NO166180B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av ace-inhiberende forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av ace-inhiberende forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO166180B
NO166180B NO863457A NO863457A NO166180B NO 166180 B NO166180 B NO 166180B NO 863457 A NO863457 A NO 863457A NO 863457 A NO863457 A NO 863457A NO 166180 B NO166180 B NO 166180B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
dihydro
product
Prior art date
Application number
NO863457A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863457D0 (no
NO863457L (no
NO166180C (no
Inventor
Roger Charles Brown
David Hulme Robinson
John Dixon
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858521697A external-priority patent/GB8521697D0/en
Priority claimed from GB858524932A external-priority patent/GB8524932D0/en
Priority claimed from GB858530143A external-priority patent/GB8530143D0/en
Priority claimed from GB868609793A external-priority patent/GB8609793D0/en
Priority claimed from GB868612060A external-priority patent/GB8612060D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO863457D0 publication Critical patent/NO863457D0/no
Priority claimed from SU874202059A external-priority patent/RU1804458C/ru
Publication of NO863457L publication Critical patent/NO863457L/no
Priority to NO873618A priority Critical patent/NO166181C/no
Publication of NO166180B publication Critical patent/NO166180B/no
Publication of NO166180C publication Critical patent/NO166180C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser, nemlig ACE-inhiberende forbindelser.
En rekke forskjellige angiotensinomdannende enzym (ACE)-inhibitorer er kjente, f.eks. fra fransk patent 2.372.804 og europeisk patent 0012401.
Man har nå funnet et gruppe forbindelser som har fordelaktige egenskaper, f.eks. som ACE-inhibitorer.
De nye terapeutisk aktive forbindelsene som fremstilles, har formelen:
hvor
Y er S, 0 eller NR9,
n er 0 eller 1,
Rg er hydrogen eller alkyl Ci_iq,
R3 er hydrogen, alkyl C1_ 1Ql cykloalkyl C3_10, CF3, SR10' pyridinyl, morfolinyl, furanyl, NR4R5, fenyl eller fenylalkyl C7-I2» naftalenyl, adamantyl, idet den heterocykliske gruppen
og hvilken som helst fenylgruppe eventuelt er substituert med alkyl Ci_6, halogen, alkoksy C^_f,, CF3, SR5, NR7<R>11 eller hydroksy,
Rfc, R7 og Rn, som kan være like eller forskjellige, hver
er hydrogen eller alkyl Ci_i<q,>
<R>i0 er alkyl Ci_i0, og
D er ZCHR-,
R er hydrogen, alkyl Ci_iq eller alkyl C^_( 3 substituert med NR2,
Z er R2CH(C00H)NH- eller RiSCH2-,
Ri er hydrogen eller RgCO-,
I?4, R5 og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl Cj^q eller fenyl, og
R2 er alkyl Cj__^Q eller fenylalkyl Cy_i2»
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav.
Disse forbindelsene md formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man:
a) omsetter en forbindelse med formelen:
eller et salt, ester, amid, tautomer eller beskyttet derivat derav, hvor R3, Y og n har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor D har den ovenfor angitte betydning, og X er en avspaltningsgruppe, b) fjerner en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel I hvor en eller flere av amino- eller karboksyl-syregruppene er beskyttet, c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor det asymmetriske karbonatomet i den Y-holdige heterocykliske
ringen er i S-konfigurasjonen, ved omsetning av en til-
svarende forbindelse hvor nevnte karbonatom er i R-konfigurasjonen, med en base under vannfrie betingelser,
d) omsetter en forbindelse med formel II, med en forbindelse med formelen:
hvor D har den ovenfor angitte betydning,
e) fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I ved behandling av en forbindelse med
formel I eller et salt, en ester eller et amid derav,
med en passende syre, base eller salt,
og, om ønsket eller nødvendig, fjerner beskyttelsesgruppen fra den resulterende forbindelse, eller omdanner en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav eller vice versa.
I metode a) kan gruppen X være halogen, f.eks. brom eller klor. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetonitril, ved en temperatur på 0—100°C, fortrinnsvis ved ca. 30°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av trietylamin eller polyvinylpyridin.
I metode b) kan den beskyttende gruppen være en hvilken som helst hensiktsmessig beskyttende gruppe som vanligvis anvendes i peptidsyntese og kan fjernes ved bruk av teknikker som er alminnelig benyttet i peptidsyntese. Således er karboksybeskyttende grupper som kan benyttes, alkoksy C^.^,, som kan være en rettkjedet eller forgrenet alkoksy, f.eks. t-butyloksy; eller fenylalkoksy C7- i2> f-eks. benzyloksy. Disse gruppene kan fjernes ved hydrolyse, slik som basisk hydrolyse, f.eks. ved bruk av vandig metanolisk natrium-hydroksyd; eller spalting ved bruk f.eks. av trifluoreddik-syre; eller ved hydrogenering f.eks. ved bruk av palladium på trekull. Aminobeskyttende grupper som kan nevnes, omfatter alkyloksykarbonyl C2_7, f.eks. t-butyloksykarbonyl eller fenylalkyloksykarbonyl Cg_i3, f.eks. benzyloksykarbonyl. Det er foretrukket å benytte utgangsmaterialer hvori karboksy-gruppene er beskyttet.
Reaksjonen i metode c) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetonitril, ved en temperatur fra 0°C til kokepunktet for oppløsnlngsmld-delet, fortrinnsvis ved 20-30°C. Reaksjonen kan utføres under vannfrie betingelser, f.eks. i nærvær av molekylarsikter og i nærvær av en base, f.eks. pyrrolidin.
I reaksjonen i metode d) kan hvilke som helst konvensjonelle peptidsyntesemetoder benyttes.
Reaksjonen kan omfatte dannelsen, eventuelt in situ, av et aktivert derivat av en syre, f.eks. et anhydrid- eller dicykloheksylkarbodiimidderivat. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. diklormetan eller etylacetat, ved en temperatur fra -10°C til kokepunktet for oppløsningsmiddelet, fortrinnsvis ved 0-30°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. trietylamin. Når reaksjonen omfatter dicykloheksylkarbodiimid, kan den utføres i nærvær av et aktivering-middel, f.eks. hydrosybenzotriazol.
Reaksjonen vil naturligvis variere med det spesielle aktiverte derivat som benyttes.
I metode e) kan saltene dannes ved omsetning av den frie syren, eller et salt, ester, amid eller derivat derav, eller den frie basen, eller et salt eller derivat derav, med en eller flere ekvivalenter av den passende basen eller syren. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller medium, hvori saltet er uoppløselig, eller i et oppløsningsmiddel hvori saltet er oppløselig, f.eks. etanol, tetrahydrofuran eller dietyleter, som kan fjernes i vakuum, eller ved frysetørking. Reaksjonen kan også være en metateseprosess eller den kan utføres på en ioneutvekslingharpiks.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, f.eks. natrium-og kaliumsalter; Jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium- og magnesiumsalter; salter med organiske baser, f.eks. salter med dicykloheksylamin eller N-metyl-D-glukamin; og salter med aminosyrer, f.eks. med arginin, lysin, osv. Når molekylet inneholder en basisk gruppe, kan også salter med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, metanulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre eller kamfersulfonsyre, dannes. De ikke-toksiske, fysiologiske akseptable saltene er foretrukne, skjønt andre salter er også nyttige, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.
Utgangsmaterialene for de ovenfor angitte fremgangsmåter er enten kjente eller kan fremstilles frakjente forbindelser ved bruk av konvensjonelle metoder. Forbindelsene med formel II hvori n er 0, kan således fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, hvori R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med glyoksylsyre (eller et salt, ester, amid eller beskyttet derivat derav), f.eks. i en alkanol slik som metanol, ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel II kan eksistere i den tautomere formen med formelen eller et salt, ester, amid eller beskyttet derivat derav, hvor R 3 og Y har de ovnfor angitte betydninger.
Forbindelsene med formel II, hvori n er 1, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IV eller et salt derav, med en forbindelse med formelen:
eller et salt, ester, amid eller beskyttet derivat derav, hvori X har den ovnfor angitte betydning, f.eks. i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. benzen, ved en temperatur på 0-100°C og fortrinnsvis på 0-25°C og I nærvær av en base, f.eks. 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles fra den hensiktsmessige syren eller et derivat derav ved bruk av i og for seg kjente konvensjonelle prosesser.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene for dise, kan isoleres fra deres rekajsonsblandinger ved bruk av I og for seg kjente konvensjonelle teknikker.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan frembringe forbindelsen med formel I eller et derivat derav. Oppfinnelsen omfatter også behandling av et hvilket som helst derivat fremstilt på denne måten for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller for å omdanne et derivat til et annet.
I tillegg til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan forbindelsene med formel I fremstilles ved en rekke forskjellige prosesser som er analoge med de som er kjent for fremstilling av strukturelt lignende forbindelser.
