MX2009001877A - Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos.

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MX2009001877A
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MX
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alkyl
cycloalkyl
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MX2009001877A
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Lijun Sun
Keizo Koya
Shoujun Chen
Zachary Demko
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Abstract

Se divulgan compuestos y métodos de uso de los compuestos de la invención para tratar a un sujeto con un trastorno proliferativo, tal como el cáncer, y métodos para tratar trastornos de respuesta a la inducción de Hsp70 y/o a la inducción de la célula asesina natural. También, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PROLIFERATIVOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S No. 60/839,034, presentada en Agosto 21, 2006, y la Solicitud Provisional U.S. No. 60/841,408, presentada en Agosto 31, 2006. Todas las enseñanzas de las solicitudes anteriores son incorporadas aquí como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteínas de choque térmico (HSPs) son encontradas en casi todas las células eucariotas y procariotas donde las mismas soportan el plegado de los polipéptidos nacientes, previenen la agregación de proteínas, y ayudan al transporte de otras proteínas a través de las membranas. Las proteínas en la familia Hsp70 (referida colectivamente como "Hsp70") desempeñan una doble función de proteger las células de daños letales después del estrés ambiental, por una parte, y la selección de las células para el ataque citolítico mediado inmune por otra parte. El aumento de expresión de Hsp70 en el citoplasma es conocido para proteger un amplio rango de células sometidas a estrés por la prevención del plegado erróneo, agregación y desnaturalización de las proteínas citoplasmáticas y la inhibición de diferentes vías de apoptosis (Mosser, y otros, Mol Cell Biol . 2000 October; 20(19): 7146-7159; Yenari, Adv Exp Med Biol, 2002, 513, 281-299; Kiang y Tsokos, Pharmacol Ther. 1998; 80 (2) : 182-201) . Sin embargo, la Hsp70 unida a la membrana proporciona una estructura blanco para el ataque citolítico mediada por células asesinas naturales. Las células pueden experimentar estrés, debido a la temperatura; lesión (trauma) ; enfermedad genética; defectos metabólicos; apoptosis; infección, toxinas, radiación; oxidantes; exceso/falta de nutrientes o productos metabólicos; y similares. Por ejemplo, es conocido en el arte que las células dañadas en la siguiente variedad de afecciones médicas pueden experimentar un efecto protector en respuesta a Hsp70. Las condiciones de plegado erróneo/agregación de la proteína resultantes en la neurodegeneración incluye la enfermedad de Alzheimer (Zhang, y otros, J. Neuroscience, 2004, 24(23), 5315-5321; Klettner, Drug News Perspect, 2004 17(5), 299-306); enfermedad de Huntington (Klettner, ibid) ; enfermedad de Parkinson (Auluck, y otros, Science, 2002, 295(5556), 865-868); y similares. Otras afecciones neurodegenerativas incluyen la atrofia muscular espinal/bulbar (Sobue, Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 2001, 21(1), 21-25); y esclerosis lateral amiotrófica familiar (Howland, y otros, Proc Nat Acad Sci USA, 2002, 99(3), 1604-1609; Sobue, ibid; Vleminck, y otros, J Neuropathol Exp Neurol, 2002, 61(11), 968-974). La ischemia y el daño oxidativo asociado afecta diversos tejidos incluyendo: neuronas y glía (Carmel, y otros, Exp Neurol, 2004, 185(1) 81-96; Renshaw y Warburton, Front Biosci, 2004, 9, 110-116; Yenari, Adv Exp Med Biol, 2002, 513, 281-299; Kelly y Yenari, Curr Res Med Opin, 2002, 18 Suppl 2, S55-60; Lee, y otros, Exp Neurol, 2001, 170(1), 129-139; Klettner, ibid; Klettner y Herdegen, Br J Pharmacol , 2003, 138(5), 1004-1012); músculo cardiaco (Marber, M.S., y otros (1995) J. Clin. Invest . 95:1446-1456; Plumier, J.C., y otros (1995) J. Clin. Invest. 95:1854-1860; Radford, N.B., y otros (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93(6): 2339-2342; Voss, y otros, Am J Physiol Heart Circ Physiol 285: H687-H692, 2003); tejido hepático (Doi, y otros, Hepatogastroenterology. 2001 Mar-Apr; 48 (38) : 533-40 ; Gao, y otros World J Gastroenterol 2004 ; 10 (7) : 1019-1027) ; músculo esquelético (Lepore y otros, Cell Stress & Chaperones, 2001, 6(2), 93-96); tejido renal (Chen, y otros, Kidney Int. 1999; 56: 1270-1273; Beck, y otros, Am J Physiol Renal Physiol 279: F203-F215, 2000.); tejido pulmonar (Hiratsuka, y otros, J Heart Lung Transplant. 1998 Dec; 17 (12) : 1238-46) ; tejido pancreático (Bellmann, y otros, J Clin Invest . 1995 Junio; 95(6): 2840-2845), y similares. Las afecciones de ataque que dañan las neuronas incluyen, por ejemplo, ataque epiléptico (Yenari, ibid; Blondeau, y otros Neuroscience 2002, 109(2), 231-241); o el ataque químicamente inducido (Tsuchiya, y otros, Neurosurgery, 2003, 53(5), 1179-1187). El estrés térmico incluye afecciones de hipertermia tal como fiebre, apoplejía térmica, y similares (Barclay y Robertson, J Neurobiol , 2003 56(4), 360-271; Sato, y otros, Brain Res, 1996, 740(1-2), 117-123); e hipotermia (Kandor y Goldberg, Proc Nati Acad Sci U S A. 1997 May 13; 94(10): 4978-4981) . El envejecimiento incluye afecciones tal como ateroesclerosis la cual afecta células del músculo liso (Minowada, G. y elch, W.J. (1995) J. Clin. Invest. 95:3-12; Johnson, A. J. , y otros (1995) Arterio. Thromb. Vasc . Biol . 15 (1) :27-36) . Otras afecciones incluyen el daño por radiación, por ejemplo, de la luz ultravioleta a los tejidos tal como fibroblastos murinos (Simón, M.M. , y otros (1995) J. Clin.
Res. 95(3): 926-933), y daño de la luz a las células retínales (Yu, y otros, Molecular Vision 2001; 7:48-56). El trauma incluye, por ejemplo, lesión mecánica, por ejemplo, daño de la presión a los ganglios retínales en glaucoma (Ishii, y otros, Invest Opthalmol Vis Sci, 2003, 44 (5) , 1982-1992) . Las afecciones tóxicas incluyen dosis de productos químicos o bioquímicos, por ejemplo, metamfetamina (Malberg & Seiden, Poster "MDMA Administration Induces Expression of Hsp70 in the Rat Brain" Society for Neuroscience Annual Meeting, New Orleans, LA, October 25-30, 1997) ; terapias HIV antirretrovirales (Keswani, y otros, Annals Neurology, 2002, 53(1), 57-64); metales pesados, análogos de aminoácidos, oxidantes químicos, etanol, glutamato, y otras toxinas (Ashburner, M. y Bonner, J.J. (1979) Cell : 17:241-254; Lindquist, S. (1986) Ann. Rev. Biochem. 55:1151-1191; Craig, E.A. (1985) Crit. Rev. Biochem. 18 (3) : 239-280 ; Morimoto, y otros, In: The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperone, (1994) pp. 417-455. Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, N.Y.); y similares. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos métodos para aumentar la expresión de Hsp70 para el tratamiento de los trastornos que responda a la Hsp70.
La Hsp70 extracelular y la Hsp70 unida a la membrana se ha demostrado que desempeñan funciones claves en la activación del sistema inmune innato. Se ha demostrado que los monocitos secretan citoquinas proinflamatorias en respuesta a la proteína soluble Hsp70 y la Hsp70 unida a la membrana se ha demostrado que proporciona una estructura blanco para el ataque citolítico por la célula asesina natural . Las células asesinas naturales (NK) , un tipo de glóbulos blancos, son conocidas por ser un componente importante del sistema inmunologico del cuerpo. Debido a que la definición de la función de las células NK es la citotoxicidad espontánea sin previa inmunización, las células NK pueden ser la primera línea de defensa en el sistema inmunologico, y se cree que desempeñan una función de atacar las células del cáncer y las enfermedades infecciosas. Muchas afecciones, tal como las enfermedades de inmunodeficiencia, envejecimiento, exposición a toxinas, endometriosis , y similares pueden dejar a los sujetos con actividad de células NK disminuida o células NK disfuncionales. Por ejemplo, los sujetos pueden tener actividad disminuida o deficiente de las células NK, en afecciones tal como el síndrome de fatiga crónica (síndrome de disfunción inmune con fatiga crónica) o virus de Epstein Barr, síndrome de fatiga post viral, síndrome de post trasplante o enfermedad del injerto-hospedero, exposición a los fármacos tales como agentes anticancerosos o inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico, envejecimiento natural, y diversas afecciones de inmunodeficiencia tales como la inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de inmunodeficiencia variable, y similares. (Caligiuri M, Murray C, Buchwald D, Levine H, Cheney P, Peterson D, Komaroff AL, Ritz J. Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome . Journal of Immunology 1987; 139: 3306-13; Morrison LJA, Behan WHM, Behan PO. Changes in natural killer cell phenotype in patients with post-viral fatigue syndrome. Clinical and Experimental Immunology 1991; 83: 441-6; Klingemann, HG Relevance and Potential of Natural Killer Cells in Stem Cell Transplantation Biology of Blood and Marrow Transplantation 2000;6:90-99; Ruggeri L, Capanni M, Mancusi A, Aversa F, Martelli MF, Velardi A. Natural killer cells as a therapeutic tool in mismatched transplantation. Best Pract Res Clin Haematol . 2004 Sep ; 17 (3 ) : 27-38 ; Cifone MG, Ulisse S, Santoni A. Natural killer cells and nitric oxide. Int Immunopharmacol . 2001 Aug; 1 (8) : 1513-24 ; Plackett TP, Boehmer ED, Faunce DE, Kovacs EJ. Aging and innate immune cells. J Leukoc Biol. 2004 Aug; 76 (2 ) : 291-9. Epub 2004 Mar 23; Alpdogan O, van den Brink MR. IL-7 and IL-15: therapeutic cytokines for immunodeficiency. Trends Immunol . 2005 Jan; 26 (1) : 56-64 ; Heusel JW, Bailas ZK. Natural killer cells: emerging concepts in immunity to infection and implications for assessment of immunodeficiency. Curr Opin Pediatr. 2003 Dec ; 15 (6) : 586-93 ; Hacein-Bey-Abina S, Fischer A, Cavazzana-Calvo M. Gene therapy of X-linked severe combined immunodeficiency. Int J Hematol. 2002 Nov; 76 (4 ) : 295-8 ; Baumert E, Schlesier M, Wolff-Vorbeck G, Peter HH.Alterations in lymphocyte subsets in variable immunodeficiency syndrome Immun Infekt . 1992 Jul;20 (3) :73-5. ) Las células NK son conocidas por tener actividad contra un amplio rango de agentes patógenos infecciosos tales como bacterias, virus, hongos, parásitos protozoos, infecciones combinadas, por ejemplo, infecciones bacteriana/viral combinadas, y similares. Las células NK se cree que son particularmente importantes en la lucha contra las infecciones intracelulares donde los agentes patógenos se reproducen en las células del sujeto, por ejemplo, una fracción sustancial de los virus y muchos otros patógenos que pueden formar infecciones intracelulares.
Por ejemplo, un amplio rango de infecciones fúngicas son reportadas como blanco de las células NK tal como Cryptococcus neoformans, dermatofitos , por ejemplo, Trichophyton rubrum, Candida albicans, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, o similares (Hidore MR, Mislan TW, Murphy JW. Responses of murine natural killer cells to binding of the fungal target Cryptococcus neoformans Infect Immun. 1991 Apr; 59 (4) : 1489-99; Akiba H, Motoki Y, Satoh M, Iwatsuki K, Kaneko F; Recalcitrant trichophytic granuloma associated with NK-cell deficiency in a SLE patient treated with corticosteroid . Eur J Dermatol . 2001 Jan-Feb; 11 (1) :58-62; Mathews HL, itek-Janusek L. Antifungal activity of interleukin-2-activated natural killer (NK1.1+) lymphocytes against Candida albicans. J Med Microbiol. 1998 Nov;47 (11) : 1007-14 ; Ampel NM, Bejarano GC, Galgiani JN. Killing of Coccidioides immitis by human peripheral blood mononuclear cells. Infect Immun. 1992 Oct ; 60 (10) : 4200-4 ; Jiménez BE, Murphy JW. In vitro effects of natural killer cells against Paracoccidioides brasiliensis yeast phase. Infect Immun. 1984 Nov; 46 (2 ) : 552-8. ) También blanco de las células NK son las bacterias, especialmente bacterias intracelulares , por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Listeria monocytogenes, muchos virus diferentes, tal como virus de la inmunodeficiencia humana, virus del herpe, hepatitis, y similares, y la infección conjunta viral/bacteriana (Esin S, Batoni G, Kallenius G, Gaines H, Campa M, Svenson SB, Andersson R, Wigzell H. Proliferation of distinct human T cell subsets in response to live, killed or soluble extracts of Mycobacterium tuberculosis and Myco. avium. Clin Exp Immunol . 1996 Jun; 104 (3 ): 419-25 ; Kaufmann SH. Immunity to intracellular bacteria. Annu Rev Immunol. 1993;11:129-63; See DM, Khemka P, Sahl L, Bui T, Tilles JG. The role of natural killer cells in viral infections. Scand J Immunol. 1997 Sep;46 (3) :217-24 ; Brenner BG, Dascal A, Margolese RG, Wainberg MA. Natural killer cell function in patients with acquired immunodeficiency syndrome and related diseases. J Leukoc Biol . 1989 Jul ; 46 (1) : 75-83 ; Kottilil S. Natural killer cells in HIV-1 infection: role of NK cell-mediated non-cytolytic mechanisms in pathogenesis of HIV-1 infection. Indian J Exp Biol. 2003 Nov; 41 (11) : 1219-25 ; Hermán RB, Koziel J. Natural killer cells and hepatitis C: is losing inhibition the key to clearance? Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Dec;2 (12) :1061-3; Beadling C, Slifka MK. How do viral infections predispose patients to bacterian infections? Curr Opin Infect Dis. 2004 Jun; 17 (3) : 185-91) .
Además, las células NK combaten las infecciones por protozoos incluyendo la toxoplasmosis , tripanosomiasis, leishmaniasis y malaria, especialmente infecciones intracelulares (Korbel DS, Finney OC, Riley EM. Natural killer cells and innate immunity to protozoan pathogens. Int J Parasitol. 2004 Dec ; 34 ( 13-14 ) : 1517-28 ; Ahmed JS, Mehlhorn H. Review: the cellular basis of the immunity to and immunopathogenesis of tropical theileriosis . Parasitol Res. 1999 Jul;85 (7) :539-49; Osman M, Lausten SB, El-Sefi T, Boghdadi I, Rashed MY, Jensen SL. Biliary parasites. Dig Surg. 1998;15 (4) :287-96; Gazzinelli RT, Denkers EY, Sher A. Host resistance to Toxoplasma gondii: model for studying the selective induction of cell-mediated immunity by intracellular parasites. Infect Agents Dis. 1993 Jun;2 (3) : 139-49; Askonas BA, Bancroft GJ. Interaction of African trypanosomes with the immune system. Filos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 1984 Nov 13 ;307 (1131) :41-9; Allison AC, Eugui EM. The role of cell-mediated immune responses in resistance to malaria, with special reference to oxidant stress. Annu Rev Immunol . 1983;1:361-92.) Las células NK han mostrado que desempeñan una función en el ataque de las células de cáncer que presentan la Hsp70 unida a la membrana. Se cree que la Hsp70 unida a la membrana se une a los receptores CD94 en la superficie de las células NK y provoca que produzcan y secreten grandes cantidades de la enzima, gran sima B la cual se piensa que entra a la célula tumoral a través de la interacción con la Hsp70 unida a la membrana e induce apoptosis (véase Radons y Multhoff, Exerc. Immunol . Rev. (2005), 11:17-33) . Por lo tanto, existe una necesidad urgente de tratamientos efectivos para aumentar la actividad de la célula NK para el tratamiento de cáncer y otros trastornos que responden a la inducción de NK.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Algunos compuestos de la invención inducen la producción de Hsp70 en las células y con ello aumentan el nivel de Hsp70 en el citoplasma y en la superficie de las células. Además, algunos compuestos de la invención son citotóxicos para lineas celulares de cáncer, incluyendo las lineas celulares de cáncer resistentes a múltiples fármacos, y mejoran la actividad antiproliferativa y apoptótica (por ejemplo, la actividad contra el cáncer) del Taxol y análogos del taxano.
En una realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (I) : o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, -ORi7, -NRi9R20, -C(0)Ri7, -C(0)OR17, OC(0)R17, -C(O)NR19R20, -NRX8C(0)R17, -0P (0) (0R17) 2 , SP(0) (OR17)2, -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pR17, -S(0)p0R17, NR18S (0)pRi7, O -S (0)pNR19R2o. R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R13 es un enlace covalente, o un grupo alquileno C1-C6 sustituido o insustituido; R17 y Ríe/ para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; Rig y R20, para cada ocurrencia, son independientemente - H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R19 y R20, tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2. En una realización el compuesto de fórmula (I) , cuando R13 es -CH2-, R3 y R4 son ambos fenil y R5 y R6 son ambos -H, entonces Ri y R2 no son ambos fenil. En una realización el compuesto de fórmula (I) , cuando R13 es -CH2-, R3 y 4 son ambos fenil y R5 y R6 son ambos -H, entonces Ri y R2 no son ambos metil. En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (II) : (II) donde : R7 y Rs son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R1( R2 R3/ y R son definidos como para la fórmula (I) . En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (III) o (IV) : Ra Rá o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: Xi, ?2/ ?3 y ?4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en Zi, Z2, Z3, y Z4 son cada uno independientemente O o S; Rs>/ Rio y R11 son cada uno independientemente -H, R19R20, halo, -OR17, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y Ri, R2, R3, R4/ R5/ Re/ y R13 son definidos como para la fórmula (I) . En una realización para los compuestos de fórmula (III) , Ri y R2 no son -OH, -SH, o -NH2.
En otra realización, los compuestos de la invención tán representados por la fórmula (V) : (V) donde Rlf R2, R3/ y R4 son definidos como para la fórmula (I) , X3 y X4 son definidos como para la fórmula (III) , y R7 y R8 son definidos como para la fórmula (II) . En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (VI) : (VI) donde Rx, R2, R3, y R4 son definidos como para la fórmula (I) , Xi y X2 son definidos como para la fórmula (IV) , y R7 y R8 son definidos como para la fórmula (II) . En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (VII) : o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: cada Z es independientemente 0 o S; X5 es -S(0)-, -S(0)2-, -P(0) (OR12)-, -S(0)2R13S(0)2-, - S(0)2OS(0)2-, -S(0)2SS(0)2-, -S(0)2N(R5)S(0)2-,-P(0) (0R12) R13P (0) (0R12)-, P(0) (0R12)0P(0) (0R12) -, -P (O) (0R12) SP (0) (0R12) - , o -P(0) (OR12)N(R5)P(0) (0R12)-; Ri2 es independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, o halo; y Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R13 son definidos como para la fórmula (I) - En una realización de los compuestos de fórmula (VII) , cuando Z3 o Z4 es O, entonces Ri o R2 no es -OR17. En una realización de los compuestos de fórmula (VII) , cuando Z es 0, entonces Ri o R2 no es -OR17 o -NRi9R20. En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (VIII) o (IX) : donde Rlt R2, R3, y R4 son definidos como para la fórmula (I) , R7 y R8 son definidos como para la fórmula (II) , y R12 es definido como para la fórmula (VII) . En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (X) : o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde X6 es -0-, - S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-; 9 y X10 son independientemente - C(R5)-; Ri, R2, R3, y R4 son definidos como para la fórmula (I) . Z es definido como para la fórmula (VII) . En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (XI) : (XI) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde X6 es -0-, - S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-, 7 y Xs son independientemente -0-, - S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-, y, R2 y R4 son definidos como para la fórmula (I) . X9 y Xi0 son definidos como para la fórmula (X) . En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (XII) : (XII) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Xn y X12 son independientemente -C(R5)- o -N-, siempre que al menos uno de X11 o X12 es -N- . X7 y X8 son definidos como para la fórmula (XI) . Ri, R2, R3, y R4 son definidos como para la fórmula (I) . Z es definido como para la fórmula (VII) .
En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (XIII) : o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: X13 es -C(0)-; -S(0)-, -S(0)2-, -P (0) (0R12) - , -S (0) 2R13S (0) 2- , -S(0)2OS(0)2-, -S(0)2SS(0)2-, -S(0)2N(R5)S(0)2-,- P(0) (OR12)R13P(0) (0Ri2) -, P(0) (0R12)0P(0) (0R12) -, P(0) (0R12)SP(O) (0R12)-, -C(0)R13S(0)2-, -C (0) C (=N HR26) C (0) -, S(0)2NR27C(0)- o -P(0) (OR12)N(R5)P(0) (0R12)-. R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido, o R5 y R6, tomados junto con los átomos de nitrógeno a los cuales ellos están unidos y Xi3, forman la siguiente estructura del anillo: R26 es un alquil opcionalmente sustituido o un grupo fenil opcionalmente sustituido. R27 es -H o un grupo alquil opcionalmente sustituido. Rif R2, R3, R4, R12 y 13 son definidos como para la fórmula (I) . En una realización de los compuestos de fórmula (XIII) , cuando R3, R4, R5/ y ¾ son todos -H, entonces ninguno de Ri o R2 es -OR17, -NRi9R20/ -NRi8C (O) R17, o fenil. En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (XIV) : (XIV) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: X14 es -C(0)-; -S(0)-, -S(0)2-, -P (O) (0R12) - ; R22 y R23 son cada uno independientemente -N (R5) -N (R5) -C (R5) 2- o -C (R5) 2-N (R5) -N(R5)-; y Ri y R2 son definidos como para la fórmula (I) .
En una realización de los compuestos de fórmula (XIV) , cuando ambos grupos Z son O y Xi4 es -C(0)-, entonces ninguno de Rx o R2 es -ORi7.
En otra realización, los compuestos de la invencion representados por la fórmula o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R24 y R25 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 y Z son definidos como para la fórmula (I) . Xi4 es definido como para la fórmula (XIV) .
En otra realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula (XVI) : (XVI) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ri, R2, R3, R4, R5 R-6 y Z son definidos como para la fórmula (I) . Xi4 es definido como para la fórmula (XIV) . R24 y R25 son definidos como para la fórmula (XV) .
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en terapia, por ejemplo, como agentes antiproliferativos (por ejemplo, agentes anticancerígenos) . Además, las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en terapia para el tratamiento de la respuesta de los trastornos a la inducción de Hsp70, o las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en terapia para el tratamiento de la respuesta de los trastornos a la inducción de la célula asesina natural, tales como infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, o infecciones parasíticas. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento a un sujeto con un trastorno proliferativo, tal como el cáncer. El método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado como una monoterapia (es decir, como el único fármaco antiproliferativo administrado al sujeto) o ser administrado de conjunto con uno o más fármacos contra el cáncer. En una realización, el compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado con Taxol® o un derivado de taxano. El uso de un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el propósito de tratar un trastorno proliferativo, tal como el cáncer, en un individuo es también proporcionado en la presente invención. La presente invención también proporciona un método de tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno de respuesta a la Hsp70, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington , enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. El método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso de un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el propósito de la respuesta de los trastornos a la inducción de Hsp70, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington , enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica, en un individuo es también proporcionado en la presente invención. La presente invención también proporciona un método de tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno de respuesta a la célula asesina natural, tales como infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, o infecciones parasíticas. El método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso de un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el propósito de la respuesta de los trastornos a la inducción de la célula asesina natural, tales como infección bacteriana, infección fúngica, infección viral, o infecciones parasíticas, en un individuo es también proporcionado en la presente invención. La presente invención también proporciona un método de preparar un compuesto de la invención. El método incluye los pasos de Los compuestos de la invención o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser usados para el tratamiento de trastornos proliferativos tal como el cáncer, incluyendo cánceres que se hacen resistentes a múltiples fármacos, solos o en combinación con otros agentes anticancerígenos. De esta forma, los compuestos de la invención pueden ser usados para el tratamiento de cánceres donde otros regímenes de fármacos han fallado o se hacen inefectivos. Adicionalmente, los compuestos de la invención son particularmente efectivos cuando son usados en combinación con otros fármacos contra el cáncer tal como Taxol o un análogo de taxano.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es la estructura del Taxol® (paclitaxel) . La Figura 2 es la estructura del Taxotere® (docetaxel) .
Las Figuras 3-23 cada una representa la estructura de análogos del Taxol® particulares. La Figura 24 es la estructura de un polímero que comprende un grupo análogo de Taxol® pendiente de la estructura del polímero. El polímero es un terpolímero de las tres unidades del monómero mostrado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se indica a continuación: o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R2, R3, R4> R5, R6, y R13 son definidos como anteriormente. En una realización el compuesto de fórmula (I) , cuando R13 es -CH2-, R3 y R4 son ambos fenil y R5 y R6 son ambos -H, entonces Rx y R2 no son ambos fenil . En una realización el compuesto de fórmula (I) , cuando R13 es -CH2-, R3 y R4 son ambos fenil y R5 y R6 son ambos -H, entonces Ri y R no son ambos metil . En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II) como se indica a continuación: o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ri, R2, R3, R4, R7, y R8 son definidos como anteriormente.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III) y formula (IV) como se indica a continuación : or un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Rlt R2í R3, R4, R5, R6/ R13, ??, Z2, Z3, Z4, ??, X2, X3 y X4 son definidos como anteriormente . En una realización para los compuestos de fórmula (III) , Ri y R2 no son -OH, -SH, o -NH2. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (V) como se indica a continuación: o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ri, R2, R3, R4, R7, R8, X3 y 4 son definidos como anteriormente. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VI) como se indica a continuación: (VI) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ri, R2, R3, R4, R7, R8, i y X2 son definidos como anteriormente. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VII) como se indica a continuación: o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: Rlf R2, R3, R4, R5, R6, y X5 son definidos como anteriormente. En una realización de los compuestos de fórmula (VII) , cuando Z3 o Z4 es O, entonces Ri o R2 no es -OR17. En una realización de los compuestos de fórmula (VII) , cuando Z es 0, entonces Ri o R2 no es -OR17 o -NR19R20. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VIII) o (IX) como se indica a continuación: (Vil!) or o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Rl7 R2, R3, R4, R7 R8 y 12 son definidos como anteriormente. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (X) como se indica a continuación: o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde X6, Ri, R2, R3 4/ y Z son definidos como anteriormente. En una realización de los compuestos de fórmula (X) , cuando Z es 0, ¾ o R2 no es -0Ri7. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XI) como se indica a continuación: (XI) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, X6, X7, ?ß, ¾/ ¾/ y R4 son definidos como anteriormente. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XII) como se indica a continuación: (XII) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Xn, X12, X7, X8/ Ri, 2/ 3 R4 y Z es definido como anteriormente. En una realización de los compuestos de fórmula (XII) , al menos uno de X o X12 es -N- . En una realización de los compuestos de fórmula (XII) , cuando ambos grupos Z son O, entonces ninguno de Ri o R2 es -OR17. En una realización de los compuestos de fórmula (XII) , cuando ambos grupos Z son O y X7 y X8 son ambos -CH2-, entonces ninguno de Ri o R2 es -NRi9R2o/ o fenil .
