) | 2006-05-18 | 2016-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
AU2007265373B2 (en) | 2006-06-29 | 2013-02-21 | Atnx Spv, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
EP1889830A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-20 | Pharmeste S.r.l. | Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators |
JP2009544611A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体 |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
WO2008053131A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Chroma Therapeutics Ltd. | Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
TWI457336B (zh) | 2006-12-28 | 2014-10-21 | Kinex Pharmaceuticals Llc | 調節激酶級聯之組成物及方法 |
US7939529B2 (en) | 2007-05-17 | 2011-05-10 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US7935697B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US8030344B2 (en) | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2008123395A1 (ja) | 2007-03-28 | 2008-10-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤 |
CA2687912C (en) | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
CA2687754C (en) | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
CN101808518A (zh) | 2007-06-27 | 2010-08-18 | 默沙东公司 | 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物 |
US8124605B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-02-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for modulating a kinase cascade |
EP2182935A1 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-12 | F. Hoffmann-Roche AG | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
CN101868446A (zh) | 2007-09-25 | 2010-10-20 | 托波塔吉特英国有限公司 | 某些异羟肟酸化合物的合成方法 |
WO2009079375A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors |
ES2395347T3 (es) | 2008-03-27 | 2013-02-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de indolilalquilamino sustituidos con aza-biciclohexilo como inhibidores novedosos de histona desacetilasa |
UY31863A (es) | 2008-06-05 | 2010-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
EP2330894B8 (en) | 2008-09-03 | 2017-04-19 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
KR101712576B1 (ko) | 2008-11-10 | 2017-03-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 |
ES2921576T3 (es) | 2008-12-19 | 2022-08-29 | Vertex Pharma | Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR |
EP2221053A1 (de) * | 2009-02-20 | 2010-08-25 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Hemmstoffe der Proteinmethyltransferase I und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
CN102458122A (zh) * | 2009-04-20 | 2012-05-16 | 人类健康研究所 | 含有哒嗪磺胺衍生物的化合物、组合物和方法 |
CN101906076B (zh) * | 2009-06-04 | 2013-03-13 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用 |
US9340555B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-05-17 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
NZ598455A (en) * | 2009-09-03 | 2014-03-28 | Allergan Inc | Compounds as tyrosine kinase modulators |
AU2011205283B2 (en) | 2010-01-13 | 2014-07-10 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
EP2523664A4 (en) | 2010-01-13 | 2013-06-26 | Tempero Pharmaceuticals Inc | COMPOUNDS AND METHODS |
CA2796419C (en) | 2010-04-16 | 2018-11-06 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2011143426A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP5856151B2 (ja) | 2010-05-12 | 2016-02-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノピリジン誘導体 |
JP2013526539A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピラジン |
JP2013526538A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
JP2013529200A (ja) | 2010-05-12 | 2013-07-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
WO2011163527A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
US20130310379A1 (en) * | 2010-11-19 | 2013-11-21 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
DK2680694T3 (en) | 2011-02-28 | 2019-03-25 | Biomarin Pharm Inc | HISTONDEACETYLASE INHIBITORS |
US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
JP2014510151A (ja) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ(trakinase)阻害剤として有用なアミノピラジン化合物 |
WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2723747A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012178123A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
GB201111630D0 (en) * | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Novel compounds and their use |
CA2850564A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
AU2012315384B2 (en) | 2011-09-30 | 2017-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with ATR inhibitors |
US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
CA2850566C (en) | 2011-09-30 | 2022-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative |
EP2776422A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776419B1 (en) | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776429A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2776421A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US9051269B2 (en) | 2011-11-18 | 2015-06-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EP2780014A4 (en) | 2011-11-18 | 2015-07-01 | Constellation Pharmaceuticals Inc | METHYLATION MODIFICATION ENZYME MODULATORS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
