WO1999052895A1 - Amidine compounds - Google Patents

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WO1999052895A1
WO1999052895A1 PCT/JP1999/001900 JP9901900W WO9952895A1 WO 1999052895 A1 WO1999052895 A1 WO 1999052895A1 JP 9901900 W JP9901900 W JP 9901900W WO 9952895 A1 WO9952895 A1 WO 9952895A1
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tetrahydroisoquinoline
piperidine
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amidino
pyridine
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PCT/JP1999/001900
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English (en)
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Susumu Katoh
Katsuyuki Yokota
Mikio Hayashi
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel amidine compound having a blood coagulation factor Xa inhibitory activity.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds, factor Xa inhibitors, and agents for treating diseases caused by blood coagulation or thrombus.
  • Thrombosis such as unstable angina, deep vein thrombosis, and generalized intravascular coagulation (D I C) is caused by enhanced blood clotting ability.
  • heparin and monophalin have been used as agents for preventing and treating thrombus formation. Heparin acts on antithrombin II I (ATI I I) and indirectly inhibits the coagulation system, so it may have a weak effect on arterial thrombus.
  • ATI I I antithrombin II I
  • PF4 platelet factor
  • Perphalin is not always an easy-to-use and safe drug, as it may take time for the drug to manifest its effects. Therefore, development of an anticoagulant to solve these problems is required.
  • Factor X is the molecular weight 5 8 0 0 0 glycoprotein, factor X in the intrinsic system the presence of IX a factor ⁇ V ⁇ II a factor. Ca 2 + complex is activated on a phospholipid membrane X a factor. On the other hand, in the coagulation system called the extrinsic system, it is activated by factor VI1a in the presence of tissue factor to become factor Xa. Factor Xa produced in both systems activates prothrombin to thrombin. The generated thrombin further activates the upstream of the cascade, producing a large amount of thrombin. As a result, fibrinogen becomes fibrin and blood coagulation occurs.
  • factor Xa is a junction of intrinsic and extrinsic coagulation systems, inhibiting factor Xa is considered to be extremely effective.
  • low molecular heparin is more Less bleeding tendency than heparin and experiments using baboons [Thrombosis and Haemostas, 74, 464, 1995 [Thronbosis and Haemostas, 74, 464 (1995)]]
  • suppression of factor Xa has a lower tendency to bleed than suppression of thrombin. Therefore, factor Xa inhibitors have the potential to exhibit antithrombotic effects without affecting the bleeding time seen with conventional anticoagulants.
  • R ′, R 2 , and R 3 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a hydroxyalkyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, an alkenyloxy group, and an alkynyloxy group.
  • A represents a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkylene group which may be substituted with a halogen atom as a substituent
  • X represents a bond, an alkylene group or an alkyleneoxy group
  • Y represents a single bond
  • Z is saturated or Represents a saturated or optionally substituted heterocyclic or carbocyclic ring
  • an optionally substituted amino group a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group or an alkyl group
  • n represents an integer of 1 or 2
  • m represents Represents an integer of 0 to 4.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, carboxyalkyl alkoxy group or an alkoxycarbonyl alkoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • n represents an integer of 01
  • A represents 12 substitutions of a hydroxyalkyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group or an alkoxycarbonyl / alkyl group.
  • X is a single bond
  • MotoHara Ryo - represents a sulfur atom or a carbonylation Le group
  • Y represents a saturated or unsaturated and may have a substituent
  • 5 represents a 6-membered heterocyclic group or cyclic hydrocarbon group, an amino group which may have a substituent or an aminoalkyl group which may have a substituent,
  • S represented by represents a group selected from an indolyl group, a benzofuranyl group, a benzochenyl group, a benzimidazolyl group, a benzoxazolyl group, a benzothiazolyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group and an indanyl group.
  • a benzofuranyl group a benzochenyl group
  • a benzimidazolyl group a benzoxazolyl group
  • a benzothiazolyl group a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group and an indanyl group.
  • R 1 is hydrogen atom
  • R 4 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted Represents a heteroaryl group.
  • W is a group represented by the formula —NR 5 —, may be a hydrogen atom but is not a hydroxyl group or lower alkoxy.
  • R 5 is a hydrogen atom, a force Rubamoiru group, a lower alkoxycarbonyl group, mono- young properly is di-lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, mono- or di-lower alkyl ⁇ amino Chio carbonyl group, lower alkyl which may be substituted
  • R 2 represents a lower alkyl group
  • R ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxy group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower group
  • B represents a lower alkylene group or a carboxy group
  • n represents an integer of 0 or 1.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a factor Xa inhibitor. Further, the present invention aims to provide a novel factor Xa inhibitor c
  • the present inventors have conducted intensive studies to search for compounds useful as factor Xa inhibitors. As a result, they have found amidine compounds represented by the following general formula [ ⁇ ]. The present inventors have also found that these compounds are excellent factor Xa inhibitors and have completed the present invention.
  • the compound of the present invention specifically inhibits blood coagulation factor Xa and has a strong anticoagulant effect. Therefore, various diseases caused by blood coagulation and thrombus, ie, cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebrovascular disorders such as subarachnoid hemorrhage, acute or chronic myocardium Ischemic heart disease such as infarction, unstable angina, coronary artery thrombosis, disease in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial embolism, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, artificial Thrombosis after angioplasty or prosthetic valve replacement, restenosis or restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), or Restenosis or restenosis after revascularization therapy such as coronary thrombolytic therapy (PTCR), thrombosis during extracorporeal
  • the compound of the present invention does not have thrombin, ie, factor Ila (Fla) inhibitory activity, and thus it is considered that bleeding as a side effect is extremely small. Furthermore, as it is clear from the test examples 6-7 below, also Oite oral administration exhibit exceptional Factor X a inhibiting effect.
  • factor Xa is involved in the growth of influenza virus (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-27971), and the compound of the present invention is useful for prevention and / or treatment of influenza. It is believed that there is.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [I], which is useful as a progenitor of Xalii.
  • the present invention also relates to a factor Xa inhibitor comprising, as an active ingredient, a compound represented by the following general formula U] or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • the details are as shown in (1) to (23) below.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group or a lower alkoxycarbonyl group
  • X 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, one SO 2 —, one SO, NH— or a single bond;
  • R 7 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or
  • R s is an oxygen atom, sulfur atom, NH group, NR 11 [where R 11 is a lower alkyl group, an aralkyl group (the aralkyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower And may be substituted with 1 to 3 substituent (s) selected from an alkoxy group, a haloalkyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, and an alkoxy group), or a hydroxyl group.
  • R l ° represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group.
  • R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a lower alkyl group or a carboxy group), a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl Group, heteroaryl group ⁇ the aryl group or the heteroaryl group is a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group Or a mono- to tri-substituted substituent selected from a lower alkoxycarbonyl group), an aralkyl group (the aralkyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a haloalkyl group, a cyano group, nitro group, an amino group, may be 1
  • Y 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a single bond
  • Y 3 represents
  • ARA represents a single bond
  • Y 4 represents an oxygen atom, one CO—, —CO, —, one so 2— ,
  • R is a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group (the aralkyloxycarbonyl group is substituted by a halogen atom, a nitro group, an aralkyl group, an alkoxy group or a trifluoromethyl group)
  • J represents 1 or 2
  • k represents 0 or 1
  • m and n are the same or different and each represents 0 or an integer of 1 to 3.
  • R 1 R 2 , R 3 are the same or different Represents a waterline atom, hydroxyl group, lower alkyl group or aryl group.
  • amidine compound according to the above (7) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • N-Feninole 7 [1- (pyridine-1-inole) piperidine-1—inolemethox] —1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxyamidine,
  • a pharmaceutical composition comprising the amidine compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above (1) to (10), and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a blood coagulation inhibitor comprising, as an active ingredient, the amidine compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above (1) to (10).
  • An XaW child inhibitor comprising as an active ingredient the amidine compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above (1) to (10).
  • a disease caused by blood coagulation or thrombus characterized by containing an amidine compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above (1) to (10) as an active ingredient. Prophylactic treatment.
  • a method for inhibiting blood coagulation comprising administering the amidine compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above (1) to (10).
  • a method for inhibiting factor Xa comprising administering the amidine compound or a salt thereof or a prodrug thereof according to any one of the above (1) to (10).
  • (21) A commercial product including the blood coagulation inhibitor described in (12) above, and a description of the blood coagulation inhibitor which can be used or should be used for blood coagulation inhibition package.
  • lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, A pentyl group, a tert-methyl group or a hexyl group, preferably a methyl group having 1 to 4 carbon atoms, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group or a tert-butyl group. It is.
  • the lower alkyl group for R 13 may be substituted with a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group.
  • cycloalkyl group refers to an alkyl group having a cyclic alkyl moiety having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl group, 2,3-dimethylcyclopropyl group, cyclobutyl group, and 3-methynolecyclobutyi group. Nore, cyclopentyl, 3,4-dimethylcyclopentinole, cyclohexyl, 4-methylcyclohexinole, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, adamantyl, bicyclo [3.3.01 Octane-1-yl group or bicyclo [3.3.1] Nonane-1-yl group, etc. It is.
  • cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
  • the cycloalkyl group for R 8 may be substituted with a lower alkyl group or a carboxy group.
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group or a hexylene. And preferably a methylene group having 1 to 4 carbon atoms, an ethylene group, a propylene group or a butylene group.
  • alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms refers to a straight-chain or branched-chain alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethenylene, 1-propenylene, 1-butenylene.
  • Preferable examples include an ethylene group having 2 to 4 carbon atoms, 1-propenylene group, 1-butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group and the like.
  • the "aryl group” represents a phenyl group, a naphthyl group or a biphenyl group having 6 to 12 carbon atoms, and is preferably a phenyl group.
  • the aryl group of R 6 is selected from a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyl carbonyl group, a nitro group, an amino group, an acylamino group, an amidino group, and a hydroxyamidino group. It may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • the aryl group for R 8 is a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • the group may be mono- to tri-substituted.
  • the aryl group of R 13 may be substituted with a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group.
  • Heteroaryl group refers to a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and may be partially saturated. Alternatively, a condensed ⁇ may be formed with another ring.
  • pyridyl group, pyridine one 1 one Okishido group, Choi two group, a thiazolyl group, Isookisazoriru group, Teroa aryl group c R 6 to the indolyl group are lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, an acylamino group, an amidino group and a hydroxyamidino group.
  • the heteroaryl group for R 8 is a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • the group may be mono- to tri-substituted.
  • the bonding positions of these heteroaryl groups are not specified as long as they are chemically permissible.
  • Alkyl group means an aryl group represented by the above “aryl group”, and an alkyl part represents an arylalkyl group consisting of the above “lower alkyl group”, for example, benzyl group, phenethyl Group, phenylinolepropyl group, phenylinolebutyl group or phenylhexyl group, etc., and a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a haloalkyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group on the aryl group.
  • substituents selected from a benzoyl group, an acyloxy group and the like.
  • substituents may be substituted at the same time, but the substitution is preferably monosubstitution, and the substitution position is not particularly limited as long as it is chemically permissible.
  • “Lower alkoxy group” means a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, A pentyloxy group, a tert-pentyloxy group or a hexyloxy group, preferably a methoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group or a tert-butoxy group; It is.
  • lower alkoxycarbonyl group refers to the lower alkoxy moiety represented by the above “lower alkoxy group”, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, And a tert-butoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • a methoxycarbonyl group an ethoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” refers to an aralkyl group represented by the above “aralkyl group”, and is a benzyloxycarbonyl group, a 2-phenylethoxycarbonyl group or a 3-phenylpropoxycarbonyl group. And may have a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group, or the like as a substituent. Preferably, it is a benzyloxy ⁇ bonyl group.
  • “Diacyl group” means a formyl group; an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group; or an aryl group having 1 to 3 substituents. And an arylo group such as a benzoyl group. Preferred are a formyl group, an acetyl group, a bivaloyl group and a benzoyl group.
  • imidoyl group means a formimidoyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetimidoyl group, a propaneimidoyl group, a butaneimidoyl group, a pentanimidyl group or a hexaneimidoyl group. Preferred are an acetate imidoyl group and a propane imidyl group.
  • the "lower alkylamino group” represents an amino group mono-substituted by the above-mentioned “lower alkyl group”, and is, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group or a butylamino group. Preferred are a methylamino group, an ethylamino group and a propylamino group.
  • the “di-lower alkylamino group” refers to an amino group substituted by two as shown in the above “lower alkyl group”, for example, a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, a methylethylamino group or a methyl group. And a propylamino group. Preferably, it is a dimethylamino group or a getylamino group.
  • the “di-lower alkylamino lower alkanoyl group” refers to an alkanol substituted with the above-mentioned “di-lower alkylamino group”, such as a dimethylaminoacetyl group, a getylaminoacetyl group, and a dibutyryl group.
  • examples thereof include an aminoacetyl group, a methylethylaminoacetyl group, a methylpropylaminoacetyl group, a dimethylaminopropanol group, a getylaminopropanol group, and a dipropylaminopropanol group.
  • Preferred are a dimethylaminoacetyl group and a getylaminoacetyl group.
  • acylamino group represents an amino group substituted by the above-mentioned “acyl group”, for example, a formylamino group; 6 alkanoylamino groups: or an aryloamino group such as a benzoylamino group which may have 1 to 3 substituents on the aryl group.
  • acyl group for example, a formylamino group; 6 alkanoylamino groups: or an aryloamino group such as a benzoylamino group which may have 1 to 3 substituents on the aryl group.
  • Preferred are a formylamino group, an acetylamino group, a vivaloylamino group and a benzoylamino group.
  • Halogen atom is chlorine, bromine, fluorine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • “Saturated heterocycle comprising 5 to 7 members and containing at least one nitrogen atom” refers to pyrrolidine, piperidine, hexahydrazepine, and oxazolidines and thiazolidines having oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as hetero atoms. , Imidazolidine, morpholine, thiomorpholine group, piperazine, tetrahydroxazepine, tetrahydrothiazepine or hexahydrodiazepine.
  • the saturated heterocyclic ring consisting of 5 to 7 members of R 6 and containing at least one nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group, an acyl group, a di-lower alkylamino lower alkyl group or an imidyl group. Good.
  • Salt of a compound means an inorganic acid addition salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate; acetate, propionate, succinate, glycolate, lactate, Malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzene snolenate, ⁇ -toluenesulfonate or acid Organic acid addition salts such as corvate; Amino acid addition salts such as aspartate or glutamate; Inorganic base salts with sodium, potassium, calcium or magnesium; Methylamine, dimethylamine, ethylamine, getylamine, triethylamine, triethylamine Organic base salts with ethanolamine, trishydroxymethylaminoaminomethane, dicyclohexylamine, ethylenediamine, quinine, guanidine, etc .; base salts with amino acids such as as as as
  • a “prodrug” of a compound is a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded and is pharmaceutically active by hydrolysis or solvolysis, or by degrading under physiological conditions. It is a derivative of a compound.
  • Various diseases caused by blood coagulation and thrombus are diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient ischemic attack (TIA) and subarachnoid hemorrhage, acute or chronic myocardial infarction , Unstable angina, ischemic heart disease such as coronary thrombosis, disease in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial embolism, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, artificial blood vessel Thrombosis after surgery or valve replacement, reocclusion or restenosis after coronary artery bypass surgery, reocclusion or restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or coronary thrombolysis (PTCR) Diseases in various vascular disorders such as stenosis and thrombosis during extracorporeal circulation.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • R is
  • R 1, R 7 and R 3 are preferably hydrogen atoms. or,
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a carboxy group or a lower alkoxycarbonyl group, and particularly preferably a carboxy group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group or a heteroaryl group (the aryl group or heteroaryl group is a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl Or an arylalkyloxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, an acylamino group, an amidino group or a hydroxyamidino group, which may be mono- to tri-substituted.), And particularly preferably a pyridyl group. is there.
  • X 2 is preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and particularly preferably an oxygen atom.
  • X 3 is preferably one (CH 2 ) m —, particularly preferably one (CII 2 ). It is one.
  • X 4 What
  • X 5 is preferably an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms or a single bond, and particularly preferably a single bond.
  • j is preferably 1 and k is preferably 0.
  • R 9 is preferably an oxygen atom or N II group, particularly preferably an NH group.
  • R 1U is preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amino group, particularly preferably A lower alkyl group or an amino group.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, an aryl group, a heteroaryl group (the aryl group or heteroaryl group is a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom. ), A hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, or a lower alkoxy group. ⁇ , and particularly preferably a phenyl group.
  • Y 1 is preferably an oxygen atom or. NR 12 — ⁇ wherein R 12 is preferably -Y 6 -R 13 (where R 13 is preferably substituted with a carboxy group or a lower alkoxycarbonyl group. It is a good phenyl group, and Y 6 is preferably one CO—.)) ⁇ , And particularly preferably one N—Y fi —R 13 .
  • Y 2 is preferably an oxygen atom.
  • Y 3 is preferably an oxygen atom.
  • Y 4 is preferably one CONH—.
  • Y 5 preferably one (CH 2 ) p —,
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention includes tautomers, stereoisomers, optical isomers and geometric isomers, and the present invention includes all of them.
  • Suitable for producing the compound represented by in this case the formation of the bond between the sites [ ⁇ , [ii], [iii], [iv] and [v] may be started at any position. Further, construction or conversion of each site may be performed independently, or may be performed after formation of an appropriate bond. At this time, if there is a reactive functional group, a protecting group may be appropriately introduced and removed.
  • R Xj and k each have the same meaning as described above.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine in the presence of a compound of formula (3)
  • R ”, R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aryl group or a protecting group for a nitrogen atom).
  • R 1 ′, R 2 ′, R ′′, and RX i, k have the same meanings as described above.
  • a compound represented by any of R 1 ′, R 2 ′, and R 3 ′ is obtained.
  • a method usually used to deprotect the protecting group may be used.
  • L 1 is a leaving group
  • an alkylation reaction using a base such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc. It performed, if L 1 is a hydroxyl group may be carried out Minnobu reaction using triphenyl phosphine and Azojikarubon acid Jiisopuropiru.
  • X 2 is one so 2 - If a compound is that of the desired formula X 2 is a sulfur atom (1
  • the compound represented by the general formula (11) is subjected to an oxidation reaction using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid or peracetic acid.
  • a compound represented by the general formula (19) can also be obtained by subjecting a compound represented by the following formula to a reduction reaction with a reducing agent such as borane. This corresponds to a compound represented by the general formula (9) in which X 3 is one (CH 2 ) m ..— and L 1 is a hydroxyl group.
  • R 5 is a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group, and X 3 is
  • R 5 ′ represents a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group or a carboxy group.
  • a carboxylic acid compound obtained by periodate oxidation of a compound represented by the general formula (23) is reduced with a reducing agent such as borane to obtain a compound represented by the general formula (24).
  • a reducing agent such as borane
  • NC— ⁇ N-3 ⁇ 4 (27) is obtained.
  • the compound of the site [iii] may be bound by a method similar to the method for producing the compound represented by the general formula (23), or other known methods.
  • the compound represented by the general formula (25) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (1) with a halogenating agent such as sulfuryl chloride.
  • a halogenating agent such as sulfuryl chloride.
  • the compound represented by the general formula (25) may be converted to a more reactive leaving group using an alkali metal halide.
  • the compound represented by the general formula (31) o a (> ( 3i ) is subjected to a Stretcher reaction in which hydrogen cyanide is reacted in the presence of ammonia to obtain a compound represented by the general formula (32)
  • General formula (33) which is a lower alkoxycarbonyl group
  • a compound represented by the formula (30) is further hydrolyzed to obtain a compound represented by the following formula (34), wherein R s in the formula (30) is a carboxy group.
  • the compound represented by is obtained.
  • the compound at the site [v] represented by the following formula: is used as a compound of sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, or at 120 to 160 ° C.
  • bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine at temperature
  • R 6 is an aryl group or a heteroaryl group
  • a compound having an amino group or an acylamino group as a substituent on the aryl group or the heteroaryl group is desired
  • R 2 is substituted as a substituent on the aryl group or the heteroaryl group. Reduction of the compound having a toro group yields a compound having an amino group as a substituent.
  • the compound having an amino group as a substituent is further reacted with an acylating agent such as an acyl halide or an acid anhydride. It may be.
  • the formation of the bond between the sites [V] and [vi] may begin at any point. Furthermore, construction or conversion of each site may be performed independently, or may be performed after formation of an appropriate bond. At this time, if there is a reactive functional group, a protecting group may be appropriately introduced and removed.
  • R 4 , X 2 , and k have the same meanings as described above.
  • a sulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride is used for the hydroxyl group of the compound at the site [vi] represented by The leaving group is converted to a cyano compound by using a cyanating agent such as zinc cyanide in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • X 2 and k each have the same meaning as described above.;
  • connection between the site [vi] and the site [iii], and the connection from the site [iii] to the site [v] may be performed in the same manner as in the method for forming the bond between the site [i] '] and the site [v] shown in Production Method 1. . Manufacturing method 3 + One ⁇ 2- ⁇ 3- R7
  • This reaction may be performed by a conventional amidation reaction, for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide, 11-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Salt (EDC ⁇ HC 1), diphenylphosphoryl azide "or 2-ethoxy-11-ethoxycarbone ⁇ 1,1,2-dihydroquinoline (EE DQ) or the like, a mixed anhydride method using an alkyl halocarbonate, etc., a method in which a carboxylic acid is converted to an acid halide using thionyl chloride or oxalyl chloride, etc., and then reacted under basic conditions.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC ⁇ HC 1 11-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Salt
  • the compound represented by the general formula (51) may be oxidized by an ordinary method.
  • Upsilon 4 is one CO-
  • Y 5 is a single bond
  • a compound represented by the general formula (6 0) represented by the general formula (5 2)
  • a compound or a compound represented by the general formula (66) is reacted with N, O-dimethylhydroxylamine in the same manner as in the method for producing the compound represented by the general formula (54).
  • R 8 represents a heteroaryl group.
  • a compound represented by the general formula (68) is activated by a base such as butyllithium and then reacted.
  • R 12 and m each have the same meaning as described above.
  • R 12 is a -Y 6 -R 13
  • Y 6 is one CO-, _C0 2 -,
  • Y 1 is a single bond and ring A is If a compound of the formula is desired, Represents the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (69) is reacted with the compound represented by the general formula (69) in the same manner as in the method for producing the compound represented by the general formula (23).
  • Ring A is r, N--I
  • R 7 is a lower alkyl group
  • ⁇ L 3 represents a leaving group such as an ethoxy group, a 1-pyrazolyl group, a halogen atom, and R "represents a lower alkyl group or
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] thus obtained has a factor Xa inhibitory action.
  • the compound of the present invention is used as a factor Xa inhibitor or an anticoagulant, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 0.01 mg to 1 g per adult, once or several times daily or non-orally. It is administered orally.
  • the one or more active substances may include at least one or more inert diluents, dispersants or adsorbents, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxy, and the like.
  • lactose lactose
  • mannitol glucose
  • hydroxy hydroxy
  • adsorbents such as lactose, mannitol, glucose, hydroxy, and the like.
  • the composition is mixed with additives other than the diluent according to a conventional method.
  • the capsule When preparing tablets or pills, they may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or hydroxymethylcellulose monophthalate, if necessary. It may be coated with two or more layers.
  • the capsule may be made of a substance such as gelatin or ethyl cellulose.
  • a liquid composition for oral administration when used, it can be in the form of a pharmaceutically acceptable emulsion, solubilizer, suspension, syrup or elixir.
  • the diluent used includes, for example, purified water, ethanol, vegetable oil or emulsifier.
  • this composition may contain adjuvants such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives and the like, in addition to the diluents.
  • aqueous solutions When preparing parenteral injections, use sterile aqueous or nonaqueous solutions, solubilizing agents, suspending agents, or emulsifying agents.
  • aqueous solutions, solubilizing agents, and suspending agents include distilled water for injection, physiological saline, cyclodextrin and its derivatives, triethanolamine, diethanoleamine, monoethanolamine, and triethylamine.
  • Organic amines or inorganic alkali solutions are examples of aqueous solutions, solubilizing agents, and suspending agents.
  • aqueous solutions such as propylene glycol, polyethylene glycol - vegetable oils such as Le or cage part oil
  • good u also can have use and alcohols such as ethanol, as a solubilizer, for example polyoxy Surfactants such as ethylene hardened castor oil and sucrose fatty acid ester (mixed micelle formation), lecithin or hydrogenated lecithin (liposomal formation), etc. are also used.
  • a water-soluble solubilizing agent such as vegetable oil and a lemarthion, a polyoxyethylene hydrogenated castor oil, a polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, or the like may be used as a emulsion formulation.
  • compositions for parenteral administration include, for example, topical solutions, ointments or suppositories, suppositories or pessaries, which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. It may be.
  • Lithium aluminum hydride (267mg) tetrahydrofura under nitrogen atmosphere A solution of 11- (quinoline-4-yl) piperidine-14-carbonic acid ethyl ester (1 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the solution of 10-ml (10 ml) solution under ice-cooling. For 2 hours. After the reaction was completed, sodium sulfate water was added under ice cooling, and the mixture was filtered through celite. The solid obtained by distilling off the solvent was washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure to obtain the title compound (750 mg ).
  • Benzoyl chloride (0.32 ml) was added dropwise to a solution of ammonium isothiocyanate (220 mg) in acetone (4.5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at 75 ° C for 10 minutes, and then treated with 7- [1- (pyridine 1-4).
  • —Yl) piperidine-1-4-ylmethoxy A mixture of 1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (850 mg) in acetone (4.5 ml) and methylene chloride (4.5 ml) was added dropwise. And stirred for 1 hour at the same temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • MeS people 7 [1— (Pyridine-1-yl) bipyridine—4-ylmethoxy] —1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbothioamide (20 mg) treated with ethanolic hydrogen chloride Then, methyl iodide (0.1 ml) was added to a suspension of the obtained residue in methanol (6 ml), and the mixture was stirred at 60 nC for 2 hours. After completion of the reaction, the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in water and ethanol, and neutralized with an ion exchange resin (IRA-410). This was filtered, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure to obtain the title compound (200 mg).
  • IRA-410 ion exchange resin
  • the aqueous layer was added with a 4N aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with chloroform, and washed sequentially with water and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was treated with a hydrogen chloride ethanol solution and dried under reduced pressure to obtain the title compound (8 Omg).
  • N-phenyl 7 (pyridine 4-yl) ] —1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-carboamide 35 mg was treated with a solution of hydrogen chloride in ethanol, and a suspension of the resulting residue in methanol (1 ml) was treated with methyl iodide (1 ml). 0.01 ml) and stirred at 60 ° C for 1.5 hours. After completion of the reaction, the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in water and ethanol, and neutralized with an ion exchange resin (IRA-410).
  • IRA-410 an ion exchange resin
  • the obtained residue was dissolved in methanol (150 ml), a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 8 4- (2-Amidino 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1 7- ⁇ fluorooxymethyl) 1 1 1 (pyridine 1 4 1 r) Bidiridine 4 4
  • N- (4-Cyanol 2-nitrophenole) glycine tert-butylesterole (17.337 g) was dissolved in a solution of tetrahydrofuran (173 ml) in 7.5% palladium carbon (1 ml). 7 3 g) at normal pressure for 2 hours, 7.5. /. Palladium on carbon (3.84 g) was added and hydrogenated for an additional hour. After completion of the reaction, the solution was filtered through celite, The residue obtained by evaporating the medium was filtered with diisopropyl ether, filtered and dried under reduced pressure to obtain the title compound (8.324 g).
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with water, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 10% aqueous citric acid solution, and a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (623 mg).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in methanol (3.4 ml), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.7 ml) was added. Stirred for 1 hour. After completion of the reaction, a 10% aqueous solution of citric acid was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained solid was washed with diethyl ether, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (350 mg).
  • Triethylamine (5.56 ml) and isobutyl carbonate (5.2 ml) were added dropwise to the (10 Om 1) solution at ⁇ 15 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was added dropwise to an aqueous solution of sodium borohydride (4.3 g) under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at room temperature for 2 hours.
  • piperidine-1 1 ethyl ether ester (155 mg ) was added to a mixed solution of tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (0.008 ml), and lithium borohydride (1 lmg) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, and washed sequentially with water and saturated saline.
  • N, N'-Gee tert-butoxycarbonyl 7 _ (piperidine-14-ylmethoxy) 1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxyamidine (10 Omg) tetrahydrofuran (1 ml) , Dimethylformamide (1 ml)
  • 9.IN-sodium hydroxide (0.068 ml) and 4-picolyl chloride hydrochloride (51 mg) was stirred at 50 t for 5 hours. After completion of the reaction, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline in that order.
  • N, N'-Gee tert-Butoxycanoleponinole 7- (Piperidine 4-inolemethoxy) 1,1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-1-Carboxamidine (20 Omg), phenacyl bromide (9 Omg) and 9. IN-sodium hydroxide (0.054 ml) to give the title compound (125 mg) in the same manner as in Step 6 of Example 21.

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Description

明細書
アミジン化合物
技術分野
本発明は、 血液凝固第 X a因子阻害活性を有する新規ァミジン化合物に関する。 本発明はまた、 これら化合物を含有してなる医薬組成物、 第 X a因子阻害剤、 血液 凝固又は血栓によって引き起こされる疾患の治療剤に関する。
背景技術
不安定狭心症や深部静脈 栓症、 汎発性血管内凝固症候群 （D I C ) のような血 栓症は、 血液凝固能の亢進がその一^ 3の病因である。 従来、 血栓形成の予防及び治 療剤としては、 へパリンやヮ一フアリンが用いられてきた。 へパリンについてはァ ンチトロンビン I I I ( A T I I I) に作用し、 凝固系を間接的に抑制するため、 動脈系 の血栓には作用が弱いことがある。 又、 一部の患者には、 血小板因子 （P F 4 ) に 対する抗体を生成し凝固系の亢進が認められることや、 更に副作用として出血傾向 が認められることなどがある。 ヮーファリンについては薬物の作用発現までに時間 がかかることなどがあり、 必ずしも使いやすく安全な薬物とはいえない。 従って、 これらの問題点を解決すベく抗凝固剤の開発が求められている。
X因子は、 分子量 5 8， 0 0 0の糖蛋白で、 内因系で X因子は I X a因子■ V Ϊ I I a因子 . Ca2 +複合体の存在下、 リン脂質膜上で活性化され X a因子となる。 一 方、 外因系と呼ばれる凝固系では、 組織因子の存在下で V I 1 a因子により活性化 され X a因子となる。 両系において生成された X a因子はプロ 卜ロンビンをトロン ビンに活性化する。 生成されたトロンビンはこのカスケ一ドの上流をさらに活性化 し、 大量のトロンビンを産生する。 これによつて、 フイブリノ一ゲンがフイブリン となり血液の凝固が起こる。
血液凝固系は増幅反応であること力ゝら、 生成したトロンビンの活性を直接阻害す るよりも、 その前の段階で生成を抑制する方が効率的であると考えられている。 ま た、 X a因子は内因性及び外因性の凝固系の合流点であることからも、 X a因子を 阻害することが極めて有効であると考えられる。 又、 臨床で低分子へパリンの方が、 へパリンより出血傾向が少ないことや、 ヒヒを用いた実験 〔トロンボシス アン ド へモスタス， 7 4卷， 4 6 4頁， 1 9 9 5年 [Thronbosis and Haemostas, 74, 46 4 (1995) ] ] において、 トロンビンを抑制するよりも、 X a因子を抑制した方が、 出 血傾向が少ないという知見がある。 従って、 X a因子阻害剤は従来の抗凝固剤に見 られる出血時間への影響を与えることなしに抗血栓効果を示す可能性を持っている。
X a因子阻害薬としては、 国際公開 WO 9 7ノ0 8 1 6 5号明細書に、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R'、 R2、 R3は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 アルキニルォキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボ二ノレ 基、 アルケニルォキシカルボニル基、 アルキニルォキシカルボニル基、 カルボキシ アルキル基、 アルコキシカルボニルァノレキル基、 アルケニルォキシカルボニルアル キル基又はアルキニルォキシカルボニルアルキル基を表し、 Aは置換基として水酸 基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子で置換されてもよい アルキレン基を表し、 Xは結合、 アルキレン基又はアルキレンォキシ基を表し、 Y は単結合、 カルコゲン原子又は C O基を表し、 Zは飽和又は不飽和の置換されても よいへテロ環又は炭素環、 置換されてもよいアミノ基、 水酸基、 カルボキシ基、 ァ ルコキシカルボニル基又はアルキル基を表し、 nは 1又は 2の整数を表し、 mは 0 〜 4の整数を表す。 ） で示される化合物が記載されている。 又、 特開平 5— 2 0 8 9 4 6号公報 （米国特許 5 6 2 0 9 9 1号明細書、 ョ一口ッパ特許 5 4 0 0 5 1号 明細書） に、 一般式
Figure imgf000004_0002
(式中、 R 1は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、 R2は水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボ二ノレ基、 カルボキシアル キル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し、 R3は水素原子、カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル 基、 カルボキシアルコキシ基又はアルコキシカルボニルアルコキシ基を表し、 R4は 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 nは 0 1の整 数を示し、 Aは 1 2個のヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシノレ基、 アルコキシ力 ルボニル基、 カルポキシアルキル某若しくはアルコキシカルボ二/レアルキル基が置 換していてもよい炭素数 1 4のアルキレン基を表し、 Xは単結合、 酸素原了-、 硫 黄原子又はカルボ二ル基を表し、 Yは置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和の
5 6員の複素環式基もしくは環状炭化水素基、 置換基を有してもよいアミノ基又 は置換基を有してもよいァミノアルキル基を表し、
0©
で示される Sはインドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンズイミ ダゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ナフチル基、 テトラヒ ドロナフチル基及びインダニル基より選ばれる基を表す。 ） で示される化合物が記 載されている。 又、 国際公開 WO 9 6 / 1 6 9 4 0号明細書に、 一般式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素原了-又は式
- A -W - R4 を表し、 Aは式
X2 o o
C -C-C- 又は - S o - を表し、 X2は酸素原子又は硫黄原子を表し、 Wは単結合又は
- N R5- を表し、 R4は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換されてもよい低級アルキ ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 又は置 換されてもよいへテロアリール基を表す。 但し、 Wが式 - N R5- で示される基 のとき、 は水素原子であってもよいが水酸基若しくは低級アルコキシであること はない。 R5は水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノー若 しくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 モノー 若しくはジー低級アルキルァミノチォカルボニル基、 置換されてもよい低級アルキ ル基又は置換されてもよい低級アル力ノィル基を表し、 R2は低級アルキル基を表し、 R 'は水素原子、 ハロゲン原子、 カルボキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表し、 Bは低級アルキレン基又はカルボ二ル基を表し、 nは 0又は 1の整数を表す。 ） で 示される化合物が記載されている。
発明の開示
本発明は、 第 X a因子阻害剤として有用な新規化合物を提供することを目的とす る。 又、 本発明は新規な第 X a因子阻害剤を提供することを目的とする c
本発明者らは、 上記課題に鑑み、 第 X a因子阻害剤として有用な化合物を探索す ベく鋭意研究を行った結果、 下記一般式 〔Π で示されるアミジン化合物を見い出 した。 又、 これらの化合物が優れた第 X a因子阻害剤となることを見い出して本発 明を完成した。
本発明化合物は、 血液凝固第 X a因子を特異的に阻害し、 強力な抗凝固作用を有 する。 従って、 血液凝固や血栓によって引き起こされる種々の疾患、 即ち脳梗塞， 脳血栓， 脳塞栓， 一過性脳虚血発作 （T I A) ， くも膜下出血等の脳血管障害にお ける疾患、 急性又は慢性心筋梗塞， 不安定狭心症， 冠動脈血栓症等の虚血性心疾患、 肺梗塞， 肺塞栓等の肺血管障害における疾患、 末梢動脈塞栓症， 深部静脈血栓症， 汎発性血管内凝固症候群， 人工血管術後又は人工弁置換後の血栓形成症， 冠動脈バ ィパス術後における再閉塞又は再狭窄， 経皮経管的冠血管形成術 （P T C A) 又は 冠動脈血栓溶解療法 （PTCR) 等の血管再開通療法後における再閉塞又は再狭窄， 体外循環時の血栓形成症笄の各種血管障害における疾患， 糸球体腎炎， ネフローゼ 症候群， 糖尿病性網膜症， 閉塞性動脈硬化症， Buerger病， 腫瘍血栓症， 心房細動に 伴う血栓等の予防及び Z又は治療剤として有用である。
又、 後述の試験例 2からも明らかな通り、 本発明化合物はトロンビン、 すなわち 第 Ila因子 （F lla) の阻害活性は持たないことから、 副作用としての出血は極めて 少ないと考えられる。 更に、 後述の試験例 6〜 7からも明らかな通り、 経口投与に おいても卓越した X a因子阻害効果を発揮する。
又、ィンフルェンザウィルスの増殖には、 X a因子が関与しているという知見（特 開平 6— 2 2 7 9 7 1号公報） もあり、 本発明化合物はインフルエンザの予防及び 又は治療に冇用であると考えられる。
本発明は、 第 X alii子祖害剤として有用な下記一般式 〔I〕 で示される化合物に 関する。 本発明はまた、 下記一般式 U] で示される化合物又はその塩若しくはそ のプロドラッグを有効成分として含有する第 X a因子阻害剤に関する。 より詳しく は下記 （1) 〜 （23) に示すとおりである。
(1 ) 一般式 [
〔I〕
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rは
Figure imgf000008_0001
[ここで、 R4は水素原了-、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲ ン原子を表し、 R5は水素原子、 シァノ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシカルボ 二ル基を表し、 は水素原子、 シクロアルキル基、 水酸基、 カルボキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基 （該ァラルキルォキシカル ボニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコキシ基又はトリフルォ ロメチル基で置換されていてもよい） 、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アル'キルァミノ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基 （該ァリ一ル基又は ヘテロァリール基は、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ墓、 低級アルコキシカルボ二ノレ基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基、 アミジノ基又はヒ ドロキシアミジノ基から選ばれる置換基で 1 乃至 3置換されてもよい。 ） 、 5乃至 7員からなり少なくとも窒素原子を一個含ん でなる飽和の複素環 （該飽和の複素環は低級アルキル基、 ァシル基、 ジ低級アルキ ルァミノ低級アルカノィル基又はイミ ドイル基で置換されてもよい。 ） 又は
Ak
- o Hal
(ここで、 Akは低級アルキル基を表し、 Halはハロゲン原子を表す。 ） を表し、 X2 は酸素原子、 硫黄原子、 一 S 02— 、 一 S O,N H— 又は単結合を表し、 X3 は 一（CH2)m— （ここで、 mは 0又は 1乃至 3の整数を表す。 ） を表し、
X ま 一 CO— 、 一 C ( = NH) 一 、 — S02— 、
一 CONH— 、 一CSNH— 、 - S 02NH- 、 一（CH2)rCONH— 、 -(CH3)rC H(OH)- 、
、 、 s
Figure imgf000009_0001
(ここで、 rは 0又は 1乃至 3の整数を表す。 ） 又は単結合を表し、 Xsは炭素数 1 乃至 6のアルキレン基、 炭素数 2乃至 6のァルケ二レン基又は単結合を表し、 R7は 水素原子、 低級アルキル基又は
R9
R10
{ここで、 Rsは酸素原子、 硫黄原子、 NH基、 NR11 〔ここで、 R11は低級アル キル基、 ァラルキル基 （該ァラルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ハロアルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァミノ基、 ァシル ォキシ基から選ばれる置換基で 1乃至 3置換されてもよい） 、 又は水酸基を表す。 〕 を表し、 Rl°は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基又はジ低級アルキルアミノ基を表す。 ） を表す。 } を表し、 R8は水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキル基 （該シクロアルキル基は低級アルキル基又はカルボ キシ基で置換されてもよい） 、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリ ール基、 ヘテロァリール基 {該ァリ一ル基又はへテロアリール基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されてもよい。 ) 、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基から選ばれ る置換基で一乃至三置換されてもよい） 、 ァラルキル基 （該ァラルキル基は、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロアルキル基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルォキシ基から選ばれる置換基で 1乃至3置換され てもよい） 、 又は 5乃至 7員からなり少なくとも窒素原子を一個含んでなる飽和の 複素環を表し、 Y'は酸素原子、 一 NH— 、 -CONH- 、 -NR'2- くここで、 は低級アルキル基又は 一 Y15— R" (ここで、 R13は水素原子、 低 級アルキル基又はァリール基 （該低級アルキル基又はァリール基は、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基又はァラルキルォキシカルボニル基で置換されてもよ い） を表し、 Y6は 一CO— 、 一 co2— 、 一 coco2— 、
一 S02— 、 一 S02(CH2)r― 又は 一（CH2)r— （ここで、 rは 0又は 1乃 至 3の整数を表す。 ） を表す。 } を表す。 〉 又は単結合を表し、 Y2は酸素原子、 硫 黄原子又は単結合を表し、 Y3は
へ へ ノ
丁 丁 Γ" "
、 Siン 、 \
Figure imgf000010_0001
(ここで、 s、 tはそれぞれ同一又は異なって 1乃至 3の整数を表す。 ） 乂は単結 合を表し、 Y4は酸素原子、 一 CO— 、 —CO,— 、 一 so2— 、
-CONH- 、 一 CH=CH— 又は単結合を表し、 Y5は 一（CH2)p— 、 一（CH2)P.— CHAk—（CH2) ー 、 一（CH2)P.— CAk Ak' — (CH2)P-— 、 へ。
(ここで、 Ak、 Ak' はそれぞれ同一又は異なって低級アルキル基を表し、 pは 0又 は 1乃至 3の整数を表し、 p' 、 p" はそれぞれ同一又は異なって 0又は 1乃至 2 の整数を表す。 ） 又は単結合を表し、 環 Aは
"ly 、 又は "k R1"7
{ここで、 R"はカルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシ カルボニル基 （該ァラルキルォキシカルボニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ァ ルキル基、 アルコキシ基又はトリフルォロメチル基で置換されてもよい） を表す。 } を表し、 jは 1又は2を表し、 kは 0又は 1を表し、 m、 nはそれぞれ同一又は異 なって 0又は 1乃至 3の整数を表す。 ] を表し、 R1 R2、 R3は同一又は異なって 水索原子、 水酸基、 低級アルキル基又はァリール基を表す。 〕 で示されるアミジン 化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
(2) 一般式 〔 I〕 において、 が
Figure imgf000011_0001
(R4, R5、 R「'、 X2、 X3、 X4、 X5、 j , kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） である上記 （1 ) に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。 (3 ) —般式 〔 I〕 において、 尺が
X4— X5— R。
Figure imgf000011_0002
(R R5、 R X X X X5、 j 、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） である上記 （2) に記载のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。 (4) —般式 〔 I〕 において、 尺が
N一 X4— X5— R6
Figure imgf000011_0003
(R4、 R5、 R X X X4、 Xs、 j , kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） である上記 （3) に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
(5) —般式 〔 I〕 において、 X3が —（CH2)m— （mは前記と同様の意味を表 す。 ） 、 X4が
へ
N「
jが 1である上記 (4) に記載の化合物又はその ¾若しくはそのプロドラッグ。
(6) 一般式 〔 I〕 において、 R6が水素原子、 X2が酸素原子、 X5が単結合である 上記 （5) に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
(7) 一般式 〔 I〕 において、 Rが
— Y
Figure imgf000012_0001
(R7、 R8、 Y Y Υ3、 Υ4、 Υ5、 環 Α、 m、 ηはそれぞれ前記と同様の意 味を表す。 ） である上記 (1) に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプ 口 ドラッグ。
(8) 一般式 〔I〕 において、 環 Αが
である上記 （7) に記载のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
(9) 7— [1— （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [1一 （キノ リン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 i , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボキシァミジン、
N—メチルー 7— [ 1— (ピリジン一 4一ィル） ピべリジン一 4—ィルメ トキシ] - , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、 7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノ リン一 2—カルボキサミ ド ォキシム、
N—フエニノレー 7— [1— (ピリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一 4—イノレメ トキ シ] — 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） - 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ノレボン酸 ェチル エステル、
