MXPA05012706A - Compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo como agentes contra el cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos pirimidinilo fusionados con heteroarilo, a sales farmaceuticamente aceptables y a profarmacos de los mismos; a composiciones que incluyen un vehiculo farmaceuticamente aceptable y uno o mas compuestos pirimidinilo fusionados con heteroarilo, ya sea solos o en combinacion con cuando menos un agente terapeutico adicional. La presente invencion tambien se refiere a metodos de uso de compuestos pirimidinilo fusionados con heteroarilo, ya sea solos, o bien, en combinacion con cuando menos un agente terapeutico adicional, en la profilaxis o tratamiento de enfermedades proliferativas.

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDINILO FUSIONADOS CON HETEROARILO COMO AGENTES CONTRA EL CANCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a profármacos de los mismos; a composiciones de los nuevos compuestos, ya sea solas o en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional, con un vehículo farmacéuticamente aceptable; y a usos de los nuevos compuestos, ya sea solos o en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento de enfermedades proliferativas . Antecedentes de la Invención Las quinesinas son proteínas motoras que utilizan el trifosfato de adenosina para unirse a microtúbulos y generar una fuerza mecánica. Las quinesinas están caracterizadas por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 residuos de aminoácido. Las estructuras cristalinas de varios dominios motores de quinesina se han resuelto. Actualmente, se han identificado cerca de cien proteínas relacionadas con quinesina (PRK) . Las quinesinas están involucradas en una variedad de procesos biológicos celulares, incluyendo el transporte de organelos y vesículas y el mantenimiento del retículo endoplásmico . Varias PRKs Ref . : 168132 interactúan con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas directamente, y parecen desempeñar una función primordial durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas PRKs mitóticas son de interés particular para el desarrollo de terapias contra el cáncer. La KSP (también conocida como Eg5, quinesina JHs SP, KNSL1) es una de varias proteínas motoras similares a quinesina que están localizadas en el huso mitótico y se sabe que son requeridas para la formación y/o función del huso mitótico bipolar. En 1995, el agotamiento de la quinesina KSP mediante el uso de un anticuerpo dirigido contra el extremo C-terminal de la KSP, se demostró que detenía a las células HeLa en mitosis con arreglos de microtúbulo monoastrales (Blangy efc al., Cell 83:1159-1169, 1995). Las mutaciones en los genes bimC y cut7, que se considera que son homólogos a la quinesina KSP, causan una falla en la separación del centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos, A.P. y N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I-, y M. Yanagida, Wature 347:563-566, 1990). El tratamiento de células con ATRA (ácido totalmente transretinoico) reduce la expresión de la quinesina HsKSP a nivel de proteína, o el agotamiento de la quinesina HsKSP utilizando oligonucleótidos antisentido, reveló una significativa inhibición del crecimiento en células de carcinoma pancreático DAN-G, indicando que la quinesina HsKSP podría estar involucrada en la acción antiproliferativa del ácido totalmente transretinoico (Kaiser, A., efc al., J. Biol. Chem. , 274, 18925-18931, 1999) . De manera interesante, la proteína cinasa relacionada con Xenopus la.ev.is Aurora, pEg2, se demostró que se asocia y fosforila a la quinesina X1KSP (Griet, R. , et al., J. Biol. Chem., 274:15005-15013, 1999). Sustratos potenciales de cinasas relacionadas con Aurora son de particular interés para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las cinasas Aurora 1 y 2 son expresadas en exceso a nivel de proteína y ARN, y los genes se amplifican en pacientes con cáncer de colon. El primer inhibidor de molécula pequeña permeable a células para la quinesina HsKSP, "monastrol" , se ha demostrado que detiene a las células con uso monopolar, sin afectar la polimerización de microtúbulos , como lo hace la quimioterapéutica convencional, tal como los taxanos y los alcaloides de a vinca (Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999). El monastrol se identificó como un inhibidor en estudios basados en fenotipo y se sugirió que este compuesto podía servir como guía para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. La inhibición se determinó que no era competitiva con respecto al trifosfato de adenosina y que era rápidamente reversible (DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M. , et al., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).

Recientemente se han descrito otros inhibidores de la quinesina KSP. Las Publicaciones Internacionales de Patente WO 02/057244 y WO 02/056880, describen compuestos de fenotiazina y compuestos de trifenilmetano, respectivamente, para el tratamiento de enfermedades proliferativas . La Publicación Internacional de Patente WO 02/078639, describe compuestos de dihidropirimidina sustituidos con radicales ciano, para el tratamiento de enfermedades proliferativas . La Patente Norteamericana No. U.S. 6,472,521, describe oligonucleótidos y derivados de oligonucleótido para inhibir la expresión de la KSP humana. Las Publicaciones Internacionales de Patente WO 01/98278, WO 01/30768 y WO 03/039460, describen compuestos de quinazolinona que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares relacionadas con la actividad de la quinesina KSP. Los compuestos descritos en estas referencias son derivados de la 2- (2-aminometil) quinazolinona. Los compuestos de quinazolinona descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 01/98278 y WO 01/30768, tienen sustituyentes 2-aminometilo que son sustituyentes amina, amida o sulfonamida. Los compuestos de quinazolinona descritos en Publicación Internacional de Patente WO 03/039460, tienen el grupo amino del sustituyente 2-aminometilo incorporado en un heterociclo de 5 a 12 miembros que contiene nitrógeno.

La Publicación Internacional de Patente WO 03/050064, describe compuestos de tienopirimidinona que son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, para el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de la quinesina KSP y para inhibir la quinesina SP. La Publicación Internacional de Patente WO 03/103575, describe derivados de pirimidinona fusionados con heterociclo que son inhibidores de la quinesina KSP y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares . Estos derivados son derivados de pirimidinona fusionados con compuestos N-heterocíclicos . Algunos derivados representativos que se describen incluyen pirido [ , ß-?] pirimidin-6-onas , pirimido [a, ß-?] pirimidin-d-onas, pirimido [ , ß-?] piridazin-5-onas y pteridin-4-onas . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo, sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Los compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo, las sales farmacéuticamente aceptables y los profármacos, son inhibidores de la KSP y son útiles en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular . En una modalidad, los compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo tienen la fórmula (I) : en donde Q es un radical heteroarilo; X es un átomo de O ó S; Ri es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9, S(O)mRi0 ó S02NRnRi2; R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo CONRsRg; R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o L-R13, en donde L es una cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, saturada o insaturada que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de 0, N ó S; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de cadena ramificada o no ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9 ó SO (m) Rio; R6 es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, carboxamino, carboxamido, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o Rs Y R9/ o 11 y 12 considerados juntos forman un anillo carbocíclico o heteroclclico de 3 a 7 miembros; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanldino o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0, 1 6 2; y n = 0, 1, 2 ó 3; o ' los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. En otra modalidad, los compuestos pirimidinilo fusionados con heteroarilo tienen la fórmula (II) : (II) en donde X es un átomo de O ó S; Yi es un átomo de S, O, ó un radical NRi4 y Y2 es un radical CR15; o Yi es un radical CR15 y Y2 es un átomo de S, O, ó un radical NRi4; o Yi es un átomo de N y Y2 es un átomo de S, O, ó un grupo NR14 ; o Yi es un átomo de S, 0, un radical NR14 y Y2 es un átomo de N; en donde la linea punteada representa un doble enlace en Yl7 en donde Yi es un grupo CRi5 ó N, y un doble enlace con Y2, en donde Y2 es un grupo CR15 ó N; Ra es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9, S(0)mRi0 ó S02NRuRi2 ; R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o un grupo CONR8R9; R es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o L-R13, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, ramificada o no ramificada, saturada o insaturada que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de 0, N ó S; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de cadena ramificada o no ramificada opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Rs es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o eterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CO 8R9 ó SO (m) Rio; Rs es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, carboxamino, carboxamido, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7, R8, R9, R10 R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R8 y Rg, o Ru y R12 considerados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0 , 1 ó 2 ; o los tautómeros, sales farmacéu icamente aceptables o profármacos de los mismos. En otra modalidad, los compuestos pirimidinilo fusionados con heteroarilo tienen la fórmula (III) : (III) en donde A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo que consiste de N, CH o CR6, a condición de que cuando menos uno, pero no más de dos de entre A, B, D ó E sea un átomo de N; Ri es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9, S(O)mRi0 ó SO2NR11R12; R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo CONR8R9; R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o L-R3.3, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos me ileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de O, N ó S ; y en donde L opcxonalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de cadena ramificada o no ramificada opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R5 es un átomo de - hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7 , C02R7 , CONRsR9 ó SO {ra) R10 ; R6 es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, carboxamino, carboxamido, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7 , R8 , R9 , io / Ru y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o ¾ Y Rn y R12 considerados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; Ri3 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0, 1 Ó 2; y p = 0, 1, 2 ó 3; o los tautómeros, sales f rmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un ser humano o un animal que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) , que sea efectiva para reducir o prevenir la proliferación celular en el suj eto . En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades proliferativas en un ser humano o un animal que necesite de tal tratamiento, que comprende administrarle a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) , que sea efectiva para reducir o prevenir la proliferación celular en el sujeto, en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.

