CN112501642B

CN112501642B - 一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法

Info

Publication number: CN112501642B
Application number: CN202011269153.8A
Authority: CN
Inventors: 芦玲慧; 陈锦杨; 王毅; 基艳
Original assignee: Hunan University of Science and Engineering
Current assignee: Hunan University of Science and Engineering
Priority date: 2020-11-13
Filing date: 2020-11-13
Publication date: 2021-12-10
Anticipated expiration: 2040-11-13
Also published as: CN112501642A

Abstract

本发明公开了一种3‑芳硒基‑4‑胺基香豆素化合物的电化学合成方法。该方法是以含4‑胺基香豆素化合物、二芳基二硒醚和碘盐的溶液作为电解液，在所述电解液中放置玻碳阳极和铂阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得3‑芳硒基‑4‑胺基香豆素化合物；该方法具有反应条件温和、操作简便、绿色环保、原料易得、底物官能团兼容性优异、反应收率高等优点。

Description

一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法

技术领域

本发明公开了一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法。特别涉及一种在无外加氧化剂和无电解质条件下，在直流电作用下，碘盐催化4-胺基香豆素化合物与二芳基二硒醚进行电化学反应合成3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术

3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物具有广泛的生物活性，在药物研发领域发挥着重要的作用。而二芳基二硒醚是一种非常易得的原料，利用二芳基二硒醚作为硒基化试剂，通过4-胺基香豆素的C-H键芳硒基化反应是制备3-芳硒基-4-胺基香豆素衍生物的理想方法之一。

2018年，青岛科技大学杨道山等人研发了可见光促进的3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物合成方法(申请公布号CN201810990493.6)。该方法使用2倍化学当量的过二硫酸盐作为氧化剂，氧化4-胺基香豆素与二芳基二硒醚发生C-H/C-Se 键自由基偶联反应。该方法需要使用大量的无机盐氧化剂，不仅增加反应成本，还增加了产物的分离提纯难度。

发明内容

针对现有技术3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物合成方法存在的缺陷，本发明的目的旨在于提供一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，该方法无需外加氧化剂和电解质，在温和条件下高选择性、高收率获得3-芳硒基-4- 胺基香豆素化合物，且反应原子效率高、成本低、环境友好、分离简单、无需色谱纯化，有利于工业化生产应用。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，该方法以含4-胺基香豆素、二芳基二硒醚和碘盐的溶液作为电解液，在所述电解液中放置玻碳阳极和铂阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；

所述4-胺基香豆素具有式1结构：

所述二芳基二硒醚具有式2结构：

Ar-Se-Se-Ar

式2

所述3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物具有式3结构：

其中，

Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基含有卤素取代基、三氟甲基、C₁～C₅的烷氧酰基、氰基中至少一种取代基。

本发明的3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物中Ar是由二芳基二硒醚引入的取代基团，Ar可以为苯基或由苯基衍生出来的基团，如含常见取代基的苯基，取代苯基含有1个或多个取代基，一般含有一个取代基，取代基的位置不限，可以为邻、间、对位，最优选为对位取代；取代基可以选择氰基、卤素取代基、三氟甲基或C₁～C₅的烷氧酰基(酯基)；卤素取代基，如氟、氯、溴或碘；C₁～C₅的烷氧酰基具体如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基等等。

作为一个优选的技术方案，所述电解液采用N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜作为溶剂。进一步优选的电解液采用二甲基亚砜作为溶剂。采用N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜作为反应介质时，4-胺基香豆素化与二芳基二硒醚之间的反应可以顺利进行，但是采用DMSO作为反应介质时目标产物的反应收率最高， DMSO是最优的反应溶剂。而乙腈、乙醇等作为反应介质时，目标产物的反应收率较低，都低于40％。

作为一个优选的技术方案，所述玻碳阳极为网状玻碳电极；所述铂阴极为网状铂电极。通过大量实验表明采用铂、石墨、镍和玻碳等材料作为电极时都能进行反应，但是电极材料的选择以及电极对的选择对目标产物的收率影响较大，如采用铂电极作为阴极时，阳极采用玻碳电极的效果优于铂电极和石墨电极，如采用玻碳电极作为阳极时，阴极采用铂电极的效果优于玻碳电极、石墨电极和镍电极，因此优选为玻碳阳极和铂阴极为最佳的电极对。

作为一个优选的技术方案，所述碘盐的用量为4-胺基香豆素摩尔量的 10～30％。进一步优选为15～25％，碘盐的用量为4-胺基香豆素摩尔量的20％时，达到最佳的反应效果，目标产物的收率最高，碘盐的相对用量超过20％，反应效果增加不明显，而碘盐的相对用量低于10％时，目标产物的收率明显下降。

作为一个优选的技术方案，所述碘盐为碘化铵、碘化钾、碘化钠中至少一种。最优选为碘化钾，能够使目标产物收率提高至98％以上，而碘化铵和碘化钠等其他碘盐能够保证目标产物收率在80％以上。

