SI22254A - NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD - Google Patents

NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD Download PDF

Info

Publication number
SI22254A
SI22254A SI200600094A SI200600094A SI22254A SI 22254 A SI22254 A SI 22254A SI 200600094 A SI200600094 A SI 200600094A SI 200600094 A SI200600094 A SI 200600094A SI 22254 A SI22254 A SI 22254A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
same meaning
compound
mmol
chloride
Prior art date
Application number
SI200600094A
Other languages
English (en)
Inventor
Aleš Obreza
Rok Frlan
Nina Vobovnik
Andreja KovaÄŤ
Slavko PeÄŤar
Stanislav Gobec
Original Assignee
Univerza V Ljubljani Fakulteta Za Farmacijo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerza V Ljubljani Fakulteta Za Farmacijo filed Critical Univerza V Ljubljani Fakulteta Za Farmacijo
Priority to SI200600094A priority Critical patent/SI22254A/sl
Priority to EP07468004A priority patent/EP1845083A3/en
Publication of SI22254A publication Critical patent/SI22254A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Opisane so spojine s splošno formulo I in farmacevtsko sprejemljive soli teh spojin. Posamezni substituenti so v besedilu in zahtevkih jasno definirani. Spojine so trenutno najbolj učinkoviti nizkomolekularni inhibitorji encimov: MurC UDP-N-acetilmuramat: L-alanin ligaze) in MurC (UDP-N- acetilmuramoil-L-alanin: D-glutamat ligaze). Opisani so amorfni atorvastatin natrij in novi polimorfi oblik I, II, III, IV in V in postopki za pripravo, skupaj z njihovo vključitvijo v oralne trdne dozirne oblike.

Description

Področje tehnike, na katerega se nanaša izum
Izum spada na področje farmacevtske kemije in se nanaša na nove arilsulfonohidrazide, ki so inhibitorji UDP-V-acetilmuramat: L-alanin ligaze (v nadaljevanju MurC) in UDP-Vacetilmuramoil-L-alanin : D-glutamat ligaze (v nadaljevanju MurD), na postopke za njihovo pripravo, na njihovo uporabo in na farmacevtske izdelke, ki jih vsebujejo. Encima MurC in MurD sta ključna encima, ki sodelujeta pri biosintezi bakterijskega peptidoglikana, zato imajo arilsulfonohidrazidni inhibitorji MurC in MurD protibakterijsko delovanje.
Tehnični problem
Odpornost patogenih bakterij proti protibakterijskim učinkovinam, ki jih dandanes uporabljamo za zdravljenje bakterijskih infekcij, narašča (Ritter, T.K.; Wong, C.-H. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3508-3533; Davies, J. Nature 1996, 383, 219-220; Levy, S.B. Sci.Am. 1998, 278, 46-53). Določeni sevi treh bakterijskih vrst (Enterococcus faecalis, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeuginosa), ki lahko povzročijo življensko nevarna infekcijska stanja, so razvili odpornost na vse v terapiji uporabljane antibiotike. Zato obstaja stalna potreba po novih protimikrobnih učinkovinah, ki bi delovale na še neizkoriščene tarče v bakterijah.
Stanje tehnike
Najpomembnejši gradnik bakterijske celične stene, peptidoglikan, je edinstven polimer, prisoten le v bakterijah. Zgodnje stopnje biosinteze peptidoglikana, ki potekajo v citoplazmi, so še relativno neizkoriščena prijemališča in zato primerna tarčna mesta za razvoj novih tipov protimikrobnih učinkovin. Aminokislinske ligaze MurC, MurD, MurE in MurF po vrsti katalizirajo pripenjanje L-alanina (L-Ala), D-glutaminske kisline (D-Glu), mezodiaminopimelinske kisline ali L-lizina (L-Lys) in dipeptida D-alanil-D-alanina v nastajajoč UDP-V-acetilmuramoil-pentapeptid (van Heijenoort, J. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 503-519). Vse Mur ligaze so potencialne tarče za razvoj novih protibakterijskih učinkovin, saj je peptidoglikan prisoten praktično v vseh eubakterijah, pri sesalcih pa ga ne najdemo. Inhibitoiji Mur ligaz bi zato lahko imeli selektivno in širokospektralno delovanje (van Heijenoort, J. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 503-519; van Heijenoort, J. Biosynthesis of the peptidoglycan unit. (1994) In Ghuysen, J.M. and Hakenbeck, R. (eds), Bacterial Celi Wall. Elsevier Science B.V., Amsterdam, pp. 39-54).
MurC (UDP-A-acetilmuramat: L-alanin ligaza) je bakterijski citoplazmatski encim, ki katalizira pripenjanje L-alanina na nukleotidni prekurzor, UDP-A-acetilmuraminsko kislino (UDP-MuriVAc) v skladu z naslednjo reakcijo:
UDP-MurNAc + L-Ala +ATP <-> UDP-MurNAc-L-Ala + ADP + Pi
MurD (UDP-A-acetilmuramoil-L-alanin : D-glutamat ligaza) je bakterijski citoplazmatski encim, ki katalizira pripenjanje D-glutaminske kisline na nukleotidni prekurzor, UDP-tVacetilmuramoil-L-alanin (UDP-MurNAc-L-Ala) v skladu z naslednjo reakcijo:
UDP-MurNAc-L-Ala + D-Glu +ATP <-> UDP-MurNAc-L-Ala-D-Glu +ADP + Pi
Mehanizem pripenjanja amino kisline je pri obeh encimih podoben kot pri drugih od ATPodvisnih ligazah (npr. glutamin sintetaza, glutation sintetaza, D-Ala-D-Ala ligaza). Encim najprej fosforilira karboksilno skupino nukleotidnega substrata z γ-fosfatno skupino ATP tako, da nastane acil-fosfatni intermediat. Tako aktivirano karboksilno skupino napade prosta amino skupina L-alanina (pri MurC) ali D-glutaminske kisline (pri MurD). Reakcija poteka preko tetraedričnega prehodnega stanja. Sledi eliminacija anorganskega fosfata in nastanek peptidne vezi. Mehanizem so potrdili z biokemijskimi študijami (Vaganay, S.; Tanner, M.E.; van Heijenoort, J.; Blanot, D. Microbial Drug Resistance 1996, 2, 51-54; Bouhss, A.; Dementin, S.; van Heijenoort, J.; Parquet, C.; Blanot, D. FEBS Letters 1999, 453, 15-19) in s kristalografskimi analizami encimskih kompleksov (Bertrand, J.A.; Auger, G.; Martin, L.; Fanchon, E.; Blanot, D.; Le Beller, D.; van Heijenoort, J; Dideberg, O. J. Mol. Biol. 1999, 289, 579-590). Dodaten dokaz za omenjen mehanizem pa nedvomno predstavljajo fosfinatni analogi prehodnega stanja kot zelo učinkoviti inhibitoiji MurC (Reck, F.; Marmor, S.; Fisher, S.; Wuonola, M.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1451-1454) in MurD (Tanner, M.E.; Vaganay, S.; van Heijenoort, J.; Blanot, D. J. Org. Chem. 1996, 61, 1756-1760; Gegnas, L.D.; Waddell, S.T.; Chabin, R.M.; Reddy, S.; Wong, K.K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8,
1643-1648; Gegnas L. patent W0 98/43651; Štrancar, K.; Blanot, D.; Gobec, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 343-348). Ti predstavljajo prve znane inhibitorje MurC in MurD. Kljub temu, da so nekateri med temi inhibitorji izredno učinkoviti (npr.: 1 nM < IC50 < 680 nM za MurD iz E. coli), imajo neugodne lastnosti: veliko hidrofilnost, prisotnost več kot desetih akceptorjev vodikovih vezi, visoka molska masa (več kot 500), zato je njihova uporabnost vprašljiva. Upoštevajoč pravilo po Lipinskem so neprimerni za zdravilne učinkovine (Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J. Advanced Drug Delivery Reviews 2001, 46, 3-26).
Doslej je bilo sintetiziranih le manjše število nizkomolekularnih inhibitorjev encimov MurC in MurD, ki bi bolje ustrezali pravilom po Lipinskem. Benziliden rodanini so inhibitorji MurC, ki delujejo tudi proti nekaterim po Gramu pozitivnim bakterijam (Sim, M.M.; Ng, S.B.; Buss, A.D.; Crasta, S.C.; Goh, K.L.; Lee, S.K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,12, 697699). Nekateri derivati 2-fenil-5,6-dihidro-2H-tieno[3,2-c]pirazol-3-ola so se izkazali kot inhibitorji MurC, poleg tega pa so zavirali še MurB in MurD (Li, Z.; Francisco, G.D.; Hu, W.; Labthavikul, P.; Petersen, P.J.; Severin, A.; Singh, G.; Yang, Y.; Rasmussen, B.A.; Lin, Y.; Skotnicki, J.S.; Mansour, T.S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13, 2591-2594). Z Objavljena je struktura benzofuran acil-sulfonamidov kot nov tip inhibitorjev MurC. (Ehmann, D.E.; Demeritt, J.E.; Hull, K.G.; Fisher, S.L. Biochim. Biophys. Acta 2004,1698, 167-174). Nizkomolekulami inhibitorji MurD so A-acilirane £>-glutaminske kisline (IC50 >- 44 μΜ za MurD iz S. pneumoniae) (Victor, F.; Tebbe, M.J.; Birch, G.B.; Smith, M.C.; Letoumeau, D.L.; Wu, C.E. Abstracts of the 3fh Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 1999, stran 330, abstrakt št. 1276), enostavni analogi prehodnega stanja MurD (IC50 >= 83 μΜ za MurD iz S. Pneumoniae) (Snyder, N.J., Tebbe, M.J., Victor, F. et al. Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 1999, stran 330, abstrakt št. 1275) in makrociklični inhibitorji (IC50 >= 700 nM za MurD iz E. Coli) (Horton, J.R.; Bostock, J.M.; Chopra, I.; Hesse, L.; Phillips, S.E.V.; Adams, D.J.; Johnson, A.P.; Fishwick, C.W.G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1557-1560). Za navedene inhibitorje MurD še ni bilo dokazano protibakterijsko delovanje.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Izum se nanaša na nove arilsulfonohidrazidne derivate in njihove analoge s splošno formulo (I)
v kateri pomenijo:
R1 ostanek, ki je lahko nesubstituiran, mono, di,...substituiran fenil ali policiklični aromat ali petčlenski oziroma šestčlenski aromatski obroč z enim ali več heteroatomi. Nekaj primerov podaja spodnja formula
kjer so R3, R4, R5, R6 in R7 = H, normalni ali razvejan alkil (Ci-C6), OH, NH2, SH, NO2, SO2NH2, SOCH3, SO2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOCH3, YR13, R3, R4, R5, R6 in R6 lahko tvorijo tudi dodatni karbociklični ali heterociklični obroč z 1, 2 ali več heteroatomi, kjer je Y = O, S, NH in R13 = normalni ali razvejan alkil (C1-C3).
R2 nesubstituiran ali mono, di,... polisubstituiran fenil, benzil, policiklični aromat ali petčlenski ozorima šestčlenski heteroaromat.Nekaj predstavnikov je predstavljenih s formulo
R8
kjer so R8, R9, R10, R11 in R12 = H, normalni ali razvejan alkil (C1-C6), OH, NH2, SH, NO2, SO2NH2, SOCH3, SO2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOCH3, YR13, R8, R9, R10, R11 in R12 lahko tvorijo tudi dodatni karbociklični ali heterociklični obroč z 1,2 ali več heteroatomi, kjer je Y = O, S, NH in R13 = normalni ali razvejan alkil (C1-C3).
X ostanek s formulo: -OCH2-, -NHCO-, -CONH, -OSO2-, -COO-, -OOC-, -0-, -S-, -NHIzum se nanaša tudi na njihove farmacevtsko sprejemljive soli z inhibitomim delovanjem na encime UDP-A'-acetilmuramat-L-alanin ligazo (MurC) in UI)P-A'-acetilmuramoil-L-alanin:Dglutamat ligazo (MurD) ter na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo. Izum se nanaša tudi na postopke za pripravo derivatov arilsulfonohidrazida in analogov s splošno formulo (I).
