CN116143818A - 一种可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本专利申请公开了一种可调控的γ‑内酰胺和γ‑亚胺内酯取代的唑类化合物的制备方法。具体地，在惰性溶剂条件下，N‑芳杂环取代的γ,δ‑不饱和酰胺通过三价金属催化剂催化实现烯烃的选择性碳氢活化一步得到γ‑内酰胺或γ‑亚胺内酯取代的唑类骨架化合物。本申请的通过反应条件控制的实例能以良好的产率得到产物结构单一的目标分子，具有较好的化学选择性，具有可调控性；同时本申请的实例为氮/氧亲电环化、炔基化串联反应，快速向分子引入多种官能团，增加分子复杂度，具有步骤经济性和高效等特点。同时，本专利申请还通过该策略可快速构建利鲁唑等药物分子的衍生物以及对光电材料的明星分子进行简捷修饰，为新药研发和功能分子合成研究提供一种全新的合成策略。

Description

一种可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的 制备方法
技术领域
本专利申请涉及有机化合物合成反应技术领域，更具体地，涉及一种可调控的γ-内酰胺和γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的制备方法。
背景技术
众所周知，炔烃作为有机化学中最有价值的官能团之一，是及其重要的合成偶联子，可以发展多种反应模式，在药物、天然产物以及材料领域具有很广泛的应用。在这里，2022年诺贝尔化学奖得主Sharpless发现的“原位点击化学技术”是炔烃的众多反应模式中最具有应用潜力的合成策略之一，其构建的目标产物也广泛应用于生物活性分子中(Science,2013,340,457–460)，这更加证明了开发有效快速的方法将炔烃安装到有机分子中，是及其具有理论和实践价值的。
在此基础上，烯烃的炔基化反应也代表了一种将炔烃快速安装在目标分子上的简捷策略。氮杂环和氧杂环是天然产物和药物中极具价值的核心骨架。因此烯烃氨基炔化或氧基炔化对于一步构建氮杂环或氧杂环和安装炔基特别有价值。
由此对于“选择性构建氮杂环或氧杂环”的领域的探索，科学家们也做了很多的尝试，人们发现酰胺基团不仅在药物和有机合成中是非常有用的官能团，并且其作为一种两性亲核试剂(即基团中同时含有N和O)，可以实现多种反应模式，从而构建不同的氮杂环(内酰胺)和氧杂环(亚氨基内脂)化合物。2011年，Waser报道了二价钯启动的末端烯烃分子内氨基炔基化反应，不仅如此，炔烃作为进一步的偶联子，该反应还实现了(±)-trachelanthamidine天然产物的全合成(Angew.Chem.,Int.Ed.,2011,50,4680-4683)，但该反应并不能实现内烯烃的底物拓展；2018年，Magnus Rueping通过碱促进光催化的方式实现了戊烯酰胺的环化炔基化反应，底物兼容性较好，但无法选择性调控酰胺基团，得到氧杂环的产物(Chem.Eur.J.2018,24,14054–14058)。另外Pearson也建立了软硬酸碱理论(HSAB)(J.Chem.Educ.,1968,45,643-648)。Marcus理论也提供了关于双亲核试剂行为的有用信息(Angew.Chem.,Int.Ed.,2010,49,5165-5169)。但是，这些理论预测并没有导致双亲核试剂控制的实际有机反应的发展，因为双亲核试剂反应性对反应条件很敏感。目前关于酰胺反应性的经验假说仍有一些争议，但可以归纳为以下原因：1)中性酰胺导致产生由O和N进攻的混合物；2)酰胺阴离子导致主要生成N进攻的产物；(3)借助于强路易斯酸如银盐产生的酰胺和强碳正离子或碳鎓离子的反应导致生成O进攻产物。虽然酰胺的导向能力与酰胺的两性亲核能力都已得到证明，但是选择性地运用导向能力和两性亲核能力还有待研究。
基于我们课题组一直以来对炔卤参与的弱配位官能团协助的C–H炔基化反应研究(ACS Catal.,2019,9,8749-8756；ChemCatChem,2020,12,2358–2384(受邀综述)；Org.Chem.Front.,2019,6,284–289.(扉页论文)；Chem.Commun.,2020,56,11255-11258.；Chin.J.Chem.,2020,38,929-934.(扉页论文，入选“Breaking Report”)Chem.Commun.,2021,57,8075-8078；Org.Chem.Front.,2021,8,6484–6490(扉页论文))，开发一种易得易转化的不饱和酰胺基团，使用具有一定氧化性的炔卤作为强亲电炔基化试剂，经金属催化剂以及氧化剂的调控，选择性的实现不饱和键的碳胺化以及碳氧化反应，进而简捷构建不同的氮杂环和氧杂环化合物，是我们课题组一直想要完成的目标。
专利申请内容
为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法。本专利申请在惰性溶剂条件下，N-芳杂环取代的γ,δ-不饱和酰胺通过反应条件的调控，实现烯烃的选择性氮/氧亲核环化和炔基化级联反应一步得到γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类骨架化合物。本专利申请具有：可调控(本申请的通过反应条件控制的实例能以良好的产率得到产物结构单一的目标分子，具有较好的化学选择性)，步骤经济性(本申请的实例为氮/氧亲核环化、炔基化串联反应，快速向分子引入多种官能团，增加分子复杂度)、高效等特点。
为实现上述技术效果，本专利申请采用的技术方案是：
一种可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-1)与炔基卤化合物(式III-1)或者N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-2)与炔基卤化合物(式Ⅲ-2)进行反应，得到γ-内酰胺取代的唑类化合物(式I-1)或者γ-内亚胺内酯取代的唑类化合物(式I-2)，该制备方法中的反应方程式如下：
Figure SMS_1
Figure SMS_2
其中，R1为H、各类官能团或多取代的芳并环；R2为H或烷基；R3为三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基、4-甲酸甲酯基苯基等取代基；X1为S或O原子；X2为Br或I原子。
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
本专利申请提供的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法具有可调控、步骤经济性、高效等特点。通过这种合成策略，可以快速构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的含有氮杂环和氧杂环的骨架，同时向分子中引入易于后期修饰转化的炔烃类官能团。
附图说明
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
图3为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氟谱图；
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
图5为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
图6为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氟谱图；
图7为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
图8为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
图10为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
图11为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
图12为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
