CN113444092A - 一类含中环的Renieramycin G衍生物的制备和医药用途 - Google Patents

一类含中环的Renieramycin G衍生物的制备和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物，涉及一类含中环的Renieramycin G衍生物的制备和医药用途，属于医药技术领域。具体包括具有通式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，本发明还涉及含有通式Ⅰ的化合物的药物组合物及其制备方法，这类化合物和药物组合物在抗肿瘤方面的应用。

Description

一类含中环的Renieramycin G衍生物的制备和医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。
背景技术
癌症被世界卫生组织列为世界五大绝症之一，据世界卫生组织统计，到2030年全球死于癌症的人数将突破1310万。在我国，每65个人当中就有1名癌症患者，每年有超过400万人被确诊癌症，每天有超过1万人确诊癌症，每分钟就有超过5人死于癌症。中国的癌症死亡率在过去30年中增长了80％左右，癌症目前是我国人民健康的头号杀手。手术、放疗、化疗和分子靶向药物是治疗癌症的几大主要手段。其中化疗为全身治疗，是目前常用的癌症治疗手段。然而由于癌细胞的耐药性和抗癌药物的毒副作用，临床迫切需要开发疗效好，副作用低的抗癌药物。
四氢异喹啉生物碱是具有广泛生物活性的一类天然产物，尤其是具有很强的抗肿瘤和抗菌活性。按其结构分类可分为单四氢异喹啉类和双四氢异喹啉类。其中双四氢异喹啉天然产物Saframycins,Ecteinascidins,Renieramycins等具有很强的抗肿瘤活性。目前，Ecteinascidin-743(简称ET-743)已经上市，商品名为曲贝替定，用于治疗卵巢癌和软组织肉瘤。由其进行结构改造的化合物Zalypsis，目前正处于II期临床研究，发现其对肉瘤，子宫内膜瘤，骨髓瘤等均表现出治疗效果。由于双四氢异喹啉类化合物表现出的优秀的抗肿瘤活性，是具有良好开发前景的抗癌先导物，因而对该类化合物的合成，开发与改造成为抗肿瘤药物研究领域的热点。
由于双四氢异喹啉类天然产物在自然界中含量极低难以靠天然提取来提供药物因此这类双四氢异喹啉天然产物的全合成和结构改造已成为新型抗肿瘤药物研究开发的热点领域。
有关这类双四氢异喹啉生物碱的改造方法的文献如下所示：E.J.Corey,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,3496报道合成了大量Ecteinasicdin结构类似物，通过筛选发现了结构简单但与Et-743活性相似的简化物Pt-650；A.G.Myers,et al.,J.Am.Chem.Soc.2001,123,5114；报道了与Saframycin A相比，双氢醌二甲醚分子骨架同样具有强效的抗肿瘤活性。S.Aubry,M.Lemaire,et al.,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.2007,17,2598报道了一系列五环简化物的活性研究；C.Avendano,et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry 2007,15,112报道了一类C-3，4位含有碳碳双键的Pt-650类似物的合成及体外抗肿瘤活性；Z.Z.Liu,et al.,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.2006,16,1282报道了对天然产物五环骨架芳环上的取代基进行了简化；Z.Z.Liu,et al.,Tetrahedron.2015,71,4296报道了拓扑构型是影响(–)-renieramycin G发挥抗肿瘤作用的一个重要因素，S型活性优于L构型C.Avendano,et al.,Bioorganic&MedicinalChemistry,2008,16,9065对三环简化物进行了研究，报道了三环简化物C-1位半缩醛按结构并非活性必须基团；C.Avendano,et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18,6813和文献N.Saito,et al.,Tetrahedron,2014,70,6529先后报道了该类双四氢异喹啉天然产物的三环简化物，通过简化天然产物分子骨架复杂的环系，寻找结构简单的强效抗肿瘤化合物。体外活性显示，该类三环简化物的活性均在μM水平。Lu X,Pan X,Yang Y,etal.European Journal of Medicinal Chemistry,2017,135,260-269和Lu X,Pan X,GuanB,et al.Organic&biomolecular chemistry,2020,18(2),237-249报道了通过引入四氢咔啉片段将五并环延长到六并环和七并环，完善了构效关系。
发明内容
本发明的要解决的技术问题是提供一类具有通式I的ecteinascidin结构类似物及其药学上可接受的盐；
本发明的要解决的另一个技术问题是提供含有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；
本发明的要解决的再一个技术问题是提供通式I的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
Figure BDA0002428890180000021
本发明的具有通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，结构特点之一碳骨架的C环由天然产物ecteinascidins、renieramycins以及saframycins的刚性六元环变为具有柔性的中环；本发明所涉及的这类化合物的另一个结构特点是24位连接的羧酸是芳基甲酸类、芳基丙烯酸类、马尿酸类和脂肪酸类。
本发明所涉及的具有通式Ⅰ的化合物分子中1、3、12和14位的手性中心和相关的天然产物renieramycins分子中的绝对构型一致，且为光活体。
其中，R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C6的直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的的烯基、C2-C4的炔基、C1-C6直链或支链的的烷氧基；
n选自1，2，3；
X选自O、NH、S、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基，C4-C8的杂芳基，C6-C8芳基取代的C1-C4烷基、C4-C8杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C8芳基取代的C0-C4烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的苯甲酰胺甲基、C1-C6的直链或支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的烷基胺基、C2-C6直链或支链的烯基、C2-C4炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；
优选的R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C5的直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的的烯基、C2-C3的炔基、C1-C5直链或支链的的烷氧基；
n选自1，2；
X选自O、NH、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基、C4-C6的杂芳基、C6-C8芳基取代的C1-C2烷基、C4-C6杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的苯甲酰胺甲基、C1-C5的直链或支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C5直链或支链的烷基、C1-C直链或支链的烷氧基、C1-C5直链或支链的烷基氨基、C2-C6直链或支链的烯基、C2-C3炔基、C6-C8的芳基、C4-C6的杂环芳基；
更优选的R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、CN、C1-C4的直链或支链的烷基、C2-C4直链或支链的的烯基、C2-C3的炔基、C1-C4直链或支链的的烷氧基；
n选自1，2；
X选自O、NH、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基、C4-C6的杂芳基、C6-C8芳基取代的C1-C2烷基、C4-C6杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的C0-C2苯甲酰胺甲基、C1-C4的直链或支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基；所述的芳基如：苯基、萘基；所述的杂芳基如：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；所述的C5-C6环烷基并苯基如：四氢萘基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；
最优选的R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、C1-C2的烷氧基；
n选自1，2；
X选自O、NH、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基、C5-C6的杂芳基、C6-C8芳基取代的C1-C2烷基、C5-C6杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基芳甲酰胺甲基、C1-C4的直链或支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基；所述的芳基如：苯基、萘基；所述的杂芳基如：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；所述的C5-C6环烷基并苯基如：四氢萘基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基、C6-C8的芳基、C5-C6的杂环芳基；
最优选的发明化合物选自下列小组：
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2 CH2CH3；
n选自1；
X选自O、NH；
R5可分别取自下列基团：
Figure BDA0002428890180000041
1、苯基-：苯环上的取代基可以是一个或多个；例如苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代；单取代苯环上的取代位置为2-，3-或4-位；二取代苯环上取代基的位置为2，4-、3，4-、2,3-或3,4-；三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位；这些取代基分别独立，可选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成C5-C6环烷基并苯基，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。如：四氢萘基。
Figure BDA0002428890180000042
2、2-吡啶基：2-吡啶环上的取代基可以是一个或多个；例如吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为4-和6-位；二取代吡啶环上取代基的位置为3，5-、3，4-、3，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000051
3、4-吡啶基：4-吡啶环上的取代基可以是一个或多个；例如吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为2-和3-位；二取代吡啶环上取代基的位置为2，3-、3，5-、2，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000052
4、3-吡啶基：3-吡啶环上的取代基可以是一个或多个；例如吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位2-、4-、5-和6-位；二取代吡啶环上取代基的位置为4，6-、5，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000053
5、α-萘基：α-萘基环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在萘环上4-、5-、或8-位上；二取代基为萘环上的4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000054
6、β-萘基：β-萘基环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在萘环上1-、4-、5-、或8-位上；二取代基为萘环上的1，4-、4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000061
7、4-喹啉基：4-喹啉环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在喹啉环上2-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000062
