CN104411312A - 包括pde2抑制剂例如1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉化合物和pde10抑制剂的用于在治疗神经病学障碍或代谢障碍中使用的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶2(PDE2)抑制剂和磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制剂的组合。特别是，本发明涉及1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物与磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制剂的组合，该衍生物已被发现能抑制磷酸二酯酶2(PDE2)。具体的PDE10抑制剂选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱，以及披露于WO 2011/051342和WO 2011/110545中的化合物。本发明也涉及包含这些组合的药用组合物，涉及用于制备这些组合物的方法，涉及PDE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物用于所述PDE10抑制剂的增强的用途，并且涉及所述PDE10抑制剂用于所述PDE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物的效果的增强的用途，并且涉及这些组合和组合物用于预防和治疗涉及PDE2和PDE10的障碍的用途，这些障碍例如神经障碍和精神障碍、以及内分泌疾病或代谢疾病。

Description

包括PDE2抑制剂例如1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-A]-喹喔啉化合物和PDE10抑制剂的用于在治疗神经病学障碍或代谢障碍中使用的组合
发明领域
本发明涉及磷酸二酯酶2(PDE2)抑制剂和磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制剂的组合。特别是，本发明涉及1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物与磷酸二酯酶10(PDE10)的抑制剂的组合，该衍生物已被发现能抑制磷酸二酯酶2(PDE2)。具体的PDE10抑制剂选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱，以及披露于WO2011/051324和WO 2011/110545中的化合物。本发明也涉及包含这些组合的药用组合物，涉及用于制备这些组合物的方法，涉及PDE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物用于所述PDE10抑制剂的增强的用途，并且涉及所述PDE10抑制剂用于所述PDE2抑制剂、特别是1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物的效果的增强的用途，并且涉及这些组合和组合物用于预防和治疗涉及PDE2和PDE10的障碍的用途，这些障碍例如神经病学障碍和精神病学障碍、以及内分泌疾病或代谢疾病。
发明背景
Journal ofFluorine Chemistry(《氟化学杂志》)(2009),130(10),886-893披露了1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-a]喹喔啉，其中芳基是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-硝基苯基，出乎意料地出现在2-肼-3-甲基喹喔啉与三氟甲基-β-双酮的反应中。
Green Chemistry(《绿色化学》)(2004),6,156-157披露了用于合成1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-a]喹喔啉的无溶剂方法，其中芳基是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基以及3-甲氧基苯基。
Synthetic Communications(《合成通讯》)(2006),36,1873-1878披露了用于合成1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-a]喹喔啉的方法，其中芳基是苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
WO-2010/101230披露了在治疗排尿障碍中有用的PDE9抑制剂的[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。WO 2012/104293、WO2010/054253和Expert Opinion on Therapeutic Patents(《治疗术专利专家评论》)、InformaHealthcare(英富曼医疗卫生)，GB(英国)，(2009),19(12),1715-1725披露了例如磷酸二酯酶抑制剂的化合物。
磷酸二酯酶(PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特征细分为11个不同的家族。这些酶代谢性地使广泛出现的细胞内第二信使失去活性，这些第二信使有3',5'-环腺苷酸(cAMP)和3',5'-环鸟苷酸(cGMP)。这两种信使调节多种多样的生物过程，包括促炎症介质产生和活动，离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂肪生成、糖原分解，和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完成这些，进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离子通道。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化涉及突触传递连同神经元分化和存活的急性调节。cAMP和cGMP的细胞内浓度严格受到环化酶生物合成速率以及PDE降解速率的调节。PDE是通过3'-酯键的催化水解作用使cAMP和cGMP失去活性的水解酶，形成了5'-单磷酸(方案A)。
方案A
根据底物特异性，PDE家族可以分为三个组：i)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、7和8；ii)cGMP-选择性酶PDE5、6和9；以及iii)双底物PDE，PDE1、2和3，以及PDE10和11。
此外，PDE在有机体中差别性地表达，包括中枢神经系统。因此不同的PDE同工酶可以具有不同的生理学功能。选择性地抑制PDE家族或同工酶的化合物可以显示特殊的治疗活性，更小的副作用，或者两者兼有。
磷酸二酯酶2A(PDE2A)使通过cAMP和cGMP介导的经由它们的降解的依赖于环核苷酸信号的细胞内信号机制失活。已知此类信号途径在涉及突触可塑性的诱导的基因调节中发挥作用。
因此PDE2的药理学抑制引起增加的突触可塑性水平(学习和记忆的基本相关)，意味着PDE2A调节可以是用于减轻遭受以下障碍的人中可见的认知缺陷的靶标，例如像：精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森氏病和其他与认知机能障碍相关的CNS障碍(Neuropharmacology(《神经药理学》)47,(2004),1081-92)。
相对于周围组织，磷酸二酯酶2A(PDE2A)在脑中更丰富地表达。在边缘系统中(同形皮质、海马、扁桃体、松果体缰、基底核)PDE2的高表达意味着PDE2可以调节涉及情绪、感知、专注、学习和记忆的神经元信号。此外，PDE2在伏隔核、嗅球、嗅结节和扁桃体中表达，支持PDE2也可以涉及焦虑和抑郁症的情况。
此外，PDE2抑制剂显示出在氧化应激诱导的焦虑的减少中是有益的，支持它们在治疗涉及氧化应激的神经精神障碍和神经退行性障碍中的焦虑中的用途，例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和多发性硬化症(J.Pharmacol.Exp.Ther.(《药理和实验治疗学杂志》)2008,326(2),369-379)。
PDE2抑制剂显示出在大鼠中增强突触传递的长时程增强以及改进目标识别和社会认可测试中的记忆获得和巩固。此外，PDE2抑制剂显示出逆转在T型迷路中在小鼠中的MK-801诱导的工作记忆缺陷。PDE2抑制剂也显示出在强迫游泳测试中和亮/暗盒子模型中展示活性；以及在高架十字迷宫实验、洞板实验和空场测试中显示抗焦虑样作用并且预防在细胞凋亡和行为中的应激诱导变化(Neuropharmacology(《神经药理学》)47,(2004),1081-92)。
因此，PDE2抑制剂在治疗记忆缺陷、认知障碍、焦虑、双相性精神障碍和抑郁症中是有用的。
在所有11个已知的PDE家族中，PDE10仅在脑和睾丸中具有伴随高表达的最受限制分布。在脑中，PDE10A mRNA和蛋白质在大多数的纹状体中棘神经元(MSN)中高表达。这种在脑中PDE10A的独特分布，连同它增加的药理学特征，表明PDE10A抑制剂用于治疗像精神分裂症的神经病学障碍和精神病学障碍的潜在用途。
因此，PDE10抑制剂可以具有与目前抗精神病药物相似的药理学特征，这些抗精神病药物主要治疗精神分裂症的阳性症状，但是PDE10抑制剂还具有改进精神分裂症的阴性和认知症状的潜力，同时缺乏例如EPS或催乳激素释放的非靶标相关的通常使用当前有效的抗精神病药观察的副作用。
由于可以使用PDE10抑制剂提高表达PDE10酶的细胞(例如包括基底核的神经元)中cAMP和/或cGMP的水平，那么PDE10抑制剂可以有用于治疗精神分裂症和另外地如在此描述的多种病症，例如帕金森氏病、亨廷顿病、癖嗜和抑郁症。PDE10抑制剂也可以用于其他病症，例如肥胖症、非胰岛素依赖糖尿病、双相性精神障碍、强迫性障碍和疼痛。
发明概述
现在已经出人意料地发现PDE10抑制剂的效果可以用PDE2抑制剂增强。特别是PDE10抑制剂可以选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱，并且这组化合物披露于WO 2011/051324和WO 2011/110545文件中，这些文件特此以其整体通过引用而结合。PDE10抑制剂的效果可以特别地是用根据本发明的具有化学式(I)的1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉衍生物来增强，该衍生物是PDE2的抑制剂。例如，已经观察到本发明的PDE2抑制剂与PDE10抑制剂、特别是与PDE10抑制剂MP-10或与以下PDE10抑制剂化合物A(在WO2011/051324中化合物编号1)和化合物B(在WO 2011/110545中化合物编号25)组合可以抑制大鼠中阿扑吗啡或苯丙胺的效果
也已经观察到PDE10抑制剂MP-10可以剂量依赖性增强选择性地结合到PDE2酶的催化结构域的一种放射性配体的体内结合。
因此，本发明的一个目标是提供新颖的组合，该组合包括
a)一种PDE2抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
b)一种或多种PDE10抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明也涉及以下产物，这些产物包含作为第一活性成分的a)如在此所定义的一种PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及作为第二活性成分的b)一种或多种PDE10抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，这些产物作为组合的制剂用于在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者的治疗中同时地、分开地或依序地使用。
本发明例证了一种包括药学上可接受的载体以及任何以上所述的组合的药用组合物。本发明的一个例证是一种通过混合任何以上所述的组合与药学上可接受的载体制成的药用组合物。本发明例证了一种用于制备一种药用组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的组合与药学上可接受的载体混合。
在另外一个方面，本发明涉及一种PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于增强一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的效果的用途。
本发明也涉及如在此所定义的一种PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于增强一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果中使用。
另外，本发明也涉及如在此所定义的PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于增强一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果的药剂的用途。
本发明另外涉及一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，用于增强一种PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的效果。本发明也涉及一种或多种PDE10抑制剂，用于在增强如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗效果中使用。在另外一个方面，本发明也涉及一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于增强如在此所定义的PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果的药剂的用途。
本发明另外涉及一种治疗神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌学或代谢疾病的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一种如上所述的治疗有效量的组合或者治疗有效量的药用组合物，其中该组合包括a)一种PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及b)一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另外涉及一种增强如在所定义的PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗效果的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一种如上所述的治疗有效量的组合或治疗有效量的药用组合物，该组合包括a)一种如在此所定义的PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及b)一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另外涉及一种增强一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗效果的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一种如上所述的治疗有效量的组合或治疗有效量的药用组合物，该组合包括a)一种PDE2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及b)一种或多种PDE10抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
附图说明
图1a-c显示了以下组合对阿扑吗啡诱导的激动的效果：(a)溶剂+皮下(s.c.)给予不同剂量的MP-10(0、0.63、1.25和2.5mg/kg)；(b)皮下给予化合物B-1a(40mg/kg，s.c.)+不同剂量的MP-10(0、0.63、1.25和2.5mg/kg，s.c.)；以及(c)MP-10(2.5mg/kg，s.c.)+不同剂量的化合物B-1a(0、0.63、2.5、10和40mg/kg，s.c.)。
图2显示了MP-10(-1h，s.c.)对阿扑吗啡诱导的激动(中位数得分)的剂量依赖性效果，作为共同给予的PDE2抑制剂(PDE2抑制剂)Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h)的剂量的函数。虚的水平线表示对于激动的轻微抑制(得分<21；上线)以及激动的显著抑制(得分<10；下线)的临界水平。在图2中，下面的符号与以下显示的剂量相对应○0mg/kg B1-a,s.c.,-1h；△0.31mg/kg B1-a,s.c.,-1h；0.63mg/kg B1-a,s.c.,-1h；1.25mg/kgB1-a,s.c.,-1h；●2.5mg/kg B1-a,s.c.,-1h；5.0mg/kg B1-a,s.c.,-1h；▲10mg/kg B1-a,s.c.,-1h。
图3显示了MP-10(-1h，s.c.)对于减少阿扑吗啡诱导的激动至得分<21(图3a)或<10(图3b)的ED50(和95％置信界限)，作为共同给予的PDE2抑制剂Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h；实心符号)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h；空心符号)的剂量的函数。灰色水平杠表示在该溶剂组(图3a)中的MP-10(-1h，s.c.)或单独的MP-10(-1h,s.c.)(图3b；历史数据)的ED50(和95％置信界限)。
图4显示了Β-1a(0对10mg/kg s.c.；-1h)对化合物A(-1h，s.c.；图4a)和化合物B(-1h，s.c.；图4b)针对阿扑吗啡诱导的激动的抑制的剂量-反应的效果。示出了对于每个剂量组的激动的各个得分(空心的和实心的圆圈对应地是在0和10mg/kg的PDE2抑制剂)以及中位数得分(水平线)。在图4中：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001(Bonferroni后续测试0比对10mg/kg)。针对与在0和10mg/kg的PDE2抑制剂共同处理，已经列出对于减少激动得分至<21、<10和<5的PDE10抑制剂的ED50(和95％置信界限)。
(图4a)ED50(95％置信界限)：
图5a-d显示了在化合物A(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；对应地是图5a和5c)或化合物B(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；对应地是图5b和5d)的标准剂量存在下，PDE2抑制剂Β-1a(0、0.63、1.25、2.5和5.0mg/kg s.c.；-1h)对阿扑吗啡诱导的激动的剂量依赖效果。虚的水平线代表激动的轻微抑制的标准(得分<21)。在图5中：*p<0.05(Dunnett氏多重比较检验(Dunnett’s Multiple Comparison Test)比对0mg/kg)
图6a显示了在MP-10皮下注射后1h测量的d-苯丙胺诱导的兴奋性运动(hyperlocomotion)的剂量依赖抑制；图6b显示了在Β-1a(40mg/kg)皮下注射后1h测量的对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动没有效果；图6c显示了在Β-1a皮下注射后1h测量的MP10(2.5mg/kg，s.c.)对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的效果的剂量依赖增强。
图7显示了MP-10(-1h，s.c.)对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的剂量依赖性效果，作为共同给予的PDE2抑制剂Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h)的剂量的函数。虚的水平杠反映药物诱导的效果(<5500cm，<2500cm和<1000cm)的临界水平。在图7中，下面的符号与以下显示的剂量相对应○0mg/kg B1-a,s.c.,-1h；0.31mg/kg B1-a,s.c.,-1h；△0.63mg/kg B1-a,s.c.,-1h；●1.25mg/kg B1-a,s.c.,-1h；2.5mg/kg B1-a,s.c.,-1h；▲5.0mg/kg B1-a,s.c.,-1h；10mg/kg B1-a,s.c.,-1h。
图8a-c显示了MP-10(-1h，s.c.)对于减少d-苯丙胺诱导的兴奋性运动至距离<5500cm(图8a)、<2500cm、(图8b)和<1000cm(图8c)的ED50(和95％置信界限)，作为共同给予的PDE2抑制剂Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h；实心符号)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h；空心符号)的剂量的函数。灰色水平杠代表与Β-1a的溶剂组合的MP-10(-1h，s.c.)(图8a和8b)或单独的MP-10(-1h，s.c.)(图8c；>40mg/kg，历史数据)的ED50(和95％置信界限)。
图9显示了标准剂量Β-1a(0比对10mg/kg s.c.；-1h)对化合物A(-1h，s.c.；图9a)和化合物B(-1h，s.c.；图9b)针对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的抑制的剂量-反应的效果。示出了对于每个剂量组移动的距离的各个数值(空心的和实心的圆圈分别针对0mg/kg和10mg/kg的PDE2抑制剂)以及中位数数值(水平线)。虚的水平线代表对于药物诱导的效果(<5500cm和<1100cm)采用的标准。在图9中：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001(Bonferroni后续测试0比对比10mg/kg)。针对与在0和10mg/kg的Β-1a共同处理，已经列出对于减少移动距离至<5500cm以及至<1100cm)的PDE10抑制剂的半ED50(和95％置信界限)。
(图9a)ED50(95％置信界限)：