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -0CH2- pripravimo tako, da ustrezno substituiran hidroksibenzaldehid s formulo (II)
CHO (Π) v prisotnosti KF in K2CO3 ali KF in trietilamina ali KF in N-metilmorfolina pretvorimo z ustrezno substituiranim benzilkloridom, arilmetilkloridom ali heteroarilmetilkloridom s formulo (III) /
(III)
kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), ali z ustrezno substituiranim benzilbromidom, arilmetilbromidom ali heteroarilmetilkloridom s formulo (IV)
(IV) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v spojino s formulo (V)
kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) s
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (VII),
R1
R2 (VII) kjer imata R*in R2 enak pomen kot v formuli (I).
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -OSO2- pripravimo tako, da ustrezno substituiran hidroksibenzaldehid s formulo (II)
presnovimo s substituiranim aril- ali heteroarilsulfonilkloridom s formulo (VIII) (VIII)
kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v spojino s formulo (IX)
kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI)
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (X),
R1 s=°
(X)
N-NH \
S-R2 kjer imata R*in R2 enak pomen kot v formuli (I).
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -NHCO- pripravimo tako, da ustrezno substituiranemu nitrobenzaldehidu s formulo (XI)
z vicinalnimi alifatskimi ali karbocikličnimi dioli zaščitimo formilno skupino, pri čemer nastane dioksolanski derivat (XII),
ki ga s katalitičnim hidrogeniranjem in uporabo ustreznega benzoilklorida s formulo (XIII) ali kislinskega klorida aril oziroma heteroaril karboksilne kisline
(ΧΠΙ) presnovimo v spojino (XIV), n
kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI)
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XV),
R1
R2 (XV) kjer imata R4n R2 enak pomen kot v formuli (I).
ustrezno substituiran karboksibenzaldehid s formulo (XVI)
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -CONH- pripravimo tako, da z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI)
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XVII),
R2 (XVII) kjer ima R2 enak pomen kot v formuli (I).
Spojino (XVII) z ustreznim anilinskim, arilaminskim ali heteroarilaminskim derivatom s forumulo (XVIII)
(XVIII) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v prisotnosti EDC in HOBT ali DCC, DPPA, BOP pretvorimo v spojino s formulo (XIX)
(XIX)
9 kjer imata R in R enak pomen kot v formuli (I).
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -COO- pripravimo tako, da ustrezno substituiran karboksibenzaldehid s formulo (XVI)
z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI)
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XVII), (XVII)
Ο
R2 kjer ima R2 enak pomen kot v formuli (I).
Spojino (XVII) z ustrezno substituiranim fenolom s forumulo (XX)
(XX) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v prisotnosti EDC in HOBT ali DCC, DPPA, BOP pretvorimo v spojino s formulo (XXI) R1
(xxi)
-NH \
R2 kjer imata R*in R2 enak pomen kot v formuli (I).
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -OOC- pripravimo tako, da ustrezno substituiran hidroksibenzaldehid s formulo (II)
(II) v prisotnosti EDC in HOBT ali DCC, DPPA, BOP presnovimo z ustrezno substituirano benzojsko kislino, aromatsko ali heteroaromatsko kislino s formulo (XXII)
(XXII) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), ali z ustrezno substituiranim benzoilkloridom ali kislinskim kloridom aril- ali heteroarilkarboksilne kisline s formulo (XIII)
(XIII) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v spojino s formulo (XXIII)
kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) R®
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XXIV),
R1
O o
kjer imata R in R enak pomen kot v formuli (I).
Derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -O- pripravimo iz ustrezno substituiranih fenoksibenzaldehidov, ariloksibenzaldehidov heteroariloksibenzaldehidov s formulo (XXV), ali
kjer ima R*enak pomen kot v formuli (I), ki jih z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI)
kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XXVI),
O kjer imata R’in R2 enak pomen kot v formuli (I).
IS
Biološki testi
I. Encimska metoda za določanje učinkovitosti inhibitorjev encima MurC .Princip
Encim MurC katalizira nastajanje produkta, UDP-MurNAc-L-ala (UMA) iz substratov, UDPMurNAc (UM) in L-alanina (L-Ala) ob prisotnosti ATP, ki pri tem razpada na ADP in fosfat. Nastanek fosfata določamo spektrofotometrično pri 650 nm posredno preko tvorbe zeleno obarvanega kompleksa z malahitno zelenim (reagent Biomol). Katalitično aktivnost encima MurC ovrednotimo na podlagi množine fosfata, ki nastane pri reakciji. Množina nastalega fosfata mora biti v območju linearnosti umeritvene krivulje za fosfat. Ob dodatku inhibitoija se katalitična aktivnost encima MurC zniža, zato je množina nastalega fosfata manjša v primeijavi s kontrolo brez inhibitoija. Učinkovitost inhibitorja izrazimo z rezidualno aktivnostjo (RA) encima pri določeni koncentraciji inhibitoija in s konstanto IC50.
2. Reagenti
MurC: izoliran in povsem očiščen iz seva E.coli JM83 (plazmid pAM1005) kot je opisano v literaturi (D. Liger, A. Masson, D. Blanot, J. van Heijenoort and C. Parquet, Eur. J. Biochem. 1995, 230, 80-87). Očiščen encim hranimo pri - 20 °C. Tik pred uporabo encim razredčimo s pufrom za redčenje encima.
Pufer za redčenje encima z naslednjo sestavo:
Hepes 20,0 mM ditiotreitol (DTT) 1,0 mM pH uravnamo na 7,2 z dodatkom raztopine HCI.
Reakcijska mešanica (RM) za MurC'. Pripravimo reakcijsko mešanico z naslednjo sestavo: Hepes (pH=8,0) 50,0 mM
MgCb 5,0 mM (NH4)2SO4 10,0 mM
ATP
UM
L-Ala
692,0 μΜ 185,0 μΜ 185,0 μΜ
Končne koncentracije sestavin RM na mikrotiterski plošči s testno raztopino so: Hepes 38,5 mM
MgCl2 3,25 mM (NH4)2SO4 6,5 mM
ATP 450,0 μΜ
UM 120,0 μΜ
L-Ala 120,0 μΜ
UM: UDP-MurNAc je bil sintetiziran in očiščen kot opisano v literaturi (Blanot, D., Auger, G., Liger, D., van Heijenoort, J. Carbohydr. Res. 1994, 252, 107-115).
3. Potek dela
Določitev rezidualne aktivnosti (RA)
Rezidualna aktivnost encima je razmeije katalitičnih aktivnosti encima z inhibitorjem in brez inhibitorja. Manjša je RA, v večji meri je inhibitor pri dani koncentraciji upočasnil encimsko reakcijo. Določamo jo v dveh ponovitvah in izračunamo po naslednji enačbi:
RA (%) = (Ai - AslepaI)/(AK-Aslepa)* 100
Ai = absorbanca (λ =650 nm) reakcijske zmesi z encimom in z inhibitorjem
Asiepai= absorbanca ozadja reakcijske zmesi brez encima in z inhibitorjem
Ak = absorbanca reakcijske zmesi z encimom in brez inhibitorja
Asiepa= ozadje reakcijske zmesi brez encima in brez inhibitorja
Določanje IC50
IC50 nam pove koncentracijo inhibitorja, potrebno za znižanje hitrosti z MurD katalizirane reakcije na polovico. Določamo jo pri 80 μΜ koncentraciji UMA (Km = 7,5 μΜ) in pri 100 μΜ koncentraciji D-glutaminske kisline (Km = 55 μΜ). Določamo jo tako, da določimo RA encima MurD pri najmanj 7 različnih koncentracijah inhibitorja. Za vsak RA izračunamo logit RA (logit RA = ln (RA / (1-RA)), ter za vsako koncentracijo inhibitorja, izraženo v μΜ, izračunamo njen desetiški logaritem. Na podlagi teh podatkov določimo enačbo premice logit RA = k log c(I) + n. Če je logit RA enak nič, potem je log c(I) enak log IC50. IC50 izračunamo po formuli: IC50 = 10
II. Encimska metoda za določanje učinkovitosti inhibitorjev encima MurD .Princip
Encim MurD katalizira nastajanje produkta, UDP-MurNAc-L-ala-D-glu (UMAG) iz substratov, UDP-MurNAc-L-ala (UMA) in D-glutaminske kisline (D-glu) ob prisotnosti ATP, ki pri tem razpada na ADP in fosfat. Nastanek fosfata pravtako kot pri encimu MurC določamo spektrofotometrično pri 650 nm posredno preko tvorbe zeleno obarvanega kompleksa z malahitno zelenim (reagent Biomol). Katalitično aktivnost encima MurD ovrednotimo na podlagi množine fosfata, ki nastane pri reakciji. Množina nastalega fosfata mora biti v območju linearnosti umeritvene krivulje za fosfat. Ob dodatku inhibitorja se katalitična aktivnost encima MurD zniža, zato je množina nastalega fosfata manjša v primerjavi s kontrolo brez inhibitoija. Učinkovitost inhibitoija izrazimo z rezidualno aktivnostjo (RA) encima pri določeni koncentraciji inhibitoija in s konstanto IC50.
2. Reagenti
MurD: izoliran in povsem očiščen iz seva E.coli JM83 (plazmid pMLD58) kot opisano v literaturi (Pratviel-Sosa, F., Mengin-Lecreulx, D.; van Heijenoort, J. Eur. J. Biochem. 1991,
202, 1169-1176; Auger, G., Martin, L., Bertrand, J., Ferrari, P., Fanchon, E., Vaganay, S.,
Petillot, Y., van Heijenoort, J., Blanot, D., Dideberg, O. Protein Expression and Purification 1998, 13, 23-29). Očiščen encim hranimo pri - 20 °C. Tik pred uporabo encim razredčimo s pufrom za redčenje encima.
Pufer za redčenje encima z naslednjo sestavo:
Hepes 20,0 mM ditiotreitol (DTT) 1,0 mM pH uravnamo na 7,2 z dodatkom raztopine HCI.
Reakcijska mešanica (RM) za MurD'. Pripravimo reakcijsko mešanico z naslednjo sestavo:
Hepes (pH=8,0) 50,0 mM
MgCE 5,0 mM (NH4)2SO4
ΑΤΡ
UMA
D-Glu
10,0 mM
615,0 μΜ 123,0 μΜ 154,0 μΜ
Končne koncentracije sestavin RM na mikrotiterski plošči s testno raztopino so:
Hepes
MgCl2 (NH4)2SO4
ATP
UMA
D-Glu
38.5 mM 3,25 mM
6.5 mM 400,0 μΜ
80,0 μΜ 100,0 μΜ
UMA: pripravljen iz UDP-MurNAc, ki je bil sintetiziran kot opisano v literaturi (Blanot, D., Auger, G., Liger, D., van Heijenoort, J. Carbohydr. Res. 1994, 252, 107-115). Za pretvorbo UDP-MurNAc v UMA je bil uporabljen encim Mur C, ki je bil izoliran in povsem očiščen iz E.Coli JM83 (pCP18) kot opisano v literaturi (D. Liger, A. Masson, D. Blanot, J. van Heijenoort and C. Parquet, Eur. J. Biochem. 1995, 230, 80-87). Celoten postopek priprave UMA je opisan v literaturi (Auger, G., Martin, L., Bertrand, J., Ferrari, P., Fanchon, E., Vaganay, S., Petillot, Y., van Heijenoort, J., Blanot, D., Dideberg, O. Protein Expression and Purification 1998,13, 23-29).
3. Potek dela
Priprava raztopin inhibitoijev v DMSO in celoten postopek ovrednotenja (meritve, določanje rezidualne aktivnosti ter določitev IC50) poteka enako kot opisano v postopku dela za encim MurC.
Tabela 1: Rezultati in vitro testiranja inhibitorjev na encimih MurC in MurD.
Rezultati so podani kot RA (%) pri določeni koncentraciji inhibitorja, ki je navedena v oklepaju, ali kot IC50.