8、3-喹啉基：3-喹啉环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在喹啉环2-、4-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000063
9、2-喹啉基：2-喹啉环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在喹啉环3-、4-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000064
10、3-吲哚基：3-吲哚环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在吲哚环2-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为吲哚环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；R’为H、C1-C4直链或支链的烷基。
Figure BDA0002428890180000071
11、2-吲哚基：2-吲哚环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在吲哚环3-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为吲哚环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；R”为H、C1-C4直链或支链的烷基。
Figure BDA0002428890180000072
12、2-苯并呋喃基：2-苯并呋喃环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在苯并呋喃环3-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为苯并呋喃环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000073
13、3-苯并呋喃基：3-苯并呋喃环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在苯并呋喃环2-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为苯并呋喃环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000074
14、2-苯并噻吩基：2-苯并噻吩环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在苯并噻吩环3-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为苯并噻吩环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000081
15、3-苯并噻吩基：3-苯并噻吩环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在苯并噻吩环2-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为苯并噻吩环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000082
16、2-呋喃基：2-呋喃环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在呋喃环3-、4-或5-位上；二取代基为呋喃环上的3，4-、3，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000083
17、3-呋喃基：3-呋喃环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在呋喃环2-、4-或5-位上；二取代基为呋喃环上的2，4-、2，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000084
18、2-噻吩基：2-噻吩环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在噻吩环3-、4-或5-位上；二取代基为噻吩环上的3，4-、3，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000091
19、3-噻吩基：3-噻吩环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在噻吩环2-、4-或5-位上；二取代基为噻吩环上的2，4-、2，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000092
20、苯乙烯基：烯烃碳碳双键可以为Z-构型或E-构型；苯环上的取代基可以是一个或多个；例如苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代；单取代苯环上的取代位置为2-，3-或4-位；二取代苯环上取代基的位置为2，4-、3，4-、2,3-或3,4-；三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位；这些取代基分别独立，可选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；当二取代苯环上的取代基位置为2,3-或3,4-时，相邻的两个取代基可以相互连接成五元或六元环，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。
Figure BDA0002428890180000093
21、苯甲酰甲胺基：苯环上的取代基可以是一个或多个；例如苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代；单取代苯环上的取代位置为2-，3-或4-位；二取代苯环上取代基的位置为2，4-、3，4-、2,3-或3,4-；三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位；这些取代基分别独立，可选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；当二取代苯环上的取代基位置为2,3-或3,4-时，相邻的两个取代基可以相互连接成五元或六元环，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。
Figure BDA0002428890180000101
22，1-异喹啉基：1-异喹啉环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在异喹啉环3-、4-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000102
23，3-异喹啉基：3-异喹啉环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在异喹啉环1-、4-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000103
24，4-异喹啉基：4-异喹啉环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在异喹啉环1-、3-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
Figure BDA0002428890180000104
25，吡嗪基，吡嗪环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在吡嗪环2-位上；二取代基为吡嗪环上的2，3-、2，5-、2，6-位，三取代基为吡嗪环上的2，3，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
26、烷基-：C1-C4的直链或支链的烷基；例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
最优选的式I所示的化合物包括但不限定于I B所示的化合物
Figure BDA0002428890180000111
所述的
Figure BDA0002428890180000112
选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯乙烯基，吡嗪基、苯甲酰氨甲基、C1-C6的直链或支链烷基；
R7表示一个或多个取代基、这些取代基可以和
Figure BDA0002428890180000113
在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自H、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B1所示的化合物
Figure BDA0002428890180000114
R71选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成C5-C6环烷基并苯基，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。如：四氢萘基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B2所示的化合物
Figure BDA0002428890180000121
R72选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B3所示的化合物
Figure BDA0002428890180000122
R73选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B4所示的化合物
Figure BDA0002428890180000131
R74选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B5所示的化合物
Figure BDA0002428890180000132
R75选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B6所示的化合物
Figure BDA0002428890180000133
R76选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B7所示的化合物
Figure BDA0002428890180000141
R77选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基；
R”为H、C1-C4直链或支链的烷基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B8所示的化合物
Figure BDA0002428890180000142
R78选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B9所示的化合物
Figure BDA0002428890180000151
R79选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B10所示的化合物
Figure BDA0002428890180000152
R710选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B11所示的化合物
Figure BDA0002428890180000153
R711选自C1-C6的直链或支链的烷基；例如，甲基、乙级、异丙基、叔丁基等。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B12所示的化合物
Figure BDA0002428890180000161
R712选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B13所示的化合物
Figure BDA0002428890180000162
R713选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
最优选的式I B所示的化合物包括但不限定于I B14所示的化合物
Figure BDA0002428890180000163
R714选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基氨基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C3炔基。
本发明的C1-C6直链或支链烷基中优选的是C1-C5直链或支链烷基。本发明的C1-C5直链或支链烷基中优选的是C1-C4直链或支链烷基。本发明的C1-C4直链或支链烷基中优选的是甲基或乙基。
本发明的C2-C6烯基中优选的是C2-C5烯基。本发明的C2-C5烯基中优选的是C2-C4烯基。本发明的C2-C4烯基中优选的是乙烯基。
本发明的C2-C6炔基中优选的是C2-C4炔基。本发明的C2-C4炔基中优选的是C2-C3炔基。本发明的C2-C3炔基中优选的是乙炔基。
优选的C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基。
优选的是C1-C4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。
优选的芳基选自苯基、萘基。
优选的杂芳基选自吡啶基、呋喃基、吡嗪基，噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基。