En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento del cáncer, como los que son comúnmente empleados en la terapia contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo, por ejemplo, cáncer pulmonar y bronquial; de próstata; de mama; de páncreas; de colon y recto; de tiroides; de estómago; de hígado y del conducto biliar intrahepático; de riñon y pelvis renal; de vejiga urinaria; del cuerpo uterino; de cérvix uterino; de ovario, mieloma múltiple; cáncer de esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cáncer cerebral; de la cavidad oral y de la faringe; cáncer de laringe; de intestino delgado, linfoma no Hodgquin; melanoma,- y adenoma de colon velloso. La presente invención además proporciona composiciones, paquetes, métodos de uso y métodos de manufactura, tal como se describen en la descripción detallada de la invención. Descripción Detallada De La Invención En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo, sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. Los compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos son inhibidores de la KSP y son útiles en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular. En una modalidad, los compuestos de pirimidinilo fusionados con heteroarilo tienen la fórmula (I) : en donde Q es un radical heteroarilo; X es un átomo de O ó S; Ri es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi , aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituido o no sustituido; o un grupo C0R7, C02R , CONR8R9, S(0)mRio ó SO2NR11R12; R3 es un radical ciano , arilsulf onilo sustituido o no sustituido , o un grupo CO R8R9 ; R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo , alquenilo , alquinilo , arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido ; o L- R13 , en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono ramificada o ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de O, N ó S ; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada , opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno ; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo C0R7, CX¾R-7, Q0NRgRs ó SO[ra)R10; Rs es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, aitiino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilairiino, alquilsuf onilo, arilsulf onilo, alquilcarboxi, carboxamino, carboxamido, anúnocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7, B , R9, Rio, Rii y R-12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo , alquenilo , alquinilo , arilo , heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R-8 y ¾, o Rn y 12 considerados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; Ri3 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0, 1 ó 2; y n = 0, 1, 2 ? 3; ? los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o prof rmacos de los mismos . Los grupos Q adecuados incluyen radicales tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, acetidinilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo . En una modalidad, Q es un grupo tienilo. En otra modalidad, Q es un grupo piridilo. Los grupos alquilo sustituidos adecuados incluyen grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alcjuilarnincalquilo, dialquilamincalquilo y sulfonamidoalquilo. En una modalidad, X es un átomo de O. En una modalidad Rx es arilalquilo. En una modalidad, el grupo arilalquilo es bencilo. En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo CONRsRg . En una modalidad, R8 y 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, radicales metilo, etilo o isopropilo.

En una modalidad, R4 es L- i3. En una modalidad L-R13 es un grupo aminoalguilo . En una modalidad, el grupo aminoalquilo es aminopropilo, alquilaminopropilo o dialquilaminopr opilo . En una modalidad, L-R13 es un grupo aminopropilo. En una modalidad, R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o un grupo COR7. En una modalidad, R5 es un grupo COR7. En una modalidad, R7 es un radical arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido . En una modalidad, R7 es un radical arilo sustituido con alquilo o halógeno . En una modalidad, R7 es un radical fenilo, piridilo o pira zinilo sustituido o no sustituido . En una modalidad R6 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo , cloro o bromo . En otra modalidad, los compuestos de piridiminilo fusionados con heteroarilo tienen la fórmula ( II ) : ( II ) en donde X es un átomo de 0 ó S ; Yi es un átomo de S, 0, ó un radical NR14 y Y2 es un radical CR15; o Yi es un radical CR15 y Y2 es un átomo de S, 0, ó un radical NRi4,- o ?a es un átomo de N y Y2 es un átomo de S, O, ó un grupo ¾; o Yi es un átomo de S, 0, un radical R14 y Y2 es un átomo de N; en donde la línea punteada representa un doble enlace en Yi, en donde Yi es un grupo CR15 ó un átomo de N, y un doble enlace con Y2/ en donde Y2 es un grupo CRi5 ó un átomo de N; Ri es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrogeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; o un grupo C0R7, C02R7, C0NRSR9,: S(O)mR10 ó S02NRnR12; R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o un grupo C0NRsR9; R es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo L-R13, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de O, N ó ? ; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno ; 5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi , arilo , heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido ; o un grupo C0R7, C02R7, CONR8R9 ó SO (m)R10 ; Rs es un átomo de hidrógeno, de halógeno , un radical hidroxi , nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ala ilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, carbcsxamino, carboxamido, andj ocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7, Re, R9, R10, n y RL2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R3 y R9, o u y Rj2 considerados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino ; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; R14 y 15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno o un radical alquilo , alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; m = 0 , 1 ó 2 ; o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los grupos alquilo sustituidos adecuados incluyen grupos arilalguilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo y sulfonamidoalquilo . En una modalidad, X es un átomo de O. En una modalidad, Rx es arilalquilo. En una modalidad, el radical arilalquilo es bencilo. En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un radical CONR8R9. En una modalidad, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, radicales metilo, etilo o isopropilo. En una modalidad, R es un grupo L-Ri3. En una modalidad, el grupo L-R13 es aminoalquilo. En una modalidad, el grupo aminoalquilo es aminopropilo, alquilaminopropilo o dialquilaminopropilo . En una modalidad, L-R13 es aminopropilo. En una modalidad, R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o C0R7. En una modalidad, R5 es un grupo COR? . En una modalidad, R7 es un radical arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, R7 es un radical arilo sustituido con alquilo o con halógeno. En una modalidad R7 es un radical fenilo, piridilo o pirazinilo sustituido o no sustituido. En una modalidad R6 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cloro o bromo. En otra modalidad, los compuestos pirimidinilo fusionados con heteroarilo tienen la fórmula (III) : (III) en donde A, B, D y E se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de N, radicales CH o CR6, a condición de que cuando menos uno, pero no más de dos de entre A, B, D ó E sea un átomo de N; Ra es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9, S(O)mR10 ó S02 RiaRi2; R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo CONR3R9; R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo L-R13, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos metlleno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de 0, o S ; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada, opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, CO2R7, CONR8R9 ó SO(m)Rio; Rs es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi , carboxamino, carboxamido, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7/ R8, 9, Rio, R11 y 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R8 y R9, o R y R12 considerados juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0, 1 ó 2; y p = 0 , 1, 2 ó 3; o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o prof rmacos de los mismos . En una modalidad, A es un átomo de N. En una modalidad, cuando A es N, D es un grupo CR5 y R6 es un átomo de cloro. En una modalidad, cuando A es N, B y E son CH, D es CR6 y R6 es cloro. Los grupos alquilo sustituidos adecuados incluyen grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alc^laminoalquilo, ólialquilartdnoalquilo y sulfonamidoalquilo. En una modalidad X es un átomo de O. En una modalidad, Ri es un radical arilalquilo. En una modalidad, el radical arilalquilo es bencilo. En una modalidad R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo CONR3R9. En una modalidad, R8 y 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, radicales metilo, etilo o isopropilo. En una modalidad, R4 es un grupo L~Ra3. En una modalidad, el grupo L-R13 es aminoalquilo. En una modalidad, el grupo aminoalquilo es aminopropilo, alquilaminopropilo o dialquilaminopropilo. En una modalidad, L-Ru es aminopropilo. En una modalidad, R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o 00R7. En una modalidad, R5 es un grupo COR?. En una modalidad, R es un radical arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad-, R7 es un radical arilo sustituido con alquilo o con halógeno. En una modalidad R7 es un radical fenilo, piridilo o pirazinilo sustituido o no sustituido. En una modalidad R6 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cloro o bromo. En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para la manufactura de compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) . Los métodos para preparar compuestos representativos se describen en el Ejemplo 1 y se ilustran esquemáticamente a continuación. Además se contempla que, ademas de los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) , los intermediarios y sus correspondientes métodos de síntesis están incluidos dentro de los alcances de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) se pueden preparar de la manera ilustrada esquemáticamente en los Esquemas de reacción 1, 2 y 3, que se muestran a continuación.