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XIII) como se indica a continuación: (XIII) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: i3# Ri R-2» R3/ y R4 son definidos como anteriormente. En una realización de los compuestos de fórmula (XIII) , cuando R3, R4, R5/ y R6 son todos -H, entonces ninguno de Ri o R2 es -OR17, - R19R20, -NR18C (O) R17, o fenil. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XIV) como se indica a continuación: (XIV) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Xi4 , R22 , R23, Ri y R2 son definidos como anteriormente.
En una realización de los compuestos de fórmula (XIV) , cuando ambos grupos Z son 0 y Xi4 es -C(0)-, entonces ninguno de Ri o R2 es -OR17.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XV) como se indica a continuación: (XV) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R24 , R2s , Ri , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , Z y Xi4 es definido como anteriormente. En una realización, la presente invención proporci compuestos de fórmula ( XVI ) como se indica a continuación: (XVI) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde R1# R2, R3, R4, R5, R6, Z, X14, R24 y R25 son definidos como anteriormente.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I)-(XVI), Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. En un aspecto, Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido . En un aspecto, Rx y R2 son ambos fenil. En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 4-cianofenil . En otro aspecto, R% y R2 son ambos 4-metoxifenil . En un aspecto adicional, Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 3-cianofenil . En un aspecto adicional, Rx y R2 son ambos 3-fluorofenil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 4-clorofenil . En un aspecto adicional, R± y R2 son ambos 2-dimetoxifenil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil . En un aspecto, Ri y R2 son ambos 2,3-dimetoxifenil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 2,5- difluorofenil . En un aspecto adicional, Ri y R2 son ambos 2,5-diclorofenil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 2,5-dimetilfenil . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I)-(XVI), Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. En un aspecto, Ri y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil. En otro aspecto, Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . En un aspecto, Ri y R2 son ambos ciclopropil. En un aspecto adicional, Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil . En un aspecto, Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil . En otro aspecto, Rx y R2 son ambos 1-fenilciclopropil . En un aspecto adicional, Ri y R2 son ambos ciclobutil. En otro aspecto, Ri y R2 son ambos ciclopentil . En otro aspecto, Ri y R2 son ambos ciclohexil . En un aspecto adicional, Ri y R2 son ambos metil. En otro aspecto, Ri y R2 son ambos metil. En un aspecto, Ri y R2 son ambos t-butil. En otro aspecto, Ri y R2 son etil. En un aspecto adicional, Ri y R2 son ambos n-propil. En otro aspecto, Ri y R2 son haloalquilos . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I)-(XVI), Ri y R2 son ambos halo, nitro, ciano, guanadino, -OR17, -NR19R20, -C(0)Ri7, -C(0)ORi7, -OC(0)Ri7, -C(O)NR19R20, -NR18C(0)R17, -0P(0) (OR17)2, -SP (0) (OR17)2, SR17, -S(0)pRi7, -0S(0)pR17, -S(0)p0Ri7í -NRX8S (O) pRi7 , o S (O) pNRi9R20. En un aspecto, Ri y R2 son ambos -0Ri7. En un aspecto, Ri y R2 son ambos -NRi9R20. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I)-(XIII), (XV) o (XVI), R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. En un aspecto, R3 y R4 son cada uno un grupo alquil. En otro aspecto, R3 y R4 son cada uno metil o etil . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII), (X), (XIII), (XV), o (XVI) , R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. En un aspecto, R6 es -H o metil. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII), (X), (XIII), (XV), o (XVI) , Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII), (X), (XIII), (XV), o (XVI) , R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R son cada uno un grupo alquil. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII), (X), (XIII), (XV), o (XVI) , Rx y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII), (X), (XIII), (XV), o (XVI) , Rx y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y Re es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII), (X), (XIII), (XV), o (XVI) , Ri y R2 . son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y Re es -H o metil . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII) o (XIII), R13 es un enlace covalente. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII) o (XIII), Ri3 es -CH2CH2CH2-o -CH2CH2.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (I), (III), (IV), (VII) o (XIII), Ri3 es -C(R7) (R8) - . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (II), (V), (VI), (VIII), o (IX), Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y Re son ambos -H; Rx y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es etil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es n-propil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; o Ri y R2 son ambos n-propil; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (III) o (IV) , ?? y Z2 son ambos O. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (III) o (IV), Zi y Z2 son ambos S. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (III) o (IV) , Z3 y Z4 son ambos 0. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (III) o (IV), Z3 y Z4 son ambos S. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (III) o (IV) , R9, Ri0, y R1X son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (III) , X3 y X4 son ambos En otra realización de los compuestos representados por 1 fórmula (IV) , Xx y X2 son ambos ,S(0)2R9 ^C(O)R10 N N' O En otra realización de los compuestos representados por 1 .S(0)2R9 N fórmula (V) , X3 y X4 son ambos Más específicamente R9 es un alquil opcionalmente sustituido. Aún más específicamente, R9 es metil. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (VII) , X5 es -S(0)2OS(0)2-, -S(0)2SS(0)2-, -S(0)2N(R5)S(0)2/ P(O) (OR12)OP(0) (OR12) -, -P(O) (OR12)SP(0) (ORi2)-, o -P(O) (OR12) N (R5) P (O) (OR12)-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (VII), (X), (XII), (XIV), (XV), o (XVI), ambos grupos Z son S. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (VII) , (X) , (XII) , (XIV) , (XV) , o (XVI) , ambos grupos Z son O. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (VII), X5 es -S(0)-, -S(0)2-, o -P (O) (0Ri2) - . En un aspecto, X5 es -S(0)2-. En un aspecto, X5 es -P(O) (ORi2)-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (VII), X5 es -S (O) 2R13S (O) 2- o P (O) (ORi2) Ri3P (O) (ORi2) - . En un aspecto, X5 es -S (O) 2Ri3S (O) 2- . En un aspecto, X5 es -P (O) (OR12) Ri3P (O) (ORX2)-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (X), (XI) o (XII), X6 es -O- o -N(R5)-. En un aspecto, Xs es -0- o -NH- . En un aspecto, X6 es -O- . En un aspecto, X6 es -NH- . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (X) , (XI) o (XII) , Xs es -S- . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (X), (XI) o (XII) , X6 es -C ( R5 ) 2- - En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (X) o (XI) , X9 y X10 son ambos -CH- . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (X) o (XI) , X9 y Xi0 son independientemente -CH- , -C ( CH3 ) - o -C ( CH2CH3 ) - . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (X) , (XI) o (XII) , Rx y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; Rx y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos ciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R son ambos metil ; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R son ambos etil ; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil ; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Rx y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopentil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R son ambos fenil; Ri y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; R-L y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; o Ri y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XI) o (XII), X7 y X8 son ambos -O- o -N(R5)-. En un aspecto, X7 y X8 son ambos -N(H)-. En un aspecto, X7 y X8 son ambos -0- . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XI) o (XII), X7 y X8 son ambos -S- . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XI) o (XII), X7 y X8 son ambos -C(R5)2-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XI) o (XII) , Xn y Xi2 son ambos N.
En otra realización de los compuestos representados la fórmula (XIII), los compuestos están representados por fórmula (XIIIA) : (XIIIA) . En otra realización de los compuestos representados la fórmula (XIII) , los compuestos están representados por fórmula (XIIIB) : F (XIIIB) Más específicamente, Ri3 es un grupo alquileno C1-C6 sustituido o insustituido . Aún más específicamente, R13 es -CH2-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIII) , los compuestos están representados por la fórmula (XIIIC) : (XIIIC) Más específicamente, R26 es un grupo fenil opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un haloalquil inferior, -C (O) NR28R29/ -NR30C (0) R3i, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -NR28R29, -C(O)OR30 y -OC(O)R30) o un grupo C1-C6 alquil opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un haloalquil inferior, C(0)NR28R29, -NR30C (0) R3i, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -NR28R29, -C (0) OR30 y -0C (0) R30) . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIII) , los compuestos están representados por la fórmula (XIIID) : Más específicamente, R27 es -H. En otra realización de los compuestos representados la fórmula (XIII) , los compuestos están representados por fórmula (XIIIE) : (XIIIE) Más específicamente, R12 es un grupo alquil opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un haloalquil inferior, -C (0) NR28R29, -NR30C (0) R3i, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -NR28R29 -C(O)OR30 y -OC(O)R30) o un grupo fenil opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un haloalquil inferior, C(0)NR28R29, -NR30C (O) R3i, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -NR28R29, -C(O)OR30 y -OC(O)R30). Aún más específicamente, R12 es un grupo fenil. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIII), (XIIIA) , (XIIIB) , (XIIIC) , (XIIID) o (XIIIE) , Ri y R2 son cada uno un grupo aril opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un haloalquil inferior, -C (0) NR28R29, -NR30C (0) R31, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -NR28R29, -C (0) OR30 y -OC(O)R30); y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil opcionalmente sustituido (por ejemplo, con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH ) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un haloalquil inferior, -C (0) NR28R29 , -NR30C ( O ) R31, halo, -OR30 , -SR30 , ciano, nitro, haloalcoxi, -C ( O ) R30 , -NR28R29 , -C ( O ) OR30 y -OC (O) R30 ) . Más específicamente, Ri y R2 son cada uno un fenil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno metil o etil. Aún más específicamente para las fórmulas (XIII) , (XIIIA) , (XIIIB) , (XIIIC) , (XIIID) , R5 y R6 son ambos -H . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIII), (XIIIA), (XIIIB), (XIIIC), (XIIID) o (XIIIE) , Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; Rx y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos etil ; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil ; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R son ambos metil ; Rx y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R son ambos fenil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R son ambos fenil; Rx y R2 son ambos t-butil; R3 y R son ambos metil; Rx y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; o Rx y R2 son ambos n-propil; R3 y R son ambos metil. Más específicamente para las fórmulas (XIII) , (XIIIA) , (XIIIB) , (XIIIC) o (XIIID) , R5 y R6 son ambos -H.
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIV), (XV), o (XVI), X14 es -C(0)-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIV), (XV), o (XVI), X14 es -S(0)-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIV), (XV), o (XVI), X14 es -S(0)2-. En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XIV), (XV), o (XVI), X14 es -P (0) (0R12) - . En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XV) o (XVI) , R2 y R25 son cada uno un grupo alquil. En un aspecto, R24 y R25 son cada uno metil o etil .
En otra realización de los compuestos representados por la fórmula (XV) o (XVI) , R24 y R25 son cada uno -H.
Compuestos ejemplares de la invención son representados en la Tabla 1 a continuación, incluyendo tautómeros, profármacos, polimorfos, clatratos, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tabla 1: 36 s H s 37 5 S S 0\ 38 s H s 39 10 S H H s 40 15 41 42 En una realización, los compuestos de la invención no incluyen los compuestos descritos en las patentes y solicitudes de patente enumeradas en la Tabla 2. Tabla 2 No . de No. de Fecha de Fecha de Patente o Publicación Presentación Publicación Solicitud de Patente U.S. U.S . Julio 10, Junio 26, 2003 6, 800,660 2005/0009920 2002 U.S. U.S. Mayo 14 , Enero 13, 2005 7,037,940 2003/0119914 2004 U.S. U.S. Octubre 5, Junio 8, 2006 11/244, 324 2006/0122183 2005 U.S. U.S. Julio 10, Marzo 6, 2003 6, 762, 204 2003/0045518 2002 U.S. U.S. Enero 15, Octubre 16, 6, 24,312 2003/0195258 2003 2003 U.S. U.S. Marzo 18, Noviembre 25, 7, 001,923 2004/0235909 2004 2004 U.S. U.S. Octubre 5, Junio 1, 2006 11/244, 427 2006/0116374 2005 U.S. U.S. Julio 10, Abril 10, 2003 6, 825,235 2003/0069225 2002 U.S. U.S. Marzo 24, Noviembre 18, 7, 074,952 2004/0229952 2004 2004 U.S. 11/440, No publicada Mayo 24, No publicada 429 2006 U.S. U.S. Junio 20, Junio 22, 2006 11/157, 213 2006/0135595 2005 U.S. No publicada Mayo 11, No publicada 11/432, 307 2006 Como es usado aquí, el término "alquil" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil y n-decil; mientras que los alquilos de cadena ramificada saturados incluyen isopropil, sec-butil, isobutil, tert-butil, isopentil, 2-metilbutil , 3-metilbutil , 2-metilpentil, 3-metilpentil , 4-metilpentil , 2-metilhexil , 3-metilhexil, 4-metilhexil , 5-metilhexil , 2 , 3-dimetilbutil , 2 , 3-dimetilpentil , 2 , 4-dimetilpentil , 2 , 3-dimetilhexil , 2,4-dimetilhexil , 2 , 5-dimetilhexil , 2 , 2-dimetilpentil , 2,2-dimetilhexil , 3 , 3-dimtheilpentil , 3 , 3-dimetilhexil , 4,4-dimetilhexil , 2-etilpentil , 3-etilpentil , 2-etilhexil, 3-etilhexil, 4-etilhexil, 2-metil-2-etilpentil , 2-metil-3-etilpentil, 2-metil-4-etilpentil , 2-metil-2-etilhexil , 2-metil-3-etilhexil , 2-metil-4-etilhexil , 2 , 2-dietilpentil , 3 , 3-dietilhexil , 2 , 2-dietilhexil , 3 , 3-dietilhexil y similares. El término " (Ci-C6) alquil" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos (Cl-C6) alquil representativos son aquellos mostrados anteriormente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquil incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . Como es usado aquí, el término "alquenil" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. (C2-Ci0) alquenilos de cadena lineal o ramificada representativos incluyen vinil, alil, 1-butenil, 2-butenil, isobutilenil , 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-l-butenil , 2-metil-2-butenil , 2,3-dimetil-2-butenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 1-heptenil, 2-heptenil, 3-heptenil, 1-octenil, 2-octenil, 3-octenil, 1-nonenil, 2-nonenil, 3-nonenil, 1-decenil, 2-decenil, 3-decenil y similares. Los grupos alquenil pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Como es usado aquí, el término "alquinil" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Alquinilos de cadena lineal o ramificada representativos incluyen acetilenil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-l-butinil , 4-pentinil, 1-hexinil, 2-hexinil, 5-hexinil, 1-heptinil, 2-heptinil, 6-heptinil, 1-octinil, 2-octinil, 7-octinil, 1-noninil, 2-noninil, 8-noninil, 1-decinil, 2-decinil, 9-decinil, y similares. Los grupos alquinil pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Como es usado aquí, el término "cicloalquil" significa un radical alquil mono- o policíclico, saturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono. Cicloalquilos representativos incluyen ciclopropil, 1-metilciclopropil , ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil, -ciclodecil, octahidro-pentalenil , y similares. Los grupos cicloalquil pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . En algunas realizaciones, el cicloalquil incluye de 3 a 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el cicloalquil incluye de 3 a 8 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el cicloalquil incluye de 3 a 8 átomos de carbono. Como es usado aquí, el término "cicloalquenil" significa un radical alquil no aromático mono- o policíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 3 a 20 átomos de carbono. Cicloalquenilos representativos incluyen ciclopentenil , ciclopentadienil , ciclohexenil , ciclohexadienil , cicloheptenil , cicloheptadienil , cicloheptatrienil , ciclooctenil , ciclooctadienil , ciclooctatrienil , ciclooctatetraenil , ciclononenil , ciclononadienil , ciclodecenil , ciclodecadienil , 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 8-hexahidronaftalenil y similares. Los grupos cicloalquenil pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, el cicloalquenil incluye de 3 alO átomos de carbono. En algunas realizaciones, el cicloalquenil incluye de 3 a 8 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el cicloalquenil incluye de 3 a 6 átomos de carbono. Como es usado aquí, el término "haloalquil" significa un grupo alquil en el cual uno o más (incluyendo todos) los radicales de hidrógeno son reemplazados por un grupo halo, donde cada grupo halo es independientemente seleccionado de -F, -Cl , -Br, y -I. El término "halometil" significa un metil en el cual uno a tres radical (es) hidrógeno han sido reemplazados por un grupo halo. Grupos haloalquil representativos incluyen trifluorometil , bromometil, 1,2-dicloroetil, 4-yodobutil, 2-fluoropentil , y similares. Como es usado aquí, un "alcoxi" es un grupo alquil que está unido a otra mitad a través de un enlazador de oxígeno.
Como es usado aquí, un "haloalcoxi" es un grupo haloalquil que está unido a otra mitad a través de un enlazador de oxígeno. Como es usado aquí, el término un "anillo aromático" o "aril" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico en el cual al menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos aril adecuados incluyen, pero no están limitados a, fenil, tolil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil, y naftil, así como mitades carbocíclicas benzo-fusionadas tal como 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftil . Los grupos aril pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una realización, el grupo aril es un anillo de 6-14 miembros. En una realización, el grupo aril es un anillo monocíclico, donde el anillo comprende 6 átomos de carbono, referido aquí como "(C6)aril." Como es usado aquí, el término "aralquil" significa un grupo aril que está unido a otro grupo por un grupo (Ci-C6) alquileno . Grupos aralquil representativos incluyen bencil, 2-fenil-etil , naft-3-il-metil y similares. Los grupos aralquil pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Como es usado aquí, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquil que tiene dos puntos de unión. El término " (Ci-Ce) alquileno" se refiere a un grupo alquileno que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos (Ci-C6) alquileno de cadena lineal son preferidos. Ejemplos no limitativos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-) , isopropileno (-CH2CH (CH3) -) , y similares. Los grupos alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Como es usado aquí, el término "heterociclil" significa un sistema de anillos heterocíclico, monocíclico (típicamente teniendo de 3- a 10-miembros) o policíclico (típicamente teniendo de 7- a 20-miembros) el cual es un anillo saturado o un anillo insaturado no aromático. Un heterociclo de 3- a 10-miembros puede contener hasta 5 heteroátomos ; y un heterociclo de 7- a 20-miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Típicamente, un heterociclo tiene al menos un miembro en el anillo de átomos de carbono. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitrógeno, el cual puede ser oxidado (por ejemplo, N(O)) o cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Heterociclos representativos incluyen morfolinil, tiomorfolinil , pirrolidinonil , pirrolidinil , piperidinil, piperazinil, hidantoinil, valerolactamil , oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil , tetrahidropiranil , tetrahidropirindinil, tetrahidropirimidinil , tetrahidrotiofenil , tetrahidrotiopiranil, y similares. Un heteroátomo puede ser sustituido con un grupo de protección conocido por aquellos expertos en el arte, por ejemplo, el hidrógeno en un nitrógeno puede ser sustituido con un grupo tert-butoxicarbonil . Además, el heterociclil puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes . Solamente los isómeros estables de dichos grupos heterocíclicos sustituidos están contemplados en esta definición. En algunas realizaciones, el heterociclil incluye de 3 a 10 átomos del anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En algunas realizaciones, el heterociclil incluye de 3 a 8 átomos del anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S. En algunas realizaciones, el heterociclil incluye de 3 a 6 átomos del anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S.
Como es usado aquí, el término "heteroaromático" , "heteroaril" o términos similares significa un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico que comprende miembros en el anillo de átomos de carbono y uno o más miembros en el anillo del heteroátomo. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitrógeno, el cual puede ser oxidado (por ejemplo, N(O)) o cuaternizado ; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. Grupos heteroaril representativos incluyen piridil, 1-oxo-piridil , furanil, benzo [1 , 3 ] dioxolil , benzo [1 , 4] dioxinil , tienil, pirrolil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, un isoxazolil, quinolinil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, un triazinil, triazolil, tiadiazolil, isoquinolinil , indazolil, benzoxazolil , benzofuril, indolizinil, imidazopiridil , tetrazolil, bencimidazolil , benzotiazolil , benzotiadiazolil , benzoxadiazolil , indolil, tetrahidroindolil , azaindolil, imidazopiridil , quinazolinil , purinil, pirrólo [2 , 3] pirimidinil , pirazolo [3 , 4] pirimidinil , imidazo [1 , 2-a] piridil , y benzotienil. En una realización, el anillo heteroaromático es seleccionado de anillos heteroaril monocíclicos de 5-8 miembros. El punto de unión de un anillo heteroaromático o heteroaril a otro grupo puede ser tanto en un átomo de carbono o en un heteroátomo de los anillos heteroaromático o heteroaril. Los grupos heteroaril pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes .
Como es usado aquí, el término " (C5) heteroaril" significa un anillo aromático de 5 miembros, donde al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo tal como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno. (C5) heteroarilos representativos incluyen furanil, tienil, pirrolil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, pirazinil, triazolil, tiadiazolil, y similares. Como es usado aquí, el término " (C6) heteroaril" significa un anillo aromático de 6 miembros, donde al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo tal como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre. (C6) heteroarilos representativos incluyen piridil, piridazinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil y similares. Como es usado aquí, el término "heteroaralquil" significa un grupo heteroaril que está unido a otro grupo por un (Ci-C6) alquileno . Heteroaralquilos representativos incluyen 2- (piridin-4-il) -propil , 2- (tien-3-il) -etil , imidazol-4-il-metil y similares. Los grupos heteroaralquil pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Como es usado aquí, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl , -Br o -I. Sustituyentes adecuados para un grupo alquil, alquileno, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil , heterociclil , aril, aralquil, heteroaril, y heteroaralquil son aquellos que formarán un compuesto estable de la invención. Ejemplos de sustituyentes para un alquil, alquileno, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, heterociclil, aril, aralquil, heteroaril, y heteroarilalquil incluyen un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, un heteraralquil opcionalmente sustituido, un haloalquil, -C (0) NR28R29, -C (S) NR28R29, -C (NR32) NR28R29 , R30C (0)1*31, -NR3oC(S)R3i, -NR30C (NR32) R3i, halo, -OR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(NR32)R3o, -NR28R29, C(O)OR30, -C(S)OR30, -C(NR32)OR30, -OC(O)R30, -OC(S)R30, - OC(NR32)R30, -NR30C (0)NR28R29, -NR30C (S) NR28R29 , NR3oC(NR32)NR28R29, -0C (O) NR28R29, -0C (S) NR28R29, -0C (NR32) NR28R29, -NR30C(O)OR31, -NR30C(S)OR3i, -NR30C (NR32) OR31, -S(0)hR30, - OS(O)pR30, -NR30S (O)pR30, -S (0)pNR28R29, -OS (0) pNR28R29, o NR30S(O)pNR28R29, En algunas realizaciones, ejemplos de sustituyentes para un alquil, alquileno, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil , heterociclil , aril, aralquil, heteroaril, y heteroarilalquil incluye un alquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un alquenil, un alquinil, un cicloalquil, un cicloalquenil, un heterociclil, un aril (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un heteroaril, un aralquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteraralquil, un haloalquil, -C (0) R28 29, -C (S) NR28R29, C(NR32)NR28R29, -NR30C(O)R3i, -NR30C (S) R31, -NR30C (NR32) R31, halo, -OR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(NR32)R30, -NR28R29, -C(O)OR30, -C(S)OR30, -C (NR32) OR30 , -OC(0)R30, -OC(S)R30/ -OC(NR32)R30, -NR30C (0) NR28R29, -NR30C (S) NR28R29, - NR3oC(NR32)NR28R29, -0C (O) NR28R29, -0C (S) NR28R29 , -OC (NR32) NR28R29 , -NR30C(O)OR31, -NR30C(S)OR31, -NR30C (NR32) 0R31, -S(0)hR30, - OS(O)pR30, -NR30S (O)pR30, -S (0)pNR28R29, -OS (0) pNR28R29, o NR30S (0)pNR28R29. De manera alternativa, los sustituyentes ejemplares incluyen un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un heterociclil de 3-8 miembros, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteroaril de 5-6 miembros, un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteraralquil inferior, un haloalquil inferior, -C (0) NR33R29, -C (S) NR33R29, -C (NR32) R33R29í NR30C(O)R3i, -NR30C (S)R31/ -NR30C (NR32)R3i, halo, -OR30, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(NR32)R30, -NR33R29, C(O)OR30, -C(S)OR30, -C(NR32)OR30, -OC(O)R30, -OC(S)R30, - OC(NR32)R30, -NR30C(O)NR33R29, -NR30C (S) NR33R29 , NR30C(NR32)NR33R29, -0C (0) NR33R29, -0C (S) NR33R29, -0C (NR32) NR33R29í -NR30C(O)OR3i, -NR30C(S)OR3i, -NR30C (NR32) 0R31, -S(O)hR30, - OS(O)pR30, -NR30S (O)pR30, -S (0)pNR33R29, -OS (0) pNR33R29, y NR30S (0) PNR33R29. De manera alternativa, los sustituyentes ejemplares incluyen un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un heterociclil de 3-8 miembros, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteroaril de 5-6 miembros, un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteraralquil inferior, un haloalquil inferior, -C (0) NR33R29, -C (S) R28 29/ - R30C (0) R3i, -NR3oC(S)R3i, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, C(O)R30, -C(S)R30, -NR28R29, -C(O)OR30, -C(S)OR30, -OC(0)R30, -OC(S)R30, -OC(NR32)R30 y -NR30C (0)NR28R29. De manera alternativa, los sustituyentes ejemplares incluyen un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un haloalquil inferior, -C (O) NR28R29, NR30C(O)R3i, halo, -OR30, -SR30, ciano, nitro, haloalcoxi, C(O)R30, -NR28R29, -C(O)OR30 y -OC(O)R30. donde R28 y 29; para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R28 y R29 tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclil opcionalmente sustituido o heteroaril opcionalmente sustituido; R30 y R31 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; y R32, para cada ocurrencia es, independientemente, H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, un heteraralquil opcionalmente sustituido, C(O)R30, -C(0)NR28R29, -S(O)pR30, o -S (0) PNR28 29 ; p es 1 ó 2 ; y h es 0 , 1 ó 2. En algunas realizaciones, R28 y R29, para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un alquenil, un alquinil, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil, un heterociclil de 3-8 miembros, un C6-C14 aril (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteroaril de 5-14 miembros, un aralquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), o un heteroaralquil; o R28 y R29 tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclil de 3-8 miembros o heteroaril de 5-6 miembros; R30 y R31 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un alquenil, un alquinil, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un heterociclil de 3-8 miembros, un C6-C14 aril (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteroaril de 5-14 miembros, un aralquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), o un heteroaralquil ; y R32, para cada ocurrencia es, independientemente, H, un alquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un alquenil, un alquinil, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un heterociclil de 3-8 miembros, un C6-C14 aril (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteroaril de 5-14 miembros, un aralquil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), o un heteroaralquil, -C(O)R30, -C (O) R28R29/ -S(O)pR30, o -S (0)pNR28R29.