所述的卤素选自、F、Cl、Br、I。
以上优选化合物与酸形成的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。
本发明中的具有通式(Ⅰ)的ecteinascidins类似物及其药学上可接受的盐的某些步骤的合成方法在下列有关文献中已有所涉及，可参考文献Corey,E.J.etal.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202；Fukuyama,T.et al.,J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552；Cuevas,C.et al.,Org.Lett.2000,2,2545；Cuevas,C.et al,J.Org.Chem.2003,68,8859；Zhu,J.et al,J.Am.Chem.Soc.2006,128,87；Danishefsky,S.J.et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1754；Chandrasekhar,S.et al.,Tetrahedron,2006,62,12098；Williams,R.M.et al.,Org.Lett.2006,8,3299；Williams,R.M.et al.,J.Org.Chem.2008,73,9594；Avendano,C.et al.,Tetrahedron,2005,61,7447；Avendano,C.et al.,Tetrahedron,2009,65,2201；Liu,Z.Z.et al.,Tetrahedron Lett.2003,44,7091；Liu,Z.Z.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1282；Lu X,Pan X,Yang Y,etal.European Journal of Medicinal Chemistry,2017,135,260-269；Lu X,Pan X,GuanB,et al.Organic&biomolecular chemistry,2020,18(2),237-249。
具体的制备路线如下：
Figure BDA0002428890180000181
其中，R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C6的直链或支链的烷基、C2-C6的直链或支链烯基、C2-C4的炔基、C1-C6的直链或支链烷氧基；
n选自1，2，3；
X选自O、NH、S、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基，C4-C8的杂芳基，C6-C8芳基取代的C1-C4直链或支链烷基、C4-C8杂芳基取代的C1-C4直链或支链烷基、C6-C8芳基取代的C0-C4直链或支链烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的芳甲酰胺甲基，C1-C6的直链或支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烷基胺基、C1-C8直链或支链烷氧C1-C8直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C2-C6直链或支链炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
步骤一：将原料溶于有机溶剂，缓慢滴加盐酸，反应完后蒸干溶剂，用有机溶剂将其溶解并用Fmoc-OSu或FmocCl保护胺基，优选Fmoc-OSu，反应完毕后调PH至酸性，得到A’-2；反应可选择的溶剂包括二氯甲烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮；
步骤二：将中间体A’-2溶于有机溶剂中，加入TBSCl和有机碱，得到A’-3；反应可选择的溶剂包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮；
步骤三：采用中间体A’-3，与酰氯化试剂反应生成A’-4，酰氯化试剂包括氯化亚砜，草酰氯。步骤四：采用中间体A’-4，通过Arndt-Eistert反应得到A’-5；
步骤五：采用中间体A’-5，溶于甲醇与苯甲酸银与适宜的碱反应得到A’-6，优选的碱为碳酸钠；
步骤六：采用中间体A’-6，在碱性条件下脱除Fmoc保护基，得到A’-7，适宜的碱包括二乙胺、哌啶；
步骤七：采用A’-7，脱除TBS保护得到A’-8，适宜的条件包括四丁基氟化铵、盐酸；
步骤八：采用A’-8，与苄氧乙醛在酸性条件下反应得到A’-9，适宜的酸性条件包括三氟乙酸，三氟甲磺酸；
步骤九：采用A’-9，在氢化铝锂存在下还原酯得到A’-10；
步骤十：将中间体A’-9溶于有机溶剂中，加入TBSCl和有机碱，得到A’；反应可选择的溶剂包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮；
步骤十一：采用四氢异喹啉前体化合物A’和羧酸前体化合物B’在BOPCl的作用下，在无水二氯甲烷中，室温反应48h，得中间体化合物1’；适宜的缩合剂包括DCC、EDCI、HATU；适宜的反应温度为-30℃～30℃；最适的反应温度为25℃；反应可选择的溶剂包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮；
步骤十二：采用中间体化合物1’，在甲酸，四氢呋喃和水的作用下，选择性脱除烷基氧原子上的叔丁基二甲基硅基保护基团，得到中间体化合物2’；
步骤十三：采用中间体化合物2’，通过Swern氧化的方法，得到中间体化合物3’；
步骤十四：采用中间体化合物3’，在四丁基氟化铵的作用下，脱去苯环氧原子的叔丁基二甲基硅基保护基团，得到中间体化合物4’；
步骤十五：采用中间体化合物4’，在三氟乙酸、三氟甲磺酸、冰乙酸、无水甲酸、以及路易斯酸的作用下，脱掉氮原子上的叔丁氧羰基保护基团，之后发生分子内的PS环合反应，得到中间体化合物5’；
步骤十六：采用中间体化合物5’，在甲醛水溶液和氰基硼氢化钠的作用下，对氮原子进行甲基化，得到中间体化合物6’；
步骤十七：采用中间体化合物6’，在10％氢氧化钯/碳催化下，通入氢气，在50psi的压力下，室温脱掉氧原子上的苄基保护基团，得到中间体化合物7’；
步骤十八：采用中间体化合物C’，在氧化剂的氧化下或者在催化剂存在下和空气中的氧气反应，得到中间体化合物D’；
步骤十九：采用中间体化合物C’，在缩合剂EDCI的作用下，和取代基R5为前面通式I所列举情况的羧酸进行脱水缩合，得到具有通式I的目标产物。R5的定义和前述相同。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明中的化合物可以和其他抗癌药物一起用于治疗肿瘤，这也是本发明的一部分，这些抗癌药物包括：taxol,paclitaxel,taxotere,docetaxel,vincristine,vinblastine,5-fluorouracil,cytarabine,gemcitabine,pentostatin,methotrexane,cyclophosphamide,ifosphamide,adriamycin,doxorubicin,pharmorubicin,epirubicin,etoposide,tamoxifen,flutamide,leuprorelin,goserelin,cyorotrone,octreotide,herceptin,cis-platin,carboplatin,oxaplatin,dexamethasone等。
本发明的化合物还可与属于以下各类抗肿瘤药物中的化合物联合使用，这也是本发明的一部分，这些药物包括：紫杉醇类、鬼臼毒素类、长春碱类、氮芥类、蒽醌类、雌激素类、抗雌激素类、雄激素类、抗雄激素类、抗体衍生物类、铂类、基质蛋白酶抑制剂类等。
本发明的化合物也可以和属于下列各类抗肿瘤药物的化合物联合使用，这也构成本发明的一部分，这些抗肿瘤药物包括：微管蛋白调节剂、抗代谢药物、烷基化药物、以DNA为靶标的抗肿瘤药物、以拓扑异构酶为靶标的药物、激素类和激素激动剂或拮抗剂、以癌细胞内信号传导为靶标的药物、基因治疗或反义治疗药物、抗体治疗药物、海洋来源的活性化合物、激素类似物、抗炎药物或止吐药物。
本发明的化合物单独或作为药用活性成分可用于治疗患有自白血病、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌等病人。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果：本发明的化合物均具有新颖的分子骨架，天然产物的分子骨架是“66666”五并环结构，本发明的化合物的分子骨架是将C环扩充成中环结构，丰富了化合物库；长久以来一致认为这类天然产物的刚性骨架对保持药理活性起至关重要作用，我们通过将分子骨架的刚性六元环变为柔性的中环，解除了刚性骨架限制来探究其构效关系以探究其活性，完善了构效关系，使寻找先导化合物的思维不局限于刚性结构，有利于发现新的先导化合物；通过体外抗肿瘤实验发现，衍生物为杂环化合物时活性最好，对该类型天然产物的开发提供了有力的数据支持。经过体外抗肿瘤测试发现本发明大部分化合物具有良好的抗肿瘤效果，在医药领域有利于对抗肿瘤新药的开发。
具体实施方式
下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
化合物1-21的制备
可由共同前体伯醇D经一步酰化反应制备，伯醇D是经由四氢异喹啉中间体A和羧酸中间体B经多步反应制备的。其中羧酸中间体B的制备方法可参考文献Liao X W,Liu W,Dong W F,et al.Tetrahedron,2009,65(29-30),5709-5715。合成片段A的重要起始原料A-1的制备方法可参考文献Dong W,Liu W,Liao X,et al.The Journal of organicchemistry,2011,76(13),5363-5368。
1、四氢异喹啉中间体A的制备：
Figure BDA0002428890180000221
(a)HCl,NaHCO3,Fmoc-OSu,1,4-dixone,95℃ to rt；(b)TBSCl,Imidazole,CH2Cl2；(c)SOCl2,CH2Cl2,Reflux；(d)TMSCH2N2,CH2Cl2,0℃；(e)Na2CO3,Silver benzoate,MeOH,rt；(f)DEA,CH2Cl2,0℃ to rt；(g)HCl,MeOH,50℃；(h)BnOCH2CHO,
Figure BDA0002428890180000222
molecularsieves,CH2Cl2-CF3CH2OH,0℃；(i)LiAlH4,THF,0℃；(j)TBSCl,Imidazole,CH2Cl2.
中间体A-2的制备：将5g中间体A-1溶于90mL二氧六环中，缓慢滴加90mL4N盐酸，升温至95℃反应19小时后蒸干溶剂，用180mL丙酮将其溶解并相继加入400mL饱和NaHCO3水溶液和6.6g Fmoc-OSu，室温搅拌18小时，蒸出大部分丙酮，余下水相用1N盐酸调PH至2，乙酸乙酯萃取，用食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干并柱层析得7g白色固体产物，收率88％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.93–7.82(m,2H),7.65(t,J＝8.2Hz,2H),7.40(t,J＝5.8Hz,2H),7.30(q,J＝7.8Hz,3H),6.61(s,1H),6.47(s,1H),4.19(ddd,J＝29.2,15.7,6.3Hz,3H),4.08–3.98(m,1H),3.61(s,3H),2.98–2.88(m,1H),2.76–2.66(m,1H),2.09(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.2,155.8,149.5,144.3,143.9,143.8,140.7,140.7,130.3,129.0,127.7,127.1,125.4,125.3,121.8,121.4,120.2,120.1,115.3,65.6,59.2,46.7,36.5,25.9,15.8。
中间体A-3的制备：将7g中间体A-2溶于30mLDMF中，加入7.1g TBSCl和6.4g咪唑，室温反应4小时，用300mL乙酸乙酯稀释反应液，有机相用水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机相并柱层析得7.5g黄色油状产物，产率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.72–7.62(m,3H),7.40(dt,J＝7.2,2.8Hz,2H),7.269(ddd,J＝16.8,7.2,7.2Hz,2H),6.68(s,2H),4.22–4.09(m,4H),3.61(s,3H),2.95(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.75(dd,J＝14.0,10.4Hz,1H),2.13(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,3H),0.13(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.5,156.1,149.6,147.8,147.7,143.9,143.8,140.8,140.7,133.5,131.2,127.7,127.1,125.4,125.3,124.3,121.7,120.2,119.5,115.2,65.7,59.4,55.7,46.7,35.9,25.9,25.6,18.0,15.9,-3.1,-4.6,-4.7.
中间体A-4的制备：将1.7g中间体A-3溶于20mL无水二氯甲烷中，缓慢滴加0.22mL氯化亚砜，反应回流1.5小时，蒸干溶剂，粗品直接用于下步反应。
中间体A-5的制备：将粗产品A-4溶于10mL无水二氯甲烷中，将其缓慢滴入4mL三甲基硅基重氮甲烷(2M的正己烷溶液)，-10℃反应3小时。蒸干溶液并柱层析得白色固体产物1.2g，产率73％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),6.58(s,1H),6.51(s,1H),5.29(d,J＝5.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.45-4.38(m,2H),4.19(t,J＝6.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.21(s,3H),1.00(s,9H),0.16(s,6H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ193.0,155.8,148.9,148.9,143.9,143.8,141.5,141.5,132.6,131.4,127.9,127.2,127.2,125.2,125.2,124.6,120.2,120.1,119.9,67.0,59.9,58.9,54.6,47.4,37.9,25.8,18.4,16.2,-4.5.
中间体A-6的制备：将20g中间体A-5溶于330mL无水甲醇中，加入10.9g碳酸钠和3.1g苯甲酸银，超声反应2小时，过滤，滤液旋干并柱层析得白色固体16.3g，收率81％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),6.59(s,1H),6.52(s,1H),5.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(d,J＝6.4Hz,2H),4.22–4.16(m,2H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),2.85(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),2.71(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.53(tt,J＝16.4,8.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.00(s,9H),0.17(s,6H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.3,155.8,148.8,148.6,144.1,141.4,132.9,132.5,127.8,127.2,125.2,124.6,120.1,120.0,66.9,59.9,51.9,49.5,47.4,39.7,37.2,25.8,18.4,16.1,-4.4.
中间体A-7的制备：将1g中间体A-6溶于2mL无水二氯甲烷，滴加2mL二乙胺，室温反应3小时，蒸干溶剂并柱层析得黄色油状产品0.4g，产率93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.46–3.31(m,1H),2.60(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.48(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),2.45(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),2.29(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),2.21(s,3H),0.99(s,9H),0.16(s,6H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ173.0,148.6,148.3,134.0,132.3,124.5,119.9,59.8,51.6,49.7,43.5,41.7,25.8,18.3,16.1,-4.5.
中间体A-8的制备：将0.4g中间体A-7溶于10mL甲醇，滴加1.1mL浓盐酸，升温至50℃反应2小时，蒸干溶剂并柱层析得白色固体盐0.28g，收率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.23(s,2H),6.47(s,1H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.16(t,J＝1.2Hz,2H),2.87(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),2.67(dd,J＝16.4,7.6Hz,1H),2.63(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),2.56(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.3,150.1,144.9,131.2,131.1,121.9,115.4,59.3,51.9,49.0,48.7,37.6,35.9,15.9.
中间体A-9的制备：将1.4g中间体A-8溶于32mL二氯甲烷-三氟乙醇混合溶液(7：1)，加入0.69mL冰乙酸和
Figure BDA0002428890180000241
分子筛，随后0℃下缓慢滴加苄氧乙醛的二氯甲烷溶液，保持0℃搅拌6小时，过滤，饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得棕红色油状液体1.5g，收率73％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.26(m,5H),6.44(s,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),4.02(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.21(dtd,J＝10.0,6.4,3.6Hz,1H),2.64–2.48(m,4H),2.24(s,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ172.5,146.6,144.3,138.2,132.4,129.0,128.5,127.9,127.8,122.2,120.3,74.2,73.4,60.7,53.8,51.8,49.6,40.9,36.5,29.8,15.8.
中间体A-10的制备：将0.1g中间体A-9溶于1mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，缓慢加入10mg四氢铝锂，在0℃反应5分钟。冰浴下缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，抽滤，滤液减压蒸除大部分四氢呋喃，残留物用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得60mg无色油状产物，收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.21(m,5H),6.42(s,1H),4.61–4.41(m,3H),4.09(d,J＝9.3Hz,1H),3.65–3.52(m,6H),2.94(d,J＝7.0Hz,1H),2.63(d,J＝15.3Hz,1H),2.54(d,J＝11.5Hz,1H),2.14(s,3H),1.80(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.67(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ146.8,144.3,138.4,131.7,129.1,128.3,127.6,127.5,121.1,72.2,60.1,58.2,53.5,51.3,15.5.
四氢异喹啉中间体A的制备：将0.1g中间体A-10溶于1mL二甲基甲酰胺中，加入0.12g咪唑室温搅拌5分钟，加入0.17g叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌18小时。反应毕，饱和食盐水洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析得黄色油状液体0.14g，收率85％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.32–7.22(m,5H),6.55(s,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.89(ddd,J＝12.0,6.4,5.6Hz,1H),3.80(ddd,J＝12.0,6.4,5.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.55(t,J＝8.0Hz,1H),2.90–2.82(m,1H),2.74(s,1H),2.56(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),2.47–2.41(m,1H),2.18(s,3H),1.70(hept,J＝7.6,6.8Hz,2H),0.98(s,9H),0.88(s,9H),0.26(s,3H),0.09(s,3H),0.06(s,6H),0.06(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.3,145.4,138.6,133.3,128.8,128.2,128.2,128.2,127.5,127.3,123.8,72.4,60.5,59.7,54.0,50.1,26.0,25.9,18.4,18.0,17.9,15.5,15.4,-3.1,-3.7,-5.3,-4.6,-5.4,-5.4.
2、前体胺C的制备：
Figure BDA0002428890180000251
(a)BOPCl,Et3N,CH2Cl2,-25℃ to rt；(b)HCOOH,THF,H2O,rt；(c)Dess-Martinperiodinane,CH2Cl2；(d)TBAF,THF,rt；(e)TFA,CH2Cl2,0℃；(f)HCHO(37％),NaBH3CN,CH3COOH,CH3OH,rt；(g)Pd(OH)2,H2(50psi),CH3COOH,CH3OH,rt；(h)salcomine,CH3CN,rt；(i)R7COOH,EDCI,DMAP,rt.
中间体1的制备：将3.4g四氢异喹啉中间体A与3.9g羧酸中间体B溶于60mL二氯甲烷中，依次加入1.8g BOPCl和1.6mL三乙胺，氩气保护室温搅拌三天。加入二氯甲烷稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得棕红色油状液体5.5g，收率87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.20(m,5H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),6.18(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),5.10–4.96(m,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.46–4.32(m,3H),3.76(dd,J＝10.4,4.8Hz,3H),3.69(dd,J＝6.4,3.6Hz,2H),3.63(d,J＝4.4Hz,6H),2.98(td,J＝15.2,14.4,6.4Hz,2H),2.78(dd,J＝17.6,10.8Hz,2H),2.34(d,J＝3.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.23(s,1H),2.21(s,3H),2.03(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),1.85(ddd,J＝19.3,13.6,6.6Hz,1H),1.31(s,9H),1.03(s,9H),0.97(s,9H),0.88(s,10H),0.26(s,3H),0.20(s,3H),0.12(d,J＝6.0Hz,6H),0.04(s,3H),0.02(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.0,154.6,149.1,147.9,147.5,145.2,138.7,132.7,132.1,130.7,128.9,128.3,127.7,127.3,124.0,123.6,122.2,119.4,78.9,73.0,71.4,61.5,60.1,60.1,50.4,50.4,48.7,41.3,40.3,33.7,28.4,28.3,28.2,26.3,26.1,26.1,25.8,18.8,18.4,18.3,17.1,16.0,-3.6,-4.1,-4.5,-4.5,-5.2,-5.2,-5.3.
中间体2的制备：将5.4g中间体1溶于80mL四氢呋喃-甲酸-水(6：3：1)混合溶液中，室温反应1.5小时，碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，柱层析得4.4g产品，收率91％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.17(m,5H),6.60(s,1H),6.52(s,1H),6.10(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),5.45(d,J＝10.0Hz,1H),5.34(td,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.65–4.58(m,1H),4.56(d,J＝12.4Hz,1H),4.35(d,J＝12.0Hz,1H),4.02(s,1H),3.83(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),3.74(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.61(s,3H),3.56–3.50(m,1H),2.97(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),2.87(dd,J＝14.0,9.2Hz,1H),2.72(dd,J＝16.0,7.2Hz,1H),2.56(dd,J＝16.0,3.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),2.13–2.02(m,1H),1.67(ddt,J＝14.0,8.4,4.8Hz,1H),1.31(s,9H),1.01(s,9H),0.97(s,9H),0.26(s,3H),0.18(s,3H),0.12(s,3H),0.10(s,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ172.7,155.9,149.2,147.9,147.6,145.4,138.6,133.1,131.7,130.6,128.5,128.3,127.5,127.4,123.7,123.4,121.8,119.4,80.2,73.1,71.7,60.2,60.1,57.7,49.9,49.0,47.6,41.0,39.3,33.9,28.2,26.3,25.7,18.8,18.3,17.1,15.9,-3.7,-4.1,-4.5,-4.6.
中间体3的制备：将5.2g中间体2溶于270mL无水二氯甲烷中，加入3.4g戴斯-马丁氧化剂，室温反应2小时。饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗产品直接用于下步反应。
中间体4的制备：将中间体3粗品溶于60mL四氢呋喃中，向其中加入19mL(1mol·L-1)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压蒸除大部分四氢呋喃，加入二氯甲烷溶解浓缩物，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得淡黄色油状液体3.2g，两步总收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝2.4Hz,1H),9.003(d,J＝2.4Hz,1H),7.34–7.17(m,5H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.82(s,1H),5.31(dt,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.47(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),4.39(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),3.818(t,J＝10.4Hz,1H),3.76–3.69(m,1H),3.63(d,J＝2.8Hz,3H),3.61(d,J＝2.8Hz,3H),3.47(dt,J＝13.6,2.8Hz,1H),3.33–3.32(m,2H),3.30–3.22(m,1H),3.07–2.87(m,3H),2.78–2.67(m,1H),2.25(d,J＝2.4Hz,3H),2.18(d,J＝2.0Hz,3H),1.17(d,J＝2.4Hz,9H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.3,168.6,151.4,149.2,146.5,145.8,145.0,138.9,132.2,132.0,131.5,129.9,128.5,127.8,127.7,120.6,119.6,117.8,116.4,82.4,72.5,72.1,60.3,60.1,59.7,50.9,50.5,47.3,41.4,35.8,27.6,17.1,15.9.
中间体5的制备：冰浴中将2g中间体4溶于60mL无水二氯甲烷中，缓慢滴加20mL三氟乙酸，冰浴搅拌3小时。反应毕，蒸除大部分三氟乙酸，乙酸乙酯稀释，饱和NaHCO3将反应液pH值调至8，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体1.1g，收率65％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18(dt,J＝6.0,2.0Hz,3H),7.11(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),6.54(s,1H),5.92(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.46–4.33(m,3H),4.28(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.58(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),3.32(dd,J＝18.4,10.0Hz,1H),3.04(dd,J＝18.0,2.8Hz,1H),2.95–2.74(m,2H),2.58(ddd,J＝18.0,13.6,7.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.28(s,3H),1.75(ddd,J＝18.0,9.2,8.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ174.9,145.9,144.7,143.6,143.3,138.2,131.9,130.0,129.4,128.5,128.5,128.3,127.8,127.6,127.5,120.8,120.4,118.4,73.0,72.6,61.4,60.7,56.4,51.3,50.7,45.3,44.1,35.7,32.6,16.9,16.0.
中间体6的制备：将0.4g中间体5溶于6mL无水甲醇中，依次加入0.7mL 37％的甲醛水溶液，85mg氰基硼氢化钠和0.7mL冰醋酸，室温反应1小时。反应毕，冰浴下饱和Na2CO3淬灭反应，并调pH至9，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体0.3g，收率73％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.21–7.14(m,3H),7.11(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),6.53(s,1H),6.17(s,1H),5.82(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.45–4.36(m,2H),4.12(dt,J＝10.4,1.2Hz,1H),3.95(dt,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.82(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.77(s,3H),3.60(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),3.37(dd,J＝18.4,10.4Hz,1H),2.88(d,J＝2.4Hz,1H),2.84(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),2.57(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),2.53(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),2.37(s,3H),2.28(s,6H),1.56(dt,J＝15.2,8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ174.8,146.0,144.9,144.8,143.8,138.3,132.1,129.9,129.2,128.3,127.9,127.6,127.5,125.0,121.0,120.3,118.1,73.0,72.6,63.0,61.4,60.7,52.8,51.6,50.6,44.5,43.0,35.9,27.1,16.9,15.9.
中间体C的制备：将0.5g中间体6置于氢化瓶中，加入50mL无水甲醇溶解，依次加入1.1g Pd(OH)2/C和1mL冰醋酸，通入氢气，于50psi压力下反应24小时。过滤，滤液于冰浴下用饱和Na2CO3水溶液调pH值至9，整除大部分甲醇，乙酸乙酯溶解，饱和NaCl洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体0.26g，收率71％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.52(s,1H),6.50(s,1H),6.14(s,1H),5.95(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.53(s,1H),4.40(ddd,J＝12.8,8.8,4.0Hz,1H),4.11(t,J＝9.2Hz,1H),3.89(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,6H),3.73(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.57(t,J＝9.6Hz,1H),3.33(dd,J＝18.0,10.4Hz,1H),2.93(dd,J＝18.0,2.8Hz,1H),2.86(t,J＝14.0Hz,1H),2.65–2.53(m,2H),2.27(s,6H),2.26(s,3H),1.82(dt,J＝15.2,9.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ178.9,145.7,145.5,144.3,143.2,132.3,129.9,128.6,127.6,122.7,122.3,120.3,118.8,68.4,62.6,60.9,60.9,54.7,52.9,52.2,43.9,43.0,35.7,25.8,15.9,15.9.
中间体D的制备：将20mg中间体C溶于1mL无水乙腈中，加入28mg双水杨酰胺乙基钴，室温反应1小时，过滤，减压蒸干，柱层析得16mg，产率76％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.64(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.51(ddd,J＝13.2,9.6,4.8Hz,1H),4.02(s,3H),4.01(s,3H),3.96–3.90(m,1H),3.85–3.77(m,1H),3.72(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.51(t,J＝8.4Hz,1H),3.30(s,1H),3.09(dd,J＝16.4,4.8Hz,1H),2.97(dd,J＝5.6,2.0Hz,2H),2.66(dd,J＝15.2,11.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.26(dd,J＝16.4,12.0Hz,1H),1.97(s,1H),1.96(s,1H),1.70–1.64(m,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.1,185.7,182.6,180.5,175.6,155.6,155.4,142.0,141.3,137.9,137.0,129.6,128.7,65.9,62.1,61.2,61.1,53.5,51.1,49.0,44.0,42.9,29.8,27.0,20.1,9.0.
3、化合物1-21的制备
化合物1的制备：
Figure BDA0002428890180000271
将10mg前体伯醇D溶于1mL二氯甲烷中，室温下加入5mg苯甲酸，6mgEDCI和5mgDMAP，氩气保护下室温反应1小时。二氯甲烷稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析，得白色固体6mg，收率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.55–7.50(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),5.93(t,J＝5.6Hz,1H),4.56(td,J＝12.0,11.2,5.6Hz,2H),4.38(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.96–3.92(m,1H),3.79(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),3.11(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.96(d,J＝2.4Hz,1H),2.94(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),2.63(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.25(dd,J＝16.4,12.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.91(s,3H),1.65–1.58(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.9,185.6,182.6,180.1,173.0,166.4,155.8,155.4,141.8,141.3,137.9,137.2,133.4,129.7,129.6,129.4,128.7,128.5,64.9,62.3,61.2,61.1,51.1,49.8,48.3,43.8,43.0,27.0,20.1,9.0,8.9.
化合物2的制备：
Figure BDA0002428890180000281
化合物2的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成间三氟甲基苯甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),5.92(t,J＝6.0Hz,1H),4.61–4.51(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.98(s,3H),3.94(dq,J＝4.4,2.4Hz,1H),3.84–3.77(m,1H),3.14(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.94(dd,J＝10.4,2.4Hz,2H),2.66(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.23(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.64–1.56(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.9,185.5,182.6,180.2,173.2,165.1,155.7,155.4,141.9,141.4,137.8,137.1,132.9,130.5,130.0,129.9(q,J＝19.2Hz),129.5,129.4,128.5,126.7(q,J＝14.0Hz),65.4,62.2,61.2,61.1,51.1,49.7,48.4,44.0,43.0,27.0,20.0,8.9.
化合物3的制备：
Figure BDA0002428890180000282
化合物3的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成对氯苯甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81–7.74(m,2H),7.39–7.32(m,2H),5.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(dt,J＝9.6,6.0Hz,1H),4.52(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.32(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.96–3.91(m,1H),3.79(dd,J＝11.6,6.8Hz,1H),3.13(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),3.03–2.85(m,2H),2.63(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(dd,J＝16.8,12.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.64–1.57(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.8,185.6,182.6,180.2,173.0,165.5,155.7,155.4,141.8,141.4,140.0,137.8,137.1,131.1,129.4,129.1,128.6,128.0,65.0,62.3,61.2,61.1,51.1,49.6,48.3,43.8,43.0,27.0,20.1,9.0.
化合物4的制备：
Figure BDA0002428890180000291
化合物4的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成对乙基苯甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.90(t,J＝5.2Hz,1H),4.60–4.49(m,2H),4.39(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.95(dt,J＝7.6,2.4Hz,1H),3.80(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),3.10(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.95(dd,J＝10.4,2.4Hz,2H),2.72–2.58(m,3H),2.39(s,3H),2.25(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.66–1.61(m,1H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.8,185.6,182.6,180.1,173.0,166.4,155.8,155.4,150.3,141.8,141.3,137.9,137.2,129.8,129.5,128.4,128.2,127.0,64.8,62.3,61.2,61.1,51.2,50.0,48.3,43.8,43.0,29.1,27.1,20.1,15.2,9.0,9.0.
化合物5的制备：
Figure BDA0002428890180000292
化合物5的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成对甲氧基苯甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝9.2Hz,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,2H),5.92(t,J＝5.6Hz,1H),4.61–4.53(m,1H),4.50(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.34(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.96–3.90(m,1H),3.85(s,3H),3.78(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),3.10(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),3.02–2.86(m,2H),2.68–2.53(m,1H),2.38(s,3H),2.26(dd,J＝16.8,12.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.65–1.56(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.7,185.5,182.5,180.0,172.8,166.0,163.6,155.7,155.2,141.7,137.8,137.0,131.6,129.3,128.3,121.8,113.8,64.4,62.2,61.0,60.9,55.5,51.0,49.7,48.2,43.6,42.9,26.8,20.0,14.1,8.8.
化合物6的制备：
Figure BDA0002428890180000301
化合物6的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成2-萘甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(s,1H),7.93–7.78(m,4H),7.64–7.51(m,2H),5.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(dd,J＝11.2,5.6Hz,2H),4.42(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.98(s,6H),3.97–3.95(m,1H),3.80(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.13(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),3.07–2.86(m,2H),2.64(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.30(dd,J＝16.8,12.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.80(s,3H),1.65(ddd,J＝15.2,9.6,6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.6,185.5,182.4,180.1,172.8,166.4,155.7,155.2,141.2,137.8,137.0,135.6,132.4,131.3,129.4,129.3,128.5,128.4,128.4,127.8,126.8,126.7,124.9,64.8,62.2,61.0,60.9,51.0,49.7,48.2,43.7,42.9,26.9,20.0,8.8,8.7.
化合物7的制备：
Figure BDA0002428890180000302
化合物7的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成肉桂酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.45(dd,J＝6.8,2.8Hz,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,2H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),6.21(d,J＝16.0Hz,1H),5.77(t,J＝4.4Hz,1H),4.56(ddd,J＝12.4,9.6,5.6Hz,1H),4.41(d,J＝4.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.99(s,3H),3.95(dq,J＝7.6,2.8,2.4Hz,1H),3.81(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.11(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),2.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),2.64(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.34–2.22(m,1H),1.96(s,3H),1.92(s,3H),1.63(ddd,J＝15.2,9.6,6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ182.6,173.1,166.5,155.4,146.1,141.9,141.3,137.7,137.3,134.1,130.8,129.6,129.1,128.5,128.4,117.1,65.1,62.3,61.2,61.1,51.2,50.4,48.3,43.9,43.0,27.2,20.1,9.0.
化合物8的制备：
Figure BDA0002428890180000311
化合物8的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成间三氟甲基肉桂酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58–7.50(m,2H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.80(t,J＝4.8Hz,1H),4.56(td,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.47–4.35(m,2H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.97–3.91(m,1H),3.81(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),3.12(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),3.01–2.94(m,2H),2.65(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(dd,J＝16.4,11.6Hz,1H),1.97(s,3H),1.93(s,3H),1.67–1.58(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.7,182.7,180.2,173.1,166.0,155.8,155.4,144.3,141.9,141.3,137.7,137.2,134.9,131.3,129.7,129.5,128.5,127.1(q,J＝14.4),125.0(q,J＝17.6),119.1,65.2,62.3,61.2,61.1,51.2,50.3,48.3,43.9,43.1,29.9,27.2,20.1,8.9.
化合物9的制备：
Figure BDA0002428890180000312
化合物9的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成3,5-二甲氧基肉桂酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,2H),6.49(t,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝16.0Hz,1H),5.78(t,J＝4.4Hz,1H),4.56(td,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.95(d,J＝7.2Hz,1H),3.87–3.84(m,1H),3.82(s,6H),3.11(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.98(dd,J＝11.6,2.4Hz,2H),2.64(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.27(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),1.96(s,3H),1.92(s,3H),1.63(ddd,J＝16.0,9.6,7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.7,182.6,180.2,173.1,166.5,161.2,155.8,155.4,146.1,141.3,137.2,137.2,135.9,129.6,128.5,117.6,106.2,103.1,65.1,62.3,61.2,61.1,55.6,51.2,50.4,48.3,43.8,43.0,27.2,20.2,9.0.
化合物10的制备：
Figure BDA0002428890180000321
化合物10的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成马尿酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.74(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.46–7.41(m,2H),6.56(t,J＝4.8Hz,1H),5.73(t,J＝4.8Hz,1H),4.61–4.51(m,1H),4.41(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.06(dd,J＝7.8,5.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.94(td,J＝5.2,1.6Hz,1H),3.87–3.79(m,1H),3.14(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.96(d,J＝4.8Hz,2H),2.65(dd,J＝15.2,11.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(dd,J＝16.8,12.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.94(s,3H),1.67–1.59(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.1,185.5,184.6,182.6,180.3,173.4,169.7,167.5,155.6,155.4,148.1,142.0,141.8,137.1,133.6,132.0,129.4,128.8,127.3,65.9,62.3,61.2,61.1,51.1,50.1,48.4,43.9,43.0,42.0,29.9,27.2,20.1,9.0.
化合物11的制备：
Figure BDA0002428890180000322
化合物11的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成2-吲哚甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),7.70–7.60(m,1H),7.42–7.38(m,1H),7.34(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H),5.93(t,J＝5.2Hz,1H),4.62(td,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.51(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.42(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),3.98–3.94(m,1H),3.80(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),3.15(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),3.06–2.97(m,1H),2.91(ddd,J＝20.8,8.0,1.2Hz,1H),2.65(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.32(dd,J＝16.4,11.6Hz,1H),1.96(s,3H),1.83(s,3H),1.62(ddd,J＝15.6,10.0,6.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.6,185.6,182.6,180.4,173.0,161.3,155.7,155.4,141.7,141.6,137.6,137.2,137.1,129.6,128.7,127.4,126.5,126.0,122.8,121.2,112.2,109.4,64.8,62.3,61.2,61.1,51.2,49.9,48.4,43.7,43.0,27.0,20.1,9.0,8.9.