图10显示了在化合物A(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；图10bB)或化合物B(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；图10c)(空心的或实心的圆圈分别针对0和10mg/kg的PDE10抑制剂)的标准剂量存在下，Β-1a(0、0.63、1.25、2.5和5.0mg/kg s.c.；-1h；图10a)对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的效果。虚的水平线代表对于药物诱导的效果(<5500cm和<1100cm)的临界水平。当与PDE10抑制剂的溶剂组合时，Β-1a针对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动是无效果的，但是增强了PDE10抑制剂两者(2.5mg/kg比对0mg/kg)的效果。
图11借助离体放射自显影术显示了通过MP-10的[3H]B1-a(静脉内给药，i.v.)结合到PDE2的增强。Ctrl意指对照。
发明详细说明
在一个方面中，如已经提到的，本发明是针对组合，这些组合包括
a)一种PDE2抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
b)一种或多种PDE10抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体的实施例中，a)是一种具有化学式(I)的化合物，
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，a)是如在此描述的一种具有化学式(I)的化合物，其中
R1是被卤素和C1-6烷氧基取代的苯基或被C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-3烷氧基取代的吡啶基；并且R2是如先前所定义的；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，a)是如在此描述的一种具有化学式(I)的化合物，其中
R1是被氯和C1-6烷氧基(特别是乙氧基、异丙氧基或丁氧基)取代的苯基；或被C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-3烷氧基(特别是丁氧基或环丙基甲氧基)取代的吡啶基；并且
R2是–CH2-NHCH3、–CH2-N(CH3)2或–CH2-(4-吗啉基)；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明另外的实施例中，该具有化学式(I)的化合物选自
1-[1-(2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺；
1-(2-氯苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
N-{[1-(2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}乙胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
1-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐或草酸盐；
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
1-[2-氯-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
N-({1-[2-氯-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基}甲基)乙胺或其盐酸盐；
1-[1-(2-氯-5-丙氧基苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺或其盐酸盐；
1-{1-[2-氯-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基}-N,N-二甲基甲胺；
1-[1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺；
1-[1-(2-氯-5-乙氧基苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺；
N-{[1-(2-氯-5-乙氧基苯基l)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}乙胺；
N-{[1-(2-氯-5-乙氧基苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}乙胺或其盐酸盐；
1-(2-氯-5-乙氧基苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
N-{[1-(2-氯-5-丙氧基苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}乙胺；
1-(2-氯-5-丙氧基苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
N-{[1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}丙烷-2-胺；
N-{[1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}乙胺或其盐酸盐；
N-{[1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}丙烷-2-胺或其盐酸盐；
4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)-1-(5-丙氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
N-{[4-甲基-1-(5-丙氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}乙胺或其盐酸盐；
1-[5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
N-({1-[5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基}甲基)乙胺或其盐酸盐；
1-[1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺或其盐酸盐；
1-[1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N-甲基甲胺或其盐酸盐；
1-{1-[5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基}-N,N-二甲基甲胺或其盐酸盐；
N-({1-[5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基}甲基)丙烷-2-胺或其盐酸盐；
1-[1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N-甲基甲胺或其盐酸盐；并且
1-(5-丁氧基-6-氯代吡啶-3-基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，具有化学式(I)的化合物选自下组：
1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐或草酸盐；
1-[2-氯-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
1-{1-[2-氯-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基}-N,N-二甲基甲胺；
1-[1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺；
1-[5-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉或其盐酸盐；
1-[1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N,N-二甲基甲胺或其盐酸盐；和
1-[1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]-N-甲基甲胺或其盐酸盐。
在另外的实施例中，具有化学式(I)的化合物是
或如在此所定义的其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐(化合物B-1a)
具有化学式(I)的放射性标记化合物，例如
1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-[吗啉-4-基(3H1)甲基][1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；和
1-[2-氯-6-(18F)氟苯基]-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
它们可以以其自身使用或者在包括所述具体化合物的组合物中使用，用于体外或体内的组织、细胞或宿主的成像。
因此，本发明也特别地涉及一种具有化学式[3H]-B1a的化合物
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
或一种包括所述具有化学式[3H]-B1a的化合物无菌溶液，用于组织、细胞或宿主在体外或在体内(特别是在体内)成像中使用。
因此，本发明也特别地涉及一种具有化学式[3H]-B1a的化合物
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
或一种包括所述具有化学式[3H]-B1a的化合物的无菌溶液，旨在用于组织或细胞在体外成像中使用。
本发明也涉及一种具有化学式[3H]-B1a的化合物的用途
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
或一种包括所述具有化学式[3H]-B1a的化合物的无菌溶液，用于组织或细胞在体外成像中使用。
在一个具体的实施例中，该组合的b)组分是一种选自MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱的PDE10抑制剂，以及披露于WO 2011/051324和WO 2011/110545中的化合物。所述披露于WO 2011/051324和WO2011/110545中的化合物在此称作具有化学式(II)的化合物和具有化学式(III)的化合物。
在另一个实施例中，该组合的b)组分是选自下组的PDE10抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱。
这样的b)组分符合来自本领域已知的化合物，例如MP-10是2-{[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]甲基}喹啉[CAS898562-94-2]；PQ-10是6,7-二甲氧基-4-[(3R)-3-(喹喔啉-2-基氧基)吡咯烷-1-基]喹唑啉[CAS 927691-21-2]；TP-10是2-({4-[4-吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉[CAS898563-00-3]；并且罂粟碱或盐酸罂粟碱是1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-异喹啉或它的盐酸盐(1:1)[CAS 61-25-6]。在一个具体的实施例中，PDE10抑制剂选自MP-10和TP-10。在另外的实施例中，PDE10抑制剂是MP-10。
披露于WO 2011/051324中的这些化合物在此称为具有化学式(II)的化合物
以及其立体异构形式，
其中
R1’是吡啶基；可任选地被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；四氢吡喃基；或NR6’R7’；
R2’是氢、C1-4烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、或C1-4烷氧基；
R3’是氢、氯、C1-4烷基、三氟甲基或C3-8环烷基；
Het’是一个选自下组的5-或6-元的杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基；
R4’是氢、C1-4烷基、三氟甲基C0-4烷基、羟基C1-4烷基、二氟环丙基甲基、环丙基二氟乙基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基C1-5烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基C0-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、四氢吡喃基、吡啶基甲基、NR6aR7aC1-4烷基或NR6aR7a；
R5’是氢或C1-4烷基；
R6’、R6a’、R7’和R7a’各自独立地是氢，或是C1-4烷基，或与N一起可以是一种具有化学式(a’)、(b’)或(c’)的基团
其中
每个R8’，如果存在的话，相互独立地是C1-4烷基；
R9’是氢或C1-4烷氧基；
R10’是氢或C1-4烷基；
m’是0、1、2、3、4或5；
n’是2、3、4、5或6；
o’是1或2；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
具有化学式(II)的具体的化合物选自
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪盐酸盐、
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪马来酸盐(酯)、
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪一水合物、
3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪盐酸盐、
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-吡啶基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪盐酸盐、
3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-吡啶基]-2,6-二甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3-吡啶基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
5-[2-环丙基-8-(4-吗啉基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-α,α-二甲基-2-吡啶乙醇、
3-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2,6-二甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-环丙基-6-甲基-3-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-环丙基-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-6-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[2-(4-吗啉基)-4-吡啶基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
3-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-8-吗啉-4-基咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-甲基-3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
6-环丙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-乙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
3-[1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-甲基-8-(4-吡啶基)-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-环丙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
2-环丙基-3-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、
6-氯-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪、和
2-环丙基-3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪。具有化学式(II)的化合物的一个具体实例是化合物A：
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
披露于WO 2011/110545中的这些化合物在此称为具有化学式(III)的化合物
以及其立体异构形式，其中
R1”选自下组，该组由以下各项组成：一种具有化学式(a-1”)、(a-2”)和(a-3”)的基团；
其中
R6”、R7”和R8”各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
R9”是氢或C1-4烷基；
m1”、m2”和m3”各自独立地选自0、1、2、3和4；
p2”选自1、2、3和4；
p1”和p3”各自独立地选自1和2；
或R1”选自下组，该组由以下各项组成：未取代的吡啶基；被1个或2个选自由卤素、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代的吡啶基；以及未取代的四氢吡喃基；
R2”选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1-4烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基以及氰基；
R3”选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、以及被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
Het”是一个选自下组的5-或6-元的杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基；
R4”选自以下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；(二氟环丙基)甲基；(环丙基)二氟甲基；羟基C1-4烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-6烷基；C1-4烷氧基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷氧基；(C3-8环烷基)C1-4烷氧基；(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基；(C1-4烷基)羰基；(C1-4烷基)羰基C1-4烷基；(C3-8环烷基)羰基；(C3-8环烷基)羰基C1-4烷基；未被取代的苯基；被1个或2个选自由卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；未被取代的苄基；被1个或2个选自由卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代的苄基；未被取代的四氢呋喃基；四氢呋喃基甲基；未被取代的四氢吡喃基；四氢吡喃基甲基；吡啶基甲基；喹啉基甲基；(NR10”R11”)C1-4烷基；以及NR10”R11”；
R5”是氢或卤素；
R10”和R11”独立的选自氢和C1-4烷基，或者与环氮原子一起可以形成一种具有化学式(b-1”)、(b-2”)或(b-3”)的基团。
其中
R12”、R13”和R14”各自独立地是C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R15’是氢或C1-4烷基；
q1”、q2”和q3”各自独立地选自0、1、2、3和4；
s1”选自1、2、3和4；
s2”和s3”各自独立地选自1和2；
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
具有化学式(III)的具体的化合物选自
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
2-甲基-3-[2-(2-甲基丙基)-5-噻唑基]-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吡啶基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(6-环丙基-3-吡啶基)-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
2-甲基-8-(4-吗啉基)-3-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-[6-(乙氧基甲基)-3-吡啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪；以及
3-[2-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶基]-2-甲基-8-(4-吗啉基)-咪唑并[1,2-a]吡嗪。
具有化学式(III)的化合物的一个具体实例是化合物B：
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，本发明涉及一种组合，该组合包括
a)一种具有以下化学式的化合物
或如在此所定义的其一种药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是其盐酸盐(化合物B-1a)；和
