KR102265708B1 - 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형 간염 또는 d형 간염 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 B형 간염 또는 D형 간염 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 NTCP에 결합하여 HBV PreS1 peptide의 결합을 억제하는 효과가 우수하고, 이에 따라 HBV 바이러스의 세포내 진입 및 세포부착을 억제하는 효과가 있으므로, HBV 및 HDV의 감염에 의한 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로 유용할 수 있다.

Description

아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 B형 간염 또는 D형 간염 치료용 약학적 조성물{Amino acid derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition for treatment of hepatitis B virus or D virus comprising the same}
본 발명은 신규한 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 B형 간염 또는 D형 간염 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
B형 간염바이러스(Hepatitis B virus, HBV)는 1967년 Blumberg(1976년 이 공로로 노벨의학상을 받음)에 의해 발견된 이후 세계적으로 가장 높은 감염률로 인류에 피해를 주고 있는 바이러스 중의 하나로 알려져 있다. HBV 감염은 무증상 감염, 만성 감염, 간경변, 간세포암으로 이행하는 다양한 임상 경과를 보이며, 만성 질환 이환율 및 사망률을 증가시킨다. HBV 감염에 의한 만성간염, 간경변 및 간세포암은 국내 50대 남성 사망원인 1위를 차지하고 있으며, 특히 HBV 감염에 의한 발병이 주를 이루는 간세포암으로 인한 사망률은 전세계 17위로 OECD 국가 중 압도적 1위이다.
D형 간염(Hepatitis D virus, HDV)은 D형 간염바이러스에 의해 발생하는 질병을 말한다. 1977년, 이탈리아의 Rizzetto 등이 만성 B형 간염 보유자의 간세포 핵에서 D형 간염바이러스를 처음 발견하였다. HDV는 결함RNA 바이러스로, 식물 바이러스에만 발견되는 원형의 RNA 유전자(circular RNA genome)를 가졌다는 점에서 매우 특이한 바이러스이다. RNA 유전자와 HDV 항원으로 구성된 뉴클레오캡시드가 B형 간염 바이러스 표면항원(Hepatitis B surfaceantigen, HBsAg)으로 이루어진 외피로 둘러싸여 있으며, 바이러스의 증식은 double rolling circle 기전에 의한다. 급성 D형 간염은 HDV와 HBV가 동시감염되거나, 기존의 만성 B형 간염 보유자에서 HDV가 중복하여 감염되는 형태로 나타나게 된다. 따라서 HDV 감염은 부수적인 HBV 감염 대상자에서 발생할 수 있다. HDV에 중복하여 감염될 경우 HBV 단독감염에 비해 간 손상의 정도가 심하고, 빠르게 간경변증으로 진행한다고 알려져 있다. 이와 같이, HBV 감염에서 명백한 미충족 의학적 필요가 HBV 및 HDV 공동 감염 대상자에게 훨씬 더 절박하다.
이러한 이유들로 볼 때 B형 간염과 D형 간염은 이에 대한 효과적인 치료전략이 시급히 요구되는 실정이다.
백신의 개발로 B형 간염의 예방이 일부 가능해졌으나, 기존의 B형 간염 치료제는 바이러스의 역전사효소(Reverse Transcriptase; RT) 활성을 억제하는 Nucleos(t)ide 계열 저해제 (NRTI)와 인터페론 알파을 사용되고 있으며, 완치가 가능한 C형 간염 치료제와는 달리 NRTI는 바이러스 생활사의 후기를 표적으로 하고 있어 바이러스 cccDNA 제거가 이루어지지 않아 근본적 치료가 되지 못하고 있으며, 인터페론 역시 장기투여에 따른 부작용 및 내성의 위험성이 높고 완치가 이루어지지 않아 새로운 치료전략이 요구되고 있다. 기존의 NRTI와 인터페론의 병용투여를 통해 보다 높은 효능을 얻고자 하는 임상시도가 지속적으로 진행되어 왔으나 기존 치료제의 어떠한 병용요법도 단일요법에 비해 높은 효능에 도달하지 못하는 실정이다.