En algunas realizaciones, R28 y R29/ para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un heterociclil de 3-6 miembros, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un heteroaril de 5-6 miembros, un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , o un heteroaralquil inferior, o R28 y R29 tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclil de 3-6 miembros o un heteroaril de 5-6 miembros; R30 y R31 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un heterociclil de 3-6 miembros, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un heteroaril de 5-6 miembros, un aralquil inferior (tal como bencil, y (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , o un heteroaralquil inferior; y R32, para cada ocurrencia es, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil, un heterociclil de 3-6 miembros, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un heteroaril de 5-6 miembros, un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), o un heteroaralquil inferior, -C(O)R30, C(0)NR28R29, -S(O)pR30, o -S (0)pNR28R29. En algunas realizaciones, R28 y R29, para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C6 cicloalquil, un C3-C6 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , o un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) ; o R2s y R29 tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclil de 5-6 miembros o un heteroaril de 5-6 miembros; R30 y R31 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C6 cicloalquil, un C3-C6 cicloalquenil, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), o un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) ; y R32, para cada ocurrencia es, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C6 cicloalquil, un C3-C6 cicloalquenil , fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un aralquil inferior (tal como bencil, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), -C(O)R30, -C (0) NR28 29, -S(0)pR30, o En algunas realizaciones, R28 y 29/ para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) o bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) ; o R2e y R29 tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclil de 5-6 miembros o un heteroaril de 5-6 miembros; R30 y R31 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), un alquenil inferior, un alquinil inferior, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , o bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) ; y R32, para cada ocurrencia es, independientemente, H, un alquil inferior (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fenil, bencil, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , un alquenil inferior, un alquinil inferior, fenil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH) , o bencil (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquil inferior, halo, ciano, nitro, amino, mono (alquil inferior) amino, di (alquil inferior) amino, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior y -OH), -C(O)R30, -C (O) NR28R29 , -S(O)pR30, o S (0)pNR28R29- En algunas realizaciones, R28 y R29 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior, un haloalquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, fenil o bencil; o R28 y R29 tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclil de 5-6 miembros o un heteroaril de 5-6 miembros; R30 y R31 para cada ocurrencia son, independientemente, H, un alquil inferior, un haloalquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, fenil, o bencil; y R32, para cada ocurrencia es, independientemente, H, un alquil inferior, un haloalquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, fenil, o bencil, -C(O)R30, - C(0)NR28R29, -S(O)pR30, o -S (0)pNR28R29- Además, alquil, cicloalquil, alquileno, un heterociclil, y cualquier porción saturada de un grupo alquenil, cicloalquenil , alquinil, aralquil, y heteroaralquil, puede también ser sustituido con =0, =S, =N-R32. Cuando un grupo heterociclil, heteroaril, o heteroaralquil contiene un átomo de nitrógeno, este puede ser sustituido o insustituido . Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroaril tiene un sustituyente el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario. Como es usado aquí, los términos "sujeto", "paciente" y "mamífero" son usados indistintamente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero) , preferiblemente un mamífero incluyendo un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, carnero, conejo, conejillo de indias, rata, gato, perro y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un humano) , y más preferiblemente un ser humano. En una realización, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo o carnero) , o un animal doméstico (por ejemplo, un perro, gato, conejillo de indias o conejo) . En una realización preferida, el sujeto es un ser humano . Como es usado aquí, el término "inferiores" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquil inferior" se refiere a un radical alquil que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, "alcoxi inferior" se refiere a "-0- (Ci-C4) alquil" y un alquenil inferior" o "alquinil inferior" se refiere a un radical alquenil o alquinil que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Un "aralquil inferior" se refiere a un grupo aril que está unido a otro por un grupo (C1-C4) alquileno. Un "heteroaralquil inferior" se refiere a un grupo heteroaril que está unido a otro por un grupo (C1-C4) alquileno. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen grupos funcionales reactivos (tal como (sin limitación) mitades carboxi, hidroxi, tiol, y amino) , también incluyen los derivados protegidos de los mismos. "Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que un sitio o sitios reactivos son bloqueados con uno o más grupos de protección. Ejemplos de grupos de protección adecuados para los grupos hidroxil incluyen bencil, metoximetil, alil, trimetilsilil , tert-butildimetilsilil , acetato, y similares. Ejemplos de grupos de protección amina adecuados incluyen benciloxicarbonil , terc-butoxicarbonil , tert-butil, bencil-carbonil y fluorenilmetiloxi (Fmoc) . Ejemplos de grupos de protección tiol adecuados incluyen bencil, tert-butil, acetil, metoximetil y similares. Otros grupos de protección adecuados son bien conocidos por los expertos en el arte e incluyen aquellos encontrados en T. . Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Como es usado aquí, el término "compuesto (s) de la presente invención" y términos similares se refiere a un compuesto de fórmula (I) hasta (XVI) y la Tabla 1, o un profármaco, solvato, clatrato, hidrato, polimorfo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y también incluyen los derivados protegidos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, existir como estereoisómeros , tal como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros, o diasteroisómeros . De acuerdo con esta invención, las estructuras químicas representadas aquí, incluyendo los compuestos de esta invención, abarcan todos los compuestos correspondientes, enantiómeros, diasteroisómeros e isómeros geométricos, es decir, tanto el forma estereoquímicamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereomericamente pura) y mezclas de isómeros (por ejemplo, mezclas enantioméricas, diastereoméricas y de isómeros geométricos) . En algunos casos, un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico poseerán una actividad superior o un perfil cinético o de toxicidad mejorado en comparación con otros isómeros. En esos casos, tales enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos de los compuestos de esta invención son preferidos. Como es usado aquí, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto de la presente invención o complejo del mismo. Diferentes polimorfos de un mismo compuesto pueden exhibir diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas . Diferentes propiedades físicas incluyen, pero no están limitadas a estabilidad (por ejemplo, al calor o la luz) , compresibilidad y densidad (importante en la formulación y la fabricación de productos) , y las tasas de disolución (que puede afectar la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de manera que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuando está compuesta de otro polimorfo) o de las características mecánicas (por ejemplo, las tabletas se desmoronan con el almacenamiento ya que el polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles de romperse a alta humedad) . Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su tratamiento. Por ejemplo, un polimorfo podría ser más probablemente para formar solvatos o podría ser más difícil de filtrar o lavar libre de impurezas que otro debido a, por ejemplo, la forma o la distribución del tamaño de las partículas de éste. Como es usado aquí, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes. Como es usado aquí, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en forma de celosía de cristal que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un disolvente o agua) atrapados dentro. Como es usado aquí y salvo indicación en contrario, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o de otra manera reaccionar bajo condiciones biológicas (in vi tro o in vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención. Los profármacos pueden llegar a ser activos a partir de tal reacción bajo condiciones biológicas, o pueden tener actividad en sus formas no reaccionadas. Ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no están limitados a, los análogos o derivados de los compuestos de fórmula (I) hasta (XVI) y la Tabla 1, que comprenden mitades biohidrolizables tal como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen los derivados de los compuestos de fórmula (I) hasta (XVI) y la Tabla 1, que comprenden mitades -NO, -N02, -ONO, o -ON02. Los profármacos normalmente pueden ser preparados con métodos bien conocidos, tal como los descritos por 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5 a ed) . Como es usado aquí y salvo indicación en contrario, los términos "amida biohidrolizables " , "éster biohidrolizables " , "carbamato biohidrolizables", "carbonato biohidrolizables", "ureido biohidrolizables" y " análogo de fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o análogo de fosfato, respectivamente, que: 1) no destruye la actividad biológica del compuesto y confiere con ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tal como solubilidad en agua mejorada, vida media de circulación en la sangre mejorada (por ejemplo, debido al metabolismo reducido del profármaco) , absorción mejorada, duración de la acción mejorada, o inicio de la acción mejorado; o 2) es por sí mismo biológicamente inactivo pero es convertido in vivo a un compuesto biológicamente activo. Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, alquil amidas inferiores, a-aminoácidos amidas, alcoxiacil amidas, y alquilaminoalquilcarbonil amidas. Ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, alquil ésteres inferiores, alcoxiaciloxi ésteres, alquil acilamino alquil ésteres, y colina ésteres. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, alquilaminas inferiores, etilenodiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y poliéter aminas. Como es usado aquí, "Hsp70" incluye cada uno de los miembros de la familia de proteínas de choque térmico con una masa de alrededor de 70-kiloDaltons, incluyendo las formas tales como constitutiva, cognado, célula-específico, glucosa-regulado, inducible, etc. Ejemplos de proteínas Hsp70 incluyen hsp70, hsp70hom; hsc70; Grp78/BiP; mt-hsp70/Grp75 , y similares) . Típicamente, los métodos divulgados aumentan la expresión de la Hsp70 inducible. Funcionalmente , la familia de 70-kDa HSP (HSP70) es un grupo de chaperonas que ayudan en el plegado, transporte, y montaje de las proteínas en el citoplasma, mitocondria, y retículo endoplasmático . La Hsp70 está unida a la membrana en humanos. La familia Hsp70 abarca al menos 11 genes que codifican para un grupo de proteínas altamente relacionadas. Véase, por ejemplo, Tavaria, y otros, Cell Stress Chaperones, 1996; 1 (1) : 23-28; Todryk, y otros, Inmunología. 2003, 110 (1) : 1-9; y Georgopoulos y elch, Annu Rev Cell Biol . 1993; 9:601-634; todas las enseñanzas de estos documentos son incorporadas aquí como referencia. Como es usado aquí, un " trastorno de respuesta a la Hsp70" es una afección médica donde las células estresadas pueden ser tratadas por el aumento de la expresión de Hsp70. Tales trastornos pueden ser provocados por una amplia variedad de estresantes celulares, incluyendo pero no limitado a la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson; atrofia muscular espinal/bulbar (por ejemplo, enfermedad de Kennedy) , trastornos atáxicos espinocerebelar, y otras atrofias neuromusculares ; esclerosis lateral amiotrófica familiar; isquemia; ataque, hipotermia, hipertermia; trauma por quemadura; aterosclerosis ; exposición a la radiación; glaucoma; exposición a toxinas; lesión mecánica; inflamación, enfermedad autoinmune, infección (bacteriana, viral, fúngica, o parasítica); y similares. En algunas realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es un trastorno neurodegenerativo. Como es usado aquí, los trastornos neurodegenerativos implican una degradación de las neuronas tales como las neuronas cereberales, espinales, y periféricas (por ejemplo, en las uniones . neuromusculares) , más típicamente la degradación de las neuronas cerebrales y espinales, o en realizaciones preferidas, la degradación de las neuronas cerebrales. Los trastornos neurodegenerativos pueden incluir la enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson; atrofia muscular espinal/bulbar y otras atrofia neuromusculares ; y esclerosis lateral amiotrófica familiar u otras enfermedades asociadas con mutaciones de la superóxido dismutasa (SOD) . Las enfermedades neurodegenerativas también pueden incluir la degradación de las neuronas provocada por isquemia, ataque, tensión térmica, radiación, exposición a toxinas, infección, lesión, y similares. En algunas realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es un trastorno de la agregación/plegado erróneo de proteínas, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson; encefalopatías espongiformes; y similares. En otra realización el trastorno de respuesta a la Hsp70 es un tratamiento o afección que provoca o puede provocar daño a los nervios . Los compuestos para uso en los métodos de la presente invención pueden ser usados para reducir o prevenir (inhibir la aparición de) daño a los nervios (es decir, proporcionar neuroprotección) en un sujeto i) que sufre de una afección que provoca o puede provocar daño a los nervios o ii ) que recibe tratamiento que provoca o puede provocar daño a los nervios. En un aspecto, el tratamiento que provoca o puede provocar daño a los nervios es la terapia de radiación. En otro aspecto, el tratamiento es la quimioterapia. En un aspecto, la quimioterapia comprende la administración de un agente antimitótico (por ejemplo vincristina, vinorelbina, paclitaxel, o un análogo del paclitaxel) . En un aspecto, la quimioterapia comprende la administración de paclitaxel. En otro aspecto, la quimioterapia comprende la administración de un derivado de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino, u oxaliplatino) . En ciertas realizaciones, los compuestos para uso en los métodos de la presente invención pueden ser administrados simultáneamente como una terapia de combinación con el tratamiento que provoca o puede provocar daño a los nervios. En otras realizaciones los compuestos para uso en los métodos de la presente invención pueden ser administrados antes o después del tratamiento que provoca o puede provocar daño a los nervios. En ciertas realizaciones los compuestos para uso en los métodos de la presente invención pueden ser administrados entre 30 minutos y 12 horas, entre 1 y 6 horas antes o después del tratamiento que provoca o puede provocar daño a los nervios.
El daño a los nervios puede ser provocado por un número de tratamientos, incluyendo pero no limitado a, terapia de radiación; quimioterapia, por ejemplo cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, ifosfamida, metotrexato, cladribina, altretamina, fludarabina, procarbazina, tiotepa, teniposido, trióxido de arsénico, alemtuzumab, capecitabina, dacarbazina, denileucina, diftitox, interferón alfa, daunorubicina liposomal, tretinoína, etopósido/VP-16 , citarabina, hexametilmelamina, suramina, paclitaxel, docetaxel, gemcitibina, talidomida, y bortezomib; fármacos para el corazón o la presión sanguínea, por ejemplo amiodarona, hidralacina, digoxina, y perhxilina; fármacos para combatir la infección, por ejemplo metronidazol , nitrofurantoína, talidomida, e INH; fármacos para tratar afecciones de la piel, por ejemplo dapsona; anticonvulsionantes, por ejemplo fenitoína; fármacos contra el alcohol , por ejemplo disulfiram, fármacos para el VIH, por ejemplo la zidovudina, didanonsina, estavudina, zalcitabina, ritonavir, d4T, ddC, ddl, y amprenavir; fármacos para el colesterol, por ejemplo lovastatina, pravastatina, indapamid, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, y gemfibrozil; antirreumáticos , por ejemplo cloroquina, colchicina, oro orgánico, y penicilamina; óxido nitroso; litio; y centenos atizonados . En algunas realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la isquemia. La isquemia puede dañar el tejido a través de múltiples vías, incluyendo el agotamiento de oxígeno, agotamiento de glucosa, estrés oxidativo tras la reperfusión, y/o toxicidad al glutamato, y similares. La isquemia puede ser el resultado de una afección endógena (por ejemplo, derrame cerebral, ataque al corazón, y similares) , de una lesión mecánica accidental, de una lesión quirúrgica (por ejemplo, el estrés por reperfusión en órganos trasplantados), y similares. De manera alternativa, los tejidos que pueden ser dañados por la isquemia incluyen las neuronas, músculo cardiaco, tejido hepático, músculo esquelético, tejido renal, tejido pulmonar, tejido pancreático, y similares. En una realización preferida, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la isquemia cerebral o espinal. En otra realización preferida, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la isquemia cardiaca. En varias realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es el ataque, por ejemplo, ataque epliléptico, ataque inducido por lesiones, ataque químicamente inducido, y similares .
En algunas realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es debido al estrés térmico. El estrés térmico incluye la hipertermia (por ejemplo, de la fiebre, golpe de calor, quemaduras, y similares) e hipotermia. En una realización preferida, el trastorno es la hipertermia. En otra realización preferida, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es el trauma por quemaduras. En realizaciones preferidas, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la aterosclerosis . En varias realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es el daño por radiación, por ejemplo, debido a la luz visible, luz ultravioleta, microondas, rayos cósmicos, radiación alfa, radiación beta, radiación gamma, rayos X y similares. Por ejemplo, el daño podría ser daño por radiación al tejido no canceroso en un sujeto tratado por cáncer con terapia de radiación. En una realización preferida, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es el daño por radiación de luz visible o luz ultravioleta. En varias realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la lesión mecánica, por ejemplo, el trauma de la cirugía, accidentes, determinadas afecciones de enfermedades (por ejemplo, el daño de la presión en el glaucoma) y similares. En una realización preferida, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es el trauma cerebral o espinal. En otra realización preferida, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es el glaucoma (conduciendo a daño por la presión a los ganglios retínales) . En varias realizaciones, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la exposición a una toxina. En realizaciones preferidas, el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la exposición a una neurotoxina seleccionada de metamfetamina; terapias VIH antirretrovirales (por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos ; metales pesados (por ejemplo, mercurio, plomo, arsénico, cadmio, compuestos de los mismos, y similares) , análogos de aminoácidos, oxidantes químicos, etanol , glutamato, inhibidores metabólicos, antibióticos, y similares. Algunos compuestos de la invención también aumentan la actividad de la célula Asesina Natural (NK) . Como es usado aquí, un "trastorno de respuesta de células NK" es una afección médica que es mejorada por un aumento en la actividad de células NK. Por ejemplo, un sujeto con un trastorno de respuesta a las células NK puede necesitar el aumento del sistema inmune debido a una infección o la posibilidad de la misma. En algunas realizaciones, un sujeto puede tener una infección (o ha estado expuesto a un entorno infeccioso en el que los agentes patógenos están presentes, por ejemplo, en un hospital) los síntomas pueden ser aliviados por los métodos divulgados aquí. Por ejemplo, un sujeto en necesidad de tratamiento puede tener una infección (bacteriana, viral, fúngica, o parasítica (protozoos), para la cual los métodos divulgados de activación de células NK puede ser un tratamiento. En algunas realizaciones, un sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK tiene una inmunodeficiencia . Ese sujeto está en necesidad de o puede beneficiarse de la terapia profiláctica, por ejemplo, un sujeto que tiene las defensas contra la infección incompletas, dañadas de otra forma comprometidas, o es sometido a un entorno infeccioso, o similares. Por ejemplo, un sujeto puede estar en un entorno en el que los agentes patógenos están presentes, por ejemplo, en un hospital; puede tener una herida abierta o lesión por quemadura; puede tener una deficiencia inmune adquirida o heredada (por ejemplo, inmunodeficiencia combinada grave o el síndrome de "niño burbuja", síndrome de inmunodeficiencia adquirida del síndrome de inmunodeficiencia variable (SIDA) , o similares) ; puede tener un sistema inmunológico deprimido debido a la condición física, edad, exposición a toxinas, efecto de los fármacos (inmunosupresores, por ejemplo, en un receptor del trasplante) o efecto secundario (por ejemplo, debido a un agente anticancerígeno ) ; o similares. En algunas realizaciones, la actividad de las células NK puede ser aumentada en los sujetos que tienen actividad de células NK disminuida o deficiente, en condiciones tales como el síndrome de fatiga crónica (síndrome de disfunción inmune con fatiga crónica) o virus de Epstein Barr, síndrome de fatiga post viral, síndrome de post trasplante (especialmente los trasplantes alogénicos) o enfermedad del injerto-hospedero, exposición a los fármacos tales como agentes anticancerosos o inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico, envejecimiento natural, y diversas afecciones de inmunodeficiencia tales como la inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de inmunodeficiencia variable, y similares. En algunas realizaciones, un sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK está en necesidad de tratamiento por bacteriemia. La bacteriemia es la afección de infección bacteriana en el torrente sanguíneo. El choque séptico incluye infección bacteriémica o localizada grave acompañada de inflamación sistémica, en otras palabras, sepsis con hipoperfusión e hipotensión refractaria a la terapia de fluidos. La sepsis, o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, incluye varias afecciones graves (tales como infecciones, pancreatitis, quemaduras, trauma) que pueden provocar inflamación aguda. El choque séptico está generalmente relacionado con infecciones por organismos gram negativos, estafilococos, o meningococos . El choque séptico puede estar caracterizado por insuficiencia circulatoria aguda, típicamente con hipotensión, y fallo multiorgánico . La bacteriemia transitoria puede ser provocada por heridas quirúrgicas o traumáticas. La bacteriemia gram negativa puede ser intermitente y oportunista; aunque puede no tener efecto en una persona sana, puede ser seriamente importante en pacientes inmunocomprometidos con enfermedades debilitantes subyacentes, después de la quimioterapia, y en entornos de malnutrición. La infección puede ser típicamente en los pulmones, en el tracto genitourinario (GU) o gastrointestinal (GI) , o en los tejidos blandos, por ejemplo, la piel en pacientes con úlcera por decúbito, úlceras orales en pacientes de riesgo, y pacientes con enfermedad cardiaca valvular, válvulas cardiacas protésicas, u otras prótesis implantadas . Típicamente, la bacteriemia gram negativa puede manifestarse en los enfermos crónicos e inmunocomprometidos . También en estos pacientes, las infecciones del torrente sanguíneo pueden ser provocadas por bacilos aeróbicos, anaeróbicos, y hongos. Los bacteroides pueden conducir a complicaciones infecciosas abdominales y pélvicas, especialmente en las mujeres. La bacteriemia transitoria o sostenida típicamente puede dar lugar a infección metastásica de las meninges o cavidades serosas, tales como el pericardio o grandes articulaciones. Los enterococos, estafilococos, u hongos pueden dar lugar a la endocarditis, pero es menos común con la bacteriemia gram negativa. La bacteriemia por estafilococos puede ser típica de usuarios de fármacos IV, y puede ser una causa típica de la endocarditis bacteriana gram positiva . La incidencia de infecciones fúngicas sistémicas ha experimentado un aumento significativo, particularmente en los seres humanos, debido en parte a los aumentos en el número de sujetos con el sistema inmunológico comprometido, por ejemplo, los ancianos, los pacientes de SIDA, los pacientes sometidos a quimioterapia, los pacientes quemados, los pacientes con cetoacidosis diabética, y los pacientes trasplantados en fármacos inmunosupresores . Un estudio encontró que alrededor del 40% de las muertes por infecciones adquiridas durante la hospitalización se debió a las micosis, véase Sternberg y otros, Science, vol . 266, (1994), pp.1632 1634, la totalidad de las enseñanzas de la misma es incorporada aquí como referencia. En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección fúngica, tal como un hongo dermatofito patogénico, un hongo filamentoso patogénico, y/o un hongo filamentoso no patogénico, por ejemplo, una levadura, o similares. Los dermatofitos patogénicos pueden incluir, por ejemplo, especies del género Trichophyton, Tinea, Microsporum, Epidermophyton, o similares. Los hongos filamentosos patogénicos pueden incluir, por ejemplo, las especies de los géneros tales como Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus , Microsporum, o similares. Los hongos no filamentosos patogénicos, por ejemplo, las levaduras, pueden incluir, por ejemplo, especies de los géneros Candida, Malassezia, Trichosporon, Rhodotorula, Torulopsis, Blastomyces, Paracoccidioides , Coccidioides , o similares. En diversas realizaciones, el sujeto puede ser tratado por una infección fúngica de una especie de los géneros Aspergillus o Trichophyton. Las especies de Trichophyton pueden incluir, por ejemplo, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton schoenleinii , Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, y Trichophyton violaceum. Las especies de Aspergillus pueden incluir, por ejemplo, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus a stelodami , Aspergillus candidus, Aspergillus carneus, Aspergillus nidulans, A oryzae, Aspergillus restrictus, Aspergillus sydowi, Aspergillus terreus, Aspergillus ustus, Aspergillus versicolor, Aspergillus caesiellus, Aspergillus clavatus, Aspergillus avenaceus, y Aspergillus deflectus . En algunas realizaciones, el sujeto puede ser tratado por una infección fúngica de un dermatofito patogénico, por ejemplo, Trichophyton (por ejemplo, Trichophyton rubrum) , Tinea, icrosporum, o Epidermophyton; o Cryptococcus (por ejemplo, Cryptococcus neoformans) Candida (por ejemplo, Candida albicans) , Paracoccidioides (por ejemplo, Paracoccidioides brasiliensis) , o Coccidioides (por ejemplo, Coccidioides immitis) . En realizaciones particulares, el sujeto puede ser tratado por una infección fúngica de Trichophyton rubrum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Paracoccidioides brasiliensis, o Coccidioides immitis. De esta forma, en varias realizaciones, un sujeto puede tener una infección provocada por un hongo seleccionado del género Trichophyton, Tinea, Microsporum, Epidermophyton, Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Microsporum, Candida, Malassezia, Trichosporon, Rhodotorula, Torulopsis, Blastomyces, Paracoccidioides, y Coccidioides . En algunas realizaciones, el sujeto puede tener una infección provocada por un hongo seleccionado del género Trichophyton, Tinea, Microsporum, Epidermophyton; Cryptococcus, Candida, Paracoccidioides, y Coccidioides. En algunas realizaciones, el sujeto puede tener una infección provocada por un hongo seleccionado de Trichophyton rubrum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Paracoccidioides brasiliensis, y Coccidioides immitis . En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana provocada, por ejemplo, por una bacteria de un género seleccionado de Allochromatium, Acinetobacter, Bacillus, Campylobacter, Chlamydia, Chlamydophila, Clostridium, Citrobacter, Escherichia, Enterobacter, Enterococcus , Francisella, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Listeria, Moraxella, Mycobacterium, Micrococcus, Neisseria, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Stenotrophomonas , Staphyloccocus , Streptococcus , Synechococcus, Vibrio, y Yersina; o del género de bacterias aneróbicas tales como Peptostreptococci , Por hyromonas, Actinomyces , Clostridium, Bacteroides, Prevotella, Anaerobiospirillum, Fusobacterium, y Bilophila. En algunas realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana a partir de Allochrowatium vinosu , Acinetobacter baumanii , Bacillus antracis, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Clostridium spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis., Enterococcus faecium, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pilori , Klebsiella spp., Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Staphyloccocus aureus, Staphyloccocus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Yersina pestis, y Yersina enterocolitica, o similares; o Peptostreptococci asaccharolyticus, Peptostreptococci magnus, Peptostreptococci micros, Peptostreptococci prevotii, Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas canoris, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas macaccae, Actinomyces israelii , Actinomyces odontolyticus, Clostridium innocuum, Clostridium clostridioforme, Clostridium difficile, Bacteroides tectum, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides gracilis (Campylobacter gracilis) , Prevotella intermedia, Prevotella heparinolytica, Prevotella oris-buccae, Prevotella bivia, Prevotella elaninogenica, Fusobacterium naviforme, Fusobacterium necroforum, Fusobacterium varium, Fusobacterium ulcerans, Fusobacterium russii, Bilophila wadswortia, Hae ophilus ducreyi ; Calymmatobacterium granulomatis, o similares. Se piensa que los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de un sujeto con una infección intracelular . Se piensa generalmente en el arte que las células NK son particularmente efectivas contra las infecciones intracelulares . Las infecciones intracelulares son aquellas donde una parte del patógeno de la infección reside dentro de las células del sujeto. Por ejemplo, las infecciones intracelulares pueden ser provocadas por una o más bacterias seleccionadas de: Ehrlichia (por ejemplo, bacteria intracelular, obligada que puede aparecer como pequeñas inclusiones citoplasmáticas en linfocitos y neutrofilos tal como Ehrlichia sennetsu, Ehrlichia canis, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia phagocytophilia, o similares) ; Listeria (por ejemplo, Listeria monocytogenes) ; Legionella (por ejemplo, Legionella pneumophila) ; Rickettsiae (por ejemplo, Rickettsiae prowazekii, Rickettsiae tyfi {Rickettsiae mooseri) , Rickettsiae rickettsii , Rickettsiae tsutsugamushi , Rickettsiae sibirica; Rickettsiae australis; Rickettsiae conorii; Rickettsiae akari; Rickettsiae burnetii) ; Clamidia (por ejemplo, Chlamydia psittaci ; Chlamydia pneumoniae; Chlamydia trachomatis, o similares) ; Micobacteria (Mycobacterivm tuberculosis; Mycobacterium arinum; Mycobacterium Avium Complex; Mycobacterium bovis; Mycobacterium scrofulaceum; Mycobacterium ulcerans; Mycobacterium leprae (Leprosy, Hansen's Bacillus) ) ; Brucella (por ejemplo, Brucella melitensis; Brucella abortus; Brucella suis; Brucella canis); género Coxiella (por ejemplo, Coxiella burnetii); o similares. De esta forma, en algunas realizaciones, el sujeto puede tener una infección bacteriana