Esquema de reacción 1 NaOAo, Br2 AcOH, rt Esquema de reacción 2 La síntesis de un compuesto pirimidin-4-ona fusionado con tienilo representativo, se describe en el Ejemplo 1. Una ilustración esquemática de la preparación del compuesto pirimidin-4-ona fusionado con tienilo representativo, descrito en el Ejemplo 1, se muestra a continuación (esquema de reacción 3) . Esquema de reacción 3 Compuestos pirimidin-4-ona fusionados con tienilo representativos de la invención, se muestran en la Tabla 1. Los compuestos de las fórmulas (I) y (III) se pueden preparar de la manera ilustrada esquemáticamente en los esquemas de reacción 4 y 5 que se presentan a continuación . Esquema de reacción 4 CuCN Esquema de reacción 5 En otros aspectos, la presente. invención proporciona composiciones que incluyen cuando menos uno de los inhibidores de KSP aquí descritos, y métodos que utilizan los inhibidores de KSP aquí descritos. En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de pirimidinilo fusionado con heteroarilo (e.g., un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para ser administrado a un ser humano o un animal, ya sea por sí solo o junto con otros agentes contra el cáncer. Un número de agentes contra el cáncer adecuados para utilizarse como terapéutica de combinación, se contemplan para utilizarse en las composiciones y métodos de la presente invención. Los agentes contra el cáncer adecuados a ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención, incluyen agentes que reducen la apoptosis; polinucleótidos (e.g., ribozimas) ; polipéptidos (e.g., enzimas); fármacos; imitadores biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales ; antimetabolitos ; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos contra el cáncer; toxinas y/o radionúclidos, modificadores de la respuesta biológica (e.g., interferones [e.g., IF -a] e interleucinas [e.g., IL-2] ) ; agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento nematopoyético; agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (e.g., ácido completamente transretinoico) ; reactivos de terapia de genes; reactivos y nucleótidos de terapia antisentido; vacunas tumorales; inhibidores de la angiogénesis y similares. Muchos otros ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias contra el cáncer adecuados para ser administrados de manera concomitante con los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) , son conocidos por los técnicos en la materia. En ciertas modalidades, los agentes contra el cáncer a ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención, comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiación; inhibidores de cinasa (e.g., el inhibidor de cinasa Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico [RFCE] , el inhibidor de cinasa Receptor del Factor de Crecimiento Vascular [RFCVJ , el inhibidor de cinasa Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos [RFCF] , el inhibidor de cinasa I Receptor de Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas [RFCP] e inhibidores de cinasa Bcr-Abl, tales como STI-571, gleevec y Glivec] ) ; moléculas antisentido; anticuerpos (e.g., herceptina y rituxan) ; agentes antiestrógenos (e.g., raloxifene y tamoxifeno) ; agentes antiandrógenos (e.g., flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, ketoconazol y corticosteroides) ; inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) (e.g., celecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos antiinflamatorios no esteroides (FAINEs) ) ; y fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer (e.g., irinotecan [camptosar] , CPT-11, fludarabina [fludara] , dacarbazina (DTIC) , dexametasona, mitoxantrona, milotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, doxorrubicina, taxotere y taxol) ; moléculas de señalamiento celular; ceramidas y citocinas; y estaurosprina; y similares. En otros aspectos, la invención proporciona métodos para utilizar los compuestos aquí descritos. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos se pueden usar en el tratamiento del cáncer. Los compuestos aquí descritos también se pueden utilizar en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de seres humanos o animales que sufren una enfermedad proliferativa celular, tal como el cáncer. La presente invención proporciona métodos de tratamiento de un ser humano o de un animal que lo necesite, que comprenden administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto pirimidinilo fusionado con heteroarilo (e.g., un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III)), ya sea solo o bien, en combinación con otros agentes contra el cáncer. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un ser humano o un animal que lo necesite, que comprenden administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto pirimidinilo fusionado con heteroarilo (e.g., un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) efectiva para reducir o prevenir la proliferación celular o el crecimiento de tumores en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un ser humano o un animal que lo necesite, que comprenden administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto pirimidinilo fusionado con heteroarilo (e.g., un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) , efectiva para reducir o prevenir la proliferación celular en el sujeto, en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la SP. Los inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario, en donde está indicada la inhibición de la KSP, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como tumores y/o el crecimiento de células cancerosas mediado por KSP. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres en seres humanos o animales (e.g., murinos) , incluyendo, por e emplo, cáncer pulmonar y bronquial; de próstata; de mama; de páncreas; de colon y recto; de tiroides; de estómago; de hígado y del conducto biliar intrahepático; de riñon y de pelvis renal de vejiga urinaria; del cuerpo uterino; de cérvix uterino; de ovario; mieloma múltiple; cáncer de esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cáncer cerebral; de la cavidad oral y de la faringe; cáncer de laringe; de intestino delgado, linforna no Hodgquin; melanoma; y adenoma de colon velloso. En otra modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por KSP. En un método, se administra una cantidad efectiva de un compuesto pirimidinilo fusionado con heteroarilo (e.g., un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III) a un paciente (e.g., un ser humano o un animal) que lo necesite, para mediar (o modular) la actividad de la KSP. Un ensayo representativo para determinar la actividad inhibitoria de la KSP, se describe en el Ejemplo 2. Las siguientes definiciones se proporcionan para entender mejor la invención. Tal como se utiliza en la presente, el término "pirimidinilo fusionado con heteroarilo" se refiere a un compuesto pirimidinilo que tiene un grupo pirimidinilo fusionado con un grupo heteroarilo en las posiciones 5 y 6 del grupo pirimidinilo. El término "compuesto pirimidin-4-ona fusionado con heteroarilo" se refiere a un compuesto pirimidinona que tiene un grupo carbonilo en la posición 4 y que está fusionado con un grupo heteroarilo en las posiciones 5 y 6. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . Así pues , la fase incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, incluyendo pero no limitándose a los siguientes, que se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH (C¾CH3) 2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3i -CH2CH(C¾)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2/ -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , ' -CH2CH2CH (CH2CH3) 2í -CH2CH2C (CH3) 3 , -CH2CH2C (CH2CH3 ) 3 , -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2, -CH (CH3) CH (C¾) CH (CH3) 2, -CH(CH2C¾) CH(CH3) CH(CH3) (CH2CH3) y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, como los anteriormente definidos. Así pues, la frase "grupos alquilo" incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios . Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a los mismos residuos anteriormente anotados para "alquilo", pero que tienen dos puntos de unión. Ejemplos de grupos alquileno incluyen etileno (-CH2CH2~), propileno ( -CH2CH2CH2- ) , dimetilpropileno (-CH2C (CH3) 2CH2- ) , y ciclohexilpropileno (-CH2CH2CH(C6H13) -) . El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada o cíclica, que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono y de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen grupos alquenilo de caden lineal y ramificada y grupos alquenilo cíclicos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada o cíclicos, que tienen uno más triples enlaces carbono-carbono y tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, por ejemplo con grupos halo, hidroxi, amino, nitro y/o ciano, y similares. algunos representantes de radicales alquilo sustituidos con halo y sustituidos con hidroxi incluyen el clorometilo, triclorometilo, cloroetilo, hidroxietilo y similares. Otras porciones alquilo sustituidas adecuadas incluyen, por ejemplo, radicales aralquilo., aminoalquilo, aminoaralquilo, carbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, aralquilcarbonilaminoalquilo, aminoalcoxialquilo y arilaminoalquilo . El término "alcoxi" se refiere al grupo RO- , en donde R es un radical alquilo. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares. El término "halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, fluoro y yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o más tomos de halógeno. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "amino" se refiere en la presente al grupo -NH2 · El término "alquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR ' , en donde R es un radical alquilo y R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. El término "arilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR 1 , en donde R es un radical arilo y R' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o arilo. El término "aralquilamino" se refiere en la presente al grupo -NRR' , en donde R es un radical aralquilo y R' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo. El término "alcoxialquilo" se refiere al grupo -alqi-0-alq2, en donde alq! es un radical alquilo o alquenilo, y alq2 es un radical alquilo o alquenilo. El término "ariloxialquilo" se refiere al grupo -alquil-O-arilo . El término "aralcoxialquilo" se refiere al grupo -alquilenil-O-aralquilo. El término "alcoxialquilamíno" se refiere en la presente al grupo -NR- (alcoxialquilo) , en donde R típicamente es un átomo de hidrógeno, un radical aralquilo o alquilo. El término "aminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-N¾. El término "aminocarbonilo sustituido" en la presente se refiere al grupo -C(0)-NRR', en donde R es un radical alquilo y R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. El término "arilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es un radical arilo y R' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o arilo. El término "aralquilaminocarbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es un radical aralquilo y R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo. El término "aminosulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2. el término "aminosulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NRR', en donde R es un radical alquilo y R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. El término "aralquilaminosulfonilarilo" se refiere en la presente al grupo -aril-S (O) 2-NH-aralquilo . El término "carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. El término "carboniloxi" se refiere en general al grupo -C(0)-0. Tales grupos incluyen ésteres, -C(0)-0-R, en donde R es un radical alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo. El término "carbononiloxicicloalquilo" se refiere generalmente en la presente tanto a un grupo "carboniloxicarbocicloalquilo" , como a un grupo "carboniloxiheterocicloalquilo" ; i.e., en donde R es un radical carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi" se refiere en la presente al grupo -C (0) -O-arilo, en donde arilo es un radical carbocicloarilo o heterocicloarilo monocíclico o policíclico. El término "aralquilcarboniloxi" se refiere en la presente al grupo -C (0) -0-aralquilo . El término "sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-. El término "alquilsulfonilo" se refiere a un radical sulfonilo sustituido de la estructura -S02R-, en donde R es un radical alquilo. Los grupos alquilsulfonilo empleados en los compuestos de la presente invención, típicamente son grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en su estructura. Asi pues, los grupos alquilsulfonilo típicos empleados en los compuestos de la presente invención, incluyen, por ejemplo, metilsulfonilo (i.e., en donde R es un radical metilo), etilsulfonilo (i.e., en donde R es un radical etilo), propilsulfonilo (i.e., en donde R es un radical propilo) y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-arilo. El término "aralquilsulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-aralquilo . El término "sulfonamido" se refiere en la presente al grupo -S02NH2. El término "carbonilamino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)-, en donde el átomo de hidrógeno del nitrógeno de la amida del grupo carbonilamino, puede ser reemplazado por radicales alquilo, arilo o aralquilo. Tales grupos incluyen porciones tales como ásteres de carbamato (-NH-C(O) -O-R) y amidas -NH-C(0)-R, en donde R es un radical alquilo, cicloalquilo o arilo o aralquilo de cadena lineal o ramificada. El término "alquilcarbonilamino" se refiere a un grupo alquilcarbonilamino en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en su estructura. El término "arilcarbonilamino" se refiere al grupo -NH-C(0)-R, en donde R es un radical arilo. De manera similar, el término "aralquilcarbonilamino" se refiere a un grupo carbonilamino, en donde R es un radical aralquilo. El término "guanidino" o "guanidilo" se refiere a porciones derivadas de la guanidina, H2N-C (=NH) -NH2. Tales porciones incluyen aquéllas enlazadas a un átomo de nitrógeno portador del doble enlace formal (la posición "2" de la guanidina, e.g. caaminometilenamino, (H2N) 2C=NH-) ) y aquéllos enlazados en cualquiera de los átomos de nitrógeno portadores de un enlace simple formal (las posiciones "1" y "3" de la guanidina, e.g. ¾N-C (=NH) -NH-) ) . Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos, pueden ser reemplazados por un sustituyente adecuado, tal como un radical alquilo, arilo o aralquilo. El término "amidino" se refiere a las porciones R-C(=N)-NR'- (en donde el radical está en el nitrógeno "N1") y R (NR')C=N- (en donde el radical está en el nitrógeno "N2") , en donde R y R' pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo, arilo o aralquilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico. Los sustituyentes cicloalquilo típicos tienen de 3 a 8 átomos en la estructura (i.e., el anillo) , en donde cada átomo de la estructura es un átomo de carbono o un heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" se refiere en la presente a sustituyentes cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente de 1 a 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos adecuados empleados en los corrpuestos de la presente invención, son nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunas porciones heterocicloalquilo representativas incluyen, por ejemplo, estructuras morfolino, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los cuales todos los átomos del anillo son carbono. Cuando se utilizan en relación con sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" en la presente se refiere a estructuras cíclicas de alquilo fusionadas y no fusionadas. Los términos "heterociclo sustituido", "grupo heterocíclico", "heterociclo" o "heterociclilo" , tal como se utilizan en la presente, se refieren a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contenga un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde el anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces -y el anillo de 6 miembros tiene de 0 a 3 dobles enlaces; en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados; en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar cuaternizados; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo bencénico u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, independientemente, como los anteriormente definidos. El término "heterociclo" así pues, incluye anillos en los cuales el nitrógeno es el heteroátomo, así como anillos parcial y completamente saturados. Los heterociclos preferidos incluyen, por ejemplo; diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metil piperazinílo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, iscazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo . Las porciones heterocíclicas pueden no estar sustituidas o estar monosustituidas o disustituidas con varios sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de radicales hidroxi, halo, oxo (C=0) , alquilimino (RN=, en donde R es un grupo alquilo o alcoxi) , amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo. Los grupos heterocíclicos pueden estar unidos en varias posiciones, como será evidente para los técnicos en química orgánica y medicinal, en conjunto con la descripción presente. en donde R es un átomo de H o un sustituyente heterocíclico, tal como se describe en la presente. Representantes heterocíclicos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, r-aftcpiridinilo, indazolilo y o^iinolizinilo. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos, que tienen de 3 a 14 átomos de carbono o heteroátomos, e incluyen tanto grupos arilo carbocíclicos como grupos arilo heterocíclicos. Los grupos arilo carbocíclicos son grupos arilo en los cuales la totalidad de los átomos del anillo aromático son de carbono. El término "heteroarilo" se refiere en la presente a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo aromático, en donde los restantes átomos del anillo son átomos de carbono. Cuando se utiliza en relación con sustituyentes arilo, el término "arilo policiclico" se refiere en la presente a estructuras cíclicas fusionadas y no fusionadas, en las cuales al menos una estructura cíclica es aromática, tales como, por e emplo, benzodioxozolo (la cual tiene una estructura heterocíclica fusionada con un grupo fenilo naftilo y similares. Porciones arilo de ejemplo empleadas como sustituyentes en los compuestos de la presente invención, incluyen grupos fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo y bencimidazolilo, y similares. El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos aralquilo empleados en los compuestos de la presente invención, tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados en la porción alquilo del grupo aralquilo. Los grupos aralquilo adecuados, empleados en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares . Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, aquéllos mostrados a continuación. Estos grupos heteroarilo además se pueden sustituir y se pueden unir en varias posiciones, tal como será aparente para aquellos expertos en la técnica en el campo de la química orgánica y medicinal, en conjunto con la presente des cripción .