한편, 최근 HBV 감염시 작용하는 숙주 수용체로 Na+ Taurocholate Cotransporting Peptide (NTCP)가 규명되었으며, 유전적으로 NTCP가 제거될 경우 바이러스 감염이 일어나지 않으며 내인성 리간드들이 바이러스 부착을 억제함이 확인됨으로써 NTCP가 바이러스 감염을 억제할 수 있는 표적으로 규명되었다. NTCP 저해제의 경우 바이러스의 PreS1 펩타이드 혹은 숙주의 면역능을 증강시키기 위한 TLR7 agonist 등이 현재 개발 중이나, 현재 임상적으로 사용되는 치료제는 전무한 실정이며, 특히, NTCP와 PreS1의 결합을 표적하는 신규 합성 저분자 화합물의 개발은 보고된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 기존의 치료제와는 다른 바이러스 생활사 초기를 표적으로 하여 이를 억제하는 새로운 기전의 치료제를 통한 근본적인 치료 방법을 개발하기 위하여, 바이러스의 감염의 가장 초기단계인 세포침입 과정을 억제하는 새로운 기전의 항바이러스 효과를 나타낼 수 있는 물질을 연구한 결과, 바이러스의 수용체 결합 peptide인 PreS1의 NTCP 결합을 차단하여 바이러스의 세포내 진입을 억제할 수 있는 신규한 물질들을 발굴하였으며, 상기 물질들이 기존에 PreS1 결합을 억제하는 것으로 보고된 내인성 담즙산에 비해 수십 배 이상 높은 억제능을 나타낼 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 제10-2114394호 (2020.05.18)
본 발명의 목적은 간염 치료 효능을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 담즙산에 아미노산이 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021032454825-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
R3는
Figure 112021032454825-pat00002
또는
Figure 112021032454825-pat00003
이다.
더 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NTCP에 결합하여 HBV PreS1 peptide의 결합을 억제하는 효과가 우수하고, 이에 따라 HBV의 세포내 진입 및 세포부착을 억제하는 효과가 있으므로, HBV 및 HDV 감염에 의한 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로 유용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 화합물에 대하여, PreS1과 NTCP 발현세포주와의 결합을 억제할 수 있는 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1(UDCA-Trp) 화합물에 대하여 농도별 PreS1과 NTCP 발현세포주와의 결합 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 담즙산에 아미노산이 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021032454825-pat00004
상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
R3는
Figure 112021032454825-pat00005
또는
Figure 112021032454825-pat00006
이다.
본 발명에 따른 일실시예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물 군을 들 수 있고, 이들의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
1) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(UDCA-Trp);
2) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(UDCA-Tyr);
3) (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(DCA-Trp);
4) (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(DCA-Tyr);
5) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(CDCA-Trp); 및
6) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(CDCA-Tyr).
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 상기 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 상기 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오르포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오르아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오르아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 항 HBV 활성을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 임의의 모든 호변형에 관한 것으로 특정한 상기 화학식 1의 화합물은 용매화물 형태 및 비용매화물 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다고 이해될 수 있다. 본 발명은 항 HBV 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 담즙산에 아미노산이 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021032454825-pat00007
상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
R3는
Figure 112021032454825-pat00008
또는
Figure 112021032454825-pat00009
이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물 군을 들 수 있고, 이들의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
1) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(UDCA-Trp);
2) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(UDCA-Tyr);
3) (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(DCA-Trp);
4) (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(DCA-Tyr);
5) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(CDCA-Trp); 및
6) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(CDCA-Tyr).