图13为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；
图14为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
图15为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氟谱图；
图16为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
图17为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
图18为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
图19为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图；
图20为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振氢谱图；
图21为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振碳谱图；
图22为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振氢谱图；
图23为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是：
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
本专利申请提供了一种可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法。该制备方法是一种可调控的酰胺的N或O可作为两性亲核试剂参与，金属催化的N-芳杂环取代的γ,δ-不饱和酰胺的胺炔基化以及氧炔基化反应，快速构建γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的制备方法，具体包括：
在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-1)与炔基卤化合物(式III-1)或者N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-2)与炔基卤化合物(式Ⅲ-2)进行反应，得到γ-内酰胺取代的唑类化合物(式I-1)或者γ-内亚胺内酯取代的唑类化合物(式I-2)，该制备方法中的反应方程式如下：
Figure SMS_3
其中，R1为H、各类官能团或多取代的芳并环；R2为H或烷基；R3为三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基、4-甲酸甲酯基苯基等取代基；X1为S或O原子；X2为Br或I原子。
本专利申请中的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，在惰性溶剂中，在卤离子攫取剂、氧化剂和添加剂协助下：
1)通过三价铱催化的N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(如式II-1)与炔基卤化合物(如式III-1)经过胺亲核环化、炔基化串联反应，快速构建γ-内酰胺取代的唑类化合物；
2)通过三价铑催化的N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(如式II-2)与炔基卤化合物(如式Ⅲ-2)经过氧亲核环化、炔基化串联反应，快速构建γ-亚胺内酯取代的唑类化合物。
这种方法具有可调控(仅仅通过不同的催化剂催化即可实现选择性调控酰胺基团)、步骤经济性、高效等特点，同时该转化操作简便，所获得的产物易于进一步地后续转化。更为重要的是，本专利申请人还通过该策略快速构建了药物分子利鲁唑的衍生物和具有光电材料片段的分子等精细化合物。
本专利申请通过对催化剂和氧化剂的调控，即选择不同的催化剂和氧化剂，使用简单易得的N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物作为反应底物，实现可调控的酰胺的N或O可作为两性亲核试剂参与金属催化的N-芳杂环取代的γ,δ-不饱和酰胺的胺炔基化以及氧炔基化反应的串联反应。同时，本专利申请人还通过该策略可快速构建利鲁唑等药物分子的衍生物以及对光电材料的明星分子进行简捷修饰，为新药研发和功能分子合成研究提供一种全新的合成策略。
在一些实施例中，所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、叔丁醇、叔戊醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、丙酮、1,4-二氧六环、氯仿、三氟乙酸中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述金属催化剂为三价铱催化剂五甲基环戊二烯基氯化铱二聚体、三价铑催化剂五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、乙酸钯、二乙腈合二氯化钯、双三氟甲磺酰亚胺镍、双三氟甲磺酰亚胺钴、二(对甲基异丙苯)合二氯化钌二聚体中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸铜、乙酸银、氧化银、碳酸银、三氟乙酸银、氧化亚铜、三氟乙酸铜、乙酸碘苯、过氧化氢中的任一种或几种。
在一些实施例中，所述添加剂为碳酸锂、乙酸锂、碳酸氢锂、溴化锂、氯化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、硫酸钾中的任一种或几种。
在一些优选实施例中，所述N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-1或式II-2)与炔基卤化合物(式III-1或式III-2)的反应摩尔比为1:1.5～1:1。
在一些优选实施例中，所述反应在80～120℃下进行；所述反应进行12～24小时。
接下来，以具体实施例对本专利申请的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的制备方法进行详细说明。
实施例1 3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1a)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2a(33.0mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔溴3a(39.0mg,0.15mmol)，三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2(1.6mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，叔丁基过氧化氢(36.0mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1a，48.5mg)，产率为：95％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_4
实施例1制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱、核磁氟谱图如图1、图2、图3所示。从图1可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.66-4.55(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.06-3.02(m,1H),2.82-2.63(m,2H),