WO2013078320A1 (en) * | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
HUE032203T2 (en) * | 2012-02-09 | 2017-08-28 | Merck Patent Gmbh | Furo- [3,2-b] pyridine derivatives as TBK1 and IKK inhibitors |
CA2862289C (en) | 2012-02-10 | 2019-11-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
PL2833973T3 (pl) | 2012-04-05 | 2018-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone |
US20150141470A1 (en) | 2012-05-08 | 2015-05-21 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
CA2880117C (en) * | 2012-07-27 | 2021-04-06 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
ITRM20120405A1 (it) | 2012-08-09 | 2014-02-10 | C N C C S Scarl Collezione Naziona Le Dei Compost | Compounds for use in the treatment of disorders that are ameliorated by inhibition of hdac |
SI2890680T1 (en) | 2012-08-30 | 2018-08-31 | Athenex, Inc. Conventus Building | N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS |
US8999632B2 (en) | 2012-10-04 | 2015-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage |
US8912198B2 (en) | 2012-10-16 | 2014-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
PT2941432T (pt) | 2012-12-07 | 2018-06-01 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-(5-fluoro-4-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5alfa]pirimidina-3-carboxamida como inibidor da quinase atr |
US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
EP2970305B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-22 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
ES2680224T3 (es) | 2013-03-15 | 2018-09-05 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Inhibidores de HDAC |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9969716B2 (en) | 2013-08-15 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
US9278963B2 (en) | 2013-10-10 | 2016-03-08 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors |
PT3077397T (pt) | 2013-12-06 | 2020-01-22 | Vertex Pharma | Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo |
CN107074863B (zh) | 2014-06-05 | 2019-12-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atr激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式 |
MX2016016115A (es) | 2014-06-17 | 2017-03-08 | Vertex Pharma | Metodo para tratar cancer usando una combinacion de inhibidores de chk1 y relacionado con atm y rad3 (atr). |
US9833466B2 (en) | 2014-07-07 | 2017-12-05 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors |
CN107108581B (zh) * | 2014-08-21 | 2020-06-23 | 百时美施贵宝公司 | 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 |
WO2016144702A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Pharmakea, Inc. | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
EP3265456B1 (en) | 2015-03-06 | 2020-11-18 | Pharmakea, Inc. | Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
MX2017017127A (es) | 2015-07-02 | 2018-03-09 | Biomarin Pharm Inc | Inhibidores de histona desacetilasas. |
US10577350B2 (en) | 2015-08-28 | 2020-03-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide |
AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
KR102615565B1 (ko) | 2016-09-07 | 2023-12-18 | 파마케아, 인크. | 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도 |
CA3039059A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of ezh2 |
TWI741040B (zh) * | 2016-10-20 | 2021-10-01 | 德商拜耳作物科學公司 | 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法 |
EP3736266A4 (en) * | 2018-01-04 | 2021-01-06 | Peking University Shenzhen Graduate School | COMPOSITION FOR THE SIMULTANEOUS INHIBITION OF LSD1 AND HDAC TARGETS AND THEIR APPLICATION |
BR112020023072A2 (pt) * | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | novos lactâmicos funcionalizados como moduladores do receptor 7 de 5-hidroxitriptamina e seu método de uso |
CN113368114B (zh) * | 2020-03-10 | 2022-04-22 | 四川大学 | 一种吗啉嘧啶类化合物的抗肿瘤应用 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH117273A4 (no) * | 1973-01-26 | 1976-07-15 | ||
CH187973A4 (de) * | 1973-02-09 | 1977-03-31 | Hoechst Ag | Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien |
DE2918965A1 (de) * | 1979-05-11 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Benzofuranverbindungen sowie deren verwendung als optische aufheller |
IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
JPH05239069A (ja) * | 1992-02-28 | 1993-09-17 | Canon Inc | 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置 |
US6174905B1 (en) * | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
JP3354090B2 (ja) | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
JPH11269140A (ja) | 1998-03-23 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
JPH11269146A (ja) | 1998-03-24 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