4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4一 （ 2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （2, 6—ジメチノレピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—力 ノレボン酸 ェチ /レエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （2, 6—ジメチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キンメチル） 一 1一 （2—メチルピリジン一 4一^ fル） ピぺリジン一4一力ルボン 酸 メチルエステノレ、
4 - (2—アミジノー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチゾレ） 一 1一 （2—メチノレピリジン一 4—ィ /レ） ピぺリジン一 4—力/レボン 酸、
4 - ( 2—アミジノ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ ルォ キシメチル） 一 1— (ピリ ミジン一 4一^ Γル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— [2— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチノレエステノレ、
4— [2 - (2—アミジノー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] 一：！ 一 （ピリジン一 4 レ） ピぺリジン一 4—力/レボン酸、
4— [N- [5—アミジノー 1一 （ 1一フエ二ルェチルカルバモイルメチル） ベ ンズイミダゾール一 2—ィルメチル] — N— [4 - ( 1—ァセ トイミ ドイルビペリ ジン一 4—ィルォキシ） フ ニル] 力ルバモイル] 安息香酸、
4 - [N- [5—アミジノー 1 一 （4一べンジルォキシフエ二ルカルバモイルメ チル） ベンズイミダゾール— 2—ィルメチル] — N— [4— (1—ァセトイミ ドィ ルピペリジン一 4一ィルォキシ） フ； ニル] 力ルバモイル] 安息香酸、
2 - [4 - (ピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (2—メ トキシェチル） ベンズィ ミダゾ一ノレ一 5—力ノレボキシアミジン、
2— [4— ( 1一ァセトイミ ドイルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメ チル] — 1 一 （2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾール一 5—カルボキシアミジ ン、
7— [1 — (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2,
3 , 4ーテ 卜ラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボキシァミジン、
7— [1— (ピリジン一 4一ィルメチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ノレボキシアミジン、
7— [1— ( 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4—ィルメ ト キシ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1 一ィルァセチルグリシン ェチルエステル、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ Tルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一酢酸 N—メチルアミ ド、
7— ( 1—ァセチルピペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1 , 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロイソキノ リ ン一 2—力ノレボキシァミジン、
7— ( 1—べンジルスルホニルビペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1 , 2, 3，
4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [ 1 - (2—ナフチルスルホニノレ） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] ー 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— (1 —ァセトイミ ドイルピぺリジンー4一ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4
—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
7— ( 1—フエ二ルァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルメ トキシ） — 1， 2,
3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
Ν- 〔2— [4— （2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン
— 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5 Τル〕 ァセ 卜ァ ミ ド、
N— 〔2— [4— (2—アミジノ _ 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン — 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズァ ミ ド'、
3— [4— [4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン 一 7—イノレオキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ビリジン一 3—ィル] —2—プ 口ペン酸 ェチゾレェステノレ、
4一 [4— (2—アミジノ一 1, 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—力ノレボン酸 メチルェ ステル、
4— [4 - (2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 Ί —ィル] ピリジン一 3—力ルボン酸、
6— [1— (ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2 _カルボキシァミジン、
7— [2— [4—シァノ一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジ ン、
4一 （2—アミジノー 2, 3， 4 , 5—テトラヒ ド口 一 1 H—ベンゾ [c ] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ノレボン酸 ェチノレエステノレ、 4— (2—アミジノー 2, 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—べンゾ [ c ] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸、
4 - (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルチ オメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4一 [2— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレチォ） ェチノレ] — 1— (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4— [2— (2—アミジノー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレスノレホニノレ） ェチノレ] - 1 - (ピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—カノレポ ン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 メ チノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルアミノメチル） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 ェチノレエステノレ、
4一 （2—アミジノー】， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルアミノメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン
1 - [ 2 - (ベンゾチアゾーノレ一 2—ィル） 一2—ォキソェチノレ] — 2—フエノ キシメチノレベンズィミダゾーノレ一 5—カノレボキシァミジン、
トランス一 4一 [ 2 - [4一 （1—ァセ トイ ミ ドイルピペリジン一 4一^ Tノレォキ シ） フエノキシメチル] — 5—アミジノベンズイミダゾールー 1—ィルァセチルァ ミノメチノレ] シクロへキサン力ノレボン酸、
トランス一 4一 [2— [4— （1一ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4一^ fルォキ シ） フエノキシメチル] 一 5— （N—メチルアミジノ） ベンズイミダゾ一ルー 1一 イノレアセチノレアミノメチル] シク口へキサンカルボン酸、
トランス一 4一 [2— [4— (1—ァセ トイ ミ ドイルピぺリジン一 4ーィルォキ シ） フエノキシメチル] 一 5_ [ァミノ （ヒ ドロキシィミノ） メチル] ベンズイミ ダゾ一ルー 1—ィ /レアセチルァミノメチル] シク口へキサン力ノレボン酸、
2— [4 - (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエノキシメチル] —1一フエナシ /レベンズィ ミダゾ一ルー 5一力ノレボキシァミジン、
2- [4- ( 1—ァセ トイ ミ ドイルピぺリジン一 4 ルォキシ） フエノキシメ チ/レ] ― 1—フエナシ /レベンズィミダゾーノレ一 5—力/レポキシァミジン、
2 - [ 2 - [4—エトキシカルボ二ルー 1— (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン —4一ィル] ェチル] — 1— (シクロへキシノレ力ルバモイノレメチノレ） べンズイミダ ゾ一ルー 5—カルボキシァミジン、
4— [2— [5—アミジノー 1— (シク ロへキシ zレカノレバモイノレメチノレ） ベンズ ィミダゾ一ルー 2一^ fル] ェチル] 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4 一力ルボン酸、
1 - (シクロへキシルカルバモイノレメチル） 一2_ [N- [1— (ピリジン一 4 —ィノレ） ピぺリジン一 4一ィル] 一 N—エ トキサリ ノレアミノメチノレ] ベンズイ ミダ ゾールー 5—カルボキシァミジン、
N— [ 5—アミジノ一 1— (シクロへキシルカルバモイノレメチル） ベンズイミダ ゾ一ル一 2—ィルメチル] — N— [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一 ィル] ァミノシュゥ酸、
2- [N- [4 - ( 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —N—エ トキシカルボニルメチルアミノメチル] - 1 - (シクロへキシルカル バモイルメチル） ベンズィミダゾール一 5—カルボキシァミジン、
N— 「5—アミジノ一 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾール一 2—イノレメチル] 一 N— [4— （ 1一ァセ トイ ミ ドイルビぺリジン一 4一 ィルォキシ） フエニル] 力ルバモイル安 , 香酸、
2— [N— [4 - (1—アミジノピペリジン一 4一^ Tルォキシ） フエニル] — N - (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] 一 1一 （シクロへキシノレ 力ルバモイルメチル） ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボキシアミジン、
N— [5—アミジノ一 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾールー 2—ィルメチル] -N- [4— ( 1一アミジノピペリジン一 4ーィルォキ シ） フ： ニル] 力ルバモイル安息香酸、
N— [5—アミジノー 1— (シクロへキシ _/レカルバモイ メチノレ） ベンズイミダ ゾール— 2—ィルメチル] —Ν— [4 - (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一 イノレオキシ） フエニル] スノレファモイ/レ酢酸、
7— [ 1 — (ピリジン一 4 Τルァセチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] ― 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (3—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [ 1 - (2—ヒ ドロキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [1— (ピリジン一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
2 - [4 - (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチノレ） ピぺリジン一 1—ィルメチノレ] インドールー 1—カルボン酸 メチノレエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ fルォ キシメチル） ピぺリジン _ 1—酢酸 ベンジルェステル、
N—べンジルー 4一 （2—アミジノー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、
7 - [ 1— (インド一ルー 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 Tルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸、
N—ベンジルー 4— (2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ァセ トアミ ド、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1ーィルァセチルァミノ酢酸、
7— [1 — ( 5—ニトロピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] - 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリンー2—カルボキシアミジン、
7— [1— (2—ニトロベンジル） ピぺリジン一 4 fルメ トキシ] ー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [ 1 - (2—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
7 - ( 1一^ ^キサンイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
N—ベンジルー 4ー （2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ンー 7—イノレオキシメチノレ） ピペリジン一 1ースノレホンァミ ド、
N—ブチル一4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン —7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—スルホンアミ ド、
N—シクロへキシル一4— (2—アミジノー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリンー 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンァミ ド、
N— （2—ニトロフエニル） 一4— (2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボチォアミ ド、
7— [1— (ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン _ 2—カルボキシアミジン、
3— [4 - [4— (2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン —7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一^ ル] ピリジン一 3—ィル] プロピオ ン酸 ェチノレエステ,レ、
3— [4— [4一 （2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン — 7—イノレオキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] プロピオ ン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7 fルォ キシメチル） 一 1— (2—ァミノピリジン一 5—ィルカルボニル） ピぺリジン一 4 —カルボン酸、
4一 （2—アミジノー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （イ ミダゾ一ル一 4—ィルァセチル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸、
4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチノレ） - 1 - (ピペリジン一 4—ィルス/レファモイル） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1ージメチルァミノアセチルビペリジン一 4—カルボン酸、
4一 （2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン _ 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一 3—ィルカルバモイル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸 ェチノレエステノレ、
4 - (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— ( 1ージメチルアミノアセチルピペリジン一 2—ィルカルボ二 ル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル、
4— [4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7— ィルォキシメチル） 一 4—カルボキシピペリジン一 1—ィル] — 1—メチノレピリジ ニゥム クロリ ド、
4ー （2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォ キシメチ — 1— (4—アミジノフエ二 ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチ ノレエステノレ、
4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 (2, 6—ジメチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ノレボン酸 ェチノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 7—^ Τルォ キシメチル） 一 1— (2 _メチルピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン 酸 ェチノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 7 Tルォ キシメチル） 一 1— ( 1ーェチルピペリジン一 4一 I レ） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸 ェチ /レエステ 7レ、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 fルォ キシメチル） 一 1— ( 1—ェチルビペリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸、
7- [2- (4—シァノビペリジン一 4—ィル） エトキシ] 一 1， 2， 3, 4 - テトラヒ ドロイソキノ リンー 2—力ルポキシァミジン、
4— [2— （2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1— (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチ /レエステノレ、
4— (2—アミジノー 6—メ トキシー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カル ボン酸、 及び
4— (2—アミジノー 6—メチルー 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン 一 7 Tルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一 fル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸から選ばれる上記 （ 1 ) に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。 (10) 7— [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2 _カルボキシアミジン、 7 - [ 1— (キノ リンー 4—ィル） ピペリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
N—メチル一 7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1 , 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4 Tルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキサミ ド ォキシム、
N—フエニル一 7— [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキ シ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4ー （2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1 — (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチル エステノレ、
4一 （2—アミジノー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ ルォ キシメチル） 1— (ピリジン一 4 fル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— Tルォ キシメチノレ） 一 1— (2， 6—ジメチノレピリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一4—力 ノレボン酸 ェチノレエステ/レ、
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—"^ <ルォ キシメチル） 一 1— (2， 6—ジメチルピリジン一 4一^ Tル） ピペリジン一 4—力 ルボン酸、
4— ( 2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン 酸 メチノレエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1， 2、 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ 2—メチルピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸、
4一 （2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチノレ） 一 1— (ピリ ミジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—力ノレボン酸、 4— [2— (2—アミジノー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1— (ピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチノレエステノレ、
4— [2— （ 2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチ A — 1— （ピリジン一 4 ル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
7— [1— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4—イノレメ トキシ] — 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン _2—力ルボキシァミジン、
7— [1— (ピリジン一 4一^ ルメチル） ビぺリジン一 4一ィルメ トキシ] ― 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [1— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4ーィルメ ト キシ] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一ィルァセチルグリシン ェチルエステル、
4 - (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—イノレオ キシメチル） ピぺリジン一 1一酢酸 N—メチルアミ ド、
7 - ( 1—ァセチルピペリジン _ 4一イノレメ トキシ） 一1, 2, 3， 4ーテトラ ヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシァミジン、
7 - ( 1—ベンジルスルホニルピペリジン一 4一^ <ノレメ トキシ） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [1— ( 2—ナフチルスルホニノレ） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— (1—ァセ トイ ミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシァミジン、
7— ( 1—フエ二ルァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボキシァミジン、
N— 〔2— [4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン 一 7—ィルォキシメチノレ） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ァセ トァ ミ ド'、
N- 〔2— [4 - (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン —7—イノレオキシメチル） ピペリジン一 1一ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズァ ミ ド'、
3— [4— [4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン —7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン— 3— Tル] 一 2—プ 口ペン酸 ェチルエステル、
4 - [4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1 ル] ピリジン一 3—力ルボン酸 メチルェ ステル、
4— [4一 （ 2—アミジノ _ 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一^ ル] ピリジン— 3—カルボン酸、
6 - [1一 （ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [2— [4ーシァノー 1— (ピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—ィル] エトキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジ ン、
4— (2—アミジノー 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—べンゾ [ c ] ァゼ ピン一 8—^ Tルォキシメチル） 一1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一4—力 ノレボン酸 ェチノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンゾ [c] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一^ fル） ピぺリジン一4—力 ルボン酸、
4 - (2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルチ オメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— [2— (2—アミジノー 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 7— ィルチオ） ェチル] — 1一 （ピリジン— 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、 4— (2 _アミジノ一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ノレホニルメチル） 一 1 — (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ノレボン酸、
4 - [ 2— ( 2—アミジノ一 1 , 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルスルホニル） ェチノレ] — 1 — (ピリジン一 4 fル） ピぺリジン一 4 _カルボ ン酸、
4一 （ 2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1 — (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 メ チノレエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニノレアミノ） 一 1 — (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルアミノメチノレ） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピペリジン一 4—カルボン 酸 ェチノレエステ,レ、
4 - (2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルアミノメチル） 一 1 — (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸、
7 - [ 1 — (ピリジンー4 ルァセチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] ― 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [ 1一 （3—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カノレボキシァミジン、
7— [ 1— (2—ヒ ドロキシベンジル） ピぺリジン一 4—イノレメ トキシ] — 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [ 1— (ピリジン一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
2 - [4一 （2—アミジノ一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシメチル） ピペリジン一 1一ィルメチル] ィンドール一 1—カルボン酸 メチノレエステノレ、 4一 （2—アミジノー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレオ キシメチ/レ） ピぺリジン一 1—醉酸 ベンジルエステノレ、
N—べンジルー 4一 （ 2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、
7— [1— (インドール一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4—イノレメ トキシ] ― 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
4 - (2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸、
N ンジル一4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォキシメチノレ） ピぺリジン一 1ーァセトアミ ド、
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピペリジン一 1—ィ /レアセチ/レアミノ酢酸、
7 - [ 1 - (5—ニ トロピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4 Tルメ トキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ノレボキシアミジン、
7 - [ 1 - (2—ニ トロベンジル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1 , 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシァミジン、
7— [1一 （2—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力 ボキシアミジン、
7— (1—へキサンイ ミ ドイルビぺリジンー4一ィルメ トキシ） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
N ^ンジル一4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ンー 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンアミ ド、
N—ブチル一 4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン — 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—スルホンアミ ド、
N—シクロへキシノレ一 4一 （2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノ リン _ 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンァミ ド、
N— （2—ニトロフエニル） 一4一 （2—アミジノー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 7—ィルォキシメチル） ピペリジン一 1一カルボチオアミ ド、 7— [1— (ベンズイ ミダゾ一ルー 2—ィル） ピぺリジン一 4 ルメ トキシ）
- 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ノレボキシアミジン、
3 - [4一 [4一 （2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン
— 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1 ル] ピリジン一 3—ィル] プロピオ ン酸 ェチノレエステノレ、
3 - [4— [4 - (2—アミジノ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン — 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] プロピオ ン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ー 1一 （2—ァミノピリジン一 5—^ Tルカルボニル） ピぺリジン一 4 —カルボン酸、
4 - (2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチ Λ^) — 1— (3—ァミノプロピオ二 ピぺリジン一 4—力 ボン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチ /レ） 一 1一 （イ ミダゾ一ノレ一 4一イノレアセチノレ） ピぺリジン一 4一力ノレボ ン酸、
4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレオ キシメチノレ） 一1— (ピペリジン一 4—ィルスルファモイル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸、
4— (2—アミジノー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1—ジメチルアミノアセチルビペリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一 3—ィルカノレバモイル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸 ェチノレエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— ( 1—ジメチルアミノアセチルビペリジン一 2—ィルカルボ二 ノレ） ピぺリジン一 4—カノレボン酸 ェチノレエステノレ、
4— [4一 （2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチノレ） 一 4一カルボキシピペリジン一 1—ィノレ] — 1—メチルピリジ ニゥム クロリ ド、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （4—アミジノフエニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチ ノレエステ/レ、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2， 6—ジメチルビリジン一 4一ィル） ピぺリジン一4—力 ノレホン酸 ェチ /レエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルビリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 ェチルエステル、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7 Tルォ キシメチル） 一 1— (1ーェチルビペリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸 ェチノレエステノレ、
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— ( 1—ェチルピペリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸、
7 - [2— (4—シァノビべリジン一 4—ィル） エトキシ] — 1 , 2, 3， 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
4 - [ 2 - (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1— (ピリジン— 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチノレエステノレ、
4 - (2—アミジノ一 6—メ トキシ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カル ボン酸、 及び 4一 （ 2 _アミジノ一 6—メチル一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン — 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸から選ばれる上記 （3) に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
(1 1) 上記 （1) 乃至 （10) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロ ドラッグ、 および製薬上許容し得る添加剤を含有する医薬組成 物。
(1 2) 上記 （1) 乃至 （10) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする血液凝固 阻害剤。
(1 3) 上記 （1) 乃至 （10) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロ ドラッグを有効成分として含有することを特徴とする第 X a W 子阻害剤。
(14) 上記 （1) 乃至 （10) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロ ドラッグを有効成分として含有することを特徴とする、 血液凝 固又は血栓によって引き起こされる疾患の予防治療剤。
( 1 5) 上記 （1) 乃至 （1 0) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロ ドラッグを投与することを含む血液凝固を阻害する方法。
(16) 上記 （1) 乃至 （10) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロ ドラッグを投与することを含む第 X a因子を阻害する方法。
(1 7) 上記 （1 ) 乃至 （10) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその 塩若しくはそのプロドラッグを投与することを含む、 血液凝固又は血栓によって引 き起こされる疾患の予防又は治療方法。
(1 8) 血液凝固阻害剤の製造の為の、 上記 （1) 乃至 （1 0) のいずれか一つに 記載のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグの使用。
(1 9) 第 X a因子阻害剤の製造の為の、 上記 （1) 乃至 （1 0) のいずれか一^ D に記載のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。
(20) 血液凝固又は血栓によって引き起こされる疾患の予防治療剤の製造の為の 上記 （1 ) 乃至 （1 0) のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若しく はそのプロドラッグの使用。
(2 1 ) 上記 （1 2) に記載の血液凝固阻害剤、 及び血液凝固阻害に使用すること ができる又は使用すべきであることを記載した、 該血液凝固阻害剤に関する記載物 を含む商業用パッケージ。
(22) 上記 （1 3) に記載の第 X a因子阻害剤、 及び第 X a因子阻害に使用する ことができる又は使用すべきであることを記載した、 該第 X a因子阻害剤に関する 記載物を含む商業用パッケージ。
(23) 上記 （1 4) に記載の予防治療剤、 及び血液凝固又は血栓によって引き起 こされる疾患の予防又は治療に使用することができる又は使用すべきであることを 記載した、 該予防治療剤に関する記載物を含む商業用パッケージ。
発明の詳細な説明
本発明化合物を説明する為に本明細書において使用する用語の定義は次の通りで ある。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル 基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 t e r t—^ ^ンチル基又はへキシル基等で あり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基又は t e r t一ブチル基等である。 R13の低級アル キル基は、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシカル ボニル基で置換されてもよい。
Γシクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0個の環状アルキル部分を有するァ ルキル基を表し、 例えばシクロプロピル基、 2, 3—ジメチルシクロプロピル基、 シクロブチル基、 3—メチノレシクロブチノレ基、 シクロペンチル基、 3， 4—ジメチ ルシクロペンチノレ基、 シクロへキシル基、 4—メチルシクロへキシノレ基、 シクロへ プチル基、 シクロォクチル基、 ノルボルニル基、 ァダマンチル基、 ビシクロ [3. 3. 01 オクタン一 1—ィル基又はビシクロ [3. 3. 1] ノナン一 9一ィル基等 である。 好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシ ク口へキシル基等の炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基である。 R8のシクロアルキ ル基は低級アルキル基又はカルボキシ基で置換されてもよレ、。
「炭素数 1乃至 6のアルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分岐鎖の アルキレン基を表し、 例えばメチレン基、 エチレン基、. プロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基又はへキシレン基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のメチレン 基、 エチレン基、 プロピレン基又はブチレン基等である。
「炭素数 2乃至 6のァルケ二レン基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分岐鎖 のァルケ二レン基を表し、 例えばェテニレン基、 1一プロぺニレン基、 1—ブテニ レン基、 2—ブテニレン基、 3—ブテ二レン基、 1—ペンテ二レン基、 2—ペンテ 二レン基、 3—ペンテ二レン基、 1—へキセニレン基、 2—へキセニレン基、 3— へキセニレン基、 4一へキセニレン基又は 5—へキセニレン基等である。 好ましく は炭素数 2乃至 4個のエテュレン基、 1一プロぺニレン基、 1一ブテニレン基、 2 —ブテ二レン基又は 3—ブテニレン基等である。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 2個のフエニル基、 ナフチル基又はビフエ 二ル基を表し、 好ましくはフエニル基である。 R6のァリール基は、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラル キルォキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 アミジノ基又は ヒ ドロキシアミジノ基から選ばれる置換基で 1乃至 3置換されてもよい。 R8のァリ一 ル基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子で置換 されてもよい。 ） 、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシ カルボニル基から選ばれる置換基で一乃至三置換されてもよい。 R13のァリ一ル基は、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシカルボニル基で 置換されてもよい。
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1個乃至 3個環内に含む 5員乃至 6員の芳香環を表し、 一部飽和されてい てもよレ、他の環と縮合澴を形成してもよい。 例えばィミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリジン— 1—ォキシド基、 ピリミジル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソォキ サゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 トリアゾリル基、 インドリル基、 キノリル基、 フリル基、 ベンゾフリル基、 1 H—べンズイミダゾリル基又は 2—ベンゾチアゾリ ル基等が挙げられる。 好ましくはピリジル基、 ピリジン一 1一ォキシド基、 チェ二 ル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 インドリル基等である c R6のへテロァ リール基は、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァ シルァミノ基、 アミジノ基又はヒ ドロキシアミジノ基から選ばれる置換基で 1乃至 3 置換されてもよい。 R8のへテロァリール基は、 ハロゲン原了-、 低級アルキル基 （該 低級アルキル基はハロゲン原子で置換されてもよい。 ) 、 水酸基、 低級アルコキシ 基、 カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で一乃至三 置換されてもよい。 これらへテロアリール基の結合位置は、 化学的に許容される限 り特定されない。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール部が前記 「ァリール基」 で示したものであり、 アルキル部が前記 「低級アルキル基」 で示したものからなるァリールアルキル基を 表し、 例えばべンジノレ基、 フエネチル基、 フエ二ノレプロピル基、 フエニノレブチル基 又はフエ二ルへキシル基等が挙げられ、 ァリール基上にはハロゲン原子、 低級アル キル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロアルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 ァシルォキシ基等から選ばれる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。 又、 同 時に二種類以上で置換されてもよいが、 好ましくは一置換であり、 置換位置につい ては化学的に許容されるならば特に制限されるものではない。
「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を 表し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキ シ基、 t e r t—ブトキシ某、 ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基又 はへキシルォキシ基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のメ トキシ基、 ェ卜キ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基又は t e r t一ブトキシ基等 である。 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 低級アルコキシ部が前記 「低級アルコキ シ基」 で示したものを表し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基又は t e r t—ブトキシカルボニル基等である。 好まし くはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基又はプロポキシカルボ二ル基等 である。
Γァラルキルォキシカルボニル基」 とは、 ァラルキル部が前記 「ァラルキル基」 で示したものを表し、 ベンジルォキシカルボニル基、 2—フエニルエトキシカルボ ニル基又は 3—フエ二ルブロポキシカルボニル基等であり、 置換基としてハロゲン 原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコキシ基又はトリフルォロメチル基等を有して もよレ、。 好ましくは、 ベンジルォキシカ^^ボニル基である。
Γァシル基」 とは、 ホルミル基；ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基若し くはビバロイル基等の炭素数 2乃至 6個のアルカノィル基；又は、 ァリール基に 1 乃至 3個の置換基を有してもよいベンゾィル基等のァロイル基である。 好ましくは ホルミル基、 ァセチル基、 ビバロイル基又はベンゾィル基等である。
「ィミ ドイル基」 とは、 炭素数 1乃至 6のホルムィミ ドイル基、 ァセトイミ ドィ ル基、 プロパンイミ ドイル基、 ブタンイミ ドイル基、 ペンタンイミ ドイル基又はへ キサンィミ ドイル基等である。 好ましくはァセ卜イミ ドイル基又はプロパンィミ ド ィル基等である。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 で示したもので一置換 されたアミノ基を表し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基又はプチルァミノ基等である。 好ましくはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基又は プロピルァミノ基等である。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 で示したもので二置 換されたアミノ基を表し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピ ルァミノ基、 メチルェチルァミノ基又はメチルプロピルアミノ基等である。 好まし くはジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基等である。 「ジ低級アルキルァミノ低級アル力ノィル基」 とは、 前記 「ジ低級アルキルァミ ノ基」 で示したもので置換されたアルカノィル某を表し、 例えばジメチルアミノア セチル基、 ジェチルアミノアセチル基、 ジブ口ピルアミノアセチル基、 メチルェチ ルアミノアセチル基、 メチルプロピルアミノアセチル基、 ジメチルァミノプロパノ ィル基、 ジェチルアミノプロパノィル基又はジプロピルアミノプロパノィル基等で ある。 好ましくはジメチルアミノアセチル基又はジェチルアミノアセチル基等であ る。
「ァシルァミノ基」 とは、 前記 「ァシル基」 で示したもので置換されたァミノ基 を表し、 例えばホルミルアミノ基；ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブ チリルァミノ基若しくはビバロイルァミノ基等の炭素数 2乃至 6個のアルカノィル ァミノ基 .：又は、 ァリール基に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾィルアミ ノ基等のァロイルァミノ基である。 好ましくはホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ 基、 ビバロイルァミノ基又はべンゾィルァミノ基等である。
「ハロゲン原子」 とは、 塩素、 臭素、 フッ素又はヨウ素であり、 好ましくは塩素 又は臭素である。
「5乃至 7員からなり少なくとも窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環」 とは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサヒ ドロアゼピン、 さらにへテロ原子として酸素、 硫黄及び 又は窒素原子を有するォキサゾリジン、 チアゾリジン、 ィミダゾリジン、 モルホリン、 チオモルホリン基、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 テトラ ヒ ドロチアゼピン又はへキサヒ ドロジァゼピン等が挙げられる。 R6の 5乃至 7員か らなり少なくとも窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環は、 低級アルキル基、 ァ シル基、 ジ低級アルキルァミノ低級アル力ノィル基又はィミ ドィル基で置換されて もよい。
化合物の 「塩」 とは、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩又は硝酸塩等の 無機酸付加塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 グリコール酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスノレホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩又はァス コルビン酸塩等の有機酸付加塩； ァスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のァミノ 酸付加塩；ナトリウム、 力リゥム、カルシウム又はマグネシウム等との無機塩基塩； メチルァミン、 ジメチルァミン、 ェチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルアミ ン、 トリエタノールァミン、 トリスヒ ドロキシメチルァミノメタン、 ジシクロへキ シルァミン、 エチレンジァミン、 キニーネ、 グァニジン等との有機塩基塩；ァスパ ラギン、 グルタミン、 アルギニン、 ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸との塩基塩 が含まれるが、 これらに限定されるものではない。 又、 場合によっては含水物ある レ、は水和物であってもよい。
化合物の 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 加水 分解や加溶媒分解によって、 又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活 性を示す本発明化合物の誘導体である。
「血液凝固や血栓によって引き起こされる種々の疾患」 とは、 脳梗塞， 脳血栓， 脳塞栓， 一過性脳虚血発作 （T I A ) ， くも膜下出血等の脳血管障害における疾患、 急性又は慢性心筋梗塞， 不安定狭心症， 冠動脈血栓症等の虚血性心疾患、 肺梗塞， 肺塞栓等の肺血管障害における疾患、 末梢動脈塞栓症， 深部静脈血栓症， 汎発性血 管内凝固症候群， 人工血管術後又は人工弁置換後の血栓形成症， 冠動脈バイパス術 後における再閉塞又は再狭窄， 経皮経管的冠血管形成術 （P T C A) 又は冠動脈血 栓溶解療法 （P T C R) 後における再閉塞又は再狭窄， 体外循環時の血栓形成症等 の各種血管障害における疾患等である。
以下、 本発明化合物についてより詳細に説明する。
—般式 〔I〕 で示される本発明化合物のうち、 Rは、
Figure imgf000036_0001
R4
O J -陶「χ2 - X3IC>-X4-X5-R'
R5
又は
Figure imgf000036_0002
であり、 好ましくは
Figure imgf000036_0003
又は
【 <CH Y!-f A Y2-Y3~R7 (CH2)n— Y4-Y5— R8 であり、 特に好ましくは
Figure imgf000036_0004
である。
R1. R7、 R3として好ましくは水素原子である。 又、
Figure imgf000036_0005
と
Figure imgf000037_0001
の結合形態は
Figure imgf000037_0002
Xs— Re
Figure imgf000037_0003
が好ましい。
として好ましくは水素原子、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 特に 好ましくは水素原子である。 R5として好ましくは水素原子、 カルボキシ基又は低級 アルコキシカルボニル基であり、 特に好ましくはカルボキシ基である。 R6として好 ましくは水素原子、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリール基又は ヘテロァリール基 （該ァリール基又はへテロァリ一ル基は低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキ シカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 アミジノ基又はヒ ドロキ シアミジノ基から選ばれる置換基で一乃至三置換されてもよい。 ） であり、 特に好 ましくはピリジル基である。
X2として好ましくは酸素原子又は硫黄原子であり、 特に好ましくは酸素原子であ る。 X3として好ましくは 一（C H2) m— であり、特に好ましくは 一（C I I2)。一 である。 X4として好ましくは へ
'N一
又は単結合であり、 特に好ましくは単結合である。 X5として好ましくは炭素数 2乃 至 6のァルケ二レン基又は単結合であり、 特に好ましくは単結合である。 j として 好ましくは 1であり、 kとして好ましくは 0である。
R7として好ましくは、
R9
R10
(ここで、 R9として好ましくは酸素原了-又は N II基であり、 特に好ましくは NH基 である。 R1Uとして好ましくは低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はアミノ基であ り、 特に好ましくは低級アルキル甚又はアミノ基である。 ） である。 R8として好ま しくは水素原子、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基 {該ァリール基又はへテ.ロアリー ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子で置換さ れてもよい。 ) 、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシ力 ルポニル某から選ばれる置換基で一乃至三置換されてもよい。 〗 であり、 特に好ま しくはフエニル基である。
Y1として好ましくは酸素原子又は . 一 NR12— ίここで、 R12として好ましくは -Y6-R13 (ここで、 R13として好ましくはカルボキシ基又は低級アルコキシカル ボニル基で置換されてもよいフエニル基であり、 Y6として好ましくは 一 CO— である。 ) である } であり、 特に好ましくは 一 N— Yfi— R13 である。 Y2として 好ましくは酸素原子である。 Y3として好ましくは
Figure imgf000038_0001
(ここで、 s、 tとして好ましくはそれぞれ 2である。 ） である。 Y4として好まし くは 一 CONH— である。 Y5として好ましくは 一（CH2)p— 、
- ( C H2) p. - C HAk- ( C H2) p- - 、 -(CH2)p.-CAk Ak' — (CH2) ー （こ こで、 pとして好ましくは 1又は 2であり、 p ' として好ましくは 1であり、 p として好ましくは 0である。 ） であり、 特に好ましくは
-(CH2)p -CHAk-(CH2)p -- である。 環 Aとして好ましくは
へ である。
本発明の一般式 〔I〕 で表される化合物には、 互変異性体、 立体異性体、 光学異 性体及び幾何異性体が存在するが、 本発明はそれら全てを包含する。
次に、 本発明化合物の製造方法を説明するが、 本発明化合物の製造方法はこれら に限定されるものではないことは勿論である。 製造方法 1
R +— X4— X5— R6
Figure imgf000039_0001
部位 〔0 部位 〔 ϋ〕 部位 〔 iii〕 部位 〔 iv〕 部位 〔 V〕 ここで示す製造方法は一般式 〔 I〕 で表される化合物のうち、 -般式 〔 I ' 〕
Figure imgf000039_0002
で表される化合物を製造するのに適すろ。 この場合、 部位 〔门 、 〔ii〕 、 [iii] 、 〔iv〕 及び 〔v] の各部位間の結合の形成はどこから始めてもよい。 さらに各部位 の構築若しくは変換は独立に行ってもよく、又適当な結合形成の後に行ってもよい。 その際、 反応性官能基がある場合は適宜保護基を導入、 除去すればよい。
[1] 部位 〔门 と部位 〔ii〕 の結合 一般式 （2)
Figure imgf000040_0001
(ここで、
は他の部位が結合しているか、 水素原子、 保護基あるいは脱離基等の変換可能な基 が結合していることを表す。 以下、 各一般式に記載される本記号はこの意味を表す。
R X j 、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔ii〕 の化 合物をトリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモル ホリン等の塩基存在下、 一般式 （3)
Rl'、N
R2人? N、*s （3)
(R" 、 R2' 、 R3' はそれぞれ同一又は異なって水素原子、 水酸基、 低級アルキ ル基、 ァリール基又は窒素原子の保護基を表す。 ） で表される部位 〔门 の化合物 又はその塩と反応させると、 一般式 （4)
（4)
Figure imgf000040_0002
(R1' 、 R2' 、 R" 、 R X i , kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で 表される化合物が得られる。 R1' 、 R2' 、 R3' のいずれかが保護基である場合は、 該保護基を脱保護するために通常行われる方法を行えばょレ、。
あるレ、は、 チオシァン酸ァンモニゥム及び塩化べンゾィルを加熱下であらかじめ 反応させ、 一般式 （2) で表される化合物を反応させてチォアミ ド化合物を得る。 次いで、 塩化水素、 臭化水素等の酸で処理した後、 加熱下、 好ましくは 50=ί：〜 7 0°Cでヨウ化メチルと反応させる。 そして、 所望の置換基を有するァミンと反応さ せてもよい。
あるいは、 一般式 （2) で表される化合物と一般式 （5)
R'-N C S (5)
(R1は前記と同様の意味を表す。 ；） で表される化合物を反応させ、 次いでヨウ化メ チルと反応させてチオメチル化合物とした後、 酢酸アンモニゥム又は所望の置換基 を有するァミンと反応させてもよレ、。
部位 〔ii〕 の化合物のうち、 jが 2である化合物を所望の場合、 …般式 （6)
Figure imgf000041_0001
(Rhはメチル基等の保護 Sを表し、 R4、 X kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物から、 アジ化ナトリウムを反応させた後、 転位反応を行ってァゼ ピノン化合物とし、 これを水素化リチウムアルミニウムを用いて還元反応を行って、 一般式 （7)
(7)
Figure imgf000041_0002
(R X Rh、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物として もよい。
[2] 部位 〔ii〕 と部位 〔iii〕 の結合あるいは構築
—般式 （8)
Figure imgf000041_0003
(R4、 X2、 j、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔ii〕 の 化合物と一般式 （9)
L1一 X3"¾ (9)
(L1はハロゲン原子等の脱離基又は水酸基を表し、 X3は前記と同様の意味を表す。） で表される部位 〔iii〕 の化合物を反応させると、 一般式 （1 0)
Figure imgf000042_0001
(R\ X2、 X j , kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物 が得られる。 L1が脱離基である場合は水素化ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸 化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソ プロピルェチルァミン等の塩基を用いるアルキル化反応を行い、 L1が水酸基の場合 はトリフエニルホスフィン及びァゾジカルボン酸ジィソプロピルを用いるミッノブ 反応を行えばよい。
X2が 一 so2— である化合物を所望の場合、 X2が硫黄原子である一般式 （1
0) で表される化合物を、 m—クロ口過安息香酸又は過酢酸等の過酸を用いて酸化 反応を行って、 一般式 （1 1)
Figure imgf000042_0002
(R4、 X j、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物として もよい。
X2が
— SO,NH— であろ化合物を所望の場合、 一般式 （1 2)
Figure imgf000042_0003
(R j 、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物と 一般式 （1 3)
Figure imgf000043_0001
(X3は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 塩基性条件下で通常行わ れるアミ ド化反応を行って、 一般式 （1 4)
Figure imgf000043_0002
(R4、 X3、 j 、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物として もよい。
k力； 1で、 Xzが酸素原子である化合物を所望の場合、 --般式 （1 5)
Figure imgf000043_0003
(R4, Ak、 jはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 水素化 ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化リチウムアルミニウム又は水素 化シァノホウ素ナトリウム等の還元剤で還元反応を行うと、 一般式 （1 6)
CH2OH fl6)
(R\ jはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物が得られる。 次 いで、 一般式 （1 0) で表される化合物の製造方法に示した方法で一般式 （9) で 表される化合物と縮合して、 一般式 （1 7)
Figure imgf000043_0004
(R\ X , jはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよ い。
[3] 部位 〔iii〕 と部位 〔iv〕 の結合あるいは構築
Rsが水素原子で、 X3が 一 CII2— 、 一（CH 2— 又は —（CH2)3— で ある化合物を所望の場合、 一般式 （18)
Ak02C-(CH2)m.-^ ,N~¾ (18)
(m， は 0又は 1乃至 2の整数を表し、 Akは前記と同様の意味を表す。 ） で表され る化合物を、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ 素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等の還元剤で還元反応を行うと、 一般 式 （ ] 9 )
HO— (CH2)m^ N-¾ (19)
(m"は 1乃至 3の整数を表す。 ） で表される化合物が得られる。
あるいは一般式 （20)
H02C— (CH2)m . Ν-¾ (20)
(m' は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 ボラン等の還元剤で還 元反応を行っても、一般式（1 9)で表される化合物が得られる。 これは一般式（9) で表される化合物のうち、 X3が 一（CH2)m..— で、 L1が水酸基である化合物に 相当する。
R5がシァノ基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基で、 X3が
-CH2- 、 一（CH2)2— 、 —（CH2)3― である化合物を所望の場合、 一般 式 （21)
Figure imgf000044_0001
(2i)
(R5' はシァノ基、 低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を表す。 ） で表 される化合物を、 リチウムジィソプロピルァミ ド等の塩基存在下、一 8 OTC乃至 0 で一般式 （2 2)
L2-(CH2)a. -CH=CH2 (22)
(L2はハロゲン原子等の脱離基を表し、 m' は前記と同様の意味を表す。 ） で表さ れる化合物と反応させて一般式 （2 3)
Figure imgf000045_0001
(R6' 、 m' はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物とした後、 四酸化オスミウム等の酸化剤を用いて反応させると、 二重結合が酸化されたジォ一 ル化合物が得られる。 このジオール化合物を過ヨウ素酸酸化すると隣接ジオールが 酸化的解裂を受け、 アルデヒ ド化合物が得られる。 これを水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリゥム等の還元剤を用いて還元反 応を行うと、 一般式 （24)
Figure imgf000045_0002
(Rs> 、 m"はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物が得られる。 これは一般式 （9) で表される化合物のうち、 X3が
— (CH ..一 で、 L1が水酸基である化合物に相当する。
あるいは、 一般式 （2 3) で表される化合物を過ヨウ素酸酸化して得られるカル ボン酸化合物をボラン等の還元剤で還元して、 一般式 （24) で表される化合物と してもよレ、。
あるいは、 一般式 （2 1 ) で表される化合物と一般式 （2 5) (CH2)『L2 (25)
(L mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物をリチウムジィ ソプロビルアミ ド等の塩基存在下、 一 80 C乃至 で反応させてもよい c R5がシァノ基である化合物を所望の場合、 一般式 （26)
H02Cベ N-¾ (26) で表される化合物をアミ ド化し、 トリフエニルホスフィン等の脱水剤を用いて反応 させると、 一般式 （27)
NC—^ N-¾ (27) で表される化合物が得られる。 次いで、 一般式 （23) で表される化合物の製造方 法と同様の方法や、 その他公知の方法で部位 〔iii〕 の化合物と結合してもよい。 一般式 （25) で表される化合物の脱離基 L2の導入は、 例えば一般式 （28)
^-{CHaJs-S e (28)
(mは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を塩化スルフリル等のハロゲ ン化剤を用いて反応させることにより、 一般式 （25) で表される化合物が得られ る。 一般式 （25) で表される化合物は、 ハロゲン化アルカリ金属を用いて、 より 反応性の高い脱離基への変換を行ってもよい。
X2が -S02NH- で、 X3が -(CH2)ffl- である化合物を所望の場合、 一 般式 （ 29 )
Figure imgf000046_0001
(Rs、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 クルチウス 転位、 ホフマン転位等を行って力ルバメート化合物とし、 通常行われるアミノ基を 除去する反応を行って、 一般式 （30)
Figure imgf000046_0002
T/JP99/019
(R\ mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよレ、。 これは、 一般式 （1 3) で表される化合物のうち X3が —（CH2)B— である化合 物に相当する。
あるいは、 一般式 （3 1) oa( > (3i) で表される化合物にアンモニアの存在下でシアン化水素を反応させるス トレッカー 反応を行って、 一般式 （32)
Figure imgf000047_0001
で表される化合物としてもよい。 これは一般式 （30) で表される化合物のうち、 R5がシァノ基で、 mが 0である化合物に相当し、次いで加アルコール分解を行えば, —般式 （30) における R5が低級アルコキシカルボニル基である一般式 （33)
Figure imgf000047_0002
(Akは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物が得られ、 さらに加水分解す ると、 一般式 （30) における Rsがカルボキシ基である一般式 （34)
Figure imgf000047_0003
で表される化合物が得られる。
[4] 部位 〔iv〕 と部位 〔V〕 の結合あるいは構築
一般式 （35)
Figure imgf000047_0004
(R 5は前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔iv〕 の化合物と、 一般式 （36)
し2 - X X5 - R' (36)
(R6、 X Xs、 L2はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔v〕 の化合物を、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリ ジン等の塩基存在下で反応させるか、 1 20乃至 160°Cの温度でトリェチルアミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基を用いて反応させると、 -般式
(37)
Figure imgf000048_0001
(Rs、 R6、 X\ X5はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物が得 られる。
R6が、 ァリール基またはへテロアリール基であって、 該ァリール基又はへテロア リール基に置換基としてアミノ基又はァシルァミノ基を有する化合物を所望の場合、 ァリール基又はへテロアリール基に置換基として二トロ基を有する化合物を還元す れば、 置換基としてアミノ基を有する化合物が得られ、 さらにハロゲン化ァシル、 酸無水物等のァシル化剤を反応させて、 置換基としてァシルアミノ基を有する化合 物としてもよい。
X5が、 -CH=CH- である化合物を所望の場合、 一般式 （38) ¾-X -CHO (38)
(ΧΊま前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 水素化ナトリウム、 水素 化カリゥム等の塩基存在下、 一般式 （39) O
H
(AkO)2P - CH2 - R6 (39)
(R Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物と反応させて. -般式 （4 0)
Y ,_B6 (40)
'CH-CH— R'
(R6、 X4はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよレ' 製造方法 2
R 、· +— X4— X5 - R6
Figure imgf000049_0001
部位 〔 部位 〔 vi〕 部位 〔 iii〕 部位 〔 iv〕 部位 〔 v〕 ここで示す製造方法は一般式 〔 I〕 で表される化合物のうち、 一般式 〔 I " 〕
Figure imgf000049_0002
〔1" 〕
で表される化合物を製造するのに適する。 この場合、 部位 〔 i：) 、 [iii] 、 Civ)
〔V〕 及び 〔vi〕 の各部位間の結合の形成はどこから始めてもよい。 さらに各部位 の構築若しくは変換は独立に行ってもよく、 又適当な結合形成の後に行ってもよい。 その際、 反応性官能基がある場合は適宜保護基を導入、 除去すればよい。
[5] 部位 [ i〕 と部位 〔vi〕 の結合あるいは構築
-般式 （4 1 )
Figure imgf000049_0003
( R4、 X2、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔vi〕 の化合 物の水酸基にトリフルォロメタンスルホン酸無水物等のスルホ二ル化剤を用いて脱 離基とし、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム等の触媒存在下でシ ァン化亜鉛等のシァノ化剤を用いてシァノ化合物とする。 次いで埴基性条件下で硫 化水素を反応させてチォアミ ド化合物とし、 さらにヨウ化メチル等で S—アルキル 化した後、 酢酸アンモニゥム又は所望の置換基を有するアミンを反応させると、 一 般式 （4 2 )
Figure imgf000050_0001
( R2、 R \ R X kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化 合物が得られる。
R4として 8位にハロゲン原子を有する一般式 （4 3 )
Figure imgf000050_0002
(Halはハロゲン原子を表し、 X2、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表さ れる化合物を所望の場合、 一般式 （4 4 )
Figure imgf000050_0003
( X2、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ；） で表される化合物を t e r ーブ チルハイポク口ライ ト等のハロゲン化剤でハロゲン化を行ってもよい。
部位 〔vi〕 と部位 〔i i i〕 、 部位 〔i i i〕 から部位 〔v〕 の結合は、 製造方法 1に 示した部位 〔i ]'〕 から部位 〔v〕 の結合形成方法と同様に行えばよい。 製造方法 3 + 一 Υ2-γ3— R7
Figure imgf000051_0001
部位 〔i〕 部位 ！: vii〕 部位 〔viii〕 部位 〔 〕 部位 〔X〕
(CH2)„— Y4-Y5-R8
部位 〔Xi〕
ここで示す製造方法は一般式 〔I〕 で表される化合物のうち、 一般式 [ 1 '''〕
Figure imgf000051_0002
〔 ''〕
で表される化合物を製造するのに適する。 この場合、 部位 〔 、 〔vii〕、 〔viii〕 〔ix〕 、 〔x〕 、 及び 〔xi〕 の各部位問の結合の形成はどこから始めてもよい。 さ らに各部位の構築若しくは変換は独立に行ってもよく、 又適当な結合形成の後に行 つてもよい。 その際、 反応性官能基がある場合は適宜保護基を導入、 除去すればよ レ、。
[6] 部位 〔 i〕 と部位 〔vii〕 の結合あるいは構築
一般式 （4 5)
NCな - で表される化合物を用いて、 製造方法 2の部位 〔门 と部位 〔vi〕 の結合形成ある いは構築方法と同様の方法を行うと、 一般式 （46)
Figure imgf000052_0001
(R\ R2、 R3はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物が得られ る。
[7] 部位 〔vii〕 と部位 〔viii〕 、 部位 〔xi〕 の結合あるいは構築
一般式 （4 7)
Figure imgf000052_0002
(L2は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基存在下で、 一般式 （48)
II2N-(CH2)n-Y4-Ys-R8 (48)
(R Υ Υ5、 ηはそれぞれ前記と I司様の意味を表す。 ） で表される部位 〔xi〕 の化合物又はその塩と反応させることにより、 一般式 （4 9)
Figure imgf000052_0003
(Re、 Ύ Ys、 nはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物が得 られる。 場合によっては、 一般式 （48) で表される化合物それ自体を塩基として 用いてもよい。
一般式 （4 9) で表される化合物のニトロ基を通常行われる方法で還元して一般 式 （50)
Figure imgf000053_0001
(R8、 Y\ Y nはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物とし、 一般式 （ 5 ] )
H02C-(CH2)m-¾ (51)
(mは前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔viii〕 の化合物と反応させる と、 一般式 （5 2)
Figure imgf000053_0002
(Re、 Y Y m、 nはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物 が得られる。 又は一般式 （53)
(53)
Figure imgf000053_0003
で表される化合物と一般式 （5 1) で表される化合物を反応させると、 一般式 （5 4) (54)
Figure imgf000053_0004
(mは前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物が得られる。 この反応は通常 行われるアミ ド化反応を行えばよい、 例えばジシクロへキシルカルボジイミ ド （D CC) 、 ジイソプロピルカルポジイミ ド、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （EDC · HC 1 ) 、 ジフエニルホスホリルアジ "又は 2—エトキシ一 1一エトキシカルボ二 ^一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン （EE DQ) 等の縮合剤を用いる方法、 アルキルハロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水 物法、 カルボン酸を塩化チォニル又は塩化ォキサリル等を用いて酸ハロゲン化物と した後に塩基性条件下で反応させる方法等が挙げられる。
一般式 （5 5)
Rh' 02C— (CH2)m-¾ (55)
(Rh* はメチル基、 ェチル基等の保護基を表し、 mは前記と问様の意味を表す。 ） で表される化合物の保護基を通常行われる方法で脱保護することによって、 一般式 (5 1 ) で表される化合物としてもよい。 又、 一般式 （5 6)
OHC (CH2)m-¾ (56)
(mは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を通常行われる方法で酸化し て、 一般式 （5 1) で表される化合物としてもよい。
一般式 （5 2) で表される化合物又は一般式 （54) で表される化合物を酢酸、 メタンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸等を用いる酸性条件下で閉環反応を行 うと、 一般式 （5 7)
Figure imgf000054_0001
(R8、 Ύ Y5、 m、 ηはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物 又は一般式 （5 8)
(58)
m
H
(mは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物がそれぞれ得られる < あるいは、 一般式 （5 9) NC— (CH2)m-¾ (59) で表される化合物をナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウム t e r t—プトキシド等のアルコキシドを用いてイミデートとし、 一般式 （50) で表 される化合物又は一般式 （53) で表される化合物と酸性条件下で反応させても、 一般式 （57) で表される化合物又は一般式 （58) で表される化合物がそれぞれ 得られる。
Y4が -CONH- である化合物を所望の場合、 一般式 （60)
(CH2)n— CC½H (60)
(nは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物と一般式 （61)
H2N— Y5— R8 (61)
(Rs、 Ysはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 一般式 （5 2) で表される化合物又は一般式 （54) で表される化合物の製造方法と同様の方 法で反応させて、 一般式 （62)
Figure imgf000055_0001
(62)
(Rs、 Ys、 nはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよ い D
Y4が酸素原子、 Y5が単結合、 R8が低級アルキル基である化合物を所望の場合、 一般式 （63) (63)
(CH2)n-0H
(nは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物と一般式 （64)
L'-R"' (64)
(Rfi* は低級アルキル基を表し、 L1は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合 物を、 一般式 （37) で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応させて、 一 般式 （6 5)
Figure imgf000056_0001
(R8' 、 ηはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物としてもよレ、。 Υ4が 一CO— 、 Y 5が単結合、 R8がへテロァリール基である化合物を所望の 場合、 一般式 （6 0 ) で表される化合物を、 一般式 （5 2 ) で表される化合物又は —般式 （5 4) で表される化合物の製造方法と同様の方法で、 N， O—ジメチルヒ ドロキシルァミンと反応させて一般式 （6 6 )
Figure imgf000056_0002
(nは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物とした後、 一般式 （6 7 ) H -R8" (67)
(R8" はへテロァリール基を表す。 ） で表される化合物をブチルリチウム等の塩基 で活性化させた後に反応させて、 一般式 （6 8)
Figure imgf000056_0003
(R8" 、 nはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） としてもよレ
[ 8] 部位 〔viii〕 と部位 〔ix〕 の結合あるいは構築
一般式 （6 9)
(69)
¾T(CH2)m—
(L2、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔viii〕 の化合物 を水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 、 炭酸水素力 リ ウム、 トリェチ /レアミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の 塩基存在下、 一般式 （7 0 )
Figure imgf000057_0001
(Y1. 環 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物と反応させる ことにより、 一般式 （71) り
Figure imgf000057_0002
(Y1, 環 A、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物が得られ る。
Y1が NH基である化合物を所望の場合、 ベンジルォキシカルボニル基又は t e r t一ブトキシカルボニル基等の保護基で保護された化合物を用いて反応を行った後、 該保護基を除去して一般式 （72)
Figure imgf000057_0003
(環 A、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよレ、。 又、 Y1が -NR12- で表される化合物を所望の場合、 一般式 （72) で表され る化合物に、 一般式 （73)
(R12、 L2はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 一般式 （4 9) で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応させて、 一般式 （74) (74)
Figure imgf000057_0004
(R12、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物としてもよレ、。 又、 R12が -Y6-R13 であって、 Y6が 一 CO— 、 _C02— 、
— COC02— 又は — SO— である化合物を所望の場合、 一般式 （72) で表 される化合物に、 一般式 （75)
HO- Υβ' -R13 f75) (ΥΒ' は 一CO— 、 一 co2— 、 一 coco2— 又は 一 so2— を表 し、 R'3は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 一般式 （52) で表さ れろ化合物又は一般式 （54) で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応さ せて、 一般式 （76)
Figure imgf000058_0001
(Rn、 Y6' 、 環 A、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物 としてもよレヽ。
Y1が単結合で、 環 Aが
Figure imgf000058_0002
である化合物を所望の場合、 一般式 （77)
Figure imgf000058_0003
は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物と、 一般式 （69) で表され る化合物を、 一般式 （23) で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応させ て、 一般式 （78)
Figure imgf000058_0004
(R"、 mはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよい。 Y1が酸素原子である化合物を所望の場合、 一般式 （79)
Figure imgf000058_0005
(環 Αは前記と同様の意味を表す。 ） で表ざれる化合物を、 m—クロ口過安息香酸 又は過酢酸等の過酸で酸化して、 一般式 （80) HO-^ A -) -¾ 。）
(環 Aは前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物としてもよレ、。 これは、 一 般式 （70) で表される化合物のうち、 Y1が酸素原子である化合物に相当する。
[9] 部位 〔ix〕 と部位 〔x〕 の結合あるいは構築
—般式 （81 )
A
(Y\ 1ノ、 環 Αはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔ix〕 の化 合物と、 一般式 （82)
H— Y2— Y3— R7 (82)
(R7、 Υ2、 Υ3はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される部位 〔χ〕 の化 合物を、 一般式 （10) で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応させると、 一般式 （83) (83)
Figure imgf000059_0001
(R7、 Υ，、 Υ2、 Υ 環 Αはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合 物が得られる。
環 Aが r、N - -I
又は lir7 で、 Y2が単結合である化合物を所望の場合、 一般式 （84) nh
(Y1は前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物又は一般式 （85)
Figure imgf000060_0001
(R"、 Y1はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物と、 一般式 （8 6)
L'— Y3— R7 (86)
(R7、 Y3、 L7はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 一般 式 （37) で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応させて、 一般式 （87) '- Cr3-R7
(R7、 Υ1, Υ3はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物又は一般 式 （88)
Figure imgf000060_0002
(R7、 R"、 Y1, Y3はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) で表される化合物とし てもよい。
Υ3が
Figure imgf000060_0003
で、 R7が低級アルキル基又は
Figure imgf000060_0004
である化合物を所望の場合、 一般式 （89)
¾-Y2 - NH 9)
(Y2、 s、 tはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表される化合物を、 トリェ チノレアミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の塩基存在下、 一般式 （9 0 )
L3— R7'
{ L3はエトキシ基、 1一ピラゾリル基、 ハロゲン原子等の脱離基を表し、 R" は低 級アルキル基又は
Figure imgf000061_0001
( R3、 R1 "はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) を表す。 ） で表される化合物と 反応させて、 一般式 （9 1 )
„ / (CH2)S
Y 人 N-R' (91)
(CH2)t で表される化合物 （R7' 、 s、 tはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） で表 される化合物としてもよレ、。
かくして得られる一般式 〔I〕 で示される本発明化合物は第 X a因子阻害作用を 有する。 本発明化合物を第 X a因子阻害剤、 抗血液凝固剤として用いる場合、 通常 全身的、 あるいは局所的に、 経口又は非経口で投与される。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常成人一人当たり 0 . 0 1 m g乃至 1 gの範囲で、 一日一回から数回経口あるい は非経口投与される。
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆 粒剤等の剤形が可能である。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上 の活性物質が、 少なくとも一^ 3の不活性な希釈剤、 分散剤又は吸着剤等、 例えば乳 糖、 マンニト一ノレ、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微晶性セルロース、 澱粉、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケィ酸 末等と混合される。 又、 組成物は常法に従って、 希釈剤以外の添加剤を混 させて ちょレ、。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、 必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース又はヒ ドロキシメチルセル口一スフタレ一ト等の胃溶性あるいは腸溶 性物質のフィルムで皮膜してもよいし、 二以上の層で皮膜してもよい。 さらに、 ゼ ラチン又はェチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
経口投与のための液体組成物にする場合は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶解剤、 懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。 用いる希釈剤として は、 例えば精製水、 エタノール、 植物油又は乳化剤等がある。 又、 この組成物は希 釈剤以外に浸潤剤、 懸濁剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤又は防腐剤等のような補助剤 を混合させてもよい。
非経口のための注射剤に調製する場合は、 無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤または乳化剤を用いる。 水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤として は、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 シクロデキストリン及ぴその誘導体、 トリ エタノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 モノエタノールァミン、 トリェチルアミ ン等の有機ァミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
水溶性の溶液剤にする場合、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコ —ルあるいはオリ一ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類等を用 いてもよい u 又、 可溶化剤として、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 蔗糖 脂肪酸エステル等-の界面活性剤 （混合ミセル形成） 、 乂はレシチンあるいは水添レ シチン （リポソ一ム形成） 等も用いられる。 又、 植物油等非水溶性の溶解剤と、 レ シチン、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロ ピレンダリコール等からなろェマルジヨン製剤にすることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 一つ又はそれ以上の活性物質を含 み、 それ自体公知の方法により処方される外用液剤、 軟膏のような塗布剤、 座剤又 はペッサリー等にしてもよい。 実施例