Farmasøytisk akseptable estere omfatter estere med C±- iq alkoholer, f.erks. alkyl C±-( > estere og estere med ben-zylalkohol. Amidene kan f.eks. våre usubtituerte eller mono-eller di-Ci_6-alkylamider og kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks. omsetning av en ester av den tilsvarende syren ved ammoniakk eller et passende amin.
De forbindelser med formel I hvor Z er R2CH(CH(COOH)NH-, er foretrukket.
Når Z er R2CH(COOH)NH-, er det foretrukket at delstrukturen -NHCHRCO i formel VIII er del av en naturlig forekommende aminosyre. Det tilveiebringes spesielt forbindelser hvori Z er R2CH(COOH)NH- og de to -COOH-gruppene er i forskjellige former, f.eks. der en er forestret og den andre ikke er det. Det er også foretrukket at gruppen COOH isubstituenten Z er i form av en ester eller amid, f.eks. at en er en alkyl C^.^ ester, fortrinnsvis en etylester. Videre foretrekkes det at karbonatomet til hvilket gruppen COOH eller dens derivat i substituenten Z er festet, er i S-konfigurasjonen.
Når en hvilken som helst av R, R2, R3, R4, R5, R^,, R7, Rg, R9, R^o eller representerer alkyl, kan de individuelt være rette, forgrenede eller cykloalkyl, f.eks. inneholdende opptil og innbefattende 6 karbonatomer. Det er foretrukket at R er alkyl Ci_^ eller aminoalkyl C^.^. Når R er usubsti-tuert alkyl Ci_^, er det foretrukket at R er metyl. Når R er aminoalkyl Ci_fc, er det foretrukket at NH2-gruppen befinner seg ved enden av en uforgrenet kjede, spesielt er det foretrukket at R er gruppen -CH2CH2CH2CH2NH2. Videre foretrekkes det at det karbonatom til hvilket R er festet, er i S-konfigurasjonen.
Når R2 er alkyl, er det foretrukket at den er en rettkjedet alkyl, fortrinnsvis en Ci- b- b alkyl, mest foretrukket n-propyl. Når R2 er fenylalkyl C7_i2, er det foretrukket at alkylkjeden omfatter 1-3 karbonatomer. Spesielt, når R2 er fenylalkyl, er det foretrukket at R2 er fenyletyl.
Det er foretrukket at Rg er alkyl Ci_io« mer foretrukket alkyl Ci_fc, og mest foretrukket metyl.
Det er foretrukket at R^q er alkyl Ci_fc, og mer foretrukket metyl.
Når R3 representerer alkyl, kan den være rett, forgrenet eller cykloalkyl, f.eks. Inneholdende opp til og innbefattende 10 karbonatomer. Betegnelsen cykloalkyl innbefatter enhver mono-, bi- eller tri-cyklisk alkan. Eksempler på R3 er metyl, pyridyl, fenyl, metoksy, metyltio, t-butyl, iso-propyl, cykloheksyl, morfolinyl, adamantyl, metylamino, benzyl, naftyl og fenyl eventuelt ubstituert med metyltio, metoksy, metyl, etyl, klor eller CF3.
Det er foretrukket at R3 er alkyl C^_ iq eller cykloalkyl C3_ lg, mer foretrukket alkyl Ci_£ eller cykloalkyl C^_(). Særlig foretrekkes det at R3 er enten t-butyl eller cykloheksyl.
Y er fortrinnsvis 0 eller mer foretrukket S.
Det er foretrukket at n er 0.
Det er foretrukket at -COOH-substituenten på den Y-holdige heterocykliske ringen er uderivatisert. Videre foretrekkes det at det asymetriske karbonatomet på den Y-holdige heterocykliske ringen er i S-konfigurasjonen.
R^ er fortrinnsvis hydrogen.
Særlig foretrekkes den spesifikke gruppen av forbindelser med en formel VIII hvori Z er R2CH(COOH)NH-, Y er S, R er metyl eller aminobutyl, n er 0, R2 er n-propyl eller fenyletyl, og R3 er t-butyl og farmasøytisk akeptable salter, estere og amider derav.
De foretrukne saltene av forbindelsene med formel VIII er maleater, hydroklorider, ammoniumsalter eller dicyklohek-sylammoniumsalter.
Forbindelsene med formel I kan inneholde ett eller flere asymetriske karbonatomer og kan derfor utvise optisk isomerisme og/eller diastereoisomerisme. Diastereoisomerer kan separeres ved bruk av konvensjonelle teknikker, f.eks. kromatografi eller fraksjonert krystalliasjon. De forskjellige optiske isomerene kan isoleres ved separering av en racemisk eller annen blanding av forbindelsene ved bruk av konvensjonelle teknikker, f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller HPLC. De ønskede optiske isomerene kan alternativt fremstilles ved omsetning av de passende optisk aktive utgangsmaterialene under betingelser som ikke vil bevirke racemisering. De forbindelser med formel I og formel VIII hvori eventuelle asymetriske karbonatomer er i S-konfigurasjonen, er foretrukket.
Forbindelsene med formel I er fordelaktige ved at de er mer effektive, frembringer mindre bivirkninger, har lenger virkning, blir lettere aborbert, er mindre tokiske, fordeles i kroppsvevene på en forskjellig måte eller har andre fordelaktige egenskaper, sammenlignet med forbindelser med lignende struktur.
Forbindelsene med formel I er nyttige fordi de er I be-sittelse av farmakologiske egenskaper. Spesielt inhiberer de angiotensin-omdannende enzym og blokkerer således om-dannelsen av decapeptidet angiotensin I til angiotensin II (se eksempel A). Angiotensin II er en kraftigvirkende vasokonstriktor i pattedyr. Det stimulerer oså aldosteron-frigivelse, hvilket resulterer i salt- og fluidretensjon. Øket blodtrykk er det fysiologiske resultat av disse endringene. Inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym er således effektive antihypertensive midler i en rekke forskjellige dyremodeller (se eksempel B) og er indikert for klinisk bruk, f.eks. i pasienter med renovaskulær, ondartet eller vesentlig hypertensjon eller kronisk, kongestiv hjertesvikt. Se f.eks. D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977) og E. W. Petrillo og M. A. Ondetti, Méd. Res. Rev. 2 93 (1982).
Forbindelsene med formel I er således nyttige som antihypertensiver ved behandling av hypertensive pattedyr, inkludert mennesker, og de kan anvendes for oppnåelse av reduksjon i blodtrykk, f.eks. i preparater inneholdende passende farmasøytisk akseptable eksipienser, fortynnings-midler eller bærere. Forbindelsene med formel I kan administreres (til dyr eller mennesker) i enhetsdoser på 1-500 mg, generelt gitt flere ganger, f.eks. 1-4 ganger, pr. dag, hvilket således gir en total daglig dose på 1-2000 mg pr. dag. Dosen vil variere avhengig av sykdommens type og alvorlighet, pasientens vekt og andre faktorer som en fagmann på området vil kjenne til.
Forbindelsene med formel I kan gis i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. diuretica eller antihypertensive forbindelser. Dosen av den andre farmasøy-tisk aktive forbindelsen kan være den som konvensjonelt anvendes når forbindelsen administreres alene, men er fortrinnsvis noe lavere. For å illustrere disse kombina-sjonene kan en av de antihypertensive forbindelsene med formel I som er effektiv klinisk i området f.eks. 1-200 mg pr. dag, kombineres ved nivåer varierende f.eks.fra 1 til 200 mg pr. dag, med følgende antihypertensiver og diuretika i doseområder pr. dag som angitt: hydroklortiazid (15-200 mg), klortiazid (125-2000 mg), etakrynsyre (15-200 mg) amilorid (5-20 mg), furosemid (5-80 mg), propanolol (20-480 mg), timolol (5-50 mg), nifedipin (20-100 mg), verapamil (120-480 mg), og metyldopa (65-2000 mg). I tillegg omfattes trippel-legemiddelkombinasjonene av hydroklortiazid (15-200 mg) pluss amilorid (5-20 mg) plus omdannende enzym-Inhibitor med formel I (1-200 mg) eller hydroklortiazid (15-200 mg), pluss tlmolol (5-50 m) pluss nevnte omdannende enzym-inhibitor Ifølge oppfinnelsen (1-200 mg). De ovenfor angitte doserinområder kan justeres på en enhetsbasis etter behov for å gi en oppdelt daglig dose. Dosen kan også variere avhengig av sykdommens alvorlighet, pasientens vekt og andre faktorer som en fagmann på området vil kjenne til.
Et farmasøytisk preparat omfatter fortrinnsvis mindre enn 805É, mer foretrukket mindre enn 50#, f.eks. 1- 20%, beregnet på vekt av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmlddel eller bærer.
Forbindelsen kan således tilveiebringes som en tablett, kapsel, dragé, suppositorium, suspensjon, oppløsning, injeksjon, implantat, et topisk, f.eks. transdermalt, preparat slik som en gel, krem, salve, aerosol eller et polymersystem, eller en inhaleringsform, f.eks. en aerosol eller et pulverpreparat.