化合物12的制备：
Figure BDA0002428890180000331
化合物12的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成3-喹啉甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.24(s,1H),8.72(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),5.98(t,J＝5.6Hz,1H),4.67(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.58(ddd,J＝12.0,9.6,5.2Hz,1H),4.40(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.99(s,3H),3.95(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.80(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.16(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.96–2.89(m,2H),2.66(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.24(dd,J＝16.0,4.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.85(s,3H),1.68–1.61(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.6,185.4,182.4,180.1,173.1,155.6,155.3,141.7,141.3,137.7,136.9,132.3,129.3,129.3,128.5,127.8,65.1,62.2,61.1,60.9,51.0,49.6,48.3,43.8,42.9,29.3,27.0,19.9,8.8,8.7.
化合物13的制备：
Figure BDA0002428890180000332
化合物13的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成3-异喹啉甲酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.75–7.68(m,1H),7.64–7.57(m,1H),5.83(t,J＝3.2Hz,1H),4.84(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),4.72(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.54(td,J＝11.2,5.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.96–3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.83–3.75(m,1H),3.02–2.92(m,3H),2.76(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),2.56(dd,J＝15.2,11.2Hz,1H),2.38(s,3H),1.92(s,3H),1.91(s,3H),1.82–1.70(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.8,182.5,180.3,173.4,165.6,155.8,155.3,147.6,142.3,142.0,141.8,141.6,137.1,137.0,137.0,130.7,129.4,129.0,128.4,127.3,126.9,126.2,124.6,66.5,62.3,61.2,60.9,51.1,51.0,48.5,43.5,43.0,27.1,20.1,8.9,8.9.
化合物14的制备：
Figure BDA0002428890180000341
化合物14的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成苯并噻吩-2-羧酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,2H),7.44(dtd,J＝21.6,7.2,1.2Hz,2H),5.87(t,J＝4.8Hz,1H),4.59(ddd,J＝11.6,9.6,5.6Hz,1H),4.53(d,J＝4.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.96(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),3.85–3.77(m,1H),3.12(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),3.06–2.89(m,2H),2.66(dd,J＝15.2,11.2Hz,1H),2.39(s,4H),1.96(s,3H),1.86(s,3H),1.65(ddd,J＝15.2,9.6,7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.8,185.5,182.5,180.0,173.0,162.3,155.6,155.2,142.2,141.7,141.4,138.5,137.2,137.1,132.3,131.3,129.4,128.4,127.3,125.7,125.1,122.8,65.7,62.2,61.1,60.9,51.0,50.0,48.2,43.7,42.9,27.0,20.0,8.8,8.7.
化合物15的制备：
Figure BDA0002428890180000342
化合物15的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成苯并呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.45(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝0.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.6,7.2,1.2Hz,1H),5.89–5.77(m,1H),4.65–4.51(m,3H),4.01(s,3H),3.98–3.95(m,1H),3.94(s,3H),3.82(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.11(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.98(dd,J＝9.2,2.0Hz,2H),2.67(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.45(dd,J＝16.4,11.6Hz,1H),2.40(s,3H),1.95(s,3H),1.89(s,3H),1.76–1.64(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.8,185.5,182.5,180.1,173.1,159.0,155.7,155.6,155.2,144.7,141.7,141.6,137.1,137.1,129.4,128.5,128.0,126.7,124.0,123.0,114.7,112.3,65.8,62.2,61.1,60.9,51.1,50.2,48.2,43.7,42.9,26.9,20.0,8.8,8.8.
化合物16的制备：
Figure BDA0002428890180000351
化合物16的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成3，5，6-三甲基-吡嗪-2-羧酸。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.70(t,J＝2.8Hz,1H),4.69–4.61(m,2H),4.42(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.97–3.92(m,4H),3.87–3.81(m,4H),3.06–2.85(m,4H),2.61–2.55(m,4H),2.47(s,3H),2.40(s,6H),1.86(d,J＝2.0Hz,6H),1.77–1.69(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.9,185.8,182.5,180.2,173.1,165.4,155.6,155.2,154.9,152.1,149.1,142.6,141.9,138.0,137.1,136.6,129.5,128.3,66.6,62.1,61.1,60.8,51.1,50.7,48.3,43.6,42.9,26.9,22.4,22.2,21.2,20.0,8.8,8.8.
化合物17的制备：
Figure BDA0002428890180000352
化合物17的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成吡啶-3-羧酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.39(m,1H),5.84(t,J＝4.0Hz,1H),4.65(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.2,4.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.96–3.93(m,4H),3.82(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),3.04(dd,J＝17.2,5.6Hz,1H),2.96(d,J＝5.6Hz,2H),2.74–2.56(m,2H),2.40(s,3H),1.94(s,3H),1.94(s,3H),1.79–1.68(m,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.7,182.5,180.3,168.6,165.1,155.7,149.9,147.6,142.1,137.2,137.1,129.5,128.5,127.2,125.4,116.2,114.0,113.0,66.3,62.3,61.2,61.0,51.2,50.4,48.4,43.5,43.0,27.0,20.2,9.0,8.9.
化合物18的制备：
Figure BDA0002428890180000361
化合物18的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成噻吩-2-羧酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.51(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.04(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),5.82(t,J＝4.8Hz,1H),4.57(ddd,J＝12.0,9.6,5.2Hz,1H),4.49(dd,J＝4.8,2.0Hz,2H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),3.94(ddd,J＝6.8,3.6,1.6Hz,1H),3.81(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),3.09(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.96(dd,J＝6.0,2.0Hz,2H),2.63(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.38–2.29(m,1H),1.95(s,6H),1.63(ddd,J＝15.2,9.6,6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.6,182.6,180.1,173.1,161.8,155.8,155.4,141.9,141.5,137.4,137.2,134.2,133.0,132.8,129.5,128.5,128.1,65.5,62.3,61.2,61.1,51.1,50.2,48.3,43.8,43.0,27.2,20.1,9.0,8.9.
化合物19的制备：
Figure BDA0002428890180000362
化合物19的制备方法同化合物1，将苯甲酸替换成呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.05(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),6.46(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),5.78(t,J＝4.0Hz,1H),4.62–4.50(m,2H),4.47(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.97–3.92(m,1H),3.82(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),3.08(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.97(d,J＝5.2Hz,2H),2.63(dd,J＝15.2,11.2Hz,1H),2.40(s,4H),1.96(s,3H),1.95(s,3H),1.64(ddd,J＝15.2,9.6,7.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ186.8,185.6,182.5,180.0,173.0,158.1,155.6,155.3,146.6,144.0,141.7,141.6,137.1,137.1,129.4,128.4,118.7,112.1,65.4,62.1,61.1,60.9,51.0,50.2,48.2,43.6,42.9,26.9,20.0,8.9,8.8.
化合物20的制备：
Figure BDA0002428890180000371
将8mg前体伯醇D溶于1mL二氯甲烷中，室温下加入26mg乙酸酐和4mgDMAP，氩气保护下室温反应30分钟。二氯甲烷稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析，得白色固体7.6mg，收率87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.68(t,J＝4.4Hz,1H),4.55(td,J＝11.6,5.6Hz,1H),4.32–4.21(m,2H),4.02(s,3H),4.02(s,3H),3.93(dt,J＝4.4,2.0Hz,1H),3.82(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H),3.10(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),2.64(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(dd,J＝16.8,11.6Hz,1H),1.98(s,3H),1.97(s,3H),1.88(s,3H),1.59(ddd,J＝15.2,9.6,6.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.7,182.6,180.1,173.0,170.5,155.8,155.5,141.9,141.2,137.7,137.2,129.6,128.5,65.1,62.2,61.2,61.1,51.2,50.3,48.2,43.8,43.0,27.2,21.0,20.1,9.0,8.9.