Los grupos heteroarilo representativos incluyen, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, tiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo . El término "biarilo" se refiere a un grupo o sustituyente al cual están unidos dos grupos arilo, que no se condensan uno con el otro. Ejemplos de compuestos biarilo incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiazeno, 4-tiometil-l-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinil) benceno, difenilcetona, (4-fenilbuta-l, 3-dinil) benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi) benceno y similares. Grupos biarilo sustituidos, opcionalmente preferidos, incluyen: 2- (fenilamino) -N- [4- (2-feniletinil) -fenil] acetamida, 1 , -difenilbenceno, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- [bencilamino] acetamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) fenil] ropanamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil] fenil] acetamida, 2- (ciclopropilamino) -N- [4- (2-feniletinil) -fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- [ (2-metilpropil) amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 5-fenil-2H-benzo [d] 1, 3-dioxoleno, 2-cloro-l-metoxi-4-fenilbenceno, 2- [ (imidazolilmetil) -amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N- (2-aminoetil) [4- (2-feniletinil) fenil] carboxamxda, 2-{[(4-fluorofenil) metil] amino} -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2-{ [ (4-metilfenil) metil] amino} -N- [4- (2-feniletinil)-fenil] acetamida, 4-fenil-1- (trifluorometil) benceno, 1-butil-4-fenilbenceno, - 2--(ciclohexilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilmetilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (butilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- (4-piridilamino) -acetamida, N- [4- (feniletinil) fenil] -2- (quinuclidin-3 -il-amino) acetamida, · N-4- (2-feniletinil) fenil] -pirrolidin-2-il-carboxamida, 2-amino-3-metil-N- [4- (2-feniletinil) fenil] utanamida, 4- (4-fenilbuta-1, 3-dinil) fenilamina, 2- (dimetilamino) -N- [4- (4-fenilbuta-1, 3-dinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N- [4- (4-fenilbuta-1, 3-dinil) fenil] acetamida, 4-etil-l-fenilbenceno, 1- [4- (2-feniletinil) fenil] etan-l-ona, N- (l-carbamoil-2-hidroxipropil) [4- (4-fenilbuta-1, 3-dinil) fenil] carboxamida, N- [4 - (2-feniletinil) fenil] propanamida, 4-metoxifenil-fenilcetona, fenil-N-benzamida, ( tert-butoxi) -N- [ (4-fenilfenil) metil] -carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi) etan idroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1- (4-etoxifenil) -4-metoxibenceno y [4- (2-feniletinil) fenil] pirrol . El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo, en donde uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo de ejemplo incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3- (2-feniletinil) piridina, fenilpirazol, 5- (2-feniletinil) -1, 3-dihidropirimidin-2, 4-diona, 4-fenil-1 , 2 , 3-tiadiazol, 2- (2-feniletinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3- (2-piperazinilfenil) furano, 3- (2, 4-diclorofenil) -4-raetilpirrol y similares. Los grupos heteroarilarilo opcionalmente sustituidos preferidos, incluyen: 5- (2-feniletinil) pirimidin-2-il-amina, l-metoxi-4- (2-tienil) benceno, l-metoxi-3- (2-tienil) benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2- [3- (trifluorometil) fenil] furano, 3-fluoro-5- (2-furil) -2-metoxi-l-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil) ) -metano, 5- [ (4-metilpiperazinil) metil] -2-feniltiofeno, 2- (4-etilfenil) tiofeno, 4-tiometil-l- (2-tienil) benceno, 2- (3-nitrofenil) tiofeno, ' ( tert-butoxi) -N- [ (5-fenil (3-piridil) ) metil] carboxamida, hidroxi-N- [ (5-fenil (3-piridil) ) metil] -amida, 2- (feniltiometil) iridina y benzimidazol . El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo, en donde ambos grupos arilo son grupos heteroarilo . Los grupos heteroarilheteroarilo de ejemplo incluyen, por ejemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina y similares. Los grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos preferidos, incluyen: 2- (4-piperazinil-3-piridil) furano, dietil(3-pirazin-2-il (4-piridil) ) amina y dimetil{2- [2- (5-metilpirazin-2-il)etinil] (4-piridil) }amina.