本発明に係る一般式 〔 I〕 で示される化合物及びその製造方法を、 以下の実施例 によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれらの実施例に限定される ものでないことは勿論である。
実施例 1
7- [1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 Τ·程 1
7—ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチノレエステル
, ノ OH
t-BuOzCN ca
7—ヒ ドロキシ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン 臭化水素酸塩（3 7 Omg) を 1 N-水酸化ナ卜リゥム水溶液（4m 1 )および 1， 4一ジォキサン（8 m 1 ) に溶解し、 ジ一 t e r t—ブチルジカーボネ一卜 （38 &mg) を加えて室 温で終夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を減圧留去して、 搮題化合物 （38 5mg) を得た。
工程 2
4—ヒ ドロキシメチル一 1 _ (ピリジン一 4 fル） ピぺリジン
Figure imgf000063_0001
アルゴン雰囲気下、 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸（テ トラへドロン、 第 44巻、 23号、 7095頁、 1 988年） （500mg) のテ トラヒ ドロフラン （5m l )溶液に氷冷下 1Mボランーテトラヒ ドロフラン溶液（1 4. 5m l ) を加え室温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 氷水に開け酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。 溶媒を减圧留去して得られた残渣を 1 2 %塩酸に溶解し、 50。じで 1時間撹 拌した。 反応液を炭酸水素ナトリゥム水及び 4 N—水酸化ナトリゥム水溶液で中和 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥させた。 溶媒を减圧留去し、 减圧乾燥して標題化合物 （400mg) を得た。
'H-NM (0ppm, CDC13) 1.24-1.38 (m, 2H) , 1.70-1.90 (m, 3Η), 2.86 (m, 2H) , 3.53 (d, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 6.66 (d, J=5. lHz, 2H)， 8.22 (d, J=5.1Hz, 2H)
工程 3
7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000064_0001
7—ヒ ドロキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (389mg) 、 4—ヒ ドロキシメチル一 1— (ピリ ジン一 4—ィル） ピぺリジン （30 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 及 び盅化メチレン （5m l ) 混合溶液にトリフエニルホスフィン （45 Omg) 、 ァ ゾジカルボン酸ジィソプロピル （ 0. 34m l ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン ：ァセトン = 3 ： 2~ 1 ： 1、 1 %トリエチルァミン） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （50 Omg) を得た。
'H-NMR( δ ppm, CDC1 1.36-1.50 (m, 11H) , 1.92-2.15 (m, 3H) , 2.76 (brtr, 2H) , 2.9 0 (brtr, 2H) , 3.62 (brtr, 2H) , 3.80 (d, 2H) , 3.90-3.96 (m, 2H) , 4.53 (s, 211), 6.62-6. 74 (m, 4H), 7.04(110,8.25 (2H)
工程 4
7— [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン
Figure imgf000065_0001
7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
(50 Omg) のクロロホ /レム （5m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 (2. 5m l ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物
(35 Omg) を得た。
】H - MR(5pptn,CDCi3) 1.30-1.49 (m, 2H) , 1· 91- 2.15 (m, 3Η)， 2.72 (tr, J=6.0Hz,2H), 2.90 (m, 2H) , 3.11 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.79 (d, 2H), 3.90-3.98 (m, 4H) , 6.54 (1H), 6. 66-6.72 (m, 3H)， 6.99 ( 1H) , 8.2δ (2H)
工程 5
7 - [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] —1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000065_0002
7— [1— （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4— I レメ トキシ] — 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン （5 Omg) のジメチルホルムアミ ド （0. 5 m 1 ) 溶液にジィソプロピルェチルァミン （0. 027m l ) 、 1 H—ピラゾール 一 1—カルボキシァミジン塩酸塩 （ 23 m g ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 ジェチルエーテルを加えて不溶物を濾取した。 得られた固体をジェチ ルェ一テルで洗浄した。 得られた固体のうち （45mg) を塩化水素メタノール溶 液で処理し、 減圧乾燥して標題化合物 （44mg) を得た。
lH-NMR( δρρπι, DMSO-de) 1.20-1.45 (m, 2H) , 1.88-1.93 (m, 2H) , 2.17 (m, 1H) , 2.81 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.57 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 4.23-4.28 (m, 2H), 4.54 (s, 211), 6.70 (d, J=2.7IIz, 1H) , 6.82 (dd, 2.7, 8.4Hz, 1H), 7.13 (d, J=8. 4Hz, 1H), 7.19 (d,
Figure imgf000066_0001
13.68(brs, 1 H)
実施例 2
7- [1— (キノリン一 4 fル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程 1
1— (キノリン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル
Figure imgf000066_0002
4一クロ口キノリン （2 g) 、 イソ二ペコチン酸ェチノレエステノレ （2. 8m l ) 、 トリェチルァミン （3. 4m l ) のェタノール （ 7. 5m l ) 溶液を耐圧反応容器 を用いて 1 50°Cで 5日間撹拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶 媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （へキサン：ァ セトン =3 ： 1) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （3. 2 g) を得た。
工程 2
4ーヒ ドロキシメチルー 1— (キノリン一 4一ィル） ピぺリジン
Figure imgf000066_0003
窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （267mg) のテトラヒ ドロフラ ン （1 0m l ) 溶液に、 氷冷下 1一 （キノリン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カル ボン酸 ェチルエステル （1 g) のテトラヒ ドロフラン （10m l ) 溶液を滴下し、 同温で 2時問撹拌した。 反応終 f後、 氷冷下硫酸ナ卜リゥム水を加えてセライ ト濾 過した。 溶媒を留去して得られた固体をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 減圧乾 燥して摞題化合物 （750mg) を得た。
lH-NMR( δ ppm, CDC13) 1.57-1.90 (m, 3H) , 1.93-2.05 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 3.64-3. 68 (m, 4H), 6.84(d, J=4.8Hz, 1H), 7.47 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 8.01 (m, 2H), 8.67 (d, .] =4.8Hz, 1H)
工程 3
7— C 1 - (キノリン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000067_0001
7—ヒ ドロキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ルボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ （206 m g) 、 4ーヒ ドロキシメチノレ一 1一 （キノ リンー 4—ィ /レ） ピペリジン （20 Omg)， トリフエ二ノレホスフィン （238mg) ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （0. 1 8m l ) から、 実施例 1の工程 3と同様 にして標題化合物 （ 280 m g ) を得た。
工程 4
7— [ 1 - (キノ リン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン
Figure imgf000067_0002
7 - [1— (キノリン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチ エステノレ (275mg) から、 実施例 1の工程 4と同様にして標題化合物 （20 Omg) を 得た。
工程 5
7— [1— (キノリン一 4 fル） ピぺリジン一 4一^ ルメ トキシ] — 1, 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000068_0001
7— [ 1 - (キノリン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン （70mg) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0, 033m l ) 、 1 H—ピラゾ一ノレ一 1—カルボキシアミジン塩酸塩 ( 28 m g ) ら、 実施例 1の工程 5と同様にして標題化合物 （ 75 m g ) を得た。
'H-NMRiSppm.D SO-de) 1.55— 1.66 (ra, 2H) , 1.96-2.02 (m, 2H) , 2.22 (m, IH), 2.82 (tr, J=6.0Hz,2H)， 3.49 (m, 2H) , 3.58(tr, J=6. OHz, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 4.17-4.23 (m, 2H)， 4.56 (s， 2H)， 6.73 (d, J=2.4Hz, IH)， 6.85 (dd, J=2.4, 8. IHz, IH) , 7.15(d, J=8. 4Hz, IH) , 7.20 (IH), 7.64(brs, 4H) , 7.69 (IH), 7.96 (IH), 8.12(m, 2H) , 8.63(1H) 実施例 3
N—メチルー 7— [1— (ピリジン一 4 fル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] - 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸 塩の合成
工程 1
7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボチオアミ ド
Figure imgf000069_0001
イソチォシアン酸アンモニゥム （220mg) のアセトン （4. 5m l ) 溶液に 塩化ベンゾィル （0. 32m l ) を室温で滴下し、 75°Cで 1 0分間撹拌した後、 7 - [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン （850mg) のァセトン （4. 5m l ) 及び塩化 メチレン （4. 5m l ) 混合溶液を滴下して、 同温で 1時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、 溶媒を留去した。 得られた残渣に濃塩 酸 （10m l ) を加え、 還流下 1時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチ ル、 クロ口ホルムで順次洗浄し、 水層を濃縮して得られた残渣を水、 エタノールに 溶解して、 イオン交換樹脂 （I RA— 4 10) で中和した。 これを濾過し、 濾液を 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （クロロホルム：メ タノール = 100 ： 1〜20 ： 1 ) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （450m g) を得た。
Ή-N R ( 6 ppm, DMS0-d6) 1.22-1.35 (m, 2H) , 1.76— L 88 (m, 2Η) , 2.01 (m, 1H) , 2.74 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 3.81-4.00 (m, 6H) . 4.85 (s, 2H) , 6.70-6.82 (m, 4H) , 7.08 (1H), 7.44(brs, 2H), 8.11 (2H)
工程 2
7— [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボチォイミ ド酸 メチルエステル
NH
MeS人 7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン— 4一ィルメ トキシ] —1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボチォアミ ド （20 Omg) を塩化 水素エタノール溶液で処理し、 得られた残馇のメタノール （6m l ) 懸濁液にヨウ 化メチル （0. 1m l ) を加えて、 6 OnCで 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を 留去して得られた残渣を水及びエタノールに溶解し、 イオン交換樹脂 （ I RA— 4 10) で中和した。 これを濾過し、 濾液を濃縮、 減圧乾燥して標題化合物 （200 mg) を得た。
'Η-丽 ( δ pprn, DMS0-d6) 1.20-1.40 (m， 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.03 (m， 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.79 (tr, J=6.0Hz,2H), 2.89 (m, 2H) , 3.72 (tr, J=6. Ollz, 2H) , 3.82 (d, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 2H) , 4.67(s, 2H), 6.77-6.86 (m, 4H), 7.08 (1H), 8.12 (2H)
工程 3
N—メチルー 7— [1— (ピリジン一4_ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] - 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸
Figure imgf000070_0001
7 - [ 1 - (ピリジン一 4一^ fル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボチオイミ ド酸 メチルエステル（1 0 Omg) のエタノール溶液 （2m l ) に、 メチルァミン塩酸塩 （20mg) 、 酢 酸ナトリウム （25mg) を加えて 80でで 3時間撹拌した。 反応終了後、 水を加 えてクロロホルムで洗浄し、 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えてクロロホルムで洗 浄した。 水層に 4 N—水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去 して得られた残渣を塩化水素ェタノール溶液で処理し、減圧乾燥して標題化合物（ 8 Omg) を得た。 'Η - NMR(6ppm, DMS0-d6) 1.19-1.38 (m, 2H), 1, 87- 1.94 (m, 2H) , 2.17 (ra, 1H) , 2.80 (m, 5H) , 3.20 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 4.20-4.29 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 6. 70 (1H), 6.8K1H), 7.12(1H), 7.19 (2H), 7.75 (2H) , 8.03 (1H), 8.20 (2H) , 13.74 (1H)
実施例 4
7 - [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキサミ ド ォキシム 二塩酸塩の 合成
Figure imgf000071_0001
7 - [1一 （ピリジン一 4 Tル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボチオイミ ド酸 メチルエステル（1 35m g) のエタノール溶液 （3m l ) に、 ヒ ドロキシァミン塩酸塩 （47mg) 、 酢酸ナトリウム （56mg) を加えて、 40°Cで 2時問撹拌した。 反応終了後、 水 を加えてクロ口ホルムで洗浄し、 4 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホ ルム抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥 させた 溶媒を留去して得られた固体を塩化水素エタノール溶液で処理し、 减圧乾 燥して標題化合物 （82mg) を得た。
'H-NMR ( δ ppm, D S0-d6) 1.2δ-1.38 (m, 2H), 1.88-1.9δ(πι, 2H), 2.17 (m, 1H) , 2.81 (tr, J=5.71Iz,2H), 3.05-3.25 (m, 2H) , 3.56(tr, J=5.7Hz, 2H), 3.84 (m, 2H) , 4.22-4. 29 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 6.70 (d, .1=2.4Hz, 1H), 6.82 (dd, J二 2.4, 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=7. δΗζ, 2H) , 8.08 (brs, 2H) , 8.19(d, J=7.5Hz, 2H), 10.06(s, 1H). 10.86 (brs, 1H), 13.71 (brs, 111)
実施例 5
N—フエニル一 7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキ シ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ズレボキシアミジン 二 塩酸塩の合成
工程 1
N—フエニル一 7— [1— (ピリジン _4 fノレ） ピぺリジン一 4—ィルメ トキ シ ] ー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボチォアミ ド
Figure imgf000072_0001
7 - [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン （30mg) の塩化メチレン （0. 5m 1 ) 溶 液にフエ二ルイソチオシァネート （0· 01 2m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 100 : 1、 1 <½トリェチルァミン） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （40mg) を得た。
lH- R( δ ppm, CDC13) 1.36-1.49 (m, 2H), 1.90-2.15(m, 3H) , 2.85-2.95 (m, 4H) , 3. 79 (d, 2H) , 3.84-4.00 (m, 4H) , 4.92 (s, 2H)， 6.66-6.68 (m, 3H) , 6.76 (111), 7.09-7.3 8(m,6H)， 8.24 (2H)
工程 2
N—フエ二ルー 7— [1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキ シ] ー丄， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二 塩酸：^
Figure imgf000072_0002
N—フエ二ルー 7 (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキ シ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボチォアミ ド （35 m g ) を塩化水素ェタノール溶液で処理し、 得られた残渣のメタノール （1 m l ) 懸濁液にヨウ化メチル （0. 01 4m l ) を加えて、 60°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣を水及びエタノールに溶解し、 イオン交 換樹脂 （I RA— 410) で中和した。 これを濾過し、 濾液を濃縮して得られた残 渣にエタノール （1 m l ) 及び酢酸アンモニゥム （24mg) ) を加えて、 還流下 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えてクロ口ホルムで洗浄し、 炭酸水素ナト リウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残渣を逆層分取 TLC (50%ァセトニトリル一水、 1. 5 <½トリフルォロ酢酸） で精製した。 得 られた残渣を塩化水素エタノール溶液で処理し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 2m g) を得た。
Ή-NM C 6ppm,D S0-d6) 1.21-1.37(m,2H), 1.88-1.93 (m, 2H) , 2.17(ra, lH), 2.89 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.85 (m, 211), 4.23—4.28 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.74(1H), 6.8 4(1H), 7.15-7.28 (m, 6H) , 7.43 (2H) , 7.96 (2H) , 8.20 (2H) , 9.66 (brs, 1H) , 13.38 (brs, 1H)
実施例 6
4 - (2—アミジノー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一4一力ルボン酸 ェチル エステル 二塩酸塩の合成
工程 1
7—メチルチオメ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力 ノレボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000073_0001
アルゴン雰囲気下、 7—ヒ ドロキシー 1, 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ンー 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (1 3 g) のジメチノレホルムアミ ド （1 00m l ) 溶液に、 60 %水素化ナトリウム （ 2. 5 g ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌後、 氷冷下クロロメチルメチルスルフイ ド （5. 2m l ) を滴下、 室温 で終夜撹拌した。 反応終 f後、 反応混合物を水に開け酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン ： ァセトン == 2 0 ： 1〜1 0 : 1 ) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （9. 6 g) を得た。
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) ].49(s, 9H), 2.25 (s, 3H) , 2.77 (tr, J=5.7Hz, 2H) , 3.62 (tr, J=5.7Hz, 2H) , 4.54(s,2H), 5.13(s, 2H), 6.70 (1H), 6.78 (1H), 7.06(1H) 工程 2
7—クロロメ トキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ノレボ ン酸 t e r t一ブチルエステノレ
Figure imgf000074_0001
アルゴン雰囲気下、 7—メチ チオメ トキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （9. 6 g) の塩化メチ レン （1 ◦ Dm 1 ) 溶液に、 氷冷下塩化スルフリル （2. 7 5m l ) の塩化メチレ ン （3 0m l ) 溶液を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残 渣にトルエンを加え、 不溶物を濾別した。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 (7. 4 g) を得た。
JH- MR( δ ppm,CDCl3) 1.49(s, 9H), 2.79(tr, J=6.3Hz, 2H), 3.64(tr, J=6.3Hz, 2H), 4.57 (s, 2H) , 5.88 (s, 2H) , 6.85 (1H), 6.91 (1H), 7.11 (1H)
工程 3
7 - [4—エトキシカルボ二ルー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4— ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000075_0001
アルゴン雰囲気下、 1— (ピリジン— 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステノレ （テトラへドロン、 第 44卷、 23号、 7095頁、 1 988年） (13. 4 g) のテトラヒ ドロフラン （300m l ) 溶液に一 70°じで2 一リチ ゥムジイソプロピルアミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 (3 1 m l ) を滴下し、 同温 度で 45分問撹袢した。 この溶液に、 7—クロロメ トキシ一 1， 2, 3， 4—テト ラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチノレエステル （ 7. 4 g) のテトラヒ ドロフラン （8 Om 1 ) 溶液を同温で滴下し、 5. 5時間撹拌しながら 室温まで昇温した。 反応終了後、 塩化アンモニゥム水溶液 （50m l ) 、 水 （50 ml ) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をメタノール （1 50m l ) に溶解し、 氷冷下 1 N_ 水酸化ナトリウム水溶液 （50m l ) を滴下して、 室温にて 1時間撹拌した。 溶媒 を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム ：メタノール =20 : 1〜 1 0 : 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 0· 87 g) を得た u
'H-NMR ( δ ppm, CDC13) 1. 6 (tr, J=7Hz, 3H), 丄 .49(s, 9H), 1.68-1.80 (m, 2H) , 2.30- 2.40 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H) , 3.61 (brtr, 2H)， 3.68-3.76 (m, 2H) , 3. 97(s,2H), 4.22 (q, J=7Hz,2H), 4.52 (s, 2H) , 6.61 (1H), 6.65-6.71 (m, 3H) , 7.02(1 H) , 8.25 (2H)
工程 4
1— (ピリジン一 4— Tル） 一4一 （丄， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォキシメチノレ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル
Figure imgf000076_0001
7 - [4—エトキシカルボ二ルー 1一 （ピリジン一 4 Tル） ピぺリジン一 4一 ィルメ トキシ] ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステノレ (10. 87 g) のクロロホノレム （50m l ) 溶液に氷 冷下トリフルォロ酢酸 （30m l ) を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた残渣に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去した後、 减圧乾燥して標題化 合物 （ 8. 29 g) を得た。
'H-NMR(5ppm, CDC13) 1.25(tr, J=7Hz, 3H) , 1.65-1.95 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H) , 2.72 (brtr, 2H) , 3.05 3.18 (m, 4H) , 3.69-3.76 (m, 2H) , 3.96 (s, 4H) , 4.21 (q, J=7Hz, 2H), 6.52 (1H), 6.65-6.67 (m, 3H) , 6.98(1H), 8.25 (2H)
工程 5
4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリジン一 4 Τル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチル エステル 二塩酸塩
NH
H2N人 οσ 4°· 2HCI
C02Et
1— (ピリジン一 T,レ） 一4— (1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル （8· 29 g) のジメチルホルムアミ ド （50m l ) 溶液に、 ジイソプロピルェチルアミ ン （4. 4m l ) 、 1 H—ピラゾールー 1一カルボキシアミジン塩酸塩 （3. 69 g) を加えて室温で 1 2時間搅拃した。 溶媒を留去して得られた残渣にジェチルェ —テル （350m l ) を加え、 上淸を除去した。 得られた油状物をメタノール （2 Om l ) に溶解し、 撹拌しながらジェチルエーテル （700m l ) を滴下した。 上 清を除去し、 減圧乾燥して得られた 4— (2—アミジノー 1, 2， 3, 4ーテトラ ヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル） 一 1一 （ピリジン一4—ィル） ピぺ リジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル （1 0. 0 g) のうち 5 Omgをェタノ ールに溶解し、 希塩酸を加えて濃縮、 减圧乾燥して標題化合物 （55mg) を得た。
Έ一 NMR(6ppm, DMS0—d6) 1.15 (tr, 3H) , 1.65-1.80 (m, 2Η) , 2.15-2.22 (m, 2Η) , 2.81 (t r, J=fi.0Hz, 2H) , 3.30-3.50 (m, 2H) , 3.56 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.95—4.18 (m, 6H)， 4. 53 (s, 2H), 6.68 (d, 2.1Hz, 1H) , 6.81(dd, J=2.1, 8.4Hz, III) , 7.14(d, J=8.4Hz, IH),
7.19 (d, J=7.5Hz, 2H)， 7.58 (brs, IH) , 8.22 (d, J 7.5Hz' 2H)
実施例 7
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— fルォ キシメチル） — 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 二塩酸 塩の合成
Figure imgf000077_0001
4— (2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン _ 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチル エステル 二塩酸塩 (9 g) を濃塩酸 （50m l ) に溶解し、 還流下 3時問撹拌し た。 反応終了後、 不溶物を濾別し、 溶媒を留去し減圧乾燥して摞題化合物 （9. 0 g) を得た。
'H-N RC a pm, D S0-d6) 1.65-1.75 (m, 2H) , 2.14-2.20(m,2H), 2.81(tr, J=5.7Hz, 2 H), 3.57 (tr, J=5.7Hz,2H), 4.00— 4.15 (m, 4H) , 4.54 (s, 2H) , 6.70 (IH), 6.81(1H), 7.15 (m, 3H), 7.63 (brs, 4H) , 8.22(2H), 13.71 (brs, III)
実施例 8 4— (2—アミジノー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ fルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4一 rル） ビぺリジン— 4一力ルボン酸の合成
Figure imgf000078_0001
4— (2—アミジノー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリジン一 4— Tル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 二塩酸 塩 （l l g) を水 （100m l ) に溶解し、 濾過した後、 50 で41^ー水酸化ナ トリゥム水溶液 （20m l ) を滴下して、 同温で 30分撹拌した。 反応終了後、 生 じた固体を濾取し、水、エタノールで順次洗浄した後、減 ΓΕ乾燥して標題化合物 （7 7 g) を得た。
Ή-NMRC δ ppm, DMS0 - ） 1.66—1· 73 (m, 2H) , 2.18-2.23 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H), 3.56 (m, 2H) , 3.92-3.97 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.3H z, 1H), 7.09 (d, J=7.2Hz,2H), 7.17(d, J=8.3Hz, 1H) , 8.13(d, J=7.2Hz, 2H) 実施例 9
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） — 1— (ピリジン— 4—ィル） ピペリジン一 4—カルボン酸 塩酸塩 の合成
NH ,，
HCI
CO,H
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7 Γルォ キシメチル） 一1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （7. 5 5 g) を水 （1 35m l ) に懸濁させ、 1 N—塩酸 （20m l ) を加えて、 60 eC に加熱し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （2. 9m l ) 、 I N—塩酸 （lm l ) を順次滴下した。 室温で 1 2時間放置し、 生じた結晶を濾取、 水洗し、 乾燥して標 題化合物 （4. 7 g) を得た。
'H-NMR( δ ppm, DMS0-d6) 1.59-1.70 (m, 2H) , 2.05-2.16 (m, 2H) , 2.82 (tr, J=5.7Hz, 2 H), 3.15 (m, 2H), 3.57 (tr, J=5.7Hz, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 4.52 (s, 2 H), 6.70 (1H), 6.79-6.86 (m, 311), 7.13(1H), 7.61 (brs, 4H) , 8.1 (2H)
実施例 10
4 - (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7 fルォ キシメチル） 一 1— (2， 6—ジメチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩の合成
工程 1
7—ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 ベンジ /レエステノレ
Figure imgf000079_0001
7—ヒ ドロキシ一 ] , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン 臭化水尜酸塩 （3 g) を 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 （46 m l ) 及びテトラヒ ドロフラン （1 0 m l ) に溶解し、 クロ口炭酸べンジル （2. 45 g) を加えて室温で 30分間撹拌 した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （3. 3 g) を得た。
工程 2
7—メチルチオメ トキシー 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力 ノレボン酸 ベンジスレエステノレ
Figure imgf000079_0002
アルゴン雰囲気下、 7—ヒ ドロキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 2—力/レボン酸 ベンジルエステル （2. 5 g) のジメチルホルムアミ ド （2 5m l ) 溶液に、 永冷下 60°/。水素化ナトリウム （390mg) を加え、 同温にて 30分撹拌した。 次いでクロロメチルメチルスルフイ ド （0. 96m l ) を加え、 室温で 1 2時問撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた油状物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （2. 7 g) を得た。
'H-NMRCappm, CDC13) 2.24 (s, 3H), 2.79 (brs, 2H) , 3.71(brtr,2H), 4.62(s,2H), 5. l l(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.69 (1H), 6.79 (1H), 7, 06(1H)， 7.26-7.38 (m, 5H) 工程 3
7—クロロメ トキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボ ン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000080_0001
アルゴン雰囲気下、 7—メチルチオメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリンー 2—カルボン酸 ベンジノレエステノレ (20 Omg)の塩化メチレン（4 m l ) 溶液に、 氷冷下塩化スルフリル （0. 052m l ) を滴下し、 同温で: I時間 撹拌した。 トルエン共沸にて溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （213mg) を得た。
■H-N ( δ ppm, CDC13) 2.82 (brtr, 2H) , 3.72 (brtr, 2H) , 4. fi5 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.87(s,2H), 6.84 OH), 6.91(1H), 7.11 (1H), 7.26-7.39 (m, 5H)
工程 4
1 - t e r t—ブトキシカルボニノレピペリジン一 4—力ノレボン酸 ェチ/レエステ ノレ
Et02C-— ( C02 t-Bu イソ二ペコチン酸ェチル (25. 5 g) 、 ジー t e r t—ブチノレジカーボネート (36. 5 g ) より、 実施例 1の工程 1と同様にして標題化合物 （41. 4 g ) を 得た。
工程 5
7— ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—エ トキシカノレボニノレピペリジン — 4一ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボ ン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000081_0001
1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステ ル (3 0 Omg) のテトラヒ ドロフラン （3m l ) 溶液に一 70¾：で 1. 5M-リ チウムジィソブロピルアミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 9 7m l ) を滴下し、 同温で 50分撹拌した。 次いで、 7—クロロメ トキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボン酸 ベンジルエステノレ （2 1 3 mg) のテ トラヒ ドロフラン （3 m l ) 溶液を同温下で滴下し、 2時間撹拌しながら室温まで昇温し た。 反応終了後、 氷冷下塩化アンモニゥム水溶液、 水を加えて齚酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： ァセ 卜 ン = 7： 1 ) で精製し、 滅圧乾燥して標題化合物 （1 7 Omg) を得た。
，H-NMR(Sppm, CDC13) 1.23 (tr, J=7.2Hz, 3H), 1.46(s,9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 2.1 6-2.2 Km, 2H), 2.77 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 3.69 (in, 2H) , 3.80-4.00 (m, 4H) , 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H) , 4.60(s, 2H), 5.17 (s.2H) , 6.60(1H), 6.69(1H), 7.02 (1H), 7.32-7. 38 (m, 5H)
工程 6
7— (4—エトキシカルボニルピペリジン一 4一^ I レメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リンー 2—力/レボン酸 ベンジ /レエステノレ
Figure imgf000082_0001
7— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4一エトキシカルボニルピペリジン 一 4 -ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボ ン酸 ベンジルエステル （1 6 5m g) のクロ口ホルム （ 1. 5m l ) 溶液にトリ フルォロ酢酸 （0. 5m l ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し得ら れた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 （1 3 5mg) を得た。
)H- NMR(Sppm,CDCl3) 1.23 (tr, J=7.5Hz, 3H) , 1.50-1.65 (m, 2H) , 2.15— 2.25 (m, 2H) , 2.65-2.90 (m, 4H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 4.19 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.60(1H), 6.69 (1H), 7.02(1H), 7.26-7.38 (m, 5 H)
工程 7
7— [1— (2， 6—ジメチノレピリジン一 4—ィノレ） 一 4—エトキシカノレボニル ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2―力/レポン酸 ベンジ /レエステノレ
Figure imgf000082_0002
7 - (4—エトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 ベンジルエステル （1 4 Omg) のエタノール （3m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 05m l ) 、 4一クロ口 一 2、 6—ジメチルビリジン （ジャーナル ォブ ヘテロサイクリ ック ケミスト リー、 27卷、 1 841頁、 1 990年） （ 45 m g ) を加え、 耐圧反応容器を用 いて 1 50°Cで 25ΒΪ問撹袢した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノー/レ =4 ： 1) で精製 し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 60mg) を得た。
]H-NMR( δ ppm, CDC1,) 1.26 (tr, J=6.6Hz, 3H) , 1.70-1.85 (m, 2H) , 2.35-2.45 (m, 2H) ,
2.66 (s, 6H), 2.78 (m, 2H) , 3.28- 3.37 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.80-3.90 (m, 2H) , 3.9 7 (s, 2H) , 4.24(q, 6.6Hz, 2H) , 4.60 (s, 2H), δ.17(s,2H), 6.41(s, 2H), 6.60(111),
6.69 (1H), 7.04(1H), 7.34-7.38 (m, 5H)
工程 8
4 - (2—アミジノ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一1— (2， 6—ジメチルビリジン一 4 Γル） ピぺリジン一 4—力 ノレボン酸 ェチノレエステノレ 二塩酸塩
Figure imgf000083_0001
7 - [1一 (2, 6—ジメチノレピリジン一 4—ィル） 一4—エトキシカルボニル ピぺリジン一 4 ルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 ベンジルエステル （1 55mg) に 25%臭化水素酢酸溶液 （3 m l ) を加えて 10分撹拌した。 反応終了後、 ジイソプロピルエーテルを加えて生 じた固体を濾取した。 得られた固体にジメチルホルムアミド （1m l ) 、 ジイソプ 口ピルェチルァミン （0. 25m l ) 、 1 H—ピラゾール一 1—カルボキシアミジ ン塩酸塩 （80mg) を加えて室温で 1 2時問撹拌した。 溶媒を留去して得られた 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄した後、 HPLC (0. 05%トリフルォロ齚酸 水： メタノール =4 ： 1〜2 ： 3) で分取した。 得られた残渣を希塩酸で処理し、 减圧乾燥して標題化合物 （1 20mg) を得た。 実施例 1 1
4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7 Tルォ キシメチル） 一 1一 （2， 6—ジメチルビリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4—力 ルボン酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000084_0001
4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （2， 6—ジメチルビリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 （8 5m g) に 6 Ν—塩酸を加え還流下 3時 間撹拌した。 反応終了後、 不溶物を除去し、 溶媒を留去して得られた残渣をジェチ ルェ一テルで洗浄し、 減圧乾燥して標題化合物 （76mg) を得た。
1H-NMR(0ppm,DMS0-d6) 1.60-1.75 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H), 2.46 (s, 6H) , 2.83 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.80— 4.15 (m, 4H)， 4.57 (s, 2H), 6.72(1H), 6.82 (1H), 6.99 (s, 2H) , 7.15 (1H), 7.72(brs,4H), 13.69(brs, 1H)
実施例 1 2
4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ー 1一 （2—メチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4-カルボン 酸 メチルエステル 二塩酸塩の合成
工程 1
4一クロ口一 2—メチルピリジン 塩酸塩
Figure imgf000084_0002
ジャ一ナゾレ ォブ ヘテロサイクリック ケミス トリ一、 27卷、 1 84 1頁、 1 990年の方法に準じ、 2—メチルピリジン N—ォキシド （5. 1 g) より、 標題化合物 （743mg) を得た。
1H-NM (0ppm,CDCl3) 2.99 (s, 3H), 7.70 (s, 1H) , 7.77 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.01(d，J= 6.3Hz, 1H)
工程 2
7 - [4—エトキシカルポ二ルー 1— (2—メチルピリジン一 4一ィル） ビペリ ジン一 4—ィルメ トキシ] — 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力 ノレボン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000085_0001
7— （4—エトキシカノレボニルピペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 ベンジルエステル（ 10 Omg) 4—クロロー 2—メチルピリジン塩酸塩 （4 Omg) 、 卜リエチルァミン （◦. 0 7m l ) から、 実施例 10の工程 7と同様にして標題化合物 （105mg) を得た。 工程 3
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテ 卜ラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 Ί — (2—メチルピリジンー4一^ I レ） ピぺリジンー4一力ルボン 酸 ェチルエステル 二塩酸塩
Figure imgf000085_0002
7— [4—エトキシカルボニル一 1— (2—メチルビリジン一 4一ィル） ピペリ ジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力 ルボン酸 ベンジルエステル （l O Omg) 、 25。/。臭化水素酢酸溶液 （2m l ) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 1 fi m 1 ) 、 1 H—ピラゾール一 1一カルボキ シアミジン塩酸塩 (55mg) から、 実施例 10の工程 8と同様にして標題化合物
(83mg) を得た。
実施例 1 3
4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000086_0001
4— (2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—イノレオ キシメチル） 一1— ( 2—メチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 ェチルエステル 二塩酸塩 （63mg) から、 実施例 1 1と同様にして標題化 合物 （ 53 m g ) を得た。
^- Ri 6ppm,DMS0-d6) 1.63-1.75 (m, 2H) , 2.05-2.25 (m, 2Η) , 2.47 (s, 3Η) , 2.83 (m, 2Η), 3.30-3.70 (ra, 411), 3.95— 4.10 (m, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 6.71 (1H), 6.83(1H), 7.07-7.16 (m, 3H) , 7.63 (brs, 4H) , 8.12 (1H), 13.74(brs, IH)
実施例 14
4 - (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリ ミジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 二塩 酸塩の合成
工程 1
7— [1— (2—クロ口ビリ ミジン一 4—ィル） 一 4一エトキシカノレボニノレピぺ リジンー4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2— 力ノレボン酸 ベンジノレエステノレ rr N 'CI
Bn02CN o COzEt
7 - (4—エトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 ベンジルエステル （295 mg) のエタノール （5m l ) 溶液に、 トリエチルァミン （0. 1 5tn l ) 、 2, 4—ジ クロ口ピリミジン （1 50mg) を加えて還流下 1時間撹拌した。 反応終了後、 水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ：
2) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （263mg) を得た。
Ή-ΝΜΚ ( δ ppm, CDC13) 1.25 (tr, J=6.9Hz, 3H), 1.50—1.70 (m, 2H) , 2.25-2.40 (m, 2H)，
2.78 (m, 2H) , 3.18-3.30 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.95 (s, 211) , .09-4.26 (m, 411) , 4.6 0 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H), 6.40 (d, J=6.1Hz, 1H) , 6.60(1H), 6.69 (1H), 7.03 (1H), 7.2 6-7.38 (m, 5H) , 8.03 (d, J=6.1Hz, 1H)
工程 2
1— (ピリ ミジン一 4—ィル） 一 4— (1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 エチルエステル
Figure imgf000087_0001
7— [1— (2—クロ口ピリ ミジン一 4一ィル） 一 4—エトキシカルボ二ルピぺ リジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2— カルボン酸 ベンジルエステル （263mg) のエタノール （5m l ) 溶液に、 氷 冷下 7. 5%パラジウム炭素 （1 20mg) 、 ギ酸アンモニゥム （200mg) を 加えて、 還流下 30分間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣に水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （270m g) を得た。
工程 3
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン _ 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリ ミジン一 4一^ Tル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 二塩 酸塩
Figure imgf000088_0001
1— (ピリ ミジン一 4—ィル） 一4一 （1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リンー7 fルォキシメチル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステノレ （2 6 Omg) のジメチルホルムアミ ド （1m l ) 溶液に、 ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 24m l ) 、 1 H—ピラゾ一ルー 1一力ルポキシアミジン塩酸塩 （200 mg) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残 渣を H PLC (0. 05%トリフルォロ酢酸水： メタノ一ル = 6 ： 4〜 2 ： 8 ) で 分取し、 得られた残渣を濃塩酸で 2時問還流した。 反応終了後、 溶媒を留去して得 られた残渣をジェチルェ一テルで洗浄し、 减圧乾燥して標題化合物 （5 1 mg) を 得た。
Ή- ΜΚ ( δ ppm, D SO-dfi) 1.60-1.80 (m, 2H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.81 (m, 210 , 3.40- 3.60 (m, 4H) , 4.05 (s, 2H) , 4.05-4.80 (2H) , 4.54(s,2H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H) , 6.8 1 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) , 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66(brs,4 H), 8.32(d, J=7.8Hz, 1H) , 8.81 (s, H)
実施例 1 5
4一 [2 - (2—アミジノ _ 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレオキシ） ェチノレ] — 1— (ピリジン一 4一ィノレ） ピぺリジン一 4一力/レボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩の合成
工程 1
7— (2—ョ一ドエトキシ） 一1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 2 一力ノレボン酸 ベンジノレエステ/レ
Figure imgf000089_0001
7—ヒ ドロキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 ベンジノレエステノレ （ 1 · 21 g) 、 2—ブロモエタノール （5. 46m l ) 、 ト リフエニルホスフィン （20. 1 1 g) のテトラヒ ドロフラン （30m l ) 溶液に、 40°/。ァゾジカルボン酸ジェチル一トルエン溶液 （33. 6m l ) を加えて、 室温 で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣にジメチルホルムァ ミ ド （30m l ) 、 ヨウ化ナトリウム （9. 6 g) を加え、 90。じで 1 5時間撹拌 した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1. 1 9 g) を得た。
'H-NMR apprn, CDC13) 2.79 (m, 2H) , 3.40 (tr, J=6.9Hz, 2H), 3.70 (m, 211) , 4.21 (tr, J=6.9Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H), 5.18 (s, 2H) , 6.63 (1H), 6.74 (1H), 7.05(1H), 7.26-7. 38 (m, 5H)
T-程 2
7- [2- (1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4—エトキシカルボ二ルビぺ リジン一 4一ィル） エ トキシ] — 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2 一力ノレボン酸 べンジノレエステノレ
Figure imgf000089_0002
t-Bu
7— （2—ョ一ドエトキシ） 一1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2 一力ノレボン酸 ベンジノレエステノレ （1. 4 g) 、 1— t e r t—ブトキシカルボ二 ルビペリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル （1 · 8 1 g) , 2M—リチウム ジイソプロピルアミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 82m l ) から、 実施例 1 0の工程 5と同様にして標題化合物 （ 935 m g ) を得た。
'Η— N R(Sppm,CDCl3) 1.25(tr, J=6.911z,3H), 1.60- 1.65 (m, 211) , 2.01-2.0 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H) , 2.77 (m, 211) , 2.94 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.80-4.00 (m, 4H) , 4.1 8(q, J-6.9Hz.2H), 4.60(s,2H), 5.18(s, 2H), 6.56 (1H), 6.67 (1H), 7.01(1H), 7.3 1-7.38 (m, 5H)
丄程 3
7— [2— [4—エトキシカルボ二ルー 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン - 4 ル] エトキシ ] ー1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カル ボン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000090_0001
7 - [ 2 - ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4一エトキシカノレボニノレピぺ リジン一 4一ィル） エトキシ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2 —カルボン酸 ベンジルエステル （935mg) 、 トリフルォロ酢酸 （5m l ) カ ら実施例 10の工程 6と同様にして、 7— [2— （4一エトキシカルボニルピペリ ジン一 4—ィル） エトキシ] 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2— カルボン酸 ベンジルエステルを得た。 このものと、 4一クロ口ピリジン塩酸塩（2 48mg) 、 トリェチルァミン （1. 38m 1 ) から、 実施例 10の工程 7と同様 にして標題化合物 （ 680 m g ) を得た。 但し反応時問は 2日間行った。
工程 4
4— [2 - (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1— (ピリジン一 4 Tル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩
Figure imgf000091_0001
7— [2 - [4—エトキシカルボニル一 1 — (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン 一 4_ィル] エ トキシ] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カル ボン酸 ベンジルヱステル （3 9 7mg) 、 25%臭化水素酢酸溶液 （3m l ) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 64m l ) 、 1 H—ピラゾール一 1一カルボキ シアミジン塩酸塩 （2 1 4mg) から、 実施例 1 0の工程 8と同様にして標題化合 物 （ 208 m g ) を得た。
実施例 1 6
4— [2 - (2—アミジノー 1， 2、 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000091_0002
4— [2— （2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] 一]一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 （200mg) から、 実施例 1 1と同様にして反応し た。 得られた残渣を HP LC (0. 0 5%トリフルォロ酢酸水： メタノール = 1 ： 1 ) で分取し、 得られた残渣を希塩酸で処理して標題化合物 （ 29 m g ) を得た。
'H-賺（ δ pm, DMSO- d 1.54-1.68 (m, 2H)， 1.95-2.22 (m, 4H) , 2.82 (m, 2H)， 3.58 (m, 2H) , 3.92-4.12 (m, 4H) , 4.55(s,2H), 6.67 (1H), 6.78 (1H), 7.14 (1H), 7.19 (d, J=7.4Hz, 2H) , 7.61 (brs, 4H) , 8.21 (d, J=7.4Hz, 2H) 実施例 1 7
(S) -A - [N- [ 5—アミジノ一 1— ( 1一フエ二ルェチノレ力ルバモイルメ チル） ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルメチル] — N— [4— （ 1—ァセトイミ ドィ ルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] 力ルバモイル] 安息香酸 二塩酸塩の 合成
工程 1
4一 （4—ニトロフエノキシ） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t —ブチル エステノレ し NC。2t-Bu
4ーヒ ドロキシピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （3 8. 2 8 g) 及び 4—フルォロニトロベンゼン （2 6. 8 4 g ) のジメチノレスルホキシ ド （3 2 6m l ) 溶液に、 窒素下氷冷下 6 0 %水素化ナトリウム （7. 9 9 g) を 加え室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （5 2· 3 8 4 g ) を得た。
'H-N R(0ppra, CDC1 ) 1.48(s,9H), 1.80 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 3.39 (m, 211) , 3.70 (m, 211) , .6l(m, 1H) , 6.96 (d, J=9.3Hz, 2H) , 8.20 (d, J=9.3Hz, 2H)
工程 2
4 - (4一アミノフエノキシ） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステノレ
t-Bu
Figure imgf000092_0001
4— (4—ニトロフエノキシ） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステノレ （53. 687 g) をテ トラヒ ドロフラン （2 1 5m l ) 、 ェタノ一ノレ （2 1 5m l ) 混合溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （8. 05 g) を用い 3気圧で 3 時間かけて水素化した u 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた残 渣にへキサンを加え、 得られた固体を濾取し减圧乾燥して標題化合物 （42. 1 5 7 g) を得た。
Ή-NMR ( δ ρπ), CDC13) 1.46(s,9H), 1.71 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 4.26 (m, 1H) , 6.63(d, J=8.7Hz,2H), 6.76 (d, J=8.7Hz, 2H)
工程 3
4— (4—ベンジ/レオキシカノレボニ^^アミノフエノキシ） ピぺリジン一 1—力/レ ボン酸 t e r t—プチ/レエステノレ
Figure imgf000093_0001
4— (4—アミノフエノキシ） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （6. 63 g) 、 炭酸水素ナトリウム （2. 1 g) のテトラヒ ドロフラン (100m l ) —水 （100m l ) 混合溶液に、 クロロ炭酸べンジル （3. 24m 1 ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得ら れた残渣をジイソプロピルェ一テルで洗浄、 滤取し、 減圧乾燥して標題化合物 （7- 1 89 g ) を得た。
NMR(Sppm，CDCl3) 1. 7 (s, 9H) , 1.74 (m, 2Η), 1.88(m,2H), 3.31 (m, 2H) , 3.69 (m,2H), 4.39 (m, 1H), 5.19 (s, 2H) , 6.54(brs, 1H) , 6.86 (2H), 7.26-7.42 (m, 7H) 工程 4
4— [4— (N—べンジルォキシカルボニル一 N—エトキシカルボニルメチルァ ミノ） フエノキシ] ピぺリジン一 1 一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル EtOzC (
C02Bn
4 - (4一アミノフエノキシ） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレ エステル （42. 28 g) のジメチルホルムアミ ド （254m 1 ) 溶液に、 60% 水素化ナトリウム （3. 97 g) を加えて室温で 20分間撹拌した。 次いで、 氷冷 下ブロモ酢酸ェチル （1 2. l m l ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 60 %水 素化ナトリウム （3. 97 g) 、 プロモ酢酸ェチル （1 2. lm l ) を追加し、 室 温で 4時間撹拌した。 さらに 60%水素化ナトリウム （ 1. 1 9 g) 、 ブロモ酢酸 ェチル （3. 3m l ) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え齚 酸ェチルで抽出し、 水で洗净した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：醉酸 エチル =7 ： 3) で精製し、 標題化合物 （49. 91 6 g) を得た。
'H- MR(6ppm, CDC13) 1.28 (3H), 1.47(s,9H), 1.75 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 3.34 (m, 211) , 3.68 (m, 2H) , 4.19 (2H) , 4.30(brs, 2Η) , 4.43 (m, 1Η) , 5.19, 5.17 (2H), 6.86(2 H) , 7.13-7.35 (m, 7H)
工程 5
N- [4 - ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N— ^ ^ンジルォキシカルボニルァミノ酢酸
H02Cへ^^
C02Bn し
4— [4 - (N一^ iンジルォキシカルボ二ルー N—エトキシカルボニルメチルァ ミノ） フエノキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （4 9. 9 ] 6 g) のエタノール （102m 1 ) 溶液に、 1 N—水酸化ナトリウム水溶 液 （1 02m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （102m l ) を加え、 室温で 10分、 5 0。Cで 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 1 0%クェン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、 溶媒を留去し、 減圧乾燥して搮題化合物 （4 7. 1 8 g) を得た。
'H-NM (6 ppra, CDC13) 1.47 (s, 9H), 1.76(m, 2H) , 1.89 (m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.68 (m, 2H) , 4.35(s,2H), 4.44 (m, 1H), 5.16 (brs, 2H) , 6.86 (2H), 7.15-7.45 (m, 7H) 工程 6
N- (4—シァノ一 2—ニトロフエニル） グリシン t e r t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000095_0001
4—クロ口一 3—二トロべンゾニトリノレ （3 3. 8 7 g) 、 グリシン t e r t —ブチルエステル塩酸塩 (5 5. 98 g) のエタノール （400m l ) 溶液にトリ ェチルァミン （7 7. 6m l ) を加え、 室温で 1 5時間、 50 °Cで 3時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 1 0%クェン酸 水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶 媒を留去して得られた残渣をジィソプロピルェ一テルで洗浄、 濾取して標題化合物 (38. 4 1 9 g) を得た。
，H—N R(Sppm,CDCl3) 1.53 (s, 9H) , 4.03 (d, J=5.0Hz,2H), 6.75 (d, J=8.9Hz, 1H) , 7. 64 (dd, J=2.0, 8.9Hz, 1H) , 8.55 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.81 (brs, 1H)，
工程 7
N- (2—ァミノ一 4—シァノフエニル） グリシン t e r t—ブチルエステル
t-Bu
Figure imgf000095_0002
N- (4—シァノー 2—二トロフエ二ノレ） グリシン t e r t—ブチルエステノレ (1 7. 3 3 7 g) をテトラヒ ドロフラン （1 7 3 m l ) 溶液中、 7. 5 %パラジ ゥム炭素 （1. 7 3 g) を用い常圧で 2時間、 7. 5。/。パラジウム炭素 （3. 84 g) を追加し、 さらに 1時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶 媒を留去して得られた残渣をジイソプロビルエーテルで冼诤、 濾取し、 減圧乾燥し て標題化合物 （8. 324 g) を得た。
)H— NMR(Sppm,CDCl3) 1.5l(s,9H), 3.84(s,2H), 6.45(1H), 6.95(1H), 7.15(1H) 工程 8
4一 [4— [N—ペンジノレオキシカルボニル一 N— (2 - t e r t一ブトキシカ ルボニルメチルァミノ一 5—シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] フエノ キシ] ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000096_0001
N- (2—アミノー 4一シァノフエニル） グリシン t e r t—ブチルエステノレ (21. 53 g) 、 N- [4— (1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] —N—^ iンジルォキシカルボニルァミノ酢酸 （42. 1 8 g ) のクロロホノレム （300ml ) 溶液に、 1一エトキシ力/レポニノレー 2—ェ トキシー 1 , 2—ジヒ ドロキノリン （23. 68 g) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) で精製し、 標題化合物 （44. 479 g) を得 た。
lH- MR(6ppm, CDC13) 1. 7 (s, 9H) , 1.76 (m, 2Η) , 1.90 (m, 2Η) , 3.34(m, 2Η) , 3.67 (m, 2Η), 3.78(brd, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.45 (m, 1H), 5.10-δ.25 (m, 1H) , 5.20(s，2H)， 6.53 (1H), 6.89(2H), 7, 20— 7.31 (m, 7H) , 7.40 (2H) , 7.96(brs, 1H)
工程 9
2 - [N—ベンジルォキシカルボ二/レー N— [4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカ ルボニルビペリジン一 4—ィ /レオキシ） フエニル] アミノメチル] —5—シァノベ ンズイミダゾールー 1—酢酸
Figure imgf000097_0001
4— [4— [N—ペンジノレオキシカノレボニノレ一 N— ( 2 - t e r t一ブトキシカ ルポニルメチルアミノー 5—シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] フエノ キシ] ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレエステル （44. 4 7 9 g ) の齚酸 （600m l ) 溶液を 90°Cで 4日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し て得られた残渣 （5 1 g) と炭酸ナトリウム （1 9. 8 g) 、 ジー t e r t—プチ ルジカーボネート （1 3. 6 g) から常法に従い合成し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) で精製し、 減 圧乾燥して標題化合物 （23. 54 5 g ) を得た。
lH-N R(Sppm, CDC13) 1.46(s,9H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , δ.05 (brs, 6H) , 6.75 (2H) , 7.02-7.27 (m, 7H) , 7.30 (d, J=8.4H z, 1H), 7.50(dd, J=l.1, 8.4Hz, IH) , 7.99 (d, J=l.1Hz, 1H)
工程 1 0
(S) 一 2— [N—べンジルォキシカルボ二ルー N— [4— ( 1 - t e r tーブ トキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエ二 レ] アミノメチノレ] 一 5— シァノ一 1一 （ 1—フエュノレエチノレカノレバモイノレメチノレ） ベンズィミダゾ一ノレ t-Bu
Figure imgf000097_0002
2— [N—ベンジノレオキシカノレボ二/レー N— [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカ ルボニノレピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] アミノメチル] —5—シァノベ ンズィミダゾ一ルー 1一酢酸 （583mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 水和物 （1 35mg) のジメチルホルムアミ ド （5tn i ) 溶液に （S) —フエネチ ルァミン （0. 1 1 8m l ) 、 1 - (3—ジメチルアミノプロビル） 一3—ェチル カルボジィミ ド塩酸塩 （1 93mg) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応終了 後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留 去して得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え、 生じた固体を濾取し標題化 合物 （ 623 m g ) を得た。
-画（ δ ppm, CDC13) 1.46- 1, 48 (s, 12H) , 1.70 (m, 2Η) , 1.86 (m, 2Η) , 3.30 (m, 2Η) , 3.65 (m, 2Η) , 4.38 (m, 1Η) , 4.9δ-δ.05 (m, 3Η) , δ.14(s,2H), 5.21 (s, 2Η) , 6.8l(2H), 7.10-7.30 (m, 12H), 7.48 (d, J=8. OHz, 1H) , 7.63 (d, 8.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H) 工程 1 1
(S) - 2 - [N— [4— （1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一4 —ィルォキシ） フエニル] 一 N— (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメ チル] — 5—シァノ一 1一 （ 1一フエ二ルェチルカルバモイルメチル） ベンズイミ ダゾール
Figure imgf000098_0001
(S) —2— [N—ベンジルォキシカルボニル— N— [4 - (1— t e r t—ブ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] アミノメチル] —5— シァ ノ一 1— ( 1一フエ二ルェチルカルバモイノレメチル） べンズイミダゾーノレ （6 23mg) をテトラヒ ドロフラン （6m 1 ) 溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （3 1 Omg) を用い、 3気圧で 7時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過 し、 溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム （6m l ) に溶解し、 トリェチル ァミン （0. 1 76m l ) 、 4一クロ口ホルミル安息香酸メチル （ 1 67 m g ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （ 10 m g ) を加え室温で 1 8時間撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル =3 ： 7) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （284ing) を 得た。
'H-NMRCS pm, CDC13) 1.36 (d, 3H), 1.46 (s, 9H) , 1.70 (m, 2H), 1.86 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H), 3.69 (m, 2H) , 3.87(s,3H), 4.36 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 3H), 5.15—5.28 (s, 2 H), 5.21 (m, 2H), 6.73 (d, J=9Hz, 2H) , 7. ll(d, J=9Hz, 2H) , 7.15-7.23 (m, 6H) , 7.30 (d,
Figure imgf000099_0001
2H), 8.04 (1H)
て程 1 2
(S) 一 2— [N— [4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカノレポニルピペリジン一 4 一ィルォキシ） フエ二ノレ] -N- (4ーメ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメ チル] — 1一 （ 1—フエ二ルェチルカルバモイルメチル） ベンズイミダゾ一ルー 5 —カルボキシアミジン
Figure imgf000099_0002
(S) —2— [N— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 —ィルォキシ） フエ二ノレ] -N- (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメ チル] —5—シァノー 1— ( 1一フエニノレエチルカルバモイルメチル） ベンズイミ ダゾール （284mg) のピリジン一トリェチルァミン （5 ： 1 ) 混合溶液 （ 1 0 m l ) に、 氷冷下硫化水素を吹き込み、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去し、 塩化水素一エタノールで処理した残渣にアセトン （6m l ) 、 メタノ —ル （6m I ) 、 ヨウ化メチル （0. 2 2 9m l ) を加え、 還流下 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をエタノール （1 2m l ) に溶解し、 酢 酸アンモニゥム （43mg) を加えて .7 5 tで 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 9 5 : 5〜90 : 1 0) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 1 3 mg) を得た。
Figure imgf000100_0001
1.30-1. 5 (m, HH) , 1.76(m, 2Η) , 3.07 (m, 2Η) , 3.57 (m, 2 Η), 3.80 (s, 3Η) , 4.40 (m, 1Η) , 4.92 (m, 1H), 5.21-5.38 (m, 4H) , 6.75 (d, J=9. OHz, 2 H), 7.14 (d, J=9. OHz, 2H), 7.21— 7.33 (m， 7H) , 7.63-7.70 (m, 2H) , 7.7δ (2H), 8.14(s, 1H), 8.96(brs, 1H)
工程 1 3
(S) ー4一 [N— [5—アミジノー 1一 （ 1一フエ二ルェチルカルバモイルメ チル） ベンズイミダゾール _ 2—ィルメチル] — N— [4— (1—ァセトイミ ドィ ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フヱニル] 力ルバモイル] 安息香酸 二塩酸塩
Figure imgf000100_0002
(S) —2— [N— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 I レオキシ） フエニル] — N— (4—メ トキシカルボエルベンゾィル） アミノメ キル 1 - - ( 1—フエ二ルェチルカルバモイルメチル） ベンズイミダゾ一ル一 5 —力ノレボキシアミジン （1 1 3mg) のク ロロホノレム （2m l ) 溶液に、 ト リ フノレ ォロ酢酸 （1 m l ) を加え 5分間搅拌した後、 溶媒を留去して得られた残渣に 4 N —水酸化ナトリゥム水溶液 Π · 1 m l ) を加えて 5時間撹拌した。 反応終了後、 希塩酸を加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して残渣を得た。 得られた残渣をメタノ一 ル （2m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 2m l ) 、 ェチルァセトイミデー ト塩酸塩 (89mg) を加えて室温で 1 8時間撹拌した。 反応終了後、 不溶物を除 去し、 溶媒を留去して得られた残渣を HP LC (50%メタノール一水、 0. 05% トリフルォロ酢酸） で分取した。 得られた残渣に希塩酸を加えた後、 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （78mg) を得た。
'H-NM CSppm, DMS0-d6) 1.37(d, J=7.2Hz, 3H), 1.63(m, 2H) , 1.94(m, 2H) , 2.25 (s, 3H), 3.43 (m, 2H) , 3.72 (m, 211), 4.56 (m, 1H) , 4.91 (quint, J=7.2Hz, 1H), 5.23-5.39
(m, 4H) , 6.80 (2H) , 7.16-7.37 (m, 9H) , 7.72-7.74 (m, 4H) , 8.17 (s, 1H), 8.73 (brs, 1 H) , 9.09 (brs, 2H) , 9.20 (d, J=7.2Hz, 1H) , 9.31 (brs, 3H)
実施例 18
4— [N— [5—アミジノ一 1— (4一べンジルォキシフエ二ルカルバモイルメ チル） ベンズイミダゾ一ルー 2—イノレメチル] — N— [4 - (1ーァセ トイミ ドィ ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] 力ルバモイル] 安息香酸 二塩酸塩の 合成
工程 1
2— [N- [4一 （ 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] アミノメチル] 一 5—シァノベンズイミダゾ一ル一 1—酢酸
Figure imgf000101_0001
2— [N—ベンジルォキシカルポニル— N— [4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカ ルボニ^^ピべリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] アミノメチル] 一 5—シァノベ ンズィミダゾ一ルー 1—酢酸 （ 7 · 037 g) をェタノ一ル （70m l ) 溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （3. 52 g) を用いて 3気圧で 3時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をジイソプロピルェ 一テルで洗浄し、 濾取、 減圧乾燥して標題化合物 （4. 1 89 g) を得た。
^- MR ( δ ppm, CD3OD) 1.44(s,9H), 1.58(m, 211), 1.84 (m, 211), 3.25 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 4.29(m, 1H), 4.60(s,2H), δ.23 (s, 2H), 6.67 (d, J=6.6Hz,2H), 6.77 (d, .]=6. 6Hz, 2H) , 7.59 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.6Hz, IH), 8.02(s, 1H)
工程 2
2— [N— [4一 （ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一^ fルォ キシ） フエ二ノレ] -N- (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチノレ] - 5—シァノベンズィ ミダゾ一ルー 1一酢酸
Figure imgf000102_0001
2— [N- [4— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォ キシ） フエニル] アミノメチル] — 5—シァノベンズイミダゾール一 1—酢酸 （3. 36 g) 、 炭酸水素ナトリウム （1. 67 g) の水 （34m l ) 、 テトラヒ ドロフ ラン （34m l ) 混合溶液に 4—クロ口ホルミル安息香酸メチル （】 . 32 g ) を 加え、 室温で 30分間撹袢した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し水、 10%クェ ン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェ チル） で精製し、 標題化合物 （2. 907 g ) を得た。
ト NMR(Sppm, CDC13) 1.45(s,9H), 1.63 (m, 2H) , 1.80 (ra, 2H) , 3.25 (m, 2H), 3.63 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 4.31 (m, IH), 5.28(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.65(d,J=9. OHz, 2H) , 6.90 (d, J=9. OHz, 211), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.37 (IH), 7.55 (IH), 7.64 (d, J=8.4H z, 2H), 7.99 (1H)
工程 3
2 - [N— [4— ( 1一 t e r t—ブトキシカノレボニノレピペリジン一 4—イノレオ キシ） フエ二ノレ] -N- (4—メ トキシカ ボニノレべンゾィ Λ^) アミノメチ Α^] ― 5—シァノ一 1— (4一べンジルォキシフエ二ルカルバモイルメチノレ） ベンズイミ ダゾール
Figure imgf000103_0001
2— [Ν— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニノレピペリジン一 4一イノレオ キシ） フエ二ノレ] -N- (4ーメ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] 一 5—シァノベンズイミダゾールー 1 _酢酸 （632m g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾ一ル水和物 （1 28mg) 、 4—ベンジルォキシァ二リン塩酸塩 (223 m g) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩
(1 82 mg) 、 N—メチルモルホリ ン （0· 104m l ) から、 実施例 1 7のェ 程 10と同様に反応し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 7〜2 ： 8) で精製し、 標題化合物 （6 05m g) を得た„
'H-NM ( 6ppm,CDCl3) 1.46(s, 9H) , 1.85 (m, 2Η) , 3.29 (m, 2Η) , 3.66 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.35 (m, 1H), 4.98 (s, 2H) , δ.23 (s, 2H) , 5, 3i(s, 2H), 6.72 (d,.1=9.0Hz, 2H) , 6.80 (d, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.30-7.41 (m, 7H) , 7.56 (s, 2H) , 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.72(brs, 1H)
工程 4
2 - [N— [4— （ 1一 t e r t—ブトキシカノレボニルピペリジン一 4— <ルォ キシ） フエニル] — N— (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] 一 1 - (4—ベンジルォキシフエ二ルカルバモイルメチノレ） ベンズイミダゾ一ルー 5 一力 ボキシァミジン
Figure imgf000104_0001
2 - [Ν- [4 - ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン— 4一ィルォ キシ） フエニル] —N— (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] 一 5—シァノー 1— (4—ベンジルォキシフエニルカノレバモイノレメチル） べンズイミ ダゾール （605mg) のピリジン一トリェチルァミン （5 ： 1) 混合溶液 （1 5 mi ) に、 氷冷下硫化水素を吹き込み室温下 1 5時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒 を留去して得られた残渣を濾取し、 トルエンで洗浄した e 得られた固体にアセトン
(1 5m l ) 、 ョゥ化メチル （0. 443m l ) を加え、 還流下 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し減圧乾燥して粗生成物 （804mg) を得た。 得られた 粗生成物のうち 434 m gをエタノール （10m l ) に溶解し、 室温で酢酸アンモ ニゥム （44 nig) を加えて 75 ¾で 3. 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノ —ル = 95 : 5-90 : 1 0) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （141 mg) を得た。
lH-N R( 6ppm, DMS0-d6) 1. 8 (s, 9H) , 1.75 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.7 9(s，3H), 4.40 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 5.35(brs, 4H), b.77 (2H) , 6.97 (2H) , 7.25-7. 50(10H), 7.65-7.76 (4H) , 8.13 (1H)
工程 5
4一 [N- [5—アミジノ一 1一 （4一べンジルォキシフエニルカノレバモイルメ チノレ） ベンズイミダゾ一ノレ一 2—ィルメチル] —N— [4— (1—ァセトイ ミ ドィ ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フユニル] 力ルバモイル] 安息香酸 二塩酸塩
Figure imgf000105_0001
2 - [N— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカノレボニルピペリジン一 4—ィ /レオ キシ） フエ二ノレ] -N- (4—メ トキシカノレボニノレべンゾィノレ） アミノメチノレ] 一 1 - (4—ベンジルォキシフエ二ルカルバモイルメチル） ベンズイミダゾ一ルー 5 一カルボキシアミジン （14 1 mg) 、 トリフルォロ醉酸 (l m l ) 、 4N—水酸 化ナトリウム水溶液 （0. 973m l ) 、 トリェチルァミン （0. 226m l ) 、 ヱチルァセトイミデ一ト塩酸塩 （ 100 m g ) から、 実施例 1 7の工程 13と同様 にして標題化合物 （59mg) を得た。
'H-NMR(6ppm, DMS0-dfi) 1.63(m, 2H) , 1.95 (m, 2Η) , 2.27 (s, 311) , 3.45 (m, 2Η) , 4.5 7(m, IH), 5.06 (s, 2H) , 5.39(brs, 2H), 5.45 (brs, 211) , 6.82 (d, 2H), 6.97 (d, 211) , 7. 18 (d, 2H), 7.27-7.45 (m, 8H) , 7.53(d,2H), 7.65(d, 2H)， 7.75 (d, J=8.4Hz, IH) , 7.8 8(d, J=8.4Hz, IH), 8.19 (s, IH), 8.74 (brs, IH), 9.09 (brs, 2H), 9.30-9.3.3 (m, 3H) 実施例 1 9
2— [4 - (ピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] 一 1一 （2—メ トキシェチル） ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩の合成 工程 1
4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） ベンズ アルデヒ ド
Figure imgf000105_0002
3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—プチ/レエステノレ （3.