Det foretrekkes preparater som er beregnet for inntagelse gjennom spiserøret og frigjør sitt innhold i mave-tarmkanal-en. Det foretrekkes således tabletter som f.eks. kan fremstilles ved direkte sammenpressing. I en slik prosess blir det aktive bestanddelen blandet med en eller flere modifiserte former for stivelse, kalsiumfosfat, et sukker, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose og/eller direkte sammenpressbare eksipienser, sammen med smøremiddel (-midler) f.eks. stearinsyre eller magnesiumstearat, strømnlngshjelpe-middel (-midler) f.eks. talk eller kolloidalt silisiumdioksyd, og dispergeringsmiddel (-midler) f.eks. stivelse og materialene solgt under varebetegnelsene "Nymcel", "Ac-Di-Sol", "Explotab" og "Plasdone XL". Tabletter formes deretter ved direkte sammenpressing og kan sukker- eller filmbelegges, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.
Den aktive bestanddelen kan alternativt granuleres før
tablettering. I slik tilfeller blir den aktive bestanddelen blandet med en eller flere av stivelse, kalsiumosfat, et sukker, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller andre egnede eksipienser og granuleres med et bindemiddel slik som stivelse, forgelatinert stivelse, polyvinylpyrrolidon, gelatin,en modifisert gelatin, eller et cellu-losederivat, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose. Massen blir deretter tørket, siktet og blandet med smøremiddel (-midler), strømningshjelpemiddel (-midler) og desintegrerings-middel (-midler), slik som beskrevet ovenfor. Tabletter blir deretter dannet ved sammenpressing av granulene og sukker-eller filmbelegges f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.
Som et ytterligere alternativ kan et pulver, blanding eller granuler, slik som beskrevet ovenfor som mellomprodukter ved
tablettering, fylles i en egnet kapsel, f.eks. gelatinkapsel.
For å forbedre biotilgjengeligheten eller nedsette variabili-teten eller tilgjengeligheten, av den aktive bestanddel, kan forbindelsen: a) oppløses i et egnet oppløsningsmiddel,f.eks. polyetylenglykol, Gelucaire, arachisolje, en (hydrogenert) vegetabilsk olje eller bivoks og oppløsningen fylles deretter i en gelatinkapsel, b) fremstilles i en spraytørket eller frysetørket form forut for blanding med andre eksipienser, c) males og/eller mikroniseres for dannelse av et pulver med et stort overflateareal forut for blanding med andre
eksipienser.
d) dannes til en oppløsning og fordeles over en inert eksipiens som har et stort overflateareal, f.eks. kolloidalt
silisiumdioksyd. Oppløsningsmiddelet fordampes og ytterligere eksipienser tilsettes,
e) dannes til et kompleks med cyklodekstrin forut for blanding med andre eksipienser. Dette komplekset assisterer
også økning av lysstabilitet, eller
f) fremstilles en fast oppløsning eller ko-utfelles f.eks. med polyvinylpyrrolidon, polyetylenlykol, modifiert
cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, urea eller et sukker forut for blanding med ytterligere eksipienser.
Forbindelsene, enten i deres normale form eller i en modifisert form, f.eks. som beskrevet umiddelbart ovenfor, kan formuleres til en form med regulert frigjøring. Forbindelsen kan således dispergeres eller inneholdes I en polymergrunnmasse dannet fra f.eks. etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller produktet solgt under varebeteg-nelsen "Eudragit". Forbindelsen kan alternativt formuleres om en tablett eller kuler som er omgitt av en semipermeabel membran, f.eks. skjellakk, etylcellulose eller en akrylat/- metylakrylat-polymer.
Visse av forbindelsene med formel I kan danne hydrater eller solvater, f.eks. med en alkohol slik som etanol eller kan, f.eks. når Y er NH, eksistere i tautomere former.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
3-( N-( l-( S )- etoksykarbony1- 3- fenylpropyl)- L- alanyl)- 2. 3-dihydro- 5- fenyl- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre
a) Benzyl- 2. 3- dlhydro- 5- fenyl- 1. 3. 4- tladiazol- 2- karboksylat
En oppløsning av benzenkarbotiolnsyrehydrazid (2 g) og
benzylglyoksylat (2,6 g) i etanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen. Oppløsningsmiddelet ved fjernet ved inndampning, og resten ble flammekromatografert for oppnåelse av undertittelproduktet (3,5 g) som et beige-farget fast stoff.
Et massespektrum viste M<+> 298 (basistopp 163).
<C>16<H>14N2°2S krever molekylvekt 298.
b) benzyl- 3- TN-( l-( S)- etokykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl~ l - 2. 3- dihydro- 5- fenvl- l. 3. 4- tiadiazoI- 2-( R)- karboksylat
En omrørt blanding av N-(1-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin (3,1 g) og 1-hydroksybenzotriazol (17 g) I diklormetan (100 ml) ble behandlet med en oppløsning av produktet i trinn a) (6,85 g) i diklormetan (25 ml). En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (2,26 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt i løpet av 20 min., og blandingen ble omrørt ved romtemperatur I 2 dager under nitrogen.
Det suspenderte faste stoffet ble filtrert, filtratet inndampet, og resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (5,23 g) som en gummi.
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >560 (basistopp 91).
C31<H>33N3O5S krever molekylvekt 559.
c ) Benzyl- 3- rN-( l-( S)- etoksykarbonvl - 3- f enylpropyl ) - L-alanyll- 2. 3- dlhydro- 5- fenvl- l. 3- 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylat
En oppløsning av produktet fra trinn b) (0,16 g), pyrrolidin (0,16 ml) og 3A molekylarsikter (0,2 g) i acetonitril (3,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Blandingen ble helt I vann og ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble flammekromatografert for oppnåelse av undertittelproduktet (0,05 g) som en gummi.
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >560 (basistopp 91).
<C>31H33N3O5S krever molekylvekt 559.
d) 3- fN-( 1-( S )- etoksvkarbonvl- 3- fenylpropyl )- L- aIanyl1 - 2 . 3-dihvdro- 5- fenyl- l. 3. 4- tiadlazol- 2-( S)- karboksylsyre
En oppløsning av produktet fra trinn c) (0,26 g) i etanol (20 ml) ble behandlet med 10# palladium på trekull (0,1 g) og omrørt i en trykkbeholder under hydrogen ved 3 atmosfærer ved romtemperatur i 3 dager. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Resten ble triturert med eter for oppnåele tittelproduktet (0,08 g) som et hvitt fast stoff, smp. 180,5-182°C.
Et massespektrum (FAB) viste M<+> 470 (basistopp 234). <C>24H27N3O5S krever molekylvekt 469.
Eksempel 2
3- TN - ( 1-( S )- etoksykarbonyl- 3- f enylpropyl )- L- alanvl" l - 2. 3-dihydro- 5- fenyl- 1. 3. 4- tiadlazol- 2-( R)- karboksylsyre
En oppløsning av produktet fra eksempel 1, trinn b) (0,43 g) i etanol (100 ml) ble behandlet med 10# palladium på trekull (0,1 g) og omrørt i en trykkbeholder under hydrogen ved 3 atmosfærer ved romtemperatur i 3 dager. Katalysatoren ble frafUtrert og filtratet inndampet. Resten ble triturert med en blanding av eter og petroleumeter (kp. 40-60°C) for oppnåelse av tittelproduktet (0,19 g) som et blekgrått, ikke-krystallinsk fast stoff.
Et massepektrum (FAB) viste M<+> 470 (basistopp 234). <C>24<H>27N3O5S krever molekylvekt 469.
Eksempel 3
2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksapropyl ) - 5 - f enyl - 1 . 3. 4-tladiazol- 2- karboksylsyre
a) Etyl- 2. 3- dihydrQ- 5- fenyl- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
En oppløsning av benzenkarbotioinsyrehydrazid (0,4 g) og
etylglyoksylat (0,4 g) i etanol (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning og resten inndampet på nytt med toluen (x 2) for oppnåelse av undertittelproduktet (0,7 g) som en gummi.
Et massespektrum viste M<+> 236 (basistopp 163).
^11^12^2^2^ krever molekylvekt 236.
b) Etyl- 3-( 3- acetvltio- l- oksopropvl)- 2. 3- dihvdro- 5- fenyl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
En oppløsning av produktet i trinn 1) (2,36 g) i toluen (100 ml) ble behandlet med polyvinylpyridin (2,0 g) og 3-acetyltiopropanoylklorid (1,7 g), og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet omrørt med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat (100 ml) i 1 time. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet til en gummi. Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (2,62 g) som en olje.
Et massespektrum viste M<+> 366 (basistopp 163).