El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido", se refiere al reemplazo del radical hidrógeno por un radical monovalente o divalente. Grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, grupos hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, haloalquilo, alquilamino, halcalauilanüno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, andnocarbonilo, arilcaronilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, hetercaralquilcarbonilo, tioalguilo, aminoalquilo, cianoalquilo, arilo y similares. El grupo sustituyente mismo también puede estar sustituido. El grupo sustituido en el grupo sustituyente puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -S03H, -S02R ó cicloalquilo, en donde R es típicamente un radical hidrógeno, hidroxilo o alquilo. Cuando el sustituyente sustituido incluya un grupo de cadena lineal, la sustitución puede ocurrir ya sea dentro de la cadena (e.g., 2-hidroxipropilo, 2-aminobutilo y similares) o en la cadena terminal (e.g., 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo y similares) . Los sustituyentes sustituidos pueden ser de cadena lineal, ramificada o arreglos cíclicos de átomos de carbono o heteroátomos enlazados de manera covalente .

La frase "grupo protector de carboxi" se refiere a un grupo carbonilo que ha sido esterificado con uno de los grupos éster protectores de ácido carboxilico comúnmente utilizados para bloquear o proteger el grupo funcional ácido carboxilico, mientras que se llevan a cabo reacciones que involucran otros grupos funcionales. Además, se puede unir un grupo protector de carboxi a un soporte sólido, con lo cual el compuesto permanece unido al soporte sólido en forma de carboxilato, hasta que sea degradado por métodos hidrolíticos para liberar el correspondiente ácido libre. Grupos protectores de carboxi representativos incluyen, por ejemplo, ésteres de alquilo, amidas secundarias y similares. Ciertos compuestos de la presente invención comprenden átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica. Tales átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica pueden dar como resultado compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros , en un átomo de carbono asimétricamente sustituido o un solo estereoisómero . Como resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros , así como diastereoisómeros simples de los compuestos de la invención, quedan incluidos en la presente invención. Los términos configuración "S" y "R", tal como se utilizan en la presente, son como los definidos por la IÜPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY , "Puré Appl . Chem. 45:13-30, 1976. Los términos y ß se emplean para posiciones en el anillo de compuestos cíclicos. El lado ce del plano de referencia, es aquél lado en el que yace el sustituyente preferido en la posición con un número más bajo. Aquellos sustituyentes que yacen del lado opuesto del plano de referencia, se les asigna el descriptor ß. Deberá observarse que este uso difiere de aquél de los estereocompuestos progenitores cíclicos, en los cuales la "a" significa "por abajo del plano" y denota una configuración absoluta. Los términos configuración <x y ß, tal como se utilizan en la presente, son como los definidos por "Chemical Abstracts Index Guide, Apéndice IV, párrafo 203, 1987. Tal como se utiliza en la presente, la frase "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales acidas o sales con metales alcalinotérreos, no tóxicas, de las fórmulas (I) , (II) o (III) . Estas sales se pueden preparar irz si u durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o se pueden preparar por separado haciendo reaccionar las funciones base o ácido con un ácido o una base orgánico o inorgánico, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a las siguientes: sales acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforosulfonato, digluconato, ' ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - fenilpropionato , picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluensulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo, tales cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Mediante los cuales se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) , o por separado haciendo reaccionar las porciones ácido carboxílico con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales f rmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares; asi como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo pero no limitándose a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición básica, incluyen la dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro de los alcances del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin que presenten una respuesta de toxicidad, irradiación, alérgica y similares indebida, equilibrado con una razonable relación de beneficio/riesgo, y que sea efectivo para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas , cuando sea posible, de los compuestos de la presente invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que rápidamente son transformados, in vivo, para obtener un compuesto progenitor de cualquiera de las fórmulas (I) , (II) o (III) , por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Una discusión completa de los profármacos se proporciona en Higuchi, T., y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design" , en Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Associaton, Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia . El término "cáncer" se refiere a enfermedades cancerosas que pueden ser tratadas benéficamente mediante la inhibición de la KSP, incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón y bronquios,- de próstata; de mama; de páncreas; de colon y recto; de tiroides; de estómago; de hígado y del conducto biliar intrahepático; de riñon y pelvis renal; de vejiga urinaria; del cuerpo uterino; de cérvix uterino; de ovario, mieloma múltiple; cáncer de esófago leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cáncer cerebral; de la cavidad oral y de la faringe cáncer de laringe; de intestino delgado, linfoma no Hodgquin; melanoma; y adenoma de colon velloso.

Los compuestos de la invención son útiles en la inhibición in vitro o in vivo del crecimiento de células cancerosas . Los compuestos se pueden usar solos o en composiciones junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores e intensificadores de la distribución del fármaco, tales como por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados, se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey, 1991, el cual se incorpora en la presente como referencia. Las cantidades efectivas de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir de manera detectable la actividad de la KSP por cualquiera de los ensayos descritos en la presente, por otros ensayos de actividad de KSP conocidos para los técnicos en la materia o al detectar una inhibición o alivio de los síntomas del cáncer.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica de dosis única, variará dependiendo del huésped que se está tratando y del modo particular de administración. Sin embargo, deberá entenderse que la dosis específica para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular que se está sometiendo a terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser determinada fácilmente por experimentación rutinaria y está dentro de los conocimientos y juicio de los clínicos ordinarios. Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva generalmente será una- dosis diaria total, administrada a un huésped en una sola toma o en tomas divididas, en cantidades de, por ejemplo, 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal al día y más preferiblemente de 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal al día. Las composiciones de dosis unitaria pueden contener cantidades submúltiplos de las mencionadas, para conformar la dosis diaria. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por aerosol o inhalación de rocío, por vía rectal o aplicación tópica, en formulaciones . farmacéuticas de unidad de dosis que contengan vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales, tal como se desee. La administración tópica también puede incluir el uso de la administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o aparatos de ionoforesis. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente, incluye las inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de conformidad con la técnica conocida, con el uso de agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolventes o como medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceites fijo simple, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables . Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco, mezclando dicho fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, e.g. agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras adicionalmente se pueden preparar con revestimientos entéricos . Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, que contengan diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden, comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, saborizantes y perf mes . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas, generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos monolamelares o multilamelares hidratados, que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable , para formar los liposomas . Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, agentes estabilizantes, conservadores, excipientes y similares. Los lipidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) , tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology, " Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, 1976, p. 33 et seq. Toda vez que los compuestos de la invención se pueden administrar como agente farmacéutico activo solo, también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes utilizados en el tratamiento del cáncer. Agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención, para el tratamiento del cáncer, incluyen por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluorouracilo, leucovorin, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab, trastuzumab, inhibidores de la topoisomerasa I, así como otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Los compuestos anteriores a ser empleados en combinación con los compuestos de la invención, se utilizarán en cantidades terapéuticas tal como se indica en la Physicians1 Desk Reference (PDR) Edición 47 (1993), la cual se incorpora en la presente como referencia, o en cantidades terapéuticamente útiles, como es sabido por los técnicos en la materia. Los compuestos de la invención y otros agentes contra el cáncer se pueden administrar a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis más bajas. Los niveles de dosis de los compuestos activos en las composiciones de la invención, pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada, dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. la combinación puede ser administrada en forma de composiciones por separado, o en forma de una sola forma farmacéutica que contenga arabos agentes . Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones por separado, las cuales se administran al mismo tiempo o a diferentes horas, o los agentes terapéuticos se pueden administrar en una sola composición. Los antiestrógenos , tales como el tamoxifeno, inhiben el crecimiento del cáncer de mama mediante la inducción de un paro en el ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor de ciclo celular p27Kip. Recientemente, se ha demostrado que la activación de la ruta Ras-Raf-MAP cinasa altera el estado de fosforilación del p27Kip, de tal modo que su actividad inhibitoria para detener el ciclo celular resulta atenuada, contribuyendo de esta manera a la resistencia antiestrogénica (Donovan, et al., J". Biol. Chem. , 276:40888, 2001). Como es reportado por Donovan et al., la inhibición de la señalización MAPK mediante el tratamiento con un inhibidor de MEK, cambió el estado de fosforilación del p27 en líneas celulares de cáncer mamario refractarias a la hormona y, al hacerlo, restauró la sensibilidad a la hormona. De conformidad con ello, en un aspecto, los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) se pueden usar en el tratamiento de cánceres dependientes de hormonas, tales como el cáncer de mama y de próstata, para revertir la resistencia a hormonas comúnmente observada en estos cánceres con los agentes contra el cáncer convencionales.