intracelular provocada por una bacteria seleccionada del género Ehrlichia; Listeria; Legionella; Rickettsiae; Clamidia; Micobacteria; Brucella; y Coxiella. En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana de una o más bacterias del tracto respiratorio superior. Ejemplos de bacterias del tracto respiratorio superior incluyen aquellas que pertenecen a los géneros tales como Legionella, Pseudomonas, y similares. En algunas realizaciones, la bacteria puede ser Pseudomonas aeruginosa. En realizaciones particulares, la bacteria puede ser Legionella pneumophila (por ejemplo, incluyendo los serogrupos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y similares), Legionella dumoffli, Legionella longbeacheae, Legionella micdadei, Legionella oakridgensis, Legionella feelei, Legionella anisa, Legionella sainthelensi , Legionella bozemanii , Legionella gormanii, Legionella wadsworthii , Legionella jordanis, o Legionella gormanii . En algunas realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana de una que provoca exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica (ABECB) en el sujeto. Típicamente, la ABECB puede ser provocada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, o Moraxella catarrhalis . En algunas realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana de una que provoca neumonía aguda comunitaria adquirida (CAP) en el sujeto. Típicamente, la CAP puede ser provocada por Streptococcus pneu oniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, o Klebsiella pneumoniae. En una realización particular, la CAP puede ser provocada por bacterias resistentes a los fármacos, por ejemplo, una cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples fármacos. En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de un tratamiento por una infección bacteriana a partir de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Acinetobacter lwoffi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, o Proteus vulgaris . En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana a partir de bacteria patogénica del seno maxilar. Como es usado aquí, bacteria patogénica del seno maxilar es una cepa bacteriana aislada de la sinusitis maxilar aguda o crónica, o, por ejemplo, un seno maxilar aislado de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, una cepa anaeróbica de bacilo gram negativo no fermentativo, Neisseria eningitides o Streptococcus ß-hemolítico. En varias realizaciones, la bacteria patogénica del seno maxilar pueden incluir una cepa bacteriana aislada de la sinusitis maxilar aguda o crónica; un seno maxilar aislado de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, una cepa anaeróbica del bacilo gram negativo no fermentativo, Neisseria eningitidis, Streptococcus ß-hemolítico, Haemophilus influenzae, una Enterobacteriaceae, un bacilo gram negativo no fermentativo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, un Staphylococcus spp resiéntete a la meticilina, Legionella pneumophila, Mycoplasma spp. y Chlamydia spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Peptostreptococcus, Bacteroides spp., y Bacteroides urealyticus . En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección bacteriana que provoca una infección del tracto urinario (UTI) en el sujeto. Ejemplos de UTI incluyen uretitis, cistitis, prostatitis, pielonefritis (aguda, crónica, y xantogranulomatosa) , y UTI hematogénea (por ejemplo, a partir de bacteremia con bacilos virulentos tales como Salmonella, Staphylococcus aureus, y similares) . Típicamente, las UTI pueden ser provocadas por bacterias aeróbicas gram negativas, por ejemplo, Escherichia (por ejemplo, Escherichia coli) , Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pseudomonas, y Serratia; Bacterias anaeróbicas gram negativas; bacterias gram positivas, por ejemplo, Enterococos (por ejemplo, Enterococcus faecalis) y Estafilococos sp (por ejemplo, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus aureus, y similares) ; Mycobacteriu tuberculosis; e infecciones bacterianas transmitidas sexualmente (por ejemplo, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, y similares) . En algunas realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por infecciones a partir de microorganismos que provocan enfermedades transmitidas sexualmente, por ejemplo, Treponema pallidum; Trichomonas vaginalis; Candida {Candida albicans) ; Neisseria gonorrhoeae; Chlamydia trachomatis; Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum; Haemophilus ducreyi; Calymmatobacterium granulomatis (antiguamente Donovania granulomatis) ; virus del herpes simplex (HSV-1 o HSV-2) ; virus del papiloma humano [HPV] ; virus de inmunodeficiencia humana (HIV) ;varias bacterias (Shigella, Campylobacter, o Salmonella) , virales (hepatitis A) , o parasíticas (Giardia o ameba, por ejemplo, Entamoeba dispar (previamente Entamoeba histolytica) ; o similares . De esta forma, en varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección resultante en una infección bacteriana del tracto respiratorio superior, exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica; neumonía aguda comunitaria adquirida, bacteria patogénica del seno maxilar; una infección del tracto urinario; o una infección transmitida sexualmente. Se piensa que los métodos pueden ser particularmente efectivos para el tratamiento de un sujeto con una infección viral. De esta forma, en varias realizaciones, un sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por infección a partir de virus tales como Picornavirus (por ejemplo, Virus de la Polio, rinovirus y algunos ecovirus y coxsackievirus) ; Parvoviridae (Parvovirus Humano B19) ; Hepatitis, por ejemplo, Hepadnavirus (Hepatitis B) ; Papovavirus (JC Virus) ; Adenovirus (Human Adenovirus) ; Herpesvirus (por ejemplo, Citomegalovirus , Virus de Epstein Barr (Mononucleosis) , Síndrome Tipo ononucleosis , Roseóla Infantum, Virus Zoster de la Varicella (Chicken Pox) , Herpes Zoster (Shingles) , Virus del Herpes Simplex (Herpes Oral, Herpes Genital)), Poxvirus (Viruela); Calicivirus (Virus Norwalk) , Arbovirus (por ejemplo, Togavirus (virus Rubella, virus del Dengue) , Flavivirus (virus de la Fiebre amarilla) , Buniavirus (Virus de la Encefalitis de California) , Reovirus (Rotavirus) ) ; Coronavirus (Coronavirus) ; Retrovirus (Virus de inmunodeficiencia humana 1, Virus de inmunodeficiencia humana 2); Rabdovirus (Virus de la Rabia) , Filovirus (Virus Marburg, virus del Ebola, otras enfermedades hemorrágicas virales s) ; Paramixovirus (Virus del Sarampión, Virus de la Papera) ; Ortomixovirus (Virus de la Influenza) ; Arenavirus (Fiebre de Lassa) ; virus linfotrófico de células T humanas tipo I y II (HTLV-I, HTLV II); virus del papiloma humano [HPV] ; o similares. De esta forma, en varias realizaciones, el sujeto puede tener una infección provocada por un virus seleccionado de Picornavirus ; Parvoviridae; virus de la Hepatitis; Papovavirus; Adenovirus; Herpesvirus, Poxvirus; Calicivirus; Arbovirus; Coronavirus; un Retrovirus; Rabdovirus; Paramixovirus; Ortomixovirus; Arenavirus; virus linfotrófico de células T humano; virus del papiloma humano; y virus de inmunodeficiencia humana. En algunas realizaciones, un sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección a partir de un virus o una infección del mismo tal como el virus de inmunodeficiencia humana-1, virus de inmunodeficiencia humana-2 , Citomegalovirus , Virus de Epstein Barr, Síndrome Tipo Mononucleosis, Roseóla Infantum, Virus Zoster de la Varicela, Herpes Zoster, Virus del Herpes Simplex, o hepatitis . Se piensa que los métodos pueden ser particularmente efectivos para el tratamiento de un sujeto con ina infección parasítica. De esta forma, en varias realizaciones, un sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por una infección a partir de Plasmodia (por ejemplo, Plasmodia falciparum, Plasmodia vivax, Plasmodia ovale, y Plasmodia malariae, típicamente transmitida por mosquitos anofelinos) ; Leishmania (transmitida por flebótomos y provocada por protozoos intracelulares obligatorios, por ejemplo, Leishmania donovani , Leishmania infantum, Leishmania chagasi, Leishmania mexicana, Leishmania amazonensis, Leishmania venezuelensis, Leishmania trópica; Leishmania major; Leishmania aetiopica; y el subgénero Viannia, Leishmania Viannia braziliensis, Leishmania Viannia guyanensis, Leishmania Viannia panamensis, Y Leishmania Viannia peruviana); Tripanosoma (por ejemplo, enfermedad del sueño provocada por Trypanosoma brucei gambiense, y Trypanosoma brucei rhodesiense) ; amebas del género Naegleria o Acantameba; patógenos tal como el género Entamoeba (Entamoeba histolítica y Entamoejba dispar) ; Giardia lamblia; Criptosporidio; Isospora; Ciclospora; Microsporidia; Ascaris lumbricoides; infección con parásitos de la sangre del género Eschistosoma (por ejemplo; S. haematobium; S. mansoni; S. japonicum; S. mekongi; S. intercalatum) ; Toxoplasmosis (por ejemplo, Toxoplasma gondíi) ; Treponema pallidum; Trichomonas vaginalis; o similares. En algunas realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede tener una infección provocada por un protozoo seleccionado de Toxoplasma gondii, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma Jbrucei rhodesiense, Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania chagasi, Leishmania mexicana, Leishmania amazonensis, Leishmania venezuelensis, Leishmania trópica; Leishmania major; Leishmania aetiopica; y el subgénero Viannia, Leishmania Viannia braziliensis, Leishmania Viannia guyanensis, Leishmania Viannia panamensis, Leishmania Viannia peruviana, Plas odia falciparum, Plasmodia vivax, Plasmodia ovale, y Plasmodia malariae. En el pasado siglo, fueron desarrollados antibióticos que condujeron a reducciones significativas de la mortalidad. Desafortunadamente, el uso expandido ha llevado a la elevación de las bacterias resistentes a los antibióticos, por ejemplo, Staphyloccocus aureus (MRSA) resistente a la meticilina, Enterococci (VRE) resistente a la vancomicina, y Streptococcus pneumoniae (PRSP) resistente a la penicilina. Algunas bacterias son resistentes a un rango de antibióticos, por ejemplo, las cepas de Mycobacterium tuberculosis resisten al isoniazid, rifampin, etambutol, estreptomicina, etionamida, kanamicina, y rifabutina. Además de la resistancia, el viaje a través del globo ha propagado bacterias relativamente desconocidas de áreas aisladas a nuevas poblaciones. Además, existe la amenaza de las bacterias como armas biológicas. Estas bacterias no pueden ser fácilmente tratadas con los antibióticos existentes. Se piensa que los compuestos de la invención pueden ser particularmente efectivos para el tratamiento de un sujeto por patógenos resistentes a los fármacos, por ejemplo, bacterias resistentes a los fármacos, o patógenos para los cuales no hay fármacos disponibles, por ejemplo, muchos virus. Sin desear estar atados por una teoría, se piensa que debido a que los compuestos de la invención pueden actuar aumentando la actividad de las células NK, y de esta forma las células NK pueden matar a los microorganismos infectivos o las células infectadas separadamente de cualquier acción directa de los compuestos en el patógeno o células infectadas. De esta forma, se piensa que los compuestos de la invención pueden tener al menos un modo de acción que es separada de los fármacos anti-infectivos típicos tal como los antibióticos que pueden típicamente actuar directamente sobre las bacterias en sí mismas. Los patógenos resistentes a los fármacos pueden ser resistentes a al menos uno y típicamente agentes múltiples, por ejemplo, las bacterias resistentes a los fármacos pueden ser resistentes a un antibiótico, o típicamente a al menos dos antibióticos tal como penicilina, meticilina, cefalosporinas de segunda generación (por ejemplo, cefuroxima, y similares) , macrólidos, tetraciclinas, trimetoprim/metoxazol , vancomicina, o similares. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un sujecto puede ser tratado por una bacteria seleccionada de una cepa de Streptococcus pneu oniae resistente a múltiples fármacos ( DRSP, previamente conocida como Streptococcus pneumoniae, PRSP resistente a la penicilina) , Enterococos resistente a la vancomicina, Staphylococcus Aureus resistente a la meticilina, Pneumococcus resistente a la penicilina, Salmonella resistente a los antibióticos, Neisseria Gonorrhea resistente y multi-resistente (por ejemplo, resistente a una, dos o más de tetraciclina, penicilina, fluoroquinolonas , cefalosporinas, ceftriáxona (Rocefin) , Cefixima (Suprax) , Azitromicina, o similares) , y Tuberculosis resistente y multi-resistente (por ejemplo, resistente a uno, dos o más de Isoniazid, Rifampin, Etambutol, Pirazinamida, Aminoglicosido, Capreomicina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Gemifloxacina, Cicloserina, Etionamida, ácido para-aminosalicílico o similares) . En algunas realizaciones, la actividad de las células NK puede ser aumentada en los sujetos que tienen una inmunodeficiencia . En varias realizaciones, esto puede ser debido a una disminución o deficiencia de la actividad de las células NK. En algunas realizaciones, la inmunodeficiencia puede ser cualquiera de las inmunodeficiencias conocidas, incluso aquellas que no afectan directamente las células NK. Sin ánimo de estar atados a una teoría, se cree que aumentando la actividad de las células NK se puede aumentar la función inmune en muchas afecciones de inmunodeficiencia para "compensar" al menos en parte, los aspectos de inmunodeficiencia separados de los aspectos directamente relacionados con la actividad de las células NK. En varias realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir trastornos con mayor susceptibilidad a la infección, por ejemplo, uno o más trastornos seleccionados de: trastornos sistémicos y circulatorios (enfermedad de células falciformes, diabetes mellitus, nefrosis, varices, defectos cardiacos congénitos) ; trastornos obstructivos (estenosis ureteral o uretral, asma bronquial, bronquiectasias , rinitis alérgica, los tubos de Eustaquio bloqueados) ; defectos tegumentarios (eccema, quemaduras, fracturas de cráneo, tracto del seno de línea media, anomalías ciliares) ; inmunodeficiencias primarias (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, anomalía de DiGeorge, enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de C3) ; inmunodeficiencias secundarias (malnutrición, prematuridad, limfoma, esplenectomía, uremia, terapia inmunosupresora, enteropatía por pérdida de proteínas, enfermedades virales crónicas) ; factores microbiológicos inusuales (crecimiento excesivo de antibióticos, infecciones crónicas con organismos resistentes, reinfección continua (suministro de agua contaminada , contacto infeccioso, la contaminación de los aparatos de terapia de inhalación) ) ; cuerpos extraños, trauma (derivaciones ventriculares, catéter venoso central, válvulas cardíacas artificiales, catéter urinario, aspiración de cuerpos extraños) trasplante alogénico, enfermedad del injerto contra el hospedero, disfunción uterina (por ejemplo, endometriosis) , o similares. En varias realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencias pueden incluir por ejemplo, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, deficiencia selectiva de IgA, agammaglobulinemian ligada al cromosoma X (Agammaglobulinemia de Bruton; Agammaglobulinemia Congénita) , inmunodeficiencia variable común (Agammaglobulinemia Adquirida) , inmunodeficiencia hiper-IgM, deficiencia de subclases de IgG, Candidiasis mucocutánea crónica, inmunodeficiencia combinada, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, síndrome limfoproliferativo ligado al cromosoma X, síndrome de hiper-IgE (Síndrome de Job-Buckley) , enfermedad granulotomatosa crónica, deficiencia de adhesión leucocitaria (deficiencia MAC-1/LFA-1/CR3 ), o similares. En varias realizaciones, los trastronos de inmunodeficiencias pueden incluir trastronos de inmunodeficiencia primaria por ejemplo: deficiencias de células B (anticuerpos) (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X; deficiencia de Ig con hiper-IgM (XL) ; deficiencia de IgA) ; deficiencias de las subclase IgG, deficiencia de Anticuerpos con Igs normal o elevado, Inmunodeficiencia con timoma, Inmunodeficiencia común variable, Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia) ; Deficiencias de células T (celular) (Deficiencia de células T predominante: Anomalía de DiGeorge, Candidiasis mucocutánea crónica, Inmunodeficiencia combinada con Igs (síndrome de Nezelof) , Deficiencia de la nucleósido fosforilase (AR) , Deficiencia de las células asesinas naturales, Linfocitopenia idiopática CD4, Deficiencias de céluas T y B combinadas: Inmunodeficiencia combinada grave (XL o AR) , Deficiencia de adenosina deaminasa (AR) , Disgenesia reticular, síndrome de linfocito de Bare, Ataxia-telangiectasia (AR ) , síndrome de Wiskott-Aldrich (XL) , enanismo de miembros cortos, síndrome linfoproliferativo XL) ; Trastornos fagocíticos (Defectos de movimiento celular: Síndrome de hiperimmunoglobulinemia E, Defecto de adhesión leucocitaria tipo 1 (AR) , Defectos de actividad microbiana: Enfermedad granulomatosa crónica ( XL o AR) , Deficiencia del neutrofilo G6PD, Deficiencia de mieloperoxidasa (AR) , síndrome de Chediak-Higashi (AR) ) ; Trastornos de complemento (Defectos de complemento de los componentes: deficiencia de Clq, Defectos de control de proteínas: deficiencia del inhibidor Cl (DI), Deficiencia del factor I (inactivador C3b) (ACD) , Deficiencia del factor H (ACD) , Deficiencia del factor D (ACD) , Deficiencia de Properdin (XL) ) ; o similares. En varias realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir trastornos de inmunodeficiencia secundaria, por ejemplo, una o más afecciones, seleccionadas de: Prematuros y recién nacidos ( Inmunodeficiencia fisiológica debida a la inmadurez del sistema inmunológico) ; Enfermedades metabólicas y hereditarias (anormalidades cromosómicas (por ejemplo, síndrome de Down ) , Uremia, Diabetes (es decir, las complicaciones de la diabetes tal como gangrena asociada con disfunción periférica, circulatoria y nerviosa) , Malnutrición, Deficiencias de vitaminas y minerales, Enteropatías por pérdida de proteínas, Síndrome nefrótico distrofia miotónica, Enfermedad de células falciformes) ; Agentes inmunosupresores (Radiación, fármacos inmunosupresores , Corticosteroides, Globulina anti-linfocito o anti-timocito, anticuerpos monoclonales anti-células T) ; Enfermedades infecciosas (Rubéola congénita, Exantemas virales (por ejemplo, sarampión, varicela) , Infección por VIH, Infección por citomegalovirus , Mononucleosis infecciosa, Enfermedad bacteriana aguda, Enfermedad fúngica o micobacteriana grave) ; Enfermedades infiltrantes y hematológicas (Histiocitosis, Sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin y linfoma, Leucemia, Mieloma, anemia aplásica y Agranulocitosis) ; Cirugía y trauma (Quemaduras, Esplenectomía, Anestesia, heridas) ; y Misceláneass (SLE, Hepatitis crónica activa, Cirrosis alcohólica, Envejecimiento, Fármacos anticonvulsionantes, Enfermedad del injerto contra el hospedero); o similares. En ciertas realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede estar en necesidad de tratamiento por quemaduras o heridas. Típicamente, este tipo de herida o quemadura es una lesión grave que coloca una carga significativa sobre las defensas inmunitarias del sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto es tratado por una quemadura de segundo o de tercer grado que cubre al menos alrededor de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 75%, o más del área de superficie del cuerpo del sujeto. Además, en algunas realizaciones, el sujeto es tratado por una herida o heridas, por ejemplo, una herida abierta de al menos alrededor de 1 cm2, 2 cm2, 5 cm2, 10 cm2, 20 cm2, 50 cm2 o más grande, o 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, o más del área de superficie del cuerpo del sujeto, o una o más incisiones que penetran la piel totalizando al menos 1 cm, 2 cm, 3 cm , 4 cm, 5 cm, 7 cm, 10 cm, 20 cm, 25 cm, 50 cm de longitud; una amputación; y similares . En varias realizaciones, el sujeto que tenga un trastorno de respuesta a las células NK puede tener una infección provocada por bacterias resistentes a los antibióticos. En algunas realizaciones, el sujeto puede tener una infección provocada por una bacteria seleccionada de Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples fármacos, Enterococcus resistente a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Neumococos resistentes a la penicilina, Salmonella resistentes a los antibióticos, Neisseria gonorrea resistente/multi-resistente , y de Tuberculosis resistente/multi-resistente. En algunas realizaciones, el sujeto puede tener una infección bacteriana resistente al menos a un antibiótico seleccionado de la penicilina, meticilina, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclinas , trimetoprim/metoxazol , vancomicina, tetraciclina, fluoroquinolonas , ceftriaxona, Cefixima, Azitromicina, Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida, Aminoglucósido, Capreomicina, Ciprofloxacina, ofloxacina, gemifloxacin, Cicloserina, Etionamida, y ácido para-aminosalicílico . De esta forma, en varias realizaciones, el sujeto con un trastorno de respuesta a las células NK puede tener un trastorno de inmunodeficiencia . En algunas realizaciones, el sujeto puede tener un trastorno de inmunodeficiencia primaria. En algunas realizaciones, el sujeto puede tener un trastorno de inmunodeficiencia secundaria. En algunas realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir uremia, diabetes (complicaciones infecciosas de las mismas, malnutrición, deficiencias de vitaminas y minerales, enteropatías por pérdida de proteínas, síndrome nefrótico, distrofia miotónica, enfermedad de células falciformes ; o similares. En algunas realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencia pueden ser provocados o ser parcialmente provocados por agentes inmunosupresores , por ejemplo, radiación, fármacos inmunosupresores, corticosteroides , globulina anti-linfocito o anti-timocito, anticuerpos monoclonalesde anti-células T, o similares. En algunas realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencia pueden ser provocados o parcialmente provocados por cirugía y trauma, por ejemplo, quemaduras, esplenectomía, anestesia, heridas, dispositivos médicos implantados; o similares. En algunas realizaciones, los trastornos de inmunodeficiencia pueden incluir el síndrome de fatiga crónica (síndrome de disfunción inmune con fatiga crónica) ; infección por el virus Epstein Barr, síndrome de fatiga post viral, síndrome de post trasplante (enfermedad del injerto-hospedero) , exposición a los inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico, envejecimiento, inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de inmunodeficiencia variable, y similares. El aumento de la actividad de las células NK también sería beneficioso para el tratamiento de sujetos con trastornos, incluyendo pero no limitado a un trastorno neurodegenerativo. Como es usado aquí, un trastorno neurodegenerativo implica una degradación de las neuronas tales como las neuronas cereberales, espinales, y periféricas (por ejemplo, en las uniones neuromusculares) , más típicamente la degradación de las neuronas cerebrales y espinales. Los trastornos neurodegenerativos pueden incluir la Enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson; atrofia muscular espinal/bulbar (por ejemplo, la enfermedad de Kennedy) , trastornos atáxicos espinocerebelar, y otras atrofias neuromusculares ; esclerosis lateral familiar amiotrófica; isquemia; ataque; hipotermia; hipertermia; trauma por quemaduras; aterosclerosis ; exposición a la radiación; glaucoma; exposición a toxinas; lesión mecánica; inflamación; ataque epiléptico, ataque inducido por lesiones, ataque químicamente inducido, u otras enfermedades asociadas con mutaciones de la superóxido dismutasa (SOD) ; y similares. Los trastornos neurodegenerativos también pueden incluir la degradación de las neuronas provocada por isquemia, ataque, estrés térmico, radiación, exposición a toxinas, infección, lesión, y similares. La isquemia puede dañar el tejido a través de múltiples vías, incluyendo el agotamiento de oxígeno, el agotamiento de glucosa, el estrés oxidativo tras la reperfusión, y/o toxicidad al glutamato, y similares. La isquemia puede ser el resultado de una afección endógena (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque al corazón, y similares), a partir de lesiones mecánicas accidentales, de lesión quirúrgica (por ejemplo, estrés por reperfusión en órganos trasplantados), y similares. De manera alternativa, los tejidos que puedan ser dañados por la isquemia incluyen las neuronas, músculo cardiaco, tejido hepático, músculo esquelético, tejido renal, tejido pulmonar, tejido pancreático, y similares. Otros trastornos en los que el aumento de la actividad de las células NK sería beneficioso incluyen los trastornos debidos al estrés térmico, (el estrés térmico incluye la hipertermia (por ejemplo, a partir de la fiebre, golpe de calor, quemaduras, y similares) y la hipotermia) ; daño por radiación, por ejemplo, debido a la luz visible, luz ultravioleta, microondas, rayos cósmicos, radiación alfa, radiación beta, radiación gamma, rayos X, y similares, (por ejemplo, el daño podría ser el daño por las radiaciones en el tejido no canceroso en un sujeto tratado por cáncer mediante la terapia de radiación) ; lesión mecánica, por ejemplo, trauma a partir de la cirugía, accidentes, algunas afecciones de enfermedades (por ejemplo, daño de la presión en el glaucoma) y similares; y exposición a una toxina, por ejemplo, exposición a una neurotoxina seleccionada de metamfetamina; terapias VIH antirretrovirales (por ejemplo, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa; metales pesados (por ejemplo, mercurio, plomo, arsénico, cadmio, compuestos de los mismos, y similares) , análogos de aminoácidos, oxidantes químicos, etanol, glutamato, inhibidores metabolicos, antibióticos, y similares.
Otra realización de la presente invención es un método de tratar a un sujeto con un cáncer. Opcionalmente, el método de la invención puede ser usado para un cáncer resistente a múltiples fármacos como es descrito a continuación. El método comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) hasta (XVI) y la Tabla 1, o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, uno o más fármacos contra el cáncer adicionales son administrados conjuntamente con un compuesto de la invención. Ejemplos de fármacos contra el cáncer son descritos a continuación. Preferiblemente, el fármacos contra el cáncer administrado conjuntamente es un agente que estabiliza los microtúbulos , tal como Taxol ® o un derivado de taxano. Como se señaló anteriormente, una realización de la presente invención está dirigida a tratar sujetos con un cáncer. "Tratar a un sujeto con un cáncer" incluye lograr, parcialmente o sustancialmente , uno o más de lo siguiente: detener el crecimiento o propagación de un cáncer, reducir la extensión de un cáncer (por ejemplo, reducir el tamaño de un tumor o reducir el número de sitios afectados) , inhibir la tasa de crecimiento de un cáncer, y mejorar o aliviar un síntoma clínico o indicador asociado con un cáncer (tal como los componentes del suero o el tejido) . En otra realización, un compuesto de la invención puede ser administrado como terapia adyuvante para prevenir la reaparición del cáncer. Por ejemplo, el melanoma en fase II y fase III es generalmente tratado con cirugía para extirpar el melanoma seguido por el tratamiento de quimioterapia para prevenir la reaparición del cáncer. En una realización, uno o más fármacos contra el cáncer adicionales son administrados conjuntamente con un compuesto de la invención como terapia adyuvante. Ejemplos de fármacos contra el cáncer son descritos a continuación. En una realización, el fármaco anticancerígeno administrado conjuntamente es un agente que estabiliza los microtúbulos, tal como Taxol® o un derivado de taxano. En otra realización, el fármaco anticancerígeno administrado conjuntamente es un agente anticanceroso inmunoterapéutico . Los cánceres que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a los sarcomas y los carcinomas humanos, por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma , linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer colorrectal, carcinoma anal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de estómago, mixomas atriales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas del sudor, carcinoma de las glándulas sebáceas, neoplasmas de tiroides y paratiroides , carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de los conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de ilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma vesical, carcinoma epitelial, glioma, neoplasmas pituitarios, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, schwannomas, oligodendroglioma, meningioma, tumores de la médula espinal, melanoma, neuroblastoma, feocromocitoma, neoplasia endocrina Tipos 1 -3, retinoblastoma ; leucemias, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica , mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia) ; leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítico) y leucemia linfocítica crónica) ; y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad de no Hodgkin) , mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrobm, y enfermedad de pesada cadena. Otros ejemplos de leucemias incluyen leucemias agudas y/o crónicas, por ejemplo, la leucemia linfocítica (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular p388 (murina) ) , leucemia linfocítica granular mayor, y leucemia linfoblástica; leucemias de células T, por ejemplo, leucemia de células T (por ejemplo, como es ejemplificado por las líneas celulares CEM, Jurkat, y HSB-2 (aguda) , YAC-1 (murina) ) , leucemia linfocítica T, y leucemia linfoblástica T, leucemia de células B (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular SB (aguda) ) , y leucemia linfocítica B, leucemia de células mixtas, por ejemplo, leucemia de células B y T leucemia linfocítica de células B y T, leucemias mieloides, por ejemplo, leucemia granulocítica, leucemia mielocítica (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular HL-60 (promielocito) ) , y leucemia mieloide (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular K562 (crónica) ) ; leucemia neutrofílica; leucemia esinofílica; Leucemia monocítica (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular HTP-1 (aguda)); leucemia mielomonocítica; leucemia mieloide tipo Naegeli; y leucemia no linfocítica. Otros ejemplos de leucemias son descritos en el Capítulo 60 de The Chemotherapy Sourcebook, Ed. Michael C. Perry. , Williams & Williams (1992) y la Sección 36 de Holland Frie Cáncer Medicine 5ta ed., Bast y otros Eds . , BC Decker, Inc. (2000) . La totalidad de las enseñanzas de las anteriores referencias son incorporadas aquí como referencia. Cánceres adicionales que pueden ser tratados o prevenidos por los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a la cavidad oral y los cánceres faríngeos, incluyendo lengua, boca, faringe, y otros cánceres de la cavidad oral, cánceres del sistema digestivo, incluyendo esófago, intestino delgado, recto, ano, canal anal, anorecto, hígado y conducto biliar intrahepático, vesícula biliar y otros biliares, páncreas y otros órganos digestivos; cánceres del sistema respiratorio, incluyendo laringe y bronquios; cáncer de huesos y articulaciones; cánceres de tejido blando (incluyendo el corazón) ; cánceres del sistema genital, , incluyendo cáncer cervical, cuerpo uterino, ovario, vulva, vagina y otros genitales femeninos, testículos, pene y otros genitales masculinos; cánceres del sistema urinario, incluyendo riñon y pelvis renal, y uréter y otros órganos urinarios; cánceres de ojo y órbita; leucemia incluyendo leucemia mieloide aguda y leucemia mieloide crónica . En una realización, el método divulgado se considera particularmente efectivo en el tratamiento de un sujeto con tumores no sólidos tal como el mieloma múltiple. En otra realización, el método divulgado se considera particularmente efectivo contra la leucemia T (por ejemplo, como es ejemplificado por las líneas celulares Jurkat y CEM) ; leucemia B (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular SB) ; promielocitos (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular HL-60) , sarcoma uterino (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular MES-SA) ; leucemia monolítica (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular THP-1 (aguda)); y linfoma (por ejemplo, como es ejemplificado por la línea celular U937) . En otra realización, el método divulgado se considera particularmente efectivo en el tratamiento de un sujeto con un cáncer immunosensitivo . Los cánceres immunosensitivos son cánceres que responden al tratamiento con inmunoterapia . La inmunoterapia es descrita a continuación con más detalle.