07 g) 、 4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （2 g) 、 トリフエニルホスフィン （4. 51 g ) のテトラヒ ドロフラン （50m l ) 溶液に、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 2. 7m 1 ) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセ トン =5 ： 1 ) で精 製し、 減圧乾燥して標題化合物 （3.. 2 g) を得た。
一 NMR(Sppm, CDC13) 1.47(s,9H), 2.19 (m, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 4.99(m, 1H) , 6.98 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.85 (d, J=9.01 Iz, H) , 9.89 (s， 1H)
工程 2
4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノ —ル
H0Xj LN一
4— (1一 t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） ベンズ アルデヒ ド （500mg) の塩化メチレン （1 0m l ) 溶液に氷冷下 70%3—ク 口口過安息香酸 （ 71 2 m g ) を加え、 室温で 4. 5時問撹拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えて塩化メチレンで抽 出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をメタノール （3. 4m l ) に溶解し、 1 N—水酸化 ナトリゥム水溶液 （ 1. 7m l ) を加えて室温で 1時問撹拌した。 反応終了後、 1 0%クェン酸水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた固体をジヱ チルェ一テルで洗浄し、 濾取、 減圧乾燥して標題化合物 （350mg) を得た
Ή-NMR ( 0 ppm, CDC13) 1.47(s, 9H), 2.09 (m, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 4.75 (m, 1H), 6.71- 6.79(m,4H)
工程 3 4— ( 1一 t e r t—ブトキシカルボ二 ピロリジン一 3—イノレオキシ） フエノ キシ酢酸 ェチノレエステノレ
Figure imgf000107_0001
4 - ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノ ール （2. 1 4 g) のテトラヒドロフラン （43m l ) 溶液に氷冷下ブロモ酢酸ェ チル （ 1. 1 m l ) 、 60 %水素化ナトリウム （3 6 8mg) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応終了後、 氷水を加えて齚酸ェチルで抽出し、 ] 0%クェン酸水溶 液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （2. 6 0 5 g) を得た。
'H-NMR(6ppm, CDC13) 1.30 (tr, J=7.2Hz, 3H) , 1.46(s, 9H), 2.13 (m, 211), 3.54 (m, 4 H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.57 (s, 2H) , 4.79(brs, 1H), 6.78-6.87 (m, 4H)
工程 4
4— ( 1— t e r t _ブトキシカノレボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノ キシ酢酸 t-Bu
Figure imgf000107_0002
4 - ( 1— t e r t—ブトキシ力/レポニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノ キシ酢酸 ェチルエステル （2. 5 g) のテ トラヒ ドロフラン （5m 1 ) 、 ェタノ —ル （5m l ) 混合溶液に、 氷冷下 1 N—水酸化リチウム水溶液 （7. 5m l ) を 加えて室温で 30分間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残液に氷水、 1 0。/oクェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標 題化合物 （2. 3 0 g) を得た。 'H-NMR( δ ppm, CDC13) 1. 7 (s, 9H) , 2.14 (m, 2H) , 3.54 (m, 411), 4.61(brs, 2H) , 4.7 9(m, 1H), 6.80-6.89 (m, 4H)
工程 5
4 - (2—ヒ ドロキシェチルァミノ） 一 3—二トロべンゾニトリル
Figure imgf000108_0001
Η
4—クロロー 3—二 ト口べンゾニトリノレ （1 0. 1 3 g) 、 ェタノ一/レアミン （ 3 , 5 2m l ) のェタノール （ 1 50m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （50m l ) 混合溶 液を室温で 2時間撹拌した後、 ェタノールァミン （ 3. 3 5m l ) を加え 50 で 1時間、 さらにエタノールァミン （3. 3 5m l ) を加えて同温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた固体をイソプロパノールで洗浄、 濾取し減圧 乾燥して標題化合物 （7. 2 5 g) を得た。
1-NMR ( δ ppm, DMS0-d6) 3.48 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H)， 5.00 (brs, 1H) , 7.22 (d, J=9. OH z, 1H), 7.8l(dd, J=1.8, 9.0Hz, 1H) , 8.50(d, J=l.8Hz, 1H) , 8.62(brtr, 1H) , 工程 6
3ーァミノ一 4一 （2—ヒ ドロキシェチルァミノ） ベンゾニトリル
Figure imgf000108_0002
Η
4— (2—ヒ ドロキシェチルァミノ） 一 3—二トロべンゾニトリノレ （3. 1 1 g) 、 塩化錫二水和物 （1 6. 94 g ) のェタノ一ル （50m l ) 溶液を 70。Cで 1時間 撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣にテトラヒ ドロフラン、 1 5% 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて撹拌し、 不溶物、 続いて水層を除去して得られた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた固体をクロ口 ホルムで洗浄し、 濾取、 減圧乾燥して標題化合物 （2. 08 g) を得た。
'H - R( δ ppm, DMSO— d6) 3.17 (q, J=5.6Hz, 211) , 3.58 (q, J=b.6Hz, 2H) , 4.74 (tr, J=5. LOl
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OH
3 - [4一 [5—シァノー 2— （2—ヒ ドロキシェチルァミノ） フエ二 ^力ルバ モイルメ トキシ] フエノキシ] ピロリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチノレエ ステル （2. 56 g) の酢酸 （1 5. 4m l ) 溶液を 6 5 °Cで 4時間撹拌した c 反 応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ュチルで抽出し、 炭酸水素ナトリゥ ム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4〜酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 （1. 3 56 g) を得た。
'H-NM (6ppm, CDC13) 1. 4(s,9H), 2. ll(m, 2H) , 3.44-3.54 (m, 4H) , 3.75(brs, 1H) ; 4.06 (m, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 4.77 (m, III) , 5.32(s,2H), 6.77 (2H), 6.93 (2H) , 7.49 (2H), 7.79 (1H)
工程 9
2— [4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルピロリジン一 3 _ィルォキシ） フエノキシメチル] — 5—シァノー 1— (2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾー ノレ t-Bu
Figure imgf000110_0001
2- [4- ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3 Tルォキシ） フエノキシメチル] — 5—シァノー 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） ベンズイミダゾ ール （2 70mg) のテトラヒ ドロフラン （5m l ) 溶液に、 室温で 60。/。水素化 ナトリウム （271mg) を加えて 30分間撹拌した後、 ヨウ化メチル （0. 10 5m l ) を加えて 24時間撹拌した。 反応終了後、 1 0%クェン酸水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ： アセトン =4 ·· 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 99mg) を得 た。
'H-N R( 6 ppm,CDCl3) 1.46(s,9H), 2.10 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.55 (m, 4H) , 3.72 (tr, 2H) , 4.52(tr, 2H), 4.79 (m, 1H) , 5.39(s, 2H), 6.79 (2H), 6.90 (2H) , 7.50(1H), 7.55 (1H), 8.10 (1H)
工程 10
2— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] 一】.一 （2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾ一ルー 5—カル ボキシアミジン
Figure imgf000111_0001
2- [4- ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビ口リジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 5—シァノー 1— (2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾ一 ル （1 95mg) 、 ョゥ化メチル （1m l ) 、 酢酸アンモニゥム （37mg) から、 実施例 1 8の工程 4と同様にして標題化合物 （1 1 9mg) を得た。
Hl-NMRiSppm, CDC13) 1. 5(s,9H), 2.10 (m, 2H) , 3.24(s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.69 (brtr, 2H) , 4.47 (brtr, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 6.79 (2H), 6.94(2H), 7.48 (1H), 7.66(111), 8.08 (1H)
工程 1 1
2— [4 - (ピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (2—メ トキシェチル） ベンズィミダゾールー 5一カルボキシァミジン 二塩酸塩
Figure imgf000112_0001
2— [4— (1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] —1— (2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾール一 5—カル ボキシアミジン （1 1 5mg) のクロ口ホルム （3m l ) 、溶液に、 トリフルォロ酢 酸 （3m l ) を加えて 5分問撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣に 1 N 塩化 水素ージェチルエーテル （2m l ) を加えた後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を テトラヒ ドロフランで洗浄し、 減圧乾燥して標題化合物 （97mg) を得た。
'Η - NMR(Sppm,DMS0-d6) 2.10 (m, 2H) , 3.18(s, 3Η), 3.28-3.42 (m, 4H) , 3.69(brtr, 2H), 4.59 (brtr, 2H) , 5.02 (m, 1H), 5.43 (s, 2H) , 6.94(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07 (d, J=9. 0Hz, 2H) , 7.60(d, J=9.0Hz, 1H) , 7.87 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H) , 9.08 (brs, 2H) ,
9.34(brs, 2H)
実施例 20
2- [4- ( 1一ァセトイミ ドイルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメ チル] ー 1一 （2—メ トキシェチル） ベンズイ ミダゾ一ルー 5—カルボキシアミジ ン 二塩酸塩の合成
Figure imgf000112_0002
2- [4- (ピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1一 （2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾール一 5—カルボキシアミジン 二塩酸塩 （44 m g) のテトラヒ ドロフラン （2m l ) 、 水 （0. 6m l ) 混合溶液に炭酸水素ナト リウム （38mg) 、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （33mg) を加えて室温で 16時問撹拌した。 反応終了後、 不溶物を除去し、 溶媒を留去して得られた残渣を HPLC (50%メタノール一水、 0. 05 <½トリフルォロ酢酸） で分取した。 得 られた残渣に希塩酸を加えた後、 溶媒を留去し、 减圧乾燥して標題化合物 （40m g) を得た。
^-NMR Sppm, DMSO-c^) 2.12-2.28 (m, 5H) , 3.18(s, 3Η) , 3.35 - 3.95 (m, 6Η) , 4.59 (brs, 2H) , 5.06-5. 3 (m.1H), 5.43 (s, 2H) , 6.94 (dd, J-2.9, 9.0Hz, 2H) , 7.07(dd, J =2.9, 9.0Hz, 2H) , 7.77 (1H), 7.88 (1H), 8.24 (1H), 8.47,8.54 (1H), 9.13 (2H), 9. 27,9.31 (1H), 9.36 (2H)
実施例 21
7 - [ 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程 1
N, N' ージ一 t e r t—ブトキシカルボ二ノレ一 7—ヒ ドロキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン
Figure imgf000113_0001
7—ヒ ドロキシ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン 臭化水素酸塩（5 O Omg) のァセトニトリル （5m l ) 懸濁液に、 氷冷下トリエチルァミン （0. 3m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌して、 析出した固体を濾取した。 得られた固体 をジメチルホルムアミ ド （5m l ) 溶解し、 1H—ピラゾ一ルー 1一 （N、 N' 一 ビス一 t e r t—ブトキシカルボ-ル） カルボキシアミジン （シンセシス、 579 頁、 1 994年） （742mg) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （70 Omg) を得た。
'H-N R Sppm, CDC13) 1.50 (s, 18H), 2.87(m, 2H), 3.73 (m, 2H) , 4.62 (brs, 2H) , 6. 53(d, J=2.5Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.5, 8.2Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2IIz, 1H)
工程 2
4ーヒ ドロキシメチルピペリジン一 1一力ノレボン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000114_0001
イソ二ペコチン酸 (1 5. 5 g) から、 実施例 1 0の工程 1と同様にして得られ た 1一^ ンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4—カルボン酸 （1 0 g) のテトラ ヒ ドロフラン （10 Om 1 ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 — 1 5°Cでトリエチルァ ミン （5. 56m l ) 、 クロ口炭酸イソブチル （5. 2m l ) を滴下し、 同温で 2 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を濾過し、 濾液を氷冷下で水素化ホウ素ナ トリウム （4. 3 g) 水溶液に滴下したじ 同温で 1 5分問、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて不溶物を除去し、 溶媒を一部留去した後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を 1 N—水酸化ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （7. 2 g) を得た。
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 1.05—】 .30 (ra, 2H), 1.55-1.80 (m, 3H) , 2.70 - 2.85 (m, 2H)， 3. 50 (d, 2H) , 4.10-4.30 (m, 2Η), 5.13(s,2H), 7.26-7.40 (m, 5H)
工程 3
4—ブロモメチノレピペリジン一 1—力ノレボン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000114_0002
4—ヒ ドロキシメチルビペリジン— 1一力ルボン酸 ベンジルエステル （1. 1 1 g ) 、 四臭化炭素 （ 1. 77 g ) の塩化メチレン （1 1 m l ) 溶液に、 氷冷下ト リフエニルホスフィン （1· 4 g) を加えて室温で 5時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： アセトン = 10 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1. 25 g) を得た。
'H-N R( δ ppm, CDC13) 1.05-1.30 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.78 (m, 2H) , 3.29(d, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 5.13 (s, 2H) , 7.26-7.38 (m, 5H)
工程 4
4— [2- (N, N' —ジー t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7 Γルォキシメチル] ピぺリジン一 1一力 ノレボン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000115_0001
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカノレボニノレー 7—ヒ ドロキシー 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン （50 m g) 、 4—ブロ モメチノレピペリジン一 1一力/レボン酸 ベンジ /レエステノレ (1 2 Οτη g) のジメチ ルスルホキシド （1 m 1 ) 溶液に、 4 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 13m l ) を加えて、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出 し、 水、 飽和食塩水で順次洗净した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： ァ セトン =5 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （55mg) を得た。
'H-NMR( δ ppm, CDC13) 1.20-1.35 (m, 2H) , 1.51(s, 18H), 1.75-2.05 (m, 3H) , 2.70-2. 95 (m, 4H) , 3.65-3.80 (m, 4H) , 4.15-4.35 (m, 2H) , 4.67 (brs, 2H) , 5.14(s,2H), 6.61 (1H) , 6.71 (1H), 7.03(1H), 7.30-7.40 (5H)
工程 5
N， N' —ジー t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— (ピペリジン一 4—イノレメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一2—カルボキシアミジン
Figure imgf000116_0001
4 - [ 2 - (N, N' ージ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） ー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1一力 ルボン酸 ベンジルエステル （50 Omg) をテ トラヒ ドロフラン （5m l ) 、 ェ タノ一ル （100m l ) の混合溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （15 Omg) を 用い 3気圧で 3時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過して、 溶媒を留 去し、 减圧乾燥して標題化合物 （81 5mg) を得た。
ll!-NMR( δρρπι, CDC13) 1.20-1.40 (m, 2H) , 1.56 (s, 18H) , 1.75— 2.00 (m, 3H) , 2.67 (b rtr，2H), 2.89 (brtr, 2H) , 3.10-3.20 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 4H) , 4.67(s, 2H), 6.62 (1H), 6.72 (1H). 7.03 (1H)
工程 6
4— [2— (N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1—酢 酸 ェチノレエステノレ
Figure imgf000116_0002
N， N' —ジ一 t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7— (ピペリジン一 4一イノレメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン
(1 0 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 m l ) 、 ジメチルホルムアミ ド （1m l ) 混合溶液に、 9. 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 027m l ) 、 ブロモ酢酸 ェチル （0. 027m l ) を加えて室温で 1時問撹拌した。 反応終了後、 水を加え て酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン： アセ トン = 4 - ！ ) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 00 m g) を得た。
]H-NMR( 6 ppm, CDC13) 1.28(tr, J=5.2Hz,3H), 1.51 (s, 18H), 1.60-1.85 (m, 5H), 2. 17-2.23 (m, 2H) , 2.85 - 3.05 (m, 4H)， 3.22 (s, 2H), 3.55-3.95 (m, 4H), 4. I9(q, J=5.2H z, 2H) , 4.86(brs, 2H) , 6.61(1H), 6.71 (1H), 7.03 (1H), 10.22 (brs, 1H)
工程 7
N, N' —ジー t e r t—ブトキシカルボニル一 7— [ 1 - (2—ヒ ドロキシェ チル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン
Figure imgf000117_0001
4 - [2 - (Ν， Ν' ージ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1 —醉 酸 ェチルエステル （ 1 5 5 m g) のテトラヒ ドロフラン （2m l ) 、 メタノール (0. 0 0 8m l ) 混合溶液に、 水素化ホウ素リチウム （1 l mg) を加えて室温 で 3時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： アセ トン = 3 ： 1 ) で 精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （6 5 m g) を得た。
JH-NMR ( δ ppm, CDC13) 1.30-1.55 (m, 20H) , 1.70-1.90 (m, 3H), 2.1 i (brtr, 2H) , 2.5 4(tr, J=5.4Hz, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H) , 3.61(tr, J=5.4Hz, 2H) , 3.65-3.85 (m, 4H) , 4. 67(s, 2H), 6.63(111), 6.72(1H), 7.03 (1H), 10.21 (brs, 1H)
工程 8
7— [ 1— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000118_0001
N, Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシ力/レポニノレー 7— [ 1 - (2—ヒ ドロキシェ チル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] —1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ノレボキシアミジン （6 Omg) のクロロホノレム （0. 6m l ) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （0. 3m l ) を加えて室温で 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去して得られた残渣に塩化水素ェタノール溶液を加えて不溶物を除去し、 濃 縮し减圧乾燥して標題化合物 （4 Omg) を得た。
'H-NMR(0 pm, DMS0-d6) 1.58-1.80 (m, 2H) , 1.85-2.10 (m, 3Η) , 2.82 (m, 2Η) , 2.90- 3.15 (m, 5Η), 3.55-3.60 (m, 2H) , 3.75-3.83 (m, 6H) , 4.54 (s, 2H) , 6.71 (1H), 6.83(1 II) , 7.14 (1H), 7.59 (4H), 10.08(111)
実施例 22
7- [ 1 - (ピリジン一 4一ィルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] ー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 塩酸塩の合 成
工程 1
N, Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 7— [1— （ピリジン一 4—ィ ルメチル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ] — 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノ リン一 2—カルボキシァミジン
Figure imgf000118_0002
N, N' —ジー t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7 _ (ピペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン (1 0 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 m l ) 、 ジメチルホルムァミ ド （1 m l ) 混合溶液に、 9. I N—水酸化ナトリウム （0. 068m l ) 、 4—ピコリルクロ リ ド塩酸塩 (51 mg) を加えて 50 tで 5時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え て酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一（ク ロロホルム ： メタノール =20 ： 1) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （93 m g) を得た。
工程 2
7— [1— (ピリジン一 4 fルメチル） ビぺリジン一 4一^ Tルメ トキシ] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 三塩酸塩
H2N
Figure imgf000119_0001
Ν, Ν' ージ一 t e r t—ブトキシカノレボ二/レー 7— [1— (ピリジン一 4 ルメチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] —1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソ キノリン一 2—カルボキシアミジン （88mg) 、 トリフルォロ酢酸 （0. 45m 1 ) から、 実施例 21の工程 8と同様にして標題化合物 （65mg) を得た。
'Η- NMR(Sppm, DMS0- d6) 1.70-2.00 (m, δΗ) , 2.81 (m, 2Η) , 3.00 (m, 2Η) , 3.38 (m, 2Η) , 3.57 (m, 2Η) , 3.8l(m, 2Η) , 4.48-4.54 (m, 4Η) , 6.71 (1Η), 6.82 (1H), 7.13 (1H), 7. 60 (4H) , 8.19 (d, J=6.0Hz, 2H) , 8.88 (d, J=6.0Hz, 2H) , 11.63(1H)
実施例 23
7 - [1— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二/レエチル） ピぺリジン一 4—イノレメ ト キシ] — 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン _ 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成
工程 1
N, N' —ジー t e r t一ブトキシカルボ二ルー 7— (1—フエナシルピベリジ ン一 4—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カル ボキシアミジン
Figure imgf000120_0001
N, N' —ジー t e r t—ブトキシカノレポニノレー 7— （ピペリジン一 4—イノレメ トキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン (20 Omg) 、 フエナシルブロマイ ド （9 Omg) 、 9. I N—水酸化ナトリウ ム （0. 0 54m l ) から、 実施例 2 1の工程 6と同様にして標題化合物 （1 25 m g ) を得た。
工程 2
N, Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7— [ 1— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルェチノレ） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1 , 2, 3， 4—テトラ ヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン
Figure imgf000120_0002
Ν, Ν' —ジー t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— （1一フエナシルピペリジ ン一 4一ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カル ボキシアミジン （1 20 m g ) のテ トラヒ ドロフラン （1 m l ) 、 メタノール （ 0. 2m l ) 混合溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （l l mg) を加えて室温で 2時間 撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和责塩水で順次洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲノレカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： ァセトン- 5 : 1、 1 %トリエ チルァミン） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （9 Omg) を得た。
'H-NMRCSppm, CDC13) 1.39-1.55 (rn, 2011), 1· 75- 1.95 (m， 311)， 2.08 (m, 111) , 2.36 (m, 111) , 2.46-2.56 (m, 2H) , 2.85—2.95 (m, 3H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.65-3.85 (m, 4H) , 4. 60-4.77 (m, 3H) , 6.64 (1H), 6.73 (1H), 7.04 (1H), 7.26-7.40 (m, 5H) 工程 3
7— [1— (2—ヒ ドロキシー 2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一イノレメ ト キシ] — 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000121_0001
N, N' ージ一 t e r t—ブトキシ力/レポニノレー 7— [1— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4 fルメ トキシ] —1， 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン （85mg) から実施例 21の工程 8と同様にして標題化合物 （55mg) を得た。
1H- MR(0ppm,DMS0-d6) 1.60-2.10 (m, 5H), 2.82 (m, 2H) , 2.95-3.25 (m, 3Η) , 3.58 (m, 2Η), 3.84 (d, 2H), 4.55(s,2H), 5.17 (m, 1H), 6.73 (1H), 6.84 (1H), 7.15 (1H), 7.2 5-7.50 (m, 5H)， 7.60 (brs, 4H) , 9.98 (brs， 1H)
実施例 24
4— (2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィル才 キシメチル） ビぺリジン一 1—ィルァセチルグリシン ェチルエステル 二塩酸塩 の合成
工程 1
4— [2— (N, N' —ジー t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1—酢 酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000121_0002
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二/レー 7— (ビペリジン一 4—イノレメ トキシ） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン ( 1 g) 、 ベンジルクロロァセテ一ト （0. 34m l ) 、 9. 1 N—水酸化ナトリ ゥム （0. 025m l ) から、 実施例 21の工程 6と同様にして標題化合物 （81 Omg) を得た。
工程 2
4一 [2— (N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン _ 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1一酢 酸 l-Bup2CNH
Figure imgf000122_0001
4一 [2— (N， N' —ジー t e r t ブトキシカルボ二ノレアミジノ） 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1—酢 酸 ベンジルエステル （735mg) をテトラヒ ドロフラン （7m l) 、 メタノ一 ル （14m l ) の混合溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （22 Omg) を用い常圧 で 3時問かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過して溶媒を留去し、 減圧乾 燥して標題化合物 （60 Omg) を得た。
lH-NMR(Sppm,CDCl3) 1.34-1.56 (m, 20H) , 1.80-2.10 (m, 5H), 2.77 (brtr, 2H) , 2.8 9 (brtr, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.55-3.90 (m, 411) , 4.66 (s, 2H) , 6.60 (1H), 6.70 (1H), 7. 03 (1H)
工程 3
4 - [2 - (N， Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1—ィ ルァセチノレグリシン ェチ /レエステノレ
Figure imgf000123_0001
4— [2 - (N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルァミジノ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン— 1一酢 酸 （1 2 Omg) 、 グリシンェチルエステル塩酸塩の塩化メチレン （1. 5 m〗 ） 溶 液に、 トリェチルァミン （0. 03 1 m l ) 、 4—ジメチルアミノビリジン （27 m g) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 (42mg) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥 させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： アセトン =5 ： 2) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （10 Omg) を得 た。
'Η - NMR( δ ppm,CDCl3) 1.29(tr, J=7.2Hz, 3H) , 1.45-1.65 (m, 2H) , 1.70-1.90 (m, 3H) , 2.21 (brtr, 2H), 2.87-3.00 (m, 4H) , 3.05 (s, 2H) , 3.70-3.85 (m, 4H) , 4.07 (d, 2H) , 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 4.67 (brs, 2H) , 6.63(1H), 6.73 (1H), 7.04(1H), 7.70 (brtr, 1H), 10.20 (brs, 1H)
工程 4
4 - (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テ 卜ラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一ィルァセチルグリシン ェチルェステル 二塩酸塩
Figure imgf000123_0002
4— [2— (Ν, Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二 Zレアミジノ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7 fルォキシメチ Λ^] ピぺリジン一 1—ィ ルァセチノレグリシン ェチルエステル （l O Omg) から、 実施例 2 1の工程 8と 同様にして標題化合物 （7 5 mg) を得た。
'H-NM ( δ ppm, DMSO- dfi) 1.20 (tr, J=7.0Hz, 3H) , 1.58-2.1 (ra, 5H) , 2.82 (m, 2H) , 3. 00-3.20 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.9. -3.98 (m, 4H) , 4.11 (q, J=7.0Hz) , 4. 56(s,2H), 6.72 (d, J=2.1Hz, 1H) , 6.83(dd, J=2.1, 8.3Hz, 1H), 7.15(d, J-8.3Hz, 1H),
7.68(brs,4H), 9.24(brtr, 1H) , 10.07(brs, 1H)
実施例 25
4— (2 アミジノー 1 2 3 4ーテ十ラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸 N—メチルアミ ド 二塩酸塩の合成
工程 1
4 - [ 2 - (Ν' , Ν" ージ一 t e r t—ブトキシカルボニルァミジノ） 一 l 2 3 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 —酢酸 N—メチルアミ ド
Figure imgf000124_0001
4一 [2— (N, Ν' ージー t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1 , 2, 3 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1一酢 酸 （ 1 20 m g ) 、 メチルァミン塩酸塩 （ 1 48 m g ) 、 トリェチルァミン （0. 6m l ) 4—ジメチルァミノピリジン （2 7mg) 1— (3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 （4 2mg) N—メチルモルホリ ン （0. 24m l ) から、 実施例 24の工程 3と同様にして標題化合物 （25m g) 得た。
工程 2
4一 （2—アミジノー 1 2, 3 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 Tルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸 N—メチルアミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000125_0001
4 - [2— (Ν' ， Ν" —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジノ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル] ピぺリジン一 1 —酢酸 N—メチルアミ ド （20mg) から実施例 21の工程 8と同様にして標題 化合物 （ 1 5 m g ) を得た。
'H-NMR(Sppm,DMSO-dK) 1.60-1.78 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.67(s,3H), 2.83 (tr, J=4.4Hz, 2H) , 3.00-3· 15 (m, 2H) , 3.45-3.55 (m, 211) , 3.58 (tr, J=4.4Hz, 2H) , 3. 82-3.92 (m, 4H) , 4.62 (s, 2H), 6.72 (1H), 6.85(1H), 7.15 (1H), 7.63(brs,4H), 8.6 7(brs, 1H), 9.93(brs, 1H)
実施例 26
7 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4ーテトラ ヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 塩酸塩の合成
工程 1
N, N' ージー t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7— ( 1—ァセチノレピペリジン 一 4—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボ キシアミジン t-BuO,CNH
Figure imgf000125_0002
N, N， ージ一 t e r t—ブトキシカルボニル一 7— （ピペリジンー4 Tルメ トキシ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン ( 100 m g) のテトラヒ ドロフラン （1. 5m l ) 溶液に、 無水酢酸 （0. 021 m l ) 、 ピリジン （0. 025m l ) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了 後、 齚酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥させ、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 （l O Omg) を得た。 'H-NMR 5ppm,CDCl3) 1.20-1.40 (m, 2H) , 1. 5-1.65 (m, 20H) , 1.80-2.10 (m， 6H) , 2. 59 (m, IH) , 2.90 (brtr, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 3.8n-3.90 (m, 4H) , 4.67 (brs， 2H) , 6.62(1 H), 6.72 (IH), 7.0 (IH)
工程 2
7 - ( 1一ァセチルビペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1, 2, 3， 4ーテトラ ヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 塩酸塩
Figure imgf000126_0001
N， N' —ジ一 t e r t—ブトキシカノレボニノレー 7— ( 1—ァセチノレピペリジン — 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボ キシアミジン （94mg) から、 実施例 21の工程 8と同様にして標題化合物 （6 0 m g) を得た。
Ml- MRCS m^MSO-d^) 1.00-1.30 (m, 2H) , 1.70-1.85 (m, 2H) , 1.98(m, 4H) , 2.52 (m, IH) , 2.81(tr, J-6.0Hz,2H), 3.02 (m, IH) , 3.57 (tr, J=6. OHz, 2H) , 3.75-3.90 (m, 3H), 4.53(s,2H), 6.69(d, J=2.4Hz, IH), 6.82 (dd, J=2.4, 8.4Hz, IH), 7.13(d, J=8. 411z, 111)， 7.57 (brs, 411)
実施例 27
7— ( 1—ベンジルスルホニルビペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン 塩酸塩の合成
工程 1
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ノレ一 7— ( 1—べンジ/レスノレホニル ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2一カルボキシァミジン
Figure imgf000127_0001
N， N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 7— （ピペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルポキシアミジン ( 10 Om g) のテトラヒ ドロフラン （1. 5m l ) 溶液に、 ピリジン （ 0. 02 m 1 ) 、 4ージメチルアミノビリジン （1 2mg) 、 アルファ一 トルエンスルホニル クロリ ド （ 43 m g ) を加えて、 室温で 1 2時問撹拌した後、 50。じで 6時問撹拌 した。 反応終了後、 齚酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ： アセ トン =3 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標 題化合物 （ 48 m g ) を得た。
'Η— MR(Sppm, CDC13) 1.20-1. 0 (m, 2H) , 1.45-1.60 (m, 20H) , 1.70-1.90 (m, 3H) , 2. 60 (m, 2H) , 2.89 (m, 21i) , 3.65-3.80 (m, 4H) , 4.22 (s, 2H) , 4.66 (brs, 2H) , 6.59 (1H),
6.68(111), 7.03 (1H), 7.36-7.40 (5H)
工程 2
7 - ( 1—ベンジルスルホニルピペリジン一 4一イノレメ トキシ） 一 ] ， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボキシァミジン 塩酸塩
Figure imgf000127_0002
Ν, N' —ジー t e r t—ブトキシカノレボニノレー 7— ( 1一^ ンジノレス/レホニノレ ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン （43mg) から実施例 21の工程 8と同様にして標題化 合物 （3 Omg) を得た。 'Η-讀 ( δ ppm, D S0-d0) 1.14-1.30 (m， 2H) , 1.70-1.88 (m, 3H) , 2.68-2.83 (m, 4H) , 3.56 (m, 4H) , 3.80 (m, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , R.69(d, J=2.7Hz, 1H) , 6.82(d d, J=2.7, 8.3Hz, IH) , 7.13(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 5H) , 7.53 (s, 4H) 実施例 28
7— [1— (2—ナフチルスルホニル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 塩酸塩の合成 工程 1
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7 _ [1— (2—ナフチルスル ホニル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ] — 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキ ノリン一 2—カルボキシァミジン l-Bu02CNH
Figure imgf000128_0001
N， N， 一ジ一 t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7— （ピペリジン一 4—イノレメ トキシ） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン (1 0 Omg) 、 2—ナフタレンスルホニルクロリ ド （5 l mg) 、 ピリジン （0. 02m l ) から実施例 2 7の工程 1と同様にして標題化合物 （75mg) 得た。 工程 2
7— [ 1— ( 2—ナフチノレスルホニル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1 , 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 塩酸塩
Figure imgf000128_0002
Ν, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— [ 1 - (2—ナフチルスノレ ホニル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 2—カルボキシアミジン （7 Omg) から実施例 2 1の工程 8と同様にし て標題化合物 （ 5 5 m g ) を得た u 'Η- R( Spprn.DMSO- ） 1.22-1. 0 (m, 2H) , 1.60- 1.84(m, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.78 (tr, J=5.7Hz,2H), 3.54(tr, J=5.7Hz,2H), 3.72-3.80 (rn, 4H), 4.49(s,2H), 6.62 (d, J=2.3Hz, 1H) , 6.74 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.50 (brs, 4H) , 7. 66-7.77 (m, 3H) , 8.07-8.20 (m, 3H) , 8.43 (s, 1H)
実施例 29
7— (1—ァセ トイミ ドイルピぺリジン一4—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン 二塩酸塩の合成
工程 1
N, N' —ジー t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— （1—ァセトイミ ドイルピ ペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2 一カルボキシァミジン
'—
Figure imgf000129_0001
N, N' —ジ— t e r t—プトキシカルボ二ルー 7— (ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） ー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン
(1 0 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1. 5 m l ) 、 ェタノール （ 1. 5m l ) 混 合溶液に、 トリェチルァミン （0. 0 8 6m l ) 、 ェチルァセトイミデート塩酸塩
(3 8mg) を加えて、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル、 ジェ チルエーテルを加えて不溶物を除去した後、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物
(1 2 Omg) を得た。
l-NMRCSppm, CDC13) 1.43-1.54 (m, 20H) , 2.00-2.20 (m, 3Η) , 2.46(s, 3Η), 2.90 (m, 2H)， 3.05-3.15 (m, 2H) , 3.70-3.95 (m, 5H) , 4.67 (brs, 2H) , 4.80-4.90 (m, 1H) , 6.60 (1H)， 6.70 (1H), 7.04(1H)
工程 2
7— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1 , 2， 3, 4 ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン 二塩酸塩
Figure imgf000130_0001
N, N' ージー t e r t _ブトキシカルボニル一 7— (1—ァセトイミ ドイルピ ペリジン一 4一^ fルメ トキシ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2 —カルボキシアミジン （1 20mg) から実施例 21の工程 8と同様にして標題化 合物 （ 80 m g ) を得た。
Ή-Ν Κί δρριιι, DMS0-d6) 1.28-1. 8 (m, 2H) , 1.86-1.90 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2.83(tr, J-4.4Hz, 2H), 3, 00— 3.29 (m, 2H) , 3.59(tr,J=4.4Hz, 2H) , 3.85 (m, 2H), 3.92-4.20 (m, 2H) , 4.56(s, 2H), 6.72(d, J=l.7Hz, 1H), 6.84(dd, j=l.7, 6.3Hz, 1H), 7.15 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.65 (brs, 4H) , 8.77 (brs, 1H) , 9.33(brs, 1H)
実施例 30
7 - ( 1—フエニルァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 丁-程 1
ェチル フヱニルァセトイミデート塩酸塩
ベンジルシア二ド （ 5 · 8m l ) のジェチルェ一テル （10m l ) 溶液に氷冷下 塩化水素ガスを吹き込み、 室温で 1 2時間放置した。 反応終了後、 溶媒を留去して 得られた固体をジェチル -エーテルで洗浄し、 濾取した後、 減圧乾燥して標題化合物
(9. 43 g ) を得た。
工程 2
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニル一 7— (1—フエニルァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン
Figure imgf000131_0001
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— （ピペリジン一 4一^ Tルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン (105rng) 、 ェチル フエ二ルァセトイミデート塩酸塩 (64mg) から、 実 施例 29の工程 1と同様にして標題化合物 （ 105 m g ) 得た。
工程 3
7— （ 1—フエ二ルァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 ] ， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000131_0002
N， N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— (1—フエニルァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン （l O Omg) から実施例 21の工程 8と同様にし て標題化合物 （70mg) を得た。
'H-NMR ( δ ppm, DMS0-d6) 0.80-1.00 (m, IH) , 1.20-1.40 (m, IH), 1.60-1.65 (m, IH) , 1.80-1.95 (m, IH) , 2.05 (ra, IH) , 2.80 (m, 2H) , 3.05-3.25 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.93-4.26 (m, 2H) , 4.07(s, 2H), 4.53 (s, 2H) , 6.66 (IH), 6.77 (IH), 7.12 (IH), 7.25 - 7.42 (m， 5H)， 7.62 (brs, 4H) , 9.13(brs, IH) , 9.75(brs, IH)
実施例 31
N— 〔2— [4— ( 2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ァセトァ ミ ド 二塩酸塩の合成 工程 1
N, N' —ジ一 t e r t一ブトキシカノレボニノレ一 7 [1 - (5—ニトロピリジ ンー 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1 2, 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 2—カルボキシァミジン
Figure imgf000132_0001
N, Ν' ージー t e r t一ブトキシカルボ二ルー 7— （ピペリジン一 4—イノレメ トキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン (1 2 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1. 2m l ) 、 ジメチルホルムアミ ド （1. 2m l ) 混合溶液に、 トリェチルァミン （0. 068m l ) 、 2—クロロー 5—二 トロピリジン （58mg) を加えて、 室温で 2時間搅拌した。 反応終了後、 酢酸ェ チルで柚出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：アセトン =4 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 2 Omg) を 得た。
!H-,MR( δ ppm, CDC13) 1.30-1.50 (m, 20H) , 1.90-2.20 (m, 3H) , 2.90 (brtr, 2H) , 3.0 6 (m, 2H) , 3.65-3.82 (m, 4H) , 4.50— 4.70 (m, 4H) , 6.57-6.63 (2H) , 6.72 (1H), 7.04(1 H), 8.19 (1H), 9.03 (1H), 10.19 (brs, 1H)
工程 2
N, N' ージ一 t e r t—ブトキシカルボニル一 7— [ 1— (5—アミノビリジ ン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 2—カルボキシァミジン
Figure imgf000133_0001
N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニル一 7— [ 1— (5—二トロピリジ ンー 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリンー 2 _カルボキンアミジン （10 Omg) をテトラヒ ドロフラン （1 m l ) 、 メタノール （2m l ) の混合溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （3 Omg) を用い 2. 5気圧で4時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒 を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロロホルム： メタノ ール = 1 0 : 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （9 Omg) を得た。
工程 3
N— 〔2— [4 - [2— (N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジ ノ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 Tルォキシメチル] ピぺ リジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ァセ トアミ ド
Figure imgf000133_0002
N, Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7— [1— (5—ァミノピリジ ン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ ィソキノリン一 2—カ^^ボキシァミジン （ 100 m g) のテトラヒ ドロフラン （ 1. 5m l ) 溶液に、 無水酢酸 （ 0. 01 7m l ) 、 ピリジン （ 0. 01 7 m 1 ) を加 えて室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： アセトン = 2 ： 1 ) で精 製した。 得られた残渣をメタノールに溶解させ、 活性炭処理した後、 減圧乾燥して ,
O 99/52895 標題化合物 （75mg) を得た。
- NMR(Sppm,CDCl3) 1.30-1.55 (m, 20H) , 1.85-2.10 (ra, 3H) , 2.17(s, 3H), 2.80-2. 90 (m, 2H) , 3.65-3.85 (m, 4H) , 4.20 - 4.30 (m, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.60-6.76 (m, 3H) , 7. 04 (1H), 7. ll(lH), 7.82 (1H)( 8.09 (1H)
工程 4
N— [2- [4 - (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル] ァセトァ ミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000134_0001
N— [2- [4一 [2— （Ν， Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジ ノ） 一 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 7—^ fルォキシメチル] ピぺ リジン— 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ァセトアミ ド （70mg) から、 実施例 21の工程 8と同様にして標題化合物 （50mg) を得た。
'H-N R ( δ ppm, DMS0~dG) 1.25-1.45 (m, 2H) , 1.88-1.95 (m, 2H) , 2.00-2· 20 (m, 4H) , 2.8 Km, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.57 (ra, 2H) , 3.85 (rn, 2H) , 4.24-4.30 (m, 211) , 4.53 (s, 2 H), 6.71 (1H), 6.83(1H), 7.13(1H), 7.39 (1H), 7.57 (brs, 4H)， 8.00(1H), 8.46(1 H), 10.49 (1H)
実施例 32
N— 〔2— [4— （2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン —7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズァ ミ ド 二塩酸塩の合成
工程 1
N- [2— [4 - [ 2 - (N, N' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルァミジ ノ） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 fルォキシメチル] ピぺ リジン一 1一ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズアミ ド
Figure imgf000135_0001
N, N' —ジー t e r t—ブトキシカノレポ二/レー 7— [ 1 - (5—了ミノピリジ ン一 2—ィル） ピぺリジン一 4 fノレメ トキシ] 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノ リン一 2—カルボキシアミジン （l O Omg) 、 塩化ベンゾィル （0. 0 21 m l ) 、 ピリジン （0. 01 7m l ) から、 実施例 3 1の工程 3と同様にして 標題化合物 （ 90 m g ) を得た。
工程 2
N— 〔 2— [4 - (2—アミジノー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズァ ミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000135_0002
Ν- 〔2— [4 - [2 - (Ν， Ν' —ジ一 t e r t—ブトキシカルボニルアミジ ノ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル] ピぺ リジン一 1一^ Tル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズアミ ド （84mg) から、 実施例 21の工程 8と同様にして標題化合物 （70mg) を得た。
'H-NMRiS pni, DMSO-dg) 1.30-1.48 (m, 2H) , 1.87-1.93 (m, 2Η) , 2.12(m, IH), 2.82 (tr, J=5.8Hz, 2H)， 3.19 (m, 2H) , 3.57 (tr, J=5.8Hz, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 4.29-4.36 (m, 2H), 4.54(s,2H), 6.71 (d, J=2.7Hz, IH) , 6.84(dd, J=2.7, 8.4Hz, IH) , 7.14 (d, J=8. 4Hz, IH) , 7.43(1H), 7.51-7.64(7H) , 8.02(2H), 8.30 (IH), 8.63(1H), 10.65 (IH) 実施例 33 3— [4— [4— (2—アミジノー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン 一 7 fルォキシメチル） ピぺリジン— 1—ィル] ピリジン一 3—ィル] —2—プ 口ペン酸 ェチルエステル 二塩酸塩の合成
工程 1
4一 （2— t e r t—ブトキシカルボ二ノレ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 ベンジルエステ ノレ
Figure imgf000136_0001
7—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテドラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 1.. 2 g) 、 4ーヒ ドロキシメチルピペリジン一 1
—カルボン酸 ベンジルエステル （2. 39 g) のテトラヒ ドロフラン （3 Om 1 ) 溶液にトリフエニルホスフィン （2. 52 g) 、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル (1. 90m l ) を加えて、 室温で 20時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（へキサン：ァセ トン =6 ：
1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1. 82 g) を得た。
'H-NMR(6ppm, CDC13) 1.20-1.35 (m, 2H) , 1.48 (s, 9Η) , 1.7δ-2.05 (m, 3Η) , 2.70-2.