En cánceres hematológicos, tales como la leucemia mielógena crónica (LMC) , la translocación cromosómica es responsable de la activación constitutiva de la BCR-AB1 tirosina cinasa. Los pacientes afectados responden al gleevec, que es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa, como resultado de la inhibición de la actividad de la Abl cinasa. Sin embargo, muchos pacientes con la enfermedad avanzada responden inicialmente al gleevec, pero después recaen debido a mutaciones que confieren resistencia en el dominio de la Abl cinasa. Estudios in vitro han demostrado que el BCR-Avl emplea una ruta de Raf cinasa para inducir sus efectos. Además, inhibir más de una cinasa en la misma ruta, proporciona una protección adicional contra mutaciones que confieren resistencia. De conformidad con lo anterior, en otro aspecto de la presente invención, los compuestos de las fórmulas (I) , (II) o (III) se utilizan en combinación con cuando menos un agente adicional, tal como gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos , tales como la leucemia mielógena crónica (LMC) , para revertir o prevenir la resistencia al cuando menos un agente adicional. En otro aspecto de la invención, se pueden proporcionar paquetes que incluyan uno o más compuestos de la invención. Paquetes representativos incluyen un compuesto de las fórmulas (I) , (II) o (III) y un inserto en el paquete u otra etiqueta que incluya instrucciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, mediante la administración de una cantidad inhibitoria de KSP del compuesto. La presente invención se entenderá con mayor facilidad con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no tienen el propósito de limitar la presente invención. Ejemplos Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron utilizando los métodos aquí descritos u otros métodos, que son conocidos en la técnica. Los compuestos fueron caracterizados por cromatografía líquida de alto rendimiento (CLAR) , utilizando un sistema de cromatografía aters Millenium con un Módulo de Separación 2690 (Milford, Massachussets) . Las columnas analíticas fueron Alltima C-18 de fase reversa, 4.6 x 250 mm, de Alltech (Deerfield, Illinois) . Se utilizó un gradiente de elusión, típicamente iniciando con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando hasta 100% de acetonitrilo, en un periodo de 40 minutos. Todos los disolventes contenían ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1%. Los compuestos se detectaron por absorción de luz ultravioleta (UV) , a 220 ó a 254 nm. Los disolventes de CLAR se obtuvieron en Burdick y Jackson (Muskegan, Michigan) , o en Fisher Scientific (Pittsburgh, Pensilvania) . En algunos casos, la pureza se evaluó por cromatografía en capa fina (CCF) , utilizando placas de gel en vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, tarjetas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de la CCF se detectaban visualmente con facilidad, bajo una luz ultravioleta, o empleando el conocido vapor de yodo y otras diversas técnicas de tinción. Se realizó análisis de espectrometría de masa en uno de dos instrumentos de LCMS: un sistema Waters (Alliance HT HPLC y un espectrómetro de masa icromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de disolventes: 5-95% (ó 35-95%, ó 65-95% ó 95-95%) de acetonitrilo en agua, con 0.05% de TFA; velocidad de flujo 0.8 mL/min; rango de peso molecular 500-1500; voltaje 20V; temperatura de la columna 40°C) o un sistema Hewlett Packard (HPLC Serie 1100; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de disolventes: 1-95% de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; velocidad de flujo 0.4 mL/min; rango de peso molecular 150-850; Voltaje 50V; temperatura de la columna 30°C) . Todas las masas fueron reportadas como las de los iones progenitores protonados . Se llevó a cabo un análisis de CGE (cromatografía de gas-espectrometría de masa) en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gas Serie HP6890, con un Detector Selectivo de Masa 5973; volumen del inyector: 1 µL; temperatura inicial de la columna: 50°C; temperatura final de la columna: 250°C; tiempo de paso: 20 minutos; velocidad de flujo del gas: 1 mL/min; columna: 5% fenil metil siloxano; Modelo No. HP 190915-443, dimensiones: 30.0 m" x 25 m x 0.25 m) . Se realizó análisis de resonancia magnética nuclear (RM ) con un aparato Varían 300 Mhz NMR (Palo Alto, California) . El espectro de referencia fue TMS o el conocido cambio químico de disolvente. Algunas muestras de compuesto se corrieron a temperaturas elevadas (e.g., 75°C) , para promover un aumento de solubilidad de la muestra. La pureza de algunos compuestos de la presente invención se estableció por análisis químico (Desert Analytics, Tucson, Arizona) . Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de laboratorio Devices Mel-Temp (Holliston, Massachussets) . Las separaciones preparativas se llevaron a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flass 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, Virginia) , o por cromatografía rápida en columna, utilizando gel de sílice (malla 230-400) material de empaque o por CLAR, utilizando una columna de fase reversa C-18. Los disolventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y cromatografía rápida en columna, fueron diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina . Los disolventes típicos empleados para la CLAR de fase reversa fueron concentraciones variantes de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0.1%. En los ejemplos, se utilizaron las siguientes abreviaturas : AcOH: ácido acético aq: acuoso ATP: trifosfato de adenosina 9-BBN 9-borabiciclo [3.3.1] nonano Boc: tert-butoxicarbonilo Celita: agente filtrador DAP o Dap: Diaminopropionato DCM: diclorometano DEAD: dietil azodicarboxilato DIEA: diisopropiletilamina DMAP: -dimetilaminopiridina DME: 1,2-dimetoxietaño DMF: N, N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido DPPA: difenil fosforil azida Et3N: Trietilamina EDC: N- (3 -dimetilaminopropil) -N' etilcarbodiimida EDCI : 1- (3 -dimetilaminopropil) 3-etilcarbodiimida EtOAc : Acetato de etilo EtOH ·. Etanol Fmoc : 9-fluorenilmetoxicarbonilo Gly-OH: Glicina HATU: Hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio HBTU: hexafluorofosfato de 2- (IH-benzotriazol- 1-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio Hex: Hexano HOBt: Alcohol butílico HOBT: 1-hidroxibenzotriazol CLAR: Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento NIS : N-yodosuccinimida Valor CI50 : La concentración de un inhibidor que causa una reducción del 50% en una actividad medida. iPrOH: Isopropanol LC/MS: Cromatografía líquida/Espectrometría de masa EMBR: Espectrometría de Masa de Baja Resolución MeOH : Metanol NaOMe : Metóxido de sodio nm: nanómetro NMP: N-metilpirrolidona PPA: ácido polifosfórico PPh3 : Trifenilfosfina PTFE: politetrafluoroetileno CLAR-FR: Cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa RT: Temperatura ambiente sat : saturada TEA: Trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano Thr : Treonina CCF: Cromatografía en capa fina Trt-Br : Bromuro de tert-butilo.

La nomenclatura para los compuestos de Ejemplo, se proporcionaron utilizando el software ACD Ñame versión 5.07 (14 de noviembre del 2001) , disponible en Advanced Chemistry Development, Inc. Algunos de los compuestos y materias primas se nombraron utilizando la nomenclatura estándar de la IUPAC . Debe entenderse que los compuestos orgánicos de conformidad con la presente invención, pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo . Ya que las estructuras químicas dentro de esta especificación pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas , deberá entenderse que la presente invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura representada. Debe entenderse que la presente invención no está limitada por las modalidades establecidas aquí para ilustración, sino abarca todas las formas de la misma, como se describe dentro de los alcances de la descripción anterior . Ejemplo 1 N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6-bromo-4-oxo-3, 4- dihidrotieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2- oxoetil] -4-metilbenzamida (Compuesto 5 de la Tabla 1) Etapa 1. 3-amino-5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo . temp. amb.

Se disolvió 3-amino-2-tiofen-carboxilato de metilo (1 eq. 25 g) en 250 mL de cloruro de metileno y 250 mL de metanol. Se agregó tribromuro de fenil t rimetilamonio (3 eq. 180 g), seguido por carbonato de calcio (4 eq. 63.75 g) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El carbonato de calcio se filtro y el concentrado de filtró, y se agregó agua (750 mL ) seguido por acetato de etilo (1 L) . La fase de acetato de etilo se secó con más agua, tiosulfato de sodio, una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida para obtener 21.46 g (57%) de 3-amino-5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color café claro, MH+ = 238.1. Etapa 2. 2- ( 6-bromo-4-oxo (3-hidrotiofen [3, 2-d] pirimidin-2-il) ) -N, N-dimetilacetamida .