b)一种或多种选自以下组的PDE10抑制剂：MP-10，一种具有以下化学式的化合物
(化合物A)，如以上所定义的，或如在此所定义的其一种药学上可接受的盐或溶剂化物；以及一种具有以下化学式的化合物
(化合物B)，如以上所定义的，或如在此所定义的其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，本发明涉及组合，这些组合包括
a)一种具有化学式(I)化合物，
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
b)一种或多种选自下组的PDE10抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱。
本发明也涉及以下产物，这些产物包含作为第一活性成分的a)如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及作为第二活性成分的b)一种或多种选自下组的PDE10抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱，这些产物作为组合的制剂用于在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者的治疗中同时地、分开地或依序地使用。
本发明例证了一种包括药学上可接受的载体以及任何以上所述的组合的药用组合物。本发明的一个例证是一种通过混合任何以上所述的组合与药学上可接受的载体制成的药用组合物。本发明例证了一种用于制备一种药用组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的组合与药学上可接受的载体混合。
在另外的实施例中，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物用于增强一种或多种PDE10抑制剂(选自MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱的组)的效果的用途。
本发明也涉及如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在增强一种或多种PDE10抑制剂在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果中使用,该一种或多种PDE10抑制剂选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱。
另外，本发明也涉及如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于增强一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌学或代谢疾病的患者中的治疗效果的药剂的用途。
本发明另外涉及一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)用于增强一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物的效果的用途。本发明也涉及一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱),用于在增强如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗效果中使用。在另一个方面，本发明也涉及一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)用于制备用于增强如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果的药剂的用途。
本发明另外涉及一种治疗神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者如上所述的一种治疗有效量的组合或者一种治疗有效量的药用组合物，其中该组合包括a)如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物和b)一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)。
本发明另外涉及一种增强如在所定义的具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗效果的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者如上所述的一种治疗有效量的组合或者一种治疗有效量的药用组合物，该组合包括a)如在此所定义的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物和b)一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)。
本发明另外涉及一种增强一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)的治疗效果的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者如上所述的一种治疗有效量的组合或者一种治疗有效量的药用组合物，该组合包括a)一种如在此所定义的具有化学式(I)的化合物和b)一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10和罂粟碱)。
定义
“卤素”应表示氟、氯和溴；“C1-6烷基”、“C1-4烷基”和“C1-3烷基”如在此使用的作为一个基团或一个基团的一部分应该表示一个直链或支链的饱和的烷基基团，具有1、2、3、4、5或6个碳原子，或1、2、3、或4个碳原子，或1、2或3个碳原子，分别例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基、1-戊基、2-甲基丁基、戊烷-2-基、2-甲基丁烷-2-基或己基以及类似物；“C0-4烷基”如在此采用的单独的或作为另一个基团的一部分，除非另外陈述到，是指一个饱和的直链或支链的具有0至4个碳原子的碳氢化合物基团；“C1-6烷氧基”、“C1-4烷氧基”和“C1-3烷氧基”应该表示一个乙醚基，其中C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基是如之前所定义的；“C3-8环烷基”和“C3-6环烷基”应该表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及环辛基；“(C3-6环烷基)C1-3烷基”应该表示如之前所定义的C3-6环烷基，其通过一个如之前所定义的C1-3烷基基团结合到其余的分子上。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
如在此所用，术语“治疗有效量”意指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织系统、动物或人类中引出生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。更具体地说，在涉及组合疗法的本发明中，该组合疗法包括给予PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其一种立体异构形式或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物)，“治疗有效量”应该表示一起服用的药剂的组合的数量，这样使得组合的效果引出想要的生物学或医学的反应。例如，PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂的治疗有效量将会是PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物)的量及一种或多种PDE10抑制剂的量，当一起或顺序地服用它们时具有一种在治疗上是有效的组合的效果。
另外，本领域普通技术人员将会意识到在用一种治疗有效量的协同治疗的情况中，例如在以上的例子中，PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的量和/或一种或多种PDE10抑制剂的量分别地可以是或可以不是在治疗上有效的。
如在此使用，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接源于处于特定量的特定成分的组合的任何产品。
根据本发明的方法，该组合的单个成分可以通过任何适合的方式同时地、顺序地、分开地或在一个单一的药物配制品中进行给予。在PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂以分开的剂量形式进行给予的情况下，对于每个化合物每天给予的剂量数量可以是相同的或不同的。该PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂可以通过相同的或不同的给药途径进行给予。给药的适当方法的实例包括但不限于口服、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、鼻腔及直肠。化合物也可以直接给予到神经系统，包括但不限于通过经颅内或椎管内针和/或带或不带泵装置的导管递送至脑内的、心室内的、脑室内的、鞘内的、脑池内的、脊柱内的和/或脊柱周围的给药途径。
该PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂可以根据同时的或交替的方案，在治疗的过程期间的相同或不同时间，并存地以分开的或单一的形式进行给予。本发明因此应理解为包括所有这些同时的或交替的治疗方案，并且术语“给予”应作相应地解释。
有待给予的最适剂量和给药方案可以由本领域的普通技术人员容易确定，并且随着给药方式、制剂的强度和疾病的发展状况而变化。此外，与被治疗的特定患者相关联的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、体力活动、给药的时间以及伴随疾病将引起调整剂量和/或方案的需要。
术语如在此所使用的“一种或多种PDE10抑制剂或者抑制剂”指的是一种、两种或三种PDE10抑制剂，特别是一种如在此提及的PDE10抑制剂。
术语“宿主”是指哺乳动物，特别地指人类、小鼠、狗和大鼠。
术语“细胞”是指表达或包含PDE2酶的细胞。
将理解的是一些具有化学式(I)-(III)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体异构形式存在。
如在此所用，术语“本发明的化合物”意欲包括具有化学式(I)的化合物以及其盐和溶剂化物。如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上下文中，术语“具有化学式(I)-(III)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))是不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
所有那些术语的含义，例如对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。举例来说，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)-(III)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)-(III)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)-(III)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(I)-(III)的化合物还可以按其互变异构形式存在。尽管在以上化学式(I)-(III)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
另外，本发明的一些化合物可以与水(即，水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖在本发明的范围之内。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于根据式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。具有化学式(I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自以下各项的组：3H、11C以及18F。
对于用于医学中来说，具有化学式(I)-(III)的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐，该药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
在药学上可接受的盐的制备中可以使用的代表性的酸包括但不限于以下这些：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、以及十一碳烯酸。可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
具有化学式(I)-(III)的化合物的名称是根据由国际理论和应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC))认同的命名法法则、使用Advanced Chemical Development(先进化学开发)公司命名软件(ACD/Name product版本10.01.0.14105，2006年10月)而产生的。
化合物的制备
这些具有化学式(I)化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，这些步骤的每个是技术人员已知的。存在于最终化合物中的不同功能基团转化为根据化学式(I)的其他功能基团也可以通过本领域普通技术人员熟知的合成方法实施。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
最终化合物的制备
具有化学式(I)的化合物可以根据本领域普通技术人员熟知的合成方法进行制备。本发明的化合物可以例如通过两种不同的通用方案进行制备：
方案1：具有化学式(I)的化合物的合成
方法A：
具有化学式(II)的化合物可以在一种惰性溶剂或溶剂的混合物(例如像四氢呋喃和水的混合物)，在络合剂(例如2-二氯己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos))，一种钯催化剂(例如乙酸钯(II))，以及一种碱(例如像碳酸铯)的存在下，与具有化学式(III)的化合物进行反应，将该反应混合物在合适的温度下(例如110℃-120℃)搅拌，使用常规加热或微波辐射，搅拌持续所要求的时间(典型地对于常规加热而言45分钟)以达到该反应的完成。具有化学式(XII)的化合物或者可以商业购得或者可以通过在本领域普通技术人员已知的化学文献中描述的方法制备。
方法B：
步骤1：具有化学式(II)的化合物可以在惰性溶剂中(例如像甲苯)，在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))，以及盐(例如像氯化锂)的存在下，与三丁基乙烯基锡进行反应，将该反应混合物在合适的温度下(例如120℃-130℃)搅拌，使用常规加热或微波辐射，搅拌持续所要求的时间(典型地对于常规加热而言1小时)以达到该反应的完成。这个反应步骤提供具有化学式(IV)的化合物。
步骤2：具有化学式(IV)的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的标准程序进行氧化，例如像通过臭氧分解或者通过与四氧化锇和高碘酸钠的混合物进行反应产生一种具有化学式(V)的化合物。
步骤3：具有化学式(V)的化合物在本领域普通技术人员熟知的常规还原氨化反应中与具有化学式NHR3R4的胺反应，其中R3和R4是如前述所定义的。因此，具有化学式(V)的化合物可以在惰性溶剂(例如像1,2-二氯乙烷)中与如前述所定义的具有化学式NHR3R4的胺进行反应，将该反应混合物在合适的温度(典型地80℃-120℃)，在还原剂(例如三丁氧基氰基氢硼化物或硼氢化钠)存在下，在微波辐射下搅拌10-20分钟。添加还原剂后，该反应可以在室温下或者通过微波加热进行搅拌持续所要求的时间，典型地在80℃微波加热20min，以达到该反应的完成。这个反应步骤产生具有化学式(I)的最终化合物。
方案2：具有化学式(II)的化合物的合成
方法A：
步骤1：具有化学式(VI)的中间体化合物可以与商业可购得的具有化学式(VII)的化合物反应，其中R5是C1-3-烷基(例如像甲基或乙基)，该反应是在惰性溶剂(例如像甲苯)中，将该反应混合物在合适的温度进行搅拌，典型地100℃-130℃，使用常规加热或在微波辐射下，搅拌持续所要求的时间，典型地对于常规加热而言3小时，以达到该反应的完成。当R5是氢时，该反应在乙酸和水的混合物中进行并且在室温下进行搅拌过夜。这个反应通常提供两个可能的区域异构体(regioisomer)的混合物，这两个区域异构体可以在此步骤(给出一个具有化学式(VIII)的区域异构体)或者在以下一个步骤中通过层析方法(通过柱层析或者HPLC)进行分离。具有化学式(VI)的化合物或者商业购得或者描述在化学文献中并且可以通过本领域普通技术人员熟知的简单标准合成程序进行制备。
步骤2：具有化学式(VIII)的中间体化合物可以在例如像1,2-二氯乙烷的溶剂的存在或缺失下，与三氯氧磷反应，将该反应混合物在合适的温度下搅拌，典型地100℃-120℃，使用常规加热或在微波辐射下，搅拌持续所需要的时间，典型地对于常规加热而言2-4小时，以达到该反应的完成。这个反应步骤提供具有化学式(IX)的中间体化合物。
步骤3：具有化学式(IX)的中间体化合物可以在例如像乙醇、正丁醇或四氢呋喃的溶剂中与具有化学式(X)的中间体化合物反应，将该反应混合物在合适的温度下搅拌，典型地100℃-160℃，使用常规加热或在微波辐射下，搅拌持续所要求的时间，典型地对于微波加热而言在160℃下15-20分钟，以达到该反应的完成，提供具有化学式(II)的化合物。具有化学式(X)的中间体化合物或者商业购得或者描述在化学文献中并且可以通过本领域普通技术人员熟知的简单标准合成程序进行制备。
方法B：
步骤1：具有化学式(IX)的中间体化合物可以使用水合肼在例如甲醇或乙醇的惰性溶剂中处理，遵循本领域普通技术人员熟知的简单标准合成程序，产生具有化学式(XI)的中间体化合物。
步骤2：具有化学式(XI)的中间体化合物可以与具有化学式(XII)的中间体化合物反应，遵循本领域普通技术人员熟知的简单标准合成程序以给出具有化学式(XIII)的中间体化合物。具有化学式(XII)的中间体化合物或者可以商业购得或者遵循文献先例进行合成。
步骤3：具有化学式(XIII)的中间体化合物可以在例如像1,2-二氯乙烷的溶剂的存在或缺失下，与三氯氧磷反应，将该反应混合物在合适的温度下搅拌，典型地80℃-100℃，使用常规加热或在微波辐射下，搅拌持续所需要的时间，典型地对于常规加热而言16小时，以达到该反应的完成。这个反应步骤提供了具有化学式(II)的化合物。
放射性标记的最终化合物的制备
方案3：具有化学式(I)的化合物的合成，其中R2＝3H-放射性标记的
–CH2-NR3R4
具有化学式(I)的氚化化合物，在此是指如[3H]-(I)，可以从具有化学式(V)的化合物通过与具有化学式NHR3R4的胺(其中R3和R4是如前述所定义的)在还原氨化反应中在催化剂存在下，使用氚，在普通技术人员已知的条件下以两步骤进行反应来制备。因此，具有化学式(V)的化合物可以在第一步骤中在惰性溶剂(例如像二氯甲烷)中，可任选地在脱水剂(例如四(异丙氧化物)钛)的存在下，与如前述所定义的具有化学式NHR3R4的胺进行反应，将该反应混合物在惰性气氛下在合适的温度下搅拌(典型地室温)。将该溶剂去除后，第二步涉及添加另一种惰性非质子溶剂(例如像四氢呋喃)，并且将该中间体亚胺在还原剂(例如像氚)的存在下，并且在催化剂的(例如铂炭)的存在下进行反应。添加还原剂后，该反应可以在室温下搅拌持续所要求的时间(典型地在室温下60min)，以达到该反应的完成。这个反应步骤产生具有化学式[3H]-(I)的最终化合物。
方案4：具有化学式(I)的化合物的合成，其中R1＝18F-放射性标记的苯基或吡啶基
具有化学式(I)的化合物(其中R1是18F-放射性标记的苯基或吡啶基，其中A环是苯基或吡啶基，R7是卤素或三氟甲基，n是0或1，并且R2是如前述所定义的)在此是指具有化学式(I-u)的化合物，可以通过本领域普通技术人员熟知的合成方法进行制备。例如，通过通用方案10：
步骤1：(a)根据方案1，方法A，步骤3中所描述的条件，具有化学式(IX)的化合物可以与具有化学式(Xa)的化合物进行反应，其中A环是苯基或吡啶基，R7是卤素或三氟甲基，n是0或1并且R2是如前述对于具有化学式(I)的化合物所定义的。
步骤1：(b)根据方案1，方法B，步骤2中所描述的条件，具有化学式(XI)的化合物可以与具有化学式(XIIa)的化合物进行反应，其中A环是苯基或吡啶基，R7是卤素或三氟甲基，n是0或1并且R2是如前述对于具有化学式(I)的化合物所定义的。
步骤2：具有化学式(IXa)的中间体化合物可以在例如像1,2-二氯乙烷的溶剂的存在或缺失下，与三氯氧磷反应，将该反应混合物在合适的温度下搅拌，典型地80℃-100℃，使用常规加热或在微波辐射下，搅拌持续所需要的时间，典型地对于常规加热而言16小时，以达到该反应的完成。
步骤3：具有化学式(XVI)的中间体化合物可以与[18F]氟化物([18F]F-)源(例如比如[18F]F-/K2CO3/222络合物，或[18F]KF·K222(其中222和K222表示4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷；也称为K 2.2.2))经历亲核性芳香取代反应，该反应是在在惰性溶剂(例如比如无水DMF)中，在适当的反应条件下(例如在微波中加热，比如在140℃或本领域普通技术人员已知的条件下)进行(为了参阅，参见例如P.W.Miller etal.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8998-9033)。
根据本发明的一些化合物以酸加成盐形式分离或者以游离碱形式分离并且然后转变为酸加成盐形式。为了获得根据本发明的酸加成盐形式的化合物，例如HCl盐形式，除非另外描述，可以使用本领域那些普通技术人员已知的一些程序。在一个典型的程序中，例如，该游离碱可以溶解在异丙醇、二异丙醚、二乙醚和/或二氯甲烷中并且随后，可以逐滴添加1至2当量的适当酸(例如在2-丙醇中的6N HCl溶液或者在二乙醚中的2NHCl溶液)。将该混合物典型地搅拌10min或更长，这之后该产品可以过滤出。通常将HCl盐在真空中干燥。如上下文中提供的盐化学计算的值是那些实验上可获得的并且当使用不同的分析方法时可以改变。当该盐的化学计量不知道的时候，使用了“.x”的表述；例如，对于化学计量不知道的盐酸盐指做“.x HCl”。