JP4405602B2 (ja) | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
JPH11335375A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
JP4390024B2 (ja) * | 1999-04-23 | 2009-12-24 | アステラス製薬株式会社 | 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 |
EP1233958B1 (en) * | 1999-11-23 | 2011-06-29 | MethylGene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU776053B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
JP2002161084A (ja) | 2000-11-28 | 2002-06-04 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
BR0212510A (pt) * | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Methylgene Inc | Inibidor de histona desacetilase, composto e composição |
DE10204115A1 (de) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bayer Cropscience Ag | DELTA·1·-Pyrroline |
BR0308250A (pt) | 2002-03-04 | 2005-01-11 | Aton Pharma Inc | Métodos de indução de diferenciação terminal |
US7148257B2 (en) * | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
DE60331297D1 (de) | 2002-03-07 | 2010-04-01 | Univ Delaware | Verfahren zur verstärkung der oligonucleotid-vermittelten nucleinsäuresequenzänderung unter verwendung von zusammensetzungen mit einem hydroxyharnstoff |
PL214279B1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
US7501417B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
DK1485348T3 (da) | 2002-03-13 | 2008-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carbonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase |
DE60320957D1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
AU2003218735B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US20050123397A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-09 | Mcardle Nathan J. | Compressor diffuser |
-
2003
- 2003-03-25 TW TW092106629A patent/TWI319387B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 EP EP03712442A patent/EP1495002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 NZ NZ535143A patent/NZ535143A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 IL IL16437303A patent/IL164373A0/xx active IP Right Grant
- 2003-04-02 MX MXPA04009689A patent/MXPA04009689A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 SI SI200332207T patent/SI1495002T1/sl unknown
- 2003-04-02 RU RU2004132844/04A patent/RU2376287C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 CN CN201010144649A patent/CN101805309A/zh active Pending
- 2003-04-02 PT PT03712442T patent/PT1495002E/pt unknown
- 2003-04-02 WO PCT/GB2003/001442 patent/WO2003087057A1/en active Application Filing
- 2003-04-02 CN CNA038074311A patent/CN1642915A/zh active Pending
- 2003-04-02 AU AU2003217054A patent/AU2003217054B2/en not_active Ceased
- 2003-04-02 DK DK03712442.7T patent/DK1495002T3/da active
- 2003-04-02 ES ES03712442T patent/ES2392963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 CA CA2480356A patent/CA2480356C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 JP JP2003584013A patent/JP4471665B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-02 US US10/509,941 patent/US20050171103A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-02 KR KR1020047015754A patent/KR101066508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 BR BR0308875-8A patent/BR0308875A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-04-02 PL PL03372967A patent/PL372967A1/xx unknown
- 2003-04-03 MY MYPI20031256A patent/MY142177A/en unknown
- 2003-04-04 AR ARP030101185A patent/AR039257A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-01 IS IS7483A patent/IS2895B/is unknown
- 2004-10-03 EG EGNA2004000099 patent/EG25655A/xx active
- 2004-10-03 IL IL164373A patent/IL164373A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-19 NO NO20044444A patent/NO330119B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-17 HK HK05104103.1A patent/HK1071359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,510 patent/US20090029991A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-10 US US12/879,367 patent/US8247562B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-22 CY CY20121101133T patent/CY1113483T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO330119B1 (no) | Benzamidderivater, fremga ngsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av kreft | |
DE60311980T2 (de) | Histondeacetylase-hemmer | |
US6313127B1 (en) | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents | |
JP5205276B2 (ja) | 酵素阻害剤 | |
EP3087070B1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use | |
KR101467593B1 (ko) | Fgfr 억제제로서의 아실아미노피라졸 | |
MX2014008158A (es) | Compuestos de piridazina-amida. | |
CN105814050A (zh) | 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
BR112013029508A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto | |
TW201038554A (en) | Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
MX2007002612A (es) | Compuestos de benzamida. | |
US7087606B2 (en) | Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same | |
CN115785074A (zh) | Parp7抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |