CN115850153A - 一种可调控的异吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本专利申请公开了一种可调控的异吲哚类化合物的制备方法。具体地,在惰性溶剂条件下,芳香醛和芳胺经原位组装,进而导向与丙烯酸烷基酯或丙烯酸苯酚酯的多样性氧化Heck级联反应,得到多种异吲哚骨架化合物。本申请的通过简单易得的芳香醛和芳胺等大宗化学品,经原位组装得到多种类型的含氮导向基,进而协助芳环的多样性氧化Heck反应。该转化不仅避免了导向基的预先安装以及反应后的移除,而使用氨基酸配体促进的多次脱氢反应可使用分子氧作为绿色氧化剂,使得该转化仅以水为副产物,使整个过程具有可持续的优势。本申请还实现了丙烯酸酯调控的多样性氧化Heck级联反应,使其经多种路径,得到多种结构类型的氮杂环。
Description
技术领域
本专利申请涉及有机化合物合成技术领域,更具体地,涉及一种可调控的异吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
Heck反应,是由原位生成的零价钯催化的芳基卤与电性偏移的烯烃的偶联反应,来构建多取代烯烃或环状分子的转化,因其在生物活性分子、功能材料等领域的重要应用价值而获得了2010年的诺贝尔化学奖。近些年来,位点选择性碳氢键活化,由于其较高的原子和步骤经济性,以及其在快速构建分子复杂度以及功能分子中的应用潜能而受到广泛关注。为实现碳氢键活化的位点选择性和反应活性,预先向底物分子中引入导向基是一种常见的策略,而为了保证反应的应用潜能,使用易得、易转化的导向基是非常重要的。在此背景下,导向策略促进的氧化Heck反应,在位点选择性地向芳环、杂芳环甚至烷烃分子中引入烯烃,或者经串联反应一步构建稠环或螺环等骨架中发挥重要的应用潜能。
我们课题组一直在弱配位促进的碳氢键活化反应中的应用的研究基础,我们发展了酯、酮、一级磺酰胺、三级酰胺、三氟甲磺酰胺、醇等易得易转化的官能团促进的碳氢键活化反应(Adv.Synth.Catal.2020,362,5576–5600;ChemCatChem,2020,12,2358–2384;Chem.Commun.,2021,57,8075–8078;Chin.J.Chem.,2020,38,929–934.外封面论文,入选当期“Breaking Report”;Org.Chem.Front.,2019,6,284–289.外封面论文;J.Org.Chem.,2017,82,13003-13011.Sci.Chin.Chem.,2020,63,751–752;Adv.Synth.Catal.2019,361,3886–3892;Org.Chem.Front.,2021,8,6484–6490,Front Cover.Org.Chem.Front.,2022,9,2746–2752;Chem.Commun.,2022,DOI:10.1039/d2cc05514g。)。
最近,我们应用亚胺酯作为易转化导向基实现了其作为无痕导向基促进的氧化Heck串联反应,构建了稠杂环和多取代联芳腈类在功能材料领域有广泛应用性的分子库(ACS Catal.,2019,9,8749-8756;Chem.Commun.,2020,56,11255-11258。)。我们认为,导向策略促进的氧化Heck反应还存在一下挑战:1)预先引入以及随后移除或转化的导向基,增添了整个反应步骤;2)可调控的氧化Heck反应,有望实现多样性的分子骨架的简捷构建,该领域也一直以来有待开发;3)传统的氧化Heck反应往往需要化学计量的非绿色氧化剂,而使用分子氧作为绿色氧化剂将对使反应更具实用性和可持续性。
对于可调控的氧化Heck反应,目前仅有的零星的报道主要集中于金属催化剂对氧化Heck途径的调控,例如日本大阪大学的Naoto Chatani课题组发现,对于N-嘧啶苯胺与烯基硅的氧化Heck反应,在三价铱催化下得到支链选择性的氧化Heck的烯烃产物,而在三价铑催化下则得到C3-取代的吲哚啉产物(ACS Catal.,2022,12,4394-4401;ACS Catal.,2021,11,12375-12383.)。
而对于底物调控的氧化Heck反应,德国明斯特大学的Frank Glorius于2011年报道了苯甲酰胺在三价铑催化下的氧化Heck反应,需要支持的是,当使用N-OMe苯甲酰胺底物时,该氧化Heck反应经烷基铑的β-H消除,得到邻位为烯烃的一级苯甲酰胺的产物;而使用N-OPiv苯甲酰胺为底物时,反应经烷基铑的C-N键还原消除,得到异喹啉酮产物(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,2350–2353。)。
另一个例子是,韩国科学技术高等研究院Sukbok Chang课题组在2015年报道了三价铱催化下的氧化Heck反应,他们发现当使用弱配位的官能团如酮、酯时,反应经烷基铱的β-H消除得到烯烃产物;而使用强配位氮杂环为底物时,反应经烷基铱的质子化得到烷烃产物。该转化的核心区别在于,强配位导向基会导致烯烃在迁移插入生成的烷基铱没有更多的空配位点,而无法β-H消除得到烯烃产物(J.Am.Chem.Soc.,2015,137,13448-13451.)。
需要指出的是,一直以来,不同取代的烯烃如丙烯酸酯、不饱和酮类化合物参与的Heck反应以及氧化Heck反应一般得到同一种类型的产物,而贫电子烯烃来调节反应的走向,以及产物的结构至今罕见报道。
对于绿色氧化反应,特别是使用分子氧作为最终氧化剂实现的有机分子的氧化官能团化反应,我们也具有良好的研究基础:Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,14485–144895.;Chem.Sci.,2012,3,3463–3467.;Pure Appl.Chem.,2012,84,553–559.;J.Org.Chem.,2013,78,3636-3646;Chem.Eur.J.,2014,20,7911–7915.我们实现了烷基Csp3-H、烯烃Csp2-H和芳环Csp2-H键的氧化官能团化反应,为绿色高效构筑药物、农药和功能材料骨架分子提供了新策略。
综上,发展简单底物经自组装来原位生成不同类型的导向基,以实现多样性的氧化Heck反应,以快速构建优势杂环骨架的多样性构建,在新药、新型功能分子的开发是极其重要的,也是亟待开发的领域。
专利申请内容
为克服现有技术存在的至少一个问题,本专利申请提供了一种可调控的异吲哚类化合物的制备方法。本专利申请中的制备方法是在惰性溶剂条件下,简单易得的大宗化学品芳香醛、芳胺经原位组装成含氮导向基,经与不同取代类型的丙烯酸苯酚酯或丙烯酸烷基酯的调控,实现多样性的氧化Heck级联反应,快速构建多取代的异吲哚类骨架化合物。
为解决上述技术问题,本专利申请采用的技术方案是:
一种可调控的异吲哚类化合物的制备方法,在惰性溶剂中,且在金属催化剂的作用下,将芳香醛化合物(式II),芳胺化合物(式III)与丙烯酸苯酚酯化合物(式IV-1)或与丙烯酸烷基酯化合物(式IV-2)进行反应,得到异吲哚类化合物(式I-1)或者异吲哚类化合物(式I-2),其反应方程式如下:
其中,R1为包括烷基、卤素、磺酸酯基类官能团或萘;R2为烷基、烷氧基、卤素、氨基取代的苯环;R3为甲基、乙基、叔丁基、正丁基、苄基。
与现有技术相比,本专利申请的有益效果是:
本专利申请提供的异吲哚类化合物的制备方法具有可调控、步骤经济性、高效等特点。通过这种合成策略,相比于传统的导向策略引导的氧化Heck反应难以兼容强配位氮杂环等局限,本申请转化可实现强配位吡啶、喹啉等骨架的位点选择性修饰,可以快速构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的多官能团化的异吲哚骨架。
附图说明
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图;
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图;
图3为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图;
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图;
图5为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氟谱图;
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图;
图7为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图;
图8为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图;
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图;
图10为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图;
图11为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图;
图12为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图;
图13为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图;
图14为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图;
图15为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图;
图16为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图;
图17为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图;
图18为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振氢谱图;
图19为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振碳谱图;
图20为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振氢谱图;
图21为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本专利申请,而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是:
本专利申请中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本专利申请中,除非另有说明,各个反应或操作步骤可以顺序进行,也可以按照顺序进行。优选地,本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明,本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
本专利申请利用常见的醛、胺等大宗化学品经自组装成亚胺类含氮导向基,经与不饱和烷基酯与不饱和芳基酯的氧化Heck反应,得到多种类型的氮杂环。需要指出的是,该转化在氨基酸配体的促进下,实现了分子氧作为最终的氧化剂,而整个转化仅释放水作为副产物,使整个转化具有可持续的优势。进一步地,相比于传统的导向策略引导的氧化Heck反应难以兼容强配位氮杂环等局限,本申请转化可实现强配位吡啶、喹啉等骨架的位点选择性修饰。更为重要的是,该转化可以实现丙磺舒等药物分子的多样性修饰,进而为该申请专利在新药开发等领域提供新思路。
本专利申请提供了一种可调控的异吲哚类化合物的制备方法。该制备方法具体包括,在惰性溶剂中,且在金属催化剂的作用下,将芳香醛化合物(式II),芳胺化合物(式III)与丙烯酸苯酚酯化合物(式IV-1)或与丙烯酸烷基酯化合物(式IV-2)进行反应,得到异吲哚类化合物(式I-1)或者异吲哚类化合物(式I-2),其反应方程式如下:
其中,R1为包括烷基、卤素、磺酸酯基类官能团或萘;R2为烷基、烷氧基、卤素、氨基取代的苯环;R3为甲基、乙基、叔丁基、正丁基、苄基。
本专利申请中的可调控的异吲哚化合物的制备方法,在惰性溶剂中,在卤离子攫取剂、氧化剂和添加剂协助下:
1)通过三价铑催化的芳香醛化合物(如式II)、芳胺化合物(如式III)与丙烯酸苯酚酯化合物(如式IV-1)经原位生成的含氮导向基协助的氧化Heck级联反应,快速构建多取代异吲哚类化合物I-1,反应机理如下面反应机理流程图右侧所示;
2)通过三价铑催化的芳香醛化合物(如式II)、芳胺化合物(如式III)与丙烯酸烷基酯化合物(如式IV-2)经原位生成的含氮导向基协助的氧化Heck级联反应,快速构建多取代异吲哚类化合物I-2,反应机理如下面反应机理流程图左侧所示。
这种方法具有可调控(仅仅通过丙烯酸苯酚酯或丙烯酸烷基酯类烯烃底物进行调节)、步骤经济性、高效等特点,同时该转化操作简便,所获得的产物易于进一步地后续转化。更为重要的是,本专利申请人还通过该策略快速构建了药物分子丙磺舒的多样性分子库。
本专利申请通过丙烯酸酯底物取代类型的调控,即选择不同的丙烯酸苯酚酯或丙烯酸烷基酯,使用简单易得的芳香醛、芳胺化合物作为反应底物,实现可调控的两分子芳香醛、一分子芳胺与丙烯酸苯酚酯的氧化Heck串联反应;以及一分子芳香醛、一分子芳胺与两分子丙烯酸烷基酯的氧化Heck级联反应。值得指出的是,该转化可兼容强配位性的吡啶、喹啉等常规导向策略下的碳氢键活化反应难以兼容的底物。同时,本专利申请人还通过该策略可快速构建丙磺舒等药物分子的简捷修饰,为新药研发和功能分子合成研究提供一种全新的合成策略。
在一些实施例中,所述金属催化剂为三价铑催化剂五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、乙酸钯、二乙腈合二氯化钯、二(对甲基异丙苯)合二氯化钌二聚体中的任一种或几种。
在一些优选实施例中,所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
在一些优选实施例中,所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸铜、乙酸银、氧化银、碳酸银、三氟乙酸铜、乙酸碘苯、过氧化氢、氧气中的任一种或几种。
在一些优选实施例中,所述添加剂为碳酸锂、乙酸锂、碳酸氢锂、溴化锂、氯化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠中的任一种或几种。
在一些优选实施例中,所述芳香醛化合物(式II)、芳胺化合物(式III)与丙烯酸苯酚酯(式IV-1)的反应摩尔比为2:2:1~3:3:1,芳香醛化合物(式II)、芳胺化合物(式III)与丙烯酸烷基酯(式IV-2)的反应摩尔比为1:1:2~1:1:3。
在一些优选实施例中,所述反应在80~120℃下进行;所述反应进行12~24小时。
在一些优选实施例中,所述反应中还加入氨基酸。通过加入氨基酸后,可以使得本专利申请的转化在氨基酸配体的促进下,实现了分子氧作为最终的氧化剂,而整个转化仅释放水作为副产物,使整个转化具有可持续的优势。
在一些优选实施例中,上述可调控的异吲哚类化合物的制备方法,包括以下的具体操作步骤:
S1:在反应器置于一个大气压的氧气氛围下,依次加入五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),苯甲醛(21.2mg,0.20mmol),苯胺(18.6mg,0.20mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸苯酚酯(14.8mg,0.10mmol);
S2:将所述步骤S1中的反应液在100℃下反应12小时;
S3:在所述步骤S2反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物,得到目标化合物。
在一些优选实施例中,上述可调控的异吲哚类化合物的制备方法,包括以下的具体操作步骤:
S1:在反应器置于一个大气压的氧气氛围下,依次加入五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.10mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),苯甲醛(10.6mg,0.10mmol),苯胺(9.3mg,0.10mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸甲酯(17.2mg,0.20mmol);
S2:将所述步骤S1中的反应液在100℃下反应12小时;
S3:在所述步骤S2反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物,得到目标化合物。
接下来,以具体实施例对本专利申请可调控的异吲哚类化合物的制备方法进行详细说明。
实施例1 4-氯苯基-2-((E)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-((Z)-4-甲基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1a)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),对甲基苯甲醛2a(24.0mg,0.20mmol),对甲氧基苯胺3a(24.6mg,0.20mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,4-氯苯基丙烯酸酯4a(18.2mg,0.10mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比10:1,以72%的产率得到产物:4-氯苯基-2-((E)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-((Z)-4-甲基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1a)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例1制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图1、图2所示。从图1可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,5H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.11(dd,J=2.4Hz,6.8Hz,2H),7.05(dd,J=2.0Hz,5.2Hz,2H),5.78(s,1H),5.00(s,1H),3.90(s,3H)。核磁氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图2可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,159.8,157.1,150.0,141.8,139.6,137.0,133.0,132.7,131.7,131.4,130.8,130.3,129.3,129.1,129.1,128.3,123.5,122.2,115.4,108.7,85.0,55.5,21.9,21.3.核磁碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例1制得的产物为:4-氯苯基-2-((E)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-((Z)-4-甲基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1a)。
本实施例中,将对甲基苯甲醛2a、对甲氧基苯胺3a和4-氯苯基丙烯酸酯4a进行有序的串联反应,其中,分子氧作为最终氧化剂,通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2作为催化剂,实现了可调控的两分子芳香醛、一分子芳胺与丙烯酸苯酚酯的氧化Heck串联反应得到4-氯苯基-2-((E)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-((Z)-4-甲基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯,产率高达72%。
实施例2 4-氯苯基-2-((E)-6-氟-3-((Z)-4-氟亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1b)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),对氟苯甲醛2b(24.8mg,0.20mmol),对甲氧基苯胺3a(24.6mg,0.20mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,4-氯苯基丙烯酸酯4a(18.2mg,0.10mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1,以53%的产率得到产物:4-氯苯基-2-((E)-6-氟-3-((Z)-4-氟亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1b)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例2制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱与氟谱图如图3、图4、图5所示。从图3可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,J=1.6Hz,10.4Hz,1H),7.42(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H),7.32-7.29(m,6H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.09-7.03(m,5H),5.78(s,1H),5.04(s,1H),3.91(s,3H).核磁氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图4可看出:13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,163.2(d,J=246.0Hz),162.1(d,J=246.0Hz),160.0,155.9,149.8,141.5,134.7,134.5,131.1,131.0,130.7,130.5,129.3,128.5,123.8,123.7,123.4,118.1,117.9,115.8,115.6,115.5,115.4,115.2,107.4,86.4,55.6.核磁碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图5可看出:19F NMR(60MHz,CDCl3)δ-109.5,-114.0.结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知,实施例2制得的产物为:4-氯苯基-2-((E)-6-氟-3-((Z)-4-氟亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1b)。
本实施例中,将对氟苯甲醛2b、对甲氧基苯胺3a和4-氯苯基丙烯酸酯4a进行有序的串联反应,其中,分子氧作为最终氧化剂,通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2作为催化剂,实现了可调控的两分子芳香醛、一分子芳胺与丙烯酸苯酚酯的氧化Heck串联反应得到4-氯苯基-2-((E)-6-氟-3-((Z)-4-氟亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯,产率为53%。
该实施例中的异吲哚类化合物合成反应具有绿色氧化、步骤经济性、快速构建分子复杂度等特点。同时该实施例还有医药领域常见的氟元素,具有良好的兼容性。
实施例3 4-甲氧基苯基-2-((E)-2-(4-溴苯基)-6-(叔丁基)-3-((Z)-4-(叔丁基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1c)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),对叔丁基苯甲醛2c(32.4mg,0.20mmol),对溴苯胺3b(34.4mg,0.20mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,4-甲氧基苯基丙烯酸酯4b(17.8mg,0.10mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比10:1,以58%的产率得到产物:4-甲氧基苯基-2-((E)-2-(4-溴苯基)-6-(叔丁基)-3-((Z)-4-(叔丁基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1c)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例3制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图6、图7所示。从图6可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(d,J=1.6Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=1.6Hz,6.8Hz,2H),5.74(s,1H),5.01(s,1H),3.80(s,3H),1.36(d,J=1.6Hz,18H).核磁氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图7可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,156.7,156.0,153.2,150.4,144.9,141.5,136.0,133.6,132.8,132.5,132.0,131.8,131.5,130.8,129.1,128.4,127.9,125.4,125.1,124.2,123.0,122.8,122.7,122.1,114.3,108.0,86.5,55.5,35.4,34.6,31.4,31.3.核磁碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例3制得的产物为:4-甲氧基苯基-2-((E)-2-(4-溴苯基)-6-(叔丁基)-3-((Z)-4-(叔丁基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1c)。
本实施例中,将对叔丁基苯甲醛2c、对溴苯胺3b和4-甲氧基苯基丙烯酸酯4b进行有序的串联反应,其中,分子氧作为最终氧化剂,通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2作为催化剂,实现了可调控的两分子芳香醛、一分子芳胺与丙烯酸苯酚酯的氧化Heck串联反应得到4-甲氧基苯基-2-((E)-2-(4-溴苯基)-6-(叔丁基)-3-((Z)-4-(叔丁基亚苄基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯,产率为58%。
该实施例中含有易转化官能团芳基溴官能团,可为后期转化提供良好的平台。
实施例4(E)-3-(6-氯-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(1d)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),对氯苯甲醛2d(14.0mg,0.10mmol),对甲氧基苯胺3a(12.3mg,0.10mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸甲酯4c(17.2mg,0.20mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1,以48%的产率得到产物:(E)-3-(6-氯-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(1d)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例4制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图8、图9所示。从图8可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=16.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.35(s,1H),7.34(dd,J=2.0Hz,6.0Hz,2H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.01(dd,J=2.4Hz,6.0Hz,2H),6.53(d,J=16Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,2H),3.81(s,3H),3.65(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图9可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,167.6,159.9,143.1,131.7,128.0,127.8,126.5,126.4,120.4,119.0,116.5,114.4,113.2,55.6,52.3,51.7,30.7.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例4制得的产物为:(E)-3-(6-氯-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯。
本实施例中,将对氯苯甲醛2d、对甲氧基苯胺3a和丙烯酸甲酯4c进行有序的串联反应,其中,分子氧作为最终氧化剂,通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2作为催化剂,实现了可调控的一分子芳香醛、一分子芳胺与两分子丙烯酸甲酯的氧化Heck串联反应得到(E)-3-(6-氯-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯,产率为48%。
该实施例中通过改变烯烃的电性即使用丙烯酸烷基酯时可调控其反应模式,实现一分子芳香醛、一分子芳胺与两分子丙烯酸烷基酯的氧化Heck级联反应。
本实施例的化学转化含有酯基这种易转化基团,后期可进行后续转化。
实施例5(E)-3-(1-(2-丁氧基-2-氧代乙基)-2-(4-吗啉苯基)-6-(甲苯氧基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸丁酯(1e)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),4-甲酰基苯基-4-甲基苯磺酸酯2e(27.6mg,0.10mmol),对吗啉苯胺3c(17.8mg,0.10mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸正丁酯4d(25.6mg,0.20mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1,以68%的产率得到产物:(E)-3-(1-(2-丁氧基-2-氧代乙基)-2-(4-吗啉苯基)-6-(甲苯氧基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸丁酯(1e)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例5制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图10、图11所示。从图10可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=16.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.33-7.29(m,5H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=1.6Hz,1H),6.37(d,J=16.0Hz,1H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),4.02(t,J=6.8Hz,2H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),3.79(s,2H),3.24(t,J=4.8Hz,4H),2.45(s,3H),1.69-1.64(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.33-1.25(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图11可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,167.2,151.4,145.3,143.7,142.7,132.6,130.6,129.7,128.6,127.8,127.4,123.1,120.8,119.5,119.4,117.9,115.3,114.5,112.9,66.7,65.1,64.5,48.7,30.9,30.74,30.5,21.7,19.2,19.0,13.7,13.6.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例5制得的产物为:(E)-3-(1-(2-丁氧基-2-氧代乙基)-2-(4-吗啉苯基)-6-(甲苯氧基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸丁酯。
本实施例中,将4-甲酰基苯基-4-甲基苯磺酸酯2e、对吗啉苯胺3c和丙烯酸正丁酯4d进行有序的串联反应,其中,分子氧作为最终氧化剂,通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2作为催化剂,实现了可调控的一分子芳香醛、一分子芳胺与两分子丙烯酸甲酯的氧化Heck串联反应得到(E)-3-(1-(2-丁氧基-2-氧代乙基)-2-(4-吗啉苯基)-6-(甲苯氧基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸丁酯,产率高达为68%。
该实施例中异吲哚类化合物的制备方法具有原料易得,高原子经济性和步骤经济性的特点。
实施例6(E)-3-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲苯酰氧基)-2H-苯并[E]异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(1f)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),5-甲酰基萘-2-基-4-甲基苯磺酸酯2f(32.6mg,0.10mmol),对甲氧基苯胺3a(12.3mg,0.10mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸甲酯4c(25.8mg,0.30mmol),在温度为120℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比3:1,以49%的产率得到产物:(E)-3-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲苯酰氧基)-2H-苯并[E]异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(1f)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例6制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图12、图13所示。从图12可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.90(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.36(dd,J=1.6Hz,7.8Hz,2H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.28(s.1H),7.16(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.02(dd,J=1.6Hz,7.8Hz,2H),6.58(d,J=16.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),2.44(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图13可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,167.6,159.9,146.3,145.3,143.4,132.3,131.8,131.6,129.7,128.6,128.4,128.2,127.6,126.4,123.6,122.1,121.9,119.4,119.3,119.2,118.1,114.9,114.4,55.6,52.4,51.7,29.7,21.7.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例6制得的产物为:(E)-3-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲苯酰氧基)-2H-苯并[E]异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯。
本实施例中,将5-甲酰基萘-2-基-4-甲基苯磺酸酯2f、对甲氧基苯胺3a和丙烯酸甲酯4c进行有序的串联反应,其中,分子氧作为最终氧化剂,通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2作为催化剂,实现了可调控的一分子芳香醛、一分子芳胺与两分子丙烯酸甲酯的氧化Heck串联反应得到(E)-3-(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-(甲苯酰氧基)-2H-苯并[E]异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯,产率为49%。
该实施例中可兼容萘环,为快速构建复杂分子提供一种可行的方法。
实施例7(4-乙酰基苯基-2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸酯(1g)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),2-氯烟醛2g(28.2mg,0.20mmol),对甲氧基苯胺3a(24.6mg,0.2 0mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,4-乙酰基苯基丙烯酸酯4f(11.1mg,0.10mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比10:1,以58%的产率得到产物:(4-乙酰基苯基-2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸酯(1g)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例7制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图14、图15所示。从图14可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=6.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.34(d,J=6.4Hz,1H),7.04(t,J=8.0Hz,4H),4.10(s,2H),3.90(s,3H),2.57(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图15可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.7,167.7,160.3,154.0,146.0,136.4,134.9,131.0,129.9,127.9,125.4,121.4,119.8,116.0,115.8,114.7,111.7,55.7,31.2,26.6.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例7制得的产物为:(4-乙酰基苯基-2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸酯。
该实施例使用强配位的吡啶甲醛底物实现了多组分的氧化Heck串联反应,一步合成吡咯并吡啶这种药物分子常见的分子骨架,为新药的开发提供可靠的方法。
实施例8 4-乙酰基苯基(E)-2-((E)-2--(对甲苯)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢-3H-吡咯并[3,4-c]喹啉-3-亚基)乙酸酯(1h)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),喹啉-4-甲醛2h(31.4mg,0.20mmol),对甲基苯胺3d(21.4mg,0.2 0mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,4-乙酰基苯基丙烯酸酯4f(11.1mg,0.10mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1,以55%的产率得到产物:4-乙酰基苯基(E)-2-((E)-2--(对甲苯)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢-3H-吡咯并[3,4-c]喹啉-3-亚基)乙酸酯(1h)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例8制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图16、图17所示。从图16可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(d,J=2.0Hz,1H),9.50(d,J=8.4Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.85(t,J=6.8Hz,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=8.0Hz,2H),6.43(d,J=8.0Hz,2H),5.44(s,1H),2.60(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图17可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.9,164.4,154.6,154.4,149.6,148.5,147.3,144.1,138.6,136.5,134.5,133.3,131.8,131.1,129.9,129.8,129.7,129.4,128.6,128.3,126.4,125.9,122.4,121.9,119.9,94.9,26.6,21.0,20.6.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例8制得的产物为:4-乙酰基苯基(E)-2-((E)-2--(对甲苯)-1-(对甲苯基)-1,2-二氢-3H-吡咯并[3,4-c]喹啉-3-亚基)乙酸酯。
该实施例使用了强配位喹啉甲醛为底物,与苯胺和丙烯酸苯酚酯实现了多组分的氧化Heck串联反应,一步构建吡咯并喹啉衍生物,该类骨架广泛存在许多药物分子中。
实施例9[1,1'-联苯]-4-基-2-((E)-6-(N,N-二丙基氨基磺酰基)-3-(Z)-4-(N,N,N-双丙基氨基磺酰)亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1i)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),4-甲酰基-N,N-二丙基苯磺酰胺2i(53.8mg,0.20mmol),对甲氧基苯胺3a(24.6mg,0.20mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,4-联苯基丙烯酸酯4g(22.4mg,0.10mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1,以53%的产率得到产物:[1,1'-联苯]-4-基-2-((E)-6-(N,N-二丙基氨基磺酰基)-3-(Z)-4-(N,N,N-双丙基氨基磺酰)亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯(1i)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例9制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图18、图19所示。从图18可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.82-7.78(m,3H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.55(m,4H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.43(t,J=8.0Hz,3H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.19(d,J=8.4HZ,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),5.89(s,1H),5.19(s,1H),3.92(s,3H),3.16-3.12(m,8H),1.59-1.55(m,8H),0.89(t,J=7.2Hz,6H),0.84(t,J=7.2Hz,6H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图19可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,160.2,154.4,150.6,142.3,141.9,140.6,139.7,139.2,138.2,136.4,133.5,130.7,129.9,128.7,128.2,127.8,127.4,127.1,127.0,122.6,122.1,116.4,115.8,114.8,107.8,89.2,55.6,50.3,49.8,22.1,21.9,11.2,11.1.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例9制得的产物为:[1,1'-联苯]-4-基-2-((E)-6-(N,N-二丙基氨基磺酰基)-3-(Z)-4-(N,N,N-双丙基氨基磺酰)亚苄基)-2-(4-甲氧基苯基)异吲哚-1-亚基)乙酸酯。
该实施例使用丙磺舒衍生物为反应底物,与苯胺和丙烯酸苯酚酯实现了多组分氧化Heck串联反应,一步构建更复杂的丙磺舒衍生物,为其新药的开发提供应用价值。
实施例10(E)-3-(6-(N,N-二丙基氨磺酰基)-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(1j)的制备
在一个大气压氧气氛围下,向15mL Schlenk反应管中依次加五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),4-甲酰基-N,N-二丙基苯磺酰胺2i(26.9mg,0.10mmol),对甲氧基苯胺3a(12.3mg,0.10mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸甲酯4c(17.2mg,0.20mmol),在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离,所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液,且石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1,以68%的产率得到产物:(E)-3-(6-(N,N-二丙基氨磺酰基)-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯(1j)。该实施例对应的化学反应方程式如下:
实施例10制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图20、图21所示。从图20可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.90(d,J=16.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.50(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.55(d,J=16.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.63(s,3H),3.12(t,J=7.6Hz,4H),1.61-1.55(m,4H),0.88(t,J=7.6Hz,6H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。从图21可看出:13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,167.4,160.1,143.2,132.1,131.3,127.7,127.4,123.6,122.6,122.1,120.8,120.4,119.4,114.5,113.6,55.6,52.3,51.7,50.0,30.6,22.1,11.2.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应,数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知,实施例10制得的产物为:(E)-3-(6-(N,N-二丙基氨磺酰基)-1-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4-基)丙烯酸甲酯。