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 간염은 B형 간염 또는 D형 간염인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HBV PreS1(Myr-GTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQV-Lys(FITC))과 NTCP(Na+ Taurocholate Cotransporting Peptide) 발현 세포주와의 결합을 억제하는 효과 및 인간 NTCP 발현 세포주인 HepG2-NTCP 세포에서 세포내 HBV 바이러스 침입(진입) 및 감염을 억제하는 효과가 우수하다(실험예 1 내지 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NTCP에 결합하여 HBV PreS1 peptide의 결합을 억제하는 효과가 우수하고, 상기와 같은 효과를 통해 HBV 바이러스의 세포내 진입 및 세포부착을 억제하는 효과가 있으므로, HBV 감염에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 만성 B형 간염환자 또는 D형 간염환자의 치료 및 진행억제에 사용이 가능하며, 특히 간경화 혹은 간세포암으로 인해 간이식을 받은 환자에게서 새로운 감염을 억제하는 용도로 사용이 가능하고, NTCP 표적화 및 HBV의 세포내 진입 억제를 통해 바이러스 감염의 초기단계를 표적으로 작용하는 기전을 통해, HBV 간염에 의한 만성 B형 감염 또는 D형 간염으로 연관되는 간기능의 손상, 간염, 간경화 및 간암 질환의 예방 또는 치료 용도로도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 만성 B형 간염 또는 D형 간염 환자에서의 질병의 치료 및 진행억제를 위해 단독 혹은 기존 치료제와 병용하여 사용이 가능하다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제제화 되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
본 발명은 담즙산에 아미노산이 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021032454825-pat00010
상기 화학식 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
R3는
Figure 112021032454825-pat00011
또는
Figure 112021032454825-pat00012
이다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 간염은 B형 간염 또는 D형 간염인 것일 수 있다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품으로 사용하는 경우, 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성식품을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명 조성물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능성식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효물질을 함유하는 건강기능성식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<준비예> 기기 및 시약
실시예에 사용된 모든 시작 물질과 시약들은 Aldrich, Alfa Aesar, TCI 등으로부터 구입하여 사용하였다. 반응에 사용된 각종 초자들은 80℃의 오븐에서 Dry하여 사용하였다. 공기 및 수분에 민감한 화합물을 다루는 반응들은 Ar gas를 주입하여 반응을 진행하였다. 반응 진행 양상은 Thin-layer-chromatography와 UV light, p-Anisaldehyde, Ninhydrin 등을 통해 확인하였다. Column chromatography는 silica gel 60 (230-400 mesh)를 이용하여 Hexane, Ethyl acetate, Dichloromethane, Metanol 등의 용매들을 조합하여 사용하였다.
1H-NMR spectra는 Bruker Avance 400 (400 MHz for 1H) spectrometers를 이용해 분석했다. 1H NMR chemical shift값은 TM (tetramethylsilane)을 내부 기준으로 사용하여 parts per milion (ppm)단위로 표현되었다. NMR Signal들은 s (singlet), m (multiplet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), dd (doublet of doublets) 등으로 표기되었고 coupling constatnt는 hertz (Hz)단위로 표현되었다.
<실시예 1> (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산의 제조(UDCA-Trp)
[반응식 1]
Figure 112021032454825-pat00013
우르소데옥시콜산 (50 mg, 0.127 mmol)과 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염 (39 mg, 0.152 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP; 1.5 mg, 0.013 mmol)을 무수 디클로로메탄(dry dichloromethane; DCM) 3 mL 에 녹였다. 이후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC; 0.153 mmol)를 추가하고 Ar 가스로 충진 후 상온에서 밤새 반응을 진행하였다. TLC로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 2N-HCl 로 반응을 중지시키고 DCM 용매로 희석시켰다. 유기층은 DCM 과 H2O로 씻어 추출하였다. 추출한 유기층은 MgSO4로 건조시키고 증발기를 이용해 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (Column chromatography)를 통해 반응 혼합물을 정제하여 중간체를 얻어냈다 (59 mg, 83%). 보호기를 제거하기 위해 중간체 (50 mg, 0.084 mmol)를 에탄올 9 mL 에 녹여 15% w/v의 수산화나트륨 6 mL을 넣고 30분 동안 반응시켰다. TLC로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 증발기를 이용해 에탄올을 제거하고 0℃에서 농축 염산(concentrated hydrochloric acid)으로 산성화 해 주었다. 생성된 침전물은 필터로 걸러내고 물로 씻어서 최종 화합물(1; UDCA-Trp)을 얻어냈다(24 mg, 40%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ= 0.59 (s, 3H), 0.83-0.87 (m, 7H), 0.87-0.99 (m, 2H), 1.00-1.50 (m, 15H), 1.53-1.74 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.32 (d. J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 10.83 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H).