C16<H>18<N>2°4^2 krever molekylvekt 366.
c ) 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- 1- oksopropyl)- 5- fenyl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylsyre
En oppløsning av produktet i trinn b) (2,6 g) i metanol (20 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet dråpevis med en oppløsning av kaliumhydroksyd (1,42 g) i vann (8 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet i 2 timer og deretter skilt mellom etylacetat og vann. Den vandige fasen ble surgjort med 2N HC1, og den organiske fasen separert, vasket med vann og tørket. Inndampning ga en olje som langsomt krystalliserte for dannelse av tittelproduktet (0,7 g) som hvite krystaller, smp. 145-6°C.
Funnet: C 48,54, H 4,17, N 9,49, S 21,68* <C>12<H>12<N>2°3S2 krever
C 48,65, H 4,05, N 9,46, S 21,62*
Eksempel 4
5- t- butyl- 3- rN-( l-( S ) - etoksvkarbony1- 3- fenylpropyl )- L-alanyll- 2. 3- dlhvdro- l. 3, 4- tiadlazol- 2-( S)- karboksylsyre
a) Benzyl- 5- t- butyl- 2. 3- dihydro- l. 2. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
En oppløsning av t-butylkarbotioinsyrehydrazid (0,7 g) og
benzylglykosylat (lg) i etanol (15 ml) ble omrørt under nitrogen i 16 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning, og resten ble renset ved flammekromatografi (petroleumeter/etylacetat-elueringsmiddel) for oppnåelse av undertittelproduktet (1,1 g) som en gummi.
b ) Benzyl - 5- t- butyl - 3- TN- ( 1-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L- alanyll- 2. 3- dihydro- l. 3. 4- tladiazol- 2-( R)- karboksvlat
En omrørt blanding av N-(1-(S )-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanln (0,57 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,28 g) i diklormetan (40 ml) ble behandlet med en oppløsning av produktet i trinn a) (1,14 g) i diklormetan (5 ml). Dicykloheksylkarbodiimid (0,42 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer under nitrogen. Det suspenderte faste stoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til en gummi. Resten ble renset ved flammekromato-graf i for oppnåelse av undertittelproduktet (0,82 g) som en olje.
Et massespektrum (FAB) viste M<+> 540 (basistopp 91). <C>29H37N3O5S krever molekylvekt 539.
c ) Benzyl - 5- t- butyl - 3- TN- ( l-( S) - etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L- alanyl~ l- 2 . 3- dlhvdro- l. 3. 4- tladlazol- 2-( S )- karboksylat
En oppløsning av produktet fra trinn b) (1,0 g) og pyrrolidin (1 g) i tørr acetonitril (30 ml) ble behandlet med knuste 3A molekylarsikter og blandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. De flyktige materialene ble fjernet ved inndampning og S,S,S-isomeren separert fra den mer polare S,S,R-isomeren ved flammekromatografi (petroleumeter/etylacetat-elueringsmiddel). Undertittelproduktet (0,4 g) ble isolert som en klar gummi.
Et massespektrum viste M<+> 539 (basistopp 234).
<C>29H37N3O5S krever molekylvekt 539.
d) 5- t- butyl- 3- TN-( 1-( S )- etoksykarbonvl- 3- fenylpropyl)- L-alanyll- 2. 3- dihydro- l. 3. 4- tladiazol- 2-( S)- karboksylsyre
En oppløsning av produktet fra trinn c) (0,56 g) i etanol (100 ml) ble behandlet med 10* palladium på karbon (0,6 g) og blandingen omrørt under en atmosfære av hydrogen I 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet redusert i volum til ca. 2 ml ved Inndampning. Den avkjølte oppløsninen ga tittelproduktet (0,3 g) som viste krystaller, smp. 165-8°C.
Funnet: C, 58,87; H, 6,89; N, 9,34; S, 7,21* C22<H>31N3O5S krever
C, 58,80; H, 6,90; N, 9,35; S, 7,13*
Et massespektrum (FAB) viste M<+> 450 (basistopp 234). <C>22^31N3^5^ krever molekylvekt 449.
Eksempel 5
5- t- butyl- 3- fN2-( 1-( S )- karboksy- 3- fenylpropyl)- L- lysyl1- 2. 3-dlhvdro- 1. 3. 4- tladiazol- 2-( S)- karboksylsyre
a) Benzvl- 2- hvdroksy- 4- fenylbutanoat
En oppløsning av 2-hydroksy-4-fenylbutansyre (20,4 g),
trietylamin (15,9 ml) og benzylbromid (12,75 ml) i etylacetat (64 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Opp-løsningen ble avkjølt og helt i en blanding av vann og eter. Det separerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi (petroleumeter/etylacetat-elueringsmiddel) for oppnåelse av undertittelproduktet som en gul olje (14 g).
Et massespektrum viste M<+> 270 (basistopp 91).
c17^18^3 krever molekylvekt 270.
b) N^- benzyloksvkarbonyl- N2-( l-( S)- benzyloksykarbonvl- 3-fenylpropyl)- L- lysinhydroklorld
En oppløsning av produktet fra trinn a) (13,8 g) og pyridin (6,6 ml) i diklormetan (136 ml) ble tilsatt i løpet av 0,5 timer under nitrogen til en omrørt oppløsning av trifluor-metansulfonsyreanhydrid (12,9 ml) i diklormetan (136 ml) avkjølt til 5°C. Etter ytterligere 0,5 timer ble oppløsnin-gen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet.
Resten ble opptatt i diklormetan (136 ml) og tilsatt til en oppløsning av N<6->benzyloksykarbonyl-L-lysin-t-butylester (15,5 g g) og trietylamin (6,5 ml) i diklormetan (136 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi (eter/- petroleumeter-elueringsmiddel ) for å separere og isolere den mer polare SS-isomeren.
En oppløsning av SS-t-butylesteren (0,5 g) i eter (15 ml) ble avkjølt til +5°C og mettet med hydrogenklorid i 2 timer. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer, og oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet ved inndampning. Triturering av resten i eter ga undertittelproduktet som et hvitt fast stoff (0,39 g).
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >533 (basistopp 91).
^31^36^2^6 krever molekylvekt 532.
c) Benzyl- 3- fN^- benzvloksykarbonyl- N2-( l-( S)- benzyloksykarbonyl - 3- f en vi pr opyl )- L- lysyl~ l- 5- t- butyl- 2. 3- dihydro-1. 3. 4- tiadlazol- 2-( R)- karboksylat
En omrørt oppløsning av SS-produktet fra trinn b) (5,68 g) og 1-hydroksybenzotriazol (1,35 g) i diklormetan (85 ml) ble behandlet med en oppløsning av produktet i eksempel 4, trinn
a) (5,87 g) i diklormetan (60 ml). En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (12,1 g) i diklormetan (85 ml) ble
tilsatt i løpet av 5 min., og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen. Trietylamin (1,4 ml) ble tilsatt, og det suspenderte faste stoffet fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet og resten renset ved flammekromatografI for oppnåelse av undertittelproduktet som en olje (2,1 g)..
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >793 (basistopp 91).
<C>45H52N4O7S krever molekylvekt 792.
d) Benzyl- 3- rN6- benzyloksykarbonvl- N2-( 1-( S)- benzyloksy-karboriyl - 3- f enylpropyl)- L- lysyIl- 5- t- butvl- 2. 3- dihydro-1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylat
En oppløsning av produktet i trinn c) (2,1 g) og pyrrolidin (1,6 ml) i tørr acetonitril (60 ml) ble behandlet med knuste 3A molekylarsikter og blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer under nitrogen. De flyktige materialene ble fjernet ved inndampning og SSS-isomeren separert fra den mer polare SSR-isomeren ved flammekromatografi. SSS-undertittelproduktet (0,47 g) ble isolert som en klar olje.
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >793 (basistopp 91).
C45H52N4O7S krever molekylvekt 792.
e) 5- t- butyl- 3 - TN2 - ( l-( S )- karboksy- 3- fenylpropyl )- L- lysyll-2. 3- dlhydro- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksyl syre
En oppløsning av produktet fra trinn d) (1,1 g) i etanol (90 ml) ble behandlet med 10* palladium på karbon (0,9 g), og blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet Inndampet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og etanol for oppnåelse av tittelproduktet som et hvitt, fast stoff (0,24 g).
Smp.: dekomponerer langsomt ved 180-190°C.
Funnet: C 55,86; H, 6,97, N, 11,24; S, 6,56 H20 2,83 C23<H>34<N>4O5S. 0,77 H20
Krever: C, 56,22; H, 7,23; N, 11,39; S, 6,51 H20 2,82
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >479 (basistopp 84 ).
C23H34N4O5S krever molekylvekt 478.