化合物21的制备：
Figure BDA0002428890180000372
(a)angelic acid,2,4,6-trichlorobenzoyl chloride,Et3N,toluene,90℃；(b)salcomine,CH3CN,rt.
将12mg肉桂酸溶解于2mL无水甲苯，0℃下加入2,4,6-三氯苯甲酰氯19uL和三乙胺17uL，室温搅拌两个小时，将28mg中间体C加入反应液，升温至90℃反应16小时。反应完毕后饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得18mg中间体7，收率55％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.52(s,2H),6.04(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),5.91(qd,J＝7.2,1.6Hz,1H),5.83(s,1H),5.66(s,1H),4.44(ddd,J＝12.4,9.2,3.6Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.23(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),4.09(d,J＝6.8Hz,1H),3.86(d,J＝10.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.31(dd,J＝17.6,9.6Hz,1H),2.97–2.85(m,2H),2.61(ddd,J＝18.4,14.4,7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),1.80(dd,J＝7.2,1.6Hz,3H),1.73–1.72(m,3H),1.69(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.8,167.6,145.9,145.7,144.2,143.2,138.4,132.8,129.8,128.5,127.9,127.8,122.4,120.3,119.1,65.1,62.8,60.9,60.8,52.8,51.1,50.1,44.2,43.2,35.8,25.7,20.6,15.9,15.7.
取10mg中间体7溶于1mL无水乙腈，加入11.8mg双水杨酰胺乙基钴，室温反应1小时，过滤，减压蒸干，柱层析得8mg化合物21，产率76％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ5.98(dddd,J＝8.4,7.2,6.0,1.8Hz,1H),5.77(t,J＝4.8Hz,1H),4.52(td,J＝12.0,5.4Hz,1H),4.42(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),4.25(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.02(s,3H),4.01(s,3H),3.96–3.91(m,1H),3.83–3.78(m,1H),3.08(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),3.00–2.94(m,2H),2.62(dd,J＝14.4,11.4Hz,1H),2.39(s,3H),2.20(dd,J＝16.8,12.0Hz,1H),1.97(s,3H),1.95(s,3H),1.83(dq,J＝7.2,1.8Hz,3H),1.73–1.70(m,3H),1.61–1.57(m,1H)；13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ187.0,185.7,182.6,180.0,173.0,167.4,155.9,155.4,142.0,141.1,139.7,137.9,137.2,129.5,128.3,127.1,64.4,62.3,61.2,61.1,51.2,50.3,48.2,44.0,43.0,27.1,20.7,20.1,15.8,9.0,8.9.
药理实验：体外活性研究：
实验材料：
人肺癌细胞A549，人宫颈癌细胞Hela，人口腔上皮癌细胞KB和人胃腺癌细胞BGC-823由中国医学科学院基础医学研究所细胞中心保存及传代。RPMI 1640培养基、DMEM培养基、胎牛血清；MTS试剂盒(Promega)。
实验方法：
CCK-8法测定体外抗肿瘤活性:
选取人实体瘤细胞株：人肺癌细胞A549，人宫颈癌细胞Hela，人口腔上皮癌细胞KB和人胃腺癌细胞BGC-823。1640+10％FBS培养KB细胞、BGC-823细胞，DMEM+10％FBS培养A549细胞、Hela细胞，培养条件为37℃，5％CO2，细胞呈对数增长时进行传代。当细胞达到80％融合率时，96孔铺板(密度：1*104个/孔)，100μL/孔，37℃，5％CO2孵育12-18小时。首先将细胞96孔铺板，37℃，5％CO2孵育12-18小时，随后加入待测化合物组及阳性药组，10μL/孔，孵育24h，48h后加CCK-8检测。
实验结果：
表1：化合物对四种人体肿瘤细胞株的体外抑制活性初筛
Figure BDA0002428890180000381
表2：化合物对四种人体肿瘤细胞株的半数抑制率测试
Figure BDA0002428890180000382
Figure BDA0002428890180000391
体外活性研究结果分析与讨论：
本发明化合物的抗肿瘤活性主要在微摩尔水平，其中杂环酸衍生物比苯环衍生物，苯并杂环衍生物表现出更好得活性；苯环上吸电子基和给电子基对活性没有显著性得影响；这些化合物23位取代基有立体位阻时会降低化合物得活性；吡嗪衍生物对人口腔上皮细胞和人胃癌细胞表现出的活性较好；吡啶衍生物对人肺癌细胞和人宫颈癌细胞表现出较好活性；由以上活性数据可以看出，将天然产物(-)-Renieramycin G的C环改造成中环衍生物时其活性与天然产物相当或略好，均在微摩尔水平。

Claims (21)

1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002428890170000011
其中，R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C6的直链或支链的烷基、C2-C6的直链或支链烯基、C2-C4的炔基、C1-C6的直链或支链烷氧基；
n选自1，2，3；
X选自O、NH、S、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基，C4-C8的杂芳基，C6-C8芳基取代的C1-C4直链或支链烷基、C4-C8杂芳基取代的C1-C4直链或支链烷基、C6-C8芳基取代的C0-C4直链或支链烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的芳甲酰胺甲基，C1-C6的直链或支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烷基胺基、C1-C8直链或支链烷氧C1-C8直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C2-C6直链或支链炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基。
2.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C5的直链或带支链的烷基、C2-C5的直链或支链烯基、C2-C3的炔基、C1-C5的直链或支链烷氧基；
n选自1，2，3；
X选自O、NH、CH2、N；
R5选自C6-C8的芳基、C4-C6的杂芳基、C6-C8芳基取代的C1-C2烷基、C4-C8杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基乙烯基、C6-C8芳基取代的芳甲酰胺甲基，C1-C5的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C5直链或支链的烷基、C1-C5直链或支链的烷氧基、C1-C5直链或支链的烷基氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6直链或支链的烯基、C2-C4炔基、C6-C8的芳基、C4-C6的杂环芳基。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA所示
Figure FDA0002428890170000021
所述的
Figure FDA0002428890170000022
选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯乙烯基，苯甲酰胺甲基，C1-C6的直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基、C2-C6直链或支链炔基；
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R6表示一个或多个取代基、这些取代基可以和
Figure FDA0002428890170000023
环在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自H、OH、SH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C1-C4直链或支链烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链烯基、C2-C4直链或支链炔基。
4.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA1所示
Figure FDA0002428890170000024
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R61选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基；当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成C5-C6环烷基并苯基。
5.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA2所示
Figure FDA0002428890170000031
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R62选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
6.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA3所示
Figure FDA0002428890170000032
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R63选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
7.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA4所示
Figure FDA0002428890170000041
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R64选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
8.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA5所示
Figure FDA0002428890170000042
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R65选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
9.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA6所示
Figure FDA0002428890170000051
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R66选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
10.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA7所示
Figure FDA0002428890170000052
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R67选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基；
R’为H、C1-C4直链或支链的烷基。
11.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA8所示
Figure FDA0002428890170000061
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R68选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
12.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA9所示
Figure FDA0002428890170000062
Figure FDA0002428890170000071
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R69选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
13.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA10所示
Figure FDA0002428890170000072
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R610选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
14.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA11所示
Figure FDA0002428890170000073
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R611选自C1-C6的直链或支链的烷基。
15.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA11所示
Figure FDA0002428890170000081
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R612选自H、OH、SH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
16.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA11所示
Figure FDA0002428890170000082
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R613选自H、OH、SH、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
17.根据权利要求3中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA14所示
Figure FDA0002428890170000091
R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
n选自1，2；
X选自O、NH；
R614选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、C1-C4直链或支链的烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4直链或支链的烯基、C2-C4炔基。
18.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中：所述的化合物选自
Figure FDA0002428890170000092
Figure FDA0002428890170000101
Figure FDA0002428890170000111
19.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-18中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19中任一项的药物组合物，其还包含可与所述化合物及其药学上可接受的盐联合给药的其它活性成分。
21.权利要求1～18中任一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用，其特征在于，所述疾病选自：白血病、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或结肠癌。
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