Cánceres que respondan a la inmunoterapia incluyen el carcinoma de células renales, melanoma (incluyendo el melanoma de propagación superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral, melanoma lentigo maligno que es llamado también Peca de Hutchinson) , mieloma múltiple, mieloma, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, fibrosarcoma y tumores cerebrales malignos. En otra realización, el método divulgado se considera particularmente efectivo en el tratamiento de un sujeto con el melanoma . En otra realización, método divulgado se considera particularmente efectivo en el tratamiento de un sujeto con carcinoma de células renales. El método divulgado es particularmente efectivo en el tratamiento de sujetos cuyo cáncer se ha vuelto "resistente a múltiples fármacos". Un cáncer que inicialmente respondió a un fármaco anticancerígeno se vuelve resistente al fármaco anticancerígeno cuando el fármaco anticancerígeno ya no es efectivo para tratar al sujeto con el cáncer. Por ejemplo, muchos tumores inicialmente responden al tratamiento con un fármaco anticancerígeno mediante la reducción del tamaño o incluso yendo en remisión, sólo para desarrollar resistencia al fármaco. Los tumores resistentes a los fármacos se caracterizan por la reanudación de su crecimiento y/o la reaparición después de haber ido aparentemente en remisión, a pesar de la administración de dosis incrementadas de fármaco anticancerígeno. Los cánceres que han desarrollado resistencia a dos o más fármacos anticancerígenos son llamados "resistente a múltiples fármacos". Por ejemplo, es común que los cánceres se hagan resistentes a tres o más agentes anticancerígenos, a menudo cinco o más agentes anticancerígenos y, a veces diez o más agentes anticancerígenos . Numerosas enfermedades distintas del cáncer implican un crecimiento celular hiperproliferativo o excesivo, denominado hiperplasia. Como es usado aquí, los términos "trastorno proliferativo" , "trastorno hiperproliferativo, " y "trastorno de proliferación celular" son usados de manera intercambiable para definir una enfermedad o afección médica que implica el crecimiento patológico de las células. Tales trastornos incluyen el cáncer. Los trastornos proliferativos no cancerosos incluyen la proliferación de las células del músculo liso, esclerosis sistémica, cirrosis hepática, síndrome de distrés respiratorio del adulto, cardiomiopatía idiopática, lupus eritematoso, retinopatía, por ejemplo, la retinopatía diabética u otras retinopatias , hiperplasia cardiaca, trastornos asociados al sistema reproductivo tal como la hiperplasia benigna de próstata y los quistes ováricos, fibrosis pulmonar, endometriosis, fibromatosis, harmatomas, linfangiomatosis , sarcoidosis, tumores desmoldes y similares.
La proliferación de las células del músculo liso incluye trastornos vasculares proliferativos , por ejemplo, hiperplasia de células de músculo liso íntima, reestenosis y oclusión vascular, particularmente estenosis a continuación de lesión vascular mediada biológica o mecánicamente, por ejemplo, lesiones vasculares asociadas con angioplastia con balón o estenosis vascular. Además, la hiperplasia de las células del músculo liso íntima pueden incluir la hiperplasia del músculo liso además de la vasculatura, por ejemplo, hiperplasia de bloqueo en la vía biliar, en las vías respiratorias bronquiales del pulmón en pacientes con asma, en los ríñones de pacientes con fibrosis renal intersticial, y similares. Los trastornos proliferativos no cancerosos también incluyen la hiperproliferación de las células de la piel, tal como psoriasis y sus variadas formas clínicas, el síndrome de Reiter, la pitiriasis rubra pilaris, y variantes hiperproliferativas de los trastornos de la queratinización (por ejemplo, queratosis actínica, queratosis senil) , esclerodermia, y similares. Otras terapias antiproliferativas o anticancerígenas pueden ser combinadas con los compuestos de esta invención para el tratamiento de enfermedades proliferativas y cáncer. Otras terapias o agentes contra el cáncer que pueden ser usados en combinación con los agentes anticancerosos inventivos de la presente invención incluyen la cirugía, la radioterapia (incluyendo pero no limitado a, la radiación gamma, la radioterapia de haz de neutrones, la radioterapia de haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia, y isótopos radiactivos sistémicos) , terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (incluyendo, pero no limitado a, interferones , interleucinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) ) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquiera de los efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterápicos aprobados. Los agentes terapéuticos o profilácticos de las terapias de combinación de la invención pueden ser administrados simultáneamente o secuencialmente . Como es usado aquí, los términos "hipertermia", "terapia de hipertermia", "terapia térmica," y "termoterapia" son usados indistintamente para designar a un tratamiento donde el tejido corporal es expuesto a altas temperaturas (hasta 113 0 F) . El término como es usado aquí incluye todas las formas de hipertermia, incluyendo la local, regional, y al cuerpo entero. Diversas formas de energía pueden ser usadas para entregar calor al área deseada, tal como microondas, radiofrecuencia, láser, y ultrasonido. Las temperaturas de tratamiento varían en función de la localización del tumor y el enfoque usado. En la hipertermia local, el calor es aplicado a un área pequeña (por ejemplo un tumor) . Los enfoques de la hipertermia local varían con la localización del tumor. Enfoques externos son usados para tratar tumores en o justo debajo de la piel. En este método, los aplicadores son colocados cerca o alrededor del tumor y proporcionan energía directamente al tumor. Los enfoques intraluminal o endocavitario usan sondas para entregar energía a los tumores dentro o cerca de las cavidades corporales. Los enfoques intersticiales son usados para tratar tumores profundos en el cuerpo (por ejemplo los tumores cerebrales) , mediante la inserción de sondas o agujas en el tumor bajo anestesia. En la hipertermia regional, el calor es aplicado a grandes áreas de tejido (por ejemplo cavidad del cuerpo, órgano o extremidad). Los enfoques del tejido profundo son usados para tratar cánceres dentro del cuerpo (por ejemplo del cáncer cervical o de vejiga) mediante el uso de aplicadores externos. Los enfoques de perfusión regional son usados para tratar cánceres en las extremidades u órganos (por ejemplo el melanoma, cáncer de hígado, o de pulmón) . En este enfoque parte de la sangre es eliminada y calentada y entonces bombeada de nuevo a la extremidad u órgano. Los fármacos contra el cáncer pueden ser dados durante este proceso. La perfusión peritoneal hipertérmica continua (CHPP) es usada para el tratamiento de cánceres en la cavidad peritoneal (por ejemplo mesotelioma peritoneal o cáncer de estómago) . En este enfoque, los fármacos contra el cáncer calientes son bombeados a través de la cavidad peritoneal. La hipertermia en todo el cuerpo es usada para el tratamiento de cáncer metastásico. En este enfoque, el cuerpo entero es calentado a 107-108 ° F usando diversas técnicas tal como cámaras térmicas o mantas de agua caliente. Las condiciones hipertermales son conocidas por inducir la síntesis de Hsp70. Una "cantidad efectiva" es la cantidad de compuesto en el cual un el resultado clínico beneficio es alcanzado cuando el compuesto es administrado a un sujeto. Por ejemplo, cuando un compuesto de la invención es administrado a un sujeto con un cáncer, un "resultado clínico beneficioso" incluye una reducción de la masa tumoral, una reducción de la metástasis, una reducción en la gravedad de los síntomas asociados con el cáncer y/o un aumento en la longevidad del sujeto en comparación con la ausencia del tratamiento. Cuando un compuesto de la invención es administrado a un sujeto con un trastorno de respuesta a la Hsp70 o un trastorno de respuesta a las células NK, un "resultado clínico beneficioso" incluye la reducción en el número o la gravedad de los síntomas asociados con el trastorno, la eliminación de una infección, o el aumento de la longevidad del sujeto en comparación con la ausencia del tratamiento. La cantidad exacta del compuesto administrada a un sujeto dependerá del tipo y severidad de la enfermedad o afección y de las características del sujeto, tal como la salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También puede depender del grado, severidad y tipo de cáncer. La persona experta será capaz de determinar las dosificaciones apropiadas en función de estos y otros factores. Cantidades efectivas de los compuestos divulgados típicamente oscilan entre alrededor de 1 mg/mm2 por día y alrededor de 10 gramos/mm2 por día, y preferiblemente entre 10 y mg/mm2 por día y alrededor de 5 gramos/mm2. Cuando son administrados conjuntamente con otro agente anticancerígeno para el tratamiento del cáncer, una "cantidad efectiva" del segundo agente anticancerígeno dependerá del tipo de fármaco usado. Las dosis adecuadas son conocidas para los agentes anticancerígenos aprobados y puede ser ajustadas por la persona experta de acuerdo a la condición del sujeto, el tipo de cáncer que está siendo tratado y el compuesto de la invención que se está usando. Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrado, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados pueden contener ingredientes inertes que no inhiben la actividad biológica de las disales divulgadas. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles , es decir, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos y carecer de otras reacciones indeseables tras la administración a un sujeto. Técnicas de formulación farmacéuticas estándares pueden ser empleadas, tal como las descritas en el Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. La formulación del compuesto a ser administrado variará de acuerdo a la vía de administración, seleccionada (por ejemplo, en solución, emulsión, cápsula) . Portadores farmacéuticos adecuados para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contenga alrededor de 0.9% mg/ml de bencil alcohol), solución salina tamponada de fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y similares. Los métodos para encapsular las composiciones (tal como en una capa de gelatina dura o ciclodextrins) son conocidos en el arte (Baker, y otros, "Controlled Reléase of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986) . Los compuestos de la invención son administrados por cualquier vía adecuada, incluyendo, por ejemplo, la administración oral en cápsulas, tabletas o suspensiones o por la administración parenteral. La administración parenteral puede incluir, por ejemplo, la administración sistémica, tal como por inyección intramuscular, intravenosa, subcutánea, o intraperitoneal . Los compuestos de la invención también pueden ser administrados por vía oral (por ejemplo, la dieta) , tópica, por inhalación (por ejemplo, intrabronchial , intranasal, inhalación oral o gotas intranasales) , o el recto, dependiendo del tipo de cáncer a ser tratado. Las administraciones oral y parenteral son modos preferidos de administración. Muchos de los nuevos fármacos están ahora disponibles para ser usados por los oncólogos en el tratamiento de pacientes con cáncer. A menudo, los tumores son más sensibles al tratamiento cuando fármacos contra el cáncer son administrados en combinación al paciente que cuando los mismos fármacos son administrados individualmente y secuencialmente . Una ventaja de este enfoque es que los agentes anticancerígenos a menudo actúan sinérgicamente, debido a que las células de los tumores son las atacadas simultáneamente con agentes que tienen múltiples modos de acción. Por lo tanto, es a menudo posible lograr una reducción más rápida en el tamaño del tumor mediante la administración de estos fármacos en combinación. Otra ventaja de la quimioterapia de combinación es que los tumores son más propensos a ser erradicados por completo y son menos propensos a desarrollar resistencia a los fármacos contra el cáncer que se usan para tratar al paciente. Opcionalmente , un compuesto de la invención, o un tautómero, profármaco, clatrado, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado conjuntamente para el tratamiento de un paciente con un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer, con otros agentes anticancerígenos tal como Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatino, Acivicina; Aclarubicina ; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina ; asparaginasa; asperlin; azacitidina ; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina ; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesin; cedefingol; clorambucilo ; cirolemicina ; cladribina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; hidrocloruro de daunorubicinaa; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; dezaguanina mesilato; diaziquona; doxorrubicina, hidrocloruro de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; dromostanolona propionato; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina ; elsamitrucina ; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirrubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; sodio fosfato de estramustina; etanidazol; etopósido; etopósido fosfato; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecin sodio; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluida la interleucina recombinante II, o rIL2) , interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl; interferón alfa-n3, interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; hidrocloruro de irinotecán; lanreótida acetato; letrozol; leuprolide acetato; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol ; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina ; acetato de megestrol, acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina, metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina ; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina ; ormaplatino; oxisuran; pegaspargasa; peliomicina ; pentamustina ; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona ; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina ; hidrocloruro de procarbazina ; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina ; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio ; espiromustina ; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina ; teniposido; teroxirona; testolactona ; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; toremifeno citrato; trestolona acetato; triciribina fosfato; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozola; uracil mostaza; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina; vinorelbina tartrato; sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; hidrocloruro de zorubicina. Otros fármacos que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de un paciente con un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer, incluyen, pero no están limitados a: 20-epi-1, 25 dihidroxivitamin D3 ; 5-etiniluracil ; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina ; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico ; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolide, inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; prote£na-l morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno, carcinoma de próstata; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; afidicolina glicinato; moduladores genéticos de la apoptosis, reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL - PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactámica; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida ; bisantreno; bisaziridinilespermina ; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS) ; castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlnos; cloroquinoxalina sulfamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; collismicina A; collismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficin 8; derivados de criptoficin A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil ; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina ; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol ; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina ; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno, antagonistas de estrógeno; etanidazol ; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabins; fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol ; flezelastins ; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina ; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina, nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulin; hexametileno bisacetamida ; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento-1 tipo insulina; agonistas del interferón, interferones, interleucinas ; iobenguano; iododoxorubicina ; ipomeanol , 4 -; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalida F; lamellarina-N triacetato; lanreótida; leinamicina; lenograstim; lentinan sulfato; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolide + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol ; lonidamina; losoxantrona,- lovastatina,- loxoribina; lurtotecan; lutecio texafirina; lisofillina; péptidos líticos; maitansina; mannoestatina A; marimastat; masoprocol ; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la matriz de metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona ; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena no pareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento fibroblástico-saporina de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal ; gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A + sk de la pared celular de miobacterium; mopidamol; inhibidor de genes resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor tumoral múltiple-1, agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias ; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas orales; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina ; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentosstatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perillil alcohol; fenazinomicina ; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; hidrocloruro pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino, complejo platino-triamina; porfimer sodio; porfiromicina ; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores del proteasoma, modulador inmune basado en la proteína A, inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína ras farnesil transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; retelliptina demetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señales, moduladores de transducción de señales; proteína de unión al antígeno de cadena simple; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sodio; fenilacetato sodio; solverol ; proteína de unión somatomedin; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina ; eespongistatinaa 1; esqualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división c de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; eswainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; tellurapirilium; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida ; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina ; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina ; titanoceno bicloruro; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes, inhibidores de transducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turoesteride ; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; s factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de uroquinasa; vapreotide; variolina B; sistema vector, terapia génica en eritrocitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamer. Los fármacos anticancerígenos adicionales preferidos son el 5-fluorouracilo y la leucovorina . Ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer, incluyen pero no están limitados a HERCEPTIN® (Trastuzumab ) (Genentech, CA) que es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico; REOPRO® (abciximab) (Centocor) que es un receptor anti-glicoproteína Ilb / Illa en las plaquetas para la prevención de la formación del coágulo; ZENAPAX® (daclizumab) (Roche Pharmaceuticals , Suiza) que es un anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado, inmunosupresor para la prevención del rechazo al aloinjerto renal agudo; PANOREX™ que es un anticuerpo IgG2 del antígeno de superficie celular murino anti-17-?? (Glaxo Wellcotne/Centocor) ; BEC2 que es un anticuerpo IgG murino anti-idiotipo (GD3 epitopo) (ImClone System), IMC-C225, que es un anticuerpo IgG anti-EGFR quimérico (ImClone System) ; VITAXIN™ que es un anticuerpo de integrina anti- v 3 humanizado (Applied Molecular Evolution/ Medlmmune) ; Campath 1H/LDP-03 que es un anticuerpo IgGl anti CD52 humanizado (Leukosite) ; Smart M195 que es un anticuerpo IgG anti-CD33 humanizado (Protein Design Lab/Kanebo) ; RITUXAN™ que es un anticuerpo IgGl anti-CD20 quimérico (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku) ; LYMPHOCIDE™ que es un anticuerpo IgG anti-CD22 humanizado ( Immunomedics) ; LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics) ; Lymphoscan (Tc-99m marcado; radioimagen; Immunomedics); Nuvion (contra el CD3 ; Protein Design Labs) ; CM3 es un anticuerpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm) ; IDEC-114 es un anticuerpo anti-CD80 de primate (IDEC Pharm/Mitsubishi) ; Zevalin™ es un anticuerpo anti-CD20 radiomarcada murino (IDEC/Schering AG) ; IDEC-131 es un anticuerpo anti-CD40L humanizado (IDEC/Eisai) ; IDEC-151 es un anticuerpo anti-CD4 de primate (IDEC) , IDEC-152 es un anticuerpo anti-CD23 de primate (IDEC/Seikagaku) ; SMART anti-CD3 es una IgG anti-CD3 humanizada (Protein Design Lab) ; 5G1.1 es un anticuerpo anti- complemento factor 5 (C5) humanizado (Alexion Pharm) ; D2E7 es un anticuerpo anti-TNF-humanizado (CAT/BASF) ; CDP870 es un fragmento Fab anti-TNF-a humanizado (Celltech) , IDEC-151 es un anticuerpo IgGl anti-CD4 de primate (IDEC Pharm/SmithKline Beecham) ; MDX-CD4 es un anticuerpo IgG anti-CD4 humano (Medarex/Eisai/Genmab) ; CD20-estreptdavidina (+ biotina itrio 90; NeoRx) ; CDP571 es un anticuerpo IgG4 anti-TNF-a humanizado (Celltech) ; LDP-02 es un anticuerpos anti-a4 7 humanizado (LeukoSite/Genentech) ; OrthoClone 0KT4A es un anticuerpo IgG anti-CD4 humanizado (Ortho Biotech) ; ANTOVA™ es un anticuerpo IgG anti-CD40L humanizado (Biogen) ; A TEGREN™ es un anticuerpo IgG anti-VLA-4 humanizado (Elan) ; y CAT-152 es un anticuerpo anti-TGF-S2 humano (Cambridge Ab Tech) . Agentes quimioterapéuticos que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de un paciente con un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer, incluyen pero no están limitados a agentes alquilatantes, antimetabolitos , productos naturales, u hormonas. Ejemplos de agentes alquilatantes útiles para el tratamiento o prevención de las malignidades de células T en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc) , alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitna, etc) , o triacenos (decarbazina, etc.) Ejemplos de antimetabolitos útiles para el tratamiento o prevención de las malignidades de células T en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados al análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) , o análogos de pirimidina (por ejemplo, Citarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) . Ejemplos de productos naturales útiles para el tratamiento o prevención de las malignidades de células T en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a los vinca alcaloides (por ejemplo, vinblastina, vincristina) , epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) , antibióticos (por ejemplo, daunorubicinaa, doxorubicina, bleomicina) , enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) , o modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa) . Ejemplos de agentes alquilatantes útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo tal como el cáncer en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, etc) , etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa) , alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc) , o triacenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos útiles para el tratamiento o prevención del cáncer en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados al análogo del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) , o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, Citarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) . Ejemplos de productos naturales útiles para el tratamiento o prevención del cáncer en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a los vinca alcaloides (por ejemplo, vinblastina, vincristina) , epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, teniposida) , antibióticos (por ejemplo, actinomicina D, daunorubicinaa, doxorubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina) , enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) , o modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón alfa) . Ejemplos de hormonas y de antagonistas útiles para el tratamiento o prevención del cáncer en los métodos y las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a los adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona) , progestinas (por ejemplo, hidroxiprogesterona caproato, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona) , estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol , etinil estradiol) , antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) , andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona , fluoximesterona) , antiandrógeno (por ejemplo, flutamida) , análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolide) . Otros agentes que pueden ser usados en los métodos y con las composiciones de la invención para el tratamiento o prevención del cáncer incluyen los complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino) , antracenediona (por ejemplo, mitoxantrona) , urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea) , derivados de metil hidracina (por ejemplo, procarbazina) , supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida) . En una realización, los compuestos de la invención puede ser usados en combinación con un agente inmunoterapéutico para el tratamiento de un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer. La inmunoterapia (también llamada terapia modificadora de la respuesta biológica, terapia biológica, bioterapia, terapia inmune, o terapia biológica) es un tratamiento que usa partes del sistema inmunológico para luchar contra la enfermedad. La inmunoterapia puede ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células del cáncer, o mejorar una respuesta contra las células cancerosas. Las inmunoterapias incluyen inmunoterapias activas y pasivas. Las inmunoterapias activas estimulan el sistema inmunologico del propio cuerpo, mientras que la inmunoterapia pasiva en general usa componentes del sistema inmunologico creados fuera del cuerpo. Ejemplos de inmunoterapias activas incluyen: vacunas del cáncer, vacunas de células tumorales (autólogas o alogénicas) , vacunas de células dendríticas, vacunas de antígenos, vacunas de anti-idiotipos, vacunas de ADN, Terapia de Células Asesinas activadas con Linfocina (LAK) , o Vacuna de Linfocito Infiltrante del Tumor (TIL ) con Interleucina-2 (IL-2) . Las inmunoterapias activas están siendo actualmente usadas para tratar o son probadas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluyendo melanoma, cáncer de riñon (insuficiencia renal), cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, leucemia, cáncer de próstata, linfoma no Hodgkin, cáncer de páncreas, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, tumores cerebrales malignos, y melanoma avanzado. Ejemplos de inmunoterapias pasivas incluyen: anticuerpos monoclonales y terapias específicas que contienen toxinas. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos desnudos y anticuerpos conjugados (también llamados anticuerpos etiquetados, marcados, o cargados) . Los anticuerpos monoclonales desnudos no tienen un fármaco o material radiactivo unido mientras que los anticuerpos monoclonal conjugados están unidos a un fármaco de quimioterapia (quimiomarcado) , una partícula radiactiva (radiomarcada) , o una toxina (inmunotoxina) . Un número de fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos han sido aprobados para el tratamiento del cáncer, incluyendo: Rituximab (Rituxan) , un anticuerpo contra el antígeno CD20 usado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B; Trastuzumab (Herceptina) , un anticuerpo contra la proteína HER2 usado para el tratamiento de cáncer de mama avanzado; Alemtuzumab (Campath) , un anticuerpo contra el antígeno CD52 usado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) ; Cetuximab (Erbitux) , un anticuerpo contra la proteína EGFR usado en combinación con irinotecán para tratar el cáncer colorrectal avanzado y para el tratamiento de los cánceres de cabeza y cuello, y Bevacizumab (Avastin) que es una terapia antiangiogénesis que trabaja en contra de la proteína VEGF y es usada en combinación con quimioterapia para tratar el cáncer colorrectal metastásico. Un número de anticuerpos monoclonales conjugados han sido aprobados para el tratamiento de cáncer, incluyendo: El anticuerpo radiomarcado Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) que entrega radiactividad directamente a los linfocitos cancerosos B y es usado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B; anticuerpo radiomarcado Tositumomab (Bexxar) , que es usado para tratar ciertos tipos de linfoma no Hodgkin; y la inmunotoxina Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) , que contiene calicheamicina y es usada para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA) . El BL22 es un anticuerpo monoclonal conjugado con pruebas en la actualidad para el tratamiento de la leucemia por tricoleucitos y hay varios ensayos clínicos con inmunotoxinas en curso para el tratamiento de leucemias, linfornas, y tumores cerebrales. Existen también anticuerpos radiomarcados aprobados usados para detectar el cáncer, incluyendo OncoScint para la detección de cáncer colorrectal y de ovario y ProstaScint para la detección de cánceres de próstata. Las terapias dirigidas que contienen toxinas son toxinas vinculadas a factores de crecimiento y no contienen anticuerpos. Un ejemplo de una terapia dirigida aprobada que contenga toxinas es la denileucina diftitox (Ontak) , que es usada para el tratamiento de un tipo de linfoma de la piel (linfoma cutáneo de células T) . Ejemplos de inmunoterapias adyuvantes incluyen: citoquinas, tal como factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (G -CSF) , factor estimulante de colonia-granulocito (G-CSF) , proteína inflamatoria de macrófago (MIP) -1-alfa, interleuquinas (incluyendo IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, y IL-27) , factores de necrosis tumoral (incluyendo TNF-alfa) , e interferones (incluyendo IFN-alfa, IFN-beta, y IFN-gamma) ; hidróxido de aluminio (alum) , Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) ; hemocianina de Megathura crenulata (KLH) ; adyuvante incompleto de Freund (IFA) , QS-21; DETOX; Levamisol; y Dinitrofenil (DNP) . Los estudios clínicos han demostrado que la combinación de IL-2 con otras citoquinas, tal como el IFN-alfa, puede conducir a una respuesta sinérgica. Varios tipos de inmunoterapia están siendo usados para el tratamiento de pacientes con melanoma. IFN-alfa y IL-2 son aprobados para el tratamiento de las personas con melanoma metastásico. BCG está siendo probado en combinación con vacunas de melanoma y otras inmunoterapias . Los linfocitos infiltrantes del tumor se ha demostrado que contraen los tumores de melanoma en un ensayo clínico fase 1. Los anticuerpos monoclonales humanos para antígenos gangliosidos han demostrado regresión de tumores de melanoma cutáneo recurrente. Algunas vacunas de células tumorales autóloga y alogénicas, vacunas de antígenos (incluyendo vacunas antígeno polivalentes) , vacunas virales y vacunas de células dendríticas también se han mostrado para contraer los tumores. Los ensayos clínicos continúan para estas y otras inmunoterapias del melanoma. Los pacientes con melanoma con una alta respuesta IgM a menudo sobreviven mejor que aquellos que producen pocos o no producen anticuerpos IgM (Morton y otros, 1992) . La inmunoterapia IL-12/TNF-alfa combinada se ha demostrado que retrasa significativamente el crecimiento tumoral en tres modelos tumorales en ratones (melanoma B16F10, carcinoma de pulmón de Lewis (LL / 2) y sarcoma Ll) , en comparación con los controles y los ratones tratados con cualquier citoquina sola. El IFN-alfa es aprobado para el tratamiento del melanoma maligno, leucemia mieloide crónica (LMC) , leucemia por tricoleucitos, y sarcoma de Kaposi. Varios tipos de inmunoterapias están siendo usadas para tratar a los pacientes que tienen cáncer renal. El IFN-alfa y la IL-2 son aprobados para el tratamiento de personas con cáncer renal (riñon) metástasico. Una terapia de combinación usando la IL-2, el interferón, y la quimioterapia está siendo probada para el tratamiento del cáncer renal . El tratamiento con una vacuna de células tumorales más la BCG adyuvante ha demostrado contraer los tumores en algunos pacientes con cáncer renal avanzado. Las vacunas de ADN y linfocitos infiltrantes del tumor están siendo también probados como tratamientos para el cáncer renal . Los anticuerpos monoclonales G250/anti-CD3 biespecífieos quiméricos han demostrado mediar la lisis celular de las líneas celulares del carcinoma de células renales mediante las células T + CD8 humanas clonadas o mediante los linfocitos de la sangre periférica estimulados por la IL-2. Como es usado aquí, una "estabilizador de microtubulina" significa un agente anticancerígeno que actúa por la detención de las células en las fases G2-M debido a la estabilización de los microtúbulos . Los agentes estabilizadores de microtubulina puede ser usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de pacientes que tienen un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer. Ejemplos de estabilizadores de microtubulina incluyen el taxol y análogos del taxol . Ejemplos adicionales de estabilizadores de microtubulina incluyen sin limitación los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Discodermolide (también conocido como NVP-XX-A-296) ; Epotilonas (tal como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (también conocido como desoxiepotilona A o dEpoA) ; Epotilona D (también referida como KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B) ; Epotilona E; Epotilona F; Epotilona B N-óxido; Epotilona A N-óxido, 16-aza epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocida como BMS-310705) , 21-hidroxiepotilona D (también conocida como Desoxiepotilona F y dEpoF) , 26-fluoroepotilona) ; FR-182877 (Fujisawa, también conocida como WS-9885B) , BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651) , AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE 8062A, CS-39-L-Ser. HC1, y RPR-258062A) ; Fijianolida B; Laulimalida; Caribaeosida; Caribaeolin; Taccalonolida; Eleuterobina; Sarcodictina; Laulimalida; Dictioestatina-1 ; ésteres de Jatrofano; y análogos y derivados de los mismos. Como es usado aquí, un "inhibidor de microtubulina" significa un agente anticancerígeno que actúa inhibiendo la polimerización de la tubulina o la agrupación del microtúbulo. Agentes que son inhibidores de microtubulina puedenser usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de pacientes que tienen un trastorno proliferativo tal como el cáncer, o para prevenir la reaparición de un trastorno proliferativo tal como el cáncer. Ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen sin limitación, los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104) ; Dolastatina 10 (también conocido como DLS-10 y NSC-376128) ; Mivobulin isetionato (también conocido como IC-980 ); Vincristina; NSC-639829, ABT-751 (Abbot , también conocido como E-7010) ; Altorirtinas (tal como Altorirtina A y Altorirtina C) ; Espongistatinas (tal como Eespongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, y Espongistatina 9); Cemadotin hidrocloruro (también conocido como LU-103793-D y NSC-669356) ; Auristatina PE (también conocido como el NSC-654663) ; Soblidotina (también conocido como TZT -1027) , LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577) , LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P) , LS-4477 (Pharmacia) , LS-4559 (Pharmacia) ; RPR-112378 (Aventis) ; Vincristina sulfato; DZ-3358 (Daiichi) , SG-164 (Takeda) , SG-198 (Takeda) ; KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences) ; HSA-49960 (Lilly/Novartis) ; SDZ-268970 (Lilly/Novartis) , AM-97 (Armad/Kyowa Hakko) ; AM-132 (Armad) ; AM-138 (Armad/Kyowa Hakko) ; IDN-5005 (Indena) ; Criptoficina 52 (también conocida como LY -355703) ; Vitilevuamida ; Tubulisina A; Canadensol ; Centaureidina (también conocido como el NSC-106969) , T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067) ; COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261) , H10 (Kansas State University) , H16 (Kansas State University) ; Oncocidin Al (también conocido como BTO-956 y DIME) ; DDE-313 (Parker Hughes Institute) ; SPA -2 (Parker Hughes Institute) ; SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P) , 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt.. Sinai School of Medicine, también conocida como FM-569) ; Narcosina (también conocida como NSC-5366) ; Nascapina, D-24851 (Asta Medica) , A-105972 (Abbott) ; Hemiasterlina ; 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt.. Sinai School of Medicine, también conocida como FM-191) ; TMPN (Arizona State University) ; Vanadocene acetilacetonato; T-138026 (Tularik) ; Monsatrol ; Inanocina (también conocido como el NSC-698666) ; 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt.. Sinai School of Medicine); A-204197 (Abbott) , T-607 (Tularik , también conocido como T-900607) ; RPR-115781 (Aventis) ; Eleuterobinas (tal como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A, y Z-Eleuterobina) ; Halicondrina B; D-64131 (Asta Medica) , D-68144 (Asta Medica ) ; Diazonamida A; A 293620 (Abbott) ; NPI-2350 (Nereus) ; TUB-245 (Aventis) ; A-259754 (Abbott) ; Diozostatina; (-) -Fenilahistina (también conocido como NSCL- 96F037) ; D - 68838 (Asta Medica) ; D-68836 (Asta Medica) ; Mioseverin B, D-43411 (Zentaris, también conocida como D-81862) ; A-289099 (Abbott) ; A-318315 (Abbott) ; HTI-286 (también conocida como SPA-110, sal de trifluoroacetato) ( yeth) , D-82317 (Zentaris) , D-82318 (Zentaris) , SC-12983 (NCI) ; Resverastatina fosfato sodio; BPR-OY-007 (nacional Health Research Institutes) ; SSR -250411 (Sanofi) ; Combretastatina A4 ; y análogos y derivados de los mismos. Taxol®, también conocido como "paclitaxel " , es un conocido fármaco anticancerígeno que actúa mejorando y estabilizando la formación de microtúbulos . La estructura del Taxol® es mostrada en la Figura 1. Muchos análogos del Taxol® son conocidos, incluyendo Taxotere®, cuya estructura es mostrada en la Figura 2. Taxotere® es también referida como "docetaxol". Las estructuras de otros análogos del Taxol® son mostradas en las Figuras 3-23. Estos compuestos tienen el esqueleto básico del taxano como una característica de estructura común y se ha demostrado también que tienen la capacidad de detener las células en las fases G2-M debido a la estabilización de los microtúbulos. De esta forma, es evidente a partir de las Figuras 3-23 que una gran variedad de sustituyentes pueden decorar el esqueleto del taxano sin afectar negativamente la actividad biológica. Es evidente también que cero, uno o ambos de los anillos de un ciclohexano de un análogo de taxol pueden tener un doble enlace en las posiciones indicadas. Con propósitos de claridad, el esqueleto básico del taxano es mostrado a continuación en la Fórmula Estructural (XXVI) : (XXVI) . Los dobles enlaces han sido omitidos de los anillos de ciclohexano en el esqueleto de taxano representado por la Fórmula Estructural (XXVI) . El esqueleto básico del taxano puede incluir cero o un doble enlace en uno o ambos anillos de ciclohexano, como se indicó en las Figuras 3-23 y las Fórmulas Estructurales (XXVII) y (XXVIII) a continuación. Un número de átomos han sido también omitidos de la Fórmula Estructural (XXVI) para indicar los sitios en los que la variación estructural comúnmente ocurre entre los análogos del taxol. Por ejemplo, la sustitución en el esqueleto de taxano con simplemente un átomo de oxígeno indica que el hidroxil, acil, alcoxi u otro sustituyente que porta oxígeno es comúnmente encontrado en el sitio. Estas y otras sustituciones en el esqueleto del taxano pueden ser realizadas sin perder la capacidad de mejorar y estabilizar la formación de microtúbulos . De esta forma, el término "análogo del Taxol®" es definido aquí como un compuesto que tiene el esqueleto de taxano básico y el cual promueve la formación de microtúbulos. Los análogos del Taxol® pueden ser formulados como una composición coloidal de nanopartículas para mejorar el tiempo de infusión y eliminar la necesidad de entregar el fármaco con Cremofor el cual provoca reacciones de hipersensibilidad en algunos pacientes. Un ejemplo de un análogo del Taxol® formulado como una composición coloidal de nanopartículas es Abraxane que es una composición coloidal de nanopartículas de paclitaxel estabilizado con proteínas que es reconstituido en solución salina . Típicamente, los análogos del Taxol® usados aquí son representados por la Fórmula Estructural (XXVII) o (XXVIII) : (XXVI I I ) . Rio es un grupo alquil inferior, un grupo alquil inferior sustituido, un grupo fenil, un grupo fenil sustituido, -SRi9 , -NHR19 o -OR19. Rn es un grupo alquil inferior, un grupo alquil inferior sustituido, un grupo aril o un grupo aril sustituido. Ri2 es -H , -OH , alquil inferior, alquil inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O- C (O) -(alquil inferior) , -0-C (0) - (alquil inferior sustituido) , -O-CH2-O- (alquil inferior) -S-CH2-0- (alquil inferior) . R13 es -H, -CH3, o, tomado junto con R14, -CH2- . R1 es -H, -OH, alcoxi inferior, -0-C (0) - (alquil inferior) , alcoxi inferior sustituido, -0-C (0) - (alquil inferior sustituido) , -0-CH2-0-P (0) (OH) 2, -0-CH2-0- (alquil inferior), -0-CH2-S- (alquil inferior) o, tomado junto con R20, un doble enlace. R15 -H, acil inferior, alquil inferior, alquil inferior sustituido, alcoximetil, alctiometil, -0C (0) -O (alquil inferior), -OC (O) -O (alquil inferior sustituido), -0C(0)-NH (alquil inferior) o -0C (0) -NH (alquil inferior sustituido) .
Ríe es fenil o fenil sustituido. R17 es -H, acil inferior, acil inferior sustituido, alquil inferior, alquil inferior sustituido, (alcoxi inferior) metil o (alquil inferior) tiometil . Ríe -H, -CH3 o, tomado junto con Ri7 y los átomos de carbono al cual Ri7 y R18 están unidos, un anillo heterocíclico no aromático de cinco o seis miembros. R19 es un grupo alquil inferior, un grupo alquil inferior sustituido, un grupo fenil, un grupo fenil sustituido. R20 es -H o un halógeno.
R2i es -H, alquil inferior, alquil inferior sustituido, acil inferior o acil inferior sustituido. Preferiblemente, las variables en las Fórmulas Estructurales (XXVII) y (XXVIII) son definidas como sigue: R10 es fenil, tert-butoxi, -S-CH2-CH- (CH3) 2, -S-CH(CH3)3, -S-(CH2)3CH3, -0-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3)3, -CH=C(CH3)2 o para-clorofenil; Rn es fenil, (CH3) 2CHCH2- , -2-furanil, ciclopropil o para-toluil ; R12 es -H, -OH, CH3CO- o - (CH2) 2-N-morfolino ; Ri3 es metil, o, R13 y R14, tomados juntos, son -CH2-; R14 es -H, -CH2SCH3 o -CH2-0-P(0) (OH)2; R15 es CH3CO-; Ri6 es fenil; Ri7 -H, o, Ri7 y Ri8, tomados juntos, son -O-CO-O- ; RX8 es -H; R20 es -H o -F; y R21 es -H, -C (O) -CHBr- (CH2) 13-CH3 o -C(0)-(CH2)14-CH3; -C (O) -CH2-CH (OH) -COOH, -C(0)-CH2-0-C(0)-CH2CH(NH2)-C0NH2, -C (O) -CH2-0—CH2CH2OCH3 o -C (O) -O-C (O) -CH2CH3. Un análogo del Taxol® puede también estar unido a o ser pendiente de un polímero farmacéuticamente aceptable, tal como una poliacrilamida . Un ejemplo de un polímero de este tipo es mostrado en la Figura 24. El término "análogo del Taxol®", como es usado aquí, incluye tales polímeros.
En algunas realizaciones, los análogos del Taxol® tienen un esqueleto de taxano representado por la Fórmula Estructural XXIX, donde Z es 0, S, o NR. Los análogos del Taxol® que tienen el esqueleto del taxano mostrados en la Fórmula Estructural XXIX pueden tener varios sustituyentes unidos al esqueleto de taxano y pueden tener un doble enlace en cero, uno o ambos de los anillos de ciclohexano como es mostrado, por ejemplo en las Figuras 3-23.
(XXIX) Varios análogos del Taxol® y formulaciones de Taxol® son descritas en Hennenfent y otros (2006) Annals of Oncology 17:735-749; Gradishar (2006) Expert Opin. Farmacother. 7 (8) .1041-53; Attard y otros (2006) Pathol Biol 54(2):72-84; Straubinger y otros (2005) Methods Enzymol . 391:97-117; Ten Tije y otros (2003) Clin Pharmacokinet. 42 (7) : 665-85 ; y Nuijen y otros (2001) Invest New Drugs. 19 (2 ): 143-53 , la totalidad de las enseñanzas de los mismos son incorporadas aquí como referencia.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para el tratamiento o la inhibición de la angiogenesis en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) hasta (XVI) y la Tabla 1. Como es usado aquí, el término "angiogénesis" se refiere a un proceso fundamental de generación de nuevos vasos sanguíneos en los tejidos o los órganos. La angiogénesis está involucrada con o asociada con muchas enfermedades o afecciones, incluyendo, pero no limitadas a: cáncer, enfermedad ocular neovascular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro; rechazo al injerto corneal, glaucoma neovascular; fibroplasias retrolental; queratoconjuntivitis epidémica; deficiencia de vitamina A; uso excesivo de lentes de contacto; queratitis atópica; queratitis límbica superior; pterigium queratitis sicca; sjogrens; acné rosácea, verrugas, eczema; filectenulosis ; sífilis; infecciones por Micobacterias ; degeneración de lípidos; quemaduras químicas; úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecciones por herpes simplex, infecciones por herpes zoster; infecciones por protozoos; sarcoma de Kaposi; úlcera de Mooren; degeneración marginal de Tierren; queratolisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis ; trauma; sarcoidosis de Wegener; escleritis; enfermedad de Stevens-Johnson; penfigoide; queratotomia radial; rechazo al injerto de córnea; retinopatía diabética; degeneración macular; anemia de células falciformes; sarcoide; sífilis; pseudoxantoma elástico; enfermedad de Paget; oclusión venosa; oclusión arterial; enfermedad obstructiva carotídea; uveítis/vitritis crónica; infecciones por micobacteria; enfermedad de Lyme; lupus sistémico eritematosis; retinopatía del prematuro; enfermedad de Eales; enfermedad de Behcet; infecciones que provocan una retinitis o coroiditis; presunta histoplasmosis ocular; enfermedad de Best; miopía; facetas papilares; enfermedad de Stargardt; pars planitis; desprendimiento de retina crónico; síndromes de hiperviscosidad; toxoplasmosis ; trauma y complicaciones postláser; enfermedades asociadas con rubeosis (neovasculariación del ángulo) ; enfermedades provocadas por la proliferación anormal de tejido fibroso o fibrovascular incluyendo todas las formas de vitreorretinopatía proliferativa; artritis reumatoide; osteoartritis ; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; Bartonelosis ; aterosclerosis ; enfermedad de Osler-Weber-Rendu; telangiectasia hemorrágica hereditaria; hemangiomatosis pulmonar; preeclampsia ; endometriosis ; fibrosis del hígado y del riñon; anormalidades del desarrollo (organogénesis) ; decoloraciones de la piel (por ejemplo, hemangioma, nevus flammeus, o nevus simple); cicatrización de heridas; cicatrices hipertróficas, es decir, queloides; granulación de heridas; adherencias vasculares; enfermedad por arañazo de gato (Róchele ninalia quintosa) ; úlceras (Helicobacter pilori) ; queratoconjuntivitis ; gingivitis; enfermedad periodontal ; épulis; hepatitis; amigdalitis; obesidad; rinitis; laringitis; traqueitis; bronquitis; bronquiolitis ; neumonía; fibrosis pulmonar intersticial; edema pulmonar; neurodermitis ; tiroiditis; agrandamiento de las tiroides; endometriosis ; glomerulonefritis ; gastritis; destrucción inflamatoria del cartílago y del hueso; enfermedad tromboembólica; y enfermedad de Buerger. La antiangiogénesis puede ser demostrada por cualquier método conocido por los expertos en el arte, tal como el método descrito aquí en los Ejemplos 9 y 10. Los agentes antiangiogénesis que pueden ser administrados conjuntamente con los compuestos de la invención incluyen Dalteparina, Suramina, ABT-510, Combretastatina A4 Fosfato, Lenalidomida, LY317615 (Enzastaurin) , Isoflavonas de Soya (Genisteina, aislado de proteínas de soja), talidomida, AMG - 706, de Anticuerpos Anti-VEGF (Bevacizumab, Avastin™) , AZD2171, Bay 43-9006 (Sorafenib tosilato) , PI-88, PTK787/ZK 222584 (Vatalanib) , SU11248 (Sunitinib malato) , VEGF-Trap, XL184, ZD6474, ATN-161, EMD 121974 (Cilenigtida) , Celecoxib, Angiostatina, Endostatina, Regranex, Apligraf, Paclitaxel, tetraciclinas, claritromicina, lasix, captopril, aspirina, análogos de la vitamina D3 , retinoides, Imiquomod, Interferón alfa2a, Minociclina, vendajes que contienen péptidos de cobre, LucentisTM, ATG002, Pegaptanib Sodio, Triptofanil ARNt-sintetasa, esqualamina lactato, acetato de anecortave, AdPEDF, AG-013958, JSM6427, TG100801, Veglin, éteres de ácido ascórbico (y sus análogos) , y Pamidronato. Como es usado aquí, "previniendo" o "prevenir" significa que la afección o enfermedad es menos probable que se repita cuando se trata con los compuestos de la invención que sin tratamiento con los compuestos de la invención (por ejemplo, al menos 10%, 20 %, 30% 40% o 50% menos probable) , tal como la prevención o inhibición parcial de la recurrencia. Como tal, los tratamientos divulgados reducirán la probabilidad de recurrencia de la afección o enfermedad a ser tratada. Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los esquemas a continuación o por cualquier método conocido por aquellos del arte.
Esquema I : [O] (parcial) Método Alternativo Lawessont o P2S5 Los compuestos de Fórmula A en el Esquema I pueden ser preparados de acuerdo a la Patente U.S. No. 6,800,660, Patente U.S. No. 6,762,204, o Patente U.S. No. 6,825,235, las que son incorporadas aquí como referencia en su totalidad, o por cualquier método conocido por aquellos expertos en el arte .
Esquema II: Agente Esquema III: Esquema V; Esquema VI : Para los Esquemas II-VI, una tiohidracida, cloruro tioácido, u otro carbonil mimético puede ser usado en lugar de la hidracida y el cloruro ácido. Hidracidas e hidrazinas alquilatadas pueden ser usadas en lugar de la hidracina o la hidracida. Los carbonil miméticos pueden tomar el lugar de un grupo carbonil o uno tiocarbonil, la hidrazina mimética de un Esquema puede reaccionar con el "hidracidofilo" de ot Esquema . Esquema VII : A.
B , RjCSSCH2COOH Lawesson o P2S5 Esquema VIII , A = NH X = CH2, NH, O Esquema IX Esquema X : Ref: Amamath, V., et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 301 Stauffer, F., et al. Org. Leu. 2000,2, 3535 A =0 X=NH,0 Esquema XI . Véase Esquema VIIA-C anterior, 3CN Esquema XI I A . malonil bicloruro Reactivo de Lawesson J. Prakt. Chem ocalil cloruro u otro o B2S3 1928, 288-292. diácido activado o H2S, HC1 o P2Ss, piridina Carboyhdr. Res. o P2S5, diglima 1981, (91) 39^8 C.
La totalidad de las enseñanazas de cada una de las referencias citadas en los Esquemas anteriores son incorporadas aquí como referencia. La presente invención es ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de ningún modo.
EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1: Los compuestos de la invención Mejoran la Actividad Anticancerígena de los Agentes anticancerígenos in vivo A. Procedimiento General de Estudio antitumoral in vivo El efecto anticancerígeno mejorado in vivo de los nuevos compuestos son evaluados en ratones que tiene un tumor mediante el ensayo de inhibición del crecimiento tumoral . Las células tumorales son implantadas por inyección de una suspensión de células tumorales por vía subcutánea en el flanco de un ratón. El tratamiento del tumor con un compuesto de la invención y otro agente anticancerígeno (por ejemplo, el paclitaxel, que será usado en lo sucesivo, a modo de ejemplo) es iniciado después de que el tumor se ha establecido (el volumen era de alrededor de 100 mm3) . Los animales son entonces iniciados con un programa de inyección múltiple donde el compuesto y paclitaxel son dados por la vía de administración IV. Los tumores son medidos dos veces a la semana. En el curso de este ensayo, los animales son controlados diariamente para detectar signos de toxicidad incluyendo la pérdida de peso corporal .
B. Procedimiento Un medio suplementado es preparado a partir de 50% de DMEM/ edio Eagle de Dulbecco Modificado (Glucosa Alta) , 50% de RPMI 1640, 10% FBS/Suero Fetal de Ternero (Hibridoma Probado; Estéril Filtrado) , 1% L-Glutamina, 1% de Penicilina- Estreptomicina, 1% MEM Piruvato de Sodio y 1% de EM Aminoácidos No Esenciales. El FBS es obtenido de Sigma Chemical Co. y los otros ingredientes son obtenidos de Invitrogen Life Technologies, EE.UU.). El Medio suplemento es calentado a 37°C y 50 mL del medio es añadido a un matráz con 175 cm2 de cultivo de tejidos. Las células usadas en el ensayo son MDA-435 Carcinoma de Mama Humano de la American Type Culture Collection. 1 vial de las células MDA-435 de la población de células congeladas en nitrógeno líquido es eliminado. El vial de células congeladas es inmediatamente colocado en un baño de agua a 37°C y suavemente giradas en remolino hasta descongelarlas. El vial congelado es enjuagado con 70% de etanol y las células son inmediatamente pipeteadas en el matráz de 175 cm2 de cultivo de tejidos que contiene el medio suplementado . Las células son incubadas durante la noche y el medio es eliminado y reemplazado con medio fresco suplementado al día siguiente. El matráz es incubado hasta que el matráz se convirtió en alrededor de 90% confluente. Esto generalmente toma en cualquier lugar de 5-7 días. El matráz es lavado con 10 mi de solución salina tamponada de fosfato (PBS) estéril a temperatura ambiente. Las células son tripsinizadas mediante la adición de 5 mi de Tripsina-EDTA (Invitrogen) caliente al matráz de las células. Las células son entonces incubadas durante 2-3 minutos a 37°C hasta que las células empiezan a separarse de la superficie del matráz. Un volumen igual al del medio suplementado (5 mi) es añadido al matráz. Todas las células son recogidas en un tubo de 50 mi, y centrifugadas a 1000 RPM durante 5 minutos a 20 °C. El sobrenadante es aspirado y 1 pelotilla de células es resuspendida en 10 mi del medio suplementado y las células son contadas. 1-3 millones de células/matráz son sembradas en 5-7 matraces de cultivo de tejidos (175 cm2) . Cada matráz debe contener 50 mi del medio suplementado. Los matraces son incubados hasta alrededor de 90% de confluencia. El pasaje de las células es repetido hasta que suficientes células han sido cultivadas para la implantación del tumor. El procedimiento anterior para tripsinizar y centrifugar las células es continuado. El sobrenadante es aspirado y la pelotilla de células es resuspendida en 10 mi de PBS estéril y las células son contadas. Las células son centrifugadas y luego resuspendidas con un volumen apropiado de PBS estéril para la inyección de un número correcto de células necesarias para la implantación del tumor. En el caso de MDA-435, 100 millones de células son suspendidas con 2.0 mi de PBS estéril a una concentración final de 50 millones de células/ml a fin de inyectar 5 millones de células en 0.1 ml/ratón. Ratones (CD-1 nu/nu) son obtenidos de Charles River Laboratories: nomenclatura: Crl : CD-l-nuBR, Edad: 6-8 semanas. Los ratones se dejan aclimatar durante 1 semana antes de ser usados en un procedimiento experimental . La implantación de la suspensión de células tumorales MDA-435 es generalmente en el cuerpo adiposo del ratón CD-1 nu/nu hembra. Este cuerpo graso está situado en la viscera abdominal ventral del ratón. Las células tumorales son implantadas subcutáneamente en el cuerpo graso situado en el cuadrante derecho del abdomen en la unión del os coxae (hueso pélvico) y el os femoris (fémur) . 5 millones de células MDA-435 en 0.1 mi de PBS estéril son inyectadas usando una aguja 27 G (1/2 pulgada) . Los tumores MDA-435 son generalmente desarrollados 2-3 semanas después de la implantación. Las soluciones madre de los compuestos son preparadas disolviendo el compuesto en DMSO (dimetil sulfóxido) de grado de cultivo celular a la concentración deseada. Esta solución madre en DMSO es sonicada en un baño de agua ultrasónico hasta que todo el polvo se disuelve. El Disolvente de la Formulación es preparado de la siguiente manera: 20% de Cremofor RH40 (Polioxil 40 Aceite de Ricino Hidrogenado obtenido de BASF corp.) en agua es preparado primero calentando 100% de Cremofor RH40 en un baño de agua a 50-60°C hasta que se licúa y se hace clara. 10 mi de 100% de Cremofor RH40 es alicuotado en un tubo centrífuga cónico con 40 mi de agua estéril (dilución 1:5 de Cremofor RH40) . La solución de 20% de Cremofor RH40 es recalentada hasta que se hace clara otra vez, y mezclada invertiendo el tubo varias veces. Esta solución de 20% de Cremofor RH40 es almacenada a temperatura ambiente, y se mantuvo durante 3 meses. Preparación de la Solución de Dosificación para la Administración del Compuesto: La solución madre del compuesto es diluida 1:10 con 20% de Cremofor RH40: 1) 2.0 mi de 10 mg/ml de la solución de dosificación de un compuesto de la invención es preparado diluyendo 100 mg/ml de la solución madre del compuesto con 1.8 mi de solución acuosa 20% Cremofor RH40; y 2) una solución de dosificación que comprende 2.0 mi de 1 mg/ml de Paclitaxel (obtenido de Sigma Chemical Co.) y 5 mg/ml del Compuesto (1) es obtenido mezclando 0.1 mi de un compuesto de la solución madre DMSO de la invención (50 mg/ml) y 0.1 mi de solución madre DMSO Paclitaxel (10 mg/ml) y diluyendo con 1.8 mi de solución acuosa 20% Cremofor RH40. La formulación final para la solución de dosificación fue de 10% DMSO, 18% Cremofor RH40 y 72% de agua. La Solución de Dosificación (Volumen Dosis: 0.01 ml/g = 10 ml/kg) es inyectada por vía intravenosa en los ratones con tumor de mama humano MDA-435. La tabla de abajo muestra un protocolo típico de dosificación Resultados Se espera que los compuestos de la invención mejoren considerablemente la actividad antitumoral de Paclitaxel, sin aumentar la toxicidad. Ejemplos 2-6 Las proteínas de choque térmico (HSP) son inducidas bajo una variedad de condiciones de estrés y se unen a otras proteínas para evitar su desnaturalización. Las Hsp pueden proteger las células de la muerte apoptótica. Los agentes que inducen la producción de Hsp70 pueden tener actividad de protección contra una amplia variedad de insultos, y pueden tener especial utilidad en los trastornos neurológicos . La actividad neuroprotectora de los compuestos que inducen la Hsp70 de la invención puede ser evaluada en una variedad de modelos animales de enfermedades neurológicas .