2.04-1.96(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.97(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图2可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.3,157.8,147.4,145.5,133.2,122.0,121.0(q,J＝250Hz),119.4,114.1,102.8,84.5,56.8,36.5,32.0,25.3,18.7,16.2,11.3。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图3可看出：19FNMR(300MHz,CDCl3)δ-58.07。分子氟谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例1制得的产物为：3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1a)。
本实施例中，将2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2a和三异丙基硅基乙炔溴3a进行金属催化胺亲核环化、炔基化串联反应，其中，叔丁基过氧化氢作为绿色氧化剂，通过选择三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2作为催化剂，实现了γ-内酰胺取代的唑类化合物3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1a)的可调控的绿色高效合成，其合成产率高达95％。
该实施例中的γ-内酰胺取代的唑类化合物合成反应具有绿色氧化、步骤经济性、快速构建分子复杂度等特点。该转化操作简便，所获得的产物的炔烃官能团易于进一步地后续转化。该申请的化学转化可以快速构建利鲁唑药物分子衍生物，为新药开发提供全新的合成策略。
实施例2 3-甲基-5-(3-(4-甲酸甲酯基苯基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1b)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2a(33.0mg,0.10mmol)，4-甲酸甲酯基苯乙炔溴3b(35.7mg,0.15mmol)，三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2(1.6mg,0.002mmol)，六氟锑酸银(1.4mg,0.004mmol)，叔丁基过氧化氢(36.0mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：3-甲基-5-(3-(4-甲酸甲酯基苯基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1b，26.8mg)，产率为：55％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_5
实施例2制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱、核磁氟谱图如图4、图5、图6所示。从图4可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),4.92-4.87(m,1H),3.91(s,3H),3.31-3.25(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图5可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)177.1,166.6,157.3,147.5,145.6,133.3,131.6,129.7,127.7,122.3,120.1,114.3,88.4,82.9,56.6,52.4,36.6,33.0,23.7,16.2。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图6可看出：19F NMR(300MHz,CDCl3)δ-58.06。分子氟谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例2制得的产物为：3-甲基-5-(3-(4-甲酸甲酯基苯基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1b)。
在本实施例中，将2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2a与4-甲酸甲酯基苯乙炔溴3b进行金属催化胺亲核环化、炔基化串联反应，其中，六氟锑酸银作为卤离子攫取剂，叔丁基过氧化氢作为绿色氧化剂，通过选择三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2作为催化剂，一步构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的含有氮杂环骨架的化合物3-甲基-5-(3-(4-甲酸甲酯基苯基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1b)。该实施例中的化学转化具有高效的步骤经济性和原子经济性。
实施例3 3-甲基-5-(3-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基)炔丙基)-N-(2-(6-溴代苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1c)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(6-溴代苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2b(32.4mg,0.10mmol)，1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基乙炔溴3c(47.4mg,0.15mmol)，三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2(1.6mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，过氧化氢(13.6mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：3-甲基-5-(3-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基)炔丙基)-N-(2-(6-溴代苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1c，35.9mg)，产率为：64％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_6
实施例3制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图7和图8所示。从图7可看出:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.53-7.50(m,1H),4.63-4.61(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.71-2.64(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.65-1.53(m,10H),1.41-1.38(m,3H),0.91-0.90(m,9H),0.10-0.08(m,6H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图8可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.3,157.2,147.8,134.1,129.5,122.8,117.0,88.5,79.3,69.4,56.9,41.4,36.5,31.9,25.9,25.8,25.4,24.3,22.9,18.1,16.5,-2.8,-3.4。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例3制得的产物为：3-甲基-5-(3-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基)炔丙基)-N-(2-(6-溴代苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1c)。