Eksempel 6
5- t- butyl- 3- TN-( 1-( S )- etoksykarbonylbutvl)- L- alanyll- 2 . 3-dihydro- 1. 3, 4- tladlazol- 2-( S)- karboksylsyre
a) Etyl- 2-([" ( trif luorroetyl) sulfonylloksv jpentanoat
Under nitrogen ble en oppløsning av pyridin (11,9 g) i tørr
diklormetan (500ml) hurtig omrørt ved -22°C mens trifluor-metansulfonsyreanhydrid (40,5 g) ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble den hvite oppslemmingen omrørt ved —22°C i 15 min., og deretter ble en oppløsning av etyl-2-hydroksy-pentanoat (16,8 g) i diklormetan tilsatt i løpet av 2 min. ved denne temperaturen. Temperaturen fikk deretter stige til romtemperatur, og blandingen ble omrørt kraftig i 1 time, hvoretter det hvite, faste stoffet ble fraflltrert, vasket godt med diklormetan og de kombinerte vaskingene og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det oljeaktige faste stoffet som ble oppnådd, ble tatt opp i 60-80° petroleumeter, og det ble ført ned en kort pute med silisiumdioksyd ved eluering med mer petroleumeter. Petroleumeteroppløsningen ble inndampet til tørrhet og etterlot en olje (23,4 g).
NMR, CDC13, delta: 1,0 (3H, t, ) 1,32 (3H, t, ) 1,5 (2H, m)
2,0 (2H, m) 4,3 (2H, m) 5,12 (1H, t)
b) N-( 1- etoksykarbonylbutyll)- L- alaninbenzylester
L-alaninbenzylesterhydroklorid (10,0 g) ble omdannet til den
frie basen i diklormetan under anvendelse av trietylamin. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet, og resten ble oppslemmet med flere porsjoner dietyleter. De kombinerte eteroppløsningene ble inndampet til tørrhet og etterlot den frie basen som en olje.
Oljen ble oppløst i diklormetan (200 ml) og trietylamin (7,2 g) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur mens en oppløsning av produktet fra trinn a) (12,8 g) i diklormetan ble tilsatt dråppevis i løpet av 30 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, i 2 timer ved tilbakeløp og ble deretter inndampet til tørrhet, hvilket etterlot en oljeaktig rest som ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med 60-80° petroleumeter/dietyleter 5:1 for oppnåelse av R,S (4,8 g, 34*) og S,S (4,7 g, 33*) diastereo-isomer i elueringsrekkefølge.
R. S
NMR CHC13, delta: 0,9 (3H,t), 1,24 (3H, t), 1,30 (3H, d)
1,38 (2H, m), 1,6 (2H, m), 3,27 (1H, t)
3,4 (1H, q) 4,12 (2H, m), 5,15 (2H, q), 735 (5H, s)
S. S
NMR CDC13, delta: 0,9 (3H, t); 1,28 (3H, t); 1,38 (3H, d);
1,3-1,8 (4H, m);3,28 (1H, t); 3,4 (1H, q);
4,18 (2H, m); 5,17 (2H, q); 7,35 (5H, s).
c) N-( 1-( S )- etoksykarbonylbutyl)- L- alanin
S,S-diastereoisomer-benzylesteren fra trinn b) (6,2 g) i
etanol (250 ml) ble hydrogenert ved 3 atmosfærer ved romtemperatur i 30 min. over 10* palladium på trekull (0,6
g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til nesten tørrhet. Resten ble oppslemmet med
dietyleter, og det hvite faste stoffet ble frafUtrert og ble tørket for oppnåelse av det ønskede produkt (3,8 g), smp. 153-154°C.
Funnet: C, 55,62; H, 8,47; N, 6,32
<c>l()Hi9N04 krever
C, 55,29; H, 8,75; N, 6,45
d) Benzyl- 5- t- butyl- 3- TN-( 1-( S)- etoksykarbonyllbutyl)- L-alanyll- 2. 3- dihydro- l. 3. 4- tiadlazol- 2-( R)- karboksylat
Under nitrogen ved romtemperatur ble en blanding av S,S-aminosyren fra trinn c) (0,62 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,45 g) i tørr diklormetan (125 ml) omrørt i 30 min. med benzyl - 5-t-butyl -2 ,3-dihydro-l , 3 , 4 -t i ad iazol-2-karboksyl at (1,6 g). Dicykloheksylkarbodiimid (0,6 g) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdloksyd ved eluering med dietyleter/petroleumeter (60-80°), 1:1 for oppnåelse av den ønskede diester som en olje (1,1 g).
NMR CDC13, delta: 0,9 (3H, t), 1,2-1,7 (19H, m), 3,3 (1H, t)
4,2 (3E, m), 5,2 (2H, q), 6,18 (1H, s) 7,35 (5H, s).
e) Benzyl- 5- t- butyl- 3- rN-( l-( S ) - etoksykarbonyl bu tyl )- L-alanyll- 2. 3- dihydro- l. 3. 4- tladlazol- 2-( S)- karboksylat
Under nitrogen ble pyrrolidin (1,5 ml) tilsatt til en oppløsning av 'S ,S ,R'-esteren (trinn D) (1,6 g), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. 1:l-blandlngen av de således dannede S,S,R- og S,S,S-esterene ble separert ved flammekromatografi på silisiumdioksyd ved eluering med etylacetat/petroleumeter 60-80°, 1:3 for oppnåelse av 0,45 g av hver isomer. S,S,R-isomeren ble resirkulert slik at den totale omdannelse var 81*.
NMR CDCI3, delta: 0,9 (3H, t), 1,2-1,7 (19H, m), 3,3 (1H, t)
4,2 (3H, m), 5,17 (2H, s), 6,18 (1H, s) 735 (5H, s).
f) 5- t- butyl- 3- TN-( 1-( S)- etoksykarbonylbutyl)- L- alanyl1- 2. 3-dihydro- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre
S.S.S-benzylesteren fra trinn e) (1,8 g) i etanol (500 ml) ble hydrogenert over 10* Pd på trekull (1,8 g) ved atmos-færetrykk og romtemperatur i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med l:l-blanding av eter/- petroleumeter 60-80° for oppnåelse av den ønksede syre som et hvitt fast stoff (1,3 g), smp. 183-185°C.
Funnet: C, 47,13;H, 7,89; N, 9,31; S, 7,12
C17<H>29<N>3°5S- 2»5 <B>2° krever
C, 47,22; H, 7,87;N, 9,72; S, 7,41*.
Eksempel 7
3- rN-( l-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanvll- 2. 3-dihydro- 5- T4-( metyltio ) f enyll- 1. 3 . 4- tiadiazol- 2-( S)- karbok-syl syre
a) l- l"( 4-( metyltio ) fenvl ) tioksometyl1pyrrolidin
En blanding av 4-(metyltio )benzaldehyd (50,0 g) og svovel
(15,8 g) ble avkjølt til 0°C, og pyrrolidin (41,1 ml) ble tilsatt i løpet av 30 min. Ved fullstendig tilsetning ble det hele oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble helt i varm tilstand i etanol (250 ml) og det resulterende faste stoffet frafiltrert. Omkrystallisasjon fra etanol ga undertittelforbindelsen som et lysebrunt, krystallinsk fast stoff (71,3 g), smp. 116,5-118°C.
b ) 4 - r4- metvltio ) fenyl1 - 4 - ( py r r ol idln- 1 - yliden- 3- tiobutan-syrebromid
En oppløsning av produktet fra trinn a) (20,0 g) og brom-eddiksyre (12,9 g) i benzen (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter for oppnåelse av undertittelforbindelsen (28,6 g) som et hvitt, fast stoff. Smp. 157-158°C.
c ) f(( 4-( metyltio) fenylHloksymetyl) tioleddiksyre
Hydrogensulfid ble ført gjennom en oppløsning av produktet fra trinn b) (25,0 g) i metanol (250 ml) og avkjølt i et isbad i en periode på 3 timer.
Etter henstand ved 0°C i 18 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og resten ble triturert med vann. Det faste stoffet ble frafiltrert og omkrystallisert fra petroleumeter for oppnåelse av undertittelforbindelsen (16,7 g) som et rødt krystallinsk fast stoff, smp. 117°C.
d) 4-( metyltio) fenylkarbotionsyrehydrazld
Til en oppløsning av produktet i trinn c) (15,0 g) i metanol
(200 ml) ble det tilsatt vandig kaliumhydroksyd (58,0 ml, IM) fulgt av hydrazinmonohydrat (3,1 ml) dråpevis I løpet av 30 min. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen surgjort til pH 5 med konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltert og omkrystallisert fra etanol for oppnåelse av undertittelforbindelsen (9,9 g) som blekgule plater, smp. 152-153°C.
e) t- butyl- 2 . 3- dlhydro- 5- r4- metyltio ) fenyl~ l- 1. 3 . 4- tladiazol-2- karboksylat
Produktet i trinn d) (3,0 g) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen med t-butylglyoksylat (2,0 g) i metanol (100 ml) i 18 timer. Blandingen ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi (eter/petroleumeter 1:3) for oppnåelse av undertittelforbindelsen (3,9 g) som et blekgult fast stoff, smp. 71-72°C.
f) t- butvl- 3- rN-( l-( S)- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L-alanyll - 2 . 3- dihydro- 5- f4-( metyltio) fenyll- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksvlat
Dette ble fremstilt fra produktet i trinn e) og N-(1-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin ved prosesser i likhet med dem i eksempel 1, trinnene b) og c) som en gulolje.