Muri D MurC
Struktura RA (%) IC50 RA (%) IC50
jj1 /N. .S. /A CN 27 (100μΜ) 74 (25μΜ) 36(100μΜ)
jj α * ^CaC^i 32(100μΜ) 87 (25μΜ) 30 (ΊΟΟμΜ)
ra; 61(50μΜ) 58 (50μΜ)
^8. /:·. /¾.. 69 (50μΜ) 52 (50μΜ)
ar 0 ί 1 11 α^γίγν^ °^s^° 0 α^'α 9 NOj 25(100μΜ) 78 (25μΜ) 75(100μΜ)
MurD MurC
Struktura RA (%) IC5O RA (%) IC5O
XX \iX 71 (μΜ) 55 (50μΜ)
A
u
‘ΧΧ’ 0 II Ίχρ* x^x 33(1 ΟΟμΜ) 83 (25μΜ) 45(1 ΟΟμΜ)
X\
0 0
OjN. JL Ti ^T N H AA W H N 4(1 ΟΟμΜ) 88(10μΜ) 51 (100μ)
NO2
0 c n II O
ρΑ,ΛΛ .N. .S. * II H 0 X^'’X^X 56(1 ΟΟμΜ) 97(1 ΟΟμΜ)
M %XxZ
n°2
X
HhT ^0 Ajj 78(1 ΟΟμΜ) 72 (100μΜ)
° X zNXI N S 0 v/ __/
CN LJ
HN^ ^0 78 (50μΜ) 91 (50μΜ)
JJ
0 X z*XI N S— O v/ J
MurD MurC
Struktura RA (%) IC5O RA (%) IC5O
it
li X NO;
HN' A, 1 (100μΜ) 80(10μΜ) 27 (50μ) 51 (μΜ)
N O A II o v _Z“ /
i r 'B,
HN' A 13(100μΜ) 84(10μΜ) 53 (50μ)
o N S- II 0 v Z“ /
L
HN' 19(10μΜ) 84 (2μΜ) 27 (100μΜ) 31 (μΜ)
V J
o N S- O v J /
rf A
I 'Br ji 4(100μΜ)
HNX A A J) 53 (10μΜ) 23 (100μΜ) 35 (μΜ)
\ ./¼/H n N T 0 81 (5μΜ)
NO; ί
HNX ^0 0 4(100μΜ) 66(10μΜ) 19 (100μΜ) 27 (μΜ)
H . /N sl N Ψ II 0
MurD MurC
Struktura RA (%) ICgo RA (%) ICso
N°J ifi ΗΓΊ ''O 1/X // N S 17 0 81 (50μΜ) 71 (50μΜ)
'χ’ζΜΝ-// r^j o 41 (10μΜ) 77 (5μΜ) 9(100μΜ) 21 (50μ) 30 (μΜ)
CN 1Q X/ipX O NO2 86(100μΜ) 95(100μΜ)
CN '“SO 39 (100μΜ) 59 (100μΜ)
ϊ:< ° - κΧΧ II 0 86 (50μΜ)
MurD MurC
Struktura RA (%) IC50 RA (%) ICso
CN H SO2 Υ;- 57 (50μΜ)
CN L N N' SO, 58(100μΜ) 61 (100μΜ)
/υ'-'/ύ'ι j.....n..... ........υ H 93(100μΜ) 100 (100μΜ)
ΥΎΊ n . i ° Ν'^^θθ 94(100μΜ) 96(100μΜ)
IZVEDBENI PRIMERI
Izum pojasnjujejo, vendar nikakor ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri.
PRIMER 1: 4-(l,3-dioksolan-2-il)-aniIin
2-(4-nitrofenil)-l,3-dioksolan (5,76 g (38,1 mmol)) raztopimo v 100 mL THF in hidrogeniramo 2 uri. Katalizator odfiltriramo, produkt pa takoj uporabimo v naslednji stopnji.
PRIMER 2: N-(4-formilfenil)-3,5-dinitrobenzamid
V bučko odmerimo 25 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (355 mg (2,57 mmol)) in 3,5-dinitrobenzoilklorid (652 mg (2,83 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (20 mL), z nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), s prečišeno vodo (20 mL) in z nasičeno raztopino NaCI (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 80,2%
Elementna sestava: C14H9N3O5
M=315,238 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, 2H, J-6.0 Hz, Ar-H), 8.05 (d, 2H, J=7.0 Hz, ArH), 9.02 (t, IH, J=3.4 Hz, Ar-H), 9.19 (d, 2H, J=2.0 Hz, Ar-H), 9.96 (s, IH, CHO). 11.20 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 315 (M+, 73), 195 (100).
IR (KBr): v 3340, 3069, 1664,1598,1528,1333,1271, 1167, 920, 832, 729, 653 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za Ci4H9N3Os><l/3 H2O (M=315,238 g/mol): 52.34 %C; 3.03 %H; 13.08 %N. Izmerjeno: 52.62 %C; 3.06 %H; 12.83 %N.
Temperatura tališča: 258-264°C
PRIMER 3: N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)-3,5-dinitrobenzamid
N-(4-formilfenil)-3,5-dinitrobenzamid (200 mg (0,634 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (89 mg (0,634 mmol)) ter 2naftalensulfonohidrazinijev klorid (163 mg (0,634 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronske kisline (15 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (15 mL), prečišeno vodo (15 mL) in z nasičeno raztopino NaCI (15 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 71,9%
Elementna sestava: C24H17N5O7S
M=519,487 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, 2H, >8.7 Hz, Ar-H), 7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (d, 2H, >8.7 Hz, Ar-H), 7.91 (dd, IH, J,=7.8 Hz, J2=l.8 Hz, Ar-H), 7.93 (s, IH, CH=N-NH), 8.03 (d, IH, >8.1 Hz, Ar-H), 8.15 (d, IH, >8.8 Hz, Ar-H), 8.23 (d, IH, >8.1 Hz, Ar-H), 8.58 (s, IH, Ar-H), 9.00 (t, IH, >2.1 Hz, Ar-H), 9,15 (d, 2H, >2,1 Hz, Ar-H), 10,95 (s, IH, NH-CO), 11,55 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 520 (MH+, 64), 154 (100).
IR (KBr): v 3329, 1674, 1531, 1411, 1341, 1164, 832, 717cm·*.
Elementna analiza: Izračunano za C24Hi7NsO7Sxl/3 H2O (M=519,487 g/mol): 54.85 %C; 3.39 %H; 13.33 %N. Izmerjeno: 54.85 %C; 3.46 %H; 13.02 %N.
Temperatura tališča: 220-222°C
PRIMER 4: N-(4-formilfenil)benzamid
V bučko odmerimo 33 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (474 mg (3,43 mmol)) in benzoilklorid (530 mg (3,77 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo s 10% citronsko kislino (20 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), prečišeno vode (20 mL) in nasičeno raztopino NaCI (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 78,1%
Elementna sestava: C14H11NO2
M=225,243 g/mol ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.66 (m, 3H, Ar-H), 7,92 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H), 7.98 (d, 2H, J=7.6 Hz, Ar-H), 8.04 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H), 9.92 (s, IH, CHO), 10.64 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 225 (M+, 27), 105 (100).
IR (KBr): v 3336, 2737, 1696, 1659,1592, 1524, 1415, 1323,1168, 826, 718 cm'1.
HRMS: Izračunano za C14H11NO2: 225,078979 Izmerjeno: 225,079580 Temperatura tališča: 121-123°C
PRIMER 5: N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)benzamid
N-(4-formilfenil)benzamid (200 mg (0,888 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (123 mg (0,888 mmol)) ter 2-naftalensulfonohidrazinijev klorid (230 mg (0,888 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Produkt N(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)benzamid izpade iz EtOAc, zato ga odfiltriramo s presesavanjem in ga 24 ur sušimo na zraku pri sobni temperaturi.
Izkoristek: 83,3%
Elementna sestava: C24H19N3O3S
M = 429,492 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.62 (m, 5H, Ar-H), 7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.82 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H), 7.93 (m, 3H, Ar-H), 7.93 (s, IH, CH=N-NH), 8.03 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.14 (d, IH, J=8.8 Hz, Ar-H), 8.22 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.58 (s, IH, Ar-H), 10.40 (s, IH, NH-CO), 11.57 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 430 (MH+, 86), 55 (100).
IR (KBr): v 3339, 3221, 1652, 1580, 1520, 1410, 1320, 1167, 1049, 957, 830, 748, 665, 549
Elementna analiza: Izračunano za C24Hi9N3O3S*3/5 H2O (M=429, 492 g/mol): 62.73 %C; 4.40 %H; 9.14 %N. Izmerjeno: 62.71 %C; 4.27 %H; 9.18 %N.
Temperatura tališča: 197-200°C
PRIMER 6: N-(4-formiIfenil)-2-nitrobenzamid
V bučko odmerimo 33 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (474 mg (3,43 mmol)) in 2-nitrobenzoilklorid (700 mg (3,77 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (20 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), prečišeno vodo (20 mL) in nasičeno raztopino NaCl (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom. Produkt očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH2Cl2.heksan = 3:l).
Izkoristek: 55,0%
Elementna sestava: C14H10N2O4
M=270,240 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 7.80-7.83 (m, 2H, Ar-H), 7.88-7.95 (m, 5H, Ar-H), 8.19 (d, IH, J=8.2 Hz, Ar-H), 9.93 (s, IH, CHO). 11.09 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 270 (M+, 85), 150 (100).
IR (KBr): v 3333, 1682, 1596, 1524, 1347,1255, 1164, 897, 834, 705 cm'1.
HRMS: Izračunano za C14H10N2O4: 270,064057 Izmerjeno: 270,064850
Temperatura tališča: 128-130°C.
PRIMER 7: N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}feniI)-2-nitrobenzamid
N-(4-formilfenil)-2-nitrobenzamid (200 mg (0,740 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (102 mg (0,740 mmol)) ter2naftalensulfonohidrazinijev klorid (192 mg (0,740 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (15 mL), nasičeno raztopino NaHCCL (15 mL), prečišeno vodo (15 mL) in nasičeno raztopino NaCI (15 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SC>4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom. Produkt prekristaliziramo iz EtOH.
Izkoristek: 14,9%
Elementna sestava: C24H18N4O5S
M=474,490 g/mol ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.56 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar-H), 7.67-7.78 (m, 6H, Ar-H), 7.85-7.92 (m, 2H, Ar-H), 7.91 (s, IH, CH=N-NH), 8.03 (d, IH, J=7.4 Hz, Ar-H), 8.13-8.24 (m, 3H, Ar-H), 8.58 (s, IH, Ar-H), 10.80 (s, IH, NH-CO). 11.51 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm. MS (FAB): m/z (%): 475 (MH+, 65), 154 (100).
IR (KBr): v 3334, 3090, 1658,1524,1326, 1164, 961, 744, 658 cm'1.
Temperatura tališča: 218-220°C.
PRIMER 8: 4-ciano-N-(4-formilfenil)benzamid
V bučko odmerimo 12,7 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (180 mg (1,30 mmol)) in 4-cianobenzoilklorid (216 mg (1,30 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo zl0% citronsko kislino (20 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), prečišeno vodo (20 mL) in nasičeno raztopino NaCI (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 74,5%
Elementna sestava: C15H10N2O2
M=250,252 g/mol 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H), 8.04 (m, 4H, Ar-H), 8.12 (d, 2H, J=11.7 Hz, Ar-H), 9.93 (s, IH, CHO). 10.84 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 250 (M+, 37), 130 (100).
IR (KBr): v 3350,2228, 1677,1591,1532, 1323,1166, 832, 757 cm'1.
HRMS: Izračunano za C15H10N2O2: 250,074228 Izmerjeno: 250,075050
Temperatura tališča: 189-192°C.
PRIMER 9: 4-ciano- N-(4-{[2-(2-naftiIsulfonil)hidrazono]metil}fenil)benzamid
4-ciano-N-(4-formilfenil)benzamida (200 mg (0,799 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (110 mg (0,799 mmol)) ter 2naftalensulfonohidrazinijev klorid (206 mg (0,799 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Produkt odfiltriramo s presesavanjem in ga sušimo na zraku pri sobni temperaturi.
Izkoristek: 30,0%
Elementna sestava: C25H18N4O3S
M=454,502 g/mol ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, 2H, J=8,7 Hz, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H), 7.80 (d, 2H, Ar-H), 7.90 (dd, IH, Ji=7.1 Hz, J2=1.8 Hz, Ar-H), 7.91 (s, IH, CH=N-NH), 8.00 8.03 (m, 3H, Ar-H), 8.12 (q, 3H, J=7.4 Hz, Ar-H), 8.23 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.58 (s, IH, Ar-H), 10.60 (s, IH, NH-CO), 11.53 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 455 (MH+, 41), 154 (100).