Específicamente, los modelos animales de accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer son adecuados para probar la eficacia. Algunos modelos animales son proporcionados a continuación.
Ejemplo 2: Isquemia Cerebral (Accidente cerebrovascular) El beneficio del tratamiento divulgado con compuestos de inducción de Hsp70 de la invención puede ser evaluado en modelos de roedores de accidente cerebrovascular. Por ejemplo el modelo de accidente cerebrovascular descrito en Longa, y otros (Longa, EZ, Weinstein, P.R., Carlson, S., y Cummins, R. (1989) Reversible middle cerebral artery oclussion without craniectomy. Stroke 20:84-91) puede ser utilizado. Las ratas son anestesiadas con cetamina, y entonces el infarto es inducido por la oclusión vascular extracraneal .
Una sutura intraluminal 4-0 con nylon es colocada en la arteria carótida interna cervical y es intracranialmente avanzada para bloquear el flujo sanguíneo en la arteria cerebral media. El flujo sanguíneo colateral es reducido por la interrupción de todas las ramas de la arteria carótida externa y todas las ramas extracraneales de la arteria carótida interna. Los compuestos de la invención pueden ser dosificados justo antes o justo después de la inducción del infarto. La dosis puede ser, por ejemplo, de 10 a 100 mg/kg de peso corporal, administrado una vez por semana, tres veces por semana, o diariamente por cualquier modo de administración convencional, por ejemplo, por vía oral o intravenosa. El déficit neurológico, mortalidad, patología bruta (tamaño del infarto) , y la tinción histoquímica se puede analizar para evaluar la eficacia de los compuestos. Dado que este es un modelo muy agudo, y la muerte es a menudo observada tres días después del infarto, el modelado puede consistir en una única administración del fármaco.
Ejemplo 3: Esclerosis Lateral Amiotrófica Familiar (ALS) La eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de la ALS puede ser modelada usando el modelo de ratón transgénico SOD1 (Gurney, M.E., Pu, H., Chiu, A. Y., Dal Canto, M.C., Polchow, C.Y., Alexander, D.D., Caliendo, J. , Hentati, A. , Kwon, Y. ., y Deng, H.X. (1994) Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutaton. Science 264:1772-1775). Las mutaciones de la superóxido dismutasa (SOD) CuZn humana son encontradas en pacientes con ALS familiar. La expresión del gen humano SOD que contiene una sustitución de glicina-a-alanina en el aminoácido 93 conduce a la enfermedad neuro motora en ratones transgénicos . Como resultado de la pérdida neuro motora de la médula espinal, los ratones se quedan paralizados y mueren a los 5 a 6 meses de edad. Para probar la eficacia de los compuestos de inducción de Hsp70 de la invención, ratones transgénicos que tienen la mutación SOD1 (S0D1G93A) son tratados con los compuestos, y el efecto sobre la enfermedad es monitoreado. Los síntomas son clínicamente evidentes en estos animales a los 2,5 a 3 meses de edad. Los compuestos pueden ser dosificados a partir de este momento. La dosis puede ser, por ejemplo, de 10 a 100 mg/kg de peso corporal, administrado una vez por semana o tres veces por semana por vía oral o vía intravenosa. Los puntos finales incluyen el deterioro funcional de la función motora, así como cambios histológicos. Los últimos puntos finales incluyen la histopatología del cerebro y la médula espinal evaluando la degeneración de las neuronas motoras y la aparición de inclusiones ricas en neurofilamentos en las neuronas motoras espinales. En caso de que una administración a largo plazo sea realizada, el impacto sobre la supervivencia del ratón puede ser evaluado.
Ejemplo 4: Enfermedad de Huntington (HD) Existe un modelo de ratón transgénico de HD, lo que permite probar los compuestos de inducción de Hsp70 de la invención para la eficacia en esta enfermedad (Mangiarini, L. , Sathasivam, K. , Seller, M., Cozens, B., Harper, A., Hetherington, C, Lawton, M. , Trottier, Y., Lehrach, H. , Davies, S.W., y Bates, G.P. (1996) El exón 1 del gen de la HD con la repetición CAG ampliada es suficiente para provocar un fenotipo neurologico progresivo en ratones transgénicos . Cell 87:493-506; Cárter, R.J., Lione, L.A. , Humby, T., Mangiarini, L., Mahal, A., Bates, G.P., Dunnett, S.B., y Morton, A.J. (1999) Caracterización de los déficit motores progresivos en ratones transgénicos para la mutación de la enfermedad de Huntington humana. J. Neuroscience 19:3248-3257). La HD es provocada por una expansión repetida de CAG/poliglutamina . Estos ratones transgénicos (R6/2 transgénicos) tienen el terminal 5' del gen HD humano con expansiones repetidas (CAG) 115 - (CAG) 150. Los ratones presentan patologías neurológicas progresivas similares a la HD, incluyendo movimientos involuntarios y anormales, temblores y ataques epilépticos . Estos ratones transgénicos muestran cambios de comportamiento manifiestos a aproximadamente las 8 semanas de edad. Ya en las 5 a 6 semanas de edad, muestran deficiencias más sutiles en las habilidades motoras. Los compuestos que inducen la Hsp70 de la invención pueden ser administrados por vía intravenosa o administración oral en dosis de 10 - 100 mg por kg de peso corporal comenzando en distintos momentos (por ejemplo, a las 5 a 6 semanas de edad) . Los compuestos pueden ser dados en programas de dosificación diferentes múltiples (por ejemplo, una vez por semana frente a tres veces por semana) . El desempeño en una o más pruebas motoras de los roedores tal como nadar en un tanque, caminar por una viga, aparato de varillas rotatorio, y la prueba de la huella (véase Cárter, y otros, 1999) puede ser realizada para evaluar la actividad de los compuestos en la prevención de pérdida de la función neurológica en ratones HD.
Ejemplo 5: Enfermedad de Parkinson (PD) Existen dos modelos ampliamente usados de PD, en los que la enfermedad es inducida por el tratamiento químico. Estos son los 6-OHDA (Zigmond, M.J. y Stricker, E. . (1984) Enfermedad de Parkinson: estudios con un modelo animal. Life Sci.. 35:5-18; Sauer, H. y Oertel, W.H. (1994) Degeneración progresiva de las neuronas de dopamina nigroestriatal seguido de lesiones terminales intraestriales con 6-hidroxidopamina : un estudio inmunocitoquímico y de localización retrógrada combinado en la rata. Neuroscience 59:401-415) y el MPTP (Langston, J. . , Forno, L.S., Rebert, C.S., e Irwin, I. (1984) Toxicidad nigral selectiva después de la administración sistémica de l-metil-4-fenil-1 ,2,5,6-tetrahidropirina (MPTP) en modelos de mono ardilla. Brain Res. 292:390-4). Un ejemplo de una prueba de compuestos de inducción de Hsp70 de la invención usando la 6-OHDA es descrito . Ratas macho adultas jóvenes son inyectadas con Fluoro-Oro (FG) por inyección estereotáxica en el estriado en el cerebro con el fin de facilitar la visualización de las neuronas en la sustancia negra, el sitio de PD. Bajo anestesia, 0.2 µ? de una solución 4% de FG es administrada por inyección estereotáxica (1 mm anterior de bregma, 3 mm lateral, y 4,5 mm ventral de dura en ambos estriados). Una semana después de la inyección con FG, las ratas reciben una inyección estereotáxica de 6-OHDA (20 µ? disuelto en 4 µ? de solución salina; Sigma) en el estriato en un lado del cerebro, en las mismas coordenadas que la inyección de FG. Los compuestos de inducción de Hsp70 de la invención pueden ser administrados por vía intravenosa o administración oral en dosis de 10 - 100 mg por kg de peso corporal. Los compuestos pueden ser dados en el momento de la inyección de 6-OHDA o algún tiempo (2 - 4 semanas, por ejemplo) después del tratamiento con 6-OHDA. Las ratas son sacrificadas 8 y 16 semanas después de la inyección de 6-OHDA. Los puntos finales de este modelo son 1) cambios de comportamiento como es monitoreado en vida en varios momentos por la evaluación del comportamiento en el giro (rotación) usando una lectura neurológica clásica, y 2) el cerebro es extirpado después del sacrificio, secciones delgadas son realizadas usando un criostato, y la inmunohistoquimica es realizada como se describe en Zigmond y Stricker (1984) . La eficacia de los compuestos de inducción de Hsp70 de la invención es demostrada por una disminución en el comportamiento rotacional, así como una reducción en la pérdida de neuronas dopaminérgicas nigrales.
Ejemplo 6: Enfermedad de Alzheimer (EA) Existen varios los modelos de ratón transgénico de AD. Un modelo de ese tipo que es ampliamente usado para probar la eficacia de los fármacos en la AD fue descrito por Holcomb, y otros (Holcomb, L. , Gordon, M.N., McGowan, E., Yu, X. , Benkovic, S., Jantzen, P ., right, K. , Saad, I., Mueller, R. , Morgan, D., Sanders, S., Zehr, C, O'Campo, K. , Hardy, J. , Prada, C.M, Eckman, C, Younkin, S., Hsiao, K. , y Duff, K. (1998) Fenotipo de tipo Alzheimer acelerado en ratones transgénicos que llevan la proteína precursora amiloide mutante y transgenes de presenilin 1. Nature Medicine 4:97-100) . Este modelo contiene dos genes diferentes asociados con AD. Uno es una mutación en la proteína precursora amiloide (APP) . La línea transgénica APP mutante (K670N, M671L) , Tg2576, ha elevado los niveles de beta-proteína amiloide a una edad temprana, y, más tarde, desarrolla depósitos A beta de tipo AD extracelular en el cerebro. El otro gen es un gen de presenilin-1 (PSl) mutado. La progenie doblemente transgénica de un cruce entre el Tg2576 y la línea transgénica PS1M146L mutante PSl desarrolla un gran número de depósitos A beta fibrilares en la corteza cerebral y el hipocampo mucho antes que sus únicos ratones Tg2576 transgénicos .
Los compuestos que inducen la Hsp70 de la invención pueden ser dosificados en los ratones en varios momentos. La edad de los ratones al inicio de la dosificación del fármaco puede ser variada. Por ejemplo, el tiempo de inicio del tratamiento puede ser a los 3 meses de edad, un momento en que los depósitos en el cerebro son primero detectables. La dosis puede ser, por ejemplo, de 10 a 100 mg/kg de peso corporal, administrada una vez por semana o tres veces por semana por vía oral o vía intravenosa. El efecto del tratamiento farmacológico se puede evaluar mediante la medición de los depósitos tipo AD en el cerebro, así como mediante la evaluación de la función de los ratones en una prueba de laberinto.
Ejemplo 7: Medición de la Proteínas de Choque Térmico 70 (Hsp70) La Hsp70 en el plasma puede ser medida por un kit de ELISA sandwich (Stressgen Bioreagents Victoria, British Columbia, Canadá) de acuerdo con un protocolo modificado en casa. En resumen, la Hsp70 en muestras de plasma y concentraciones seriles de Hsp70 estándares son capturados en una placa de 96 pocilios en la cual el anticuerpo anti-Hsp70 fue revestido. Luego la Hsp70 capturada es detectada con un anticuerpo anti-Hsp70 biotinilado seguido por incubación con estreptavidina conjugada con europio. Después de cada incubación los materiales no unidos son eliminados por lavado. Por último, el complejo anticuerpo-Hsp70 fue medido por fluorometría en tiempo retardado de europio. La concentración de Hsp70 es calculada a partir de una curva estándar .
Ejemplo 8: Medición de la Actividad Citotóxica de la Célula Asesina Natural El siguiente procedimiento puede ser empleado para ensayar la actividad de la célula NK en un sujeto. El procedimiento es adaptado a partir de Kantakamalakul W, Jaroenpool J, K. Pattanapanyasat . Un nuevo método citométrico de flujo de la proteína verde fluorescente (EGFP) -K562 mejorado para medir la actividad citotóxica de la célula asesina natural (NK) . J Immunol Methodos . 2003 Ene 15; 272:189-197, la totalidad de las enseñanzas de los mismos es incorporada aquí como referencia. Materiales y métodos: La línea celular eritroleucémica humana, K562, es obtenida de la American Type Culture Collection (CCL-243, American Type Culture Collection, Manassas, VA) , y cultivada en medio RPMI-1640 (Cat # 11875- 093Gibco Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) suplementada con 10% inactivada por suero fetal de ternero caliente (Gibco) , 2 mm L-glutamina, 100 µg/ml de estreptomicina y 100 IU/ml de penicilina a 37° C con 5% de C02. Las células K562 son transducidas con vectores retrovirales que codifican la proteína verde fluorescente (EGFP) . Línea celular estable es seleccionada con antibiótico, G418. Alrededor de 99.6% de células G418 resistentes son eGFP positiva después de la sección. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) del sujeto son preparadas por los sitios de estudio clínico y recibidas en un Tubo de Preparación de Células Vacutainer BD con heparina sódica (Número del producto: 362753, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) . Dilución dos veces en serie de 800 µ? de las células efectoras (PBMC del paciente) comenzando a la concentración de 1X106 células/mL son puestas en cuatro tubos individuales de poliestireno 12X75 mm. Las células diana que crecen en fase logarítma (K562/eGFP) son ajustadas con medio de cultivo (RPMI-1640) a una concentración de 1X105 células/mL y 100 /iL dianas luego añadidas en los tubos para proporcionar relaciones efectoras/dianas (S/T) de 80:1, 40:1, 20:1, 10:1. Las células efectoras solas y las células diana solas son usadas como controles. Todos los tubos son incubados a 37° C con 5% de C02 durante alrededor de 3.5 hr. Diez microlitros de yoduro de propidio (PI) en una concentración de 1 mg/mL es añadido a cada tubo incluyendo los tubos de control efector y diana y entonces se incuban a temperatura ambiente durante 15 min . La actividad citotóxica es analizada con un citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson) . La amplificación lineal de las señales de dispersión lateral y hacia adelante (FSC/SSC) , así como la amplificación logarítmica de la emisión de eGFP y PI en fluorescencia verde y roja son obtenidas. Diez mil eventos por tubo de muestra sin abertura para la adquisición son recogidos para su análisis. El análisis de los datos para dot plots de dos parámetros para eGFP versus PI es realizado usando el software CELLQuest (Becton Dickinson Biosciences) para enumerar las células diana muertas y vivas. Los desechos y células muertas son excluidos por el establecimiento de un umbral de dispersión de luz hacia adelante.
Ejemplo 9: Inhibición de la migración celular HUVEC Para examinar si los compuestos de la invención afectan la función de las células endoteliales, un ensayo de migración de células endoteliales de la vena umbilical humana in vitro (HUVEC) es realizado en presencia de un compuesto de la invención. Las células HUVEC (pasaje número 4) son cultivadas en placas de 12 pocilios y una imágen de lapso de tiempo es realizada con el sistema de imágenes de células vivas en un microscopio invertido suministrado con 6-7% de C02. La temperatura es mantenida a 37 ° C. Las imágenes son tomadas cada 30 minutos usando el objetivo 2X hasta 106 horas 0 cada 60 segundos usando el objetivo 20X durante 30 min. Los cultivos HUVEC confluentes son raspados al igual que se hace un área en blanco, seguido por el cultivo en medio HUVEC durante 15 hr sin tratamiento. Las áreas de migración, que son imágenes como las secuencias de tiempo para cada pocilio, son usadas como base para normalizar/corregir las tasas de migración. Entonces, la migración de las células bajo diferentes tratamientos es tomada en imágenes al mismo tiempo para generar secuencias de lapso de tiempo para cada pocilio. Las películas de los lapsos de tiempo son además analizadas por la medición de las áreas que son cubiertas por la migración de las células. Durante los experimentos, las células HUVEC son activadas por la presencia de VEGF y FGF básico) . Los compuestos de la invención (por ejemplo 100 nM y 1 µ?) se espera que bloqueen completamente la migración de células HUVEC al área en blanco, lo que indica que los compuestos de la invención poseen potente efecto inhibitorio sobre la migración de células HUVEC activadas in vi tro inducida por VEGF y FGF básico. También es posible realizar un seguimiento del comportamiento de HUVEC durante los tratamientos anteriores . Se espera que las células HUVEC comiencen a contraerse después de 24 hr de tratamiento con los compuestos de la invención.
Ejemplo 10: Uniones de VE-cadherina mejoradas de células HUVEC Un estudio de inmunofluoscencia es realizado mediante el uso de anticuerpos anti-VE-cadherina para examinar las uniones VE-cadherina entre las células HUVEC. Las células HUVEC son tratadas con DMSO o un compuesto de la invención (por ejemplo 10, 100 y ??????) durante 24 hr y fijadas para inmunotinción. La concentración de DMSO es 1:100 para todos los tratamientos. Para impulsar la señal de inmunofluorescencia, las células son teñidas con una mezcla de 2 Abs de VE-cadherina anti-humano policlonal seguido por la tinción con una mezcla de anticuerpos secundarios fluorescentes. Se espera que con los compuestos de la invención, la tinción con VE-cadherina sea muy fuerte en las regiones de unión célula-célula, pero no en las regiones no contactadas en comparación con los cultivos tratados con DMSO. Los compuestos de la invención se espera que mejoren el conjunto de uniones célula-célula de las células endoteliales humanas activadas, probablemente a través de la inducción de la acumulación de moléculas VE-cadherina en las uniones. Este efecto podría resultar en una motilidad limitada de las células y la reducción de la permeabilidad del endotelio, contribuyendo así a la inhibición de la migración celular y el efecto antiangiogénesis potencial de los compuestos de la invención.
Ejemplo 11 Síntesis de los Compuestos de la Invención A. Síntesis de ?' ?,?' 3-bis (metanosulfonimino (fenil)metil) - ?' ?,?' 3-dimetilmalonohidracida (Compuesto 67) Un matráz fue cargado con dielorómetaño, (10 mL) , N- (metilsulfonil ) bencimidoil cloruro (188 m. ; 1.1 mmol) , N ' 1 , N ' 3-dimetilmalonohidracida (88 m. ; 0.55 mmol), y diisopropiletilamina (0.5 mL) , y la solución fue agitada durante la noche. La solución fue entonces lavada con NH4C1 1N, y el producto fue purificado usando cromatografía de columna para dar ?' ?,?' 3-bis (metanosulfonimino (fenil) metil) -N 11 , N 13-dimetilmalonohidracida (138 mg . ) como una espuma blanca. ES S calculada para C2iH2sN606S2 : 522.1; encontrado: 523.2 (M+l) .
Síntesis de N- (metilsulfonil) bencimidoil cloruro Un matráz fue cargado con N-metanosulfonamido benzamida (1.0 g.; 5 mmol) pentacloruro de fósforo (1 g) y clorobenceno (20 mL) , y la solución fue calentada a reflujo durante una hora. El producto fue purificado por cromatografía de columna para dar N- (metilsulfonil) bencimidoil cloruro (256 mg.) Síntesis de N ' 1 , ' 3-dimetilmalonohidracida Un matráz fue cargado con N 11 , N ' 3-dicarboxibenciloxi- ' 1 , N ' 3-dimetilmalono-hidracida cruda del paso anterior, metanol, 10% paladio sobre carbono, puesto bajo una atmósfera de hidrógeno, y agitado durante la noche. La suspensión fue filtrada a través de celita y evaporada hasta secarse para dar 11 , 13-dimetilmalonohidracida (2.4 g; 15 mmol) Síntesis de ?' ?,?' 3-dicarboxibenciloxi- ?'?,?'3- dimetilmalonohidracida Un matráz fue cargado con bencil 1- metilhidracinacarboxilato (9.0 g.; 50 mmol) , ácido malónico (2.5 g; 25 mmol), diclorometano (50 mL) , y l-etil-3- (3 ' - dimetilaminopropil) carbodiimida (10 g; 5.25 mmol) y la solución fue agitada durante una hora. La solución orgánica fue lavada con cloruro de amonio saturado, y el producto fue purificado por cromatografía de columna para dar N'1,N'3-dicarboxibenciloxi- N 11 , N ' 3-dimetilmalonohidracida (15 mmol).
B. Síntesis de N' -Metil-2- (2-metil-2- (fenilcarbonotioil) hidracinil) -2-oxo (fenilcarbonotioil) etanosulfonohidracida (Compuesto 68) H H (Compuesto 68) O o A una solución a 0°C de N-metilbenzotiohidracida (10 mmol) en DCM (20 mL) y piridina (1 mL) fue añadido 2- (clorosulfonil ) acetil cloruro (5mmol) en forma de gotas. La mezcla fue mantenida a ta durante 2h antes de que fuera vertida en agua (20 mi) . La capa orgánica fue separada, secada y evaporada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna para dar el compuesto 68 como sólidos amarillentos (0.8 g) . ^-N R (CDC13) ? 10.5 (ra, 1H) , 7.4 (m, 10H) , 4.4 (m, 1H) , 3.4-3.8 (m, 8H) ppm; ESMS calcul . para C18H20 4O3S3 : 436.1; encontrado: 437.2 (M + H+) .
C. Síntesis de Dimetil ?,?' -metilenobis (?' -metil-N1 - (fenilcarbonotioil) -fosfonohidracidato) (Compuesto 30) A una solución a 0°C de N-metilbenzotiohidracida (18 mmol) e DCM (20 mL) y TEA (1 mL) fue añadido dicloruro d metilenodifosfónico (9 mmol) en forma de gotas. La mezcla fu mantenida a ta durante 2h antes que metanol absoluto (2 mi fuera añadido y agitado a ta durante 1 día. La mezcla fu concentrada y particionada en EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) ; la capa orgánica fue separada, secada y evaporada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna para dar el compuesto 30 como un aceite amarillento (0.20 g) . """H-N R (CDC13) ? 8.5 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 10H) , 3.6- 4.0 (m, 6H) , 3.3-3.6 (m, 8H) ppm; ESMS calcul . para C19H26N4O4P2S2 : 500.1; encontrado: 501.2 (M + H+) .
D. Síntesis del Compuesto 69 A una solución a 0°C de N-metilbenzotiohidracida (10 mmol) en DC (20 mL) fue añadido fenil fosforodicloridato (5mmol) en forma de gotas. La mezcla fue mantenida a ta durante 2h antes de que fuera vertida en agua (20 mi) . La capa orgánica fue separada, secada y evaporada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna para dar el compuesto 69 como sólidos amarillentos (0.8 g) .
¦""H-N R (CDCI3) ? 8.6 (m, 4H) , 7.2-7.5 (m, 16H) , 3.3-3.6 (m, 6H) ppm; ESMS calcul . para C28H26 4O4P2S2 : 608.1; encontrado: 609.2 (M + H+) .
E. Síntesis de los compuestos 70 y 71 Los compuestos 70 y 71 fueron preparados como se describe en el Esquema A: C o m p .A Esquema ? A una solución del Comp. A (335 mg, 2.0 mmol) y ácido dicarboxílico (l.Ommol) en DMF o DCM (10 mL) , fue añadido EDC (480mg, 2.5 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada durante 12h. El completamiento fue evaluado por TLC. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (25mL) y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 y filtrada. Después de la eliminación del solvente, el producto fue purificado cromatografía de columna. ?' ?,?' 3-dimetil-N' ?,?' 3-di (fenilcarbonotioil) -2- (2- fenilhidrazono) -malonohidracida (Compuesto 70) ESMS cale, para C25H24 N602S2 : 504.14; Encontrado (M+H) +. N 11 , 13-dimetil-2- (2-metilhidrazono) -?· ?,?' 3- di (fenilcarbonotioil) -malonohidracida (Compuesto 71) ESMS cale, para C2oH22 N602S2: 442.12; Encontrado: 443.3 (M+H) +. F. Síntesis de 2-metil-N- (2-metil-2- ( fenilcarbonotioil) hidracinilsulfonil) -2- (fenilcarbonotioil) hidracinacarboxamida (Compuesto 72) El compuesto 72 fue preparado como se describe en el Esquema B Comp. A Esquema B A una solución del Comp. A (335 mg, 2.0 mmol) y el compuesto de isocianato (l.Ommol) en THF o EtOH (15 mL) , fue añadido Et3N (300mg, 3.0 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 12h. El completamiento fue evaluado por TLC. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío, y el residuo fue diluido con DCM (25mL) y lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 y filtrada. Después de la eliminación del solvente, el producto fue purificado por cromatografía de columna.
(Compuesto 72) ESMS cale, para Ci7 Hi9 N503S3 : 437.07; Encontrado: 438.1 (M+H)+.
Ejemplo 12: Inducción de la Hsp70 por los Compuestos Probados La capacidad de los compuestos de la invención para inducir la inducción de Hsp70 ARN por análisis PCR cuantitativo fue examinada. Las células B fueron tratadas con 500n de cada compuesto durante 6 horas y el ARN fue aislado de las células. Una PCR cuantitativa fue realizada como se describe a continuación: Los detalles para la PCR cuantitativa son como sigue: 500ng de ARN de cada muestra fueron usados para la síntesis de ADNc usando el Kit de Síntesis ADNc iScript (Biorad, Cat# 170-8891) . 1 ul de mezcla de ADNc fue usado con el iQ SYBR Green Supermix (Biorad, Cat# 170-8882) para realizar la PCR cuantitativa en una máquina iCicler (Biorad) usando protocolos estándares. La QPCR para cada muestra/punto de tiempo fue realizada por duplicado. Los siguientes cebadores para la Hsp70 humana inducible y gapdh fueron usados : Hsp70-F3 5"-AAG-GAC-ATC-AGC-CAG-AAC-AAG-CG-3 ' Hsp70-R3 5 -AAG-AAG-TCC-TGC-AGC-AGC-TTC-TGC-3 ' Gapdh-F2 5 "-AAG-GTC-GGA-GTC-AAC-GGA-TTT-GGT-3 " Gapdh-R2 5"-CAT-GGT-TCA-CAC-CCA-TGA-CGA-ACA-3 ' Los valores Ct fueron obtenidos del programa iCicler y usados en una ecuación (2-DDCT) para determinar la cantidad de diana en relación a la expresión gapdh. Esto compara la expresión relativa de la Hsp70 con los niveles correspondientes de gapdh en cada muestra. Los pocilios duplicados fueron promediados. La cantidad de inducción de N-Malonil-bis (N' -metil-N' tiobenzoilhidracida) (Compuesto B) de la Hsp70 fue fijada en 100% y el porcentaje de inducción de Hsp70 por los compuestos de la invención fue determinado relativamente en 100%.