本实施例是在惰性溶剂条件下，通过三价铱催化剂催化，过氧化氢作为绿色氧化剂，使用2-甲基-N-(2-(6-溴代苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2b和1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基乙炔溴3c作为反应底物实现3-甲基-5-(3-(1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基)炔丙基)-N-(2-(6-溴代苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1c)的化学位点选择性快速构建，即可调控的生成γ-内酰胺取代唑类化合物1c。
另外，目标分子1c上兼容的溴官能团可以通过后续金属催化的交叉偶联反应拼接各种分子片段，实现多样化修饰，从而为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例4 5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1d)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2c(27.6mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔溴3a(39.0mg,0.15mmol)，三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2(1.6mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，乙酸铜(72.8mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1d，43.3mg)，产率为：95％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_7
实施例4制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图9和图10所示。从图9可看出:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝2.8Hz,J＝9.2Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,3H),3.23-3.17(m,1H),3.03-2.87(m,2H),2.67-2.59(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.03-1.02(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图10可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.1,156.2,154.5,142.9,133.6,120.0,115.5,105.0,103.4,84.0,64.2,58.3,31.0,24.4,23.3,18.7,15.0,11.3。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例4制得的产物为：5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1d)。
本实施例中，将N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2c和三异丙基硅基乙炔溴3a进行金属催化胺亲核环化、炔基化串联反应，其中，乙酸铜也可以作为高效的氧化剂，三价铱化合物[Cp*IrCl2]2作为催化剂，实现了γ-内酰胺取代的唑类化合物5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1d)的高效合成，产率高达95％。值得注意的是，当酰胺α位无支链时，所得的产物几乎全部为胺炔基化产物，因此本专利申请中的反应并不能实现内烯烃的底物拓展。通过这种合成策略，可以快速构建γ-内酰胺取代的唑类化合物的分子库，为相关新药开发提供新策略。
实施例5 3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯氨基苯基)苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1e)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(6-(4-二苯氨基苯基)苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2d(48.9mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔溴3a(39.0mg,0.15mmol)，三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2(1.6mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，叔丁基过氧化氢(36.0mg,0.4mmol)，乙酸锂(19.8mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯氨基苯基)苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1e，50.2mg)，产率为：75％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_8
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实施例5制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图11和图12所示。从图11可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.29-7.25(m,4H),7.16-7.13(m,6H),7.05-7.00(m,2H),4.69-4.63(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.99(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图12可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.1,156.9,147.8,147.3,136.9,134.9,133.2,132.4,129.4,128.0,125.5,125.2,124.5,124.1,123.1,121.6,119.0,103.1,84.4,56.8,36.6,31.9,25.4,18.7,16.4,11.3。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例5制得的产物为：3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯氨基苯基)苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1e)。
本实施例中，将2-甲基-N-(2-(6-(4-二苯氨基苯基)苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2d和三异丙基硅基乙炔溴3a进行金属催化胺亲核环化、炔基化串联反应，其中，三价铱化合物[Cp*IrCl2]2作为催化剂，叔丁基过氧化氢作为绿色氧化剂，乙酸锂也可以作为高效的添加剂，实现了γ-内酰胺取代的唑类化合物3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯氨基苯基)苯并[d]噻唑基))吡咯烷-2-酮(1e)的高效合成。