<실시예 2> (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산의 제조(UDCA-Tyr)
[반응식 2]
Figure 112021032454825-pat00014
우르소데옥시콜산 (100 mg, 0.255 mmol)와 L-타이로신 메틸 에스테르 염산염 (71 mg, 0.306 mmol)을 출발물질로 실시예 1의 화합물과 같은 방법으로 중간체 (118 mg, 81%)를 얻었다. 보호기를 제거하기 위해 중간체 (50 mg, 0.088 mmol)를 실시예 1의 화합물과 동일하게 탈보호화 (deprotection)를 진행하여 화합물 (2; UDCA-Tyr)를 얻었다(27 mg, 57%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 0.60 (s, 3H), 0.82-0.88 (m, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.02-1.24 (m, 6H), 1.25-1.50 (m, 10H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.61-1.76 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.24 (bs, 2H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H).
<실시예 3> (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산의 제조(DCA-Trp)
[반응식 3]
Figure 112021032454825-pat00015
데옥시콜산 (50 mg, 0.127 mmol)와 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염 (39 mg, 0.152 mmol)를 출발물질로 실시예 1과 같은 방법으로 중간체 (62 mg, 83%)를 얻었다. 보호기를 제거하기 위해 중간체 (50 mg, 0.084 mmol)를 실시예 1과 동일하게 탈보호화 (deprotection)를 진행하여 화합물 (3; DCA-Trp)를 얻었다(24 mg, 39%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 0.57 (s, 3H), 0.79-0.90 (m, 7H), 0.90-1.49 (m, 16H), 1.53-1.83(m, 6H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 4.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, , J = 6.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.59 (bs, 1H).
<실시예 4> (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산의 제조(DCA-Tyr)
[반응식 4]
Figure 112021032454825-pat00016
데옥시콜산 (100 mg, 0.255 mmol)와 L-타이로신 메틸 에스테르 염산염 (71 mg, 0.306 mmol)를 출발물질로 실시예 1과 같은 방법으로 중간체 (110 mg, 76%)를 얻었다. 보호기를 제거하기 위해 중간체 (50 mg, 0.088 mmol)를 실시예 1과 동일하게 탈보호화 (deprotection)를 진행하여 화합물 (4; DCA-Tyr)를 얻었다(24 mg, 49%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 0.57 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.85-0.90 (m, 4H), 0.91-1.13 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 9H), 1.41-1.65 (m, 6H), 1.65-1.83 (m 4H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.77 (bs, 1H), 4.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.56 (bs. 1H).
<실시예 5> (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산의 제조(CDCA-Trp)
[반응식 5]
Figure 112021032454825-pat00017
케노데옥시콜산 (50 mg, 0.127 mmol)와 L-트립토판 메틸 에스테르 염산염 (39 mg, 0.152 mmol)를 출발물질로 실시예 1과 같은 방법으로 중간체 (50 mg, 66%)를 얻었다. 보호기를 제거하기 위해 중간체 (50 mg, 0.084 mmol)를 실시예 1과 동일하게 탈보호화 (deprotection)를 진행하여 화합물 (5; CDCA-Trp)를 얻었다(26 mg, 53%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 0.56 (s, 3H), 0.81-0.90 (m, 8H), 0.91-1.36 (m, 14H), 1.41-1.64 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.77 (bs, 1H), 4.19 (bs, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.10-7.12(m, 1H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 10.83 (s, 1H), 12.59 (bs, 1H).