药理学
根据本发明，具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物抑制PDE2(特别是PDE2A)酶活性，并且在较小程度上它们抑制PDE10酶活性(特别是PDE10A)，并且因此提高表达PDE2的细胞内cAMP或cGMP的水平。PDE10抑制剂可以用来升高表达该PDE10酶的细胞内的cAMP和/或cGMP的水平。现在已经发现PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐以及其溶剂化物)可以加强PDE10抑制剂(特别是选自下组的那些抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)的效果，并且一种或多种PDE10抑制剂(特别选自下组的那些抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)可以剂量依赖性地使选择性地结合到PDE2酶的催化结构域的放射性配体的体内结合增强。鉴于上述的活性和观察到的效果，可以设想到组合(这些组合包括PDE2抑制剂(特别是如在此所述的一种具有化学式(I)的化合物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自下组的那些PDE10抑制剂：MP-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所述的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物))或包括所述的组合的药用组合物可以在神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌学的或代谢紊乱的治疗中是有用的。
因此，本发明涉及PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组的那些抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如根据本发明在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)的组合，用于用作药剂；也涉及PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组的抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如根据本发明在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)或根据本发明的药用组合物用于制造药剂的用途。本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或者根据本发明的一种药用组合物，用于在包括人类的哺乳动物中的病症的治疗或预防(特别是治疗)中使用，其中该病症选自神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病。本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或者根据本发明的一种药用组合物用于制造用于包括人类的哺乳动物中的病症的治疗或预防(特别是治疗)的药剂的用途，其中该病症选自神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病。
本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，用于在神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的治疗、预防、改善、控制或降低风险中使用。
同样，本发明涉及PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)用于制造用于各类神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的治疗、预防、改善、控制或降低其风险的药剂的用途。
其中本发明据述涉及PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如根据本发明在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)或根据本发明的组合物用于制造用于例如受试者(例如一种哺乳动物)的治疗的药剂，当然此类用途在某些司法管辖权应解释为一种例如受试者治疗的方法，该方法包括给予对此类治疗有需求的受试者一种治疗有效量的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组的抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如根据本发明在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)或根据本发明的组合物。
具体地而言，可以用PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或者单独地或者与其它的药物组合来进行治疗的适应症包括但不限于被认为是通过基底核、前额皮质和海马体部分地介导的那些疾病。
这些适应症包括选自以下的神经病学和精神病学障碍：精神障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包括注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；疼痛；孤独症障碍或孤独症；和代谢性障碍。
特别地，与PDE2功能紊乱或与PDE2和PDE10功能紊乱相关的精神障碍和病症包括一种或多种以下的病症或疾病：精神分裂症，例如妄想的、紊乱的、紧张性的、未分化或残余类型的精神分裂症；精神分裂样障碍；情感性分裂障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想障碍；物质诱发的精神障碍例如由酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类药物、或苯环己哌啶诱发的精神病；妄想狂类型的人格障碍；以及精神分裂类型的人格障碍。
特别地，焦虑障碍包括：惊恐性障碍；广场恐怖症；特殊恐惧症；社交恐惧症；强迫性障碍；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑症障碍。
特别地，运动障碍包括：亨廷顿病和运动障碍；帕金森氏病；下肢不宁综合征和自发震颤。另外地，可以包括妥瑞氏综合征(Tourette’ssyndrome)和其他抽动障碍。
特别地，中枢神经系统障碍是物质相关障碍，选自下组：酒精滥用；酒精依赖；酒精戒断；戒酒性谵妄；饮酒导致的精神障碍；安非他明依赖；安非他明戒断；可卡因成瘾；可卡因戒断；尼古丁依赖；尼古丁戒断；阿片样物质依赖和阿片样物质戒断。
特别地，心境障碍和心境发作包括抑郁症、躁狂症和双相性精神障碍。优选地，心境障碍选自下组：双相性精神障碍(I和II)；循环情感性精神障碍；抑郁症；精神抑郁症；重度抑郁症；难治性抑郁症；和药物诱发型心境障碍。
特别地，神经退行性障碍包括：帕金森氏病；亨廷顿病；痴呆例如像阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；艾滋病痴呆或额颞痴呆。该神经退行性障碍包括纹状体中棘神经元反应的机能障碍。
特别地，包括注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症或认知障碍包括痴呆例如，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；多发梗塞性痴呆；路易体型(Lewy body disease)痴呆；酒精性痴呆或药物诱导型持续痴呆；颅内肿瘤或颅脑创伤相关的痴呆；亨廷顿病(Huntington’sdisease)相关的痴呆；帕金森氏病(Parkinson’s disease)相关的痴呆；艾滋病相关的痴呆；由于皮克氏病(Pick’s disease)的痴呆；由于克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)的痴呆；其他疾病包括谵妄；失忆性疾患；创伤后应激障碍；中风；进行性核上麻痹；智力障碍；学习障碍；注意力缺陷/过动症(ADHD)；轻度认知缺损；阿斯伯格综合征(Asperger’s syndrome)；以及与年龄相关的认知障碍。
特别地，疼痛包括急性和慢性疼痛状态、剧痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛、癌痛、非癌性疼痛、与心理因素相关的疼痛障碍、与总体医疗条件相关的疼痛障碍或与心理因素和总体医疗条件两者相关的疼痛障碍。
特别地，代谢障碍包括糖尿病，特别地1型或2型糖尿病，以及例如肥胖症的相关障碍。另外相关的障碍包括X综合征；葡萄糖耐量降低；空腹血糖异常；妊娠期糖尿病；青年成人发病型糖尿病(MODY)；成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)；与糖尿病相关的血脂异常；高血糖症；高胰岛素血症；血脂异常；高三酸甘油酯血症；和胰岛素耐受性。
优选地，精神障碍选自下组：精神分裂症、妄想障碍、情感性分裂障碍、精神分裂样障碍和药物诱导的精神障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是一种人格障碍，选自下组：强迫型人格障碍和精神分裂障碍、分裂型障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是一种心境障碍，选自下组：双相性精神障碍(I&II)；循环情感性精神障碍；抑郁症；精神抑郁症；重度抑郁症；难治性抑郁症；和药物诱发型心境障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是注意力缺陷/过动症。
优选地，中枢神经系统障碍是一种认知障碍，选自下组：谵妄、药物诱导型持续痴呆、痴呆、由于HIV疾病的痴呆、由于亨廷顿病的痴呆、由于帕金森氏病的痴呆、阿尔茨默病相关的痴呆、药物诱导型持续痴呆和轻度认知障碍。
优选地，由本发明的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其盐或其溶剂化物)治疗的障碍选自：精神分裂症；强迫性障碍；广泛性焦虑症障碍；亨廷顿病；运动障碍；帕金森氏病；抑郁症；双相性精神障碍；痴呆例如阿尔茨默病；注意力缺陷/过动症；药物滥用；疼痛；孤独症；糖尿病和肥胖症。
优选地，由本发明的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其盐或其溶剂化物)治疗的障碍是精神分裂症，包括其阳性和阴性症状，例如注意力或记忆力受损。
以上提到的障碍中，焦虑症、强迫性障碍、创伤后应激障碍；广泛性焦虑症障碍、精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷/过动症、阿尔茨默病、由于亨廷顿病的痴呆、帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨默病相关的痴呆、药物诱导的持续痴呆以及轻度认知障碍的治疗是尤其重要的。
以上提到的障碍中，焦虑症、强迫性障碍、精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷/过动症以及阿尔茨默病的治疗是尤其重要的。
其他的中枢神经系统障碍包括精神分裂焦虑障碍，以及抑郁和焦虑障碍共病，特别地重度抑郁障碍与广泛性焦虑症障碍、社交焦虑障碍、或者恐慌障碍共病；应当理解的是抑郁和焦虑障碍共病也可以是指术语焦虑抑郁症、混合焦虑抑郁症、混合焦虑抑郁障碍、或者重度抑郁与焦虑症，它们在此无区别使用。
目前，第四版的美国精神病学协会的Diagnostic&StatisticalManual of Mental Disorders(《精神障碍的诊断与统计学手册》)(DSM-IV)为在此描述的障碍的鉴别提供了诊断工具。本领域普通技术人员将认识到对于在此描述的神经病学障碍和精神病学障碍的可替代的术语表、疾病分类学，以及分类系统是存在的，并且这些随着医学和科学的进步而发展。
因此，本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、一种如在此所定义的具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及一种根据本发明如在此所定义的具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，用于任一种在上文提到的疾病的治疗中使用。
本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、一种如在此所定义的具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及一种根据本发明如在此所定义的具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，用于治疗任一种在上文提到的疾病中使用。
本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，用于任一种在上文提到的疾病的治疗或预防(特别是预防)。
因此，本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)用于制造用于治疗或预防任一种在上文提到的疾病状况的药剂的用途。
本发明也涉及PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)用于制造用于治疗任一种在上文提到的疾病状况的药剂的用途。
这些PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及本发明的如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)能给予给哺乳动物(优选人类)，用于任一种在上文提到的疾病的治疗或预防。
鉴于PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组的那些抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如根据本发明在此所定义的一种具有化学式(II)或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)的实用性，提供了一种治疗在上文提到的障碍或疾病的方法，该方法包括给予给对其有需求的受试者一种治疗有效量的PDE2抑制剂(特别是任一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组的抑制剂：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)，或者在此描述的一种治疗有效量的药用组合物。
所述方法包括给予(即系统的或局部的给药，优选地是口服给予)一种治疗有效量的PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)给包括人类的温血动物。
因此，本发明也涉及一种用于预防和/或治疗在上文提到的任一种疾病的方法，该方法包括给予一种治疗有效量的PDE2抑制剂(特别是一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)给对其有需求的患者。
在此描述的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及PDE10抑制剂可以组合使用或与其他药物试剂组合使用，这些其他药物试剂例如其他在治疗精神病中使用的试剂，该精神病例如精神分裂症和双相性精神障碍、强迫性障碍、帕金森氏病、认知障碍和/或记忆丧失，这些试剂例如，烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、其他的PDE2抑制剂、其他的PDE10抑制剂、其他的PDE2和PDE10抑制剂、钙通道阻断剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷酸受体调节剂、安帕金、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素调节剂，和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、卡巴拉汀、和谷氨酰胺)。在这样的组合中，PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及本发明的如在此所定义的具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)可以与一种或多种其他药物在疾病或病症的治疗、控制、改善、或风险的降低中组合利用，其中PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构的形式或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)或其它药物对这些疾病或病症具有效用，其中这些药物的组合在一起是比任一种药物单独使用更安全或更有效。
本领域的普通技术人员将意识到PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物)及本发明的一种或多种PDE10抑制剂的治疗有效量是足以抑制PDE2酶或者PDE2酶和PDE10酶两者的量，并且意识到这个量除了别的因素外取决于疾病的类型、处于治疗配制品中的化合物的浓度、以及患者的病症而变化。通常，根据本发明，有待作为治疗剂用于治疗比如在此所描述的障碍的病症而给予的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂的量将由主治医生根据病案具体情况而确定。
通常，一个适当的剂量是导致根据本发明的PDE2抑制剂(特别是根据本发明的具有化学式(I)的化合物或其要学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂的浓度在治疗的位置在0.5nM至200μM的范围之内，并且更通常的是5nM至50μM。为了获得这些治疗浓度，需要治疗的患者可能将被给予0.001mg/kg至15mg/kg体重之间，特别地从0.01mg/kg至2.50mg/kg体重，特别地，从0.01至1.5mg/kg体重，特别地从0.1mg/kg至0.50mg/kg体重。实现治疗效果所需要的根据本发明的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(在此也称为活性成分)的量将(当然基于个例基础)随着具体化合物、给予途径、受者的年龄和病症、以及正被治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗的方法中，根据本发明的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂优选是在准许前进行配制。如下文中所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
药用组合物
本发明也提供用于预防或治疗例如神经病学障碍或精神病学障碍以及内分泌学的或代谢的疾病的疾病的组合物。所述组合物包括治疗有效量的PDE2抑制剂(特别是根据化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、一种如在此所定义的具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及一种根据本发明如在此所定义的具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，以及一种药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将它们以药用组合物形式呈现。相应地，本发明另外提供一种药用组合物，该药用组合物包括PDE2抑制剂(特别是根据化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及根据本发明如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者不是有害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药用组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其可以取决于给药所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药用组合物合意地呈整体剂型，优选地适用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。举例来说，在制备呈经口剂型的组合物时，可以使用常见药物介质中任一者，如例如在经口液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂以及溶液)的情况下，是水、二醇、油、醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况下，是固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给药简易性而代表了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给予的组合物中，载体任选地包括一种渗透增强剂和/或一种适合的可湿润剂，任选地与微小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可能有助于给予到皮肤和/或可能有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)或作为软膏剂。
尤其有利的是将以上提及的药用组合物配制成单位剂型以实现给药简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为整体剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等以及其分离多倍剂。