该实施例中的化学转化可以应用于含有三芳胺类的功能材料分子片段的合成，有望应用于有机光电材料等领域。
实施例6(Z)-3-甲基-5-(3-(叔丁基二甲基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1f)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2a(33.0mg,0.10mmol)，叔丁基二甲基硅基乙炔碘3d(39.9mg,0.15mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，乙酸银(66.8mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：(Z)-3-甲基-5-(3-(叔丁基二甲基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1f，24.3mg)，产率为：52％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_9
实施例6制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱、核磁氟谱图如图13、图14、图15所示。从图13可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.31-7.28(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),0.83(s,9H),0.07(s,6H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图14可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.0,157.2,147.4,145.4,133.2,122.1,119.9,114.1,102.5,100.0,86.4,56.5,36.4,32.7,26.0,23.8,16.5,15.8,-4.6。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图15可看出：19F NMR(300MHz,CDCl3)δ-58.06。分子氟谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例6制得的产物为：(Z)-3-甲基-5-(3-(叔丁基二甲基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1f)。
本实施例是在惰性溶剂1,2-二氯乙烷条件下，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2与卤离子攫取剂三氟甲磺酰亚胺银共同作用下，氧化剂乙酸银和添加剂碳酸锂的共同促进下，可调控的实现(Z)-3-甲基-5-(3-(叔丁基二甲基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1f)的简捷合成。
该实施例中通过采用与实施例1～5不同的催化剂和氧化剂，即通过相应金属催化剂以及氧化剂的调控，选择性地运用酰胺的导向能力与两性亲核能力，实现不饱和键的碳氧化反应，进而简捷构建不同的氧杂环化合物1f。这种方法具有高效的原子经济性和步骤经济性，经过氧亲核环化、炔基化串联反应，一步构建具有区域选择性的γ-亚胺内酯取代的唑类化合物。
实施例7(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1g)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2e(25.0mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔碘3e(46.2mg,0.15mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，乙酸银(66.8mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，氯仿(CHCl3,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1g，32.3mg)，产率为：75％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_10
实施例7制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图16和图17所示。从图16可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70-4.62(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.88(d,J＝5.2Hz,2H),2.69-2.66(m,4H),2.55-2.50(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.85-1.84(m,4H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.04-1.03(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图17可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.7,154.1,144.5,123.0,104.2,83.7,56.1,36.3,32.6,26.7,23.9,23.5,23.3,23.1,18.7,16.1,11.4。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例7制得的产物为：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1g)。
在本实施例中，通过三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2与氧化剂乙酸银的作用下，将2-甲基-N-(2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2e与三异丙基硅基乙炔碘3e可调控的进行金属催化氧亲核环化、炔基化串联反应，一步构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的含有氧杂杂环骨架的化合物(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1g)。
该实施例中通过采用与实施例6相同的催化剂和氧化剂，即通过金属催化剂以及氧化剂的调控，选择性地运用酰胺的导向能力与两性亲核能力，实现不饱和键的碳氧化反应，进而简捷构建不同的氧杂环化合物1g。
实施例8(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4-氯代苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1h)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(4-氯代苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2f(28.0mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔碘3e(46.2mg,0.15mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，乙酸银(66.8mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为120℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4-氯代苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1h，33.1mg)，产率为：72％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_11