<실시예 6> (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산의 제조(CDCA-Tyr)
[반응식 6]
Figure 112021032454825-pat00018
케노데옥시콜산 (100 mg, 0.255 mmol)와 L-타이로신 메틸 에스테르 염산염 (71 mg, 0.306 mmol)를 출발물질로 실시예 1과 같은 방법으로 중간체 (123 mg, 85%)를 얻었다. 보호기를 제거하기 위해 중간체 (50 mg, 0.088 mmol)를 상기 실시예 1과 동일하게 탈보호화 (deprotection)를 진행하여 화합물 (6; CDCA-Tyr)를 얻었다(27 mg, 57%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 0.58 (s, 3H), 0.80-0.91 (m, 6H), 0.91-1.49 (m, 16H), 1.52-1.83 (m, 6H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H).
하기 표 1에 실시예 1 내지 6의 화학구조식을 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
(UDCA-Trp)
Figure 112021032454825-pat00019
 2
(UDCA-Tyr)
Figure 112021032454825-pat00020
3
(DCA-Trp)
Figure 112021032454825-pat00021
 4
(DCA-Tyr)
Figure 112021032454825-pat00022
5
(CDCA-Trp)
Figure 112021032454825-pat00023
 6
(CDCA-Tyr)
Figure 112021032454825-pat00024
<비교예 1 내지 3> 우르소데옥시콜산 및 이의 유도체의 준비
비교예로서, 공지의 화합물 우르소데옥시콜산(Ursodeoxycholic acid, UDCA), 데옥시콜산(deoxycholic acid, DCA) 및 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid, CDCA)을 준비하였다.
상기 비교예 1 내지 3의 화학구조식을 하기 표 2에 나타내었다.
비교예 화학구조식
1
(UDCA)
Figure 112021032454825-pat00025
2
(DCA)
Figure 112021032454825-pat00026
3
(CDCA)
Figure 112021032454825-pat00027
<실험예 > PreS1과 NTCP 발현세포주와의 결합 억제능 평가
1. 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 비교
NTCP를 발현하는 세포주인 HepG2-hNTCP-C4 cell line을 6 well plate에 2ㅧ105/well의 density로 seeding하고, 2 day overnight incubation 후에 confluency가 80% 되었을 때, 4 ℃에 15분 incubation하였다. 이후 PreS1(Myr-GTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQV-Lys(FITC)) 20 nM과 실시예 1 내지 6 또는 비교예 1 내지 3의 화합물을 각각 50 μM의 농도로 4 ℃의 배지(culture media)에 희석하여 처리하고, 2시간 후 media를 suction한 후 4 ℃의 PBS로 3회 워싱(washing)하였다. 세포를 plate로부터 떨어트리기 위하여 0.5 mM EDTA PBS solution을 500 μl 처리하여 37 ℃에 15분간 incubation하여 세포가 떨어지는지 광학현미경을 통하여 확인하였다. 세포를 pipeting하여 모두 떼어낸 후, 1.5 ml tube에 모으고 centrifugation(4,000 rpm, 4 ℃, 3분)하였다. Supernatant를 suction한 후 pelleted을 4 ℃ PBS로 3회 워싱한 다음 flow cytometry를 통하여 green fluorescence를 측정하였다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 화합물에 대하여, PreS1과 NTCP 발현세포주와의 결합을 억제할 수 있는 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1의 상단의 그래프에서 회색과 붉은색은 각각 아무것도 처리하지 않은 음성 대조군(Not-treated)과 PreS1만 처리한 HBV 유발군(PreS1-FITC)을 의미한다. 파란색은 각각의 실시예 또는 비교예에 대한 형광값으로, 음성 대조군에 가까울수록 PreS1과 NTCP 세포주와의 결합을 억제하였다고 평가할 수 있다. 도 1의 하단의 그래프는 PreS1만 처리한 HBV 유발군(PreS1-FITC) 대비 형광의 상대적 값(%)을 나타낸 것으로, 값이 낮을수록 PreS1과 NTCP의 결합을 억제하였다 할 수 있다.