Et massespektrum (FAB) viste M<+> 572 (basistopp 234) <C>29H37N3O5S2 krever 571.
g) 3- fN-( 1- ( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L- alanvl~ l - 2. 3-dihydro- 5- r4-( metyltio) fenyll- 1. 3. 4- tladiazol- 2-( S)-karboksvlsyre
En oppløsning av produktet (1,0 g) fra trinn f) i tørr dietyleter (50 ml) ble mettet med hydrogenklorid i 3 timer. Oppløsnlngsmiddelet ble inndampet og resten ble renset ved kromatografi for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,1 g) som et blekgult fast stoff, smp. 163-164°C.
Funnet: C, 57,46; H, 5,53; N, 8,01; S, 12,14 <C>25<H>29N3°5S2• °'5 B2° krever
C, 57,25; H, 5,72; N, 8,01; S, 12,21
Eksempel 8
Ammonium- 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- 2-( S)- metyl- 1- oksopropyl)-5- fenyl- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylatmonohydrat
a) Benzvl- 3-( 3 - acetyl t i o- 2- ( S )- metyl - 1 - oksopropyl )- 2. 3-dihvdro- 5- fenvl- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
3-acetyltio-2-(S)-metylpropanoylklorid (2,3 g) i diklormetan (30 ml) ble tilsatt i løpet av 5 min. til en omrørt blanding av produktet i eksempel 1, trinn a) (3,6 g) og polyvinylpyridin (2,4 g) i diklormetan (60 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, og 3-acetyltio-2-(S)-metyl-propanoylklorid (1,2 g) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, filtrert og filtratet omrørt med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat I 1 time. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet til en gummi. Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (4,4 g) som en olje.
b ) Ammonium- 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- 2-( S )- metyl- 1- oksopropyl )- 5- fenyl- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylat
En oppløsning av produktet i trinn a) (2,8 g) i metanol (50 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med oppløsning av kaliumhydroksyd (1,3 g) i vann (100 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer, og deretter skilt mellom eter og vann. Den separerte vandige fasen ble surgjort med 2N EC1 og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og inndampet til en olje. Resten ble renset ved reversfase-HPLC for oppnåelse av tittelproduktet (0,023 g) som et hvitt fast stoff, smp. 194-197°C.
Et massespektrum viste M<+> 310 (basistopp 163).
<C>13H14N2O3S2 krever molekylvekt 310.
Eksempel 9
2- cykloheksyl- 5. 6- dihydro- 4-( 3- merkapto- l- oksopropyl)-4H-1. 3. 4- tiadiazin- 5- karboksylsvre
a) Benzyl- 2- cykloheksyl- 5. 6- dihydro- 4H- l. 3. 4- tiadlazln- 5-karboks<y>lat
En oppløsning av 2-bromprop-2-en-syrebenzylester (1,68 g) i tørr benzen (10,2 ml) ble tilsatt til cykloheksankarbotion-syrehydrazid (1,0 g) i tørr dimetylf ormamid (10 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C og omrørt under en nitrogenatmosfære i løpet av gradvis tilsetning av 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en (0,78 g) og deretter i ytterligere 20 min. ved 0°C. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under redusert trykk og den resulterende oljen renset ved flammekromatografi under anvendelse av 10* etylacetat/90* petroleumeter som elueringsmiddel for oppnåelse av undertittelproduktet (1,0 g) som et lyserødt fast stoff.
Et massespektrum viste M<+> 318 (basistopp 91).
<C>17H22N2°2S krever molekylvekt 318.
b) Benzyl- 4-( 3- acetyltio- l- oktopropyl)- 2- cykloheksyl- 5. 6-dihydro- 4H- l. 3. 4- tladiazin- 5- karboksvlat
3- acetyltiopropanoylklorid (0,45 g) og poly-(4-vinylpyridin)
(0,8 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn )
(0,68 g) i tørr toluen (20 ml). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogen I 20 timer. Dietyleter (30 ml) ble tilsatt og blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet og produktet renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (1,05 g) som en blekgul olje.
Massespektrum (FAB) viste M<+> 449 (basistopp 91). ^22^28^2°4^2 krever molekylvekt 448.
c ) 2- cvkloheksvl- 5. 6- dihydro- 4-( 3- merkapto- l- oksopropyl))- 4H-1. 3. 4- tiadiazin- 5- karboksylsyre 1 M kaliumhydroksydoppløsning i metanol (5,83 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn b) (0,87 g) i metanol (10 ml) og vann (5 ml). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogen i 2 timer. Eddiksyre ble tilsatt og oppløsningsmiddelet inndampet under redusert trykk. Blandingen ble renset ved flammekromatografi ved bruk av 1% eddiksyre/etylacetat som elueringsmiddel for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,24 g) som et hvitt fast stoff, smp. 95-97°C.
Massespektrum viste M<+> 316 (basistopp 156).
^13^20N2°3^2 krever molekylvekt 316.
Eksempel 10
2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl ) - 5 - f enyl - 1 . 3. 4-oksadiazol- 2- karboksylsyre
a) Etyl( benzoylhydrazono) acetat
En oppløsning av benzoylhydrazin (1,4 g) og etylglyoksylat
(1,32 g) i etanol (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten behandlet med eter for oppnåelse av undertittelproduktet (1,8 g) som et hvitt fast stoff, smp. 140-143°C.
b) 3-( acetyltio) propionsyreanhydrid
En oppløsning av 3-(acetyltio)propionsyre (3,4 g) i eter (20
ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (2,1 g) i eter med vannbadavkjøling. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, filtrert og filtratet inndampet for oppnåelse av undertittelproduktet (3,2 g) som en gul olje.
c) Etyl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropyl)- 2. 3- dlhydro- 5- fenyl
En blanding av produktet fra trinn a) (2,6 g) og råproduktet
fra trinn b) (3,2 g) i pyridin (0,9 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det separerte organiske ekstraktet ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann, tørket og inndampet.
Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (1,6 g) som en gul olje.
Et massespektrum viste M<+> 350 (basistopp 147).
<C>16H18N2°5S krever molekylvekt 350.
d) 2. 3- dlhydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )- 5- fenyl- 1. 3. 4-oksadiazol- 2- karboksylyre
En oppløsning av produktet fra trinn c) (1,44 g) i metanol (40 ml) ble avkjølt til 15°C under nitrogen og behandlet dråpevis med en oppløsning av kaliumhydroksyd (0,69 g) i vann (40 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter ble oppløsningsmiddelet nøye inndampet. Resten ble opptatt i vann og vasket med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den separerte organiske fasen ble vasket mned vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av et blekgult fast stoff. Det faste stoffet ble opptatt i diklormetan, behandlet med trekull, filtrert og filtratet inndampet for oppnåelse av tittelproduktet (0,24 g) som et gråhvitt fast stoff, smp. 106-109°C.
Eksempel 11
2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )-5-f4-( tri fluor-metyl ) fenyl")- l. 3. 4- tiadlazol- 2- karboksylsyre
a) 4-( trifluormetyl ) fenylkarbotioinsyrehydrazid
[((4-(trifluormetyl)fenyl)tioksometyl)tio]eddiksyre (6,7 g)
ble oppløst i metanol (50 ml). Kaliumhydroksyd (1,34 g) i vann (15 ml) ble tilsatt fulgt av hydrazinhydrat (1,28 ml). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Iseddik ble tilsatt inntil pH-verdien var 5, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert med dietyleter (250 ml) og oppløsningsmiddelet inndampet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble krystallisert fra cykloheksan som blekrosa krystaller (4,0 g) smp. 114-115,5°C.
b) Benzyl- 2 . 3 - d ihydro - 5 - f 4 -( tr i f luormetyl ) fenyl 1- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylat
Benzylglyoksalat (0,8 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn a) (1,0 g) i tørr etanol (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og produktet ble krystallisert fra etanol for oppnåelse av undertittelproduktet (1,4 g) som hvite krystaller, smp. 99-100,5°C.
c ) Benzyl- 3- f3- acetyltio- l- oksopropyll- 2. 3- dlhydro- 5- f4-( trlfluormetyl) fenyll- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
3-acetyltiopropanoylklorld (0,36 g), poly(4-vlnylpyrldln)
(0,8 g), og produktet fra trinn b) (0,8 g) ble omrørt sammen i tørr toluen (30 ml) under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Dietyleter ble tilsatt og det faste stoffet frafiltrert og vasket med dietyleter. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende produkt ble krystallisert fra etanol for oppnåelse av undertittelproduktet (0,9 g) som et hvitt, fast stoff, smp. 120-121°C.
d) 2. 3- dihydro- 3- r3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- f4-( trifluormetyl ) fenyl~ l- l . 3. 4- tiadlazol- 2- karboksyIsyre
Kaliumhydroksyd i metanol (1 M, 4,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn c) (0,81 g) i metanol (10 ml) og vann (5 ml). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogen i 2 timer. Iseddik ble tilsatt, og oppløsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flammekromatografi ved bruk av 1* eddiksyre/99* etylacetat som elueringsmiddel for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,23 g) som et lysebrunt fast stoff, smp. mykner ved 93-75°C.