作为一个优选的技术方案，所述4-胺基香豆素与二芳基二硒醚的摩尔比为 2:0.8～1.2。在本发明技术方案中二芳基二硒醚相对4-胺基香豆素的用量比例较低，仍然可以获得较高收率，大大提高了二芳基二硒醚的利用率。

作为一个优选的技术方案，所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为4～10mA，时间为4～8小时。在优选的反应条件下能保证3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的收率达到60％以上。进一步优选的直流电流为5～7 mA，能保证3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的收率达到90％以上。

作为一个优选的技术方案，电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物，过滤分离，得到3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物晶体，滤液经过减压蒸馏脱除水，得到含碘盐的溶液，直接循环使用。本发明方法具有目标产物分离容易的特点。过量水指加入的水体积大于电解液的体积即可。

作为一个优选的方案，电化学反应在空气气氛下进行，无需氮气保护下进行反应。

本发明由4-苯胺基香豆素化合物与二芳基二硒醚进行偶联反应的路线如下：

本发明还提出了合成3-芳硒基-4-苯胺基香豆素化合物的反应机理，以4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚之间的反应为例进行具体说明。碘负离子在阳极表面失去2个电子被氧化生成碘正离子，碘正离子与4-苯胺基香豆素(1a)反应生成 3-碘-4-苯胺基香豆素中间体(IM1)。中间体IM1与二苯基二硒醚(2a)发生偶联反应生成3-苯硒基-4-苯胺基香豆素(3aa)并释放出分子碘。分子碘在铂网阴极表面得到1个电子生成碘负离子完成催化循环，而氢离子在阴极表面得电子被还原生成氢气。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明采用电子作为无痕的氧化剂，安全，廉价易得；

2)本发明对二芳基二硒醚的选择性广，官能团兼容性好；

3)本发明不使用过渡金属催化剂以及氧化剂，反应选择性高，产物易分离提纯，收率高；

4)本发明的反应条件温和，可以在室温环境下进行，且产物分离纯化容易，操作简单，有利于大规模生产；

5)本发明的催化剂和溶剂可以循环套用，减少了催化剂和溶剂的回收步骤，降低成本。

附图说明

图1为3-苯硒基-4-苯胺基香豆素¹H NMR。

图2为3-苯硒基-4-苯胺基香豆素¹³C NMR。

图3为3-苯硒基-4-苯胺基香豆素的分离过程图(底物量为10mmol)；A:反应前； B：反应后；C：反应结束后加水；D：过滤干燥得纯品。

图4为3-苯硒基-4-苯胺基香豆素反应体系为碘盐和溶剂循环使用效果图。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

本发明以4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚的反应为例进行具体说明，以筛选的最优反应条件作为标准反应条件，具体反应式如下：

具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加4-苯胺基香豆素(0.5 mmol)、二苯基二硒醚(0.25mmol)，碘试剂(0.1mmol)，二甲基亚砜(8mL)，阳极和阴极，所得混合液在室温条件下，6mA直流电流中搅拌反应6小时，薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，减压除去溶剂，核磁粗谱分析产率。

以下对照实验组1～17是以标准反应条件为参照，进行对比说明：

RVC电极：网状玻璃态碳电极5mm×5mm；

金属铂网电极：15mm×15mm，52目；

金属铂片、金属镍片电极：15mm×15mm×0.3mm；

石墨棒电极：直径6mm石墨棒。

上表中实验组1～6考察了不同电极材料对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用RVC电极、铂网电极和石墨棒电极作为阳极，铂网电极、RVC电极、石墨棒电极和镍片电极作为阴极都能进行反应，但是通过实验数据可以明显看出电极的选择对目标产物的收率影响较大，而同时采用RVC电极作为阳极和铂网电极作为阴极是该反应的最佳电极对。

上表中实验组1、7～8考察了碘化物催化剂对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用碘化钾、碘化铵和碘化钠作为催化剂时反应都能顺利进行，碘化铵和碘化钠可以达到80％以上的收率，而碘化钾是该反应的最佳催化剂，收率能达到97以上。

上表中实验组1、9～10考察了碘化钾的使用量对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用0.2当量的碘化钾是该反应的催化剂用量。碘盐相对4-胺基香豆素的摩尔用量超过20％，反应效果增加不明显，而碘盐相对4-胺基香豆素的摩尔用量低于10％时，目标产物的收率明显下降。

上表中实验组1、11～13考察了反应介质对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明采用乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜作为反应溶剂，反应虽然都能进行，但是采用乙腈和乙醇作为反应介质，目标产物的产率均低于40％，而二甲基亚砜是该反应的最佳反应溶剂。

上表中实验组1、14～15考察了直流电电流强度对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，电流低于3mA，产物的收率明显大幅度降低；电流过高，易产生副反应，收率增加不明显，通过实验表明6mA直流电是该反应的最佳电流强度。

上表中实验组16考察了碘化物对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明无碘化物条件下反应不能发生，说明碘盐催化剂对于该反应是必要条件。