IR (KBr): v 3342, 3097, 2229, 1654, 1608, 1526, 1414, 1324, 1164, 1054, 961, 637 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za C2sHi8N4O3Sx2/3 H2O (M=454,502 g/mol): 64.36 %C; 4.18 %H; 12.01 %N. Izmerjeno: 64.17 %C; 4.06 %H; 11.85 %N.
Temperatura tališča: 201-204°C.
PRIMER 10: N-(4-formilfenil)-4-nitrobenzamid
V bučko odmerimo 31 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (442 mg (3,20 mmol)) in 4-nitrobenzoilklorid (653 mg (3,52 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Nastalo oborino odfiltriramo s presesavnjem in ga 24 ur sušimo na zraku pri sobni temperaturi.
Izkoristek: 42,5%
Elementna sestava: C14H10N2O4
M=270,240 g/mol XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-8.12 (m, 4H, Ar-H), 8.23 (d, 2H, J=8.9 Hz, Ar-H), 8.47 (d, 2H, >8.8 Hz, Ar-H), 9.92 (s, IH, CHO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 270 (M+, 36), 150 (100).
IR (KBr): v 3362,1674, 1590,1578, 1319,1172, 830,710^1.
HRMS: Izračunano za C14H10N2O4: 270,064057 Izmerjeno: 270,064860 Temperatura tališča: 213-216°C.
PRIMER 11: N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)-4-nitrobenzamid
N-(4-formilfenil)-4-nitrobenzamid (200 mg (0,740 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (102 mg (0,740 mmol)) ter 2naftalensulfonohidrazinijev klorid (192 mg (0,740 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (15 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (15 mL), prečišeno vodo (15 mL) in nasičeno raztopino NaCI (15 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom. Produkt prekristaliziramo iz etanola.
Izkoristek: 24,3%
Elementna sestava: C^Hig^OsS
M=474,496 g/mol XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (d, 2H, >8.7 Hz, Ar-H), 7.91 (dd, IH, Ji=8.0 Hz, J2=l.8 Hz, Ar-H), 7.92 (s, IH, CH=N-NH), 8.03 (d, IH, >8.1 Hz, Ar-H), 8.13-8.24 (m, 4H, Ar-H), 8.36 (d, 2H, >8.9 Hz, Ar-H), 8.59 (s, IH, Ar-H), 10.68 (s, IH, NH-CO), 11.54 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 475 (MH+, 53), 154 (100).
IR (KBr): v 3338,3080, 1659,1601,1525,1323,1162,1055, 829, 689 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C24H18N4O5S (M=474,496 g/mol): 60.75 %C; 3.82 %H; 11.81 %N. Izmerjeno: 60.23 %C; 3.96 %H; 11.46 %N.
Temperatura tališča: 244-247°C.
PRIMER 12: 3-bromo-N-(4-formilfenil)benzamid
V bučko odmerimo 31 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (442 mg (3,20 mmol)) in 3-bromobenzoilklorid (773 mg (3,52 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (20 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), prečišeno vodo (20 mL) in nasičeno raztopino NaCI (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 94,4%
Elementna sestava: Ci4Hi0BrNO2
M=304,139 g/mol XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (t, IH, >7.9 Hz, Ar-H), 7.83 (d, IH, >9.0 Hz, ArH), 7.91-8.04 (m, 5H, Ar-H), 8.17 (s, IH, Ar-H), 9.93 (s, IH, CHO), 10.73 (s, IH, NH-CO1 ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 303/305 (M+, 24), 183/185 (100).
IR (KBr): v 3357, 1679, 1587,1533, 1325, 1165, 838, 710cm'1.
HRMS: Izračunano za CuHioBrNC^: 302,989490 Izmerjeno: 302,988320
Temperatura tališča: 163-165°C.
PRIMER 13: 3-bromo-N-(4-{[2-(2-naftilsuIfonil)hidrazono]metil}fenil)benzamid
3-bromo-N-(4-formilfenil)benzamid (200 mg (0,657 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (91 mg (0,657 mmol)) ter 2naftalensulfonohidrazinijev klorid (170 mg (0,657 mmol)). Reakcijo izvedemo po istem postopku kot smo sintetizirali N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)-4nitrobenzamid.
Izkoristek: 19,7%
Elementna sestava: C24I IisBrNijO^S
M=508,388 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.55 (m, 5H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 5H, Ar-H), 7.89 (dd, IH, Ji=7.5 Hz, J2=l.8 Hz, Ar-H), 7.89 (s, IH, CH=N-NH), 8.02 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.13 (d, IH, J=8.7 Hz, Ar-H), 8.21 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.57 (s, IH, Ar-H), 10.61 (s, IH, NH-CO), 11.48 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 508/510 (MH+, 63), 69 (100).
IR (KBr): v 3363, 3160, 1650, 1526, 1332, 1163, 962, 818, 744, 571 cm’1.
Elementna analiza: Izračunano za C24HigBrN3O3S (M=508,388 g/mol): 56.70 %C; 3.57 %H; 8.27 %N. Izmerjeno: 56.94 %C; 3.69 %H; 8.42 %N.
Temperatura tališča: 227-230°C.
PRIMER 14: 2-bromo-N-(4-formilfenil)benzamid
V bučko odmerimo 31 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CC>3 (442 mg (3,20 mmol)) in 2-bromobenzoilklorid (653 mg (3,52 mmol)). Reakcijo izvedemo po istem postopku kot smo sintetizirali 3-bromo-N-(4formilfenil)benzamid.
Izkoristek: 80,0%
Elementna sestava: Ci4HioBrN02
M=304,139 g/mol ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.55 (m, 3H, Ar-H), 7.61 (dd, IH, Ji=6.5 Hz, J2=1.8 Hz, Ar-H), 7.75 (d, IH, >9.0 Hz, Ar-H), 7.90-7.97 (m, 3H, Ar-H), 9.93 (s, IH, CHO), 10.92 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 303/305 (M+, 17), 183/185 (100).
IR (KBr): v 3247, 1689, 1596, 1530, 1330, 1165, 1026, 896, 833, 744 cm’1.
HRMS: Izračunano za C14H10BrNO2: 302,989490 Izmerjeno: 302,990210
Temperatura tališča: 118-120°C
PRIMER 15: 2-bromo-N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)benzamid
2-bromo-N-(4-formilfenil)benzamid (200 mg (0,657 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (91 mg (0,657 mmol)) ter 2naftalensulfonohidrazinijev klorid (170 mg (0,657 mmol)). Reakcijo izvedemo po istem postopku kot smo sintetizirali N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)-4nitrobenzamid.
Izkoristek: 37,9%
Elementna sestava: C24Hi8BrN3O3S
M=508,388 g/mol ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (qu, 3H, >7.9 Hz, Ar-H), 7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (d, 3H, J=8.7 Hz, Ar-H), 7.89-7.95 (m, 2H, Ar-H), 7.91 (s, IH, CH=N-NH), 8.03 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.12-8.16 (m, 2H, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.23 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.58 (s, IH, Ar-H), 10.45 (s, IH, NH-CO), 11.50 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 508/510 (MH+, 86), 57 (100).
IR (KBr): v 3207, 1664, 1588, 1521, 1410, 1322, 1165, 1044, 959, 859, 745, 661 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za C24HigBrN3O3S (M = 508388 g/mol): 56.70 %C; 3.57 %H; 8.27 %N. Izmerjeno: 57.04 %C; 3.77 %H; 7.80 %N.
Temperatura tališča: 197-200°C.
PRIMER 16: N-(4-formilfenil)-2-naftamid
V bučko odmerimo 31 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 4-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (442 mg (3,20 mmol)) in naftalen-2-sulfonilklorid (671 mg (3,52 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (20 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), prečišeno vodo (20 mL) in nasičeno raztopino NaCI (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 60,3%
Elementna sestava: C18H13NO2
M=275,301 g/mol
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (m, 2H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar-H), 8.07 (qu, 6H, J=8.6 Hz, Ar-H), 8.61 (d, IH, >9.4 Hz, Ar-H), 9.94 (s, IH, CHO). 10.80 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 275 (M+, 87), 155 (100).
IR (KBr): v 3371, 1697, 1664, 1560, 1526, 1413, 1322, 1168, 828, 758, 606 cm'1.
HRMS: Izračunano za C18H13NO2: 275,094629 Izmerjeno: 275,095240 Temperatura tališča: 135-137°C.
PRIMER 17: N-(4-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)-2-naftamid
N-(4-formilfenil)-2-naftamid (200 mg (0,726 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (100 mg (0,726 mmol)) ter 2-naftalensulfonohidrazinijev klorid (188 mg (0,726 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (15 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (15 mL), prečišeno vodo (15 mL) in nasičeno raztopino NaCI (15 mL). Nato organsko fazo sušimo z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom.
Izkoristek: 52,1%
Elementna sestava: C28H2iN3O3S
M=479,551 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, 2H, J=8.5 Hz, Ar-H), 7.62-7.71 (m, 4H, Ar-H), 7.85-7.93 (m, 3H, Ar-H), 7.93 (s, IH, CH=N-NH), 8.00-8.15 (m, 6H, Ar-H), 8.22 (d, IH, J=7.2 Hz, Ar-H), 8.58 (d, IH, J=9.7 Hz, Ar-H), 10.58 (s, IH, NH-CO). 11.58 (s, IH, =N-NHSO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 480 (MH+, 71), 154 (100).
IR (KBr): v 3361,3055, 1650, 1520, 1321, 1162, 964,819, 661 cm'1.
Temperatura tališča: 224-227°C.
PRIMER 18: 2-(1,3-dioksolan-2-il)-anilin
2-(2-nitrofenil)-l,3-dioksolan (5,76 g (38,1 mmol)) raztopimo v 100 mL THF in hidrogeniramo 2 uri. Katalizator odfiltriramo, produkt pa takoj uporabimo v naslednji stopnji.
PRIMER 19: N-(2-formilfenil)-3,5-dinitrobenzainid
V bučko odmerimo 25 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 2-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Dodamo ji K2CO3 (345 mg (2,56 mmol)) in 3,5-dinitrobenzoilklorid (649 mg (2,82 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Produkt odfiltriramo in ga sušimo na zraku pri sobni temperaturi.
Izkoristek: 51,6%
Elementna sestava: C14H9N3O5
M=315,238 g/mol
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (t, IH, J=7.5 Hz, Ar-H), 7.80 (dt, IH, Ji=8.4 Hz, J2=1.8 Hz, Ar-H), 7.97 (dd, IH, Jj=7.1 Hz, J2=1.5 Hz, Ar-H), 8.10 (d, IH, >8.1 Hz, Ar-H), 9.05 (t, IH, J=2.1 Hz, Ar-H), 9.16 (d, 2H, J=2.1 Hz, Ar-H), 10.12 (s, IH, CHO), 11.72 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 315 (M+, 49), 287 (100).
IR (KBr): v 3086, 1690, 1531, 1343, 1195, 907, 783, 712 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za Ci4H9N3O5*l/2 H2O (M=315,238 g/mol): 51.86 %C; 3.11 %H; 12.96 %N. Izmerjeno: 51.93 %C; 2.84 %H; 12.94 %N.
Temperatura tališča: 258-260°C.
PRIMER 20: N-(2-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono] metil}fenil)-3,5-dinitrobenzamid
N-(2-formilfenil)-3,5-dinitrobenzamid (200 mg (0,634 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (88 mg (0,634 mmol)) ter 2naftalensulfonohidrazinijev klorid (163 mg (0,634 mmol)). Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi vrenja 5 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Nastalo oborino odfiltriramo s presesavanjem, speremo z 10% citronsko kislino ter s prečiščeno vodo in ga 24 ur sušimo na zraku pri sobni temperaturi.
Izkoristek: 83,0%
Elementna sestava: C24H17N5O7S
M=519,487 g/mol ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (t, IH, >7.5 Hz, Ar-H), 7.47 (t, IH, >7,5 Hz, ArH), 7.62-7.78 (m, 5H, Ar-H), 7.99 (d, IH, >7,7 Hz, Ar-H), 8.08 (t, 2H, >8.3 Hz, Ar-H), 8.10 (s, IH, CH=N-NH), 8.33 (s, IH, Ar-H), 9.05 (dd, 3H, Ji=12.7 Hz, J2=2.0 Hz, Ar-H), 11.19 (s, IH, NH-COL 11.74 (s, IH, =N-NH-SO2) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 520 (MH+, 58), 154 (100).