Et massespektrum vite M<+> 364 (basistopp 231).
<C>13<B>11^3N2°3S2 krever molekylvekt 364.
Eksempel 12
Benzyl - 4- f3- acetyl tio- l- oksopropyl" IS- 5 . 6- dihydro- l- metyl- 2-fenyl- 4H- l. 3. 4- triazln- 5- karboksy
a) Benzyl- 5. 6- dihydro- l- metvl- 2- fenyl- 4H- 13. 4- triazin- 5-karboksylat
Benzenkarboksimidinsyre-N-metylhydrazidmonohydroiodid (0,43
g) i tørr dimetylformamid (10 ml) og benzyl-2-brom~prop-2-enoat (0,41 g) i benzen (2,5 ml) ble avkjølt til 0°C og
omrørt sammen under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (0,4 ml) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt gradvis, og blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 20 min. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med saltoppløsning (30 ml) og tørket over magnesiumulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk for oppnåelse av undertittelproduktet (0,46 g) som en orangefarget olje.
Et massespektrum viste M<+> 309 (basistopp 91).
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >310 (basistopp 91).
<C>18H19N3°2 krever molekylvekt 309.
b) Benxvl- 4- r3- acetyltio- l- oksopropyll- 5. 6- dlhydro- l- metyl- 2-fenvl- 4H- l. 3. 4- triazln- 5- karbokylat
3-acetyltIopropanoylklorid (0,25 g), poly(45-vinylpyridin)
(0,4 g) og produktet fra trinn a) ble omrørt sammen 1 tørr toluen (20 ml) under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble
renset ved f lammekromatografi ved bruk av 10* etylacetat/90* petroleumeter som eluerlngsmiddel for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,11 g) som en ravfarget olje.
Et massespektrum viste M<+> 439 (basistopp 93).
C23H25N3O4S krever molekylvekt 439.
NMR CDCI3, delta: 1,84 (S, 3H), 2,31 (S), 2,35-3,35 (m),
4,41 (m, 1H), 5,15 (m,), 7,08-7,51 (m)
Følgende forbindelser ble fremstilt fra de hensiktsmessige utgangsmaterialene ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet 1 eksempel 6.
Eksempel 13
5- t- butyl- 3- fN-( 1-( S)- etoksvkarbonyIbutvl )- L- alanvll- 2 . 3-dihvdro- 1. 3. 4- tladiazol- 2-( R)- karboksylsyre
smp. 67-69°C
Funnet: C, 48,37; H, 7,99; N, 9,42; S, 7,2* <C>17<H>29N3°5S- 2H2° krever
C, 48,22; H, 7,89; N, 9,93; S, 7,57*.
Eksempel 14
5- t- butvl- 3- rN-( 1-( R )- etoksykarbonylbutyI )- L- alanyll- 2 . 3-dihydro- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( R)- karboksvlyre
smp. 67-69°C
Funnet: C, 51,44; H, 7,52; N, 10,38; S, 7,79* C17H29N3O5S. 0,5 H2O krever
C, 51,52; H.7,58; N, 10,61; S, 8,08*
Eksempel 15
5- t- butyl- 3- rN-( 1-( R)- etoksykarbonylbutvl)- L- alanyl- 2. 3-dihydro- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksvlsyre
smp. 124-125°C
Funnet: C, 52,46; H, 7,63; N, 10,7; S, 807* C17<H>29N3O5S krever
C, 52,71; H, 7,49; N, 10,85; S, 8,27*.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 (ved bruk av passende utgangsmaterialer)
Eksempel 16
3- TN-( 1 -( S )- karboksy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl1- 2. 3- dlhvdro- 5-fenyl- 1. 3. 4- tladiazol- 2-( S)- karboksylsyre
smp., mykner ved 151°C, dekomponerer ved 165-170°C.
Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >442 (basistopp 91).
<C>22H23N3O5S krever molekylvekt 441.
Eksempel 17
5- t- butvl- 3- rN-( l-( S)- karboksy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl1- 2. 3-dihydro- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre smp., mykner ved 161°C, dekomponerer ved 179-184°C.
Et massepektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >422 (basistopp 91).
C20H27N3O5S krever molekylvekt 421.
Eksempel 18
5- t- butvl- 3- fN-( l-( S)- karboksvlbutvl)- L- alanvll- 2. 3- dlhydro-1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre
smp. 156-159°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten 1 eksempel 4 (ved bruk av passende utgangsmaterialer).
Eksempel 19
5- cykloheksyl- 3- rN-( l-( S ) - etoksykarbonyl - 3- f enylpropyl )- L-alanvll- 2. 3- dihvdro- l. 3. 4- tiadlazol- 2-( S)- karboksylsyre smp. 136-138°C.
Eksempel 20
3- TN-( l-( S )- etoksvkarbonvl- 3- fenylpropyl)- L- alanvl1- 2. 3-dihydro- 5-( p. vridin- 3- yl )- l. 3. 4- tladlazol- 2-( )- karboksylsyre smp. 160-163°C (mykner ved ca. 140°C).
Eksempel 21
3- fN-( l-( S ) - etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- 2. 3-dihydro- 5- lsopropyl- l. 3. 4- tiadlazol- 2-( S)- karboksylsvre
Eksempel 22
3- fN-( 1-( S )- etoksvkarbonvl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl1- 2. 3-dlhydro- 5- metyl- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre smp.l61-162°C.
Eksempel 23
5- t- butyl- 3- TN2-( 1-( S)- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L-lysyll - 2 . 3- dihydro- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyrehydro-klorid
En oppløsning av 5-t-butyl-3-[N<2->(l-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl )-L-lysyl]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylsyre (0,97 g, fremstilt ved bruk av det passende utgangsmaterialet ved fremgangsmåten I eksempel 4) i tetrahydrofuran (20 ml) og vann (20 ml) ble behandlet med IN saltsyre (3,8 ml). Oppløsningsmidlene ble inndampet, og resten ble opptatt i en blanding av diklormetan og toluen. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved Inndampning for oppnåelse av tittelproduktet (0,9 g) som et hvitt fast stoff.
Et massespektrum (FAB) viste M<+> 507 (basistopp 84). C25<H>38N4°5S krever molekylvekt 506.
Eksempel 24
5- t- butyl- 3~ rN-( l-( S )- et ok syk arbony 1- 3- f enylpropyl )- L-alanyll- 2. 3- dihydro- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( R)- karboksylsyre
Fremstilt fra produktet i eksempel 4. trinn b), ved frem-gansmåten i eksempel 4, trinn d).
smp. 60-63°C.
Eksempel 25
3- TN-( l-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl- L- alanvll- 2. 3-dlhydro- 5-( morf ol in- 4- yl )- l . 3 . 4- tiadlazol- 2-( S )- karboksyl-svremalelnsyresalt
En oppløsning av 3-[N-(l-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl]-2 , 3-dihydro-5-(morfolin-4-yl)-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylyre (0,47 g) (fremstilt fra de passende utgangsmaterialene ved fremgangsmåten i eksempel 4) i etanol (25 ml) ble behandlet med maleinsyre (0,11 g). Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning. Triturering av resten med acetonitril ga tittelproduktet som et hvitt fast stoff (0,31 g), smp. 174-175°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i
eksempel 3 ved bruk av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 26
5- t- butyl- 2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 1. 3. 4 - tiadiazol- 2- karboksylsyre
smp. 128°C.
Eksempel 27
2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )- 5-( 4- metoksvfenvl )-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksvlsyre
smp. 164°C.
Eksempel 28
Etyl- 3-( 3- acetvltlo- l- oksopropyl )- 2 . 3- dihydro- 5- metylamino-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
smp.l02-103°C.
Et massepektrum viste M<+> 319 (basistopp 116).
<C>11<H>17N3°4S2 krever molekylvekt 319.
Eksempel 29
2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5-( 2- metylfenyl )-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylsyre
smp. 118-120°C.
Eksempel 30
5-( furan- 2- vl)- 2. 3- dlhydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- l. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksvlsyre
smp. 105-108°C.
Eksempel 31
Etyl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropvl )- 5-( 4- kl or fenyl )- 2 . 3-dihydro- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
Fremstilt ved hjelp av metoder i likhet med dem i eksempel 3, trinn a) og b). Produktet ble isolert som en klar gummi.
NMR spektrum (CDCI3) av forbindelsen viste karakteristiske topper ved delta 7,50 (4H, q, aromatisk CHs), delta 2,34 (3H, s, -SCOCH3) og delta 6,30 (1H, s, heterocyklisk CH).
Eksempel 32
Benzyl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropvl )- 5- benzyl- 2 . 3- dihydro-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat
Fremstilt ved bruk av passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn a) og b). Produktet ble isolert som en olje.