实施例8制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图18和图19所示。从图18可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.73(d,J＝4.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),3.25-3.17(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.05-1.03(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图19可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.0,156.9,147.5,133.8,129.5,126.8,122.3,121.1,103.6,84.3,56.7,36.5,32.8,23.9,18.7,15.9,11.3。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例8制得的产物为：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4-氯代苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1h)。
在本实施例中，采用三价铑化合物物[Cp*RhCl2]2作为催化剂，乙酸银作为氧化剂，可调控的将2-甲基-N-(2-(4-氯代苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2f与三异丙基硅基乙炔碘3e进行金属催化氧亲核环化、炔基化串联反应，一步构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的含有氧杂环骨架的化合物(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(4-氯代苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1h)。
该实施例中通过采用与实施例6～7相同的催化剂和氧化剂，即通过金属催化剂以及氧化剂的调控，选择性地运用酰胺的导向能力与两性亲核能力，实现不饱和键的碳氧化反应，进而简捷构建不同的氧杂环化合物1h。
实施例9(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯并[b,d]噻吩基)苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1i)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(6-(4-二苯并[b,d]噻吩基)苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2g(42.8mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔碘3e(46.2mg,0.15mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，乙酸银(66.8mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应24小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯并[b,d]噻吩基)苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1i，26.8mg)，产率为：44％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_12
实施例9制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图20和图21所示。从图20可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.15(m,3H),8.4(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.49-7.43(m,2H),4.87-4.83(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.07-1.02(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图21可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.0,157.2,148.7,139.7,138.9,136.8,136.6,136.4,135.9,133.2,127.3,127.0,126.7,125.3,124.5,122.8,121.9,121.6,121.1,120.6,103.8,84.2,56.7,36.6,32.78,24.0,18.7,16.0,11.4。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例9制得的产物为：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯并[b,d]噻吩基)苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1i)。
本实施例中，采用三价铑化合物物[Cp*RhCl2]2作为催化剂，乙酸银作为氧化剂，将2-甲基-N-(2-(6-(4-二苯并[b,d]噻吩基)苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺2g和三异丙基硅基乙炔碘3e可调控的进行金属催化氧亲核环化、炔基化串联反应，实现了γ-亚胺内酯取代的唑类化合物(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(6-(4-二苯并[b,d]噻吩基)苯并[d]噻唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1i)的简捷合成。
该实施例中通过采用与实施例6～8相同的催化剂和氧化剂，即通过金属催化剂以及氧化剂的调控，选择性地运用酰胺的导向能力与两性亲核能力，实现不饱和键的碳氧化反应，进而简捷构建不同的氧杂环化合物1i。另外，该实施例中的化学转化可以应用于含有二苯并噻吩的功能材料分子片段的合成，有望应用于有机光电材料等领域。
实施例10(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(5-甲酸乙酯基噁唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1j)的制备
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入2-甲基-N-(2-(5-甲酸乙酯基噁唑基))-4-戊烯酰胺2h(25.2mg,0.10mmol)，三异丙基硅基乙炔碘3e(46.2mg,0.15mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，乙酸银(66.8mg,0.4mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(5-甲酸乙酯基噁唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1j，19.4mg)，产率为：45％。该实施例对应的化学反应方程式如下：
Figure SMS_13