取决于给予模式，该药用组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明的化合物的组合可以用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、一种鼻用喷雾、滴眼剂或经由一种乳膏、凝胶、香波等。化合物优选地经口给予。
给予的准确剂量和频率取决于所使用的具体的PDE2抑制剂(例如根据化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种PDE10抑制剂(选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)；所治疗的具体的病症；所治疗的病症的严重程度；具体的患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况以及个体可以服用的如对本领域的普通技术人员是熟知的其他药物。此外，所述有效的每日量显然可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于医师的评估而减少或增加，该医师开具本发明的如在此定义的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及本发明的如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的处方。
可以与一种载体材料结合以产生一种单剂型的PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及本发明的如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的量将根据所治疗的疾病、哺乳动物物种和具体的给予模式而变化。然而，作为一般指导，对于PDE2抑制剂(特别是具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种PDE10抑制剂(特别是选自以下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在此所定义的一种具有化学式(II)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及本发明的如在此所定义的一种具有化学式(III)的化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的适合的单位剂量可以例如优选地包含0.1mg至大约1000mg之间的活性化合物。一个优选的单位剂量是在1mg至大约500mg之间。更优选的单位计量是在1mg至大约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至大约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是每kg受试者体重在0.001至大约15mg的范围中。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，如本领域技术人员充分理解的，将理解的是，针对任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治疗的个体的年龄、体重、总体身体健康状况、性别以及饮食；给予时间及途径；排泄率；先前已经给予的其他药物；以及经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天服用多次的一片1mg至约100mg的片剂或1mg至约300mg的片剂，或者一天服用一次的、并且包含比例含量较高的活性成分的一粒延时释放的胶囊或片剂。延时释放(time-release)效果可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下可能有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医生结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节、或终止治疗。
对于以上提供的组合物、方法以及试剂盒，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是如以上优选提到的那些化合物。用于组合物、方法和试剂盒的其他优选化合物是在以下非限制性实例中提供的那些化合物。
实验部分
I.化学：
如在此所使用的，术语“LCMS”意指液相层析/质谱法，“GCMS”意指气相相层/质谱测定法，“HPLC”意指高效液相层析，“RP HPLC”意指反相高效液相层析，“aq.”意指水的，“Boc”意指叔-丁氧基羰基，“nBuLi”意指正丁基锂，“BuOH”意指1-丁醇，“DCE”意指1,2-二氯乙烷，“DCM”意指二氯甲烷，“DIPE”意指二异丙醚，“DIPEA”意指二异丙基乙胺，“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺，“EtOH”意指乙醇，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“Et3N”意指三乙胺，“Pd(AcO)2”意指醋酸钯(II)，“XantPhos”意指4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基呫吨，“Pd-C”意指钯碳，“THF”意指四氢呋喃，“min”意指分钟，“h”意指小时，“MeOH”意指甲醇，“iPrOH”意指2-丙醇，“r.m.”意指反应混合物，“r.t.”意指室温，“Rt”意指停留时间(以分钟计)，“Tf”意指三氟甲磺酸酯，“TFA”意指三氟乙酸，“quant.”意指定量的，“sat.”意指饱和的，“sol.”意指溶液，“[M+H]+”意指化合物的游离碱的质子化质量，“[M-H]-”意指化合物的游离碱的去质子化的质量，‘m.p.’意指熔点，“q.s.”意指适量。
在单模反应器中：Biotage InitiatorTM Sixty微波反应器(Biotage)或在多模反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone有限公司(Milestone,Inc.))中进行微波辅助反应。
在来自ThalesNano纳米技术公司(ThalesNano NanotechnologyInc.)的一个连续流氢化器中进行氢化反应。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层层析(TLC)。在标准技术下，在硅胶上进行开口柱层析，网目230-400粒度以及孔径大小，(默克公司)。使用来自默克公司的易连接柱，在来自Armen Instrument公司的SPOT或LAFLASH系统上，在不规则凝胶上进行自动快速柱层析，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速柱)。
用于制备本发明的这些化合物的若干方法在以下实例中说明，这些实例旨在说明但不限于本发明的范围。除非另外指出，否则所有起始物质都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
A.中间体和前体的合成
中间体1-a和1-b((I-1a)和(I-1b))
在配备迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置的圆形烧瓶中，向4-溴-1,2-二氨基苯(15g，80mmol)溶解在甲苯(120mL)中的溶液里添加丙酮酸甲酯(8.69mL，96.24mmol)。然后将该反应混合物在回流下加热3h。在当该反应完成时，将该溶剂在真空中去除并将粗产物用二乙醚进行洗涤以给出为淡灰色固体的中间体(I-1a)和(I-1b)的混合物，该混合物就这样在下一步骤中使用(16g，83％)。C9H7BrN2O，LCMS：Rt 1.07(第一个异构体)，1.15(第二个异构体)，m/z 239[M+H]+(方法2)。
将一批区域异构(regioisomeric)混合物通过以下进行分离：将该混合物悬浮在甲醇和氢氧化铵(适量)中，升温至回流并且冷却至室温。将形成的沉淀过滤，向滤液中添加水并且该形成的沉淀也通过过滤回收。重复另外两个循环以获得包含94:6的I-1a:I-1b的混合物的沉淀。
中间体2-a和2-b((I-2a)和(I-2b))
将该中间体(I-1a)和(I-1b)(16g，66.95mmol)的混合物溶解在POCl3(78mL)中，并且将该反应混合物在120℃下搅拌2h。然后将溶剂蒸发并且将该混合物在冰浴中冷却，并且缓慢地逐滴添加NH4OH直到它达到碱性的pH为止。一旦该添加完成，将形成的沉淀过滤出，用H2O进行洗涤，然后使用DCM洗涤几次。将有机溶剂干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将该粗产物通过开口柱层析(硅，DCM在庚烷中20/80至80/20)进行纯化，将所希望的级分进行收集并在真空中浓缩以给出为白色固体(12g，69％)的中间体(I-2a)和(I-2b)的混合物。C9H6BrClN2，LCMS：Rt 2.95(两个峰的共洗脱)，m/z 257[M+H]+(方法8)。
中间体3(I-3)
在室温下，向5-羟基烟酸甲酯(0.8g，5.22mmol)和二-叔-丁基氮杂二甲酸酯(1.8g，7.83mmol)在THF(6mL)中经搅拌的溶液里分部分添加三苯基膦(2.05g，7.83mmol)。将该混合物在这个温度下搅拌5min并且然后添加BuOH(2mL)并且在室温下继续搅拌，持续30min。然后将溶剂蒸发并且将该粗化合物通过层析法(硅，EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)进行纯化，将所希望的级分进行收集并在真空中蒸发以给出为无色油(0.55g，50.3％)的中间体I-3。C11H15NO3，LCMS：Rt 2.71，m/z 210[M+H]+(方法5)。
中间体4(I-4)
在室温下，向中间体I-3(0.5g，2.39mmol)在MeOH(4mL)中的经搅拌的溶液里逐滴添加水合肼(在H2O中60％，0.216mL，2.86mmol)。并且将该混合物在这个温度下搅拌72h。然后将溶剂在真空中进行蒸发以给出为白色固体(0.48g，96％)的中间体I-4，将其在下一个反应步骤中如此使用。C10H15N3O2，LCMS：Rt 1.86，m/z 210[M+H]+(方法8)。
中间体5(I-5)
8-溴-1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-5)
向中间体I-2a(5g，19.4mmol)在BuOH(40mL)中的溶液里添加中间体I-4(4.06g，19.4mmol)。将该反应混合物在160℃下、在密封的反应器中加热30min。然后将该混合物进行蒸发至干燥并且将该残余物吸收于EtOA中。将该有机层用NaHCO3(饱和溶液)进行洗涤，然后分离，干燥(MgSO4)，过滤并将该溶剂在真空中进行蒸发。将该粗混合物通过层析法(硅，EtOAc在DCM中5/95至25/75)进行纯化，将所希望的级分进行收集并蒸发，并且将获得的固体化合物进一步使用庚烷进行研磨以给出中间体I-5(3.3g，41％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J＝7.4Hz,3H),1.45(sxt,J＝7.5Hz,2H),1.75(quin,J＝6.3Hz,2H),2.92(s,3H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),8.55(br.s,1H),8.65(d,J＝2.6Hz,1H)。
中间体6(I-6)
8-溴-1-(2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-6a)和7-溴-1-(2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-6b)
将中间体I-2a和I-2b(0.3g，1.16mmol)及2-氯苯甲酰肼([CAS5814-05-1]，238.97mg，1.40mmol)的混合物溶解在EtOH(5mL)中。将该反应混合物在微波炉中在160℃下加热15min，然后在170℃下再次加热10min。然后将该溶剂进行蒸发至干燥并且将残余物吸收于DCM中。将该有机层用K2CO3(饱和溶液)洗涤，然后用Na2SO4干燥并且在真空下进行蒸发。将该粗化合物通过层析法(SiO2，30g，CH2Cl2：EtOAc从100：0至85：15)进行纯化以给出中间体化合物I-6a(0.13g，29.8％)和中间体化合物I-6b(0.11g，25.2％)，这两个中间体化合物做为纯异构体被获得(两者都为固体化合物)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.07(s,3H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.65-7.72(m,4H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H)(用于I-6a)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.09(s,3H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.54-7.58(m,1H),7.63-7.71(m,3H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H)(用于I-6b)。
中间体7(I-7)
1-(2-氯苯基)-8-乙烯基-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-7)
将该中间体化合物I-6a(0.65g，1.74)、(四)三苯基膦合钯(0)(0.080g，0.07mmol)和LiCl(0.221g，5.21mmol)在甲苯(30mL)中的混合物使用三丁基乙烯基锡(0.661g，2.088mmol)处理并在密封管中在120℃加热1h(将该反应分为两批)。冷却至室温后，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机层用盐水进行洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并将该溶剂在真空中浓缩。将该粗化合物通过层析法(硅，EtOAc在DCM中10/90至50/50)进行纯化以给出浅黄色固体，该固体进一步使用DIPE/二乙醚进行洗涤以产生为白色产物的中间体化合物I-7(0.52g，93.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.08(s,3H),5.25(d,J＝10.9Hz,1H),5.43(d,J＝17.6Hz,1H),6.53(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.64-7.74(m,3H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H)。
中间体8(I-8)
向中间体化合物I-7(3.3g，10.29mmol)在1,4-二噁烷(110mL)中的混合物里添加四氧化锇(在t-BuOH中2.5％，5.33mL，0.411mmol)并且然后添加在H2O(30mL)中的高碘酸钠(6.6g，30.86mmol)。将该混合物在室温进行搅拌2h。将该有机溶剂蒸发，将该粗混合物用更多的H2O稀释并且用DCM进行萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且将溶剂在真空中浓缩。将该粗产物通过层析法(硅，EtOAC在DCM中，30/70至70/30)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且在真空中浓缩。将获得的固体使用二乙醚进行洗涤以产生为淡黄色固体的中间体I-8(2.5g，75％)。C17H11ClN4O，LCMS：1.78，m/z 323[M+H]+(方法3)。
中间体9(I-9)
在室温下，向2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯[(C.A.S.247092-10-0)，0.5g，2.68mmol]溶解在THF(4mL)中经搅拌的溶液里添加氢化纳(矿物油中60％，0.16g，4.02mmol)。将该混合物在此温度搅拌15min并且然后添加溴丁烷(0.575mL，5.36mmol)。将该搅拌在相同的温度下持续过夜并且然后将该反应混合物在微波辐射下在120℃加热40min。然后将该混合物用H2O淬灭并用EtOAc进行进行萃取，将该有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以给出为橙色油的中间体I-9(0.25g，38.4％)，该中间体就这样在下一反应步骤中使用。C12H15ClO3，GCMS：5.78，m/z 242[M+](方法1)。
中间体10(I-10)
在室温下，向中间体I-9(0.25g，1.03mmol)在EtOH(2mL)中经搅拌的溶液里逐滴添加水合肼(在H2O中65％，0.118g，1.54mmol)并且将该混合物在微波辐射下在120℃搅拌20min。然后将该溶剂在真空下蒸发以给出为白色固体的大约70％纯的(0.32g，89.5％)中间体I-10，将其就这样在下一反应步骤中使用。C11H15ClN2O2，LCMS:Rt 2.34，m/z 243[M+H]+(方法8)。
中间体11-a和11-b(I-11a)和(I-11b)
8-溴-1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-11a)和7-溴-1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-11b)
遵循针对中间体I-6a和I-6b的合成所描述的相同层析合成了中间体化合物I-11a和I-11b。起始于中间体I-2a和I-2b(0.2g，0.77mmol)和中间体I-10的混合物，获得了为纯异构体的中间体化合物I-11a(0.05g，14.4％)和中间体化合物I-11b(0.075g，21.6％)(两者均为灰白色固体)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.98(t,J＝7.4Hz,3H),1.50(sxt,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.84(m,2H),3.06(s,3H),3.93-4.10(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.50-7.58(m,1H),7.68(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H)(用于I-11a)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.97(t,J＝7.4Hz,3H),1.49(sxt,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.84(m,2H),3.08(s,3H),3.93-4.08(m,2H),7.14-7.21(m,3H),7.45-7.54(m,2H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H)(用于I-11b)。
中间体12(I-12)
向吗啉(0.876mL，9.96mmol)在CH3CN(12mL)中的溶液里添加(溴甲基)三氟硼酸钾(1g，4.97mmol)，并且然后将该反应混合物在80℃下加热30min。然后将溶剂在真空下蒸发并且将粗材料再溶解在KHCO3(0.5g，4.97mmol)在干丙酮(16mL)中的溶液里。将该混合物进一步在室温下搅拌20min。然后将不溶解的盐过滤掉，并且将溶剂再浓缩。最终将该粗材料通过将其溶解在最小量的干丙酮中进行纯化并且将其用二乙醚进行沉淀以获得呈纯产物(0.66g，64％)的中间体I-12。
中间体13-a和13-b(I-13a)和(I-13b)
在室温下将水合肼(在水中60％，0.52mL，9.7mmol)添加到中间体(I-2a)和中间体(I-2b)(1g，3.88mmol)在MeOH(15mL)中的混合物里。然后将该反应混合物在50℃加热30min，在那之后将其使用H2O(5mL)进行稀释并用DCM(20mL)进行萃取。将这些有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以给出中间体(I-13a)和(I-13b)(0.92g，96％)的混合物，就这样在下一反应步骤中使用。C9H9BrN4，LCMS：4.29(两个峰的共洗脱)，m/z 253[M+H]+(方法7)。
中间体14-a和14-b(I-14a)和(I-14b)
将在DMF(20mL)和DIPEA(1.072mL，6.22mmol)中的2-氯-6-氟苯甲酸(0.698g，4mmol)用HBTU(1.52g，4mmol)进行处理并且将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后添加中间体(I-13a)和(I-13b)(0.9g，3.56mmol)在DMF(20mL)中的混合物并且在相同的温度下将该搅拌延长另外的16h。然后将该反应混合物倾倒在冰/H2O(0.5L)上并且将由此获得的固体通过过滤进行收集。然后将该固体用DCM(0.1L)进行稀释并且用1M NaOH水性溶液(20mL)进行处理。分离这些有机层，用1M HCl(20mL)进行洗涤，然后用1MNaOH(20mL)进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中将该溶剂进行浓缩。将该粗混合物通过柱层析(硅；MeOH在DCM中0：100至5：95)进行纯化以给出从庚烷/EtOAc(～15mL/～5mL)重结晶的灰白色固体，最终产生呈灰白色固体的中间体(I-14a)和(I-14b)的混合物(0.75g，51％)。C16H11BrClFN4O，LCMS：5.18(两个峰的共洗脱)，m/z 409[M+H]+(方法7)。
中间体15-a和15b(I-15a)和(I-15b)
8-溴-1-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-15)