该实施例使用丙磺舒衍生物4-甲酰基-N,N-二丙基苯磺酰胺2i为反应底物,与苯胺和丙烯酸甲酯实现了多组分氧化Heck串联反应,提供了一种新的快速精准修饰药物分子丙磺舒并在该药物分子中引入异吲哚骨架的高效策略,为其相关药物的开发提供了分子库。
本专利申请具有:可调控(本申请的通过反应条件控制的实例能以良好的产率得到产物结构单一的目标分子,具有较好的化学选择性),步骤经济性(本申请的实例为多样性的氧化Heck级联反应,快速向分子引入多种官能团,增加分子复杂度)、高效、绿色氧化等特点。
综上所述,本专利申请中的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,实现了一种可调控的不同取代类型的丙烯酸苯酚酯或丙烯酸烷基酯参与调控的多样性氧化Heck级联反应。
与经典的导向策略促进的氧化Heck反应相比,本申请具有以下优势:
(1)无需预先安装以及反应后移除的导向基,本申请利用芳香醛与芳胺的原位多样性组装成有效导向基;
(2)丙烯酸酯的取代基直接影响了反应的走势,这在传统的Heck反应以及氧化Heck反应中都是较少报道的;
(3)由于强配位杂环如吡啶的氮原子最外层有孤对电子对易于金属催化剂配位,经典的导向策略协助的氧化Heck反应往往由于竞争配位等问题,导致反应难以兼容强配位的刚性的吡啶、喹啉等在药物、功能材料中极具应用价值的杂环,而本申请可较好地兼容这些杂环,也为该转化在快速构建吡啶、喹啉类稠环骨架分子库及其在药物开发中的应用提供新启发;
(4)本申请具有可调控、高效、步骤和原子经济性以及绿色氧化等优点,通过该合成策略,本申请可以快速构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的多取代异吲哚骨架,极大地丰富现有生物医药、功能材料领域分子库的同时,提供了一种新的快速精准修饰药物分子如丙磺舒并在该药物分子中引入异吲哚骨架的高效策略,为其相关药物的开发提供了分子库。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式,本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型,本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述金属催化剂为三价铑催化剂五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、乙酸钯、二乙腈合二氯化钯、二(对甲基异丙苯)合二氯化钌二聚体中的任一种或几种。
3.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸铜、乙酸银、氧化银、碳酸银、三氟乙酸铜、乙酸碘苯、过氧化氢、氧气中的任一种或几种。
5.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述添加剂为碳酸锂、乙酸锂、碳酸氢锂、溴化锂、氯化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠中的任一种或几种。
6.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述芳香醛化合物(式II)、芳胺化合物(式III)与丙烯酸苯酚酯(式IV-1)的反应摩尔比为2:2:1~3:3:1,芳香醛化合物(式II)、芳胺化合物(式III)与丙烯酸烷基酯(式IV-2)的反应摩尔比为1:1:2~1:1:3.。
7.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述反应在80~120℃下进行;所述反应进行12~24小时。
8.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:所述反应中还加入氨基酸。
9.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚类化合物的制备方法,其特征在于:包括以下的具体的操作步骤:
S1:在反应器置于一个大气压的氧气氛围下,依次加入五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),N-乙酰甘氨酸(5.8mg,0.05mmol),苯甲醛(21.2mg,0.20mmol),苯胺(18.6mg,0.20mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸苯酚酯(14.8mg,0.10mmol);
S2:将所述步骤S1中的反应液在100℃下反应12小时;
S3:在所述步骤S2反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物,得到目标化合物。
10.根据权利要求1所述的可调控的异吲哚化合物的制备方法,其特征在于:包括以下具体步骤:
S1:在反应器置于一个大气压的氧气氛围下,依次加入五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol),三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol),醋酸铜(20.0mg,0.10mmol),醋酸钠(27.2mg,0.20mmol),苯甲醛(10.6mg,0.10mmol),苯胺(9.3mg,0.10mmol),1,2-二氯乙烷1.0mL,丙烯酸甲酯(17.2mg,0.20mmol);
S2:将所述步骤S1中的反应液在100℃下反应12小时;
S3:在所述步骤S2反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物,得到目标化合物。
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BAIRONG LIU: ""Ligand-assisted olefin-switched divergent oxidative Heck cascade with molecular oxygen enabled by self-assembled imines"", 《ORG. CHEM. FRONT》, 31 December 2023 (2023-12-31) * |
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PB01 | Publication | ||
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