Se disolvieron 3-amino-5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo (1 eq. 21.4 g) y 2-ciano-N, N-dimetilacetamida (1.2 eq. 12.2 g) en HC1 4M/dioxano (0.7 , 125 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto produjo un precipitado. Se colectó por medio de un embudo Buchner . El precipitado crudo se sometió a sonicación con agua (200 mL) , se filtró y se secó al vacío en un embudo Buchner, para obtener 5.96 g (21%) de 2- ( 6-bromo-4-oxo (3-hidrotiofeno [3, 2-d]pirimidin-2-il) ) -N, -dimetilacetamida en forma de un sólido de color rosa, MH+ = 318.0 Etapa 3. 2- [ 6-bromo-4-oxo-3~bencil ( 3-hidrotiofeno [3, 2-d] pirimidin-2-il) ] -N, -dimetilacetamida .

Se disolvió 2- ( 6-bromo-4-oxo (3-hidrotiofeno [3, 2-d] pirimidin-2-il) ) -N, N-dimetilacetamida (1 eq. 2 g) en DMF (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro de sodio (1.5 eq. 227 mg) seguido por bromuro de bencilo (1.5 eq. 1.13 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a 0°C y fue detenida con bicarbonato de sodio saturado (20 mL) . Se agregó agua (50 mL) seguida por acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica además se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida para obtener 1.57 g de los dos isómeros (N-bencilado y O-bencilado) . El sólido resultante se trituró con metanol para extraer la mayoría del isómero deseado N-bencilado. La mezcla remanente se purificó por CLAR PREP y una base libre para obtener en total 1.00 g (39%) de la 2-[6-bromo-4-oxo-3-bencil ( 3-hidrotiofeno [3, 2-d]pirimidin-2-il) ] -N, -dimetilacetamida, MH+ = 408.0. Etapa 4. 2-bromo-2- [ 6-bromo-4-oxo-3-bencil) 3-hidrotiofeno [3, 2-d] pirimidin-2-il) ] -N, -dimetilacetamida .

Se disolvió 2- [ 6-bromo-4-oxo-3-bencil) 3-hidrotiofeno [3, 2-d] pirimidin-2-il) ] - , -dimetilacetamida (1 eq. 988 mg) en 20 mL de ácido acético, después se agregó acetato de sodio (2 eq. 398 mg) seguido por bromo (1 eq. 125 µ? . Después de aproximadamente 2 h, se agregaron 0.5 equivalentes más de acetato de sodio y 0.5 equivalentes de bromo. La reacción se completó después de 2 h más. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo, después la fase se lavó con más agua, con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró, para obtener 1.06 g (90%) de 2-bromo-2- [6-bromo-4-oxo-3-bencil) 3-hidrotiofeno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) ] -N, -dimetilacetamida, MH+ = 486.1.

Etapa 5. 2- ( { 3- [ ( tert-butoxi) carbonilamino] - propil }-amino) -2- [ 6-bromo-4-oxo-3-bencil (3-hidrotiofeno [3, 2- d] pirimidin-2-il) ] -N, N-dimetilacetamida .

A una solución de N-boc-propilamina (3 eq. 1.14 g) en 15 itiL de dimetilformamida, se le agregó 2-bromo-2- [6- bromo-4-oxo-3-bencil ( 3-hidrotiofeno [3, 2-d] pirimidin-2-il) ] - N, -dimetilacetamida (1 eq. 1.06 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó acetato de etilo (500 mL) a la mezcla y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua (4 lavados) , y una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida para obtener 428 mg (34%) de 2- ({ 3- [( tert- butoxi) carbonilamino] propil }amino) -2- [ 6-bromo-4-oxo-3- bencil) 3-hidrotiofeno [3, 2-d] pirimidin-2-il) ] -N, - dimetilacetamida, MH+ = 580.3.

Etapa 6. N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6-bromo-4-OXO-3, 4-dihidrotieno [3, 2-d] pirimidin-2-il) -2-(dimetilamino) -2-oxoetil] -4-metilbenzamida.

Se disolvió 2- ( { 3- [ ( tert-butoxi) carbonilamino] -propil }amino) -2- [ 6-bromo-4-oxo-3-bencil (3-hidrotiofeno [3,2-d] irimidin-2-il } ] -N, N-dimetilacetamida (1 eq. 75 mg) en 2 mL de cloruro de metileno, y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó ácido clorhídrico (3 eq. 51 µ?,) seguido por la adición de trietilamina (5 eq. 91 uL) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron a la mezcla 30 mL de cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, con una solución saturada de bicarbonato y con una solución saturada de cloruro de sodio, se filtró y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía rápida para obtener 57.5 mg (64%) de 2- (N-{3- [ ( tert-butoxi) carbonilamino] propil} (4-metilfenil) carbonilamino) -2- [6-bromo-4-oxo-3 -bencil (3 -hidrotiofeno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) ] -?,?-dimetilacetamida, MH+ = 696.1. Se disolvió 2- (N-{3- [ ( tert-butoxi) carbonilamino] -propil} (4-metilfenil) carbonilamino) -2- [6-bromo-4-oxo-3-bencil (3-hidrotiofeno [3 , 2-d] irimidin-2-il) ] -N,N-dimetilacetamida (1 eg. 53 mg) en HC1 4M en dioxano (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron 20 mL de éter y se decantó. Esto se repitió 2 veces y la mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido de color blanco. El precipitado en el lavado con éter también se filtró y se combinó con el sólido. Los sólidos combinados proporcionaron 25 mg (52%) de 2- [N- (3-aminopropil) (4-metilfenil) carbonilamino] -2- [6-bromo-4-oxo-3-bencil (3-hidrotiofeno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) ] -N,N-dimetilacetamida en forma de sal HC1, MH+ = 598.1. El compuesto 5 de la Tabla 1 se preparó tal como se describió anteriormente. Los compuestos 1-4 y 6 de la Tabla 1, se hicieron de manera análoga tal como se describió anteriormente para el compuesto 5, partiendo del producto de la etapa 5 del Ejemplo 1: 2- ( {3- [ (Cert-butoxi) carbonilamino] propiljamino) -2- [6-bromo-4-oxo-3-bencil) 3-hidrotiofeno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) ] -N, N-dimetilacetamida y el correspondiente aril-C (=0) -Cl ó heteroaril-C (=0) -Cl.

TABLA 1 Compuesto Estructura MH+ Nombre 1 584.3 N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6- bromo-4-oxo-3, 4- dihidrotieno [3,2- d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2- oxoetil] pirazin-2- carboxamida 2 598.3 N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6- bromo-4-oxo-3, 4- dihidrotieno [3,2- d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2- oxoetil] -5- metilpirazin-2- carboxamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, los compuestos 1-6 se demostró que tenían una actividad Eg5 inhibitoria con una CI50 ó menor de aproximadamente 25 µ?. Algunos de los compuestos tienen una CI5o menor de aproximadamente 10 µ?, y ciertos otros compuestos tienen una CI50 menor de 1 /ÍM. Ejemplo 2 Ensayo para Determinar la Actividad de KSP En este ejemplo, se describe un ensayo representativo in vivo para determinar la actividad de KSP. Microtúbulos purificados de cerebro bovino se obtuvieron en Cytoskeleton Inc . El dominio motor de KSP humana (KSP, K SL1) se clonó y purificó para obtener una pureza mayor del 95%. Se compró Verde de Biomol en Affinity Research Products Ltd. Los microtúbulos y la proteína motora KSP se diluyeron en una solución reguladora de ensayo (Tris-HCl 20 m , pH 7.5, MgCl2 1 mM, DTT 10 mM y ASB 0.25 mg/mL) a una concentración de 35 jug/mL para los microtúbulos y 45 nM para la KSP. El microtúbulo/mezcla de KSP se preincubó después a 37°C durante 10 minutos para promover la unión de KSP a los microtúbulos . El ATP también se diluyó a una concentración de 300 µ? en la misma solución reguladora de ensayo. Cada pozo de la placa de prueba (placa de 384 pozos) contenía 1.25 L de los compuestos en DMSO o DMSO solo ó 25 L de una solución de ATP. Al iniciar la reacción, se agregó una solución de 25 µ?? de microtúbulo/KSP a la mezcla de ATP/compuesto. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Al final del periodo de incubación, se agregaron a cada pozo 65 /xL del Verde de de Biomol . Las placas se incubaron durante 5-10 minutos y después se determinó la absorbancia a 630 nm. El Verde de Biomol es un colorante basado en verde de malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico. La señal de color desarrollada se lee utilizando un lector Victor II. La concentración de cada compuesto para una inhibición del 50% (CIS0) se calculó mediante regresión no lineal, utilizando ya sea un software de análisis de datos XLFit para Excel o Prism de GraphPad Software Inc . En tanto la modalidad preferida de la invención ha sido ilustrada y descrita, se apreciará que se pueden hacer varios cambios a la misma sin apartarse del espíritu y alcances de la presente invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula : en donde Q es un radical heteroarilo; X es un átomo de 0 ó S; Ri es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo , alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo , alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alqui lcarboxi , aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, CO2R7, CONR8R9, S(0)mRio ó S02NRnR12;

R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o un grupo CONR8R9; R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o L-RX3, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de 0, N ó S; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9 ó SO(m)Rao; R6 es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi , carboxamino, carboxamido, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos;

R7, "R8/ R-9 / R-io Rii y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R8 y R9 , o Ru y R12 considerados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros ; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino ; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0 , 1 ó 2 ; y n = 0, 1, 2 ó 3; o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es un radical tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo , piperazinilo , azetidinilo, triazolilo, bencimidazolilo , benzotiazolilo o benzoxazolilo . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es un grupo tienilo .