用POCl3(0.6mL，6.5mmol)处理中间体(I-14a)和(I-14b)(1g，2.44mmol)在DCE(20mL)中的混合物并且将该反应混合物在70℃加热16h。然后，添加另外的POCl3(0.6mL，6.5mmol)并且将该混合物在如前所述的相同的温度下进一步加热5h。在这个时间之后，再次添加更多的POCl3(1.2mL，13mmol)并且将该混合物如前所述进一步加热16h。将该反应混合物进行冷却并且倾倒冰/水上。分离NH4OH(150mL/150mL)和各层。将该有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将该粗化合物通过层析法(硅；MeOH在DCM中0/100至2/98)进行纯化，以给出中间体(I-15a)连同其区域异构体(I-15b)的混合物(0.7g，75％)。
将一批区域异构体混合物通过柱层析法(硅，EtOAC在CH2Cl2中，0/100至25/75)进行分离以给出呈纯异构体的中间体(I-15a)。C16H9BrClFN4，LCMS：2.58，m/z 391[M+H]+(方法3)。
中间体16(I-16)
1-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-16)
向中间体(I-15a)(0.2g，0.511mmol)、LiCl(0.065g，1.53mmol)和(四)三苯基膦合钯(0)(0.023g，0.02mmol)在甲苯(7mL)中经搅拌的溶液里添加三丁基乙烯基锡(0.18mL，0.61mmol)。将该混合物在120℃进行加热1.5h。之后冷却至室温。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。将该有机层用盐水洗涤、分离、干燥(Na2SO4)并在真空中进行浓缩。将该粗产物通过层析法(硅，EtOAC在DCM中10/90至50/50)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体的中间体化合物(I-16)(0.14g，81％)。C18H12ClFN4，LCMS：2.46，m/z 339[M+H]+(方法3)。
中间体17(I-17)
向中间体(I-16)(0.14g，0.413mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液里添加四氧化锇(在t-BuOH中的2.5％，0.214mL，0.016mmol)并且然后添加在H2O(3mL)中的高碘酸钠(0.265g，1.24mmol)。将该混合物在室温下进行搅拌2.5h。将该有机溶剂蒸发，将该粗混合物用更多的H2O稀释并且用DCM进行萃取。将该有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将该粗产物通过层析法(硅，EtOAC在DCM中30/70至70/30)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体的中间体(I-17)(0.1g，71％)。C17H10ClFN4O，LCMS：1.82，m/z 341[M+H]+(方法3)。
中间体18(I-18)
1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-8-乙烯基-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(I-18)
向I-5(2.35g，5.7mmol)在甲苯(17mL)中经搅拌的溶液里添加LiCl(0.719g，17.1mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.263g，0.23mmol)和三丁基乙烯基锡(1.84mL，6.27mmol)，并将该混合物在120℃加热2小时。之后将该反应混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配。将该有机层用盐水洗涤、分离、干燥(Na2SO4)并在真空中进行浓缩。将该粗产物通过层析法(硅，EtOAC在庚烷中0/100至100/0)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且在真空中浓缩以产生中间体18(I-18)(1.9g，92％)。
中间体19(I-19)
向中间体I-18(0.159g，0.44mmol)在1,4-二噁烷(4.4mL)中的溶液里添加四氧化锇(在t-BuOH中的2.5％，0.23mL，0.018mmol)并且然后添加在H2O(1.32mL)中的高碘酸钠(0.282g，1.32mmol)。将该混合物在室温下进行搅拌2h。将该有机溶剂蒸发，将该粗混合物用更多的H2O稀释并且用DCM进行萃取。将该有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将该粗产物通过层析法(硅，EtOAC在DCM中0/1至1/1)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且在真空中浓缩以产生中间体(I-19)(0.108g，68％)。
中间体20(I-20)
向吗啉(0.876mL，9.96mmol)在CH3CN(12mL)中的溶液里添加(溴甲基)三氟硼酸钾(1g，4.97mmol)，并且然后将该反应混合物在80℃下加热30min。然后将溶剂在真空下蒸发并且将粗材料再溶解在KHCO3(0.5g，4.97mmol)在干丙酮(16mL)中的溶液里。将该混合物进一步在室温下搅拌20min。然后将不溶解的盐过滤掉，并且将溶剂再浓缩。最终将该粗材料通过将其溶解在最小量的干丙酮中进行纯化并且将其用二乙醚进行沉淀以获得呈纯产物的中间体I-20(0.66g，64％)。
中间体21a和21b(I-21a)和(I-21b)
向2-氯-6-硝基苯甲酸(0.473g，2.34mmol)和草酰氯(0.201mL，2.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物里添加DMF(0.182mL，2.34mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，然后在0℃下将该溶液逐滴地添加到三乙胺(0.544mL，1.95mmol)和中间体化合物I-13a和I-13b(0.495g，1.95mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)里的搅拌的混合物中。然后容许混合物至室温并且进行搅拌，持续另外的15min。然后用NaHCO3(饱和的水溶液)淬灭，将该有机层迅速分离并且将溶剂蒸发。使用乙醚处理该残余物以产生呈棕色固体的(I-21a)和(I-21b)的混合物(0.814g，95％)，该混合物就这样在下一反应步骤中使用。
中间体22a和22b(I-22a)和(I-22b)
将中间体化合物I-21a和I-21b(0.402g，0.92mmol)在DCE(5mL)中的混合物使用POCl3(0.343mL，3.68mmol)处理并将该反应混合物在160℃在微波辐射下加热10min。然后将该溶剂蒸发并且将该粗化合物通过层析法(硅，EtOAc在庚烷中20/80至60/40)进行纯化。将所希望的级分进行收集并将该溶剂在真空下蒸发以给出呈纯异构体的I-22a(0.053g，13.7％)和I-22b(0.112g，29％)。
中间体23(I-23)
中间体I-23的合成遵循针对化合物I-7描述的相似方法。起始于I-22a(0.053g，0.127mmol)，获得呈淡黄色固体的中间体I-23(0.046g，定量)。
中间体24(I-24)
中间体I-24的合成遵循针对中间体I-8描述的相似方法。起始于I-23(0.046g，0.127mmol)，获得了呈淡黄色固体的中间体I-24(0.031g，66.5％)。
中间体25(I-25)
中间体I-25的合成遵循针对化合物B-3描述的相似方法。起始于I-24(0.035g，0.095mmol)，获得了中间体化合物I-25(0.011g，27％)。
B.最终化合物的合成
实例1a和1b
1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉盐酸盐(B-1a)和草酸盐(B-1b)
.2HCl(B-1a)或.x C2H2O4(B-1b)
B-1a的形成
向中间体化合物I-5(7.5g，18.19mmol)在THF/H2O(10:1，180mL)中的溶液里添加Pd(AcO)2(0.12g，0.54mmol)、XantPhos(0.52g，1.09mmol)、Cs2CO3(23.88g，72.76mmol)和中间体化合物I-20(4.51g，21.82mmol)。将该反应混合物封闭在密封管中，并在室温下搅拌10min并且然后在114℃下持续45min。然后，将该粗混合物用EtOAc和H2O稀释，将该有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂在真空中浓缩。将该粗混合物通过层析法(硅，MeOH在DCM中，0/100至2/98)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且将该溶剂在真空中浓缩以给出一种淡红色的油。然后将此物质溶解在EtOAc(50mL)中并且使用HCl(在二噁烷中4M，1.2eq，以及3.55mL)逐滴进行处理。将该混合物在室温下搅拌30min并且然后在真空下蒸发。将浆料用120mL的DIPE处理并且再次搅拌持续另外的40min。将形成的沉淀过滤掉，用DIPE洗涤,在真空下干燥以产生呈盐酸盐的最终的化合物B-1a(5.2g，61％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(t,J＝7.5Hz,3H),1.46(sxt,J＝7.4Hz,2H),1.69-1.82(m,2H),2.88-3.04(m,2H),2.96(s,3H),3.19(br.d,J＝12.5Hz,2H),3.75-3.98(m,4H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),4.34(br.s.,2H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.09(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.8Hz,1H),12.03(br.s.,1H)。
B-1b的形成
向中间体I-19(0.108g，0.3mmol)、吗啉(0.03mL，0.33mmol)和乙酸(0.017mL，0.3mmol)在DCE(5mL)中经搅拌的溶液里添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.3mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。添加水和乙酸乙酯，并且将该有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将该粗混合物通过层析法(硅，MeOH在DCM中，0/100至10/90)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且在真空中蒸发。将该产物溶解在二噁烷(2mL)中，添加草酸(0.024g，0.27mmol)，将该混合物搅拌45min，在真空中浓缩并从二乙醚重结晶以产生呈草酸盐的最终化合物B-1b(0.084g，54％)。
(游离碱的光谱)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J＝7.4Hz,3H),1.45(sxt,J＝7.4Hz,2H),1.67-1.82(m,2H),2.37(br.s.,4H),2.93(s,3H),3.50(br.s.,4H),3.60(s,2H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(br.s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H)。
实例2
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑-[4,3-a]喹喔啉盐酸盐(B-2)
B-2是如前所描述的用于最终化合物B-1a的合成进行合成。起始于I-11a(0.2g，0.45mmol)和中间体I-20，获得了最终化合物B-2(0.03g，14％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J＝7.4Hz,3H),1.44(sxt,J＝7.3Hz,2H),1.73(quin,J＝6.9Hz,2H),2.93(br.s.,1H),2.97(s,3H),3.19(br.s.,1H),3.77(br.s.,2H),3.92(br.s.,2H),3.98-4.14(m,2H),4.31(br.s.,2H),5.76(s,2H),7.25(br.s,1H),7.33-7.50(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(br.s.,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),11.31(br.s.,1H)。
实例3
1-(2-氯苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]-喹喔啉(B-3)
向中间体I-8(2.3g，7.12mmol)溶解在DCE(50mL)中经搅拌的溶液里添加吗啉(1.37mL，15.67mmol)并将该混合物在微波辐射下在80℃加热15min(将该反应分为三批)。然后分部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.81g，8.55mmol)并且将该混合物在如前面所述的相同的条件下再次加热20min。然后将该混合物用H2O淬灭并且用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将该粗化合物通过层析法(硅，MeOH在EtOAC中，2/98至10/90)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且将该溶剂蒸发以给出呈淡黄色固体的最终化合物B-3(1.6g，57％)，该化合物进一步使用二乙醚/DIPE进行洗涤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.24-2.41(m,4H),3.08(s,3H),3.42(s,2H),3.53-3.69(m,4H),7.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.54-7.62(m,1H),7.64-7.75(m,3H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H)。
实例4
N-{[1-(2-氯苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉-8-基]甲基}-乙胺(B-4)
将中间体I-8(0.300g，0.93mmol)、盐酸乙胺(0.227mL，2.78mmol)和Et3N(0.388mL，2.78mmol)溶解在DCE(11mL)中。向这个混合物添加300mg的MgSO4并且将一切在室温进行搅拌1.3h。将固体过滤掉，并且然后向滤液中添加MeOH(3mL)，随后是NaBH4(0.07g，1.85mmol)。并且将该溶液在室温下搅拌，持续另外的15min。将该反应混合物用H2O淬灭并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将该粗混合物通过层析法(硅，MeOH在DCM中0/100至10/90)进行纯化，产生呈固体物质的最终化合物B-4(0.186g，57％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,J＝7.1Hz,3H),2.45-2.57(m,2H),3.08(s,3H),3.69-3.79(m,2H),7.27(br.s.,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H)。
实例5
1-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(B-5)
向中间体I-17(0.1g，0.29mmol)溶解在DCE(5mL)中经搅拌的溶液里添加吗啉(0.056mL，0.64mmol)并将该混合物在微波辐射下在120℃加热15min。然后分部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.35mmol)并将该混合物在微波辐射下在80℃再次加热20min。然后将该反应混合物用H2O进行淬灭并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将该粗化合物通过层析法(硅，MeOH在EtOAC中，2/98至10/90)进行纯化，将所希望的级分进行收集并且将该溶剂蒸发以给出呈淡黄色固体的最终化合物B-5(0.045g，37％)，该化合物进一步使用二乙醚/DIPE进行洗涤。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 2.25-2.41(m,4H)3.09(s,3H)3.39-3.52(m,2H)3.54-3.68(m,4H)7.32(t,J＝8.3Hz,1H)7.41(br.s,1H)7.47-7.51(m,1H)7.52(d,J＝8.3Hz,1H)7.68(td,J＝8.3,5.8Hz,1H)8.01(d,J＝8.3Hz,1H)。
实例6
1-(5-丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基-[3H]甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉([3H]B-1a)
在干燥惠顿瓶(wheatonvial)中，将中间体化合物I-19(0.002g，5.53μmol)溶解在二氯甲烷(0.1mL)中。在氩气气氛下添加吗啉(0.271mL，27.67μmol)和四(异丙氧化物)钛(0.82mL，27.67μmol)并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物转移至氚化安瓿并连接至氚多枝管(RC Tritec)。将二氯甲烷冻干并用干THF(0.2mL)取代。将该混合物再次冻干并且铂炭(4mg，5％)连同干THF(0.2mL)一起添加。将该反应混合物脱气(3x)并在氚气氛下(在室温下750mbar)在室温下放置60分钟。将氚气去除并将该挥发组分冻干至废物安瓿。将该粗混合物漂洗并与MeOH(3x 0.15mL)冻干，在上过滤并在乙醇(10mL)中溶解。将此储备溶液在制备型HPLC上进行纯化并导致放射化学纯度>98％的230MBq以及726GBq/mmol的比活性。
实例7
[18F]氟化物的和1-(2-氯-6-[18F]氟苯基)-4-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉([18F]B-5)的放射合成产物
[18F]氟化物([18F]F-)是经由以下的[18O(p,n)18F]反应来产生：使用来自Cyclone 18/9回旋加速器的18-MeV质子(离子束应用公司(IonBeam Applications)，新鲁汶(Louvain-la-Neuve)，比利时)辐射在铌靶材中的2mL的97％浓缩[18O]H2O(Rotem HYOX18，罗特姆实业公司(Rotem Industries)，贝尔谢巴(Beer Sheva)，以色列)。辐射后，将生成的[18F]F-使用SepPakTM Light Accell plus QMA阴离子交换筒柱(沃特斯公司(Waters)，CO3 2-形式)从[18O]H2O分离。将[18F]F-从筒柱上使用包含溶解在H2O/MeCN(0.75mL；5:95v/v)和0.38mL MeCN中的K2CO3(0.00247g)和Kryptofix 222(0.00279g)的0.38mL溶液的混合物洗脱。将该溶液在氦气流下通过施用35瓦特微波加热在80℃进行蒸发并且进一步在微波空腔中在80℃的温度和35瓦特的功率下使用MeCN(1mL)通过共沸蒸馏进一步干燥。将放射性标记的前体I-25(0.0013g，0.0029mmol)溶解在无水DMF(0.35mL)中，将此溶液添加至干的[18F]F-/K2CO3/222复合物中，并且使用微波加热在140℃和50瓦特实施该亲核取代反应6min。接下来，将该粗混合物用0.05M NaOAc缓冲液pH 5.5(0.6mL)进行稀释并且注射到由半制备型XBridgeTM柱组成的HPLC系统上(C18，5μm，4.6mm×150mm；Waters(沃特斯公司))，该系统用0.05M NaOAc缓冲液pH 5.5和EtOH(73:27v/v)混合物以1mL/min的流速进行洗脱。HPLC洗脱液的UV检测在254nm实施。大约25min后，将该放射性标记的产物[18F]B-5收集。然后用盐水(Mini博朗(Braun)，梅尔孙根(Melsungen)，德国)稀释与[18F]B-5相对应的收集峰以获得<10％的最终EtOH浓度，并且将该溶液通过0.22μm膜滤器(Millipore(密理博公司))进行无菌过滤。放射性示踪物的纯度使用由XBridgeTM柱(C18，5μm，4.6mmx150mm；Waters(沃特斯公司))组成的HPLC系统进行分析，该系统使用0.05MNaOAc缓冲液pH 5.5和EtOH(65:35v/v)以流速为1mL/min(Rt＝7.5min)进行洗脱。HPLC洗脱液的UV检测在254nm实施。[18F]B-5以45％的放射化学产率合成(相对于起始放射性[18F]F-，衰变校正，n＝6)。使用以上描述的分析型HPLC系统检查到的放射化学纯度>99％并且发现平均放射性比度是在EOS(n＝6)的215GBq/μmol。
表1.
遵循示例于实验部分(实验编号)的方法制备以下化合物。在实验部分中示例和描述的化合物以星号*进行标记。Bu意为1-丁基。化合物22作为游离碱进行分离并且也转变为盐酸盐(化合物22a)。
分析部分
LCMS
为了本发明化合物的LC-MS表征，使用以下方法。
通用方法A
使用HP 1100(安捷伦科技有限公司(Agilent Technologies))系统进行HPLC测量，该系统包括具有除气器的一个泵(二元或四元)、一个自动进样器、一个柱温箱、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个柱，如在以下对应的方法中详细说明的。来自该柱的流被分到MS光谱仪。该MS检测器被配置为具有一个电喷射离子化作用源或一个ESCI双离子化作用源(与大气压化学电离组合的电喷射)。使用氮气作为雾化器气体。源温度被维持在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
通用方法B