IR (KBr): v 3239, 3099, 1666,1582, 1532, 1432, 1349,1162, 961, 724, 662 cm’1. Temperatura tališča: 214-217°C.
PRIMER 21: N-(2-formilfenil)benzamid
V bučko odmerimo 25 mL matičnice, ki smo jo dobili pri sintezi 2-(l,3-dioksolan-2il)-anilina. Matičnici dodamo K2CO3 (345 mg (2,56 mmol)) in benzoilklorid (396 mg (2,82 mmol)). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 h. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 30 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (20 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (20 mL), prečišeno vodo (20 mL) in nasičeno raztopino NaCI (20 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom. Produkt očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CH2C12 : heksan =1:1).
Izkoristek: 24,8%
Elementna sestava: Ci4HnNO2
M=225,243 g/mol XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (t, IH, >7.5 Hz, Ar-H), 7.59-7.70 (m, 3H, Ar-H),
7.63 (dt, IH, Ji=7.9 Hz, J2=l.6 Hz, Ar-H), 7.99 (dt, 3H, Ji=7.9 Hz, J2=l.6 Hz, Ar-H), 8.53 (d,
IH, Ar-H), 10.06 (s, IH, CHO). 11.75 (s, IH, NH-CO) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 225 (M+, 35), 105 (100).
IR (KBr): v 1670, 1589,1536, 1450, 1291, 1158, 758, 694 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za CmHhNO2x1/5 H2O (M=315,238 g/mol): 73.48 %C; 5.02 %H; 6.12 %N. Izmerjeno: 73.65 %C; 5.16 %H; 6.05 %N.
Temperatura tališča: 255-258°C.
PRIMER 22: N-(2-{[2-(2-naftilsulfonil)hidrazono]metil}fenil)benzamid
N-(2-formilfenil)benzamid (100 mg (0,444 mmol)) raztopimo v 30 mL absolutnega etanola in dodamo K2CO3 (62 mg (0,444 mmol)) ter 2-naftalensulfonohidrazinijev klorid (115 mg (0,444 mmol)). Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi vrenja 5 ur. Potem odparimo topilo pod znižanim tlakom, ostanku v bučki pa dodamo 20 mL EtOAc. Organsko fazo spiramo z 10% citronsko kislino (15 mL), nasičeno raztopino NaHCO3 (15 mL), prečišeno vodo (15 mL) in nasičeno raztopino NaCl (15 mL). Nato organsko fazo sušimo pol ure z Na2SO4 in odparimo topilo pod znižanim tlakom. Surovi produkt prekristaliziramo iz etanola.
Izkoristek: 49,6%
Elementna sestava: C24H19N3O3S
M=429,492 g/mol ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.07 (t, IH, J=7.5 Hz, Ar-H), 7.15-7.29 (m, 3H, Ar-H), 7.35 (d, IH, J=7.9 Hz, Ar-H), 7.47-7.67 (m, 7H, Ar-H), 7.90-7.98 (q, 2H, J=9,l Hz, Ar-H), 7.95 (s, IH, CH=N-NH), 8.31-8.41 (m, 2H, Ar-H), 10.04 (s, IH, NH-CO), 10.98 (s, IH, =NNH-SO?) ppm.
MS (ΕΙ): m/z (%): 429 (M+, 47), 105 (100).
IR (KBr): v 3426,1674, 1608,1576, 1518, 1441, 1350, 1162, 895, 754, 708, 554 cm'1. Temperatura tališča: 202-205°C.
PRIMER 23:2-(3-nitrobenziloksi)benzaldehid
2-Hidroksibenzaldehid (242 mg (4,17 mmol)) in 3-nitrobenzilklorid (357 mg (2,082 mmol)) raztopimo v THF in med mešanjem dodamo trietilamin (0,35 mL) ter kalijev fluorid (242 mg (4,17 mmol)). Reakcijsko zmes segrevamo 12 ur ter nato uparimo pod znižanim tlakom. Trden zaostanek prelijemo z etilacetatom (50 mL) in spiramo z 10% vodno raztopino citronske kisline (2x1 OmL), nasičeno vodno raztopino NaHCCL (2x10 mL) ter z nasičeno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Spojino čistimo z kolonsko kromatografijo Mf: (heksan/etilacetat=4/1).
Izkoristek: 87,2 %
Elementna sestava: C14H11NO4
M=257,25 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):5 5.45 (s, 2H, Ar-CH2), 7.09-7.17 (t, J=7.49 Hz, IH, Ar-H), 7.30-7.37 (d, J=8.39 Hz, IH, Ar-H), 7.63-7.79 (m, 3H, Ar-H), 7.98-8.04 (d, J=7.71 Hz, IH, Ar-H), 8.18-8.25 (d, J=8.10 Hz, IH, Ar-H), 8.40 (s, IH, Ar-H), 10.45 (s, IH, Ar-CHO) ppm. MS El: m/z(%): 257 (M+, 10), 136 (100)
IR (KBr): 3452, 1679,1599, 1528, 1461, 1350,1238,1025, 802, 730 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C14H11NO4: 65.37 %C; 4.31 %H; 5.44 %N. Izmerjeno: 65.15 %C; 4.46 %H; 5.47 %N.
Temperatura tališča: 120-122°C.
PRIMER 24: N'-(2-(3-nitrobenziloksi)benziliden)naftalen-2-sulfonohidrazid
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (185 mg (0,717 mmol)) suspendiramo v raztopini 2-(3nitrobenziloksi)benzaldehida (180 mg (0,700 mmol)) in trietilamina (1 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCC>3 (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 80,0 %.
Elementna sestava: C24H19N3O5S
M=461,50 g/mol xH-NMR(300 MHz, DMSO-d6):5 5.18 (s, 2H, ArCIL), 6.79-6.86 (d, >8.26 Hz, 2H, Ar-H), 7.18-7.27 (t, >7.72 Hz, IH, Ar-H), 7.45-7.53 (dd, J,=7.93 Hz, J2=l.45 Hz, IH, Ar-H), 7.657.81 (m, 3H, Ar-H), 7.81-7.89 (d, >7.88 Hz, IH, Ar-H), 7.91-7.98 (dd, J,=8.71 Hz, J2=1.79 Hz, IH, Ar-H), 8.02 (s, IH, Ar-H), 8.06-8.12 (d, >7.66 Hz, IH, Ar-H), 8.14-8.27 (m, 4H, ArH), 8.70 (s, IH, Ar-CH=), 10.18 (s, IH, SO2NHN) ppm.
MS FAB: m/z(%): 462 (MH+, 58), 154 (100)
IR (KBr): 3058, 1621,1534, 1350, 1266, 1171, 1073, 915, 815, 755, 661, 545 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za C24H19N3O5S: 62.46 %C; 4.15 %H; 9.11 %N. Izmerjeno: 63.09 %C, 4.26 %H, 9.00 %N.
Temperatura tališča: 133-134°C.
PRIMER 25: 2-formilfenil-4-nitrobenzenesulfonat
Salicilaldehid (560 mg (4,586 mmol)) in trietilamin (0,8 mL) raztopimo v 30 mL THF ter na ledu dodamo 4-nitrobenzen-l-sulfonilklorid (1,016 g (4,584 mmol)). Po 3 urah uparimo topilo ter dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10% vodno raztopino citronske kisline (2xl0mL), nasičeno vodno raztopino NaHCCL (2><10 mL) ter z nasičeno raztopino NaCI (2x10 mL). Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Spojino prekristaliziramo iz dietiletra.
Izkoristek: 68,1 %
Elementna sestava: CnHpNOgS
M=307,28 g/mol 'H-NMRiSOO MHz, CDC13):6 7.20 (dd, Ji=8.18 Hz, J2=0.87 Hz, IH, Ar-H), 7.45-7.54 (t, >7.55 Hz, IH, Ar-H), 7.60-7.69 (ddd, Ji=8.17 Hz, J2=7.57 Hz, J3=1.85 Hz, IH, Ar-H), 7.917.97 (dd, J,=7.69 Hz, J2=l.82 Hz, IH, Ar-H), 8.10-8.16 (d, Jab=8.91 Hz, 2H, Ar-H), 8.408.47 (d, Jab=8.90 Hz, 2H, Ar-H), 10.09 (s, IH, Ar-CHO) ppm.
MS FAB: m/z(%): 308 (MH+, 100).
IR (KBr): 3104, 2869, 1694, 1597, 1531, 1381, 1192, 1089, 899, 804, 603 cm'1.
Temperatura tališča: 117-119°C.
PRIMER 26: 2-((2-(naftalen-2-ilsuIfonil)hidrazono)metil)fenil 4-nitrobenzenesulfonat
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (168 mg (0,651 mmol)) suspendiramo v raztopini 2formilfenil 4-nitrobenzenesulfonata (200 mg (0,651 mmol)) in trietilamina (0,1 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCCb (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 80,1 %
Elementna sestava: C23H17N3O7S2
M=511,54g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):5 7.03-7.09 (dd, Ji=7.99 Hz, J2=1.22 Hz, IH, Ar-H), 7.317.39 (td, Ji=7.38 Hz, J2=l.01 Hz, IH, Ar-H), 7.39-7.46 (td, J,=7.65 Hz, J2=2.10 Hz, IH, ArH), 7.63-7.75 (m, 3H, Ar-H), 7.81-7.87 (dd, Ji=8.69 Hz, J2=l.86 Hz, IH, Ar-H), 7.90 (s, IH, Ar-H), 8.00-8.06 (d, Ji=7.49 Hz, IH, Ar-H), 8.06-8.16 (m, 3H, Ar-H), 8.18-8.24 (dd, Ji=7.26 Hz, J2=l.76 Hz, IH, Ar-H), 8.40-8.45 (d, J=8.94 Hz, 2H, Ar-H), 8.55 (s, IH, Ar-CH=), 11.80 (s, IH, SO2NHN=) ppm.
MS FAB: m/z(%):512 (MH+, 19), 57 (100)
IR (KBr): 3203, 1603, 1531, 1358, 1162, 1061,959, 877, 761 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C23H17N3O7S2: 54.01 %C; 3.35 %H; 8.21 %N. Izmerjeno: 54.29 %C; 3.52 %H; 8.02 %N.
Temperatura tališča: 145-148°C.
PRIMER 27:3-(3-nitrobenziloksi)benzaldehid
3-hidroksibenzaldehid (224 mg (1,834 mmol)) in 3-nitrobenzilklorid (315 mg (1,837 mmol)) raztopimo v 10 mL THF in med mešanjem dodamo trietilamin (0,5 mL) ter kalijev fluorid (260 mg (4,48 mmol)). Reakcijsko zmes segrevamo v inertni atmosferi 12 ur ter nato uparimo pod znižanim tlakom. Trden zaostanek prelijemo z etilacetatom (50 mL) in spiramo z 10% vodno raztopino citronske kisline (2x1 OmL), nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) ter z nasičeno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Spojino prekristaliziramo iz dietiletra.
Izkoristek: 90,3 %
Elementna sestava: Ci4HnNO4
M=257,25 g/mol *H-NMR(300 MHz, CDC13):0 5.25 (s, 2H, Ar-CH2), 7.25-7.34 (m, IH, Ar-H), 7.46-7.56 (m, 3H, Ar-H), 7.57-7.66 (t, J=7.93 Hz, IH, Ar-H), 7.76-7.84 (d, J=7.35 Hz, IH, Ar-H), 8.19-8.26 (d, IH, Ar-H), 8.261 (s, IH, Ar-H), 10.01 (s, IH, Ar-CHO) ppm.MS El: m/z(%): 285 (MH+, 100)
MS El: m/z(%):257 (M+, 20), 136 (100)
IR (KBr): 2721,1692,1595,1525,1345,1262,1037, 785, 727,662.