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es un grupo piridilo .

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos alquilo sustituidos incluyen grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo , aminoalquilo , alquilaminoalquilo , dialquilaminoalquilo o sulfonamidoalquilo .

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un átomo de O.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es arilalquilo .

8. Un compuesto de conformidad con .la reivindicación 1, caracterizado porque Ra es bencilo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo CONR8R9.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, radicales metilo, etilo o isopropilo .

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es L-R3.3 .

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque L-Ri3 es un grupo aminoalquilo .

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque L-Ri3 es un grupo aminopropilo, alquilaminopropilo o dialquilaminopropilo .

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque L-R13 es un grupo aminopropilo .

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o un grupo COR7.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es un grupo COR7.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R7 es un radical arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R7 es un radical arilo sustituido con alquilo o halógeno.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R7 es un grupo fenilo, piridilo o pirazinilo sustituido o no sustituido.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cloro o bromo.

21. Un compuesto caracterizado porque tiene fórmula: en donde X es un átomo de 0 ó S; Yi es un átomo de S, 0, ó un radical ¾4 y Y2 es un radical CR15; o Yi es un radical CR15 y Y2 es un átomo de S, 0, ó un radical NRi4; o Yi es un átomo de N y Y2 es un átomo de S, 0, ó un radical NRi4; o Yi es un átomo de S, 0, un radical NR14 y Y2 es un átomo de N; en donde la linea, punteada representa un doble enlace con ??, en donde Yi es un grupo CR15 ó un átomo de N, y un doble enlace con Y2, en donde Y2 es un grupo CR15 ó un átomo de N; Ri es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hecerociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -al.quilsulfonilo , arilsulfonilo , alquilcarboxi , aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; o un grupo COR7 , C02R7, CONR8R9, S(O)mRi0 6 S02NRnRi2; R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, o un grupo CONR8R9; R4 es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo L-R13, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de 0, N 6 S; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7, C02R7, CONR8R9 ó SO(m)R10; R6 es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi ; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, carboxamino, carboxamido, aminocarboxi , aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7 , R8 , R9, Rio , R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R8 y R9 , o R11 y R12 considerados juntos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; R-1 y ¾5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; m = 0 , 1 ó 2 ; o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o prof rmacos de los mismos .

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque los grupos alquilo sustituidos incluyen grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, . heterociclilalquilo, aminoalquilo , alquilaminoalquilo , dialquilaminoalquilo o sulfonamidoalquilo .

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque X es átomo de O .

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Rx es arilalquilo .

25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es bencilo.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un radical CONR8R9.

27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Rg y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, radicales metilo, etilo o isopropilo .

28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R4 es un grupo L- 13 .

29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque L-R13 es aminoalquilo .

30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque L-R13 es un grupo aminopropilo , alquilaminopropilo o dialquilaminopropilo .

31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque L-R13 es aminopropilo .

32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o COR7.

33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R5 es un grupo C0R7.

34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33 , caracterizado porque R7 es un radical arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido .

35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33 , caracterizado porque R7 es un radical arilo sustituido con alquilo o con halógeno.

36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R7 es un radical fenilo, piridilo o pirazinilo sustituido o no sustituido.

37. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R.6 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cloro o bromo.

38. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: en donde A, B, D . y E se seleccionan independientemente del grupo .que consiste de átomos de N, CH o CRe, a condición de que cuando menos uno, pero no más de dos de entre A, B, D ó E sea un átomo de N; Ri es un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi , aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituido o no sustituido; o un grupo C0R7, C02R7, CONR8R9, S(O)mR10 ó SO2 R11R12 R3 es un radical ciano, arilsulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo CONRsRg; R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo L-Ri3, en donde L es una cadena de 1 a 10 átomos de carbono ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, que comprende uno o más grupos metileno, en donde el uno o más grupos metileno opcional e independientemente son reemplazados por átomos de O, N ó S; y en donde L opcionalmente está sustituido con uno o dos grupos oxo y uno o más grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada o no ramificada, opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o un grupo COR7 , C02R7 , CONR8R9 ó SO (m) Ri0 ; R6 es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un radical hidroxi, nitro, amino, ciano, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi o haloalcoxi; o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, dialquilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilcarboxi, carboxamino, carboxamido, aminocarboxi, aminocarbonilo o alquilsulfonamido sustituidos o no sustituidos; R7 , R8 , R9 , Rio , R11 y RX2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno o radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R8 y R9, o Rn y Ri2 considerados juntos forman un anillo carbociclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros ; R13 es un radical amino, alquilamino o dialquilamino; o un radical guanidino o heterociclilo sustituido o no sustituido; m = 0, 1 6 2; y p = 0, 1 , 2 ó 3 ; o los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o prof rmacos de los mismos .

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque A es un átomo de N.

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque D es un grupo CR6 y R6 es un átomo de cloro.

41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque A es N, B y E son CH, D es CR6 y R6 es cloro.

42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque los grupos alquilo sustituidos incluyen grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o sulfonamidoalquilo.

43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porgue X es un átomo de O. 4 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque ¾ es un radical arilalquilo. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Rl es un grupo bencilo . 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo CONR8Rg. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque RB y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, radicales metilo, etilo o isopropilo. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R es un grupo L-RX3. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el grupo L-R13 es aminoalquilo . 50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque LR-13 es un grupo aminopropilo, alquilaminopropilo o dialquilaminopropilo . 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque L-RX3 es aminopropilo. 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o COR7. 53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R5 es un grupo COR7. 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53 , caracterizado porque R7 es un radical arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. 55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R7 es un radical arilo sustituido con alquilo o con halógeno. 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R7 es un radical fenilo, piridilo o pirazinilo sustituido o no sustituido. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R6 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cloro o bromo. 58. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6-bromo-4-oxo-3, 4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil] pirazin-2-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6-bromo-4-oxo-3 , 4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -5-metilpirazin-2-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3 -bencil-6-bromo-4-oxo-3 , 4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-2 -il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -4-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil~6-bromo-4-oxo~3 , 4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -6-metilnicotinamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6-bromo-4 -oxo-3 , 4-dihidrotieno [3 , 2-d] irimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -4-metilbenzamida; o N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-6-bromo-4-oxo-3 ,4-dihidrotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -6-cloronicotinamida. 59. Una composición, caracterizada porgue comprende un vehículo farmacéuticamente - aceptable y una cantidad de un compuesto de conformidad con -cualquiera de las reivindicaciones 1, 21 ó 38, efectiva para inhibir la actividad de la SP en un ser humano o en un animal, cuando se administra al mismo. 60. La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porgue además comprende cuando menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer . 61. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porgue al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorin, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, antraciclinas , rituximab y trastuzumab. 62. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 21 ó 38 para elaborar un medicamento para el tratamiento de una condición, mediante la modulación de la actividad de la proteína SP . 63. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el compuesto tiene un valor de CI50 menor de aproximadamente 25 µ? en un ensayo de proliferación celular. 6 . Uso de conformidad con la reivindicación 63 , en donde la enfermedad es cáncer. 65. Uso de una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 21 ó 38, para elaborar un medicamento para inhibir la actividad de la KSP en el ser humano o el animal . 66. Uso de una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 21 ó 38, para elaborar un medicamento para inhibir la actividad de la KSP en el ser humano o el animal para el tratamiento de cáncer en un ser humano o animal . 67. Uso de conformidad con la reivindicación 66, en donde además comprende administrarle al ser humano o animal, cuando menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 68. Uso de conformidad con la reivindicación 67, en donde al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluorouracilo, leucovorin, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas , rituximab, o trastuzumab. 69. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 21 ó 38, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento del cáncer. 70. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 21, 38 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer. 71. Un paquete, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 21 ó 38, y un inserto en el paquete u otra etiqueta que incluye instrucciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, mediante la administración de una cantidad del compuesto inhibitoria de KSP.