90 (m, 4Η) , 3.62 (m, 2Η) , 3.77 (d, 2Η) , 4, 10— 4.35 (m, 2Η) , 4.53 (s, 2Η) , 5.14(s, 2Η) , 6.67 (d, J-2.5Hz, 111) , 6.71 (dd, J-2.5, 8.3Hz, 1H) , 7.29 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.26-7.
38 (m, 5H)
工程 2
7— (ピペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 2—力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000136_0002
4― (2— t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボン酸 ベンジルエステ ル （1. 3 g) をテトラヒ ドロフラン （10m l ) 、 メタノ一ル （20m l ) の混 合溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （300mg) を用い 3気圧で 3時間かけて水 素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過して、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 (81 5mg) を得た。
NMlUSppm, CDC13) 1.20-1.35 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) , 1.75-2.00 (m, 4H) , 2.62-2. 76 (m, 4H) , 3.10 - 3.20(m,2H)， 3.62 (m, 211) , 3.76 (d, 2H) , 4.53(s,2H), 6.63 (1H), 6. 71 (1H), 7.03(1H)
工程 3
7 - [ 1 - (3—ホルミルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチ ノレェステノレ
Figure imgf000137_0001
7— （ピペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリンー 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （442mg) のエタノール (3m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （0. 3m l ) 、 4—クロ口一 3—ホルミル ピリジン （ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリ一、 25卷、 81 頁、 1988年） （1 50mg) を加えて、 還流下 27時問撹拌した。 反応終了後、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルを加えて不溶物を除去し、 溶媒を留去して 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 00 : 1) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （430mg) を得た。
JH-N ( δ ppm, CDC13) 1.49 (s, 9H) , 1.60-1.70 (m, 2H) , 1.95- 2.15 (m, 3H)， 2.76 (m, 2H), 3.07 (m, 2H) , 3.60-3.65 (m, 4H) , 3.86(d, 2H), 4.54 (s, 2H) , 6.65 (1H), 6.73(1 H), 6.84 (d, J=6.0Hz, IH), 7.05 (IH), 8.42 (d, J=6.0Hz, IH) , 8.74 (s, IH) , 10.02 (s, IH)
工程 4
3— [4一 [4— (2 - t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 1 , 2， 3， 4ーテト ラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン — 3—ィル] 一 2—プロペン酸 ェチルエステル
Figure imgf000138_0001
氷冷下トリェチル ホスホノアセテート （0. 0 5m 1 ) のテトラヒ ドロフラン (l m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 1 2 m g ) を加えて同温で 1時間撹拌した後、 7— [1— (3—ホノレミルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ] 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル （9 5mg) のテトラヒ ドロフラン （l m l ) 溶液を滴下して 2時間撹 拌した。 反応終了後、 氷冷下塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次冼浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、 溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （クロロホルム ： メ タノ一ル = 20 ： 1〜 1 0 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 0 Omg) を得た。
'H- MRCS pm, CDC13) 1.35(tr, J=6.4Hz, 3H), 1.49(s, 9H) , 1.50-1.80 (rn, 2H) , 1.9 5-2.10 (m, 3H), 2.75-2.95 (m, 4H) , 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 3.86 (d, 2H) , 4. 27 (q, J=6.4Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.45 (d, J=15.9Hz, IH) , 6.65 (IH), 6.74 (IH), 6.8 3(d, J=6.0Hz, IH), 7.05 (IH), 7.76 (d, J=15.9Hz, IH) , 8.38 (d, J=6.0Hz, IH), 8.55 (s, IH)
工程 5
3 - [4 - [4— (1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキ シメチノレ） ピぺリジン一 1一ィル] ビリジン一 3—ィノレ] 一 2—プロペン酸 ェチ ノレエステノレ
Figure imgf000139_0001
3— [4一 [4一 （2— t e r t—ブトキシカノレポニノレー 1， 2， 3， 4—テ 卜 ラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン ― 3—ィル] 一 2—プロペン酸 ェチルエステル（10 Omg)のクロ口ホルム（1.
5m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 45m l ) を加えて、 室温で 1時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣に、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて酢酸ェチルで柚出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥させ、 溶媒を留去し减圧乾燥して標題化合物 （70mg) を得た。
'H- MR( 6ppm,CDCl3) 1.35(tr, J=7.1Hz, 3H) , 1.50-1.65 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 3H) ,
2.70-2.90 (m, 4H) , 3.13(m, 2H) , 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.84(d, 2H), 3.99 (s, 2H) , 4.2 8 (q, J=7.1Hz, 2H) , 6.45 (d， J=16.2Hz, 1H) , 6.55 (d, J=2.3Hz, 1H) , 6.72 (dd, J=2.3, 8. 2Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.76 (d, J=16.2Hz, 1H) , 8.37 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
工程 6
3— [4— [4— (2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—^ Tル] 一 2—プ 口ペン酸 ェチルエステル 二塩酸塩
HaN
Figure imgf000139_0002
3— [4一 [4一 （1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキ シメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル] — 2—プロペン酸 ェチ ルエステル （70mg) のジメチルホルムアミ ド （1 m l ) 溶液にジイソプロピル ェチルァミン （◦. 0 3 2m l ) 、 1 H—ピラゾールー 1—カルボキシアミジン塩 酸塩 （2 7mg) を加えて、 室温で 1 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残 渣にジェチルエーテルを加え、 上清を除去した。 この操作を 2回繰り返して得られ た残渣に塩化水素エタノ一ル溶液を加え、 不溶物を除去して濃縮、 減圧乾燥して搮 題化合物 （ 50 m g ) を得た。
'H-N RCSpprn, DMS0-d6) 1.25 (tr, J=7.3Hz, 3H) , 1.40-1.55 (m, 2H) , 1.82-2.05 (m, 3 H), 2.76-2.96 (m, 4H) , 3.42 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.90(m, 2H) , 4.18(q, J=7.3Hz, 2 H), 4.53 (s, 2H), 6.63(d, J=16.1Hz, 1H), 6.73 (1H), 6.85(111), 7.04 (1H), 7.14(1 H), 7.51(brs,4H), 7.60(d, J=16.1Hz, 1H)( 8.35(1H), 8.64(s, 1H)
実施例 34
4— [4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレオキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン _ 3—力ルボン酸 メチルェ ステル 二塩酸塩の合成
工程 1
7 - [ 1 - (3—メ トキシカルボ二ノレピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4ーィ ルメ トキシ] — 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 t e r L—ブチノレエステノレ
Figure imgf000140_0001
7 - [ 1 - (3—ホルミルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチ ルエステル （50mg) のクロ口ホルム （0. 5m l ) 、 メタノ一ノレ （0. 2m l ) の混合溶液に、 シアン化ナトリウム （8mg) 、 二酸化マンガン （2 50mg) 、 酢酸 （0· 003m I ) を加えて、 室温で 1 2時問撹拌した。 反応終了後、 濾過し 溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ タノール = 1 5 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （50mg) を得た。
'H-N R(6ppm, CDC13) 1.49-1.70(m, 11H) , 1.90— 2.10 (m, 3H〉， 2.76 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 4H) , 3.83 (d, 2H) , 3.91(s, 3H), 4.5 (s, 2H) , 6.64 (1H), 6.72(1 H), 6.78(d, J=6.0Hz, 1H) , 7.04(111), 8.35 (d, J-6.0Hz, 1H) , 8.73(s, 1H)
工程 2
4- [4- (1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチ ル） ビぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—力ルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000141_0001
7 - [1— (3—メ トキシカノレポ二ノレピリジンー4一ィル） ピぺリジン一 4—ィ ルメ トキシ] 一 1， 2、 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （37mg) のク口口ホルム （0. 5m l ) 溶液にトリフル ォロ酢酸 （0. 1 5m l ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を 留去して得られた残澄に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を 留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （30mg) を得た。
工程 3
4一 [4— (2—アミジノー 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 7 - ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—力ルボン酸 メチルェ ステル 二塩酸塩 H2N人
4 - [4— (1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチ ル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—カルボン酸 メチルエステル （3 0m g) から、 実施例 3 3の工程 6と同様にして標題化合物 （1 5mg) を得た。
*H-N R( δρρπι, D S0-d6) 1.34-1.54 (m, 2H) , 1.87-1.93 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.76-3.87 (m, 7H) , 4, 54(s, 2H), 6.71 (1H), 6.8 2(1H), 7.14(1H), 7.40(d, J-7.2Hz, 1H) , 7.59 (brs, 4H) , 8.30 (d, J=7.2Hz, 1H) , 8.5 8(s, 1H)
実施例 3 5
4 - [4一 （2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン— 1一ィル] ピリジン— 3—力ルボン酸 二塩酸塩 の合成
Figure imgf000142_0001
4— [4— (2—アミジノー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—力ルボン酸 メチルェ ステル 二塩酸塩 （4 3mg) のメタノール （0· 2m l ) 溶液に I N—水酸化ナ トリウム水溶液 （0. l m】） を加え、 還流下 3時間撹拌した。 反応終了後、 1 N 一塩酸で中和した後溶媒を留去し得られた残渣を逆相分取用薄層ク口マトグラフィ - (40 %ァセトニトリル水、 1 %トリフルォロ酢酸） で精製し、 得られた残渣を 塩化水素エタノール溶液で処理し減圧乾燥して標題化合物 （1 5mg) を得た。
^-NM iS pm.D SO-d^ 1.38 - 1.58 (m, 2H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H), 2.82 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3· 80 - 3.95 (m, 4H) , 4.51 (s, 2H) , 6.70 (IH), 6.82 (IH), 7.14 (IH), 7.34(d, J=7.4Hz, IH) , 7.44 (brs,4H), 8.27(d, J=7.4Hz, IH), 8.59 (s, IH) 実施例 3 6
6 - [ 1一 （ピリジン一4 _ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程 1
6—ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキソリン 臭化水素酸塩
Figure imgf000143_0001
6—メ トキシ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン （2. 8 9 g) を 4 8%臭化水素水溶液 （70m l ) に溶解し、 2時間還流した。 溶媒を留去して得ら れた残渣にヱタノ一ル、 ジェチルエーテルを加えて濾取し、 減圧乾燥して標題化合 物 （ 3. 9 3 g ) を得た。
'H-NMR( δ ppm, DMSO— d6) 2.90 (tr, J=6.3Hz, 2H) , 3.35 (m, 2!I) , 4.13 (brs, 2H) , 6.59 (d, J=2.4Hz, IH), 6.65(dd, J-2.4, 8.4Hz, IH) , 7, 00 (d, J=8.4Hz, IH) , 8.91 (brs, 2H) , 9.43 (brs, IH)
工程 2
6—ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロインキノリン一 2—カルボン酸 t e r t—プチ/レエステノレ
Figure imgf000143_0002
6—ヒ ドロキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン 臭化水素酸塩（3 5 Omg) 、 ジ一 t e r t—プチルジカーボネート （3 6 5mg) から、 実施例 1 の工程 1と同様にして、 標題化合物 （3 25mg) を得た。
'H- MR ( δ ppm, CDC13) 1.49 (s, 9H) , 2.76 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.61 (tr, 6.0Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 5.33 (s, IH), 6.63(1 H), 6.67 (IH), 6.95 (IH) 工程 3
6 - [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000144_0001
6—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ （320 mg) 、 4ーヒ ドロキシメチノレー 1― (ピリ ジン一 4—ィル） ピぺリジン （247mg) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l ) 、 塩化メチレン （5m l ) 混合溶液に、 トリフエニルホスフィン （370mg) 、 ァ ゾジカルボン酸ジイソプロピル （0. 28m l ) を順に加えて、 室温で 1 2時問撹 拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン ： アセトン =3 ： 2〜1 ： 1、 1 <½トリェチルァミン） で精製 し減圧乾燥して標題化合物 （400mg) を得た。
'H-NMRiSppm, CDC13) 1.35-1.54 (m, 11H), 1.90-2.15 (m, 2H) , 2.79 (tr, J=6. OHz, 2 H), 2.90 (m, 2H) , 3.62(tr, J=6. OHz, 2H), 3.81(d, 2H), 3.90-3.96 (m, 211) , 4.50 (s, 2 H), 6.66-6.68 (m, 3H) , 6.73 (IH) , 7.01(1H), 8.25 (2H)
工程 4
6 - [ 1 - (ピリジン一 4 Τル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 'λ, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン
Figure imgf000144_0002
6- [ 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] —1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル W
(40 Omg) 、 トリフルォロ酢酸 （1. 5m l ) から、 実施例 3 3の工程 5と同 様にして標題化合物 （26 5mg) を得た。
'H-NMRCa pm, CDC13) 1.36- 1.50 (m, 2H) , 1.90-2.15 (m, 3Η) , 2.80 (tr, J=6.0Hz,2H),
2.93 (m, 2H) , 3.15(tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.80 (d, 2H) , 3.92-3.99 (m, 4H) , 6.62(lH), 6. 67-6.70 (m, 3H), 6.93(1H), 8.24 (2H)
工程 5
6— [1ー （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 ， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000145_0001
6— [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4 Tルメ トキシ] — 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン （70 mg) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0 04 2m l ) 、 1 IIーピラゾールー 1—カルポキシアミジン塩酸塩 （3 5 m g) 力 ら、 実施例 3 3の工程 6と同様にして標題化合物 （6 Omg) を得た。
lH-NMR(6ppm, D S0-d6) 1.20-1.45 (m, 2H) , 1.84-2.00 (m, 2Η) , 2.17 (m, 1Η) , 2.86 (tr, J=5.8Hz, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.56 (tr, J=5.8Hz,2H), 3.85 (m, 2H) , 4.23-4.28 (m, 2H), 4.48 (s, 2H) , 6.80 (2H) , 7.05(1H), 7.19 (2H), 7.60 (4H), 8.19 (2H) , 13.65(1 H)
実施例 3 7
7- [2- [4—シァノ一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] エトキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジ ン 二塩酸塩の合成
工程 1
4—力/レバモイノレピペリジン一 1一力/レボン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000146_0001
1一ペンジノレオキシカノレボニノレピペリジン一 4一力ノレボン酸 (1 0. 5 g) のテ トラヒ ドロフラン （1 00m l ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 氷冷下で N—メチル モルホリン （4. 6m l ) 、 クロ口炭酸イソブチル （5. 4m l ) を滴下して、 同 温で 1 0分間撹拌した。 次いで 28 %ァンモニァ水 （1 00m l ) を滴下し室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、溶媒を留去し减圧乾燥して標題化合物（8, 3 g ) を得た。
LH-N R( ό ppm, CDC13) 1.58-1.75 (tn, 2H) , 1.80-1.95 (ra, 2H) , 2.25-2.40 (m, 1H) , 2. 75-2.95 (m, 2H) , 4.05-4.30 (m, 2H) , 5.13(s, 2H), δ.30-5.90(brd, 211), 7.26-7.62 (m, 5H)
工程 2
—力ルバモイルピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000146_0002
4一力ルバモイルピペリジン— 1—カルボン酸 ベンジルエステル （8. 3 g) のテトラヒ ドロフラン （50m l ) 、 メタノール （50m l ) 混合溶液中、 7. 5% パラジウム炭素 （2 g) を用い 3気圧で 2時問かけて水素化した。 反応終了後、 セ ライ ト濾過し、 得られた溶液にジ— t e r t—プチルジカーボネート （7. 6 g) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 水を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。 溶媒を留去した後、 へキサンを加えて濾取し、 減圧乾燥して標題化合物 （5. 6 g) を得た。 Ή-NMR ( δ ppm, CDCI3) 1.46(s,9H), 1.57-1.70 (m, 2H) , 1.78-1. 0 (m, 2H) , 2.26-2. 38 (m, 1H), 2.65-2.88 (m, 2H) , 4.00-4.25 (m, 2H) , 5.30-5.80 (m, 2H)
工程 3
4—シァノピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000147_0001
4一力ルバモイルピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （5. 6 g) のテトラヒ ドロフラン （l l Om i ) 、 四塩化炭素 （90m l ) 混合溶液に トリフエニルホスフィン （24. 4 g) を加え、 還流下 1. 5時間撹拌した。 反応 終了後、 濾過し溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （3. 5 g) を得た。
'Η- NMR(Sppm,CDCl3) 1. 6 (s, 9H) , 1.70-1.95 (m, 4Η) , 2.75-2.85 (m, 1Η) , 3.30—3. 38 (m, 2H) , 3.62-3.70 (m, 2H)
工程 4
4—ァリルー 4—シァノピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステ ル
Figure imgf000147_0002
アルゴン下、 2M—リチウムジイソプロピルアミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液（9 96m l ) のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液に、 一 78。Cで 4—シァノピぺ リジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （3. 5 g) のテトラヒ ドロ フラン （1 5m l ) 溶液を滴下し、 室温で 30分間撹拌した、 次いで一 78 °Cでァ リルブロマイ ド （ 2. 1 5 m 1 ) を加え、 同温で 30分間、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 1 0%クェン酸水を加えてジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精 製し、 減圧乾燥して標題化合物 （3. 5 g) を得た。
'H-NMR(6 pm, CDC13) 1.37-1.55(m, 11H), 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.33 (d, 2H) , 2.98-3. 10 (m, 2H), 4.00-4.25 (m, 2H) , 5.17-5.23 (m, 2H) , 5.81-5.95 (m, 1H)
工程 5
4—シァノー 4一 （2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） ビぺリジン一丄—カルボン 酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000148_0001
4—ァリル一 4—シァノビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステ ル （ 3. 5 g ) のァセ トン （1 60m l ) 、 水 （20m l ) 混合溶液に N—メチル モルホリン N—ォキシド （2. 5 g) 、 四酸化オスミウム （5% t e r t—ブ タノ一ル溶液， 8m l ) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 チォ硫酸ナト リウム水を加えて濾過し、 溶媒を留去した、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチル で抽出して、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル） で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （3. 65 g) を得た。
Ή-NMR ( 6 ppm. CDCi3) 1.40— 1.81 (m， 13H) , 1. 0-1.96 (m, 1Η), 2.00(brs, 1H) , 2.15 -2.21 (m, 1H), 2.50 (brs, 1H) , 2.95-3.20 (m, 2H) , 3.49 (brtr, 1H) , 3.65-3.72(brd, 1 H), 4.00-4.20 (m, 3H) ,
工程 6
4—シァノ一4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステノレ
Figure imgf000148_0002
4一シァノ一4一 （2， 3—ジヒ ドロキシプロピノレ） ピぺリジン一 1—カルボン 酸 t e r t—ブチルエステル （3. 65 g) のテトラヒ ドロフラン （10 Om I ) 溶液に 10%過ヨウ素酸ナトリウム水溶液 （1 00m l ) を加えて、 室温で 40分 問撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗^した c 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣 （3. 3 g) をテトラヒ ドロフラン （100m l ) に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （3 6 Omg) 、 メタノール （20m l ) を加えて室温で 30分間撹拌した。 反応終了 後、 10%クェン酸水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ一ル = 95 ： 5) で精製し、 减圧 乾燥して標題化合物 （3. 1 3 g) を得た。
— NMR(6ppm, CDC13) 1.49— 1.55 (m, 11H) , 1.86 (m, 2H) , 1.96 - 2.00 (m， 2H) , 3.00-3. 09 (m, 2Η) . 3.93 (m, 2H) , 4.05-4.20 (m, 2H)
工程 7
7- [2— (1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一シァノピペリジン一 4— ィル） エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ルボン酸 べンジノレエステノレ
Figure imgf000149_0001
7—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボン酸 ベンジノレエステル （1. 1 g) 、 4—シァノ一4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピ ペリジンー1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （ 1 g) 、 卜リフエニルホ スフイン （1. 22 g) のテトラヒ ドロフラン （40m l ) 溶液に、 氷冷下でァゾ ジカルボン酸ジェチル （2 g) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢 酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （1. 6 g) を得た。 'H- NMK(0Ppm, CDC13) 1. 6-1.55 (m, 11H), 1.96-2.10 (m, 4H) , 2.78 (m, 2H) , 3.00-3. 14(m, 2H), 3.71 (m, 2H) , 4.05-4.25 (m, 4H) , 4.61(s, 2H), δ.18(s,2H), 6.60-6.80 (m, 2H), 7.04(1H), 7.26-7.40 (m, 5H)
工程 8
7- [2 - (4—シァノビペリジン一 4一^ ル） エトキシ] 一 1 , 2' 3 , 4一 テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000150_0001
7— [ 2 - (1— t e r t—ブトキシカノレボニル一 4一シァノピぺリジン一 4一 ィル） エトキシ ] ー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 ベンジルエステル （ 1. 2 g) 、 トリフルォロ酢酸 （1 0m l ) から実施例 1 0 の工程 6と同様にして標題化合物 （l g) を得た。
lH-NM (6 pm, CDC13) 1.53~1.64 (m, 2H) , 1.99-2.05 (m, 2H) , 2.07 (tr, J=6.3Hz, 2H) , 2.78 (brs, 2H) , 2.92-3.12 (m, 4H) , 3.70 (brtr, 2H) , 4.18 (tr, J=6.3Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.63-6.75 (m, 2H), 7.04(1H), 7.26-7.38 (m, 5H)
工程 9
7- [2- [4ーシァノー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] エトキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸 ベン ジノレエステノレ
Figure imgf000150_0002
7— [2— （4ーシァノビペリジン一 4—ィル） エ トキシ] — 1 , 2, 3, 4— テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ルボン酸 ベンジルエステル （8 5 Omg) 、 4一クロ口ピリジン塩酸塩 （3 0 Omg) 、 トリェチルァミン （0. 84m l ) か ら実施例 1 0の工程 Ίと同様にして標題化合物 （ 5 90 m g ) を得た。
!H-NMR(6ppm, CDC13) 1.68-1.78 (m, 2H) , 2.08-2.16 (m, 4Η) , 2.79(brs, 2Η), 3.17- 3.24 (m, 2H), 3.71(brtr, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 4.62(s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.63(111), 6.68(dd, J:l. (), 3.9Hz, 211) , 6.7 (1H), 7.05 (1H), 7.32-7.40 (m, 5 H), 8.29 (dd, J=1.0, 3.9Hz, 2H)
工程 1 0
7 - [ 2 - [ 4一シァノ一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] エトキシ] — 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン
Figure imgf000151_0001
7— [2— [4ーシァノー 1— (ピリジン一 4一^ <ル） ピぺリジン一 4—ィル] エ トキシ] — 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボン酸 ベン ジルエステル （5 8 5mg) のエタノール （5m l ) 溶液に 7. 5%パラジウム炭 素 （2 20mg) 、 ギ酸アンモ-ゥム （2 20mg) を加え還流下 3時問撹拌した。 反応終了後、 濾過し溶媒を留去して得られた残渣に炭酸水素ナトリゥム水を加え、 クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （3 8 5rn g) を得た。
lH - N R(5ppm,CDCl3) 1.68-1.84 (m, 2H) , 2.02 - 2.21 (m, 4Η) , 2.73(m, 2Η) , 3.12 (m, 2Η)， 3.17-3.24 (m, 2Η) , 3.84 - 3· 95 (m， 2Η)， 3.98 (s, 2Π) , 4.21 (m, 2Η) , 6.55 (1Η), 6. 67-6.71 (3Η), 7·00(1Η)， 8.29 (2Η)
工程 1 1
7 - [2— [4—シァノー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] エトキン] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジ ン 二塩酸塩
Figure imgf000152_0001
7- [2- [4—シァノー 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィル] エトキシ] — 1, 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロイソキノリン （70mg) のジメチル ホルムアミ ド （5m l ) 溶液に、 ジイソプロピルェチルァミン （◦. lm】） 、 1 H—ピラゾールー 1—カルボキシアミジン塩酸塩 (85mg) を加えて、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を HP LC (0. 05% トリフルォロ酢酸水： メタノール = 1 : 1) で精製した。 得られた残渣を希塩酸で 処理し、 減圧乾燥して標題化合物 （67mg) を得た。
Ή-NMR ( δ ppm, DMSO— d6) 1.65-1.80 (m, 2H) , 2.05—2.20 (m， 4H) , 2.82 (tr, J=6.0Hz, 2 H), 3.29 (m, 211) , 3.58 (m, 2H) , 4.17(tr, J=6.0Hz, 2H) , 4.27-4.34 (m, 2H) , 4.56 (s, 2 H), 6.74 (d, J=2.4Hz, 1H) , 6.85(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) , 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J-7.5Hz, 1H) , 7.61 (brs, 4H) , 8.26 (d, J=7.5Hz, 1H) , 13.80 (brs, 1H)
実施例 38
4一 （2—ァミジノ一 8—クロロナフタレン一 7—^ Tルォキシメチル） 一 1— (ピ リジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩の合 成
工程 1
7—メ トキシー 2— トリフルォロメタンスルホニルォキシナフタレン
Figure imgf000152_0002
2—ヒ ドロキシー 7—メ トキシナフタレン （ 1 2. 34 g) 、 トリェチルァミン (9. 87m l ) のクロ口ホルム （1 85m l ) 溶液に、 氷冷下トリフルォロメタ ンスルホン酸無水物 （20 g) を加え、 同温にて 30分間撹拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリゥム水を加えてク口口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗净 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 滅圧乾燥して標題化合物 （1 5. 36 g) を得た。
'H-NMRiS pm, CDC13) 3.96 (s, 3H) , 7.14 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.21 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 2H), 7.64(d, J=2.4Hz,lH), 7.77 (d, J=8.9Hz, 1H) , 7.83(d, J=8.9Hz, 1H)
工程 2
7—メ トキシナフタレン一 2—力ノレボニトリノレ
Figure imgf000153_0001
7—メ トキシー 2—トリフルォロメタンスルホニルォキシナフタレン （2. 23 g) のジメチルホルムアミ ド （8. 9m l ) 溶液に、 室温でシアン化亜鉛 （598 mg) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （337mg) を加え て、 8 (TCで 1時間撹拌した。 反応終了後、 水、 酢酸ェチルを加えて不溶物を除去 し、 有機層を分離して濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 9 : 1 ) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （96 5mg) を得た。
'H-顺 ( δ ppm, CDC13) 3.95 (s, 3H)， 7.15 (d， J=2.5Hz, H) , 7.29 (dd, 2.5, 9.0Hz, 1 H), 7.47 (1H), 7.78(d, J=9. OHz.H), 7.83 (1H), 8.11 (1H),
工程 3
7—ヒ ドロキシナフタレン一 2—カノレボニト リノレ
Figure imgf000153_0002
7—メ トキシナフタレン一 2—カノレポ二トリ/レ （ 6 g) のクロロベンゼン （60 1 ) 溶液に室温で塩化アルミニウム （1 5. 3 g) を加え、 30分間加熱還流し た。 反応終了後、 氷冷し、 氷、 酢酸ェチル、 濃塩酸を加えて撹拌した。 有機屑を分 離して濃縮し、 得られた残渣にへキサンを加え、 生じた固体を濾取し減圧乾燥して 標題化合物 （ 5. 21 g ) を得た。 Ή-NMR ( δ ppm, CDCla) 5.42 (1H), 7.20(111), 7.25-7.28 (1H), 7.46(111), 7.79—7.8 5 (2H) , 8.07 (1H)
工程 4
8—クロロー 7—ヒ ドロキシナフタレン一 2—力ノレボニトリノレ
Figure imgf000154_0001
7—ヒ ドロキシナフタレン一 2—カルボ二トリル （2. 23 g) のクロロホ^^ム (1 20m l ) 溶液に氷冷下 t e r t—ブチルハイポク口ライ ト （i . 64m l ) を滴下し室温で 1 5分間撹拌した。 反応終了後、 生じた固体を濾取し減圧乾燥して 標題化合物 （1. 88 g) を得た。
Ή- MR ( δ ppm, D S0-d6) 7.49 (d, J-9.0Hz, 1H) , 7.68 (1H) , 7.94 (d， J=9.0Hz, 1H) , 8. 19 (IH), 8.46 (1H)
工程 5
8—クロロー 7—メチ /レチオメ トキシナフタレン一 2—カノレボニトリノレ
Figure imgf000154_0002
8—クロロー 7—ヒ ドロキシナフタレン一 2—カルボ二トリ/レ （1. 88 g) カ ら、 実施例 1 0の工程 2と同様にして、 標題化合物 （1. 3 1 g) を得た。
'H-NMR( δ ppm)CDCl3) 2.32 (s, 3H) , 5.40 (s, 2H) , 7.48 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J =1.5, 8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.0Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.63 (d, J=l.5Hz, 1 H)
工程 6
8—クロロー 7—クロロメ トキシナフタレン一 2—力ノレボュトリ/レ
Figure imgf000155_0001
8—クロロー 7—メチルチオメ トキシナフタレン一 2—カノレボニトリル （1. 2 8 g) から、 実施例 10の工程 3と同様にして、 標題化合物 （93 9mg) を得た。
'H- R(6ppm, CDC13) 6.04(s(2H), 7.61-7.67 (2H) , 7.88 (1H), 7.94(1Η), 8.65(1
Η)
工程 7
4— (8—クロ口一 2—シァノナフタレン一 7—イノレオキシメチル） 一 1— (ピ リジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—カズレボン酸 ェチルエステノレ
Figure imgf000155_0002
8—クロロー 7—クロロメ トキシナフタレン一 2—力ノレボニ トリノレ （295mg) 、 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル （60 3 mg) から、 実施例 1 0の工程 5と同様にして、 標題化合物 （1 28mg) を得 た。
'Η- ΜΚίό πι, CDC13) 1.28(tr, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H) , 2.41-2.48 (ra, 2H) , 3.16-3.25 (m, 2H) , 3.75-3.85 (m, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 4.26(q, J=7. lHz,2H), 6.69 (dd, J=l. , 5.1Hz, 2H) , 7.38 (d, J=9.0Hz, 1H) , 7.55 (1H), 7.81 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.88(1 H), 8.27 (dd, J=1.4, 5.1Hz, 2H) , 8.61(1H),
工程 8
4 - (2—ァミジノ― 8—クロロナフタレン一 7—ィルォキシメチル） 一 1一 （ピ リジン— 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 2HCI
C02Et
4 - (8—クロロー 2—シァノナフタレン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピ リジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—力ノレボン酸 ェチノレエステノレ （ 1 24 m ） 、 のピリジン （2. 5m l ) 、 トリェチルァミン （ 0. 5m l ) 混合溶液に、 氷冷下 硫化水素を吹き込み、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 塩化 水素エタノールで処理した残渣にアセ トン （2m l ) 、 メタノール （2m l ) 、 ョ ゥ化メチル （0. 1 72m l ) を加えて還流下 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒 を留去して得られた残渣をエタノール （4rr ) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （1 06 m g ) を加えて 75 で 2時間撹袢した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール： アン モニァ） で精製し、 得られた残渣を塩化水素エタノールで処理し減圧乾燥して標題 化合物 （ 92 m g ) を得た。
実施例 39
4一 （2—アミジノ一 8—クロロナフタレン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピ リジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000156_0001
4 - (2—アミジノ一 8—クロロナフタレン一 7— ルォキシメチノレ） 一 1— (ビ リジンー4一ィル） ピペリジン— 4一力ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 （7 8mg) の濃塩酸溶液を 50〜1 00 で 3時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留 去して得られた残渣を II PLC (0. 05 %トリフルォ口酢酸水：メタノ一ル = 1 ： 1 ) で分取した。 得られた残渣を塩化水素エタノールで処理し、 減圧乾燥して標題 化合物 （4 9 m g) を得た。
'H— NMR(6ppm,DMS0 - d6) 1.75 - 1, 94 (m, 2H) , 2.19-2.3 Km, 2H), 3.49 (m, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 4.41(s,2H), 7.22 (2H), 7.78 (2H), 8.12(1H), 8.18-8.25 (m, 3H) , 8.56 (s, 1H), 9.34(brs, 2H)， 9.62(brs, 2H) , 12.98 (brs, 1H) , 13.65(brs, 1H)
実施例 40
4— (2—アミジノナフタレン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン— 4 一^ fル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩の合成 工程 1
7—メチルチオメ トキシナフタレン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000157_0001
7—ヒ ドロキシナフタレン一 2—カルボ二 ト リノレ （1. 1 2 g) から、 実施例 0の工程 2と同様にして標題化合物 （90 7mg) を得た。
工程 2
7—クロロメ トキシナフタレン一 2—力ノレボニトリノレ
Figure imgf000157_0002
7—メチルチオメ トキシナフタレン一 2—カルボ二トリル （64 7 m g) から、 実施例 1 0の工程 3と同様にして標題化合物 （ 5 6 7 m g ) を得た。
工程 3
4— (2—シァノナフタレン一 7 Tルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一4 - ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチノレエステル
Figure imgf000157_0003
7—クロロメ トキシナフタレン一 2—力ルポ二トリル （3 1 4mg) 、 1一 （ピ リジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステノレ ( 743 m g ) , 2Μ—リチウムジイソプロピルアミ ド一テトラヒ ドロフラン溶液 （1. 73m l ) から、 実施例 10の工程 5と同様にして標題化合物 （430mg) を得た。
工程 4
4 - (2—アミジノナフタレン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4 一^ ル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩
Figure imgf000158_0001
4— (2—シァノナフタレン一 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一 ィル） ピぺリジン— 4一力ルボン酸 ェチルエステル （51 mg) 、 ヨウ化メチル
(0. 6m l ) から、 実施例 38の工程 8と同様にして、 摞題化合物 （36mg) を得た。
'H-NMR( δ ppm, D S0-d6) 1.14(tr, J=7.1Hz, 3H) , 1.75-1.88 (m, 2H) , 2.19-2.31 (m, 2 H), 3.44 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 4H) , 4.27 (s, 2H) , 7.21(d,J=7.0Hz,2H), 7.34(d, J= 8.9Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.66 (d, J=8.9Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.9Hz, 1H) , 8.07 (d, J=8. 9Hz, 111) , 8.24 (d, J=7Hz, 2H) , 8.32 (s, 1H), 9.19 (brs, 2H) , 9.45 (brs, 2H) , 13.53 (b rs, 1H)
実施例 41
4一 （2—アミジノー 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H ゾ [c] ァゼ ピン一 8 fルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィ ピぺリジン一 4—力 ルボン酸 ェチルエステノレ 二塩酸塩の合成
丁.程 1
8—メ トキシ一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [c] ァゼピン一 1—オン
Figure imgf000159_0001
7—メ トキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1一オン （5. 2 1 g) の濃塩酸 （26m l ) 溶液に氷冷下アジ化ナトリウム （ 1. 9 8 g ) を少量ずつ加 え、 同温で 2時問、 さらに室温で 2時問撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に開 け、 炭酸カリウム水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 减圧乾燥して標題化 合物 （4 70 mg) を得た。
'H-NMRC δρρπι, CDC13) 1.98 (quint, J-6.9Hz, 2H) , 2.80 (tr, J=6.9Hz, 2H) , 3.13 (q, J =6.9Hz, 2H), 3.83 (s, 3H) , 6.96 (1H), 7.09 (1H), 7.26 (LH)
工程 2
8—メ トキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [c] ァゼピン
Figure imgf000159_0002
水素化リチウムアルミニウム （3. 0 7 g) のテトラヒ ドロフラン （60m l ) 溶液に、 氷冷下 8—メ トキシ一 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロべンゾ [c] ァゼピ ン一 1一オン （4. 4 2 g) の 1、 4—ジォキサン （30m l ) 溶液を滴下し、 2 0時間還流した。 反応終了後、 氷冷下 20%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、 室 温で 1時間撹拌した。 反応液を濾過し、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 （4. 0 5 g) を得た。
lH-NMR( 6ppm, CDC13) 1.68 (m, 211), 2.82-2.90 (m, 211), 3.10-3.25 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.60-6.70 (2H), 7.05 (1H)
工程 3
8—ヒ ドロキシ一 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [ c ] ァゼピン 臭化水素酸塩 OCT HBr
8—メ トキシ一 2 3 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H—べンゾ [c] ァゼビン （3 6 5 g) を 4 8%臭化水素水溶液 （3 6m l ) に溶解し、 2時間還流した。 溶媒を 脔去して得られた残流にエタノール、 ジェチルェ一テルを加えて濾過し、 减圧乾燥 して標題化合物 （4. 56 g) を得た。
'Η - N R(Sppm, DMSO- d6) 1.80-1.83 (m, 2H) , 2.85-2.88 (m, 2Η) , 3.22 (m, 2Η) , 4.20- 4.22 (m, 2Η) , 6.69 (dd, J-2.5, 8· 1Ηζ 1Η)， 6.82 (d,J=2.5Hz, 1H), 7.05 (d J二 8. lHz 1 H), 8.80(brs, 2H), 9.42(brs, 1H)
工程 4
8—ヒドロキシ一 2, 3 4 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンゾ [c] ァゼビン 一 2—力/レポン酸 t e r t—プチレエステノレ
Figure imgf000160_0001
8—ヒ ドロキシ一 2 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 Η—ベンゾ [ c ] ァゼピン 臭化水素酸塩 （3 g) 2 N—水酸化ナ卜リゥム水溶液 （30m l ) 、 ジー t e r t—プチルジカーボネート （3. 2 g) より、 実施例 1の工程 1 と同様にして、 標題化合物 （ 2. 64 g) を得た。
'1卜 NMR( δρριπ, CDC13) 1. 0 (s, 9H) , 1.68—1.80 (m 2H) , 2.84- 2.88 (m 2H) , 3.66 (m,
2H), -1.28-4.37 (m, 2H) , 5.19, 5.91 (1H) , 6.63 (1H), 6.70, 6.85 (1H), 6.98 (1H) 工程 5
8—メチルチオメ トキシ一 2 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H ^ンゾ [ c] ァゼピン一 2—力ノレボン酸 e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000160_0002
8—ヒ ドロキシ一 2 3 4 5—テトラヒ ドロ一 1 Η—ベンゾ [c] ァゼピン 2—力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 1. 0 6 g) 60 %水素化ナト リ ウム （1 9 5mg) 、 クロロメチノレメチノレスノレフイ ド （0. 4 1 m l ) より、 実 施例 6の工程 1 と同様にして標題化合物 （1. 0 7 g) を得た。
'H-NMRCSppm, CDC13) 1.40 (s, 9H) , 1.75 (m, 2Η) , 2.24 (s, 3Η) , 2.87 (rn, 2Η) , 3.68 (m, 2Η) , 4.30-4.45 (m, 2Η) , 5.13 (s, 2Η) , 6.74 (1Η), 6.81,6.92 (1H), 7.06 (1Η) 工程 6
8 - [4 _エ トキシカルボ二ノレ一 1— (ピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4 一ィルメ トキシ] — 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [c] ァゼピン — 2—力ノレボン酸 t e r t—ブチノレエステノレ
Figure imgf000161_0001
アルゴン雰囲気下、 8—メチルチオメ トキシー 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H ^ンゾ [c] ァゼピン一 2—カルボン酸 t e r t一ブチルエステノレ （5 3 Omg) , 塩化スルフリル （0. i 4 5m l ) より、 実施例 6の工程 2と同様にし て 8—クロロメ トキシ一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [c] ァゼ ピン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル ( 8 5 Omg) を得た。 次いで、 実施例 6の工程 3と同様にして標題化合物 （ 7 5 5 m g ) を得た。
^Ι-ΝΜΗίόρ πι, CDC13) 1.27 (tr, J=6.9Hz,3H), l.,9(s, 9H), 1.64-1.78 (m, AH), 2.3 0-2.36 (m, 2H) , 2.85-2.88 (m, 2H), 3.01-3.18 (m, 2H) , 3.62-3.75 (m, 4H). 3.98 (s, 2 H), 4.21(q, J=6.9Hz,2H), 4.30-4.38 (m, 2H) , 6.62-6.67 (m, 3H) , 6.72,6.84 (1H), 7. 02 (1H), 8.25 (211)
工程 7
1一 （ピリジン一 4—ィル） 一4一 （2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H—べ ンゾ [c] ァゼピン一 8 _ィルォキシメチル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチ ノレエステノレ
Figure imgf000162_0001
8 - [4—エトキシカルポ二ノレ一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4— ィルメ トキシ] 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [c] ァゼピン一 2—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （75 Omg) 、 トリフノレオ口酢酸（2 5m l ) より、 実施例6の工程4と同様にして標題化合物 （60 Omg) を得た。 工程 8
4— (2—アミジノ一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H—^ ^ンゾ [c] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸 ェチルエステノレ 二塩酸塩
ΝΗ
1
Η,Ν ''八'一 - .0,
Λ ^ · 2HCI
C02E1
1— (ピリジン一 4一ィル） 一4一 (2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H - ンゾ [c] ァゼピン一 8—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチ ルエステル （20 Omg) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 1 05m l ) 、 1 H—ピラゾール一 1—カルボキシアミジン塩酸塩 （9 Omg) より、 実施例 6のェ 程 5と同様にして、 標題化合物 （20 Omg) を得た。
'H-N¾1R ( δ ppin, D SO-d6) 1.16 (し r, J=7.2Hz, 3H) , 1.75 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H), 3.41 (m, 2H) , 4.04 (m, 4H) , 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 6. 76 (1H), 7.11-7.22 (m, 4H) , 7.47 (brs, 4H) , 8.24 (1H), 13.60 (brs, 1H)
実施例 42
4— (2—アミジノ一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1H—べンゾ [c] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000163_0001
4— (2—アミジノー 2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1H—^ ^ンゾ [c] ァゼ ピン一 8— Tルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 ( 1 50 m g ) を 6N—塩酸 （2m l ) に溶 解し、 還流下 3時間撹拌した。 反応終了後、 不溶物を除去して溶媒を留去し、 減圧 乾燥して標題化合物 （1 40mg) を得た π
'H-NMR(6 pm, D SO-de) 1.56-1.81 (m, 4H) , 2.12-2.25 (m, 2H) , 2.88^3.00 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 4.00-4.13(rn, 4H) , 4.59(s, 2H), 6.76 (1H), 7.12 (1H), 7.19-7.23 (m, 3 H)， 7.54(brs, 4H), 8.23 (2H) , 13.70 (brs, 1H)
実施例 43
4— (2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレチ オメチル） ー 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 二塩酸塩 の合成
工程 1
4—ェトキシカルボ二ルー 4ー ョードメチノレピペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—ブチ /レエステノレ t-Bu
Figure imgf000163_0002
1— t e r t—ブトキシカルボニルイソ二ペコチン酸 ェチルエステル （7. 1 4 g) のテトラヒ ドロフラン （140m l ) 溶液に、 一 78°Cで 2M—リチウムジ ィソプロピルァミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 6. 6m l ) 、 ジョ一ドメタン (2. 7m l ) を滴下し、 1 5時問撹拌した。 反応終了後、 10 %クェン酸水溶液 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （8. 6 8 g ) を得た。
!H— N R(Sppm, CDC13) 1.27-1.33 (m, 3H) , 1.38-1.45 (m, 10H), 1.59-1.64 (m, 1H), 2. 10-2.22 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.29 (s, 2H) , 3.65-3.95 (m, 2H) , 4.18-4.26 (m, 2 H)
工程 2
4 - (2—ァセチ /レー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレチ オメチル） 一4—ェトキシカルボ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r tープ チノレエステノレ
Figure imgf000164_0001
2—ァセチルー 7—クロロスルホニル一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン （米国特許 3 7 2 5 3 8 8号明細書） （ 7. 6 8 g) 、 塩化錫二水和物 （2 5. 3 g) から、 ジャーナルォブメデイシナルケミス トリ一、 23卷、 8号、 8 3 7頁、 1 9 80年に記載の方法に従って得られた 2—ァセチル一 1, 2, 3， 4—テトラ ヒ ドロイソキノ リン— 7—チオールの粗結晶をジメチルホルムァミ ド （1 20 m 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム （4. 27 g) 、 4—エトキシカルボ二ルー 4—ョ一ドメ チルピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチノレエステノレ （3. 7 1 g) をカ卩 えて 1 00DCで 1時間撹拌した。 反応終了後、 濾過し、 溶嫫を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 8〜酢酸 ェチル） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （3. 9 2 g) を得た。
'H- MR(Sppm，CDCl3) 1.18-1.24(3Η), 1· 44— 1.51 (11H) , 2· 12- 2.18 (5H) , 2.80—3. 05 (4Η) , 3.12 (2Η), 3.66 (1H), 3.72-3.95 (3Η), 4.01— 4.11 (2Η) , 4.57,4.69 (2Η) , 7. 03-7.22 (3Η) 工程 3
4— (2—ァセチル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルチ オメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルェ ステル
C cOzEt
4— (2—ァセチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルチ オメチル） 一 4一エトキシカルボニルピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r tーブ チルエステノレ ( 2 2 1 m g ) のクロ口ホルム （0· 5m l ) 溶液に、 トリフノレオ口 酢酸 （1 m l ) を加えて室温で 1 0分間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得 られた残渣にエタノール （3m l ) 、 トリェチルァミン （0. 3 9m l ) 、 4—ク ロロピリジン塩酸塩 （70mg) を加え、 耐圧反応容器を用いて 1 50°Cで 2日間 撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （5%メタノール一クロ口ホルム） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 (63mg) を得た。
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 1.21-1.26 (3H), 1.58-1.70 (2H), 2.17 (3H), 2.25-2.40 (2H) , 2.78-2.90 (2Η) , 3.05— 3.22 (4Η) , 3.64-3.85 (4Η) , 4.07, 4.15 (2Η), 4.57, 4.69 (2Η), 6.69 (2Η) , 7.04-7.20 (3Η) , 8.25 (2Η)
工程 4
4— (2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルチ オメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン— 4—カルボン酸 二塩酸塩
Figure imgf000165_0001
4一 （2—ァセチノレ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—イノレチ オメチル） _ 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルェ ステル （6 3mg) に濃塩酸 (2m l ) を加え、 90 °Cで 2 1時間撹拌した。 反応 終了後、溶媒を留去し得られた残渣に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液（0. 7m l ) , アセ トン （2m l ) 、 1 H—ピラゾール一 1一カルボキシアミジン塩酸塩 （6 1 m g) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 希塩酸を加えて酸性にし、 溶媒を留 去して得られた残渣にメタノールを加え、 濾過した。 溶媒を留去して得られた残渣 を HPLC ( 25 %〜40 %メタノール一水、 0. 0 5% トリフルォロ酢酸） で分 取し、 希塩酸で処理し減圧乾燥して標題化合物 （4 7m g) を得た。
'H- R(6 ppmf DMS0-db) 1.57-1.70 (m, 211), 2.08-2.20 (m, 2H) , 2.84-2.92 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 4H) , 3.60 (m, 2H) , 3.95- 4.10 (m, 2H) , 4.57(s, 2H), 7.14-7.20(m, 5H),
7.66 (brs, 4H) , 8.22 (2H)
実施例 44
4— [2 _ (2—アミジノ一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルチオ） ェチル] 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 二塩酸塩の合成
工程 1
4ーァリル一 4—エトキシカルボニルピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t— ブチルエステル
Figure imgf000166_0001
1一 t e r t—ブトキシカノレポニノレイソニペコチン酸 ェチノレエステノレ (6 g) のテトラヒ ドロフラン （1 20m l ) 溶液に、 一 78°じで21^—リチウムジィソプ 口ピルァミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 4 m 1 ) 、 ァリルブロマイ ド （ 2. 4 2m l ) を滴下し、 3時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （5. 0 7 g) を得た。
工程 2
1 - t e r t一ブトキシカルポニル一 4一エトキシカルボ二ルビペリジン一 4 - ィル酢酸
Figure imgf000167_0001
t-Bu 過ョゥ素酸ナトリウム （1 4. 6 9 g) の水 （90m l ) 、 四塩化炭素 （50 m
1 ) 、 ァセ トニ トリル （50m l ) 混合溶液に、 塩化ルテニゥム （ 1 1 1 m g ) を カロえた後、 4ーァリル一 4一エ トキシカノレボニノレピペリジン一 1一力^^ボン酸 t e r t一ブチルエステル （5. 0 7 g) の四塩化炭素 （1 0m l ) 、 ァセトニトリ ル （1 0m l ) 混合溶液を滴下し、 室温で 1. 5時間撹拌した u 反応終了後、 濾過 し残渣を酢酸ェチルで洗浄して得られた濾液の水層を除去し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （4. 2 3 g) を 得た。
'H- MR(0 ppra, CDC13) 1.26(tr, J=7.0Hz,3H), 1.48-1.57 (m, 11H), 2.05-2.18(m, 2 H), 2.65 (s, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 2H) , 4, 19 (q, J=7.0Hz, 2H)
工程 3
4—エ トキシカルボニノレー 4— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） ピぺリジン一 1一力/レ ボン酸 t e r t一ブチルエステノレ
Figure imgf000167_0002
1一 t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 4一エトキシカルボニノレピペリジン一 4一 ィル酢酸 （2. 34 g) のテ トラヒ ドロフラン （60m l ) 溶液を一 78。Cで 1M 一ボランテトラヒ ドロフラン溶液 （7. 42m l ) を加え、 昇温しながら 1 5時間 撹拌した。 反応終了後、 水、 炭酸カリウムを加えて室温で 1時間撹拌した後、 水を 加えへキサンで洗浄した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去し、 减圧乾燥して標題化合物 (1. 92 g ) を得た。
'H-NMR( δ ppm, CDC13) 1.28 (tr. J=7.1Hz, 3H) , 1.35-1.75 (m, 11H), 1.82(Lr, J=6.7H z, 2H)， 2.10-2.20 (m, 2H) , 2. Km, 2H) , 3.68 (tr, J=6.7Hz, 2H), 3.75-4.00 (m, 2H) , 4.18(q, J=7. lHz,2H)
工程 4
4—エトキシカノレポ 'ニノレー 4— ( 2—メタンスノレホュノレオキシェチノレ） ピペリジ ン一 1—力ノレボン酸 t e r t一プチ/レエステノレ
Figure imgf000168_0001
4—エ トキシカルボニノレー 4一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） ピぺリジン一 1—カル ボン酸 t. e r t一ブチルエステル （ 1. 92 g ) の トリェチルァミン （ 1. 1 5 m l ) , 塩化メチレン （40m l ) 溶液に、 一 78°Cでメタンスルホニルク口リ ド (0. 592m l ) を加え、 】時間撹拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水 を加えて有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （2. 38 g) を得た。
- NMR(Sppm, CDC13) 1.29 (tr, 3H), 1.36-1.52 (m， 11H) , 2.00 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 3.80-4.00 (m, 2H)， 4.17-4.34 (m, 4H)
工程 5
4一エ トキシカルボニル一 4— (2—ョ一ドエチノレ） ピぺリジン一 1一力ルポン 酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000169_0001
4一エトキシカノレボニノレ一 4一 （2—メタンスノレホニノレォキシェチ /レ） ピペリジ ン一 1—カルボン酸 t e r t一プチ/レエステノレ （2. 38 g) のジメチノレホノレム アミ ド （24m I ) にヨウ化ナトリウム （4. 77 g) を加え、 70。Cで 7時間撹 拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 减圧乾燥して標 題化合物 （ 1. 03 g ) を得た。
'H-N RCSppm.CDCl,) 1.28 (tr, J=7.1Hz, 3H) , 1· 26- 1.45 (m, 11H) , 2· 05- 2.20 (m, 4 Η), 2.87 (m, 2W) , 3.01-3.07 (m, 2H) , 3.75-4.00 (m, 2H) , 4.20(q, J=7.1Hz, 2H) 工程 6
4— [2— (2—ァセチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィノレチォ） ェチル] — 4一エ トキシカノレボニノレピペリジン一 ： I一力ノレボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000169_0002
2—ァセチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—チオールの粗 結晶 （ 1. 26 g ) をジメチルホルムァミ ド （1 5m l ) に溶解し、 60 %水素化 ナトリウム （243 mg) 、 4一エトキシカノレボニノレー 4一 （2—ョードエチノレ） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （1 g) を加えて、 70°C で 1時間撹拌した 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 7) で精製 し、 減圧乾燥して標題化合物 （53 5mg) を得た。
16フ 'H-NMR〈Sppm，CDCl3) 1.26 (3H), 1.30-1.44(11H), 1.75-1.85 (2H), 2.05-2.20(5 H), 2.75- 3.00 (6H), 3.67 (1H), 3.79-3.95 (3H) , 4.19 (2H), 4.57, 4.69 (2H), 7.05- 7.15 (3H)
工程 7
4一 [ 2 - (2—ァセチルー 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルチオ） ェチル] 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチノレエステノレ
Figure imgf000170_0001
4— [ 2— （2—ァセチルー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルチオ） ェチル] — 4一エトキシカルボニルピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （233 m g) 、 トリフルォロ酢酸 （ l m 1 ) 、 4—クロ口 ピリジン塩酸塩 （72m g) 、 トリェチルァミン （0. 4m l ) から、 実施例 43 のェ ¾ 3と同様にして標題化合物 （ 98 m g ) を得た。
工程 8
4一 [2— （2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7— ィルチオ） ェチル] 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 二塩酸塩
Figure imgf000170_0002
4一 [2— (2—ァセチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルチオ） ェチル] — 1— (ピリジン一 4一^ f レ） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル （94mg) 、 濃塩酸 （2m 1〉 、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 (1 m l ) 、 1 H—ピラゾ一ルー 1一カルボキシアミジン塩酸塩 （88mg) から、 実施例 43の工程4と同様にして標題化合物 （ 53 m g ) を得た。
'H-N R(0ppm( DMS0-d6) 1.48-1.60 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2Η) , 2.05-2.20 (m, 2Η) , 2.80-2.98 (m, 4Η)， 3.17-3.34 (m, 2H)， 3.60 (m, 2H) , 4.04 (m, 2Η) , 4.57 (s, 2Η) . 7.07 -7.18(m, δΗ), 7.63(brs,4H), 8.21 (2H), 12.93 (brs, 111) , 13.62(brs, 1H)
実施例 45
4 - (2—アミジノ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 二 塩酸塩の合成
工程 1
4— (2—ァセチルー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレス ノレホニルメチル） ― 4—ェトキシカルボニルピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000171_0001
4— (2—ァセチノレ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルチ オメチル） 一4—ェ卜キシカルボ二ルビペリジン一 1—カル'ボン酸 t e r tーブ チルエステル （252mg) の塩化メチレン （5m l ) 溶液に、 室温で 70 <½ 3— クロ π過安息香酸 （260mg) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えて 30分間撹拌し、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル） で精製し、 减圧乾燥して摞題化合物 （203mg) を得た。
NMR(5ppm，CDCl3) 1.32 (3H), 1.45 (9H), 1.66(2H), 2.10— 2.30 (5H) , 2.88—3,0 4 (2Η) , 3.23 (2Η) , 3.43 (2Η), 3.65-3.78 (3Η), 3.85(1Η), 4.16— 4.25 (2Η)， 4.69,4. 81 (2Η), 7.32-7.75 (3Η) ―
O 99/52895 工程 2
4一 （2—ァセチルー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルメチル） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェ チルエステル
Figure imgf000172_0001
4一 （2—ァセチル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレス /レホニノレメチノレ） 一 4—エトキシカノレボニノレピペリジン一 1一力/レボン酸 t e r t一ブチルエステル （203mg) 、 トリフルォロ酢酸 （1 m l ) 、 4—クロロピ リジン塩酸塩 （72mg) 、 トリェチルァミン （0. 33m l ) から、 実施例 43 の工程 3と同様にして標題化合物 （1 20mg) を得た。
工程 3
4一 （2—アミジノー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 二 塩酸塩
Figure imgf000172_0002
4一 （ 2—ァセチノレー 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—イノレス ルホニノレメチノレ） - 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェ チルエステル （200 m g) 、 濃塩酸 （1 0m l ) 、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶 液 （2. 06m l ) , 1 H—ピラゾールー 1一カルボキシァミジン塩酸塩 （1 81 mg) から、 実施例 43の工程 4と同様にして摞題化合物 （1 20mg) を得た c
!H-NMR(6ppm, DMS0-d6) 1.78-1.90 (m, 2H) , 2.08-2.20 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 3.51 (rn, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 3.77(s,2H), 3.92 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 7.19(d, J=7.5Hz, 2H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 7.72 - 7.76 (m， 5H)， 8.23(d, 7.5Hz, 2H)
実施例 46
4一 [2— (2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレスルホニル） ェチル] — 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸 二塩酸塩の合成 , 工程 1
4一 [2— （2—ァセチル— 1 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレスルホニノレ） ェチノレ] —4一 トキシカルボ二ノレビぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r tーブチノレエステ/レ
Figure imgf000173_0001
4一 [ 2 - (2—ァセチルー 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルチオ） ェチル] 一 4一エトキシカノレボニルビペリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル ( 2 9 5 m g) 、 70% 3—クロ口過安息香酸 ( 2 9 7 m g ) から、 実施例 4 5の工程 1 と同様にして標題化合物 （1 73 mg) を得た。
工程 2
4 - [2 - (2—ァセチルー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルスルホニル） ェチル] — 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸 ェチレエステノレ
Figure imgf000173_0002
4一 [2— （2—ァセチルー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— イノレスノレホニル） ェチル] — 4—エトキシカルボニノレピペリジン一 1一力ノレボン酸 PC t e r t—プチノレエステノレ （ 1 73 m g ) 、 トリフノレオ口酢酸 （1 m l ) 、 4— クロ口ピリジン塩酸塩 (6 Omg) 、 トリェチルァミン （0. 28m l ) から、 実 施例 43の工程 3と同様にして標題化合物 （ 97 m g ) を得た。
工程 3
4— [2— （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルスルホニル） ェチル] 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸 二塩酸塩
Figure imgf000174_0001
- 2HCI
4— [2— (2—ァセチノレ一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— イノレスノレホニノレ） ェチノレ] — 1一 （ピリジン一 4ーィ /レ） ピぺリジン一 4—カノレボ ン酸 ェチルヱステル （97mg) 、 濃塩酸 （2m l ) 、 I N—水酸化ナトリウム 水溶液 （0. 97m l ) 、 1 H—ピラゾ一ルー 1一カルボキシアミジン塩酸塩 （8 6 mg) から、 実施例 43の工程 4と同様にして標題化合物 （57mg) を得た。
LH- M ( δ ppm, DMSO-d6) 1. 2~1.56 (m, 2H) , 1.78- 1.90 (m, 2H) , 1.96-2.12 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 3.17-3.30 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.95-4.10 (m, 2H) , 4.71(s，2H), 7.17 (2H), 7.53 (1H), 7.67-7.82 (m, 6H) , 8.20 (2H)
実施例 47
4一 （2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一1— (ピリジン一 4一 I レ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 メ チルエステル 二塩酸塩の合成
工程 1
1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一オン O= N→CN
4—クロ口ピリジン塩酸塩 （ 1 0 g) 、 1， 4ージォキサ一 8—ァザスピロ [4, 5] デカン （10 g) 、 トリエチルァミン （29m l ) のエタノール （1 Om 1 ) 、 水 （30m l ) 混合溶液を耐圧反応容器を用いて 1 50 で 22時間撹袢した。 反 応終了後、 溶媒を留去して 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 （25m l ) を加え、 ク ロロホルム一メタノール （1 0 : 1) の混合溶媒で抽出した u 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣に氷冷下濃塩酸 （30m l ) を 滴下し、 同温で 1 0分問撹拌した。 反応終了後、 水酸化ナトリウム （1 5 g) を加 えてクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得 られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ノレ = 9 ： 1、 1 °/0アンモニア水） で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （6. 1 g) を得 た。
'Η- NMR(5ppm'CDCl3) 2.57 (tr, .1=6.2Hz, 4H) , 3.74(tr, 6.2Hz,4H), 6.71 (dd, J=l. 5, 4.5Hz, 2H)， 8.33(dd, J=l.5, 4.5Ilz, 2H)
工程 2
4ーァミノ一 1— (ビリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 メチル エステノレ
Figure imgf000175_0001
1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一オン （l g) のメタノール溶液に 醉酸アンモ-ゥム （880mg) 、 シアン化ナトリウム水溶液 （S S OmgZSm 1 ) 、 アンモニア水 （5m l ) 、 酢酸 （2m l ) を加えて、 室温で 1 2時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去してアンモニア水 （3m l ) 加えた後、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して残渣を得た。 この残渣の 10%塩酸メタノール （25m l ) 溶液に、 氷冷下塩化水素ガスを吹き 込み、 室温で 1 2時間放置した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣に 2 N —塩酸 （25m l ) を加え、 2時問攪拌した後、 炭酸水素ナトリウムで中和してク ロロホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （760mg) を得た。
- NMR( δ ppm, CDC13) 1.55-1.65 (m, 2H) , 2.08-2.17 (m, 2H) , 3.46-3.50 (m， 4H) , 3. 74 (s, 3H), 6.66 (dd, J=l.5, 4.5Hz, 2H) , 8.25(dd, J-l.5, 4. δΗζ, 2H)
工程 3
1— (ピリジン一 4—ィル） 一 4— (2— トリフルォロアセチル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルスルホニルァミノ） ピペリジン一 4—力 ノレボン酸 メチノレエステノレ
Figure imgf000176_0001
4ーァミノ一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 メチル エステノレ (33 Omg) のクロロホノレム （5m l ) 溶液に、 7—クロロスノレホニノレ 一 2—トリフノレオロアセチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン （ジャ —ナルォブメデイシナルケミス トリー、 23卷、 8号、 83 7頁、 1 980年） （5 0 Omg) 、 ビリジン （0. 23m l ) を加えて室温で 1 2時間撹拌した。 反応終 了後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 （627 m g ) を た。
lH-NMR(6 pm, CDC13) 2.02-2· 16 (2H) , 2· 22- 2· 35 (2Η) , 2.94 - 3· 08 (2Η) , 3.39,3.4 6 (3Η) , 3.42-3.58 (2Η), 3.62-3.76 (2Η), 3.80-3.96 (2Η), 4.77-4.82 (2Η), 6.80(2 Η), 7.16-7.32 (1Η), 7.68-7.82 (1H), 8.20 (2Η)
工程 4
4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—^ fルス ルホニルァミノ） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 メ チ /レエステゾレ ：塩酸塩
Figure imgf000177_0001
1— (ピリジン一 4—ィル） 一 4— (2—トリフルォロアセチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルスルホニルアミノ） ピペリジン一 4—力 ルボン酸 メチノレエステノレ (627 m g) のクロロホノレム （5m l ) 、 メタノール (l m l ) 混合溶媒に、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （1. 1 m l ) を加えて室 温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 2N—塩酸 （1. l m l ) を加え、 濃縮して得 られた残渣にジメチルホルムアミ ド （3m l ) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 91 m l ) 、 1 H—ピラゾ一ルー 1—カルボキシアミジン塩酸塩 （3◦ 5mg) を 順次加え、 室温で] 2時間搅拌した。 反応終了後、 濾過し、 濾液をジヱチルエーテ ルに滴下して、 生じた固 ί本を HPLC (0. 05。/0トリフルォロ酢酸水： メタノー ル =4 ： 1〜3 ： 2) で分取し、 希塩酸で処理し減圧乾燥して標題化合物 （480 mg) を得た。
!-NMR ( δ ppm, DMS0 - d。） 1.86-2.16(m, 411) , 3.00 (m, 2H)， 3.35—3.42 (m， 5H) , 3.67 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 7.17 (d, J=7.1Hz, 2H) , 7.47 (1H) , 7.56 (1H), 7. 62 (1H), 7.82(brs,4H), 8.22(d, J=7.1Hz, 2H) , 8.56 (s, 1H) , 13.89 (brs, 1H) 実施例 48
4 - (2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 二 塩酸塩の合成
Figure imgf000177_0002
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 メ チルエステル 二塩酸塩 （4 1 5mg) に 6 N—塩酸 （2m l ) を加え、 還流下 4 時間撹拌した。 反応終了後、 不溶物を除去して溶媒を留去し、 ジェチルヱーテルを 加えて生じた固体を濾取し、 減圧乾燥して標題化合物 （363 mg) を得た。
'H- MR( 6 ppm, DMS0-d6) 1.8δ-2.10(m, 4H) , 2.99 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.67(m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 7.16(d, J=7.3Hz, 2H) , 7.44 (1H), 7.56 (lH), 7.67 (1H), 7.80 (brs, 4H) , 8.20 (d, J=7.3Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H)
実施例 49
4一 （2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルアミノメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 ヱチルエステル 二塩酸塩の合成
工程 1
4—ベンジノレオキシカノレボニルァミノメチノレ一 4ーェトキシカノレボニノレピぺリジ ン一 1—力ノレボン酸 t e r t—ブチノレエステ /レ
Figure imgf000178_0001
1一 t e r t—ブトキシカルボニルー 4—ェトキシカルボニルピペリジン一 4— ィル酢酸 （1. 6 g) 、 卜リエチルァミン （0. 71 m 1 ) のジメチルホルムアミ ド （20m l ) 溶液に、 室温でジフユ二ル憐酸アジド （ 1. 1 m l ) を加え、 70°C で 30分間、 90 Cで 10分間撹拌し、 同温でベンジルアルコ一ル （ 0. 58m l ) を加えて 20時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 1 N— 水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 減 圧乾燥して標題化合物 （1. 3 5 g) を得た。
'Η - MR(6ppm, CDC13) 1· 26 (tr, J=7. Οίίζ, 3H)， 1.36-1.50 (m, 11H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 3.12 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 4.14 (q, 7.0Hz, 2H) , 5.01(brtr, 1H), 5.09(s,2H), 7.26-7.40 (m, oH)
工程 2
4—ベンジノレォキシ力ルポニルァミノメチル一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺ リジン一 4一力ノレボン酸 ェチ /レエステノレ
Figure imgf000179_0001
4—ベンジゾレオキシカノレボェ/レアミノメチノレー 4—ェトキシカノレボニノレビペリジ ンー 1一力ゾレボン酸 t e r t一ブチルエステノレ （85 1 mg)のク口口ホノレム （ 5 m 1 ) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （5m l ) を加えて室温で 30分問撹拌した。 反 応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣にエタノール （5rn l ) 、 4—クロ口ピリ ジン塩酸塩 （304mg) 、 トリェチルァミン （1 · 69m l ) を加え、 耐圧反応 容器を用いて 1 50"Cで 2日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残 渣に 2 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロロホルム ： メタノール = 93 : 7) で精製し、 减圧乾燥し て標題化合物 （ 738 m g ) を得た。
Figure imgf000179_0002
CDC13) 1.27 (tr, 7. OHz, 3H) , 1.50-1.70 (m, 2Η) , 2.05-2.22 (m, 2Η) , 3.10 - 3.22 (m, 2Η) , 3.35-3.45 (m, 2H) , 3.52-3.68 (m, 2H) , 4.19 (q, OHz, 2H) , 5. 05 (brtr, 111) , 5.09(s,2H), 6.63(d, J=6.4Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 511), 8.25 (d, J=6.4 Hz, 2H)
工程 3
4一アミノメチルー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル 二臭化水素酸塩
Figure imgf000180_0001
4一べンジルォキシカルボニルアミノメチルー 1— (ピリジン一 4—ィル） ビぺ リジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル （33 1 mg) のクロ口ホルム （0. 5 m 1 ) 溶液に 25%臭化水素酢酸 （2m l ) を加え、 室温で 1 0分問撹拌した。 反 応終了後、 へキサン、 ジイソプロピルエーテル、 ジェチルェ一テルを加えて上淸を 除去した。 次いで、 ジメチルホルムアミ ド （1m l ) を加えて牛じた固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄し減圧乾燥して標題化合物 （423mg) を得た。
工程 4
1— (ピリジン— 4—ィル） 一4— (2— トリフルォロアセチル一 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルスルホニルァミノメチル） ピペリジン一 4—力/レボン酸 ェチ /レエステノレ
F3C人 N^ ^
Figure imgf000180_0002
4—アミノメチルー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル 二臭化水素酸塩 (423 mg) にピリジン （2m l ) 、 7—クロ ロスルホニル一 2—トリフルォロアセチルー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキ ノリン （273mg) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し て水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホル ム： メタノール =4 ： 1) で精製し、 减圧乾燥して標題化合物 （222mg) を得 た。
Ή— MR( δ ppm,CDC】3) 1.20-1.35 (3H), 1.75-1.85 (2H) , 2.15— 2· 30 (2Η)， 2.88-3.1 5 (4H) , 3.30-3.45 (2Η), 3.7δ-3.95 (4Η) , 4.15-4.25 (2Η), 4.65-4.8δ(2Η), 6.80-6. 88 (2Η) , 7.12-7.36 (1H), 7.65-7.80 (2Η), 8.15-8.25 (2Η)
工程 5
4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルアミノメチル） 一 1一 （ピリジン— 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルポン 酸 ェチルエステル 二塩酸塩
Figure imgf000181_0001
1— (ピリジン一 4一ィル） —4一 （2—トリフルォロアセチノレー 1 , 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリンー 7—^ Τルスノレホニルァミノメチ /レ） ピペリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル （2 22mg) 、 ジィソプロピルェチルァミン （0 28 m l ) 、 1 H—ピラゾールー 1一カルボキシアミジン塩酸塩 （1 1 7mg) 力、 ら、 実施例 4 7の工程 4と同様にして標題化合物 （7 5mg) を得た。
】H-NMR( δ ppm, DMS0-de) 1.21 (tr, 7.1Hz, 3H) , 1.50—1.65 (m, 2H) , 2.00-2. I5(m, 2 H)， 2.89-3.15 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.95-4.18(m,4H), 4.67(s，2H), 7.18 (2H), 7.46 (1H), 7.57 (1H), 7.60-7.70 (m, 5H) , 7.94(brtr, 1H), 8.22 (2H) 実施例 50
4— (2—アミジノー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ Tルス ルホニルアミノメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 二塩酸塩の合成
NH
Figure imgf000181_0002
4 - (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 Tルス ルホニルアミノメチル） 一 1一 （ピリジン一4—ィル） ピぺリジン—4—カルボン 酸 ェチルエステル 二塩酸塩 （59mg) から、 実施例 48と同様にして標題化 合物 （52mg) を得た。
!H-NMR( 6 ppm, D S0-d6) 1.50-1.6δ (m, 2Η) , 1.96-2.10 (m, 2Η) , 2.86-3.05 (m, 4Η)， 3.28 (m, 2H) , 3.64 (m, 2Η) , 4.04 (m, 2Η) , 4.67(s,2H), 7· 19 (d, J二 7.3Hz, 2Η)， 7.45(1 Η), 7.58 (IH), 7.60-7.70 (m, 5H) , 7.90(brtr, IH), 8.21 (d, J=7.3Hz,2H), 12.88 (br s, IH), 13.57(brs, IH)
実施例 52
1— [2— (ベンゾチアゾ一ル一2 fル） 一 2—ォキソェチル] —2—フエノ キシメチルベンズィ ミダゾールー 5—カルボキシァミジン 塩酸塩の合成
工程 1
N- (4ーシァノー 2—フエノキシァセトアミ ドフエ二ル） グリシン t e r t —ブチノレエステノレ
Figure imgf000182_0001
N- (2—アミノー 4—シァノフエニル） グリシン t e r t—プチルエステル (5. 97 g) 、 フエ-ルォキシ酢酸 （3. 44 g) 、 Ί一エトキシカルボ二ルー 2—エトキシー 1， 2—ジヒ ドロキシキノリン （6. 1 5 g) から、 実施例] 7の 工程 8と同様にして、 標題化合物 （6. 66 g) を得た。
'H-NMRCa pm, CDC13) 1.49(s,9H), 3.81 (d, J=4.8Hz, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.95 (brtr, IH), 6.58(d, J=8.7Hz, IH) , 7.02 (d, J=7.5Hz, 2H) , 7.08 (tr, J=7.5Hz, IH) , 7.36 (d, J =7.5Hz，lH), 7.39(d, J=7.5Hz, IH) , 7.44(dd, J=l.5, 8.7Hz, IH) , 7.57(d, J=l.5Hz, 1 H), 8.06(brs, IH)
工程 2
5—シァノ一 2—フエノキシメチルベンズィミダゾ一ノレ一 1一酢酸 W
Figure imgf000183_0001
N— （4—シァノー 2—フエノキシァセトアミ ドフエ二ル） グリシン t e r t —ブチルエステル （ 6. 6 1 g) の酢酸 （2 50m l ) 溶液を 80。Cで 1 2時間撹 袢した 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣にトリフルォロ酢酸 （60m l ) を加え、 5 CTCで 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣に クロ口ホルム、 ァセトンを加えて、生じた固体を濾取し減圧乾燥して標題化合物（.5. 0 g) を得た。
Ή-NMR ( 6 ppm, CDC13) δ.25 (s, 211), 5.43 (s, 2H) , 6.97 (1H), 7.05 (2H) , 7.27-7.33 (2H), 7.68 (dd, J=l.3, 8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.23 (d, J=l.3Hz, 1H) 工程 3
N—メ トキシ一 N—メチノレ一 ( 5ーシァノ一 2—フエノキシメチノレベンズィミダ ゾ一ル） 一 1一ァセトアミ ド
Figure imgf000183_0002
5 -シァノー 2—フエノキシメチルベンズィミダゾ一ル一 1—酢酸（ 2. 1 g) N, O—ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （8 1 5mg) 、 N—メチルモルホリ ン （0. 9 1 9m l ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （1. 1 3 g) 、 1― ( 3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 （ 1. 6 g) から、 実施例 1 7の工程 1 0と同様にして標題化合物 （1. 8 3 g) を白色固 体として得た。
}H-NMR(6 prn, CDC13) 3.22 (s, 3H) , 3.77 (s, 3Η) , 5.27(s, 2Η), 5.41 (s, 2H) , 6.98- 7.03 (3H), 7.26-7.36 (3H) , 7.54 (1H), 8.11 (1H)
工程 4
N—メ トキシ一 N—メチルー [5— (Ν' ， Ν" —ジー t e r t—ブトキシカル ボニルアミジノ） 一 2—フエノキシメチルベンズイミダゾ一ル] 一 1—ァセトアミ
Figure imgf000184_0001
N—メ トキシ一 N—メチル一 （ 5—シァノ一 2—フエノキシメチ/レベンズイミダ ゾ一ル） ― 1—ァセトアミ ド （893mg) 、 ョゥ化メチル （1. 6m l ) 、 酢酸ァ ンモニゥム （295mg) から、 実施例 1 7の工程 1 2と同様にして、 N—メ トキ シ一 N—メチル一 （ 5—アミジノ一 2—フエノキシメチルベンズイ ミダゾ一ル） 一 1ーァセ トアミ ドを得た。 これとジー t e r t—ブチルジカーボネート （1. 1 1 g) から、 実施例 1の工程 1と同様にして、 標題化合物 （144mg) を得た。 但 し、 溶媒はテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) を用い、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶 液の代わりに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 10 rn 1 ) 、 を用いた。
'Η - M1K(6ppm,CDCl3) 1.57(s, 9H), 3.22 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 3Η), 5.25 (s, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 6.90-7.05 (m, 3H) , 7.25-7.35 (rn, 3H) , 7.94-8.19(m, 2H)
工程 5
N， N，ージ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1一 [2— （ベンゾチアゾールー 2—ィノレ） 一 2—ォキソェチノレ] 一 2—フエノキシメチルベンズイミダゾール一 5 —カノレボキシァミジン
Figure imgf000185_0001
ベンゾチアゾ一ル （4 2 m g ) のテトラヒ ドロフラン （5 m l ) 溶液に一 7 8。C で 1 . 6 6 M— n—ブチルリチウム—へキサン溶液 （0. 2 0 4 m l ) を滴下し、 同温で 1 0分間撹拌した。 次いで N—メ トキシー N—メチル一 5— [ (Ν' ， Ν" —ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ノレアミジノ） 一 2—フエノキシメチ/レベンズィ ミダゾ一ル] 一 1 一ァセトアミ ド （1 4 4 m g ) のテトラヒ ドロフラン （1 m l ) 溶液を滴下し、 同温で 3時問撹拌した。 反応終了後、 塩化アンモニゥム水溶液、 水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ 卜グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3 ) で精製し、 减圧乾燥して標題化合 物 （ 2 5 m g ) を得た。
l-N RC δ ppm, CDC13) 1.57 (s, 9H) , 5.45 (s, 2H) , 6.07 (s, 2H) , 6.898-6.95 (3H), 7. 17-7.22 (2H), 7.34(1H) , 7.63 (2H) , 7.97(1H) , 8.03(1H) , 8.22- 8.25 (2H) 工程 6
1 — [ 2— （ベンゾチアゾール一 2—ィル） 一 2—ォキソェチル] — 2—フエノ キシメチルベンズィミダゾール— 5—カルボキシァミジン 塩酸塩
Figure imgf000185_0002
N, Ν'—ジ一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 — [ 2— (ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 2—フエノキシメチルベンズイミダゾールー 5 —カルボキシアミジン （2 5mg) 、 トリフルォロ酢酸 （1 m l ) から、 実施例 1 9の工程 1 1 と同様にして標題化合物 （1 8mg) を得た。
'H-N R(6 pm, DMSO- ) 5.52 (s, 2H) , 6.32 (s, 2H) , 6.84-6.88 (m, 3H) , 7.13—7.18 (m, 2H)， 7.69-7.76 (m, 3H) , 7.93(d, 1H), 8.28-8.34 (m, 3H) , 9.01 (brs, 2H) , 9.32 (b rs, 2H)
実施例 53
トランス一 4一 [2- [4— ( 1—ァセ トイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキ シ） フエノキシメチル] 一 5—アミジノベンズイミダゾール一 1—イ^^アセチルァ ミノメチル] シクロへキサンカルボン酸 二塩酸塩の合成
工程 1
4—ベンジルォキシフエノキシ酢酸ェチル
Figure imgf000186_0001
4—ベンジ /レオキシフエノー 7レ （1 8. 34 g ) のテトラヒ ドロフラン （1 50 m l ) 溶液に氷冷下 60%水素化ナトリウム （4. 76 g) を加えて、 同温で 1 5 分問撹拌した後、 ブロモ酢酸ヱチル （1 4. 2m l ) を滴下して室温で 1 6時間撹 拌した。 反応終了後、 5 °/0塩酸を加えてへキサンで抽出し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させた。 溶媒を留去して得られた固体をへキサンで濾取し、 減圧乾燥して摞 題化合物 （2 1. 7 8 g) を白色固体として得た。
JH-N R( δρρπι, CDC13) 1.29 (tr, J=7.2Hz, 3H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 5.01(s, 2H), 6.84-6.92 (m, 4H) , 7.26-7.43 (m, 5H)
工程 2
4ーヒ ドロキシフエノキシ酢酸ェチル
Figure imgf000187_0001
4—ベンジルォキシフエノキシ酢酸ェチル （21. 78 g ) のテトラヒ ドロフラ ン （220m l ) 溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （3. 2 g) を用い 3気圧で 7 時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた固 体をジイソプロピルェ一テルで濾取し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 3. 88 g) を白色固体として得た。
'H-NMR(6ppni,DMSO-d6) 1. 9(tr, J=7.2Hz, 3H), 4.14 (q, J=7.2Hz,2H), 4.61(s, 2H) , 6.63-6.76 (m, 4H) , 8.95(s, 1H)
工程 3
4一 （ 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエノ キシ酢酸ェチル t-Bu
Figure imgf000187_0002
4ーヒ ドロキシピペリジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル （35. 59 g) 、 4—ヒ ドロキシフエノキシ酢酸ェチル （5 g) 、 トリフエニルホスフィン （4 6. 4 g) 、 ァゾジカルボン酸ジェチル （27. 8m l ) から、 実施例 37の工程 7と同様にして標題化合物 （23. 71 g) を得た。
Ή- MR ( 6 ppni, CDC13) 1. 0 (tr, J=7.2Hz, 3H) , 1.47(s, 9H), 1.73 (m, 2H) , 1.88(m, 2H) , 3.30 (m, 2H)， 3.70 (m, 2H) , 4.27 (q, 7.2Hz, 2H) , 4.33 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H)，
6.85 (s, 4H)
工程 4
4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—イノレオキシ） フエノ キシ酢酸
,0、
HO へ 、ノ NC02t-Bu 4一 （ 1— t e r t—ブトキシカノレボニノレピペリジン一 4一^ fノレォキシ） フエノ キシ酢酸ェチル （23. 71 g) のテトラヒ ドロフラン （34m l ) 、 エタノ一ル (34m l ) 混合溶液に氷冷下 1 N—水酸化リチウム水溶液 （68. 7 m 1 ) を滴 下し、室温で 20分間撹伴した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に 1 0% クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた固体をへキサン で濾取し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 9. 09 g) を得た。
'H-NMRC δ ppm, DMS0-d6) 1.40(s,9H), 1.49 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 4.40 (m, IH) , 4.58 (s, 2H) , 6.83(d, J=9.2Hz, 2H) , 6.91 (d, J=9.2Hz, 2H) 工程 5
N- [4一シァノ一2— [4一 （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン —4—ィルォキシ） フエノキシァセトアミ ド] フエニル] グリシン t e r t—ブ チノレエステノレ
NCゝ^^ N NC。2 t-Bu 、NH °
"C02 t-Bu
N— (2—ァミノ一 4—シァノフエ二ノレ） グリシン t e r t—ブチノレエステノレ (9. l l g) 、 4— (l— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4ーィノレ ォキシ） フエノキシ酢酸 （1 2. 94 g) から、 実施例 1 7の工程 8と同様にして、 標題化合物 （1 7. 1 1 g) を白色固体として得た。
'H- MR(Sppm,CDCl3) 1.47(s,9H), 1.50(s,9H), 1.71(m, 2H), 1.88(m,2H), 3.3 Km, 2H), 3.7 Km, 2H) , 3.82 (brd, 2H) , 4.37 (m, IH), 4.66 (s, 2H) , 4.99 (brtr， IH) , 6.58 (d, J=8.7Hz, IH), 6.89-6.97 (m, 4H) , 7.45(d, J=8.7Hz, IH), 7.57 (s, IH) , 8.07(brs, IH)
工程 6
5ーシァノー 2— [4一 （ 1— t e r t—ブトキシカルボニノレピペリジン一 4— ィルォキシ） フエノキシメチル] ベンズイミダゾ一ルー 1ー醉酸 t-Bu
Figure imgf000189_0001
N- [4—シァノ一 2— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボニノレビペリジン —4一^ fルォキシ） フエノキシァセトアミ ド] フエニル] グリシン t e r tーブ チルエステル （1 6. 9 1 g) の酢酸 （500m l ) 溶液を 7 5。じで 1 2時間撹拌 した後、 溶媒を留去して得られた残渣にトリフルォロ酢酸 （1 00m l ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣に氷を加え、 次いで水酸化ナトリウム水溶液を加えて生じた固体を濾取し、 水、 酢酸ェチルで順 次洗净して、 N— [4—シァノ一 2— [4 - (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエ ノキシァセトアミ ド] フエニル] グリシン （8. 64 2 g) を得た。 これと、 ジー t e r tーブチルジカーボネート （6. 9 6 g) 、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 (23. 4m l ) から、 実施例 1の工程 1 と同様にして、 標題化合物 （9. 506 g) を得た。
'H-N R( 6ppm,CDCl3) 1.46 (s, 911), 1.64(m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H), 5.12 (s, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 6.77 (d, J=9. lHz,2H), 6.88(d, J=9. lHz,2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.59(dd, J=l.2, 8.4Hz.1H),
8.10 (d, J=L 2Hz, 1H)
工程 7
トランス一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸
Figure imgf000189_0002
トランス一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボン酸 （7 g) 、 塩化チォニル ( 1 1. 6m l ) から常法に従って、 標題化合物 （8. 8 g) を得た。 'H-NMR(6 ppm, DMSO-d6) 0.98 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 1.55 (m, HI), 1.82 (m, 2H) , 1.91(m, 2H), 2.25 (m, 1H) , 2.26 (m, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 8.07 (brs, 3H)
工程 8
2 - [4 - ( 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン— 4—ィルォキシ） フエノキシメチ^^] — 5—シァノ一 1— (トランス一 4—メ トキシカルボ二ルシク 口へキシノレメチノレカルノくモイノレメチノレ) ベンズィミダゾ一ノレ
Figure imgf000190_0001
5—シァノ一2— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカノレボニノレビペリジン一 4一 ィルォキシ） フエノキシメチル] ベンズイミダゾ一ルー 1一酢酸 （1. 1 g) 、 ト ランス一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩
(452 m g ) 、 N—メチ /レモノレホリン （0. 263m l ) 、 1—ヒ ドロキシベン ゾトリアゾ一ル水和物 （293mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 （437mg) から、 実施例 1 7の工程 10と同様 にして標題化合物 （1. 3 7 g) を得た。
NMR(S ppm,CDCl3) 0.79 (m, 2H) , 1.27(m, 3Η) , 1. 6 (s, 9Η) , 1.55 (rn, 2Η) , 1.72 (m, 2Η), 1.85(m, 4H) , 2.09 (m, 1H) , 3.02(tr,2H), 3.30 (m, 2H) , 3.64(s, 3H), 3.67 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H)， 4.97 (s, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 5.66 (brtr, 1H) ,
6.87(d, J-9.0Hz,2H), 6.95(d, J=9.0Hz,2H), 7.48 (1H), 7.61 (1H), 8.14(lH) 工程 9
2— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチノレ] — 1一 （トランス一 4—メ トキシカノレポニノレシクロへキシノレメ 手ルカ/レバモイルメチノレ） ベンズィミダゾールー 5一カルボキシァミジン
Figure imgf000191_0001
2- [4- ( 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] 一 5—シァノ一 1— (トランス一 4—メ トキシカルボ二 シク 口へキシルメチルカルバモイルメチル） ベンズイミダゾール （1. ！ g) のピリジ ンートリエチルァミン （5 ： 1 ) 混合溶液 （3 0m l ) に、 氷冷下硫化水素を吹き 込み、 室温で 1 2時間撹拌した。 反^終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をトル ェンで濾取し、 得られた固体にアセ トン （3 Om 1 ) 、 ヨウ化メチル （1. 3m l ) を加えて還流下 1時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 減圧乾燥して、 2— [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一イノレオキシ） フエノ キシメチノレ] — 1— (トランス一 4—メ トキシカノレポ'ニノレシクロへキシノレメチノレ力 ルバモイルメチル） ベンズィミダゾール一 5—カルボチオイミ ド酸 メチルエステ ル （ 1. 8 1 9 g ) を得た。 このうち 60 6rngをェタノール （1 Om l ) に溶解 し、 室温で酢酸アンモニゥム （80mg) を加えて 7 5 °Cで 3時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール = 9 5 ： 5〜9 3 ： 7) で精製し、 減圧乾燥して標題化合 物 （ 34 1 m g ) を得た。
IH-NMR(0ppm,IJMS0-d6) 0.91 (m, 2H) , 1.20-1.55 (m, 14H), 1.70 (m, 2H), 1.86(m, 4H) , 2.18 (m, 1H), 2.94 (brtr, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H), 3.62(m, 2H) , 4.40(m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.30 (s, 2H) , 6.91 (d， J=9.0Hz, 2H)， 6.99 (cl, J=9.0Hz, 2H) , 7.70 (1H), 7.78 (1H), 8.21 (1H), 8.35 (brtr, 1H) , 8.79 (brtr, 1H) , 9.26 (brtr, 1H)
工程 1 0
トランス一 4— [2 - [4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキ シ） フエノキシメチル] 一 5—アミジノベンズイミダゾ一ルー 1—ィルァセチルァ ミノメチル] シクロへキサン力ノレボン酸 二塩酸塩
Figure imgf000192_0001
2 - [4一 （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (トランス一 4—メ トキシ力/レポニノレシクロへキシノレメ チルカルバモイルメチル） ベンズィミダゾール一 5—カルボキシァミジン （34 1 mg) 、 トリフルォロ酢酸 （5m l ) から、 実施例 1 9の工程 1 1 と同様にして、
2 - [4 - (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (トランス —4ーメ トキシカルボニルシクロへキシルメチルカノレバモイルメチル） ベンズイミ ダゾ一ル一 5—力ルボキシァミジン （ 299 m g ) を得た。 これ （205mg) の メタノール （1m l ) 溶液に、 室温で 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 57m
1 ) を加えて 1 5時間撹拌した。 反応終了後、 1 N—塩酸 （0. 944m l ) を加 えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して得られた残渣にメタノール （5m l ) 、 トリェチ ルァミン （0. 439m】） 、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （1 95mg) を加 えて室温で 1 5時問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣を HP L C (40%メタノ一ルー水、 0. 05%トリフルォロ酢酸） で分取した。 希塩酸を 加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （78mg) を得た。
実施例 54
トランス一 4— [2— [4 - ( 1—ァセ トイミ ドイルピペリジン一 4 fルォキ シ） フエノキシメチル] —5— （N—メチルアミジノ） ベンズイミダゾ一ルー 1一 ィルァセチルアミノメチル] シクロへキサンカルボン酸 二塩酸塩の合成 工程 1
N—メチル一 2— [4— （ 1— t e r t—ブトキシカルボニノレピペリジン一 4— ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (トランス一 4ーメ トキシカルボ二ルシク 口へキシルメチルカルバモイルメチル） ベンズィミダゾールー 5—カルボキシァミ ジン
Figure imgf000193_0001
2 - [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (トランスー4ーメ トキシカルボニルシクロへキシルメ チルカルバモイルメチル） ベンズィ ミダゾール一 5—カルボチオイミ ド酸 メチル エステル （606mg) 、 メチルァミン塩酸塩 （70mg) 、 酢酸ナトリウム （8 5mg) から、 実施例 53の工程 9と同様にして標題化合物 （447mg) を得た。
'H-NMRCSppm, DMS0-d6) 0.91 (m, 2H) , 1.16— 1.55 (m, 14H)， 1.70 (m, 2ト 1〉， 1.85 (m, 4H) , 2.18 (m, 1H), 2.94(brtr, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.61(m, 2H) , 4.42 (m, 1H) , δ.10 (s, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 6.91 (d, J=9.0Hz, 2H) , 6.99 (d, 9. UHz, 2H) ,
7.64(dd, J=l.5, 8.5Hz, 1H) , 7.77 (d, J=7.77Hz, 1H) , 8.11 (d, J=l.5Hz, 1H),
8.34 (brtr, 1H)
工程 2
トランス一 4— [2- [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキ シ） フエノキシメチル] _5— （N—メチルアミジノ） ベンズイミダゾ一ルー 1— ィルァセチルアミノメチル] シクロへキサンカルボン酸 二塩酸塩
Figure imgf000193_0002
N—メチルー 2— [4一 ( 1 - ブトキシカルボニルピペリジン一 4 イノレオキシ） フエノキシメチノレ] — 1一 （トランス一 4ーメ トキシ力/レポニノレシク 口へキシルメチルカルバモイノレメチル） ベンス'ィミダゾールー 5—カルボキシァミ ジン （447mg) 、 トリフルォロ酢酸 （5m l ) 、 及び 1 N—水酸化ナトリウム 水溶液 (2. 1 5m l ) , トリェチルァミン （0. 599m l ) 、 ェチルァセトイ ミデート塩酸塩 (265mg) から、 実施例 53の工程 10と同様にして標題化合 物 （ 149 m g ) を得た。
'H-NMRCSppm, D S0-dfi) 0.8-1.0(m, 2H) , 1.12-1.42 (m, 3Η) , 1.71 (m, 4Η) ,
1.86 (m, 2Η), 1.92-2.18 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 3.05 (d, 3H) , 3.42- 3.88 (rn, 4H) , 4.58 (m, 1H) , 5.19(s, 2H), 5.37 (s, 2H) , 6.96(d, J=9.3Hz,2H),
7.04(d, J=9.3Hz,2H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.85(d, J=8.7Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H),
8.63 (brtr, 1H) , 8.87 (brs, 1H) , 9.01(brs, 1H), 9.43 (brs, 1H) , 9.53 (brs, 1H) ,
9.94 (brs, 1H)
実施例 55
トランス— 4一 [2— [4— （1—ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] —5— [ァミノ （ヒ ドロキシィミノ） メチル] ベンズイ ミダゾ 一ルー 1—ィルァセチルアミノメチル] シクロへキサンカルボン酸 二塩酸塩の合 成
工程 1
2— [4一 （1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエノキシメチル] —1— (トランス一 4ーメ トキシカルボニルシクロへキシルメ チノレカノレバモイ メチル） ベンズイミダゾールー 5—カ^^ボキサミ ドォキシム
Figure imgf000194_0001
2 [4一 （1一 e r ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (トランス一 4ーメ トキシカルボニルシクロへキシルメ チルカルバモイルメチル） ベンズィミダゾ一ル一 5—カルボチオイミ ド酸 メチル エステル （606mg) 、 ヒ ドロキシァミン塩酸塩 (72mg) 、 酢酸ナトリウム (85mg) から、 実施例 53の工程 9と同様にして標題化合物 （1 81 mg) を 得た。
Ή-NMR ( ό ppm, DMS0-d6) 0.90 (m, 2H) , 1.15-1.55 (m, 14H), 1.70(m, 211), 1.86 (m, 4H) , 2.19 (rn, 1H) , 2.94(tr, 2H), 3.16 (m, 2H) , 3.58(s, 3H), 3.65 (m, 2H) , 4.40 (m, 1H), 5.00 (s, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 5.92 (brs, 1H) , 6.91 (d, J二 9. OHz, 2H) , 7.00 (d, J=9. OHz, 2H)， 7.49 (1H), 7.63(1H), 7.95(1H), 8.27 (brtr, 1H) , 9.59 (brs, IH)
工程 2
トランス一 4 - [ 2— [4一 （1—ァセトイ ミ ドイノレビペリジン一 4一ィルォキシ） フエノキシメチル] 一 5— [ァミノ （ヒ ドロキシィミノ） メチル] ベンズイ ミダゾ ール一 1—ィルァセチルアミノメチル] シクロへキサンカルボン酸 二塩酸塩
Figure imgf000195_0001
2— [4一 （1一 t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1— (トランス一 4—メ トキシカルボニノレシクロへキシルメ チルカルバモイルメチル） ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミ ドォキシム （1 8 1 mg) 、 トリフルォロ酢酸 （5m l ) 、 及び 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 （0, 66 9m l ) , トリエチルァミン （0. 1 87m 1 ) 、 ェチルァセトイミデ一ト塩 酸塩 （ 83 m g ) から、 実施例 53の工程 10と同様にして標題化合物 （ 22 m g ) を得た。
'II-N R( ό ppm, DMS0-d0) 0. S-l.0(m, 2H) , 1.12-1.42 (m, 3H) , 1.71(m,4H),
1.86 (m, 2H), 2.04 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.94 (m, 2H) , 3.45-3.60 (m, 211), 4.58 (m, 111), 5.14 (s, 2H), 5.34 (s, 2H) , 6.95 (d, J=9.0Hz,2H), 7.02(d, 9.0Hz, 2H) ,
7.64 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.10 (s, 1H) , 8.49 (brtr, 1H) ,
8.74(brs, 1H), 8.98(brs, 1H), 9.29 (brs, 2H) , 11.20(brs, 1H), 12.86 (brs, 1H) 実施例 56
2— [4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1—フエナシ ルベンズィミダゾールー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩
工程 1
3, 4-ジァミノベンゾニトリル
Figure imgf000196_0001
2—ニ トロ一 4ーシァノア二リン （2. 21 g) のエタノール （44m l ) 溶液 中、 7. 5%パラジウム炭素 （32 Omg) を用い常圧で 2時問かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた残渣にクロ口ホルムを加え て生じた固体を濾取し、 减圧乾燥して標題化合物 （474mg) を得た。
Ή-NMR ( b ppm, D S0-d6) 4.82—4.85 (2H) 5.41-5.43 (2H) , 6.54 (d, J=8.1Hz, 1H) , 6.75 (d, ]=2.1Hz, 1H)， 6.79 (dd, J-2.1 8.1Hz, 1H)
工程 2
4— [4— (2—アミノー 5—シァノフエ二ノレカノレバモイノレメ トキシ） フエ二ノレ ォキシ] ピペリジン一 1—力ノレボン酸 t e r tーブチノレエステノレ
Figure imgf000196_0002
3, 4—ジアミノベンゾニトリル （474mg) 4— (1— t e r t—ブトキシ カルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエノキシ酢酸 （1. 25 g) のテトラ ヒ ドロフラン （50m l ) 溶液に、 氷冷下 1—エトキシカルボニル一 2—エトキシ 一 1 2—ジヒ ドロキシキノリン （1. 06 g) を加えて室温で 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣にクロ口ホルム、 へキサンを加えて生じ た固体を濾取し、 減圧乾燥して標題化合物 （1. 55 g) を得た。
LH-NMR(6 pm, CDC1,) 1.47(s,9H), 1.74 (m, 2H) , 1.90 (m, 2Η) , 3.32 (m, 211) , 3.70 (m, 2Η) , 4.28 (brs, 2Η) , 4.38 (m, 1Η) , 4.64(s, 2H), 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.92(s,4H), 7.37(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=l.8Hz, 1H) , 8.10 (brs, 1H) 工程 3
2 - [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一^ Tルォキシ） フエノキシメチル] 一 5—シァノベンズィミダゾ一ル
Figure imgf000197_0001
H
4— [4一 （2—ァミノ一 5—シァノフエ二ルカルバモイルメ トキシ） フエニル ォキシ] ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル （ 1. 52 g) から、 実施例 1 9の工程 8と同様にして標題化合物 （1. 04 g) を得た。
'H-NMR(6ppm, CDC13) 1.47 (s, 9H), 1.73 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 5.36(s, 2H), 6.86-6.96 (m, 4H) , 7.54 (s, 1H)
工程 4
2 - [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエノキシメチノレ] 一 5—シァノ一 1一フエナシノレベンズィ ミダゾ一ル
Figure imgf000197_0002
2 - [4 - ( 1一 t e r t—ブトキシカノレボニルピペリジン一 4一イノレオキシ） フエノキシメチル] — 5 _シァノベンズイミダゾール （9 l 5mg) のジメチルホ ルムァミ ド （1 5m l ) 溶液に、 氷冷下 60 %水素化ナトリウム （90mg) を加 えて同温で 20分問撹拌した後、 フエナシルブロミ ド （426mg) を加えて室温 で 1 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣 を HPLC (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 3) で精製し、 標題化合物 （385mg) を得た。
'H-NMRCSppm.CDClj) 1.46(s,9H), 1.68 (m, 2H) , 1.83(m, 2Η)， 3.27 (m, 211), 3.66 (m, 2H) , 4.29 (m, 1H) , 5.34(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.75-6.82(m,4H), 7.27(1H), 7.54 (1H), 7.59 (2H) , 7.72(t.r, 1H), 8.02 (2H) , 8.15 (1H)
工程 5
2— [4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] 一 1—フエナシ ルベンズィミダゾールー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩
Figure imgf000198_0001
2— [4— (1一 t e r t—ブトキシカノレホニノレビぺリジン一 4—イノレオキシ） フエノキシメチル] — 5—シァノ一 ] —フエナシルベンズィミダゾール (1 82m g) 、 硫化水素、 ヨウ化メチル （0. 204m l ) 、 酢酸アンモニゥム （38mg) から、 実施例 53の工程 9と同様にして、 2— [4— (1 - t e r t一ブトキシカ ノレボニノレビペリジン一 4—ィ/レオキシ） フエノキシメチノレ] 一 1一フエナシルベン ズィミダゾ一ルー 5—カルボチオイミ ド酸 メチルエステル （1 27 m g ) を得た。 これのクロ口ホルム （1m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 m l ) を加えて 5分間 撹拌した後、 溶媒を留去して得られた残渣をメタノールに溶解し、 1 0%塩化水素 一メタノール （0. 5m】） を加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 09 m g ) を得た。 'H-NMR( δ ppm, DMS0-d6) 1.77 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H), 3. I5(m, 2H) , 4.45 (m, 1H), 5.37 (s, 2H) , 6.18 (s, 2H) , 6.78-6.86 (m, 4H) , 7.59-7.84 (m, 5H) , 8.09 (d, 2H) , 8.26 (s, 1H), 8.80-9.10 (m, 4H) , 9, 33(brs, 2H)
実施例 5 7
2 - [4- ( 1一ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメ チル] ― 1—フエナシルべンズィミダゾール一 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩 の合成
Figure imgf000199_0001
2— [4— (ビペリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメチル] — 1一フエナシ ルベンズィミダゾ一ル一 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩 （ 8 5 m g ) 、 トリエ チルァミン （0. 1 28m I ) 、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 (5 7mg) から 実施例 2 9の工程 1と同様にして、 2— [4一 （ 1—ァセ卜イミ ドイルピぺリジン 一 4一イノレオキシ） フエノキシメチル] — 1—フエナシルべンズイミダゾ一ル一 5 一カルボキシアミジンを得た。 これにィソプロパノールを加えて生じた固体を濾取 し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 7mg) を得た。
'Η -龍 ( δ ppm, DMS0-d6) 1.69 (m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H), 4.52 (m, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 6.19 (s, 2H), 6.80 (d, J=9.0Hz， 2H) , 6.86 (d, J-9.0Hz, 2H), 7.63(tr, 2H), 7.71-7.79 (m, 211), 7.83(1H), 8.10 (2H), 8.26 (s, 1H), 8.60, 8.95, 9.20, 9.31 (6H)
実施例 58
2— [2 - [4—エ トキシカルボニル一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン —4—ィル] ェチル] — 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズィミダ ゾ一ル一 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩の合成 工程 1
4—エトキシカルボニル一 4— [2— （1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチ ル] ピペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000200_0001
― t e r t一ブトキシカノレボニノレイソニペコチン酸 ェチノレエステノレ (500 mg) 、 1. 5M—リチウムジイソプロピルアミ ド一テトラヒ ドロフラン溶液 （1. 6m l ) 、 2 - (2—ブロモェチル） ー 1， 3—ジォキソラン （0. 27m l ) か ら実施例 10の工程 5と同様にして、 標題化合物 （520mg) を得た。
'H—NMl Sppm, CDC13) 1.26 (tr, J=7.2Hz, 2H) , 1.35 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H), 1.62(m, 4H), 2.07-2.11 (m, 2H) , 2.88 (m, 211), 3.81-3.97 (m, 6H) , 4.17(q, J=7.2Hz, 2H) ,
4.81 (tr, 1H)
工程 2
4一エトキシカルボニル一 4— [2— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチ ル] ピぺリジン一 1—力/レボン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000200_0002
4—エ トキシカノレボニノレ一 4— [2— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィノレ） ェチ ル] ピぺリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t _ブチルエステル ( 450 m g ) のク ロロホルム （2m l ) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を加えて数分撹拌した c 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて齚 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥さ せ、 溶媒を留去して 4— [2 - (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチル] ピぺ リジン一4—カルボン酸 ェチルエステルを得た。 次いで、炭酸水素ナトリ ウム （1 27mg) 、 ベンジルォキシカルボニルクロライ ド （0. 22m l ) から、 実施例 1 0の工程 1と同様にして、 標題化合物 （460mg) を得た。
工程 3
4—エ トキシカノレポ-ノレ一 4一 （ 2—ホノレミノレエチノレ） ピぺリジン一 1一力ノレボ ン酸 ベンジ /レエステノレ
Figure imgf000201_0001
4一エトキシカルボ二ルー 4— [2— (1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチ ル] ビぺリジン一 1—カルボン酸 ベンジルエステル （460mg) をテトラヒ ド 口フラン （5m l ) に溶解し、 氷冷下濃塩酸 （5m l ) を滴下して室温で 1時間撹 拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を開け、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： アセ トン =5 ： 1) で精製し、 標題化合物 （300mg) を得た。
'Η- NMR(Sppm,CDCl3) 1.27 (tr, J=7.2Hz, 3H) , 1.36 (m, 2H) , 1.85 (tr, J=8.0Hz, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.43 (tr, J=8.0Hz, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.18 (q, J=7.2Hz， 2H) , 5.12 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H) , 9.74 (s, 1H)
工程 4
シク口へキシルカルバモイルメチルカルバミン酸 ベンジルエステノレ H
Bn02CNH' ヽ
Ν— （ベンジルォキシカルボ-ル） グリシン （13. 21 g) 、 1—ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール水和物 （ 9. 3 9 g) のジメチルホルムァミ ド （ 92 m】） 溶 液に、 シクロへキシルァミン （7. 95m l ) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 （13. 32 g) 、 を加えて室温で 7時間 撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチル、へキサンから再結晶し、標題化合物（1 6. 799 g) を得た。
- MR(6ppm, CDC13) 1.13 (m, 3H) , 1.35 (m, 2Η), 1.67 (m, 3H) , 1.86{m.2H), 3.76 (m, 1H) , 3.82 (d, J-5.7Hz, 2H), 5.13(s, 2H), 5.41 (brs, 1H), 5.81 (brs, 1H) , 7.32-7.37 (m， 5H)
工程 5
4— (シクロへキシルカルバモイルメチルァミノ） 一 3—ニ トロべンゾニ トリノレ
Figure imgf000202_0001
シクロへキシルカノレバモイ ·/レメチノレカルノくミン酸 ベンジノレエステル (1 6. 3 59 g) をエタノール （ 1 64m 1 ) 溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （3. 24 g) を用いて常圧で 8時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒 を留去して得られた残渣をエタノール （50m l ) 、 ィソプロパノール （50m l ) の混合溶液に溶解し、 4—クロ口一 3—ニト口べンゾニトリノレ （ 8 · 23 g ) 、 ト リエチルァミン （7. l m l ) を加えて還流下 6時間撹拌した。 反応終了後、 還流 下で水を加えて氷冷し、 生じた固体を濾取して水、 ジイソプロピルヱ一テルで順次 洗浄し、 標題化合物 （10. 21 1 g) を得た。
- NMR(Sppm,CDC]3) 1.13 (ra, 3H) , 1.38 (ra, 2H) , 1.70 (m, 3H) , 1. 1 (m, 2H) , 3.84 (m, 1H), 4.01 (d, J=5.4Hz,2H), 5.76 (brd, 1H), 6.81 (d, J=8.7Hz, 1H),
7.65 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.1Hz, 1H) , 8.81 (brtr, 1H)
工程 6
3—アミノー 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチルァミノ） ベンゾニ トリル
Figure imgf000202_0002
4— (シクロへキシルカノレバモイルメチルァミノ） 一 3—ニトロべンゾニトリノレ (3. 64 g) をテトラヒ ドロフラン （1 0 Om 1 ) 溶液中、 7. 5%パラジウム 炭素 （1. l g) を用いて常圧で 40分かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト 濾過し、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 （3. 2 74 g) を得た。
'H-N R( δρρπι, DMS0-d6) 1.21 (m, 5H) , 1.52-1.72 (m, 5H) , 3.57 (m, 1H),
3.70 (d, 1=5.7Hz, 2H) , 4.97(brs, 2H) , a.74 (d, J=5.7Hz, 1H) , 6.30 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.82 (d, J=l.8Hz, 111), 6.92 (dd, J-l.8, 8.4Hz, 1H) , 7.80(brd, 1H)
工程 7
4— [2— [5—シァノ一 2— （シクロへキシルカルバモイルメチルァミノ） フ ェニルカルバモイル] ェチル] — 4—エトキシカルボニルピペリジン一 1一カルボ ン酸 ベンジノレエステノレ
Figure imgf000203_0001
4—エトキシカルボニル一 4一 （2—ホルミルェチル） ピぺリジン一 1—カルボ ン酸 ベンジルエステル (5 0 mg ) の t e r t—ブタノ一ル （1 m l ) 溶液に、 リン酸二水素ナトリウム水溶液 （25mg_/0. 5m l ) 、 アミレン （0. 0 6m 1 ) 、 亜塩素酸ナトリウム水溶液 （40mgZ0. 5m l ) を加えて室温で 1時間 撹拌した。 反応終了後、 塩酸、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミ ド （1 m l ) に溶解し、 3—ァ ミノ一 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチルァミノ） ベンゾニトリノレ （3 9 m g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物 （2 1 mg) 、 1— (3—ジメチ ルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 （3 0m g) を加えて室温
20】 で 1 2時問撹拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて齚酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルより再結晶し、 減圧乾燥して標題化 合物 （5 1 mg) を得た。
'H-NMR(6ppm, CDC13) 1.29 (tr, J=7.2Hz, 3H) , 0.95-1.76(rn, 12H), 1.99(m, 2H) , 2.18 (m, 2H), 2.44 (tr, 211) , 2.96 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H), 3.90(d, J=6.3Hz, 2H),
4.00 (m, 2H) , 4.17(q, 7.2Hz, 2H), 5.12(s, 2H)， 5.22(tr, J=6.3Hz, 1H) , 6.59 (1H), 6.82 (1H), 7.31-7.44 (m, 8H)
工程 8
2— [2— （ 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4一エトキシカルボニルピペリジ ン一 4—ィノレ） ェチノレ] — 5—シァノー 1— (シク ロ.
べンズィミダゾ一ノレ
Figure imgf000204_0001
4— [ 2 - [5—シァノ一 2— (シクロへキシルカノレバモイルメチルァミノ） フ ェニルカルバモイル] ェチル] — 4一エトキシカルボニルピペリジン一 1—カノレボ ン酸 ベンジルエステル （3 0 Om g) の酢酸 （ 1 0 m 1 ) 溶液を、 1 00 で 2 4時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗净した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 3) で精製 し、 減圧乾燥して標題化合物 （200mg) を得た。
'H-NMRCa ppm, CDC13) 0.8-1.75 (m, 13H), 1.80(m,2H), 2.22 (m, 4H) , 2.84 (tr, 2H) , 3.01 (m, 2H), 3.77 (m, 1H) , 3.8δ-4.05 (m, 4H) , 4.72(s,2H), 5.13 (s, 2H) , 5.91(d, 1H) , 7.26-7.45 (m, 6H) , 7.54 (1H), 8.01(1H) 工程 9
2- [2- (4—エ トキシカルボニルピペリジン一 4—ィル） ェチル] 一 5—シ ァノ一 1— (シク口へキシノレ力ルバモイノレメチノレ） べンズィ ミダゾーノレ
Figure imgf000205_0001
2— [ 2— (1—ベンジ /レオキシカルボニル一 4ーェ トキシカルボニルピペリジ ンー 4ーィノレ） ェチル] — 5—シァノ一 1一 （シクロへキシルカノレバモイルメチル） ベンズィミダゾ一ル （ 200 m g ) 、 7 - 5 %パラジゥム炭素 （ 1 0 0 m g ) 、 ギ 酸アンモニゥム （I 0 5mg) より、 実施例 1 4の工程 2と同様にして標題化合物 (1 5 Omg) を得た。
'H-NMR(6 pm, CDC13) 0.9-1.85 (m, 12H), 1.2fi(t.r,.J=7.2Hz,3H), 2.15-2.25 (m, 4H) , 2.68 (m, 2H) , 2.85 (tr, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.98(q, J=7.2Hz, 2H) , 4.73(s,2H), 6.04(d, 1H) , 7.37 (1H), 7.53 (1H), 8.01(1H)
工程 1 0
2 - [2 - [4—エトキシカルボニル一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン —4—ィル] ェチル] — 5—シァノ一 1一 （シクロへキシルカノレバモイルメチノレ） ベンズィミダゾ一ノレ
Figure imgf000205_0002
2— [2— (4—エトキシカノレボニノレビペリジン _ 4—ィル） ェチノレ] 一 5—シ ァノ— 1— (シク口へキシルカノレバモイルメチル） ベンズィ ミダゾ一ノレ （ 1 50m g) 、 4一クロ口ピリジン塩酸塩 (4 8 m g) 、 トリェチルァミン （ 0. 1 4m l ) から、 実施例 1 0の工程 7と同様にして標題化合物 （1 1 Omg) を得た。
'Η- R(S ppm,CDCl3) 0.95-1.40 (m, 6H), 1.28(tr, J=7.2Hz, 3H), 1.82 (m, 2H),
2.25 (tr, J=7.6Hz, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 2.87 (tr, J=7.6Hz, 2H)， 3.02 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) ,
3.80 (m, IH) , 4.03(q, J=7.2Hz, 2H), 4.73 (s, 2H) , 5.97 (d, IH) , 6.65(d, J=6.6Hz, 2H), 7.35 (IH), 7.54 (IH), 8.01 (111), 8.26 (d, 6.6Hz, 2H)
工程 1 1
2— [2— [4—エトキシカルボニル一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン —4—ィル] ェチル] — 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ル— 5—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000206_0001
2— [2— [4—エトキシカルボニル一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン 一 4ーィル] ェチル] — 5—シァノ一 1一 （シクロへキシルカノレバモイルメチル） ベンズィミダゾ一ル （ 1 00 m g) 、 ョゥ化メチル （ 1 m】） 、 酢酸アンモニゥム (22mg) 、 酢酸ナトリウム （23mg) 、 から実施例 38の工程 8と同様にし て標題化合物 （6 Omg) を得た。
Ή-NMR ( δ ppm. DMS0-d6) 1.10— 1.38 (m, 8H) , 1.50-1.70 (m, 7H) , 2.10 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.5l(m, IH), 4.92(s,2H),
7.20 (d, J=7.0Hz, 2H) , 7.66 (s, 211), 8.08 (s, IH) , 8.22 (d, J-7. OHz, 2H) ,8.37 (d, IH) ,
8.94 (s, 2H), 9.20 (s, 2H) , 13.34(brs, IH)
実施例 59
4— [2— [5—アミジノー 1 _ (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズ ィ ミダゾ—ル— 2一ィル] ェチル] — 1— (ピリジン一 4一^ Γル） ピぺリジン— 4 一力ルボン酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000207_0001
2 - [2 - [4一エ トキシカルボ二ルー 1— (ピリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン 一 4—ィル] ェチノレ] — 1— (シクロへキシルカノレバモイノレメチノレ） ベンズイミダ ゾール一5—カルボキシアミジン 二塩酸塩 （50mg) 、 濃塩酸 （1. 5m l ) から、 実施例 7と同様にして標題化合物 （20mg) を得た。 但し、 精製は分取用 HPLC (30〜50%メタノ一ルー水） を行った。
'Η— NMR(Sppm,DMSO— d6) 1.19 (m, 5H) , 1.65(m, 7H) , 2.17 (m, 4H) , 2.87(m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 5.01(s, 2H), 7.19 (2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 1H),
7.77(d, J=8.7Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) , 8.21 (2H), 8.56 (d, 1H) , 9.07 (brs, 2H) , 9.34(brs,2H), 13.56 (brs, 1H)
実施例 60
1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 2— [N— [1— (ピリジン一 4 一ィル） ピぺリジン一 4—ィル] —N—エトキサリルアミノメチル] ベンズイミダ ゾ一ルー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩の合成
工程 1
1— (ピリジン一 4—ィノレ） ビぺリジン一 4一カノレバミン酸 ベンジ /レエステノレ
Bn02CNH— ^ N— ^ N
1— (ピリジン一 4一^ Tル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （ 1 1. 1 8 g) 、 ト リェチルァミン （ 1 1. 3m l ) のジメチルホルムァミ ド （ 1 1 0 m 1 ) 懸濁溶液 に、 室温でジフエニル燐酸ァジド （1 2. 9m l ) を加えて 80 °Cで 30分間撹拌 した後、 同温でベンジルアルコ一ル （6. 1 7m l ) を加えて 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム ： メタノール = 99 ： 1〜95 ： 5) で精製し、 減圧乾燥して標題 化合物 （ 9. 46 g ) を得た。
'Η— N R(Sppm,CDCリ 1.45 (m, 2H) , 2. Οδ (in, 2Η) , 2.98 (m, 2Η) , 3.79(m, 3Η) , 4.82(brd, 1H), 5.10(s,2H)( 6.64 (dd, J=l.2, 5. lHz,2H), 7.29-7.41 (m, 5H) , 8.25(dd, J=l.2, 5.1Hz, 2H)
工程 2
4—ァミノ一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン
Figure imgf000208_0001
1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—力ルバミン酸 ベンジルエステル (9. 46 g) のエタノール （95m 1 ) 溶液中、 7. 5%パラジウム炭素 （3.
57 g) を用いて 3気圧で 3時間かけて水素化した。 反応終了後、 セライ ト濾過し、 溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物 （5. 38 g) を得た。
'H-NMR( δ ppm,DMSO-dfi) 1.22 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 2.87 (m, 3H) , 3.82 (m, 2H) , 6.78 (d, J=6. δΗζ, 2H)， 8.11 (d, J=6.51 Iz, 2H)
工程 3
2—クロロメチノレ一 1— (シクロへキシノレカノレバモイノレメチノレ） 一5—シァノベ ンズイミダゾール
Figure imgf000208_0002
窒素雰囲気下、 クロロァセ トニトリノレ （3. 9m l ) のメタノール （1 66m l ) 溶液に、 ナトリウムメ トキシド （3. 29 g) を加え、 室温で 40分間撹拌した。 次いでメタンスルホン酸 （7. 91 m l ) 、 3—アミノー 4一 （シクロへキシルカ ルバモイルメチルァミノ） ベンゾニトリル （8. 3 g) を加えて 3時間撹拌した。 反応終了後、 水 （1 66in l ) を加えて、 析出した固体を濾取し、 少量の水で洗浄 した後、 得られた固体をへキサン、 テトラヒ ドロフラン混合溶液中で撹拌し、 濾取 し減圧乾燥して標題化合物 （9. 30 g) を得た。
]H-MR ( δ ppm, DMSO-dfi) 1.22 (m, 5H) , 1.57 (m, 1H), 1.74 (m, 4H) , 3.55 (m, 111) , 5.02-5.03 (m, 4H) , 7.69 (s, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 8.34(brd, 1H)
工程 4
1 - (シクロへキシルカノレバモイ メチル） 一 5—シァノ一 2— [ 1 - (ピリジ ンー 4一ィル） ピぺリジン一 4ーィルアミノメチノレ] ベンズイ ミダゾ一ル
Figure imgf000209_0001
4—アミノー 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン （ 1 · 9 1 g) 、 2—クロ ロメチノレー 1— (シクロへキシルカノレバモイルメチル） 一 5—シァノベンズイ ミダ ゾール （3. 2 5 g ) 、 ト リェチルァミン （2. 74m l ) のジメチルホルムアミ ド （1 5m l ) 溶液を室温で 1 日問撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られ た残渣をクロ口ホルムで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール = 9 ： 1、 1。/0アンモニア水） で精製し、 減圧乾燥して標 題化合物 （ 1. 464 g ) を得た。
!H-NMR(appm, CDC13) 0.84-1.08 (m, 3H) , 1.26 (m, 2Η) , 1.43 (rn, 2Η) , 1.50 (m, 3Η) , 2.06 (m, 2Η) , 2.84-3.00 (m, 3Η) , 3.68 (m, 1Η) , 3.89 (m, 2H) , 4.17 (s, 2H), 4.87 (s, 2H) , 6.62-6.67 (m, 3H) , 7.49 (1H), 7.56 (1H), 8.04(1H)， 8.24 (2H)
工程 5
1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 5—シァノ一 2— [N— [ 1 — (ピ リジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4一ィル] 一 N—エ トキサリルアミノメチル] ベ ンズィ ミダゾール
Figure imgf000210_0001
1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） 一5—シァノ一2— [1— (ピリジ ン一4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルアミノメチル] ベンズイミダゾ一ル （203 mg) 、 トリエチルアミン （0. 1 8m 1 ) のクロロホルム （5m l ) 溶液に、 塩 化シユウ酸ェチル （0. 1 1 9m l ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えてクロロホルムで抽出し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した u 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 95 : 5、 1 %アンモニア水） で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （2ひ 5mg) を得た。
'H-NMR( δ ppm, CDC13) 1.04-1.36 (m, 611), 1.39(tr, J-7.2Hz, 3H) , 1.83 (m, 3H) , 1.94-2.15(m, 4H) , 2.86 (m, 2H) , 3.65 - 3.90 (m， 2H) , 4.01 (m, 2H) , 4.40 (q, J=7.2Hz, 2H) , 4.73(s, 2H), 4.90 (s, 2H) , 6.27 (1H), 6.65(d, 6.3Hz, 2H) , 7.43 (1H), 7.54 (1H), 8.00 (1H), 8.27 (cl, J=6.3Hz, 2H)
工程 6
1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） 2— [N- [1— (ビリジン一 4 —ィル） ピぺリジン一 4—ィル] —N—エトキサリルアミノメチル] ベンズイミダ ゾ一ル一 5—力ルポキシァミジン 二塩酸塩
Figure imgf000211_0001
1一 （シク口へキシルカルバモイルメチル） ― 5—シァノ一 2— [N— [ 1— （ピ リジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4—ィノレ] —N—エトキサリルアミノメチル] ベ ンズイミダゾ一ル （205mg) 、 硫化水素、 ヨウ化メチル （5m l ) 、 酢酸アン モニゥム （1 38mg) 、 酢酸ナトリウム （59mg) から、 実施例 38の工程 8 と同様にして、 標題化合物 （87mg) を得た。
】H - NMR( δρρπι. DMSO- d6) 1.10-1.28 (m, 5H) , 1.32(tr, J=7.2Hz,3H), 1.45- 2.03 (m， 9H)， 3.15-3.30 (in, 2H) , 3.56 (m, 1H) , 4.25-4.42 (m, 2H) , 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H), 4.90-5.10 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 2H) , 7.76-7.75 (m, 2H) , 8.15— 8.25 (m, 3H) , 8.40-8.52 (m, IH), 8.90-9.00 (brs, 2H) , 9.20-9.30 (m, 2H) ,
13.42 (brs, 1H)
実施例 61
N- [5—アミジノ一 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ルー 2—ィルメチル] — N— [ 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一 ィル] アミノシユウ酸 二塩酸塩の合成
Figure imgf000211_0002
2— [N— [1一 （ピリジン一 4 —ィ /レ） ピぺリジン一 4—ィノレ] —N—エトキサリノレアミノメチノレ] ベンズイミダ ゾール一 5—カルボキシアミジン 二塩酸塩 （50mg) のメタノール （1 m l ) 溶液に、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 107m 1 ) を加えて 1 0分間撹拌 した。 反応終了後、希塩酸を加え、溶媒を留去して得られた残渣を HP LC (50% メタノール一水、 0. 05%トリフルォロ酢酸） で分取した。 得られた残渣を塩化 水素エタノールで処理し、 減圧乾燥して標題化合物 （20mg) を得た。
Figure imgf000212_0001
DMS0-d6) 1· 10-丄 · 28 (m, 5H) , 1.45-2.03 (m, 9Η) , 3.10-3.30 (m, 2Η) , 4.01(m, IH), 4· 20—4.40 (ra 2H) , 4.74 (s, IH) , 4.95-5.10 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 2H) , 7.70-7.80 (m, 2H) , 8.13-8.30 (m, 3H) , 8.47 - 8.65 (m IH) 8.95- 9.10 (brs, 2H) 9.23-9.30 (m, 2H) , 13.57 (brs, IH)
実施例 62
2 - [N— [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 Tルォキシ） フエ二 ノレ] —N—エトキシカルボニルメチルアミノメチル] — 1— (シクロへキシルカル バモイルメチル） ベンズィミダゾ一ル一 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩の合成 工程 1
2 - [4 - ( 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4一ィルォキシ） フエ-ルアミノメチル] — 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） 一5—シァ ノベンズィミダゾ一ル
Figure imgf000212_0002
4— (4—アミノフエノキシ） ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （8. 2 丄 g) 2—クロロメチルー 1— (シクロへキシルカルバモイノレ メチノレ） 一 5—シァノベンズイミダゾ一ル （9. 29 g) 、 ジイソプロピルェチノレ ァミン （ 9. 8m l ) のジメチルホノレムァミ ド （93m l ) 溶液を、 60°Cで 14 時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣に酢酸ェチル、 へキサンを加えて、 生じた固体を濾取し、 ジイソプロピル エーテルで洗浄し、 減圧乾燥して標題化合物 （1 5. 7 26 g) を得た。
NMR(6ppm,CDCl3) 0.75 (m, 2H) . 0.97(m, 1H), 1.23(m，2H), 1.46-1.73 (m, 16H) , 1.85 (m, 2H), 3.27 (m, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 4.28 (m, 1H), 4.61(s,2H), 4.90(s, 2H), δ.63 (d, III), 6.74 (d, J=8.7Hz,2H), 6.82 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.57 (dd, J=l.2, 8.4Hz, 1H), 8.10(d, J=l.2Hz, 1H)
工程 2
2 - [N- [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —N—エトキシカルボ二ノレメチルアミノメチル] — 1— (シクロ へキシルカルバモイルメチル） 一 5—シァノベンズイミダゾール
Figure imgf000213_0001
2— [4— ( 1— t e r t—ブトキシカノレボニルビペリジン一 4一イノレオキシ） フエニノレアミノメチル] — 1— (シクロへキシルカノレバモイルメチル） 一 5—シァ ノベンズィミダゾール （24 7mg) のジメチルホルムァミ ド （ 2. 5m l ) 溶液 に、 炭酸力リウム （1 7 5mg) 、 ブロモ酢酸ェチル （0. 0 7m l ) を加えて室 温で 24時問撹拌した後、 炭酸カリウム （1 7 5mg) 、 ブロモ酢酸ェチル （0. 0 7m l ) を加えて室温で 24時間撹拌した。 さらにブロモ酢酸ェチル （0. 0 7 m】） を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （1 24 m g ) を得た π
'H-NMR(6 pm, CDC13) 0.88- 1.35 (m, 10H) , 1.46(s,9H), 1.67 (m, 5H) , 1.86 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.67 (m, 3H) , 4.01-4.07 (m, 4H) , 4.32 (m, 1H), 4.69 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 6.50 (d, 1H) , 6.81(d,J=9.1Hz, 211) , 6.88(d,J=9. lHz,2H), 7.44 (1H), 7.54(1H), 8.03 (1H)
工程 3
2 - [N- [4 - ( 1—ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —N—エトキシカノレボニルメチルアミノメチル] — 1— (シクロへキシルカル バモイルメチル） ベンズイ ミダゾ一ルー 5 _カルボキシアミジン 二塩酸塩
Figure imgf000214_0001
2— [N— [4一 （ 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 N—エトキシカルボニルメチルアミノメチル] — 1— (シクロ へキシルカルバモイルメチル） 一 5—シァノベンズイミダゾ一ル (24 7 mg) 、 硫化水素、 ヨウ化メチル （1 m l ) 、 酢酸アンモニゥム （2 1 mg) から実施例 3 8の工程 8と同様にして、 2— [N- [4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニル ピぺリジン一 4—イノレオキシ） フエ二ノレ] 一 N—エ トキシカノレボニノレメチルァミノ メチル] 一 1一 (シク口へキシルカルバモイルメチル） ベンズィミダゾ一ル— 5一 カルボキシアミジン （4 7mg) を得た u 次いで、 実施例 5 3の工程 1 0と同様に して、 標題化合物 （2 8mg) を得た。
'H-NMR(Sppm,DMSO- ） 1.17 (tr, J=7.2Hz, 3H) , 1.10-1.35 (m, 5Η) , 1.50- 1.80 (m, 7Η), 1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) , 3.40- 3.60 (m, 3H) , 4.10 (q, J=7.2Hz, 211), 4.18 (m, 2H) , 4.46 (m, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 6.74 (d, J=9.0Hz, 2H) , 6.85(d, 9.0Hz,2H), 7.73(1H), 7.80 (1H)( 8.15 (1H), 8.47(111), 8.70 (1H), 9.04 (2H), 9.25 (1H), 9.31 (2H)
実施例 63
N— [5—アミジノ一 1— (シクロへキシノレカノレバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ル一2— Tルメチル] 一 N— [4— ( 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4— ィルォキシ） フユニル] 力ルバモイル安息香酸の合成
工程 1
2一 [N- [4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 fルォ キシ） フエニル] -N- (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] ― 1 - (シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 5—シァノべンズイ ミダゾール
Figure imgf000215_0001
2 - [4— ( ] — t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4 ルォキシ） フエニノレアミノメチル] - 1 - (シクロへキシルカルバモイルメチル） _5—シァ ノベンズイ ミダゾール （33 1 m g) 、 トリェチルァミン （0. 1 18m l ) のク 口口ホルム （1 Om l ) 溶液に、 4—クロ口ホルミル安息香酸メチル （1 1 2 m g) 4—ジメチルァミノピリジン （1 5mg) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応 終了後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ヱチルで抽出し、 10%クェン酸水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒 を留去して得られた残渣をクロロホルム一ジィソプロピルエーテルで洗浄して濾取 し、 減圧乾燥して標題化合物 （333 mg) を得た。
Ή-NMRC δ ppm, CDC13) 1.09-1.23 (m, 7H) , 1.46(s(9H), 1.50— 1.94 (m， 7H) ,
3.29 (m, 2H), 3.69 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.36 (m, 1H), 5.07(s, 2H) , 5.25 (s, 1H), 6.38 (d, 1H) , 6.72 (d,
Figure imgf000215_0002
2H) , 7.48(d, J-8.6Hz, 1H), 7.57 (dd, J=l.2, 8.6Hz, 1H) , 7.84(d,J=8.4Hz, 2H) ,
8.06(d, J=l.2Hz, III)
工程 2
2一 [N- [4— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] -N- (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] ― 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダゾールー 5—カルボキシ ァミジン
Figure imgf000216_0001
2 - [N- [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォ キシ） フエ二/レ] -N- (4—メ トキシ力/レポ二ノレべンゾィ /レ） アミノメチノレ] - 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 5—シァノベンズイミダゾ一ル （3 33 mg) 、 硫化水素、 ョゥ化メチル (0. 277m l ) , 酢酸アンモニゥム （5 1 mg) から、 実施例 1 7の工程 1 2と同様にして標題化合物 （201mg) を得 た。
'H— MlUSppm'CDCl]) 1.08 (m, 3H) , 1.23 (m, 2H) , 1.46(s, 9H), 1.52-1.80 (m, 711) , 1.86 (m, 2H), 3.29 (m, 2H) , 3.67 (m, 3H) , 3.87(s, 3H), 4.36 (m, 1H) , 5.07(s, 2H), δ.25 (s, 2H) , 6.41(d, 1H) , 6.72 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.08 (d, J=8.9Hz, 2H) ,
7.34(d, J=8.3Hz, 2H)( 7.47 (1H), 7.56 (1H), 7.84(d, J=8.3Hz, 2H) , 8.0δ(1Η) 工程 3
2— [N- [4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N— （4—メ ト キシカルボニルベンゾィル） アミノメチノレ] 一 1一 （シクロへキシルカルバモイル メチル） ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩
Figure imgf000217_0001
2一 [N- [4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4— fルォ キシ） フエニル] -N- (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] ― 1 - (シク口へキシルカルバモイノレメチル） ベンズィミダゾール一 5—カルボキシ ァミジン （201 mg) のクロロホルム （1m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 ( 1 m 1 ) を加えて 5分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に 1 N 塩 化水素一ジェチルエーテル溶液を加え、 得られた固体を濾取し减圧乾燥して檁題化 合物 （ 1 75 m g ) を得た。
'H-NMR( 6ppm, D S0-d6) 1.21 (m, 5H), 1. δθ-l.84 (m, 7H) , 2.00 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 3.14 (m, 210, 3.53 (ra, 1H) , 3.81(s, 3H), 4.52 (m, 1H), 5.18(s, 2H), 5.35 (s, 2H) ,
6.82(d, J=9.0Hz,2H), 7.21 (d, J=9.0Hz,2H), 7.40 (d, J-8.4Hz, 2H) , 7.75 (s, 2H) ,
7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 8.57 (d, 1H) , 9.05(brs, 2H) , 9.10(brs, 2H) , 9.33(brs,2H)
工程 4
N— [ 5—アミジノ一 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ルー 2—ィルメチル] -N- [4— ( 1—ァセトイミ ドイノレピペリジン一 4— ィルォキシ） フエニル] 力ルバモイル安息香酸
Figure imgf000218_0001
2 - [N— [4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N— （4—メ ト キシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] — 1— (シク口へキシルカルバモイノレ メチル） ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボキシアミジン 二塩酸塩 （93mg) の メタノール （ 1 m 1 ) 溶液に、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 629m l ) を加えて室温で 1 5時間撹拌した。 反応終了後、 1 N—塩酸 （0. 3 77m l ) を 加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して残渣を得た。 得られた残渣をメタノール （2m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 1 75m 1 ) 、 ェチルァセトイミデート塩 酸塩 （78mg) から、 実施例 29の工程 1 と同様にして、 標題化合物 （ 28 m g ) を白色固体として得た。
Ή- Μ ( δ pm, DMS0-d6) 1.20 (m, 5H) t 1.46-1.60 (m, 711), 1.96(m, 2H), 2.27 (s, 3H) , 3.35-3.60 (m, 3H) , 4.57 (m, 1H), 5. l7(s,2H)， 5.34 (s,2H), 6.82(d, J-δ.6Hz, 2H) ,
7.20 (d, .J=5.6Hz, 2H), 7.37 (2H) , 7.70-7.80 (m, 4H) , 8.19 (s, 1H), 8.56 (1H),
8.75(brs, 1H), 9. lKbrs, 2H) , 9.33 (brs, 3H)
実施例 64
2 - [N- [4一 （ 1—アミジノピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N 一 （4ーメ トキシカルポニルベンゾィル） アミノメチル] 一 1一 （シクロへキシル 力ルバモイルメチル） ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩の 合成
Figure imgf000219_0001
2 - [N- [4— (ピペリジン一 4—イノレオキシ） フエニル] -N- (4—メ ト キシカノレボニノレべンゾィノレ） アミノメチル] - 1— (シクロへキシルカノレバモイノレ メチル） ベンズィミダゾ一ル一 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩 （ 220 m g ) を 1 θο/οメタノ一ル （2m l ) に溶解し、 イオン交換樹脂 （I RA— 410) で中 和して濾過し、 濾液を濃縮して得られた残渣のジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶 液に、 室温でジィソプロピルェチルァミン （0. 053m l ) 、 1 H—ピラゾール 一 1一カルボキシアミジン塩酸塩 （44mg) を加えて 20時間撹拌した。 反応終 了後、溶媒を留去して得られた残 ¾を HP L C (50%メタノール一水、 0. 05% トリフルォロ酢酸） で分取し、 希塩酸を加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化 合物 （1 55 m g) を得た。
'H- MR( 6 ppm, DMS0-dfi) 1.20 (m, 5H) , 1.45-1.75 (m, 7H) , 1.87(m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.45-3.65 (m, 3H) , 3.80(s, 3H), 5.16 (s, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 6.80 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.19 (d, J=9.0Hz,2H), 7.39(d, 8. lHz,2H), 7.52 (brs, 4H) , 7.74(s,2H),
7.78 (d, J=8. lHz,2H), 8.18 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H), 9. ll(brs, 2H), 9.32 (brs, 2H) 実施例 65
N- [5—ア ミジノ一 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイ ミダ ゾール— 2—ィルメチル] —N— [4一 （1—アミジノピペリジン一 4—ィルォキ シ） フユニル 1 力ルバモイル安息香酸 二塩酸塩の合成 2HCI
C02H
2 - [N— [4— (1—アミジノピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N 一 （4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] — 1— (シクロへキシノレ 力ルバモイルメチル）ベンズィミダゾールー 5—カルボキシァミジン 二塩酸塩（ 1 3 Omg) のメタノール （2m l ) 溶液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 7 m l ) を加えて室温で 6時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残渣 を HPLC (50°/0メタノール一水、 0. 05%トリフルォロ酢酸） で分取し、 希 塩酸を加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （10 Omg) を得た。
'Η— NMR(Sppm,DMSO— d6) 1.19 (m, 5H) , 1.45-1.75 (m, 7H) , 1.90 (m, 2H) , 3.27 (m, 211) , 4.51 (m, 1H), 5.17 (s, 2H) , 5.33(s, 2H), 6.80 (d， J=5.7Hz, 2H)， 7.18 (d, J=5.7Hz, 2H), 7.36 (2H), 7.52(s, 4H), 7.74-7.77 (m, 4H) , 8.18 (s, 1H), 8.55 (1H), 9.10 (brs, 2H) , 9.32 (brs, 2H)
実施例 6 6
N- [5—アミジノー 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ルー 2—ィルメチル] — N— [4一 （ 1—ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4— ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸 二塩酸塩の合成
工程 1
2 - [4 - [N— ( 1 - e r t一ブトキシカルボニノレピペリジン一 4一ィルォ キシ） フエ二ノレ] —N—エトキシカノレボニノレメチノレス/レホニノレアミノメチノレ] — 1 一 (シクロへキシルカノレバモイルメチゾレ) 一 5—シァノベンズイミダゾーノレ l-Bu
Figure imgf000221_0001
クロロスルホニルァセチルクロリ ド （2 g) のクロ口ホルム （40m l ) 溶液に、 一 78°Cでエタノール （0. 696m 1 ) を加えて室温で 30分撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去して得られた残渣のクロ口ホルム （10m l ) 溶液を、 2— [4 - ( 1— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニルァ ミノメチノレ] 一 1— (シクロへキシノレカノレバモイルメチル） 一5—シァノベンズィ ミダゾ一ル （ 5. 1 g ) 、 ピリジン （ 2. 1 m 1 ) のクロ口ホルム （88m l ) 溶 液に氷冷下で滴下し、 同温で 1時問撹拌した。 反応終了後、 水を加えてクロ口ホル ムで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ヱチル =3 ： 7→2 ： 8) で精製し、 減圧乾燥して標題化合物 （4. 25 g) を得た。
'H- MR(6ppm( CDC13) 1· 14- 1.44 (m, 5H) , 1.37 (tr, J^7.2Hz, 3H) , 1. 6 (s, 9H) , 1.55-1.78 (m, 5H) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 3.32 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.10 (s, 2H), 4.34(q, 7.2Hz,211), .39 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 5.21(s,2H), 6.04 (d, 1H), 6.84 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.32 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.53 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) 工程 2
N- [5—アミジノー 1一 （シクロへキシルカルバモイノレメチノレ） ベンズイミダ ゾ一ル一 2—^ ί*ルメチル] 一 Ν— [4— （ 1一ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4— ィルォキシ） フユニル] スルファモイル酢酸 二塩酸塩
Figure imgf000222_0001
2— [4— [N— （l— t e r t—ブトキシカルボニルピペリジン— 4一^ fルォ キシ） フエ二ノレ] 一 N—エトキシカノレボ二/レメチノレス/レホニノレアミノメチノレ] - 1 - (シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 5—シァノベンズイミダゾール （3. 3 4 g) のエタノール （3 3m l ) 溶液に、 氷冷下塩酸ガスを吹き込み、 室温で 1 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をメタノール （3 0rn l ) 、 ェタノ —ル （3 3m l ) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （3. 4 9 g) を加えて室温で 1 5 時間撹拌した。 反応終了後、 4 N 塩化水素一ジォキサン溶液 （7. 9m l ) を加 え、 生じた不溶物を除去して溶媒を留去し、 減圧乾燥して残渣を得た。 得られた残 渣をメタノール （3 3 m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （8. 1 m l ) 、 ェチル ァセトイミデ一ト塩酸塩 （4. 48 g) から、 実施例 2 9の工程 1と同様にして反 応した。反応終了後、不溶物を除去し溶媒を留去して得られた残渣に 2 N—塩酸（5 Om l ) を加え、 還流下 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られた残 渣を HP LC (3 7〜4 5<½メタノール一水、 0. 0 5。/0トリフ/レオ口酢酸） で分 取し、 希塩酸を加えて溶媒を留去し、 減圧乾燥して標題化合物 （1. 76 g) を得 た。
'H-NMRCdppm.DMSO-d 1.23 (πι, 5Η), 1.50-1.85 (m, 7H) , 2.00 (ra, 2Η) , 2.29 (s, 3Η) , 3.52 (m, 3Η), 3.75 (m, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.66 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 5.22(s, 2H), 6.97 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.42 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.72 (s, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.82(brs, 1H), 9.15- 9.50 (5H)
実施例 6 7
4— (2—アミジノー 1 , 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリジン一4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 メタン スルホン酸塩の合成
Figure imgf000223_0001
4— (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （1◦ g) を水 （50m l ) に懸濁させ、 メタンスルホン酸 （ 1. 6m l ) を加えた後、 50。C に加熱して溶解させた。 次いでアセトン （1 50m l ) を滴下し、 同温にて 1時間 攪拌した後、 室温まで放冷させた。 析出した結晶を濾取し、 表題化合物 （1 1. 5 6 g ) を得た。
'H-N Ri δ ppm, D20) 1.60 (m, 2H), 2.19 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.77 (tr, J=5.8Hz, 2H) ,
3.34 (m, 2H), 3.45 (tr, J-5.8Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 4H) , 4.38(s, 2H), 6.72 (s, IH),
6.79(d, J=8.4Hz, IH), 6.92(d, J-7.8Hz, 2H) , 7.09(d, J=8.4Hz, IH), '
7.89(d, J=7.8Hz, 2H) 実施例 1〜実施例 6 7と同様にして、 実施例 68〜実施例 1 1 5の化合物を得た。 これらを表 1乃至表 8に示す。
実施例 68
7 - [ 1 - (ピリジン一 4ーィルァセチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
'H-N RCSppm, DMS0-d0) 1.20 (m, 2H) , 1.80 (m, 2Η) , 2.02 (m, IH) , 2.65 (rn, IH) , 2.8 Km, 2H), 3.11 (m, IH) , 3.82 (d, 2H) , 3.95 (m. IH) , 4.13(s, 2H), 4.40 (m, IH) ,
4.54(s,2H), 6.71 (s, IH) , 6.82(d, J=8.4Hz, IH) , 7.14(d, J=8.4Hz, IH) , 7.61 (brs, 4H) , 7.90 (d, J=6.6Hz, 2H) , 8.83 (d, J=6.6Hz, 2H) 実施例 6 9
7— [1— (3—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
Ή-NMR ( δ ppm, D SO-dG) 1.67 (m, 2H) , 1.95(m, 3H) , 2.81 (m, 2H), 2.96 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 6.70 (IH), 6.81(1H), 7.07-7.37 (m, 5H) , 7.56 (brs, 4H), 10.52(brs, IH)
実施例 70
7— [ 1— (2—ヒ ドロキシベンジル） ピぺリジン一 4 fルメ トキシ] 一 1 ,
2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
)H— NMR(5ppm，DMS0— d6) 1.64(m, 2H) , 1.94(m，3H), 2.81(m, 2H), 3.00 (m, 2H) ,
3.38 (m, 2H) , 3.79 (ra, 2H) , 4.17(m, 2H), 4.53 (m, 2H) , 6.69 (IH), 6.79-6.88 (m, 2H) , 6.97 (IH), 7.13(1H), 7.26 (t, IH) , 7.46 (IH), 7.56 (brs, 4H) , 9.94 (brs, IH).