Temperatura tališča: 112-115°C
PRIMER 28: N’-(3-(3-nitrobenziloksi)benziliden)naftalen-2sulfonohidrazidnitrobenzcnesulfonat
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (201 mg (0,777 mmol)) suspendiramo v raztopini 3-(3nitrobenziloksi)benzaldehida (200 mg (0,778 mmol)) in trietilamina (0,15 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2χ10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 80,0 %
Elementna sestava: C24H19N3O5S
M=461,50 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):5 5.14 (s, 2H, Ar-CH2), 6.95-7.01 (ddd, Ji=8.26 Hz, J2=2.60 Hz, J3=0.84 Hz, IH, Ar-H), 7.11-7.16 (d, J=7.59 Hz, IH, Ar-H), 7.22-7.32 (m, IH, Ar-H), 7.52-7.69 (m, 3H, Ar-H), 7.71-7.79 (m, 2H, Ar-H), 7.85-8.01 (m, 5H, Ar-H), 8.17-8.22 (dd, >8.17 Hz, J2=l .32 Hz, IH, Ar-H), 8.31 (s, IH, Ar-H), 8.58 (s, IH, Ar-CH=) ppm MS FAB: m/z(%):462 (MH+, 4), 55 (100)
IR (KBr): v 3226, 1574,1524, 1354, 1354, 1299, 1164, 1063, 977, 823, 756, 671 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za C24H19N3O5S: 62.46 %C; 4.15 %H; 9.11 %N. Izmerjeno: 62.58 %C; 4.19 %H; 9.05 %N.
Temperatura tališča: 156-158°C.
PRIMER 29: 2-formilfenil 3-nitrobenzenesulfonat
Salicilaldehid (1,109 g (9,08 mmol)) in trietilamin (1,9 mL) raztopimo v 30 mL THF ter na ledu počasi dodajamo 3-nitrobenzen-l-sulfonilklorid (2,012 g (9,078 mmol)). Po 3 urah uparimo topilo ter dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10% vodno raztopino citronske kisline (2xl0mL), nasičeno vodno raztopino NaHCCh (2x10 mL) ter z nasičeno raztopino NaCI (2x10 mL). Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Spojino čistimo s prekristalizacijo iz diteileter/etilacetata.
Izkoristek: 57,1 %
Elementna sestava: C13H9NO6S
M=307,28 g/mol 1H-NMR(300 MHz, CDC13):<5 7.35-7.41 (dd, Ji=8.23 Hz, J2=0.77 Hz, IH, Ar-H), 7.45-7.53 (t, >7.55 Hz, IH, Ar-H), 7.61-7.70 (ddd, Jj=8.24 Hz, J2=7.57 Hz, J3=l.83 Hz, IH, Ar-H), 7.66-7.82 (m, IH, Ar-H), 7.88-7.93 (m, 2H, Ar-H), 7.93-7.99 (dd, Ji=7.70 Hz, J2=l.80 Hz, IH, Ar-H), 7.99-8.05 (d, >7.69 Hz, IH, Ar-H), 10.25 (s, IH, Ar-CHO) ppm.
MS FAB: m/z(%): 308 (MH+, 22), 55 (100)
IR (KBr): 3100, 2884, 2765, 1702, 1604, 1542, 1380, 1194, 1086, 873, 785, 588 cm’1. Temperatura tališča: 103-104 °C.
PRIMER 30: 2-((2-(naftalen-2-il-sulfonil)hidrazono)metil)fenil 2-nitrobenzenesulfonat
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (199 mg (0,769 mmol)) suspendiramo v raztopini 2formilfenil 2-nitrobenzenesulfonata (237 mg (0,771 mmol)) in trietilamina (0,12 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCCb (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 45,6 %
Elementna sestava: C23H17N3O7S2
M=511,54 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.03-7.10 (dd, Ji=7.84 Hz, J2=1.46 Hz, IH, Ar-H), 7.337.48 (m, 2H, Ar-H), 7.66-8.10 (m, 9H, Ar-H), 8.10-8.27 (m, 3H, Ar-H), 8.55 (s, IH, Ar-CH=), 11.88 (s, IH, SO2NHN)ppm.
MS FAB: m/z(%): 512 (MH+, 45), 154 (100)
IR (KBr): v 3197, 1545, 1364,1163,869, 778, 658 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C23H17N3O7S2: 54.01 %C; 3.35 %H; 8.21 %N. Izmerjeno: 54.18 %C; 3.54 %H; 7.95 %N.
Temperatura tališča: 68-70°C.
PRIMER 31: 2-formilfenil 3-nitrobenzenesulfonat
Salicilaldehid (1,027 g (8,41 mmol)) in trietilamin (1,8 mL) raztopimo v 30 mL THF ter na ledu počasi dodajamo 3-nitrobenzen-l-sulfonilklorid (1,863 g (8,406 mmol)). Po 3 urah uparimo topilo ter dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10% vodno raztopino citronske kisline (2xl0mL), nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) ter z nasičeno raztopino NaCl (2x10 mL). Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Spojino čistimo z kolonsko kromatografijo; Mf: (heksan/etilacetat=4/l).
Izkoristek: 57,1 %
Elementna sestava: C13H9NO6S
M=307,28 g/mol ^-NMRPOO MHz, CDC13):5 7.21-7.28 (m, IH, Ar-H), 7.44-7.52 (t, J=7.55 Hz, IH, Ar-H),
7.60-7.67 (td, Ji=7.80 Hz, J2=l.80 Hz, IH, Ar-H), 7.79-7.87 (t, J=8.08 Hz, IH, Ar-H), 7.8847
7.95 (dd, Ji=7.69 Hz, J2=l.81 Hz, IH, Ar-H), 8.20-8.27 (ddd, Ji=7.89 Hz, J2=1.62 Hz,
J3=l. 10 Hz, IH, Ar-H), 8.54-8.61 (ddd, Ji=8.15 Hz, J2=2.12 Hz, J3=0.96 Hz, IH, Ar-H), 8.718.76 (t, J=1.93 Hz, IH, Ar-H), 10.07 (s, IH, Ar-CHO) ppm.
MS FAB: m/z(%): 308 (MH+, 14), 55 (100)
IR (KBr): 3093, 1694, 1603, 1532, 1350, 1202, 1065, 860, 717, 628, 554 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C13H9NO6S: 50.81 %C; 2.95 %H; 4.56 %N. Izmerjeno: 50.98 %C; 3.01 %H; 4.58 %N.
Temperatura tališča: 85-86 °C.
PRIMER 32: 2-((2-(naftalen-2-ilsulfonil)hidrazono)metil)fenil 3-nitrobenzenesulfonat
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (179 mg (0,694 mmol)) suspendiramo v raztopini 2formilfenil-3-nitrobenzensulfonata (237 mg (0,771 mmol)) in trietilamina (0,2 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 45,6 %
Elementna sestava: C23Hi7N3O7S2
M=511,54 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):b 7.11-7.18 (dd, Jj=8.04 Hz, J2=l .22 Hz, IH, Ar-H), 7.327.49 (m, 2H, Ar-H), 7.65-7.75 (m, 3H, Ar-H), 7.77-7.88 (m, 2H, Ar-H), 8.03-8.09 (d, J=7.59 Hz, IH, Ar-H), 8.10-8.19 (m, 2H, Ar-H), 8.19-8.25 (d, J=7.45 Hz, IH, Ar-H), 8.35-8.45 (m, 2H, Ar-H), 8.52-8.56 (d, J=1.42 Hz, IH, Ar-CH=), 11.79 (s, IH, SO2NHN=) ppm.
MS FAB: m/z(%): 512 (MET, 23), 154 (100)
IR (KBr): v 3165, 2897, 1604, 1527, 1448,1329, 1194, 1060, 971, 893, 779, 658, 582 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za C23Hi7N3O7S2: 54.01 %C; 3.35 %H; 8.21 %N. Izmerjeno: 54.24 %C; 3.47 %H; 8.19 %N.
Temperatura tališča: 145-148°C.
PRIMER 33: 4-((2-formilfenoksi)metil)benzonitril
Zmes 1,328 g (10,875 mmol) salicilaldehida in 2,132 g (10,875 mmol) 4bromometilbenzonitrila raztopimo v acetonu in med mešanjem dodamo 2,00 g (14,47 mmol) kalijevega karbonata. Reakcijsko zmes segrevamo v inertni atmosferi 12 ur ter nato uparimo pod znižanim tlakom. Trden zaostanek prelijemo z 100 mL etilacetata in spiramo z 2*20mL 10% vodne raztopine citronske kisline, 2x20 mL nasičene vodne raztopine NaHCCb ter z 2x20 mL nasičene vodne raztopine NaCI. Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo. Spojino očistimo s prekristalizacijo iz etra.
Izkoristek: 75,6%
Elementna sestava: Ci5HnNO2
M=237,26 g/mol 1H-NMR(300 MHz, CDC13): δ 5.19 (s, 2H, Ar-CH2), 7.22-7.28 (m, IH, Ar-H), 7.44-7.52 (m, 3H, Ar-H), 7.53-7.59 (d, Jab=8.38 Hz, 2H, Ar-H), 7.67-7.73 (d, Jab=8.31 Hz, 2H, Ar-H), 9.98 (s, IH, Ar-CHO) ppm.
MS FAB: m/z(%): 237 (MH+, 49), 116 (100)
IR (KBr): 2223, 1692, 1598, 1484, 1395, 1264, 1166, 1049, 866, 783, 680, 543 cm'1. Temperatura tališča: 99-100 °C
PRIMER 34: N'-(2-(4-cianobenziloksi)benziliden)-naftalen-2-sulfonohidrazid
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (259 mg (1,000 mmol)) suspendiramo v raztopini 4-((2formilfenoksi)metil)benzonitrila (237 mg (1,000 mmol)) in trietilamina (0,15 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCCb (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 64,1 %
Elementna sestava: C25H19N3O3S
M=441,51 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):85.12 (s, IH, Ar-Clh), 6.77-6.87 (m, 2H, Ar-H), 7.19-7.27 (td, J,=7.73 Hz, J2=l.80 Hz, IH, Ar-H), 7.44-7.51 (dd, Ji=7.98 Hz, J2=1.59 Hz, IH, Ar-H), 7.55-7.81 (d, J=8.32 Hz, 2H, Ar-H), 7.68-7.80 (m, 2H, Ar-H), 7.84-7.97 (m, 4H, Ar-H), 8.058.11 (d, J=7.50 Hz, IH, Ar-H), 8.18-8.27 (t, J=8.65 Hz, 2H, Ar-H), 8.66-8.71 (d, J=1.50 Hz, IH, Ar-CH=), 10.17 (s, IH, CONHN=) ppm.
MS FAB: m/z(%): 442 (MH+, 52), 154 (100)
IR (KBr): v 3077, 2226, 1609, 1485, 1348, 1267, 1159, 1046, 899, 759, 656 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C25H19N3O3S: 68.24 %C; 4.32 %H; 9.54 %N. Izmerjeno: 68.01 %C; 4.34 %H; 9.52 %N.
Temperatura tališča: 147-150°C.
PRIMER 35: 2-(2-nitrobenziloksi)benzaldehid
Salicilaldehid (606 mg (4,962 mmol)) in 2-nitrobenzilklorid (851 mg (4,962 mmol)) raztopimo v 20 mL THF in med mešanjem dodamo trietilamin (0,9 mL) ter kalijev fluorid (577 mg (9,931 mmol)). Reakcijsko zmes segrevamo v inertni atmosferi 12 ur ter nato uparimo pod znižanim tlakom. Trden zaostanek prelijemo z etilacetatom (50 mL) in spiramo z 10% vodno raztopino citronske kisline (2xl0mL), nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) ter z nasičeno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo nato sušimo nad brezvodnim Na2SO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Spojino čistimo z kolonsko kromatografij o; Mf=Heksan/etilacetat(4/1).
Izkoristek: 12,5%
Elementna sestava: C14H11NO4
M=257,25 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):8 5.45 (s, IH, Ar-CHi), 7.09-7.17 (t, J=7.49 Hz, IH, Ar-H),
7.30-7.37 (d, J=8.38 Hz, IH, Ar-H), 7.64-7.72 (m, IH, Ar-H), 7.72-7.78 (d, Jj=7.78 Hz,
J2=2.18 Hz, 2H, Ar-H), 7.97-8.05 (d, J=7.71 Hz, IH, Ar-H), 8.18-8.25 (dd, Ji=8.10 Hz,
J2=l.57 Hz, IH, Ar-H), 8.40 (s, IH, Ar-H), 10.45 (s, IH, Ar-CHO) ppm.