使用Acquity UPLC(Waters(沃特斯公司))系统进行UPLC(超高效液相层析)测量，该系统包括一个样品组织器(sampler organizer)、一个二元泵(该泵具有除气器)、一个四柱烘箱、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个柱，如在以下对应的方法中详细说明的。使用的柱流没有被分配到MS检测器。该MS检测器被配置为具有一个ESCI双离子化作用源(与大气压化学电离组合的电喷射)。使用氮气作为雾化器气体。源温度被维持在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
通用方法C
使用Acquity UPLC(Waters(沃特斯公司))系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、柱加热器(设定为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应方法中指定的柱。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100至1000扫描获得质谱。毛细管针电压是3.5kV并且源温度被维持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
通用方法D
使用安捷伦公司(Agilent)1100模块进行HPLC测量，该模块包括一个泵、一个二极管-阵列检测器(DAD)(安捷伦公司(Agilent)1200)(使用的波长是254nm)、一个柱加热器以及一个在以下对应的方法中详细说明的柱。来自该柱的流被分到安捷伦公司(Agilent)MSD系列G1956A中。MS检测器被配置为具有API-ES(大气压电喷射离子化作用)。通过从105到1400进行扫描来获取质谱。用于阳离子化模式的毛细管针电压是3000V。碎裂电压是70V。在12l/min的流速下，干燥气体温度保持在350℃。
方法1
除了通用方法A之外，还有：在60℃，在来自Waters(沃特斯公司)的一个Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1x30mm)上，使用1.0ml/min的流速进行反相HPLC。所使用的梯度条件是：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、2.5％B(乙腈)，2.5％C(甲醇)在6.5分钟内至50％B，50％C，保持到7.0分钟，并在7.3分钟平衡至最初条件直至9.0分钟。注射体积2μl。通过使用0.3秒的驻留时间，在0.5秒内从100至750进行扫描，获得高分辨率质谱(飞行时间，TOF检测器)。对于阳离子化模式的毛细管针电压是2.5kV并且对于阴离子化模式的毛细管针电压是2.9kV。对于阳离子化模式和阴离子化模式两者的锥孔电压都是20V。亮氨酸-脑啡肽是用于锁定质量校准的标准物质。
方法2
除了通用方法B之外，还有：在来自Waters(沃特斯公司)的一个BEH-C18柱(1.7μm，2.1x50mm)上，使用1.0ml/min的流速，在50℃不分至MS检测器，进行反相UPLC。所使用的梯度条件是：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，在2.8分钟内至40％A、60％B，在3.6分钟内至5％A、95％B，保持至3.8分钟，并在4.0分钟平衡至最初条件直至5.0分钟。注射体积0.5μl。通过使用0.08秒的通道间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)。毛细管针电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是25V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。
方法3
除了通用方法B之外，还有：在来自Waters(沃特斯公司)的一个BEH-C18柱(1.7μm，2.1x50mm)上，用1.0ml/min的流速，在50℃不分至MS检测器，使进行反相UPLC。所使用的梯度条件是：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，在3.8分钟内至40％A、60％B，在4.6分钟内至5％A、95％B，保持至5.0分钟。注射体积2.0μl。通过使用0.08秒的通道间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)。毛细管针电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是25V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。
方法4
除了通用方法D之外，还有：在35℃，在YMC pack ODS-AQ C18柱(3μm，50mmx4.6mm)上以2.6mL/min的流速进行反相HPLC。梯度洗脱如下进行：在4.8min内从95％(H2O+0.1％HCOOH)/5％CH3CN至5％(H2O+0.1％HCOOH)/95％CH3CN并且保持1.0min；然后在0.2min内至95％(H2O+0.1％HCOOH)/5％CH3CN。注射体积是2μL。对于UV-PDA检测器采样范围设置在190-400nm并且对于MS检测器采样范围设置在100-1400m/z。
方法5
除了通用方法A之外，还有：在来自安捷伦公司(Agilent)的一个Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1x30mm)上，使用1.0ml/min的流速,在60℃不分至MS检测器，进行反相HPLC。所使用的梯度条件是：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈/甲醇的混合物，1/1)，在5.0分钟内至100％B，保持到5.15分钟，并在5.30分钟平衡至最初条件直至7.0分钟。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)。毛细管针电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是20V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。
方法6
与方法4相同的梯度；使用的柱：来自安捷伦公司(Agilent)的RRHD Eclipse Plus-C18(1.8μm，2.1x50mm)。
方法7
除了通用方法C之外，还有：在一个Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，使用1.6ml/min的流速进行反相HPLC。采用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)运行梯度条件：在6.5分钟内从100％A至50％B和50％C，在0.5分钟内至100％B，保持100％B 1分钟并用100％A重新平衡1.5分钟。使用10μl的注射体积。
对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。
方法8
除了通用方法A之外，还有：在来自安捷伦公司(Agilent)的一个Eclipse Plus-C18柱(3.5μm，2.1x30mm)上，使用1.0ml/min的流速，在60℃不分至MS检测器，进行反相HPLC。所使用的梯度条件是：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈/甲醇的混合物，1/1)，保持0.2分钟，在3.0分钟内至100％B，保持到3.15分钟并在3.30分钟平衡至最初条件直至5.0分钟。注射体积2μl。通过使用0.08秒的通道间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)。毛细管针电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是20V和50V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。
方法9
除了通用方法B之外，还有：在来自安捷伦公司(Agilent)的一个RRHD Eclipse Plus-C18(1.8μm，2.1x50mm)上，使用1.0ml/min的流速，在50℃不分至MS检测器分离，进行反相UPLC(超高效液相层析)。所使用的梯度条件是：95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)、5％B(乙腈)，在1.2分钟内至40％A、60％B，在1.8分钟内至5％A、95％B，保持至2.0分钟。注射体积2.0μl。通过使用0.08秒的通道间延迟，在0.1秒内从100至1000进行扫描，获取低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)。毛细管针电压是3kV。对于阳离子化模式的锥孔电压是25V并且对于阴离子化模式的锥孔电压是30V。
方法10
除了通用方法C之外，还有：在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；沃特斯Acquity)上使用0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用两个流动相(10mM NH4AcO于H2O/CH3CN 95/5中；流动相B：CH3CN)来运行一个梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.7分钟。使用0.75ml的注射体积。对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。
GCMS：
安捷伦GC/MSD仪器的通用方法
使用6890系列气相层析(安捷伦科技有限公司(AgilentTechnologies))系统进行GC测量，该系统包括一个7683系列的注射器和一个自动进样器、一个柱温箱以及一个柱，如在以下对应的方法中详细说明的，偶联至5973N MSD质量选择检测器(单四极杆，安捷伦科技有限公司)。该MS检测器被配置为具有一个电子轰击离子源/化学离子源(EI/CI)。以14.29扫描/s的速率通过从50至550进行扫描获得EI低分辨率质谱。源温度维持在230℃。使用氦气作为喷雾器气体。使用Chemstation-Open Action软件进行数据采集。
方法1
除了通用程序之外，还有：在来自安捷伦科技有限公司的一个J&W HP-5MS柱(20mx0.18mm，0.18μm)上，使用0.7ml/min的流速进行GC。施用的温度梯度是：初始温度50℃，保持2.0min，然后50℃/min斜上升施用5.0min直至300℃并且在10min的运行时间内保持3.0min。前进口温度是250℃。使用了分流注射模式，0.2μl的注射体积，伴随50/1比率进入该GC/MS系统。
熔点
值是峰值或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这个分析方法相关的实验不确定性。
梅特勒(Mettler)FP62装置
对于多种化合物，在梅特勒FP62装置上在开管毛细管中确定熔点。用1℃/分钟、3℃/分钟、5℃/分钟或10℃/分钟的温度梯度对熔点进行测量。最高温度是300℃。从数字显示器读取熔点。
DSC823e梅特勒-托利(Mettler-Toledo)多装置
对于多种化合物，熔点是使用DSC823e梅特勒-托利来确定(在表2中指示为DSC)。使用30℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是400℃。
核磁共振(NMR)
将1H NMR光谱用具有标准脉冲序列的Bruker Avance III、BrukerDPX-400或Bruker AV-500光谱仪进行记录，分别在300MHz、400MHz和500MHz处操作。化学位移(δ)以从四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)低场而报道，该四甲基硅烷用作内标。
表2：分析数据–Rt意指停留时间(以分钟计)，[M+H]+意指化合物的质子化质量，方法是指用于(LC)MS的方法，dec意指分解。
药理学实例
在本发明中提供的具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物是PDE2的(特别地是PDE2A的)和在较小程度上PDE10的(特别地是PDE10A的)抑制剂。根据化学式(I)的化合物的行为和根据本发明的组合显示在以下表3-9中。
PDE2A的体外测定
人类重组PDE2A(hPDE2A)在Sf9细胞中使用重组rPDE10A杆状病毒构建体表达。感染后48h收集细胞并通过在Ni-琼脂糖6FF上的金属螯合层析纯化hPDE2A蛋白。将检测化合物溶解并在100％DMSO中稀释至测定中终浓度的100倍的浓度。在384孔板中向20μl的孵育缓冲液(50mM Tris pH 7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀释液(0.4μl)。添加在孵育缓冲液中的10μl的hPDE2A酶并且通过添加10μl底物至终浓度为10μM cGMP和0.01μCi3H-cGMP来起始该反应。将该反应在室温下孵育45分钟。孵育后，该反应用20μl的终止液进行终止，该终止液由17.8mg/ml PDE SPA(闪烁亲近测定法)珠组成，该终止液补充有200mM ZnCl2。在30分钟期间这些珠沉淀后，在铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Topcount闪烁计数器中测量放射活性并且结果表示为cpm。对于空白值该酶从该反应省略掉并且由孵育缓冲液取代。对照值通过通过添加终浓度为1％DMSO而不是化合物获得。通过对减去空白值的％对照值比化合物浓度的曲线的最小平方和法拟合获得最佳拟合曲线并且半最大抑制浓度值(IC50)衍生自此曲线。
PDE10A的体外测定
大鼠重组PDE10A(rPDE10A2)在Sf9细胞中使用重组rPDE10A杆状病毒构建体表达。感染后48h收集细胞并通过在Ni-琼脂糖6FF上的金属螯合层析纯化rPDE10A蛋白。将检测化合物溶解并在100％DMSO中稀释至测定中终浓度的100倍的浓度。在384孔板中向20μl的孵育缓冲液(50mM Tris pH 7.8，8.3mMMgCl2，1.7mMEGTA)中添加化合物稀释液(0.4μl)。添加在孵育缓冲液中的10μl的rPDE10A酶并且通过添加10μl底物至终浓度为60nM cAMP和0.008μCi 3H-cAMP来起始该反应。将该反应在室温下孵育60分钟。孵育后，该反应用20μl的终止液进行终止，该终止液由17.8mg/ml PDESPA(闪烁亲近测定法)珠组成。在30分钟期间这些珠沉淀后，在铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Topcount闪烁计数器中测量放射活性并且结果表示为cpm。对于空白值该酶从该反应省略掉并且由孵育缓冲液取代。对照值通过通过添加终浓度为1％DMSO而不是化合物获得。通过对减去空白值的％对照值比化合物浓度的曲线的最小平方和法拟合获得最佳拟合曲线并且半最大抑制浓度值(IC50)衍生自此曲线。这些检测结果显示在下表3中。
表3.根据本发明的化合物的药理学数据。
pIC50相应于以mol/L表示的–log IC50。
n.t.意指未测验。
PDE-抑制剂的效果
大鼠中的离体研究
在到达之后，这些动物(体重210-240g)以每组5个放置并用正常食物随意饲养。
化合物和/或溶剂通过口服、皮下或注入静脉(IV)给予。
根据实验设置，这些动物在药物/溶剂给予后30min或者60min通过微波辐射(Muromachi，MMW-05)在5kW持续1.5秒处死。微波后，将这些大鼠断头并将头用冰冷却的生理盐水立即冷却。将头皮剥开并将脑去除并将脑的不同区域(纹状体、海马体、皮层和/或小脑)解剖并转移至预先称量的匀浆化管中(Collection Microtubes，Qiagen(凯杰公司))，该管包含钢球(不锈钢珠5mm，目录号69989，Qiagen(凯杰公司))，并保持在干冰上。添加10体积(w/v)的0.1N HCl。在30Hz使用组织研磨机(Qiagen(凯杰公司))将该组织匀浆化3min。
将该匀浆转移至艾本德管(Eppendorftube)(1.5ml)中并在预冷却的(4℃)艾本德离心机中在1600g离心15min后，收集上清液并在-80℃储存至分析。
在1/4(纹状体，海马体，皮层)或者1/10(小脑)稀释的样品上使用来自恩佐生命科学(Enzo Life Sciences)的cGMP Complete EIA试剂盒确定环GMP水平。
在1/10和1/25稀释的样品上使用来自铂金埃尔默公司(PerkinElmer)(代码TRF0263)的LANCE Ultra cAMP试剂盒确定环AMP水平。
使用GraphPadPrism软件通过非线性回归从一个S形的标准曲线计算结果。这些检测结果显示在下表4中。
在大鼠脑(海马体和纹状体)中测量了cAMP和cGMP水平以在体内建立PDE2抑制的靶标接合和中枢药理学效果，连同建立PDE2和PDE10抑制的组合的效果。PDE2抑制显著增加了脑中cGMP水平。在PDE2抑制剂B-1a和MP10的组合给药后，产生的cGMP的增加超过了在分开的PDE2和PDE10抑制后在cGMP水平上的计算的累积效应，其表明了在PDE2和PDE10抑制之间的协同作用(表5)。不希望被理论所束缚，这可能与B1-a在高的胞内cGMP浓度的条件中对PDE2的亲和力增加有关系。已经显示的NO/cGMP信号传导途径在基本学习和记忆过程、突触可塑性和神经发生，并且在皮质纹状体突触传递和运动行为的调节中发挥了重要作用。脑组织中的cGMP的经测量的提升进一步支持PDE2抑制剂在伴随有受损NO/cGMP信号传导的病症中的用途的研究，这些病症例如精神病学障碍中的认知机能障碍、阿尔茨海默病(Mennitti,F.S.et al.(门尼蒂，F.S.等人)NatureRev.Drug Discovery(《自然综述药物发现》)2006,5,660–669；Baratti,C.M.(巴拉迪,C.M.)，Boccia,M.M.(博西，M.M.)Behav.Pharmacol.(《药理学行为》)1999；10:731–737；Prickaerts,J.et al.(普里克茨，J.等人)Neuroscience(《神经科学》)2002；113:349–359；Domek- KU,StrosznajderJB MolNeurobiol.(《分子神经生 物学》)2010；41(2-3):129-37)、严重抑郁症(Reierson,G.W.et al.(莱尔森，G.W.等人)Current Neuropharmacology(《当今神经药理学》)2011；9:715-727)和运动障碍如帕金森和亨廷顿病(West,A.R.(韦斯特，A.R.)和Tseng K.Y.(曾K.Y.)Neuroscience(《神经科学》)，2011；5:55-64；KumarP,et al.(库马尔P，等人)Behav.Pharmacol.(《药 理学行为》)2010May(五月)；21(3):217-30)。
表4.在大鼠脑中使用根据本发明的化合物所测量的cAMP和cGMP水平。
**p<0.005学生t-检验
表5.通过B-1a和MP-10组合给药cGMP提升的增强。
mpk意指mg/kg；sd意指标准差；incr比对contr表示增加比对对照；累积的增加表示通过抑制剂的分开地处理诱导的增加的和。
大鼠中的体内研究
大鼠中阿扑吗啡诱导的激动的抑制(APO)
使用挨饿过夜的、雄性的维冈威斯塔(Wiga Wistar)大鼠(查尔斯河，德国；200-260g)。注射阿扑吗啡后在第一小时内每5min评分阿扑吗啡(1.0mg/kg，i.v.)诱导的激动。该评分系统是：(3)显著的，(2)中度的，(1)轻微的，以及(0)无。激动的药物诱导抑制的标准：少于6分的3(0.16％假阳性；n＝2966)，少于6分的≥2(0.0％假阳性)或者少于7分的≥1(0.0％假阳性)。对于本发明的目的，使用整个60分钟观察阶段的累积激动得分作为描述最大效果(最大效果)的测量，即观察到的每个剂量组最低的中位数累积激动得分。这些检测结果显示在下表6中。选择性的PDE2抑制剂不影响阿扑吗啡诱导的行为，同时PDE10抑制剂影响阿扑吗啡诱导的行为；当最大的效果值是<10(低的激动)时，很可能的是组合的PDE10和PDE2的抑制效果。
表6.大鼠中阿扑吗啡诱导的激动的抑制：对于根据本发明的化合物的数据。
LAD意为最低活性剂量，定义为在此处≥67％检测的动物(当≥3个动物被检测时)相应于激动的药物诱导抑制的标准的最低剂量；PO意为口服途径；SC意为皮下途径。
在大鼠中与MP-10组合的阿扑吗啡诱导的激动的抑制
但是将这些动物在s.c.或p.o.给予测试化合物或溶剂之后，在一个固定的时间间隔(标准1h)，除了阿扑吗啡(1.0mg/kg)外，还用MP-10(0.63mg/kg)经由一次注射(2ml/kg，i.v.)同时进行激发。十二次，每5min，激动的强度得分为0至3。对于本发明的目的，整个60-min观察阶段的累积激动得分被用于评估。基于在一系列的溶剂预处理的对照大鼠中的累积激动得分的频率分布，采用累积得分<10作为对于药物诱导的激动的抑制(对照中0.0％假阳性；n＝93)的全或无标准。这些检测结果显示在下表7中。
表7.对于根据本发明的化合物在与MP-10组合中的阿扑吗啡诱导的异常行为的抑制
MP-10(0.63-2.5mg/kg，s.c.)和溶剂(sol)对激动的效果的图示；并且当MP-10(在2.5mg/kg，s.c.)连同化合物B-1a被给予时，效果被提供在图1a-c中。当B-1a(40mg/kg，s.c.)被连同渐进地增加剂量的MP-10而给予时，存在MP-10的效果的大小的增强，而没有剂量-反应曲线中的向左漂移(比较图1a与1b)。当MP-10(2.5mg/kg，s.c.)被连同渐进地增加剂量的B-1a而给予时，Β-1a导致了激动的剂量依赖性的进一步减少，虽然在测试的剂量单独地给予时，它对抗阿扑吗啡是无效的(无MP-10；表6)。
图2显示了MP-10(-1h，s.c.)对阿扑吗啡诱导的激动的效果(每个剂量组的中位数得分)，作为PDE2抑制剂Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h)的剂量的函数。虚的水平线代表对于激动的轻微抑制的临界水平(得分<21；上线)以及激动的显著抑制(得分<10；下线)。MP-10剂量依赖性抑制的激动；最大效果的大小随着Β-1a剂量的增加而增加。在共同给予的Β-1a(≤0.63mg/kg)的低剂量下，随着MP-10达到10mg/kg不会获得中位数激动得分<10。虽然在Β-1a的更高剂量下，MP-10在渐进地较低剂量下减小激动至得分<10。