분석 결과, 비교예 1(UDCA)를 실시예 1(UDCA-Trp) 또는 2와 비교한 경우, 실시예 1 또는 2의 상대적 형광 세기가 낮게 나타났다. PreS1만 처리한 HBV 유발군(PreS1-FITC) 대비 경쟁적 억제 정도가 2배 내외로 차이가 나는 것으로 보아 결합 억제력이 우수한 것으로 확인되었다.
비교예 2(CDCA)를 실시예 3 또는 4와 비교한 경우, 실시예 3 또는 4의 상대적 형광 세기가 낮게 나타났다. PreS1만 처리한 HBV 유발군(PreS1-FITC) 대비 경쟁적 억제 정도가 비교예 2와 실시예 3를 비교한 경우 17.8% 차이가 나는 것으로 보아 결합 억제력이 우수한 것으로 확인되었다.
비교예 3(DCA)을 실시예 5 또는 6과 비교한 경우, 실시예 5 또는 6의 상대적 형광 세기가 같거나 낮게 나타났다. PreS1만 처리한 HBV 유발군(PreS1-FITC) 대비 경쟁적 억제 정도가 비교예 3과 실시예 5를 비교한 경우 11.6% 차이가 나는 것으로 보아 결합 억제력이 우수한 것으로 확인되었다.
2. 실시예 1의 처리농도별 비교
상기 실험예 1에서 억제능이 좋았던 화합물인 실시예 1(UDCA-Trp)에 대하여 추가적으로 농도 의존성이 있는지를 확인하였다. 실험 방법은 상기 실험예 1과 동일하며, PreS1 20 nM과 각 화합물을 4가지 농도(2 μM, 10 μM, 20 μM, 50 μM)로 처리하였다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1(UDCA-Trp)의 화합물에 대하여 PreS1과 NTCP 발현세포주와의 결합 억제능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
그래프에서 회색과 붉은색은 각각 아무것도 처리하지 않은 음성 대조군(Not-treated)과 PreS1만 처리한 HBV 유발군(PreS1-FITC)을 의미하며, 파란색은 4가지 농도로 처리한 실시예1(UDCA-Trp) 화합물을 형광값으로 각각 나타낸 값을 말한다.
도 2에 나타난 바와 같이, 실시예1(UDCA-Trp) 농도 의존적으로 PreS1과 NTCP 발현세포주의 결합을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
건강기능식품의 제조예
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태의 건강기능식품으로 제조 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 유효물질을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 건강기능식품의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<건강기능식품 제조예 1> 건강기능식품의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<건강기능식품 제조예 2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특히 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(UDCA-Trp) 또는 (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(UDCA-Tyr) 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 우르소데옥시콜산(Ursodeoxycholic acid, UDCA), 데옥시콜산(Deoxycholic acid, DCA) 및 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid, CDCA)로 이루어진 군에서 선택된 담즙산에 아미노산이 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021056625416-pat00031

    상기 화학식 1에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
    R3는
    Figure 112021056625416-pat00032
    또는
    Figure 112021056625416-pat00033
    임.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서,
    상기 간염은 B형 간염 또는 D형 간염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    1) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(UDCA-Trp);
    2) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(UDCA-Tyr);
    3) (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(DCA-Trp);
    4) (S)-2-((R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(DCA-Tyr);
    5) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(CDCA-Trp); 및
    6) (S)-2-((R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(CDCA-Tyr).
  8. 우르소데옥시콜산(Ursodeoxycholic acid, UDCA), 데옥시콜산(Deoxycholic acid, DCA) 및 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid, CDCA)로 이루어진 군에서 선택된 담즙산에 아미노산이 결합된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021056625416-pat00034

    상기 화학식 1에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
    R3는
    Figure 112021056625416-pat00035
    또는
    Figure 112021056625416-pat00036
    임.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서,
    상기 간염은 B형 간염 또는 D형 간염인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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