上表中实验组17考察了电流对4-苯胺基香豆素与二苯基二硒醚偶联反应的影响，通过实验表明无电流条件下反应不能发生。

实施例1～7

以下实施例1～7均按以下反应方程式反应，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：

具体操作步骤为：在25mL三口圆底烧瓶中，依次加4-苯胺基香豆素(0.6 mmol)、二芳基二硒醚(0.3mmol)，碘化钾(0.12mmol)，DMSO(8mL)，5mm× 5mm RVC电极作为阳极，15mm×15mm的52目铂网电极作为阴极。所得混合液在室温条件下，6mA直流电流中搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应时间为6小时。反应结束后，加入8ml水产物沉降析出，过滤干燥即可得到纯品。

实施例1

化合物1,收率97％,4-(phenylamino)-3-(phenylselanyl)-2H-chromen-2-one；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.11(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(t, J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.17(m,8H),7.11-7.03(m,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ160.4,155.0,153.6,142.3,133.0,132.4, 129.9,129.6,129.5,126.7,125.4,124.4,124.0,122.6,117.5,115.9,96.5.

实施例2

化合物2,收率92％,

3-((4-fluorophenyl)selanyl)-4-(phenylamino)-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(s,1H),7.36-7.43(m,3H),7.25(t,J＝7.6 Hz,3H),7.10-7.18(m,2H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.82-6.88(m,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.7,161.3,161.1,155.7,154.3,141.1,133.4,132.6,129.7,126.7,126.0,124.4,123.7,123.0,117.7,116.8,116.6,113.6,98.6.

实施例3

化合物3,收率94％,

3-((4-chlorophenyl)selanyl)-4-(phenylamino)-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(s,1H),7.42-7.34(m,3H),7.28(d,J＝8.4 Hz,1H),7.19-7.01(m,6H),6.93-6.89(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.1,155.5,154.2,139.8,132.7,131.1,130.7,129.7,129.7,129.6,127.5,126.5,124.6,123.2,117.8,113.5,99.3.

实施例4

化合物4,收率88％,

4-(phenylamino)-3-((4-(trifluoromethyl)phenyl)selanyl)-2H-chromen-2-one

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(s,1H),7.38-7.45(m,5H),7.25-7.32(m, 3H),7.12-7.18(m,2H),6.97(m,2H),6.87-6.91(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ179.2,169.6,161.0,159.2,158.3,156.6,154.4,140.8,136.9,132.9,129.8,129.7，126.8,126.4,126.3,126.2,126.2,124.0,123.1,117.9,113.3.

实施例5

化合物5,收率96％,

4-((2-oxo-4-(phenylamino)-2H-chromen-3-yl)selanyl)benzonitrile

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(s,1H),7.47-7.56(m,5H),7.35-7.42(m, 3H),7.30-7.26(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.97-7.01(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.9,156.9,154.5,140.6,137.8,133.1,132.7,129.8,129.4,126.8,126.6,124.1,123.2,118.6,117.9,113.2,110.3,94.8.

实施例6

化合物6,收率85％,

methyl 4-((2-oxo-4-(phenylamino)-2H-chromen-3-yl)selanyl)benzoate

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81-7.77(m,3H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H), 7.37-7.35(m,2H),7.33-7.24(m,3H),7.19-7.12(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H), 6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.7,156.6,154.4,140.7,138.7,137.0,132.9,130.5,129.7,129.1,128.9,126.8,126.4,125.2,124.1,123.1,117.9,113.4,52.2.

实施例7

实验步骤按照实施例1，将实施例的最终分离产物的滤液经过简单减压蒸馏脱除水分后，直接将含碘盐的二甲亚砜溶液循环至新的反应，循环反应次数与目标产物收率如图4，说明碘盐和二甲亚砜溶剂可以实现循环利用。

Claims

1.一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，其特征在于：以含4-胺基香豆素、二芳基二硒醚和碘盐的溶液作为电解液，在所述电解液中放置玻碳阳极和铂阴极，通入直流电流，进行电化学反应，即得；

所述4-胺基香豆素具有式1结构：

所述二芳基二硒醚具有式2结构：

Ar-Se-Se-Ar

式2

所述3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物具有式3结构：

其中，

Ar为苯基、萘基或取代苯基，所述取代苯基含有卤素取代基、三氟甲基、C₁～C₅的烷氧酰基、氰基中至少一种取代基；

所述电解液采用二甲基亚砜作为溶剂；所述碘盐为碘化铵、碘化钾、碘化钠中至少一种；

所述电化学反应的条件为：在室温条件下，通入直流电流大小为5～7mA，时间为4～8小时。

2.根据权利要求1所述的一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述玻碳阳极为网状玻碳电极；所述铂阴极为网状铂电极。

3.根据权利要求1所述的一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述碘盐的用量为4-胺基香豆素摩尔量的10～30％。

4.根据权利要求1所述的一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，其特征在于：所述4-胺基香豆素与二芳基二硒醚的摩尔比为2:0.8～1.2。

5.根据权利要求1所述的一种3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物的电化学合成方法，其特征在于：电化学反应完成后，在电解液中加入过量水，析出3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物，过滤分离，得到3-芳硒基-4-胺基香豆素化合物晶体，滤液经过减压蒸馏脱除水，得到含碘盐的溶液，直接循环使用。