这进一步示意于图3，图3标绘了针对抑制激动至得分<21(图3a)和至得分<10(图3b)的MP-10的ED50，作为Β-1a的剂量的函数。针对抑制激动至得分<21的MP-10的ED50几乎不受共同给予的Β-1a的剂量的影响(图3a)。然而，针对抑制激动至得分<10的MP-10的ED50随着共同给予的Β-1a的剂量的增加而剂量依赖性地减少(图3b)。
在大鼠中的与另外两种PDE10抑制剂(也就是化合物A和化合物B)的组合中的阿扑吗啡诱导的激动的抑制
为了显示PDE2抑制剂不是增强仅仅MP-10的效果，而且也增强另外的PDE10抑制剂的效果，我们已经测试了Β-1a与两种另外的PDE10抑制剂(也就是化合物A和化合物B)的相互作用。图4显示了Β-1a(0比对10mg/kg s.c.；-1h)对于化合物A(-1h，s.c.；图4a)和化合物B(-1h，s.c.；图4b)针对阿扑吗啡诱导的激动的抑制的剂量-反应关系的效果。示出了对于每个剂量组的激动的各个得分(空心的和实心的圆圈对应地是在0和10mg/kg的PDE2抑制剂)以及中位数得分(水平线)。针对与在0和10mg/kg的PDE2抑制剂共同处理，减少激动得分至<21、<10和<5的PDE2抑制剂的ED50(和95％置信界限)已经列出。Β-1a增强PDE10抑制剂的效果的大小而没有诱导剂量-反应曲线中的向左漂移。这也反映在所列的ED50值中。Β-1a对于轻微抑制(得分<21)不影响PDE10抑制剂的ED50，但是对于更高水平的抑制(得分<10和得分<5)其减少了PDE10抑制剂的ED50。
图5显示了在化合物A(0或2.5mg/kg，s.c.；-1h；对应地是图5a和5c)或化合物B(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；对应地是图5b和5d)存在下，PDE2抑制剂Β-1a(0、0.63、1.25、2.5和5.0mg/kg s.c.；-1h)对阿扑吗啡诱导的激动的剂量依赖效果。虚的水平线代表对于激动的轻微抑制的标准(得分<21)。当与PDE10抑制剂的溶剂组合时，Β-1a不影响阿扑吗啡诱导的激动(图5a和b)，但是在5.0mg/kg下比对溶剂，其显著地增强了两种PDE10抑制剂的效果(对应地是图5c和d)
在大鼠中d-苯丙胺诱导的兴奋性运动：MP-10的效果的增强
使用挨饿过夜的、雄性的维冈威斯塔(Wiga Wistar)大鼠(查尔斯河，德国；200-260g)。在测量运动活力之前，在预确定的时间间隔将这些大鼠用测试化合物或溶剂(10ml/kg，p.o.或s.c.)进行预处理并且置于单独地笼子中。在开始自主运动活力测试前30min，将大鼠用与MP-10(2.5mg/kg，s.c.)组合的d-苯丙胺(1.25mg/kg，s.c.)进行激发，两者作为单一的注射给予(10ml/kg，s.c.)。经30min时间在基于微处理器的运动活力场所(高度为39cm并且直径为31cm封闭的灰色PVC筒)中测量运动活力，并且使用Noldus Ethovision XT视频跟踪系统(Noldus Ethovision XT Video Tracking System)(版本7.0.418；诺达思公司(Noldus)，瓦格宁根，荷兰)进行分析。计算移动的总距离(cm)。采用移动的总距离<2500cm作为用于MP-10的效果的增强(在412只经溶剂处理的大鼠的对照群体中6.3％假阳性)的全或无标准。这些检测结果显示在下表8中。
表8.在大鼠中的d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的抑制：MP-10的效果的增强
在图6a-c提供了观察到的MP-10、B-1a以及B1-a与MP-10的组合的效果的图示。图6a显示了在MP-10皮下注射后1h测量的d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的剂量依赖性抑制。注意该效果仅是部分的，几乎没达到<2500cm的水平。图6b显示了Β-1a在40mg/kg的测试剂量下皮下注射后1h测量的对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动没有效果。图6c显示了在Β-1a皮下注射后1h测量的MP-10(2.5mg/kg，s.c.)对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的效果的剂量依赖性增强。虽然Β-1a在40mg/kg的剂量下本身是无效的(图6b)并且MP10独自地(高达40mg/kg)几乎绝不达到数值<2500cm(图6a)，B-1a增强了低剂量的MP10(2.5mg/kg)的效果并且一致地导致活性水平<2500cm，伴随0.51mg/kg的ED50。
图7显示了MP-10(-1h，s.c.)对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的剂量依赖性效果，作为共同给予的PDE2抑制剂Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h)的剂量的函数。虚的水平杠反映药物诱导的效果(<5500cm，<2500cm和<1000cm)的临界水平。Β-1a剂量依赖性地增强了用MP-10所获得的效果的大小。
这也示意于图8中。图8标绘了对于减少d-苯丙胺诱导的兴奋性运动至距离<5500cm(图8a)、<2500cm、(图8b)和<1000cm(图8c)的MP-10(-1h，s.c.)的ED50(和95％置信界限)，作为共同给予的Β-1a(0.63至10mg/kg，s.c.；-1h；实心符号)或溶剂(10ml/kg，s.c.；-1h；空心符号)的剂量的函数。灰色水平杠代表与Β-1a的溶剂组合的MP-10(-1h，s.c.)(图8a和8b)或单独的MP-10(-1h，s.c.)(图8c；>40mg/kg，历史数据)的ED50(和95％置信界限)。Β-1a对于减少运动至距离<5500cm(图8a)几乎不影响MP-10的ED50，但是对于减少运动至距离<2500cm和<1000cm(对应地是图8b和8c)，其剂量依赖性地减少了MP-10的ED50。
在大鼠中与另外两种PDE10抑制剂(也就是化合物A和化合物B)的组合中的d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的抑制
为了显示PDE2抑制剂不是增强仅仅MP-10的效果而是也增强其他的PDE10抑制剂的效果，我们已经测试了Β-1a与两种另外的PDE10抑制剂(也就是化合物A和化合物B)的相互作用。
图9显示了标准剂量Β-1a(0比对10mg/kg s.c.；-1h)对化合物A(-1h，s.c.；图9a)和化合物B(-1h，s.c.；图9b)针对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的抑制的剂量-反应的效果。示出了对于每个剂量组移动的距离的各个数值(空心的和实心的圆圈分别针对0mg/kg和10mg/kg的PDE2抑制剂)以及中位数数值(水平线)。虚的水平线代表对于药物诱导的效果(<5500cm和<1100cm)采用的标准。针对与在0和10mg/kg的Β-1a共同处理，已经列出对于减少移动距离至<5500cm以及至<1100cm的PDE10抑制剂的ED50(和95％置信界限)。Β-1a增强了PDE10抑制剂的效果的大小而没有诱导剂量-反应曲线中的向左漂移。这也反映在所列的ED50值中。Β-1a对于轻微的抑制(距离<5500cm)不影响PDE10抑制剂的ED50，但是对于显著的抑制(<1100cm)，其显著地减小了PDE10抑制剂的ED50。
图10显示出Β-1a(0、0.63、1.25、2.5和5.0mg/kg s.c.；-1h；图10a)在化合物A(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；图10b)或化合物B(0或2.5mg/kg，s.c.，-1h；图10c)的标准剂量存在下对d-苯丙胺诱导的兴奋性运动的效果。虚的水平线代表对于药物诱导的效果(<5500cm和<1100cm)的临界水平。Β-1a增强了两种PDE10抑制剂的效果。
通过MP-10，[ 3 H]B-1a结合至PDE2的增强
[3H]B-1a是选择性地结合至PDE2酶的催化结构域的放射性配体。使用体外放射自显影术，已经示出[3H]B-1a结合位点的分布与大鼠脑中的PDE2蛋白表达谱相匹配，在皮质、海马体、纹状体和黑质中具有高密度。当使用[3H]B-1a显影PDE2酶的体内占用测定时，观察到PDE10抑制剂MP-10可剂量依赖性地增强放射性配体的体内结合。这种现象的最可信的解释是PDE2的GAF结构域对cGMP的敏感性。确实，在文献中已经描述了cGMP通过结合到PDE2的GAF结构域改变该酶的构型并且增加底物对催化结构域的可及性(Pandit Jet al.(潘迪特等人)，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.(《美国国家科学院院刊》)2009Oct(10月)27；106(43):18225-30)并且也最可能增加[3H]B-1a的亲和性。因此，MP-10通过增加cGMP的胞内浓度可以刺激PDE2的GAF结构域，改变其构型并增加[3H]B-1a的结合。为了证实这个假说，示出了cBIMP(一种cGMP的不可水解的类似物)可以增加[3H]B-1a在大鼠脑区域上的特异性结合。此外，示出了用L-NAME(减少cGMP的胞内浓度的氧化氮抑制剂)预处理阻止了通过PDE10抑制剂MP-10的[3H]B-1a结合的增强，证明这种现象是cGMP介导的。
表9.MP-10对体内[3H]B-1结合的影响，表示为经载体处理的大鼠中的结合的％
在表9中汇总的数据也在图11中示出，图11包括离体放射自显影图像。
预知的组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物以及立体化学异构形式。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
3.可注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是因此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (15)

1.一种产物，包含作为第一活性成分的一种PDE2抑制剂，特别是一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；以及
作为第二活性成分的一种或多种PDE10抑制剂，该产物作为一种组合的制剂用于在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者的治疗中同时地、分开地或依序地使用。
2.根据权利要求1所述的产物，其中该一种或多种PDE10抑制剂选自MP-10；PQ-10；TP-10；罂粟碱；一种化学式(II)的化合物
或其一种立体异构形式，
其中
R1’是吡啶基；可任选地被卤素、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；四氢吡喃基；或NR6’R7’；
R2’是氢、C1-4烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、或C1-4烷氧基；
R3’是氢、氯、C1-4烷基、三氟甲基或C3-8环烷基；
Het’是一个选自下组的5-或6-元的杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基；
R4’是氢、C1-4烷基、三氟甲基C0-4烷基、羟基C1-4烷基、二氟环丙基甲基、环丙基二氟乙基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基C1-5烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基C0-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷氧基、C3-8环烷基C1-4烷基、C1-6烷氧基C1-4烷氧基、四氢吡喃基、吡啶基甲基、NR6aR7aC1-4烷基或NR6aR7a；
R5’是氢或C1-4烷基；
R6’、R6a’、R7’和R7a’各自独立地是氢，或是C1-4烷基，或与N一起可以是一种具有化学式(a’)、(b’)或(c’)的基团
其中
每个R8’，如果存在的话，相互独立地是C1-4烷基；
R9’是氢或C1-4烷氧基；
R10’是氢或C1-4烷基；
m’是0、1、2、3、4或5；
n’是2、3、4、5或6；
o’是1或2；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；
以及一种具有化学式(III)的化合物
或其一种立体异构形式，
其中
R1”选自下组，该组由以下各项组成：一种具有化学式(a-1”)、(a-2”)和(a-3”)的基团；
其中
R6”、R7”和R8”各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氟；C1-4烷基；C1-4烷氧基；和被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
R9”是氢或C1-4烷基；
m1”、m2”和m3”各自独立地选自0、1、2、3和4；
p2”选自1、2、3和4；
p1”和p3”各自独立地选自1和2；
或R1”选自下组，该组由以下各项组成：未取代的吡啶基；被1个或2个选自由卤素、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代的吡啶基；以及未取代的四氢吡喃基；
R2”选自下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；三氟甲基；C3-8环烷基；C1-4烷氧基；以及氰基；
R3”选自下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；C3-8环烷基；以及被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；
Het”是一个选自下组的5-或6-元的杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基；
R4”选自以下组，该组由以下各项组成：氢；C1-4烷基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基；(二氟环丙基)甲基；(环丙基)二氟甲基；羟基C1-4烷基；C3-8环烷基；(C3-8环烷基)C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-6烷基；C1-4烷氧基；被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷氧基；(C3-8环烷基)C1-4烷氧基；(C1-4烷氧基C1-4烷基)氧基；(C1-4烷基)羰基；(C1-4烷基)羰基C1-4烷基；(C3-8环烷基)羰基；(C3-8环烷基)羰基C1-4烷基；未被取代的苯基；被1个或2个选自由卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代的苯基；未被取代的苄基；被1个或2个选自由卤素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和C1-4烷氧基组成的组的取代基取代的苄基；未被取代的四氢呋喃基；四氢呋喃基甲基；未被取代的四氢吡喃基；四氢吡喃基甲基；吡啶基甲基；喹啉基甲基；(NR10”R11”)C1-4烷基；以及NR10”R11”；
R5”是氢或卤素；
R10”和R11”独立的选自氢和C1-4烷基，或者与环氮原子一起可以形成一种具有化学式(b-1”)、(b-2”)或(b-3”)的基团
其中R12”、R13”和R14”各自独立地是C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R15”是氢或C1-4烷基；
q1”、q2”和q3”各自独立地选自0、1、2、3和4；
s1”选自1、2、3和4；
s2”和s3”各自独立地选自1和2；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的产物，其中该PDE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
并且该一种或多种PDE10抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物以及化合物B
4.一种药用组合物，包括一种载体和作为第一活性成分的PDE2抑制剂，特别是一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；以及
作为第二活性成分的一种或多种PDE10抑制剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中该一种或多种PDE10抑制剂选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权利要求2中所定义的一种具有化学式(II)的化合物、以及如在权利要求2中所定义的一种具有化学式(III)的化合物。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中
该PDE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
并且该一种或多种PDE10抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物以及化合物B
7.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物，包括一种载体和作为第一活性成分的PDE2抑制剂或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，以及作为第二活性成分的一种或多种PDE10抑制剂，该第一活性成分和第二活性成分各自以一种可在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中产生治疗效果的量。
8.一种PDE2抑制剂，特别是一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；
用于在增强一种或多种PDE10抑制剂在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的治疗效果中使用，该一种或多种PDE10抑制剂特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权利要求2中所定义的一种具有化学式(II)的化合物、以及如在权利要求2中所定义的一种具有化学式(III)的化合物。
9.PDE2抑制剂，用于在增强如在权利要求8中所要求的一种或多种PDE10抑制剂的治疗效果中使用，其中该PDE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
并且该一种或多种PDE10抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物以及化合物B
10.一种或多种PDE10抑制剂，特别是选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权利里要求2中所定义的一种具有化学式(II)的化合物、以及如在权利里要求2中所定义的一种具有化学式(III)的化合物，用于在增强一种PDE2抑制剂的治疗效果中使用，该PDE2抑制剂特别是选自一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
该治疗效果是在遭受神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的患者中的效果。
11.一种或多种PDE10抑制剂，用于在增强如在权利要求10中所要求的PD2抑制剂的治疗效果中使用，其中该PDE2抑制剂是
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
并且该一种或多种PDE10抑制剂选自MP-10、化合物A或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物以及化合物B
12.一种用于治疗对其有需要的患者的神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病的方法，该方法包括向所述患者给予一种治疗有效量的
a)PDE2抑制剂，特别是选自一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体化学异构形式，
其中
R1是各自可任选地被1个或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基或吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、(C3-6环烷基)C1-3烷氧基和C1-6烷氧基；并且
R2是–CH2-NR3R4；
其中
R3是氢或甲基；
R4是C1-3烷基；或
NR3R4是吗啉基；
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物；以及
b)一种或多种PDE10抑制剂，其选自下组：MP-10、PQ-10、TP-10、罂粟碱、如在权利要求2中所定义的一种具有化学式(II)的化合物、以及如在权利要求2中所定义的一种具有化学式(III)的化合物。
13.一种用于制备如在权利要求4或5中所定义的药用组合物的方法，该方法包括紧密地混合所述具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、所述一种或多种PDE10抑制剂以及所述药学上可接受的载体。
14.如在权利要求1至3中任一项所定义的用于使用的产物，如在权利要求4至7中任一项所定义的组合物，如在权利要求8或9中所定义的用于使用的PDE2抑制剂，如在权利要求10或11中所定义的用于使用的一种或多种PDE10抑制剂，如在权利要求12中所定义的方法，其中该神经病学障碍或精神病学障碍、或内分泌疾病或代谢疾病选自精神障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包括注意力和/或认知缺陷作为症状的障碍或病症；疼痛；孤独症障碍；和代谢性障碍。
15.一种具有化学式[3H]-B1a的化合物
或其一种药学上可接受的盐或一种溶剂化物，
或一种包含所述具有化学式[3H]B-1a的化合物的无菌溶液，用于在组织、细胞或宿主在体外或体内成像中使用。
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