实施例10制备的化合物的核磁氢谱、核磁碳谱图如图22和图23所示。从图22可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.07-3.01(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.01-2.00(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.04-1.03(m,21H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图23可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.7,161.3,153.5,140.8,132.6,103.1,84.5,61.5,55.7,36.3,32.5,24.2,18.7,14.4,11.3。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例10制得的产物为：(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(5-甲酸乙酯基噁唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1j)。
在本实施例中，采用三价铑化合物物[Cp*RhCl2]2作为催化剂，乙酸银作为氧化剂，将2-甲基-N-(2-(5-甲酸乙酯基噁唑基))-4-戊烯酰胺2h与三异丙基硅基乙炔碘3e进行金属催化氧亲核环化、炔基化串联反应，一步构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的含有氧杂杂环骨架的化合物(Z)-3-甲基-5-(3-(三异丙基硅基)炔丙基)-N-(2-(5-甲酸乙酯基噁唑基))二氢呋喃-2(3H)-亚胺(1j)。
该实施例中通过采用与实施例6～9相同的催化剂和氧化剂，即通过金属催化剂以及氧化剂的调控，选择性地运用酰胺的导向能力与两性亲核能力，实现不饱和键的碳氧化反应，进而简捷构建不同的氧杂环化合物1j。值得注意的是，该策略也能实现噁唑环类酰胺衍生物的修饰。
本专利申请中的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的制备方法，实现了一种可调控的酰胺的N或O可作为两性亲核试剂参与金属催化的N-芳杂环取代的γ，δ-不饱和酰胺的胺炔基化以及氧炔基化反应。具有可调控、高效、步骤和原子经济性等优点。通过这种合成策略，可以快速构建在生物活性天然产物和药物中极具价值的含有氮杂环和氧杂环的骨架。极大地丰富现有生物医药、功能材料领域分子库的同时，提供了一种新的快速精准构建γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代的唑类化合物的高效策略。
综上所述，本专利申请通过对催化剂和氧化剂的调控，即选择不同的催化剂和氧化剂，使用简单易得的N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物作为反应底物，实现可调控的酰胺的N或O可作为两性亲核试剂参与金属催化的N-芳杂环取代的γ,δ-不饱和酰胺的胺炔基化以及氧炔基化反应的串联反应。同时，本专利申请人还通过该策略可快速构建利鲁唑等药物分子的衍生物以及对光电材料的明星分子进行简捷修饰，为新药研发和功能分子合成研究提供一种全新的合成策略。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-1)与炔基卤化合物(式III-1)或者N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-2)与炔基卤化合物(式Ⅲ-2)进行反应，得到γ-内酰胺取代的唑类化合物(式I-1)或者γ-内亚胺内酯取代的唑类化合物(式I-2)，该制备方法中的反应方程式如下：
Figure FDA0003981111400000011
其中，R1为H、各类官能团或多取代的芳并环；R2为H或烷基；R3为三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、1-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基、4-甲酸甲酯基苯基等取代基；X1为S或O原子；X2为Br或I原子。
2.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、叔丁醇、叔戊醇、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、丙酮、1,4-二氧六环、氯仿、三氟乙酸中的任一种或几种。
3.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为三价铱催化剂五甲基环戊二烯基氯化铱二聚体、三价铑催化剂五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、乙酸钯、二乙腈合二氯化钯、双三氟甲磺酰亚胺镍、双三氟甲磺酰亚胺钴、二(对甲基异丙苯)合二氯化钌二聚体中的任一种或几种。
4.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸铜、乙酸银、氧化银、碳酸银、三氟乙酸银、氧化亚铜、三氟乙酸铜、乙酸碘苯、过氧化氢中的任一种或几种。
6.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述添加剂为碳酸锂、乙酸锂、碳酸氢锂、溴化锂、氯化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、硫酸钾中的任一种或几种。
7.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述N-芳杂环-4-戊烯酰胺化合物(式II-1或式II-2)与炔基卤化合物(式III-1或式III-2)的反应摩尔比为1:1.5～1:1。
8.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺或γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应在80～120℃下进行；所述反应进行12～24小时。
9.根据权利要求1所述的可调控的γ-内酰胺取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
S1：在反应器且于空气中，依次加入五甲基环戊二烯基二氯化铱二聚体(1.6mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺(33.0mg,0.10mmol)，1,2-二氯乙烷1.0mL，叔丁基过氧化氢(36.0mg,0.4mmol)，三异丙基硅基乙炔溴(39.0mg,0.15mmol)；
S2：将所述步骤S1中的反应液在100℃下反应12小时；
S3：在所述步骤S2反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
10.根据权利要求1所述的可调控的γ-亚胺内酯取代唑类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
S1：在反应器且于空气中，依次加入五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体(1.2mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，2-甲基-N-(2-(6-三氟甲氧基苯并[d]噻唑基))-4-戊烯酰胺(33.0mg,0.10mmol)，1,2-二氯乙烷1.0mL，乙酸银(66.8mg,0.4mmol)，叔丁基二甲基硅基乙炔碘(39.9mg,0.15mmol)；
S2：将所述步骤S1中的反应液在100℃下反应12小时；
S3：在所述步骤S2反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
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