MS FAB: m/z(%): 258 (MH+, 33), 136 (100)
IR (KBr): 3452, 1679, 1599, 1528, 1461, 1350, 1238, 1025, 802, 730 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C14H11NO4: 65.37 %C; 4.31 %H; 5.44 %N. Izmerjeno: 64.99 %C; 4.16 %H; 5.46 %N.
Temperatura tališča: 103-105°C.
PRIMER 36: N'-(2-(2-nitrobenziloksi)benziliden)naftalen-2-sulfonohidrazid
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (146 mg (0,564 mmol)) suspendiramo v raztopini 2-(2nitrobenziloksi)benzaldehida (145 mg (0,564 mmol)) in trietilamina (0,1 mL) v THF (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SC>4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz dietiletra/etilacetata.
Izkoristek: 68,8 %
Elementna sestava: C24Hi9N3O5S
M=461,50g/mol *H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):<5 5.47 (s, 2H, Ar-CI», 6.94-7.02 (t, >7.51 Hz, IH, ArH), 7.07-7.13 (d, >8.15 Hz, IH, Ar-H), 7.30-7.40 (dd, Ji=7.27 Hz, J2=l.57 Hz, IH, Ar-H), 7.597.75 (m, 5H, Ar-H), 7.77-7.82 (d, >4.20 Hz, 2H, Ar-H), 7.84-7.91 (dd, Ji=8.68 Hz, J2=l .87 Hz, IH, Ar-H), 7.99-8.05 (d, >7.50 Hz, IH, Ar-H), 8.09-8.23 (m, 3H, Ar-H), 8.29 (s, IH, ArH), 8.56 (s, IH, Ar-CH=), 11.603 (s, IH, Ar-H) ppm.
MS FAB: m/z(%): 462 (MH+, 17), 154 (100)
IR (KBr): v 3491, 3225, 1603, 1519,1329, 1246, 1159, 1049, 954, 745, 659, 544 cm'1. Elementna analiza: Izračunano za C24H19N3O5S: 62.46 %C; 4.15 %H; 9.11 %N. Izmerjeno: 62.62 %C; 4.20 %H; 9.05 %N.
Temperatura tališča: 174-179°C.
PRIMER 37: 3-nitrofenilsulfonohidrazid
Raztopini m-nitrofenilsulfonil klorida (2,00 g, (9,02 mmol)) v brezvodnem THF (20 ml) dodamo hidrazin monohidrat (1,1 mL) pri -15°C. Reakcijski zmesi dodamo EtOAc (60 mL) in spiramo z ledeno hladno 10% raztopino NaCI (3x30 mL). Organsko fazo sušimo z Na2SO4 pri 0°C, filtriramo in počasi ob mešanju dodajamo v heksan (200 mL) pri sobni temperaturi. Po 10 min izpade bela oborina m-nitrofenilsulfonohidrazida, ki jo odfiltriramo s presesavanjem.
Izkoristek: 78,0 %
Elementna sestava: C6H22N3O4S
M=217,20 g/mol ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (s, 2H, NB), 7.91 (t, IH, >8,0 Hz), 8.17-8.23 (m, IH, Ar-H), 8.48-8.56 (m, 2H, Ar-H), 8.72 (s, IH, NH) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 218 (MH+, 80), 154 (100).
IR (KBr): v 3353, 3263, 1608, 1527, 1355, 1171, 1073, 886, 736, 664, 574 cm'1.
Tališče: 131-133°C.
PRIMER 38: N’-(2-(4-cianobenziloksi)benziliden)-4-trifluorometilbenzil-lsulfonohidrazid
4-trifluorobenzilsulfonohidrazid (230 mg (0,905 mmol)) in 2-(4-cianobenziloksi)benzaldehid (215 mg (0,906 mmol)) raztopimo v brezvodnem EtOH (30 mL) in mešamo pri 40°C 2-3h. Raztopino ohladimo in nastalo oborino odfiltriramo.
Izkoristek: 79,2%
Elementna sestava: C23Hi8N3O3SF3
M=473,48 g/mol 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.72 (s, 2H, Ar-CH?-O), 5.31 (s, 2H, Ar-CH2-SO2), 7.04 (t, IH, >7.5 Hz, Ar-H), 7.18 (d, IH, >8,3 Hz, Ar-H), 7.40-7.46 (m, IH, Ar-H), 7.56 (d, 2H, >8.1 Hz, Ar-H), 7.67-7.79 (m, 6H, Ar-H), 7.88 (d, 2H, >8.3 Hz, Ar-H), 8.38 (s, IH, CH=N), 11.30 (s, IH, NH)ppm.
MS (FAB): m/z (%): 474 (MH+, 25), 154 (100).
IR (KBr): v 3191,2226, 1605, 1452,1325,1158, 960, 849, 755, 647 cm’1.
Elementna analiza: Izračunano za C23H18N3O3SF3: 58.35 %C; 3.83 %H; 8.87 %N.
Izmerjeno: 58.44 %C; 4.07 %H; 8.80 %N. Tališče: 190-192°C.
PRIMER 39: N'-(2-(4-cianobenziloksi)benziliden)-2-fluorobenzil-l-sulfonohidrazid
2-fluorobenzilsulfonohidrazid (200 mg (0,978 mmol)) in 2-(4-cianobenziloksi)benzaldehid (232 mg (0,978 mmol)) raztopimo v brezvodnem EtOH (30 mL) in mešamo pri 40°C 2-3h. Raztopino ohladimo in nastalo oborino odfiltriramo.
Izkoristek: 75,0%
Elementna sestava: C22H18N3O3SF
M=423,47 g/mol
Tl NMR (300 MHz, DMSO-d<i): δ 4.59 (s, 2H, Ar-CH?-OL 5.32 (s, 2H, Ar-CH2-SO2), 7.05 (t, IH, J=7.5 Hz, Ar-H), 7.12-7.24 (m, 3H, Ar-H), 7.42 (ddd, 3H, Ji=1.9 Hz, J2=4.1 Hz, J3=8.0 Hz, Ar-H), 7,69 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ar-H), 7.77 (dd, IH, Ji=l.5 Hz, J2=7.7 Hz, Ar-H), 7.89 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ar-H), 8.40 (s, IH, CH=N), 11.35 (s, IH, NH) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 424 (MH+, 40), 154 (100).
IR (KBr): v 3151, 2226, 1600, 1451, 1324, 1246, 1045, 955, 757, 555 cm1.
Elementna analiza: Izračuno za C22H18N3O3SF: 62.40 %C; 4.28 %H; 9.92 %N. Izmerjeno: 62.44 %C; 4.39 %H; 9.88 %N.
Tališče: 179-181°C.
PRIMER 40: N'-(2-(4-cianobenziloksi)benziliden)-benzil-l-sulfonohidrazid
Benzilsulfonohidrazid (100 mg (0,537 mmol)) in 2-(4-cianobenziloksi)benzaldehid (130 mg (5,48 mmol)) raztopimo v brezvodnem EtOH (30 mL) in mešamo pri 40°C 2-3h. Raztopino ohladimo in nastalo oborino odfiltriramo.
Izkoristek: 71,4%
Elementna sestava: C22H19N3O3S
M=405,48 g/mol 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.56 (s, 2H, Ar-CH2-O). 5.32 (s, 2H, Ar-CH?-SO2), 7.06 (t, IH, J=7.5 Hz, Ar-H), 7.19 (d, IH, J=8.4 Hz, Ar-H), 7.31-7.45 (m, 6H, Ar-H), 7.69 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ar-H), 7.84 (dd, IH, Jj-1.4 Hz, J2=7.8 Hz, Ar-H), 7.89 (d, 2H, J=8.1 Hz, Ar-H), 8.40 (s, IH, CH=N), 11.25 (s, IH, NH) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 406 (MH+, 55), 154 (100).
IR (KBr): v 3147, 2229, 1602, 1449, 1327, 1251, 1048, 953, 821, 695, 540 cm'1.
Elementna analiza: Izračunano za C22H19N3O3S: 65.17 %C; 4.72 %H; 10.36%N. Izmerjeno: 65.12 %C; 4.90 %H; 10.38 %N.
Tališče: 175-177°C.
PRIMER 41: N'-(2-(4-cianobenziloksi)benziliden)-3-nitrofenil-l-sulfonohidrazid
3-nitrofenilsulfonohidrazid (500 mg (2,16 mmol)) in 2-(4-cianobenziloksi)benzaldehid (546 mg (2,30 mmol)) raztopimo v brezvodnem EtOH (30 mL) in mešamo pri 40°C 2-3h. Raztopino ohladimo in nastalo oborino odfiltriramo.
Izkoristek: 80%
Elementna sestava: C21H16N4O5S
M = 436,45 g/mol
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.26 (s, 2H, Ar-CB-O), 7.00 (t, IH, J=7.5 Hz, Ar-H), 7.13 (d, IH, J=8.1 Hz, Ar-H), 7.36-7.42 (m, IH, Ar-H), 7.63-7.68 (m, 3H, Ar-H), 7.86-7.96 (m, 3H, Ar-H), 8.28-8.31 (m, IH, Ar-H), 8.35 (s, IH, CH=N), 8.49 (ddd, IH, J,=1.0 Hz, J2=2.3 Hz, J3=8.3 Hz, Ar-H), 8.58 (t, IH, J=1.9 Hz, Ar-H), 11.79 (s, IH, NH) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 437 (MH+, 25), 55 (100).
IR (KBr): v 3222, 3091, 2233, 1603, 1531, 1340, 1174, 1052, 817, 759, 668 cm’1.
Elementna analiza: Izračunano za C21H16N4O5S: 57.79%C; 3.70 %H; 12.84 %N. Izmerjeno: 57.99 %C; 3.92 %H; 12.72 %N.
Tališče: 185-187°C.
PRIMER 42: N'-(2-(4-cianobenziloksi)benziliden)-2-nitrofenil-l-sulfonohidrazid
2-nitrofenilsulfonohidrazid (300 mg (1,30 mmol)) in 2-(4-cianobenziloksi)benzaldehid (328 mg (1,38 mmol)) raztopimo v brezvodnem EtOH (30 mL) in mešamo pri 40°C 2-3h. Raztopino ohladimo in nastalo oborino odfiltriramo.
Izkoristek: 74,5%
Elementna sestava: C21H16N4O5S
M=436,45 g/mol *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.29 (s, 2H, Ar-CH?-O). 6.99 (t, IH, >7.5 Hz, Ar-H), 7.15 (d, IH, >8.3 Hz, Ar-H), 7.37-7.42 (m, IH, Ar-H), 7.63-7.69 (m, 3H, Ar-H), 7.87-7.91 (m, 4H, Ar-H), 7.99-8.07 (m, 2H, Ar-H), 8.50 (s, IH, CH=N), 12.08 (s, IH, NH) ppm.
MS (FAB): m/z (%): 437 (MH+, 35), 154 (100).
IR (KBr): v 3235,2232, 1599,1524,1452,1371,1240,1173,1032, 953, 758, 658, 589 cm’1. Elementna analiza: Izračunano za C21H16N4O5S: 57.79 %C; 3.70 %H; 12.84 %N. Izmerjeno: 57.64 %C; 3.88 %H; 12.96 %N
Tališče: 207-210°C
PRIMER 43: Metil 2-(3-((2-(naftalen-2-ilsulfonil)hidrazono)metil)fenoksi)benzoat
2-Naftalensulfonilhidrazinijev klorid (97.6 mg (0.378 mmol)) suspendiramo v raztopini metil 2-(3-formilfenoksi)benzoata (97 mg (0,379 mmol)) in trietilamina (0,1 mL) v THF-u (10 mL) ter mešamo 12 ur pri sobni temperaturi. Nato k reakcijski zmesi dodamo etilacetat (50 mL) in spiramo z 10 % raztopino citronske kisline (2x10 mL), z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2x10 mL) in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (2x10 mL). Organsko fazo sušimo z brezvodnim Na2SO4 ter filtriramo. Topilo uparimo pod znižanim tlakom ter prekristaliziramo iz etra/etilacetata.