La capacidad de los compuestos de la invención para inducir la inducción de Hsp70 ARN por análisis PCR cuantitativo fue relacionada en la tabla a continuación.
Compuesto No. % inducción en inducción de relación al plegado sobre DMSO Compuesto B 67 0.75 1.87 68 11.78 29.27 30 0.34 0.85 33 0.14 0.35 71 17.59 46.88 Las enseñanzas relevantes de la totalidad de las publicaciones citadas aquí que no han sido explícitamente incorporadas aquí como referencia, son incorporadas aquí como referencia en su totalidad. Aunque esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a las realizaciones preferidas de las mismas, será entendido por aquellos expertos en el arte que varios cambios en forma y detalles pueden ser hechos sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVI DICACIONES Lo que se reivindica es: 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) (I) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, -0R17, -NR19R20, -C(0)R17, -C(0)OR17, -OC(0)R17f -C (O) NR19R20 , -NR18C(0)R17, -OP(O) (OR17)2, -SP (O) (OR17) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pR17, -S(0)pOR17, -NR18S (0)PR17, o -S (O) pNR19R20 ; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; Ri3 es un enlace covalente, o un grupo alquileno C1-C6 sustituido o insustituido ; R17 y Ris, para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; R19 y R2o/ para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R19 y R2o/ tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2 ; siempre que cuando R13 es -CH2-, R3 y R4 son ambos fenil y R5 y R6 son ambos -H, entonces Ri y R2 no son ambos fenil; y siempre que cuando R13 es -CH2-, R3 y R4 son ambos fenil y R5 y R6 son ambos -H, entonces Ri y R2 no son ambos metil. 2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 3. El compuesto de la Reivindicación 2, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil. 4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde Rx y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 7. El compuesto de la Reivindicación 6, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 8. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Ri3 es un enlace covalente. 9. El compuesto de la Reivindicación 1, donde -CH2CH2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde Ri3 es -C(R7) (Ra)- ; R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 11. El compuesto de la Reivindicación 1, donde compuesto está representado por la fórmula (II) : donde : R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 12. El compuesto de la Reivindicación 11, donde: Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ra. y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; R! y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es etil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es n-propil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; R y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos t-butil; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; o Rx y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y Ra son ambos -H. 13. Un compuesto representado por la fórmula (III) o (IV) (m) or un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Xi, X2, X3 y X4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en S(0)2R9 C(O)R10 CF2Rii N N N Zi, Z2, Z3, y Z4 son cada uno independientemente O o S; Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, OR17, -NR19R20, -C(0)Ri7, -C(0)OR17, -0C(0)Ri7, -C (O) NR19R0 , -NR18C(0)R17, -OP(O) (0R17)2, -SP (0) (OR17) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pRi7, -S(0)pORi7; -NR18S (0)PR17, o -S (0) p Ri9R20 ; siempre que para la fórmula (III) , ¾ y R2 no son -OH, -SH, o -NH2; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R9 io/ y R11 son cada uno independientemente -H, -NR19R20/ halo, -OR17, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; Ri3 es un enlace covalente, o un grupo alquileno C1-C6 sustituido o insustituido ; R17 y Ríe/ para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; R19 y R2o, para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o Ri9 y R2o, tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2. 14. El compuesto de la Reivindicación 13, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 15. El compuesto de la Reivindicación 14, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil . 16. El compuesto de la Reivindicación 15, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 18. El compuesto de la Reivindicación 17, donde Ri y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 19. El compuesto de la Reivindicación 18, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 20. El compuesto de la Reivindicación 13, donde R13 es un enlace covalente. 21. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Ri3 es - CH2CH2CH2- o -CH2CH2. 22. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Ri3 es -C(R7) (R8)- ; R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 23. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Zx y Z2 son ambos 0. 24. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Zx y Z2 son ambos S . 25. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Z3 y Z4 son ambos O . El compuesto de la Reivindicación 13, donde Z3 y Z4 son ambos S . 27. El compuesto de la Reivindicación 13, donde R9, Ri0, y Rn son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido. 28. El compuesto de la Reivindicación 13, donde Xi y X2 son ambos 29. El compuesto de la Reivindicación 13, donde X3 y X4 son ambos S(0)2R9 C(O)R10 N N 30. El compuesto de la Reivindicación 13, donde el compuesto es un compuesto de fórmula (V) : donde : R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 31. El compuesto de la Reivindicación 30, donde X3 y X4 son ambos 32. El compuesto de la Reivindicación 31, donde R9 es un alquil opcionalmente sustituido. 33. El compuesto de la Reivindicación 32, donde el grupo alquil es opcionalmente sustituido con un alquil inferior, un alquenil inferior, un alquinil inferior, un C3-C8 cicloalquil, un C3-C8 cicloalquenil , un fenil, un bencil o un grupo haloalquil inferior. 34. El compuesto de la Reivindicación 32, donde Rx y R2 son cada uno un grupo aril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil opcionalmente sustituido. 35. El compuesto de la Reivindicación 34, donde Rx y R2 son cada uno un fenil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo metil o etil. El compuesto de la Reivindicación 35, donde R7 y R8 son ambos -H. 37. El compuesto de la Reivindicación 30, donde: Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; R! y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R son ambos metil; R y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y Ra son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R son ambos metil; R7 es metil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es etil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es n-propil y R8 es -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; R y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; ¾ y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; o Ri y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H. 38. El compuesto de la Reivindicación 13, donde el compuesto es un compuesto de fórmula (VI) : (VI) donde : R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 39. El compuesto de la Reivindicación 38, donde: Rx y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; R y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil y R8 es -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es etil y R8 es -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es n-propil y R8 es -H; Rx' y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; o Rx y R2 son ambos p-propil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H . 40. Un compuesto representado por la fórmula (VII) : (vil) o un tautómero, profármaco, clatrato, farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada Z es independientemente O o S; X5 es -S(O)-, -S(0)2-; -P(O) (OR12 ) - , S(0)2R13S(0)2-, -S (0)2OS (O) 2-, -S(0)2SS(0)2-, -S(0)2N(R5)S(0)2-,-P(0) (OR12) R13P (O) (OR12)-, P ( O ) (ORi2)OP(0) ( OR12 ) - , -P ( O ) (ORi2)SP(0) ( OR12 ) - , o -P ( O ) (OR12)N(R5)P(0) ( OR12 ) - ; Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, OR17, -NR19R20, -C(0)Ri7, -C(0)0Ri7, -0C(0)R17, -C (0) NR19R20 , -NR18C(0)R17, -0P(0) (OR17)2, -SP (O) (0R17) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pRi7, -S(0)p0R17, -NR18S (0) pR17, o -S (0) p R19R2o ; siempre que cuando Z3 o Z4 es 0, entonces Ri o R2 no es -0Ri7, siempre que cuando Z es O, entonces Ri o R2 no es -0Ri7 o -NR19R20 ; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R12 es independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, o halo; R13 es un enlace covalente, o un grupo alquileno C1-C6 sustituido o insustituido; 17 y i8 para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; R19 y R20, para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R19 y R2o, tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2. 41. El compuesto de la Reivindicación 40, donde ambos grupos Z son S . 42. El compuesto de la Reivindicación 40, donde ambos grupos Z son 0. 43. El compuesto de la Reivindicación 40, donde X5 es - S(O)-, -S(0)2-, o -P(O) (OR12)-. 44. El compuesto de la Reivindicación 40, donde X5 es - -P(O) (OR12)R13P(0) (OR12)-. 45. El compuesto de la Reivindicación 40, donde: Rx y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 46. El compuesto de la Reivindicación 45, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil . 47. El compuesto de la Reivindicación 46, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 48. El compuesto de la Reivindicación 40, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 49. El compuesto de la Reivindicación 48, donde Rx y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 50. El compuesto de la Reivindicación 49, donde ¾. y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 51. El compuesto de la Reivindicación 40, donde R13 es un enlace covalente. 52. El compuesto de la Reivindicación 40, donde Ri3 es - CH2CH2CH2- o -CH2CH2. 53. compuesto de la Reivindicación 40, donde Ri3 es -C(R7) (R8)- ; R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 54. compuesto de la Reivindicación 40, donde compuesto está representado por la fórmula (VIII) o (IX) : ( o donde : R7 y R8 son cada uno independientemente -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, o R7 es -H y R8 es un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 55. El compuesto de la Reivindicación 54, donde: Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos metil; R7 es metil; Ra es -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Rx y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil ; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil; R8 es -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil ; R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es metil y R8 es -H; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 es etil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R son ambos metil; R7 es n-propil y R8 es -H; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-metileiclopropil ; R3 es metil, y R4 es etil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; R y R8 son ambos -H; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; R7 y R8 son ambos -H; Ri y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; Rx y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H; o Ri y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil; R7 y R8 son ambos -H. 56 compuesto representado por la fórmula (X) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X6 es -O-, -S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-; X9 y Xio son independientemente -C(R5)-; cada Z es independientemente O o S; Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, OR17, -NR19R20, -C(0)Ri7, -C(0)0R17, -OC(0)R17, -C (O) NRi9R20 , -NR18C(0)Ri7, -0P(0) (OR17)2, -SP (0) (0R17) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pRi7, -S(0)p0Ri7, -NR18S (0)PR17, o -S (0) pNR19R20 ; siempre que cuando Z es 0, Rx o R2 no es -0R17; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; 17 y i8# para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; R19 y R2o, para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R19 y R2o, tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y 57. El compuesto de la Reivindicación 56, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 58. El compuesto de la Reivindicación 57, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R son cada uno un grupo alquil . 59. El compuesto de la Reivindicación 58, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 60. El compuesto de la Reivindicación 56, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 61. El compuesto de la Reivindicación 60, donde Rx y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 62. El compuesto de la Reivindicación 61, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil. 63. El compuesto de la Reivindicación 56, donde ambos grupos Z son 0. 64. El compuesto de la Reivindicación 56, donde ambos grupos Z son S . 65. El compuesto de la Reivindicación 56, donde X6 es -O- o -N(R5)-. El compuesto de la Reivindicación 65, donde X6 es - 0- o -NH-. 67. El compuesto de la Reivindicación 56, donde R5 y R6 son ambos -H. 68. El compuesto de la Reivindicación 67, donde: i Y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclopropil ; R3 y R4 son ambos etil; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Rx y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 es metil, y R4 es etil; Rx y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R son ambos metil; Rx y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R son ambos metil; Rx y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; Rx y R2 son ambos metil; R3 y R son ambos fenil; Rx y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; Rx y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; o Rx y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil. (XI) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X6 es -0-, -S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-; X7 y X8 son independientemente -O-, -S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-; X9 y Xio son independientemente -C(R5)-; Rx y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, 0R17, -NR19R20, -C(0)R17, -C(0)0R17/ -0C(0)Ri7, -C (0) NR19R20 , -NR18C(0)R17, -0P(0) (0R17)2, -SP (0) (0R17) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pR17 -S(0)pORi7, -NRi8S (0)pRi7, o -S (O) pNR19R20 ; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R17 y Ríe, para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; Ri9 y R2o, para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R19 y R20, tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2. 70. El compuesto de la Reivindicación 69, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 71. El compuesto de la Reivindicación 70, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil . 72. El compuesto de la Reivindicación 71, donde Rx y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 73. El compuesto de la Reivindicación 69, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 74. El compuesto de la Reivindicación 73, donde Ri y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 75. El compuesto de la Reivindicación 74, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 76. El compuesto de la Reivindicación 69, donde X6 es - 0- o -N(R5) -. 77. El compuesto de la Reivindicación 76, donde X6 es -0- o -NH-. 78. El compuesto de la Reivindicación 69, donde X7 y X8 son ambos -O- o -N(R5)-. 79. El compuesto de la Reivindicación 78, donde X7 y X8 son ambos -N(H)-. 80. El compuesto de la Reivindicación 69, donde: Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R son ambos etil; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri Y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 es metil, y R4 i etil ; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos fenil; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; i y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; i y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; i y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son etil; R3 y R4 son ambos metil; o Ri y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil. 81. El compuesto de la Reivindicación 80, donde X7 y X8 son ambos -N(H)-. 82. El compuesto de la Reivindicación 81, donde X6 es - O- o - H-. 83. Un compuesto representado por la fórmula (XII) : (XII) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X6 es -O-, -S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-; X7 y X8 son independientemente -0-, -S-, -N(R5)-, o -C(R5)2-; Xii y X12 son independientemente -C(R5)- o -N-, siempre que al menos uno de Xn o Xi2 es -N-; cada Z es independientemente O o S; Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, 0R17, -NR19R20, -C(0)R17, -C(0)0R17, -0C(0)R17, -C (0) NR19R20 , -NR18C(0)R17, -0P(0) (0R17)2, -SP (0) (0R17) 2 , -SRi7, -S(0)pR17, -0S(0)pR17, -S(0)p0Ri7, -NR18S (O) pRi7, o -S (0) pNR19R20 ; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R17 y Ríe/ para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; R19 y R2o/ para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o Ri9 y R20/ tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2 ; siempre que cuando ambos grupos Z son 0, entonces ninguno de Ri o R2 es -0Ri7; y siempre que cuando ambos grupos Z son 0 y X7 y X8 son ambos -CH2-, entonces ninguno de Rx o R es -NRi9R20, o fenil. 84. El compuesto de la Reivindicación 83, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 85. El compuesto de la Reivindicación 84, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil. 86. El compuesto de la Reivindicación 85, donde Rx y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 87. El compuesto de la Reivindicación 83, donde Rx y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 88. El compuesto de la Reivindicación 87, donde Rx y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 89. El compuesto de la Reivindicación 88, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 90. El compuesto de la Reivindicación 83, donde X6 es -O- o -N(R5) -. 91. El compuesto de la Reivindicación 90, donde X6 es -0- o -NH-. 92. El compuesto de la Reivindicación 83, donde X7 y X8 son ambos -0- o -N(R5)-. 93. El compuesto de la Reivindicación 92, donde X7 y X8 son ambos -N(H)-. 94. El compuesto de la Reivindicación 83, donde Xu y Xi2 son ambos -N- . 95 El compuesto de la Reivindicación 83, donde: Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos fenil; R3 y R4 son ambos etil; i y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-metoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-cianofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-fluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 4-clorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2-dimetoxifenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 3-metoxifenil ,- R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 3-dimetoxifenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-difluorofenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-diclorofenil ; R3 y R son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2 , 5-dimetilfenil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Ri y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos metil; x y R2 son ambos 1-metilciclopropil; R3 y R4 son ambos etil; Ri y R ,2 son ambos 1-metilciclopropil ; R3 es metil, y R4 > etil ; Ri y R2 son ambos 2-metilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos 2-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos 1-fenilciclopropil ; R3 y R4 son ambos metil ; Ri y R2 son ambos ciclobutil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclopentil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos ciclohexil; R3 y R son ambos fenil; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos t-butil; Ri y R2 son ambos metil; R3 y R4 son ambos fenil; Ri y R2 son ambos t-butil; R3 y R4 son ambos metil; Ri y R2 son etil ; R3 y R4 son ambos metil; o Ri y R2 son ambos n-propil; R3 y R4 son ambos metil. 96. El compuesto de la Reivindicación 95, donde X7 y X8 son ambos -N(H)-. 97. El compuesto de la Reivindicación 96, donde X6 es -O- o -NH-. 98. El compuesto de la Reivindicación 95, donde X12 son ambos -N(R5)-. 99. Un compuesto representado por la fórmula (XIII) o un tautómero, profármaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X13 es -C(O)-; -S(O)-, -S(0)2-, -P(0) (OR12)-, -S (0)2Ri3S (O) 2-, -S(0)2OS(0)2-, -S(0)2SS(0)2-, -S(0)2N(R5)S(0)2-,- P(O) (OR12)R13P(0) (OR12)-, P(O) (OR12)OP(0) (OR12)-, P(O) (ORia)SP(O) (ORi2)-, -C (O) R13S (O) 2- , -C (O) C (=N HR26) C (O) - , -S(0)2NR27C(0)- o -P(O) (OR12)N(R5)P(0) (OR12)-; Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, OR17, -NR19R20, -C(0)R17, -C(0)ORi7, -0C(0)R17, -C (O) NR19R2o , -NRi8C(0)R17, -OP(O) (ORi7)2, -SP (O) (0Ri7) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -OS(0)pRi7, -S(0)pORi7, -NR18S (0)pRi7, o -S (O) p Ri9R2o ; siempre que cuando R3, R4, R5, y R6 son todos -H, entonces ninguno de Ri o R2 es -OR17, -NR19R20, -NRi8C (0) Ri7 , o fenil; R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R5 y R6 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido, o R5 y R6, tomados junto con los átomos de nitrógeno a los cuales ellos están unidos y Xi3, forman la siguiente estructura del anillo: Ri2 es independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, o halo; R13 es un enlace covalente, o un grupo alquileno C1-C6 sustituido o insustituido; R17 y Ri8 para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; Ri9 y R2o, para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o Ri9 y R20, tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R26 es un alquil opcionalmente sustituido o un grupo fenil opcionalmente sustituido; R27 es -H o un grupo alquil opcionalmente sustituido; y p es 1 ó 2. 100. El compuesto de la Reivindicación 99, donde Xi3 es - C(O)-. 101. El compuesto de la Reivindicación 100, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 102. compuesto de la Reivindicación 101, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R son cada uno un grupo alquil. 103. El compuesto de la Reivindicación 102, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil . 104. El compuesto de la Reivindicación 103, donde R5 y R6 son ambos -H. 105. El compuesto de la Reivindicación 100, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 106. El compuesto de la Reivindicación 105, donde Ri y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 107. El compuesto de la Reivindicación 106, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 108. El compuesto de la Reivindicación 99, donde Xi3 es - C(0)R13S(0)2-, -C(0)C(=N HR26)C(0)-, -S (0) 2NR27C (O) - , o R5 y R6, tomados junto con los átomos de nitrógeno a los cuales ellos están unidos y Xi3, forman la siguiente estructura del anillo: 109. El compuesto de la Reivindicación 108, donde: Rx y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 110. El compuesto de la Reivindicación 109, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil . 111. El compuesto de la Reivindicación 110, donde Rx y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 112. El compuesto de la Reivindicación 111, donde R5 y R6 son ambos -H. 113. compuesto de la Reivindicación 108, donde Rx y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 114. El compuesto de la Reivindicación 113, donde Ri y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 115. El compuesto de la Reivindicación 114, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 116. Un compuesto representado por la fórmula (XIV) : (XIV) o un tautómero, profártnaco, clatrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: cada Z es independientemente O o S; X14 es -C(O)-; -S(O)-, -S(0)2-, -P(O) (OR12) -; Ri y R2 son independientemente un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, halo, nitro, ciano, guanadino, OR17, -NR19R20, -C(0)R17, -C(0)OR17, -OC(0)R17, -C (O) NR19R20 , -NR18C(0)R17, -OP(O) (OR17)2, -SP (O) (OR17) 2 , -SR17, -S(0)pR17, -0S(0)pRi7, -S(0)pOR17, -NR18S (0)PR17, o -S (O) pNR19R20 ; siempre que cuando ambos grupos Z son O y X14 es -C(O)-, entonces ninguno de Ri o R2 es -0Ri7; cada R5 es independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R12 es independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, o halo; Ri7 Y Ríe para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; Ri9 y R20 para cada ocurrencia, son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido, un heteroaril opcionalmente sustituido, un aralquil opcionalmente sustituido, o un heteraralquil opcionalmente sustituido; o R19 y R2o/ tomados junto con el nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un heterociclil opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido ,- R22 y R23 son cada uno independientemente -N(R5) -N(R5) -C(R5)2- o -C(R5)2-N(R5)-N(R5)-; y p es 1 ó 2. 117. El compuesto de la Reivindicación 116, donde Rx y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 118. El compuesto de la Reivindicación 117, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido . 119. El compuesto de la Reivindicación 116, donde Rx y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 120. El compuesto de la Reivindicación 119, donde R y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil. 121. El compuesto de la Reivindicación 120, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 122. El compuesto de la Reivindicación 116, donde ambos grupos Z son S . 123. El compuesto de la Reivindicación 116, donde compuesto está representado por la fórmula (XV) : (XV) R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y 24 y R25 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 124. El compuesto de la Reivindicación 123, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 125. El compuesto de la Reivindicación 124, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil . 126. El compuesto de la Reivindicación 125, donde Ri y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 127. El compuesto de la Reivindicación 123, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 128. El compuesto de la Reivindicación 127, donde Ri y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 129. El compuesto de la Reivindicación 128, donde Ri y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 130. El compuesto de la Reivindicación 123, donde R24 y R25 son cada uno un grupo alquil. 131. El compuesto de la Reivindicación 130, donde R24 y R25 son cada uno metil o etil. 132. El compuesto de la Reivindicación 123, donde R24 y R25 son -H. 133. El compuesto de la Reivindicación 123, donde ambos grupos Z son S . 134. compuesto de la Reivindicación 116, donde compuesto está representado por la fórmula (XVI ¡ R3 y R4 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R24 y R-25 son independientemente -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido, un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido. 135. El compuesto de la Reivindicación 134, donde: Ri y R2 son cada uno un aril opcionalmente sustituido o un heteroaril opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 136. El compuesto de la Reivindicación 135, donde R5 es -H y R6 es -H, un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son cada uno un grupo alquil. 137. El compuesto de la Reivindicación 136, donde Rx y R2 son cada uno un grupo fenil sustituido o insustituido y R3 y R4 son cada uno metil o etil. 138. El compuesto de la Reivindicación 134, donde Ri y R2 son ambos un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido; R5 es -H; y R6 es -H o un alquil opcionalmente sustituido, un alquenil opcionalmente sustituido, un alquinil opcionalmente sustituido, un cicloalquil opcionalmente sustituido, un cicloalquenil opcionalmente sustituido, un heterociclil opcionalmente sustituido. 139. El compuesto de la Reivindicación 138, donde Rx y R2 son ambos un grupo C3-C8 cicloalquil opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquil; R3 y R4 son ambos un grupo alquil; y R6 es -H o metil. 140. El compuesto de la Reivindicación 139, donde Rx y R2 son ambos ciclopropil o 1-metilciclopropil . 141. El compuesto de la Reivindicación 134, donde R24 y R25 son cada uno un grupo alquil . 142. El compuesto de la Reivindicación 141, donde R24 y R25 son cada uno metil o etil. 143. El compuesto de la Reivindicación 134, donde R24 y R25 son -H. 144. El compuesto de la Reivindicación 134, donde ambos grupos Z son S . 145. Una composición farmacéutica que comprende un diluente o portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 hasta 144. 146. La composición farmacéutica de la Reivindicación 145, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales . 147. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar a un sujeto que tiene un trastorno proliferativo. 148. El uso de la Reivindicación 147, donde el trastorno proliferativo es psoriasis, síndrome de Reiter, pitiriasis rubra pilaris, y variantes hiperproliferativas de trastornos de la queratinización (por ejemplo, queratosis actínica, queratosis senil) , o escleroderma . 149. El uso de la Reivindicación 148, donde el trastorno proliferativo es proliferación de las células del músculo liso, esclerosos sistémica, cirrosis hepática, síndrome de diestrés respiratorio del adulto, cardiomiopatía idiopática, lupus eritematoso, retinopatía, retinopatía diabética, hiperplasia cardiaca, hiperplasia benigna de próstata, quistes ováricos, fibrosis pulmonar, endometriosis , fibromatosis , harmatomas, linfangiomatosis, sarcoidosis, o tumores desmoldes. 150. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar a un sujeto con un cáncer. 151. El uso de la Reivindicación 150, donde el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos. 152. El uso de la Reivindicación 150, en donde un agente anticancerígeno adicional es adaptado para ser administrable a dicho sujeto. 153. El uso de la Reivindicación 152, donde el agente anticancerígeno adicional es un estabilizador del microtúbulo. 154. El uso de la Reivindicación 153, donde el estabilizador del microtúbulo es seleccionado del grupo que consiste en Taxol®, análogos del Taxol®, Discodermolide , Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C, Epotilona D, Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-óxido, Epotilona A N- óxido, 16-aza-Epotilona B, 21-aminoEpotilona B, 21-hidroxiEpotilona D, FR-182877, BSF-223651, AC-7739, AC-7700, Fijianolida B, Laulimalida, Caribaeosida, Caribaeolina, Taccalonolida, Eleuterobina, Sarcodictina; Laulimalida, Dictioestatina-1 , ésteres de Jatrofano, o análogos y derivados de los mismos. 155. El uso de una cantidad efectiva de Taxol o un análogo del Taxol y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar a un sujeto con un cáncer. 156. El uso de la Reivindicación 155, donde el cáncer es un cáncer que es sensible a inmunoterapia . 157. El uso de la Reivindicación 156, donde el cáncer que es sensible a inmunoterapia es carcinoma de células renales, melanoma, mieloma múltiple, mieloma, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, fibrosarcoma y tumores cerebrales malignos. 158. El uso de la Reivindicación 157, donde el cáncer es melanoma . 159. El uso de la Reivindicación 157, donde el cáncer es carcinoma de células renales. 160. El uso de una cantidad efectiva de una inmunoterapia y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar a un sujeto con un cáncer. 161. El uso de una cantidad efectiva de Taxol® o un análogo del Taxol®, una inmunoterapia, y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar a un sujeto con un cáncer. 162. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para prevenir la reaparición de cáncer en un sujeto. 163. El uso de una cantidad efectiva de Taxol® o un análogo del Taxol® y un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para prevenir la reaparición de cáncer en un sujeto. 164. El uso de la Reivindicación 160, 161, 162, ó 163, donde el cáncer es carcinoma de células renales, melanoma, mieloma múltiple, mieloma, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, fibrosarcoma o tumores cerebrales malignos. 165. El uso de la Reivindicación 164, donde el cáncer es melanoma . 166. El uso de la Reivindicación 165, donde el cáncer es carcinoma de células renales. 167. El uso de la Reivindicación 162 ó 163, en donde una inmunoterapia es adaptada para ser administrable a dicho suj eto . 168. El uso de la Reivindicación 167, donde el cáncer es carcinoma de células renales, melanoma, mieloma múltiple, mieloma, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas , carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, fibrosarcoma o tumores cerebrales malignos. 169. El uso de la Reivindicación 168, donde el cáncer es melanoma. 170. El uso de la Reivindicación 168, donde el cáncer carcinoma de células renales. 171. El uso una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar o inhibir la angiogénesis en un sujeto en necesidad del mismo. 172. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar o prevenir un trastorno de respuesta a la Hsp70, en un sujeto en necesidad de ello. 173. El uso de la Reivindicación 172, donde el trastorno de respuesta a la Hsp70 es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington enfermedad de Parkinson, encefalopatías espongiformes, atrofia muscular espinal/bulbar, esclerosis lateral amiotrófica familiar, aterosclerosis, trauma cerebral o trauma espinal. 174. El uso de la Reivindicación 172, donde el trastorno de respuesta a la Hsp70 es daño a los nervios provocado por quimioterapia . 175. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 144, para la producción de un medicamento, útil para tratar un trastorno de respuesta a la célula asesina natural, en un sujeto en necesidad de ello. 176. El uso de la Reivindicación 175, donde trastorno de respuesta a la célula asesina natural es una infección bacteriana, infección viral, infección fúngica, una infección parasítica, combinaciones de las mismas. RESU EN Se divulgan compuestos y métodos de uso de los compuestos de la invención para tratar a un sujeto con un trastorno proliferativo, tal como el cáncer, y métodos para tratar trastornos de respuesta a la inducción de Hsp70 y/o a la inducción de la célula asesina natural. También, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
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