10.25 (brs, IH)
実施例 7 1
7- [1— (ピリジン一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ] — 1，
2, 3, 4—テトラヒ ド。イソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 三塩酸塩
'H— NMR(Sppm,DMSO— d6) 1.75 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H), 2.10(m, IH), 2.88 (rn, 2H) ,
3.16 (m, 2H), 3.49 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 3.9l(m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) ,
6.77 (d, J=2.3Hz, IH) , 6.89 (dd, J=2.3, 8.4Hz, IH), 7.21 (d, J=8.他， IH) , 7.55 (IH),
7.63 (brs, 4H) , 7.69(1H), 7.99(1H), 8.74 (IH), 10.35 (brs, IH)
実施例 7 2
2— [4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィルメチル]インド一ルー 1—カルボン酸 メ チルエステル 二塩酸塩
-匪 R(0ppm, DMSO— d6) 1.54 (m, 2H) , 1.86 (m, 3Η) , 2.68 (m, 2Η) , 3.03 (m, 2Η) ,
3.43 (m, 2Η) , 3.94 (s, 3Η) , 4.40 (s, 2Η) , 4.54 (m, 2Η) , 6.57 (IH), 6.68(1Η), 6.99— 7.02 (ra, 2Η) , 7.18(tr, J=7.8Hz, Hi), 7.30 (tr, 7.8Hz, IH) , 7.44 (brs, 4H) , 7.56 (d, J=7.8Hz, IH) , 8.00 (d, J=7.8Hz, IH) , 9.20(brs, IH)
実施例 73
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン— 1一酢酸 ベンジルエステル 二塩酸塩
'Η-ΝΜΚ ( δ ρριτι, DMS0-d6) 1.67 (m, 2H) , 1.97 (m, 3H) , 2.83 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.83 (m, 2H) , 4.36(s,2H), 4.55 (s, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 6.72 (IH), 6.84 (IH), 7.16 (IH), 7.36-7.44 (m, 5H) , 7.58 (brs, 4H) , 10.36 (brs, IH)
実施例 74
N—ベンジル一 4— (2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テ 卜ラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—^ fルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド 塩酸塩
Ή-N ( 0 ppm, DMS0-dc) 1.17(m, 2H)， 1.70 (m, 2H) , 1.94(m, IH), 2.70 (m, 2H) ,
2.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 4. S4(s, 2H) ,
6.70(d, J=l.4Hz, IH), 6.82(dd, J=1.4, 6.4Hz, IH) , 7.13 (d, J=6.4Hz, IH), 7.00-
7.3 l(m, 6H), 7.61 (brs, 4H)
実施例 75
7— [1— (インドールー 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4 ノレメ トキシ] 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩 'H-NMRCappm, DMS0-d6) 1.67(m, 2H) , 1.97(m, 3Η), 2.8 Km, 2H) , 2.98 (m, 2H) ,
3.58(m，2H)， 3.81(d,2H), 4.44 (d, 2H) , 4.56 (2H) , 6.69(2H), 6.82(lH), 7.03 (IH), 7.13(2H), 7.41 (IH), 7.56-7.65 (m, 5H), 11.05 (brs, IH) , 11.50 (s, IH)
実施例 76
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸 二塩酸塩
Ή-NMRi δ ppm, DMS0-d6) 1.70 (rn, 2H) , 1.97(m, 3H), 2.83 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 4.11 (brs, 2H)， 4.57 (s, 2H) , 6.72 (s, IH) , 6.83 (d, J=8.3Hz, IH) , 7.15 (d, J=8.3Hz, IH) , 7.69 (brs, 4H) , 10.18 (brs, IH)
実施例 77 N—ベンジノレ一 4— (2—アミジノ一 1 , 2、 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ンー 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ァセトアミ ド 二塩酸塩
lH-NMR( δ ppm, DMS0-d6) 1.68 (m, 2H) , 1.97 (m, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) ,
3.45-3.60 (m, 4H) , 3.83 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 4.36(d, δ.8Hz, 2H), 4.56 (s, 2H) , 6.72 (IH), 6.83(1H), 7.15 (IH), 7.24-7.34 (m, 5H) , 7.67(brs, 4H) ,
9.26 (tr, J=5.8Hz, IH) , 9.97 (brs, IH)
実施例 78
4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1— fルァセチルァミノ酢酸 二塩酸塩
ιΗ-ΝΜΚ ( δ ppm, DMS0-de) 1.67(m, 2H), 1.96 (m, 3H) , 2.83 (tr, J=4.3Hz, 2H) ,
3.11 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.59 (tr, J=4.3Hz, H) , 3.83 (m, 2H)， 3.87 (2H) , 3.96 (s, IH) ,
4.56 (s, IH), 6.72 (IH), 6.83 (IH), 7.15 (IH), 7.66 (brs, 4H) , 9.06 (m, IH) ,
10.00 (brs, IH)
実施例 79
7— [ 1一 （5—ニトロピリジン— 2—ィル） ピぺリジン一 4 Tルメ トキシ] - 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸
Ή-NMR ( δ ppm, DMSO-d6) 1.26 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.12 (m, IH) ,
2.81 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 3.57 (tr, J=6.0Hz, 2H) , 3.83 (d, 2H) , 4.53-
4.59 (m, 4H) , 6.70 (d, J=2.4Hz, IH) , 6.82 (dd, J=2. A, 8.1Hz, IH) , 6.95 (d， J=9.61 Iz, IH) ' 7.12(d, J=8.4Hz, IH) , 7.60 (brs, 4H) , 8.18 (dd, J=3.0, 9.6Hz, IH) ,
8.94(d, J=3.0Hz, IH)
実施例 80
7— [ 1— (2—ニトロベンジル） ピぺリジン一4—イノレメ トキシ] 一 1， 2，
3. 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン 二塩酸塩
]H-NMR( 6ppm, D S0-d6) 1.60— 2.15 (m, 5H) , 2.81 (m, 2H), 3.61 (m, 211), 3.57 (m, 2H) ,
4.54-4.60 (m, 4H) , 6.71 (IH), 6.82 (IH), 7.13 (IH), 7.62 (brs, 4H) , szz
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4 - (2—アミジノー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ Γルォ キシメチル） 一 1— (イミダゾールー 4 ルァセチル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸 二塩酸塩
MR(<¾ pptn, DMSO - d6) 1.5l(m, 1H), 64 (m, 1H) , 2.06 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 3.01 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.57 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) . 3.91(.s,2H), 4.02 (s, 2H) , 4.54(s,2II)， 6.70 (s, IH), 6.81 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.14(d, J=8.6Hz, 1H), 7.43 (s, 4H) ,
7.55 (s, 1H), 7.62(brs, 4H), 9.01(s, IH), 14.36 (brs, IH)
実施例 93
4— (2—アミジノー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチノレ） 一 1— (ピペリジン一 4一イノレスノレファモイノレ） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸 塩酸塩
-NMR pptn'DMSO-ds) 1.62(m, 4H) , 1.93(m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 2.78-3.00 (m, 6H) , 3.17 (m, 2H), 3.36 (m, 3H) , 3.57 (m, 211) , 3.99 (s, 2H) , 4.53(s, 2H), 6.69 (IH), 6.80(d, J=8.4Hz, IH), 7.14 (d, J=8.4Hz, IH) , 7.52 (d, IH), 7.60 (brs, 4H) ,
8.85(brs, IH) , 9.02 (brs, IH)
実施例 94
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1ージメチルアミノアセチルビペリジン一 4一力ルボン酸 二塩酸
^-NMRC δ ppm, DMS0-dfi) 1.53-1.64 (m, 2H) , 2.06 (m, 211) , 2.80 (m, 8H) , 3.06(m, IH) , 3.21 (m, 111), 3.50-3.59 (m, 3H) , 4.29 (m, 2H) , 4.55(s, 2H), 6.70 (IH), 6.81 (IH), 7.14(1H), 7.65(brs,4H), 9.68 (brs, IH)
実施例 95
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ー1一 （ピリジン一 3—イノレカルバモイル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸 ェチルエステル 二塩酸塩 'H-NMR(S pprn, DMS0-d6) 1.16(tr, 6.9Hz, 3H), 1.63 (m, 2H) , 2.10 (m, 8H) ,
2.81 (tr, J=5.7Hz, 2H) , 3.17 (m, 2H), 3.57 (tr, J=5.7Hz, 2H) , 3.99 - 4.05 (m， 4H) ,
4.14 (q, J二 6.9Hz, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.69 (d, J=2.4Hz, IH) , 6.80 (dd, J=2.4, 8.4Hz, IH)， 7.13(d, J=8.4Hz,4H)， 7.58 (brs, 4H) , 7.91 (dd, J=5.3, 9.1Hz, IH) ,
8.46 (d, 5.3Hz, IH), 8.64 (d， J:9.1Hz. IH)， 9.15(s, IH) , 9.93(s, IH)
実施例 96
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一1— (1ージメチルアミノアセチルピペリジン一 2—ィルカルボ二 ル） ピぺリジン一 4一カルボン酸 ェチルェステル 二塩酸塩
'H-NMRCS pm, D S0-d6) 1. 9 (tr, 3H) , 1.40-2.09(m, 10Η), 2.79 (m, 10H),
3.49 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.65-4.45 (m, 8H) , 4.53 (s, 2H)， 5.28 (m, IH) , 6.68(1H),
6.79 (IH), 7.14(1H), 7.58 (brs, 4H) , 9.65 (brs, IH)
実施例 97
4— [4 - (2—アミジノー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） 一 4—カルボキシピペリジン一 1一ィル] — 1—メチルピリジ ニゥム クロリ ド 塩酸塩
Ή- R ( 6 ppm, DMS0-d6) 1.15(tr, .1=7.2Hz, 3H), 1.72 (rn, 2H) , 2.17(m, 2H) .
2.81 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.89(s,3H), 4.00-4.07 (m, 4H) ,
4.14 (q, J-7.2Hz, 2H) , 4.53 (s, IH) , 6.68 (IH), 6.80 (lH), 7.13(1H),
7.24 (d, J=7.8Hz, 2H) , 7.64 (brs, 4H) , 8.25 (d, J=7.8Hz, 2H)
実施例 98
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （4一アミジノフエニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチ ルエステル 二塩酸塩
lH-NMR(5ppm, DMS0-d6) 1.14(tr, J=6.9Hz, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) ,
2.81 (m, 2H), 3.14 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.05 (s, 2H) ,
4.13 (q, J=6.9Hz, 2H), 4.52 (s, 2H) , 6.69 (IH), 6.81 (IH), 7.07 (d, J=9Hz, 2H) , 7.13(1H), 7.56(brs, 411), 7.75 (d, J-9Hz, 2H) , 8.71 (brs, 2H) , 8.97(brs, 2H) 実施例 9 9
4一 （ 2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—^ ルォ キシメチル） 一 1一 （2, 6—ジメチルビリジン一 4 I レ） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸 ェチルエステル 二塩酸塩
Ή-N R ( δ ppm, DMS0 - ) 1, 16 (tr, J=7. OHz, 3H) , 1.71 (m, 2H) , 2.17 (ra, 2H) ,
2.44 (m, 611), 2.82 (m, 2H) , 3.56 (ra, 2H) , 3.99 (rn, 2H) , 4.09 (s, 2H) ,
4.16 (q, J=7.0Hz,2H), 4.54 (s, 2H) , 6.70(111)， 6.82(d, J=8.3Hz, 1H), 6.98(s,2H), 7.15(d, J=8.3Hz, 1H), 7.59 (brs,4H), 13· 41 (brs, 1H)
実施例 1 00
4— (2_アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン 酸 ニチル 1ステル 二塩酸塩
Ή-NMR ( 6 ppm, DMS0-d6) 1.17 (tr, J=7. OHz, 3H) , 1.73 (m, 2H)， 2.18 (m, 2H) ,
2.47 (s, 3H)， 2.83 (m, 2H) ' 3.37-3.57 (m, 4H) , 4.00-4.08 (ra, 4H) , 4.16 (q, J=7. OHz, 2H)， 4.54 (s, 2H), 6.70 (1H), 6.82 (1H), 7.07-7.16 (m, 3H) , 7.58 (brs, 4H) , 8.13 (1H), 13.64(brs, 1H)
実施例 10 1
4一 （2—アミジノー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7 -ィルォ キシメチル） 一 1— ( 1—ェチルビペリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸 ェチルエステノレ 三塩酸塩
Ή-NMR ( δ ppm, DMS0-d6) 1.26-1.42 (m， 6H) , 2.07 - 2.40 (m, 8H) , 2.82-3.07 (m, 7Η) ,
3.50-3.70 (m, 5Η) , 3.96(s,2H), 4.16 (q, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.71 (1H), 6.82 (1H), 7.14 (1H), 7.57 (brs, 4H)
実施例 1 02
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ 1ーェチルビペリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸 三塩酸塩
】H- NMR ( δ ppm, DMSO- d6) 1.25 (tr, 3H)， 2.00-2.45 (m, 10H) , 2.80-3.30 (m, 10H) , 3.97(s,2H), 4.56(s, 2H), 6.74(111), 6.84 (IH), 7.16(1H), 7.64 (brs, 4H) , 10.76 (brs, 111) , 11.34 (brs, IH)
実施例 1 03
7— [2— (4—シァノビペリジン一 4 ^ル） エトキシ] — 1 , 2, 3, 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン 二塩酸塩
】H— MR(Sppm,DMS0— d6) 1.92(m, 2H), 2.11 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 4.54 (m, 2H) , 5. ll(s, 2H), 6.78 (s, IH),
6.85 (d, J二 6.3Hz, IH), 7.16(d, J=6.3Hz, IH) , 7· 59 (brs, 4H) , 9.26 (brs, 2H) 実施例 1 04
4— [2 - (2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ）ェチル]— 1— (ピリジン一 4ーィル）ピペリジン一 4—カルボン酸 ェ チノレエステノレ 二塩酸塩
'H- MR( Sppm.DMSO- dB) 1.19(tr, 7.1Hz, 3H) , 1.62(m, 2Η) , 2.05 (ra, 2Η) ,
2.20 (m, 2Η) , 2.82(m, 2Η) , 3.27 (m, 2Η) , 3.58 (m, 2Η) , 3.97 (m, 2Η) , 4.06 (m, 2Η) , 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 4.55 (s, 2H) , 6.65 (IH), 6.76(1H>, 7.14(111),
7.19(d, J=7.6Hz,2H), 7.60(brs,4H), 8.22(d, J=7.6Hz, 2H)
実施例 1 0 5
4一 （2—アミジノー 6—メ トキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ンー 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一^ fル） ピぺリジン一 4—カル ボン酸 二塩酸塩
Ή-JNMR ( δ ppm, DMS0-d6) 1.74 (m, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) ,
3.59 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 4.04 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 6.69 (s, IH), 6.99 (s, 111),
7.21 (2H), 7.71 (brs, 4H), 8.23 (2H)
実施例 1 06
4— ( 2—アミジノー 6—メチノレ一 ：！ ， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン zzz
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00610/66 JT/XDd S68ZS/66 O 表 1
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Figure imgf000238_0001
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00 O CO
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[試験例]
次に、 本発明化合物の生物活性について、 試験した。 又、 対照化合物として、 （2 S) -2- [4— [ (3 S) 一 1ーァセ トイミ ドイルピロリジン— 3—ィルォキシ] フエ二ル]— 3— [7—アミジノナフタレン一 2 _ィル] プロピオン酸 塩酸塩 5 水和物
Figure imgf000245_0001
(比較例 1) を用いて、 本発明化合物と比較した。
合成基質を用いた酵素阻害実験 （試験例 1〜2)
試験例 1
抗第 X a因子 （FX a) 活性の測定
0. 2M塩化ナトリゥムを含む 0. 1 Mトリス （Tris- hydroxymethyl-aminomethane) 緩衝液 （ρΗ8. 4) (以下 0. lMt r i s— 0. 2 MN a C 1緩衝液という。 ） 40 μ 1に 0. 1 6 UZm 1濃度のヒ ト F X a [ェンザィムリサーチラボラトリー 社 （US A) ] 酵素 40 1 と、 各濃度に調製した被験化合物 40 μ 1を 37°Cで 10分インキュベートした後、 0. 8 mMに調製した合成基質 S - 2222 (第一化学薬 品） を 40 μ 1添加し、 37 Cで 10分間ィンキュベートした。 反応停止は 60 % 酢酸を 40 β 1加え、 405 nmの吸光度で測定した。 測定は BIO- RAD社モデルの 3550を用いて行った。 コントロールは被験化合物の代わりに、 溶媒を用いたものを 用いた。 コント口一ルを 100%とし、 コントロールの 50%の吸光度を示す薬物 濃度を I Cs。値とした。 結果を表 9に示す。
試験例 2
抗第 Π a因子 （ F II a ) 活性の測定
0. 1 M t r i s - 0. 2 MN a C 1緩衝液 （ρΗ8· 4) 40 μ 1に 3. 2 J / m 1濃度のヒ ト F II a (sigrna) 酵素 40 μ 1 と、 各濃度に調製した被験化合物 40 1 を 37°Cで 1 0分インキュベートした後、 0. 8 mMに調製した合成基質 S- 2238 (第一化学薬品） を 40 μ 1添加し、 37。Cで 20分間インキュベー トした。 反応 停止は 60%酢酸を 40 μ 1加え、 405 n mの吸光度で測定した。測定は BIO- RAD 社モデルの 3550を用いて行った。 コン トロールは被験化合物の代わりに、 溶媒を用 いたものを用いた。 コント口一ノレを 100 %とし、 コン トロールの 50 %の吸光度 を示す薬物濃度を I Cs。値 （μΜ) とした。 結果を表 9に示す。
表 9
Figure imgf000246_0001
試験例 3
プロ トロンビン時間 (P T) の測定
マウス、 ラット、 力二クイザル、 健常人ボランティアからクェン酸採血を行なレ' 4°Cで 2000G、 1 5分遠心分離して、 各種動物の正常血漿を得た。 血漿 45 μ 1に各種漉度の被験化合物を含む精製水 5 μ 1 を加えたものを、 サン プルとした。 トロンビン試薬 （Baxter社製） を調製後、 37 C 5分で加温した後、 トロンビン試薬 10 0 μ I にサンプル 50 μ 1を混和し、 フイブリン析出までの時 間 （ΡΤ) を測定した。 薬物未処理群の ΡΤ時間を 2倍に延長する薬物濃度を CT2 として算出した。 結果を表 1 0に示す。
表 10
Figure imgf000247_0001
静脈内投与試験 （試験例 4 5)
試験例 4
マウス静脈内投与試験
I CRマウス （体重 20 30 g 4 6週齢）に、 生理食塩水で溶解した被験化 合物を静脈内投与した後、 血清中のヒ ト FX a阻害活性を指標に、 被験化合物の活 性を評価した。
静脈内投与 10 30 60 1 20分後に、 眼底より マトクリッ ト管を用い て採血し、 900 OG 5分間遠心分離して得た血清を測定に用いた。
ヒ ト F X a阻害活性測定は以下の方法で行つた。 0. 1 M t r i s— 0. 2MN a C l緩衝液 （pH8. 4) 40 1に0. 5 U/m 1濃度のヒ ト F X a [ェンザ ィムリサーチラボラトリー社 （USA) ] 酵素 40 μ 1 と、 血漿サンプルを 4倍希 釈調製したもの 40 μ 1を、 3 7eCで 10分インキュベートした後、 0. 8 mMに 調製した合成基質 S-2222 (第一化学薬品） を 40 /i 1添加し 3 7°Cで 5分問インキ ュべ一トした。 反応停止は 60%酢酸を 40 1加え、 405 nmの吸光度で測定 した。 測定は BIO- AD社モデルの 3550を用いて行った。 コントロールは事前採血で 得た血清または血漿を用いて測定し、 ヒ ト FX a阻害活" T生はコントロールに対する 阻害率 （％) で算出した。 結果を ¾1 1に示す。 表 1
Figure imgf000248_0001
試験例 5
サル諍脈内投与試験
サル （力二クイザル、 体重 3. 5〜4. 5 k g) に、 生理食塩水で溶解した被験 化合物を静脈内投与した後、 血漿中のヒ ト FX a阻害活性を指標に被験化合物の活 性を評価した。
静脈内投与 1 0、 30、 60、 1 20、 1 80分後、 サフヱナ一静脈より経時的 に採血し、 2000G、 10分の遠心分離を行ない、 クェン酸血漿を得、 測定に用 いた。 ヒ ト FX a阻害活性測定は、 マウスの場合と同様の方法で行った c 結果を表 1 2に示す。 表 1 2
Figure imgf000248_0002
経口投与試験 （試験例 6〜 7)
試験例 6 マウス経口投与試験
I CRマウス （体重 20 30 g 4 6週齢）に、 蒸留水で溶解した被験化合物 を経口投与した後、 血清中のヒ ト FX a阻害活性を指標に、 被験化合物の活性を評 価した。
経口投与 30 60 1 20 1 80分後に、 眼底より マトクリット管を用い て採血し、 9000 G 5分間遠心分離して得た血清を測定に用いた。 ヒ ト FX a 阻害活性測定は、 静脈内投与の場合と同様の方法で行った。 結果を表 1 3に示す。 表 1 3
Figure imgf000249_0001
試験例 7
サル経口投与試験
サル （力二クイザル、 体重 3. 5 4. 5 k g) に、 蒸留水で溶解した被験化合 物を経口投与した後、 血漿中のヒ ト FX a阻害活性を指標に被験化合物の活性を評 価した。
経口投与 30 60 1 20 240 480分後、 サフエナ一静脈より経時的 に採血し、 2000G 10分の遠心分離を行ない、 クェン酸血漿を得、 測定に用 いた。 ヒ ト FX a阻害活性測定は、 静脈内投与の場合と同様の方法で行った。 結果 を表 14に示す。 表 14
沮害率（¾) (mean土 S.D. ； n=3)
用量
被験化合物 30分 60分 120分 240分 480分
mgAg)
実施例 9 10 28土 33 37土 27 46±20 49±9 23±11 実施例 1 7 10 62 ±53 62土 51 83±13 68±16 27土 10 試験例 8
ラットを用いた血液凝固モデル
ラットにトロンボプラスチン （thromboplastin) (sigma社） を静脈内投与すると 凝固系が促進されて、 血小板数が減少し、 fibrin degradation product (FDP) が上昇する。 そこで被験化合物をトロンボプラスチン投与 1 0分前に静脈内投与し、 トロンボプラスチンによる Ik小板減少および F DP生成に対する抑制効果を調べた。 投与するトロンボプラスチン濃度は、 トロンポプラスチン 2用量に対して血漿 1用 量を加えると 20秒以内にクロットを作る濃度とし、 l m 1 g用量で投与した。 血小板数 （P LT値） は、 1 0分後に血球数測定装置 SySmeXF- 800 (東亜医用電子） で測定し、 F DPは 3 0分後に血清用 F DPラテックス試薬 （帝国臓器） で測定し た。 結果を表 1 5に示す。 なお、 いずれの実施例においてもトロンボプラスチン未 処理-群の P LT値は（106±13) X104であり、 FDP値は 0±0 g/m 1であった。 表 1 5
(n=3)
Figure imgf000250_0001
(mean土；). D. )
産業上の利用可能性
本発明に係る一般式 〔 I〕 で示される化合物は、 上記試験例からも明らかな通り 優れた血液凝固第 X a因子阻害活性を有する。 従って、 血液凝固や血栓によって引 き起こされる種々の疾患、 例えば脳梗塞， 脳血栓， 脳塞栓， 一過性脳虚血発作 （T
I Λ ) , くも膜下出血等の脳血管障害における疾患、 急性又は慢性心筋梗塞， 不安 定狭心症， 冠動脈血栓症等の虚血性心疾患、 肺梗塞， 肺塞栓等の肺血管障害におけ る疾患、 末梢動脈塞栓症， 深部静脈血栓症， 汎発性血管内凝固症候群， 人工血管術 後又は人工弁置換後の血栓形成症， 冠動脈バイパス術後における再閉塞又は再狭窄， 経皮経管的冠血管形成術 （P T C A ) 又は冠動脈血栓溶解療法 （P T C R ) 等の血 管再開通療法後における再閉塞又は再狭窄， 体外循環時の血栓形成症等の各種血管 障害における疾患， 糸球体腎炎， ネフローゼ症候群， 糖尿病性網膜症， 閉塞性動脈 硬化症， Buerger病， 腫 ¾血栓症， 心房細動に伴う血栓等の予防及びノ又は治療に有 効であると考えられる。 それ故、 これらの疾患に対して極めて有用な治療薬となる ことが期待される。 本出願は日本で出願された平成 1 0年特許願第 1 1 6 2 3 3号及び平成 1 0年特 許願第 2 3 7 8 6 9号を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含され るものである。

Claims

請求の範囲 R N-
1 .一般 2 式 〔 I〕
,R3
N
R Λ 〔 〕
R I
Figure imgf000252_0001
[ここで、 R 4は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲ ン原子を表し、 R5は水素原子、 シァノ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシカルボ 二ル基を表し、 Rfiは水素原子、 シクロアルキル基、 水酸基、 カルボキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基 （該ァラルキルォキシカル ボニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコキシ基又はトリフルォ ロメチル基で置換されていてもよい） 、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基 （該ァリール基又は ヘテロァリ一ル基は、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基、 アミジノ基又はヒ ドロキシアミジノ基から選ばれる置換基で 1 乃至 3置換されてもよい。 ） 、 5乃至 7員からなり少なくとも窒素原子を一個含ん でなる飽和の複素環 （該飽和の複素環は低級アルキル基、 ァシル基、 ジ低級アルキ ルァミノ低級アルカノィル基又はイミ ドイル基で置換されてもよい。 ） 又は
,Ak
Hal
(ここで、 Akは低級アルキル基を表し、 Halはハロゲン原子を表す。 ） を表し、 X2 は酸素原子、 硫黄原子、 — S02— 、 -SO¾NH- 又は単結合を表し、 X3 は 一（CH2)„— (ここで、 mは 0又は 1乃至 3の整数を衷す。 ） を表し、 X4は -CO- 、 -C ( = NH) 一 、 一SO「 、
-CONH- 、 一 CSNH— 、 一 S02NH— 、 一（CH:)fCONH— 、 一（CH2),CH(OH)— 、 へ へ- J_
、 、 、
Figure imgf000253_0001
(ここで、 rは 0又は 1乃至 3の整数を表す。 ） 又は単結合を表し、 X5は炭素数 1 乃至 6のアルキレン基、 炭素数 2乃至 6のァルケ二レン基又は単結合を表し、 R ま 水素原子、 低級アルキル基又は
R9
R10
(ここで、 R¾は酸素原子、 硫黄原子、 NH基、 NR11 〔ここで、 Ruは低級アル キル基、 ァラルキル基 （該ァラルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸 墓、 低級アルコキシ基、 ハロアルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシル ォキシ基から選ばれる置換基で 1乃至 3置換されてもよい） 、 又は水酸基を表す。 〕 を表し、 R10は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ某、 低級アルキルアミノ 基又はジ低級アルキルアミノ基を表す。 ） を表す。 } を表し、 R8は水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキル基 （該シクロアルキル基は低級アルキル基又はカルボ キシ基で置換されてもよい） 、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリ ール基、 ヘテロァリ一ル基 （該ァリール基又はへテロアリール基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されてもよい。 ） 、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基から選ばれ る置換基で一乃至三置換されてもよい } 、 ァラルキル基 （該ァラルキル基は、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロアルキル基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルォキシ基から選ばれる置換基で 1乃至 3置換され てもよい） 、 又は 5乃至 7員からなり少なくとも窒素原子を一個含んでなる飽和の 複素環を表し、 Y1は酸素原子、 一 NH— 、 -CONH- 、 -NR12- 〈こ こで、 R12は低級アルキル基又は 一 Y6— R13 (ここで、 R13は水素原子、 低級ァ ルキル基又はァリール基 （該低級アルキル基又はァリール基は、 カルボキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシカルボニル基で置換されてもよ い）を表し、 Y6は -co- 、 一 co2— 、 -COCO,2- 、 一 so2— 、 一 S02(CH2)r— 又は 一（CH r— (ここで、 rは 0又は 1乃至 3の整数を表 す。 ) を表す。 } を表す。 〉 又は単結合を表し、 Y2は酸素原子、 硫黄原子又は単結 合を表し、 Y3は
Figure imgf000254_0001
、V ノ
(ここで、 s、 tはそれぞれ同一又は異なって 1乃至 3の整数を表す。 ） 又は単結 合を表し、 Y4は酸素原子、 一CO— 、 一 co2— 、 一 so2— 、
-CONH- 、 -CH=CH- 又は単結合を表し、 Y5は -(CHZ)P- 、 -(CH2)p.-CHAk-(CH2)p -- 、 -(CH2)p.-CAk Ak' — (CH2)P~— 、
• II0 ^一
(ここで、 Ak、 Ak' はそれぞれ同一又は異なって低級アルキル基を表し、 pは 0又 は 1乃至 3の整数を表し、 p ' 、 p" はそれぞれ同一又は異なって 0又は 1乃至 2 の整数を表す。 ） 又は単結合を表し、 環 Aは
Figure imgf000254_0002
{ここで、 R "はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシ カルボニル基 （該ァラルキルォキシカルボニル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基 ァ ルキル基、 アルコキシ基又はトリフルォロメチル基で置換されてもよい） を表す。 ） を表し、 jは 1又は 2を表し、 kは 0又は 1を表し、 m、 nはそれぞれ同一又は異 なって 0又は 1乃至 3の整数を表す。 ] を表し、 R '、 R2、 R 3は同一又は異なって 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基又はァリール基を表す。 〕 で示されるアミジン 化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
2 . 一般式 〔I〕 において、 尺が X2 X4—X5— R6
Figure imgf000255_0001
又は
Figure imgf000255_0002
( R R s、 R X2、 X X4、 X \ j、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） である請求の範囲 1に記載のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
3 . 一般式 〔I〕 において、 尺が
X4— X5— Re
Figure imgf000255_0003
( R \ R 5、 Ru、 X X X j、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） である請求の範囲 2に記载のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
4 -般式 〔 I〕 において、 が Xs Rり
Figure imgf000256_0001
(R4、 R5、 R6、 X2、 X3、 X X j、 kはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） である請求の範囲 3に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。
5· - -般式〔1]において、 X3が -(CH2)m- (mは前記と同様の意味を表す。） X4が
Figure imgf000256_0002
jが 1である請求の範囲 4に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグ。
6.—般式 〔I〕 において、 R6が水素原子、 X2が酸素原子、 X5が単結合である請求 の範囲 5に記載のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。
7. —般式 〔 I〕 において、 が
Figure imgf000256_0003
(R7、 R8、 Y Y2、 Y3、 Y Y5、 環 A、 m、 nはそれぞれ前記と同様の意 味を表す。 ) である請求の範囲 1に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはその プロ ドラッグ。
8. 一般式 〔 I〕 において、 ¾Aが
Figure imgf000256_0004
である請求の範囲 7に記載のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。 9. 7— [ 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 'λ 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [ 1 - (キノ リン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
N—メチルー Ί — [ 1 — (ピリジン一 4一^ f ル） ピペリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキサミ ド ォキシム、
N—フエ二ルー 7— [ 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキ シ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4一 （2—アミジノー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1 — (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチル エステノレ、
4ー （2—ァミジノ一 1， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1 — (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1 — (2， 6—ジメチルビリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸 ェチルエステル、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1 — (2， 6—ジメチルビリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸、
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテ 卜ラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチノレ） 一 1— (2—メチ 7レピリジン一 4ーィ /レ） ピぺリジン一 4—力ノレボン 酸 メチノレエステノレ、
4ー （2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リン一 7 fルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルピリジン一 4一^ fル） ピぺリジン一4一力ルボン 酸、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリ ミジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ノレボン酸、
4— [2— (2—アミジノ一 1 , 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] 一 1一 （ピリジン _ 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチノレエステノレ、
4— [ 2 - (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— [N- [5 _ァミジノー 1— ( 1一フエ二ルェチルカルバモイルメチル） ベ ンズイミダゾ一ルー 2—ィルメチル] — N— [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピペリ ジン一 4一ィルォキシ） フエニル] 力ルバモイル] 安息香酸、
4— [N— [5—アミジノー 1— (4一べンジルォキシフエ二ルカルバモイルメ チル） ベンズイミダゾ一ル一 2—ィルメチル] — N— [4一 （1ーァセトイミ ドィ ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエ二ノレ] 力ルバモイル] 安息香酸、
2 - [4 - (ピロリジン一 3—ィルォキシ） フエノキシメチル] - 1 - (2—メ トキシェチル） ベンズィミダゾールー 5—カルボキシァミジン、
2— [4— ( 1—ァセ トイミ ドイルピロリジン一 3—^ Γルォキシ） フエノキシメ チル] 一 1 _ (2—メ トキシェチル） ベンズイミダゾール一 5—力ノレボキシアミジ ン、
7— [ 1— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシァミジン、
7— [1— (ピリジン一 4—ィルメチノレ） ピぺリジン一 4—イノレメ トキシ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— ( 2—ヒ ドロキシー 2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4—イノレメ ト キシ] — 1， 2， 3 , 4ーテ卜ラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4一 （2—アミジノ一 1 , 2、 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—^ fルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—ィルァセチルグリシン ェチルエステル、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一酢酸 N—メチルアミ ド、 7— (1—ァセチルビペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 ] ' 2， 3 , 4—テトラ ヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシァミジン、
7 - ( 1—ベンジルスルホニノレピペリジン一 4一イノレメ トキシ） 一 1 2 3 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
7— [1— ( 2—ナフチルスルホニル） ピぺリジン一 4一^ ルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7— ( 1—ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3, 4 —テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7 - ( 1—フエニルァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—力ルポキシァミジン、
N— 〔2— [4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン 一 7—イノレオキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5 Tル〕 ァセ トァ ミ 卜'、
N— 〔2— [4 - (2—アミジノー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン — 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズァ ミ ド'、
3— [4 - [4— (2—アミジノー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン — 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—ィル] 一 2—プ 口ペン酸 ェチノレエステ/レ、
4— [4— (2—アミジノ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン— 1一ィル] ピリジン一 3—カルボン酸 メチルェ ステル、
4_ [4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィル才キシメチル） ピぺリジン一 1ーィノレ] ピリジン一 3—カルボン酸、
6 - [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [2— [4—シァノー 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィル] エトキシ] 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジ ン、
4— (2—アミジノ一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンゾ [c] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一^ Tル） ピぺリジン一 4—力 ノレボン酸 ェチノレエステ/レ、
4— (2—アミジノ一 2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—べンゾ [ c ] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2、 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— Tルチ オメチル） 一 1一 （ピリジン一 4一^ Γル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4一 [2— （2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルチオ） ェチル] ー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン— 4—カルボン酸、
4一 （2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— [2— （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— イノレスノレホニノレ） ェチノレ] 一 1一 （ピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4一力ノレボ ン酸、
4— (2—アミジノー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—^ Tルス ルホニルァミノ） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 メ チノレエステノレ、
4一 （2—アミジノー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4 - (2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルアミノメチル） 一 1 一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン 酸 ェチノレエステノレ、
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテ 卜ラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニノレアミノメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ビぺリジン一 4—カルボン 酸、
1— [2— （ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 2—フエノ キシメチ /レベンズィミダゾーノレ一 5一力ノレボキシァミジン、
トランス一 4一 [2- [4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一^ fルォキ シ） フエノキシメチル] _ 5—アミジノベンズイミダゾールー 1ーィルァセチルァ ミノメチル] シクロへキサンカルボン酸、
トランス一 4— [2- [4 - (1一ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4 fルォキ シ） フエノキシメチル] —5— （N—メチルアミジノ） ベンズイミダゾ一ルー 1— イノレアセチ/レアミノメチル] シクロへキサン力/レボン酸、
トランス一 4— [2— [4— （1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキ シ） フエノキシメチル] —5— [ァミノ （ヒ ドロキシィミノ） メチル〕 ベンズイミ ダゾールー 1ーィルァセチルァミノメチル] シクロへキサンカルボン酸、
2- [4- (ピペリジン一 4—イノレオキシ） フエノキシメチノレ] — 1—フエナシ ルベンズィミダゾ一ルー 5—カルボキシァミジン、
2 - [4 - (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエノキシメ チル] ― 1一フエナシノレベンズィミダゾ一ル一 5—カルボキシアミジン、
2 - [2— [4—エトキシカルボニル一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン —4—ィノレ] ェチノレ] — 1— (シクロへキシノレ力/レバモイ Zレメチノレ） ベンズイ ミダ ゾ一 /1 ^一 5—カノレボキシァミジン、
4 - [2 - [5—アミジノ一 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズ イミダゾ一ルー 2—^ fル] ェチル] — 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4 —カルボン酸、
1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一2— [N- [ 1 - (ピリジン一 4 —ィル） ピぺリジン一 4—ィル] —N—エトキサリルアミノメチル] ベンズイ ミダ ゾ一ル一 5—カルボキシァミジン、
N- [5—アミジノー 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾール一2—ィルメチル] — N— [1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4 _ ィル] ァミノシュゥ酸、
2— [N- [4— ( 1一ァセ トイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —N—エ トキシカノレボニルメチルアミノメチル] — 1— (シクロへキシルカル ノくモイノレメチル） ベンズィミダゾ一ノレ一 5—力ノレボキシアミジン、
N- [ 5—アミジノ一 1— (シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ルー 2—ィルメチル] -N- [4— ( 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一 ィルォキシ） フ -ニル] 力ルバモイル安息香酸、
2 - [N- [4— ( 1—アミジノピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N ― (4—メ トキシカルボニルベンゾィル） アミノメチル] — 1— (シクロへキシル カノレバモイノレメチ /レ） ベンズィミダゾールー 5—力ノレボキシァミジン、
N- [5—アミジノ一 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチノレ） ベンズイミダ ゾール一 2—ィルメチル] — N— [4— ( 1—アミジノピペリジン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 力ルバモイル安息香酸、
N- [5—アミジノ一 1一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） ベンズイミダ ゾ一ルー 2 fルメチル] -N- [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一 ィルォキシ） フエ二ノレ] スルファモイノレ酢酸、
7— [1— (ピリジン一 4—ィルァセチル） ピぺリジン一 4一ィルメ 卜キシ] ― 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (3—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシアミジン、
7— [ 1 - (2—ヒ ドロキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] —1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (ピリジン一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
2— [4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7_ ィルォキシメチル） ピペリジン一 1—ィルメチル]ィンド一ルー 1一力ルボン酸 メ チノレエステノレ、 4ー （2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一酢酸 ベンジルエステル、
N—ベンジル一 4— (2—アミジノー 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、
7— [1— (インドール一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4 - (2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ 口イソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一酢酸、
N—ペンジノレー 4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） ピペリジン一 1ーァセトァミ ド、
4— (2—アミジノ _ 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1一^ fルァセチルァミノ酢酸、
7— [ 1 - (5—ニトロピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ 卜キシ] - 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (2—ニトロベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1一 （2—ァミノベンジル） ピぺリジンー4—ィルメ トキシ] — 1, 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
7— （1—へキサンイミ ドイルピぺリジン一 4— Tルメ トキシ） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
N ンジル _4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンアミ ド、
N—ブチル一 4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン — 7 Tルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンアミ ド、
N—シクロへキシル一4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソ キノリンー 7—ィルォキシメチノレ） ピペリジン一 1ースルホンァミ ド、
N- (2—ニトロフエ二ノレ） 一4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リンー 7—イノレオキシメチル） ピペリジン一 1一力ノレボチオアミ ド、 7— [ 1 - (ベンズイミダゾール一 2—ィル） ピぺリジン一 4—イノレメ トキシ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
3— [4— [4一 （2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン
— 7—ィルォキシメチル） ピペリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—^ Tル] プロピオ ン酸 ェチルエステノレ、
3— [4一 [4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン 一 7 _ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一^ Tル] ピリジン一 3—ィル] プロピオ ン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—アミノビリジン一 5—ィルカルボニル） ピぺリジン一 4 —カルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4 - (2—アミジノー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （イ ミダゾールー 4一^ Tルァセチル） ピぺリジン— 4—カルボ ン酸、
4 - (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） - 1 - (ピペリジン一 4—イノレスルファモイル） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸、
4一 （2—アミジノー ].， 2， 3. 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1ージメチルァミノァセチルピペリジン一 4一力ルボン酸、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一 3—ィノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4—力/レポ ン酸 工チノレエステノレ、
4一 （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7 _イノレオ キシメチル） 一 1— ( 1ージメチルアミノアセチルビペリジン一 2—ィルカルボ二 ル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチルエステル、
4一 [4— ( 2一アミジノ _ 1 , 2， 3， ーテトラヒ ドロイソキノ リンー 7一 ィルォキシメチノレ） 一 4一カルボキシピペリジン一 1—ィノレ] — 1—メチノレピリジ ニゥム クロリ ド、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） _ 1一 （4一アミジノフエニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチ ノレエステノレ、
4 - (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2， 6—ジメチルビリジン— 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 レボン酸 ェチ/レエステノレ、 -
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 ェチ /レエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチノレ） - 1 - ( 1ーェチルピペリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ノレボ ン酸 ェチノレエステノレ、
4一 （2—アミジノ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ 1ーェチルピペリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸、
7— [2— （4—シァノビペリジン一 4一ィル） エトキシ] ー 1， 2， 3， 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシァミジン、
4一 [ 2— （ 2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ）ェチル]— 1一（ピリジン一 4一ィル）ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェ チノレエステノレ、
4— (2—アミジノ一 6—メ トキシ一 1， 2，： 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） - 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—力ノレ ボン酸、 及び 4 一 （ 2—アミジノ一 6—メチルー 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン 一 7—ィルォキシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸から選ばれる請求の範囲 1に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッ グ。
1 0 . 7— [ 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピペリジン一 4—ィルメ トキシ] ― 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 2—力ノレボキシアミジン、
7— [ 1一 （キノリン一 4— レ） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
N—メチルー 7— [ 1— (ピリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [ 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキサミ ド ォキシム、
N—フエニル _ 7— [ 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキ シ] 一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェチル エステノレ、
4 - ( 2—アミジノー 1， 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4— ( 2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— ( 2 , 6—ジメチルビリジン一 4—ィル） ピぺリジン— 4—力 ノレボン酸 ェチノレエステノレ、
4一 （ 2—アミジノー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— ( 2， 6—ジメチノレピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸、
4一 （2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチ /レ） 一 1 一 （ 2—メチルピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸 メチ /レエステ /レ、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルピリジンー4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸、
4 - ( 2—アミジノー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (ピリ ミジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4—カ^^ボン酸、
4— [ 2 - (2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシ） ェチル] — 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチノレエステノレ、
4— [2— （ 2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシ） ェチル] ー 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、 7— [1— （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ] 一 1, 2,
3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [ 1 - (ピリジン一 4一^ Γルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ 卜キシ] 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7— [ 1 - (2—ヒ ドロキシ一 2—フエニノレエチノレ） ピぺリジン一 4 _イノレメ ト キシ ] ー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
4一 （2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチノレ） ピぺリジン一 1ーィルァセチノレグリシン ェチルエステル、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 _ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸 N—メチルアミ ド、
7— ( 1—ァセチルピペリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1， 2, 3, 4—テ 卜ラ ヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7― ( 1一べンジルスルホニルピペリジン一 4一ィルメ トキシ） 一 1, 2， 3,
4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
7— [1— (2—ナフチルスルホニル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ] ー1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、 7— （1一ァセ トイミ ドイルピぺリジンー4—ィルメ トキシ） 一 1 , 2, 3 , 4 ーテトラヒ ドロイソキノ リンー 2—カルボキシァミジン、
7— （1一フエニルァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルメ トキシ） 一 1 , 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
N- 〔2— [4— ( 2—アミジノー 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン - 7一^ Tルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル〕 ピリジン一 5—ィル〕 ァセ 卜ァ ミ ド'、
N— [2— [4— (2—アミジノー 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノリン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1 Γル] ピリジン一 5—ィル〕 ベンズァ ミ ド'、
3— [4— [4一 （2—アミジノー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン — 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—^ Tル] — 2—プ 口ペン酸 ェチノレエステ/レ、
4一 [4一 （2—アミジノ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィル] ピリジン一 3—カルボン酸 メチルェ ステル、
4— [4— (2—アミジノ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1 ル] ピリジン一 3—力ルボン酸、
6 - [ 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一ィルメ 卜キシ] — 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
7 - [2 - [4—シァノー 1 — (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] エトキシ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジ ン、
4— (2—アミジノ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—ベンゾ [c ] ァゼ ピン一 8— <ルォキシメチル） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一力 ノレボン酸 ェチルエステノレ、
4— (2—アミジノー 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー； L H—べンゾ [ c ] ァゼ ピン一 8—ィルォキシメチル） ー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4—力 /レボン酸、
4一 （2—アミジノー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルチ オメチル） 一 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4— [2— （2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルチオ） ェチル] — 1— (ピリジン一 4一^ f レ） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4一 （2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルス ルホニルメチル） — 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、
4一 [2— (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルスルホニル） ェチル] 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸、
4 - (2—アミジノー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1一 （ピリジン一 4一^ fル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 メ チノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルス ルホニルァミノ） 一 1一 （ビリジン一 4—ィノレ） ピぺリジン一 4 _力ノレボン酸、
4一 （2_ァミジノ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—^ Γルス ルホニルアミノメチル） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4—カルボン 酸 ェチルエステル、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7 ^ルス ルホニルアミノメチル） 一 1一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボン 酸、
7— [1— (ピリジン一 4ーィルァセチル） ピぺリジン一 4一ィルメ 卜キシ] 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (3—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、
7— [1— (2—ヒ ドロキシベンジル） ピぺリジン一 4一^ fルメ トキシ] 一 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ノレボキシアミジン、
7— [1— （ピリジン一 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] — 1，
2, 3, 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
2 - [4 - (2—アミジノー ]， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7— ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一ィルメチル]ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 f レオ キシメチノレ） ピぺリジン一 1一酢酸 ベンジノレエステノレ、
N—ベンジ /レー 4一 （2—アミジノ一 1, 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ンー 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド、
7— [1— (インドールー 2—ィルメチル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] ― 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
4ー （2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1—酢酸、
N—ベンジルー 4一 （2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 7—ィルォキシメチル） ピペリジン一 1—ァセ トアミ ド、
4— (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） ピぺリジン一 1ーィルァセチルァミノ酢酸、
7— [1— ( 5—ニトロピリジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシアミジン、
7 - [ 1 - (2—ニトロベンジル） ピぺリジン一 4ーィルメ トキジ] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 2 _カルボキシアミジン、
7 - [ 1 - (2—ァミノベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ] 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 2—カルボキシアミジン、
7— （1一へキサンイミ ドイルピぺリジン一 4 fルメ トキシ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシァミジン、
N一^ ^ンジル一 4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ンー 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンアミ ド、
N—ブチルー 4— (2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン 一 7 ルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンアミ ド、
N—シクロへキシノレ一 4一 （2—ア ミジノ一 1， 2， 3 , 4ーテ トラヒ ドロイソ キノリン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1ースルホンァミ ド、
N- (2—二トロフエ二ノレ） 一4一 （2—アミジノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—カルボチォアミ ド、
7— [1— （ベンズイ ミダゾ一ルー 2—ィル） ピぺリジン一 4一イノレメ トキシ） — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルポキシアミジン、
3— [4一 [4— (2—アミジノー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル] プロピオ ン酸 ェチノレエステノレ、
3— [4一 [4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン 一 7—ィルォキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル] ピリジン一 3—ィル] プロビォ ン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一1— (2—アミノピリジン一 5—ィルカルボニル） ピぺリジン一 4 一力ノレボン酸、
4ー （2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （3—ァミノプロピオニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸、
4ー （2—アミジノ一 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （イミダゾール— 4—ィルァセチル） ビぺリジン一 4—カルボ ン酸、
4— (2—アミジノ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7 fルォ キシメチノレ） - 1 - (ピペリジン一 4—ィ /レスノレファモイル） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 7 _ィルォ キシメチル） 一 1—ジメチルアミノアセチルビペリジン一 4一力ルボン酸、
4ー （2—アミジノー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチノレ） 一 1一 （ピリジン一 3—ィノレカノレバモイノレ） ピぺリジン一 4一力ノレボ ン酸 ェチノレエステゾレ、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （1ージメチルアミノアセチルビペリジン一 2—ィルカルボ二 ル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル、
4一 [4— (2—アミジノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7— イノレオキシメチノレ） 一 4—カノレボキシピペリジン一 1ーィゾレ] — 1ーメチノレピリジ ユウム クロリ ド、
4一 （2—アミジノー 1， 2, 3， 4ーテ 卜ラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） ー 1一 （4—アミジノフエニル） ピぺリジン一 4—力/レボン酸 ェチ ノレエステノレ、
4— (2—アミジノ一 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リン一 7—イノレオ キシメチル） 一 1一 （2， 6—ジメチルピリジンー4一ィル） ビぺリジン一 4—力 ノレボン酸 ェチノレエステノレ、
4— (2—アミジノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— (2—メチルビリジン一 4 Tル） ピぺリジン一 4一力ルボン 酸 ェチノレエステノレ、
4— ( 2—アミジノ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1— ( 1—ェチルビペリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸 ェチルエステル、
4— (2—アミジノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィルォ キシメチル） 一 1一 （ 1ーェチルピペリジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸、
7— [2— (4—シァノビペリジン一 4一ィル） エ トキシ] — 1， 2， 3, 4— テトラヒ ドロイソキノ リン一 2—カルボキシアミジン、 4一 [ 2— （2—アミジノー 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7— ィルォキシ）ェチル]一 1一（ピリジン _ 4一ィル）ピぺリジン一 4—カルボン酸 ェ チルエステル、
4 _ ( 2—アミジノ一 6—メ トキシー 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン— 7—ィルォキシメチノレ） 一 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カル ボン酸、 及び
4— ( 2—アミジノ一 6—メチルー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン — 7—ィルォキシメチル） 一 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボ ン酸から選ばれる請求の範囲 3に記載の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ グ。
1 1 - 請求の範囲 1乃至 1 0の I、ずれか一つに記载のァミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロドラッグ、 および製薬上許容し得る添加剤を含有する医薬組成物。
1 2 . 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロ ドラッグを有効成分として含有することを特徴とする血液凝固阻害 剤。
1 3 . 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロ ドラッグを有効成分として含有することを特徴とする第 X a因子阻 害剤。
1 4 . 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロ ドラッグを有効成分として含有することを特徴とする、 血液凝固又 は血栓によって引き起こされる疾患の予防治療剤。
1 5 . 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロドラッグを投与することを含む血液凝固を阻害する方法。
1 6 . 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロドラッグを投与することを含む第 X a因子を阻害する方法。
1 7 . 請 *の範囲 1乃至 1 0のいずれか 3に記載のアミジン化合物又はその塩若 しくはそのプロドラッグを投与することを含む、 血液凝固又は血栓によって引き起 こされる疾患の予防又は治療方法。
1 8 . 血液凝固阻害剤の製造の為の、 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載 のァミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。
1 9 . 第 X a因子阻害剤の製造の為の、 請求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記 載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロ ドラッグの使用。
2 0 . 血液凝固又は血栓によって引き起こされる疾患の予防治療剤の製造の為の請 求の範囲 1乃至 1 0のいずれか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそ のプロ ドラッグの使用。
2 1 . 請求の範囲 1 2に記載の血液凝固阻害剤、 及び血液凝固阻害に使用すること ができる又は使用すべきであることを記載した、 該血液凝固阻害剤に関する記載物 を含む商業用パッケージ。
2 2 . 請求の範囲 1 3に記載の第 X a因子阻害剤、 及び第 X a因子阻害に使用する ことができる又は使用すべきであることを記載した、 該第 X a因子阻害剤に関する 記載物を含む商業用パッケージ。
2 3 . 請求の範囲 1 4に記載の予防治療剤、 及び血液凝固又は血栓によって引き起 こされる疾患の予防又は治療に使用することができる又は使用すべきであることを 記載した、 該予防治療剤に関する記載物を含む商業用パッケージ。
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