Izkoristek: 63,1 %
Elementna sestava: C25H20N2O5S
Mr=460.51 g/mol 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):b 3.65 (s, 3H, COOCH3), 6.90-6.96 (dd, Ji = 7.62 Hz, «/2=1-99 Hz, IH, Ar-H), 7.03-7.10 (m, 2H, Ar-H), 2.24-7.31 (d, >7.70 Hz, IH, Ar-H), 7.317.40 (t, >7.71 Hz, 2H, Ar-H), 7.56-7.65 (td, J,=8.15 Hz, J2=l.69 Hz, IH, Ar-H), 7.65-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.76-7.83 (dd, Jx=8.68 Hz, J2=l.75 Hz, IH, Ar-H), 7.85-7.92 (m, 2H, Ar-H),
8.01-8.07 (d, J=7.56 Hz, IH, Ar-H), 8.07-8.12 (d, J=8.74 Hz, IH, Ar-H), 8.13-8.20 (d, J=7.54 Hz, IH, Ar-H), 8.50 (s, IH, Ar-CH=), 11.63 (s, IH, SO2NHN=) ppm.
MS FAB: m/z(%):461 (MH+, 85), 154 (100)
IR (KBr); v 3145,1722,1571,1482,1360,1253,1158,1046,917, 749,686, 545 cm’1. Elementna analiza: Izračunano za C25H2ON2O5S: 65.21 %C; 4.38 %H; 6.08 %N. Izmerjeno: 64.97 %C; 4.46 %H; 6.20 %N.
Temperatura tališča: 151-155°C

Claims (5)

1. Novi arilsulfonohidrazidni derivati in njihovi analogi s splošno formulo (I) v kateri pomenijo:
R1 ostanek, ki je lahko nesubstituiran, mono, di,...substituiran fenil ali policiklični aromat ali petčlenski oziroma šestčlenski aromatski obroč z enim ali več heteroatomi kot je prikazano v spodnji formuli kjer so R3, R4, R5, R6 in R7 = H, normalni ali razvejan alkil (Ci-Ce), OH, NH2, SH, NO2,
SO2NH2, SOCH3, SO2CH3, CF3, F, Cl, Br. I, NHCOCH3, YR13, R3, R4, R5, R6 in R6 lahko tvorijo tudi dodatni karbociklični ali heterociklični obroč z 1,2 ali več heteroatomi, kjer je Y = O, S, NH in R = normalni ali razvejan alkil (C 1 -C3);
in je R2 nesubstituiran ali mono, di,... polisubstituiran fenil, benzil, policiklični aromat ali petčlenski ozorima šestčlenski heteroaromat; kjer je nekaj predstavnikov predstavljenih s formulo,
R8 kjer so R8, R9, R10, R11 in R12 = H, normalni ali razvejan alkil (C|-C6), OH, NH2, SH, NO2, SO2NH2, SOCH3, SO2CH3, CF3, F, Cl, Br, 1, NHCOCH3, YR13, R8, R9, R10, R11 in R12 lahko tvorijo tudi dodatni karbociklični ali heterociklični obroč z 1,2 ali več heteroatomi, kjer je Y = O, S, NH in R13 = normalni ali razvejan alkil (C, -C3);
in je X ostanek s formulo: -OCH2-, -NHCO-, -CONH, -OSO2-, -COO-, -OOC-, -0-, -S-, -NH.
2. Metode za sintezo spojin, ki ustrezajo splošni formuli 1, kjer derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -OCH2- pripravimo tako, da ustrezno substituiran hidroksibenzaldehid s formulo (II) v prisotnosti KF in K2CO3 ali KF in trietilamina ali KF in N-metilmorfolina pretvorimo z ustrezno substituiranim benzilkloridom, arilmetilkloridom ali heteroarilmetilkloridom s formulo (III) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), ali z ustrezno substituiranim benzilbromidom, arilmetilbromidom ali heteroarilmetilkloridom s formulo (IV) (IV) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v spojino s formulo (V) kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) kjer imajo R8, R9, R10. R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (VII),
R1
O
1 2 kjer imata R in R enak pomen kot v formuli (I);
derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (1), kjer je X = -OSO2- pripravimo tako, da ustrezno substituiran hidroksibenzaldehid s formulo (II) presnovimo s substituiranim aril- ali heteroarilsulfonilkloridom s formulo (VIII) (VIII)
SO2CI kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (X),
R2 (X) kjer imata R'in R2 enak pomen kot v formuli (I);
derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -NHCO- pripravimo tako, da ustrezno substituiranemu nitrobenzaldehidu s formulo (XI) z vicinalnimi alifatskimi ali karbocikličnimi dioli zaščitimo formilno skupino, pri čemer nastane dioksolanski derivat (XII), ki ga s katalitičnim hidrogeniranjem in uporabo ustreznega benzoilklorida s formulo (XIII) ali kislinskega klorida aril oziroma heteroaril karboksilne kisline (ΧΙΠ) presnovimo v spojino (XIV),
R1 (XIV) kjer ima R1 * * * enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12enak pomen kot v formuli (I). pretvorimo do spojine (XV), (XV)
1 9 kjer imata R in R enak pomen kot v formuli (I);
derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -CONH- pripravimo tako, da ustrezno substituiran karboksibenzaldehid s formulo (XVI) z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XVII),
R2 (XVII) kjer ima R2 enak pomen kot v formuli (I);
nato spojino (XVII) z ustreznim anilinskim, arilaminskim ali heteroarilaminskim derivatom s forumulo (XVIII) (XVIII) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v prisotnosti EDC in HOBT ali DCC, DPPA, BOP pretvorimo v spojino s formulo (XIX) R1 °^.NH o
kjer imata R'in R2 enak pomen kot v formuli (I);
derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -COO- pripravimo tako, da ustrezno substituiran karboksibenzaldehid s formulo (XVI) z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI)
R8
R11 kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (I), pretvorimo do spojine (XVII).
(XVII)
R2
Λ kjer ima R enak pomen kot v formuli (I), nato spojino (XVII) z ustrezno substituiranim fenolom s formulo (XX) (XX) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I).
v prisotnosti EDC in HOBT ali DCC, DPPA, BOP pretvorimo v spojino s formulo (XXI) R1 <xxi)
N-NH \
-R2
O'
I 9 kjer imata R in R enak pomen kot v formuli (I);
derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I), kjer je X = -OOC- pripravimo tako, da ustrezno substituiran hidroksibenzaldehid s formulo (II) (Π) v prisotnosti EDC in HOBT ali DCC, DPPA, BOP presnovimo z ustrezno substituirano benzojsko kislino, aromatsko ali heteroaromatsko kislino s formulo (XXII) (XXII) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), ali z ustrezno substituiranim benzoilkloridom ali kislinskim kloridom aril- ali heteroarilkarboksilne kisline s formulo (XIII) (XIII) kjer imajo R3, R4, R5, R6 in R7 enak pomen kot v formuli (I), v spojino s formulo (XXIII) kjer ima R1 enak pomen kot v formuli (I), ki ga z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) kjer imajo R8, R9, R10, R11 in Rl2enak pomen kot v formuli (I). pretvorimo do spojine (XXIV), kjer imata R*in R2 enak pomen kot v formuli (I);
derivate arilsulfonohidrazida s splošno formulo (I). kjer je X = -O- pripravimo iz ustrezno substituiranih fenoksibenzaldehidov, ariloksibenzaldehidov heteroariloksibenzaldehidov s formulo (XXV), ali
CHO (XXV) kjer ima R'enak pomen kot v formuli (I), kijih z ustreznim aril-, arilalkil-, ali heteroaril- sulfonohidrazidom s formulo (VI) kjer imajo R8, R9, R10, R11 in R12 enak pomen kot v formuli (1), pretvorimo do spojine (XXVI), kjer imata R!in R2 enak pomen kot v formuli (I);
3. Uporabo spojin s splošno formulo I za pripravo zdravilnih pripravkov za zdravljenje okužb z mikroorganizmi,
4. Farmacevtske pripravke, ki vsebujejo spojine s formulo I in ustrezne pomožne snovi
5. Farmacevtske pripravke, ki vsebujejo spojine s splošno formulo I, zajete v zahtevku I, ki se uporabljajo za inhibicijo encimov MurC in MurD.
SI200600094A 2006-04-13 2006-04-13 NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD SI22254A (sl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600094A SI22254A (sl) 2006-04-13 2006-04-13 NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD
EP07468004A EP1845083A3 (en) 2006-04-13 2007-04-11 New arylsulfonohydrazide inhibitors of enzymes MurC and MurD

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600094A SI22254A (sl) 2006-04-13 2006-04-13 NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI22254A true SI22254A (sl) 2007-10-31

Family

ID=38349493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200600094A SI22254A (sl) 2006-04-13 2006-04-13 NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP1845083A3 (sl)
SI (1) SI22254A (sl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI252847B (en) 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
EP1877048A1 (en) 2005-04-15 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
SG174087A1 (en) 2006-08-21 2011-09-29 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for treating proliferative disorders
EP2076254A2 (en) 2006-08-31 2009-07-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US8093425B2 (en) 2007-04-30 2012-01-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
US8703749B2 (en) 2009-12-07 2014-04-22 Roberto Testi Compositions and methods for treating Friedreich's Ataxia
CN109651310B (zh) * 2018-12-26 2022-07-22 华南师范大学 一种n-呋喃酮基芳基磺酰肼类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4037003A1 (de) * 1990-05-30 1991-12-05 Bayer Ag Substituierte azine
US7026339B2 (en) * 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1845083A3 (en) 2009-12-30
EP1845083A2 (en) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI22254A (sl) NOVI ARILSULFONOHIDRAZIDNI INHIBITORJI ENCIMOV MurC IN MurD
US3705185A (en) N-aroyl sulfonamides
JP6605731B2 (ja) モノスルホン酸フェニルテトラゾール化合物及び用途
Kutty et al. Design, synthesis, and evaluation of fimbrolide–nitric oxide donor hybrids as antimicrobial agents
RU2402530C2 (ru) Индолин-сульфонамидные соединения
WO2015181380A1 (en) Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
Finn et al. Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
Fioravanti et al. Tranylcypromine‐Based LSD1 Inhibitors: Structure‐Activity Relationships, Antiproliferative Effects in Leukemia, and Gene Target Modulation
WO2011089995A1 (ja) ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたｈｄａｃ８阻害剤
Wutz et al. Photochromic histone deacetylase inhibitors based on dithienylethenes and fulgimides
KR20080035571A (ko) 신규 약학적 화합물들
PH12021551236A1 (en) N-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)arylcarboxamides or salts thereof, preparation methods, herbicidal compositions and uses thereof
Pietka-Ottlik et al. Synthesis of new alkylated and methoxylated analogues of ebselen with antiviral and antimicrobial properties
Iqbal et al. Synthesis, Antimicrobial and Anti‐HIV Activity of Some Novel Benzenesulfonamides Bearing 2, 5‐Disubstituted‐1, 3, 4‐Oxadiazole Moiety
Cui et al. Synthesis and bioactivity of novel carvacrol and thymol derivatives containing 5-phenyl-2-furan
Yadav et al. Synthesis, anti-HIV, antimicrobial evaluation and structure activity relationship studies of some novel benzimidazole derivatives
CN1033389C (zh) 生物杀伤组合物
KR102055369B1 (ko) 신규한 3/4-((치환된 벤즈아미도페녹시)메틸)-n-히드록시 벤즈아미드/프로펜아미드 화합물 및 이의 용도
Thomas et al. Synthesis and antimicrobial activity of N-[2-(aryl/substituted aryl)-4-oxo-1, 3-thiazolidin-3-yl] pyridine-4-carboxamide
HU200894B (en) Fungicixe compositions containing benzothiazinone derivatives as active components and process for producing these compounds
Mashelka et al. Synthesis of some novel 4-substituted coumarins having potential biological activity (Part III)
Scozzafava et al. Antimycobacterial Activity of 3, 4-dichlorophenyl-ureas, N, N-diphenyl-ureas and Related Derivatives
WO2021206787A1 (en) Novel n-aryl oxamic acids
JP6037396B2 (ja) セリンラセマーゼ阻害剤
Kaur et al. Thiadiazole as an antimicrobial scaffold

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20060811

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100104