NMR spektrum (CDCI3) viste et karakteristisk signal ved delta 6,17 (1H, s, heterocyklisk CH).
Eksempel 33
Benzyl- 3-( 3- acetyltlo- l- oksopropyl)- 2, 3- dihydro- 5-( 2-fenyletyl)- l. 3. 4- tiadlazol- 2- karboksylat
Fremstilt ved metoder i likhet med dem i eksempel 3, trinn a) og b). Produktet ble isolert som en olje.
NMR-spektrum (CDCI3) viste et karakteristisk signal ved delta 6,10 (1H, s, heterocyklisk CH).
Eksempel 34
Etyl- 3-( 3- acetvltlo- l- oksopropyl )- 2 . 3- dlhydro- 5( naftalen- 2-yl)-l. 3. 4- tladiazol- 2- karboksylat
a) naftalen- 2- karbotlolnsvrehydrazid
Undertittelproduktet ble fremstilt fra passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåtene i eksempel 7, trinn a), b), c) og d). Smp. 166-167°C.
b) Etyl- 2. 3- dihydro- 5-( naftal en- 2- yl)- l. 3 . 4- tiadiazol- 2-karboksylat
Fremstilt fra produktet i trinn a) og etylglyoksylat ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn a). Råproduktet ble benyttet uten ytterligere rensing.
c) Etyl- 3-( 3- acetyltlo- l- oksopropyl)- 2 . 3- dlhydro- 5-( naftalen-2- yl)- l. 3. 4- tladiazol- 2- karboksylat
Fremstilt fra råproduktet i trinn b) og 3-acetyltiopropanoylklorid ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn b), smp. 107-108°C.
Massespektrum (FAB) viste M<+> 417 (basistopp 213). ^20^20N2°4S2 krever molekylvekt 416.
Eksempel 35
5-( adamant- 1- vi)- 2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )-1. 3. 4- tladiazol- 2- karboksylsyre
a) Metyl- 1- adamantankartaodltloat
En blanding av 1-adamantankarboksylsyreklorld (9,0 g) og 2,4-bis-metyltio-l,2,3,4-ditiafosfetan-2,4-disulfid (12,9 g) i tørr benzen ble oppvarmet under tilbakeløp 1 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (6,2
g) som et gult fast stoff, smp. 64,5-66°C.
b) Adamantan- l- karbotiolnsvrehvdrazid
En oppløsning av produktet i trinn a) (1 g) i metanol (50 ml)
ble behandlet med hydrazinhydrat (0,3 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, resten triturert med vann og pH verdien justert til 7 for oppnåelse av undertittelproduktet (0,8 g) som et hvitt fast stoff, smp. 204-206°C.
c ) Etyl- 5-( adamant- l- yl )- 2 . 3- dlhvdro- l , 3. 4- tiadiazol- 2-karboksylat
Produktet i trinn b) ble behandlet med etylglyoksylat ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn a) for oppnåelse av undertittelproduktet (1,5 g) som en olje.
d) Etyl- 5-( adamant- l- yl)- 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l-oksopropyl)-l. 3. 4- tladiazol- 2- karboksylat
Råproduktet i trinn c) ble behandlet med 3-acetyltiopropanoylklorid ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn b) for oppnåelse av undertittelproduktet som en olje.
Massespektrum (FAB) viste M<+> 425 (basistopp 221). <C>20S28II204S2 krev6!* molekylvekt 424.
e) 5-( adamant- l- vl)- 2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylsyre
Produktet i trinn d) ble behandlet med kaliumhydroksyd ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn c) for oppnåelse av tittelproduktet som et hvitt fast stoff, smp. 183-184°C.
Massespektrum (FAB) viste M<+> 355 (basistopp 221). <C>16H22N2^3S2 krever molekylvekt 354.
Eksempel 36
2 . 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )- 5- metyl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylsyredicykloheksylaminsalt
En oppløsning av dicykloheksylamin (0,5 ml) i eter ( 10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyl )-5-metyl-l ,3 ,4-tiadiazol-2-karboksylsyre (0,5 g)
(fremstilt fra passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåten i eksempel 3) i eter (20 ml). Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning.
Triturering av resten med eter ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,5 g), smp. 150-153°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 36 ved bruk av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 37
5- cykloheksyl- 2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)-l. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylsyredicykloheksylaminsalt Smp. 174-176°C.
Eksempel 38 2. 3- dlhydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- metyltio- l . 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylsyredicykloheksylaminsalt Smp. 150-153°C.
Eksempel 39
Benzyl- 3- TN-( 1-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L- alanvl" l - 2. 3- dihydro- 5- metyltlo- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksvlat
Fremstilt ved metoder lik de i eksempel 1 fra passende utgangsmaterialer. Produktet ble isolert som en klar gummi.
NMR-spekteret til forbindelsen viste karakteristiske signaler ved delta 2,55 (3H, s, -SCH3) og 6,32 6,32 (1H, s, heterocyklisk CH).
Eksempel A
In vitro analyse av Inhibitorer for angiotenslnomdannende enzym
Metoden er basert på den til Cushman og Cheung (1971), men benytter et radioaktivt substrat [glycin-l-<14>C] hippuryl-L-histidyl-L-leucin (HHL) hvis hydrolyse kan bestemmes ved væskescintillasjonstelling av frigjort [<14>C]-hiipursyre. Hydrose av 2 mM HHL med et ekstrakt av kaninlunge-aceton-pulver (Sigma) over en 30 minutters inkubasjonsperiode ved 37°C følges av surgjøring av reaksjonsblandingen og ekstrak-sjon av [<l4>C]hippuratet med etylacetat.
Potensielle inhibitorer testes til å begynne med ved 0,01 mM, og dersom de finnes aktive, blir de testet på nytt ved lavere konsentrasjoner for å bestemme en ICsn-verdl. Dimetylsulf-oksyd ved 1% sluttkonsentrsjon kan anvendes som et opp-løselighetshjelpemiddel uten å påvirke enzymaktivitet. Forbindelser av spesiell Interesse studeres ved et område av substrat- og inhibitorkonsentrasjoner for å bestemme typen av inhibering, og testes også mot andre enzymer, f.eks. karboksypeptidase A for å fastslå deres spesifisitet for ACE.
Eksempel B
Antihypertensive effekter ble undersøkt 1 beviste, spontant hypertensive rotter (SHR) av Okamoto-stammen. Systolisk blodtrykk og hjertehastighet ble målt ved hjelp av haleman-sjettmetoden ved bruk av et elektrosphygmomanometer 1 time før og 1, 3, 5 og 24 timer etter oral dosering med forbindelsen (doseområde 0,1-100 mg/kg p.o.). Prosentvise endringer i hver parameter ble målt 1 forhold til forbehandling-kontrollverdier.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen: hvor Y er S, 0 eller NR9, n er 0 eller 1, R9 er hydrogen eller alkyl Ci_io» R3 er hydrogen, alkyl C1_ 10, cykloalkyl C3_10, <C>F3, SR10, pyrldinyl, morfolinyl, furanyl, NR4R5, fenyl eller fenylalkyl c7-12> naftalenyl, adamantyl, idet den heterocykliske gruppen og hvilken som helst fenylgruppe eventuelt er substituert med alkyl Ci_fc, halogen, alkoksy Ci_fc, <C>F3, SR5, NR7<R>11 eller hydroksy, Rfc, R7 og Rn, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl Ci_iq, <R>lO er alkyl Ci_i0, og D er ZCHR-, R er hydrogen, alkyl Ci_iq eller alkyl Ci_^ substituert med NR2, Z er R2CH(C00H)NH- eller RjSCI^-, Ri er hydrogen eller RgCO-, R4, R5 og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl Ci_i<q> eller fenyl, og R2 er alkyl Ci_iq eller fenylalkyl C7_i2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen: eller et salt, ester, amid, tautomer eller beskyttet derivat derav, hvor R3, Y og n har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor D har den ovenfor angitte betydning, og X er en avspaltningsgruppe, b) fjerner en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel I hvor en eller flere av amino- eller karboksyl-syregruppene er beskyttet, c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor det asymmetriske karbonatomet I den Y-holdige heterocykliske ringen er i S-konf igurasjonen, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse hvor nevnte karbonatom er i R-konfigurasjonen, med en base under vannfrie betingelser, d) omsetter en forbindelse med formel II, med en forbindelse med formelen: hvor D har den ovenfor angitte betydning, e) fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I ved behandling av en forbindelse med formel I eller et salt, en ester eller et amid derav, med en passende syre, base eller salt, og, om ønsket eller nødvendig, fjerner beskyttelsesgruppen fra den resulterende forbindelse, eller omdanner en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav eller vice versa.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor Z er R2CH(C00H)NH- og R3 er alkyl eller cykloalkyl C3_i0»karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er R2CH(COOH)NH-, Y er S, R er metyl eller amlnobutyl, n er 0, R2 er n-propyl eller fenyletyl, R3 er t-butyl, og alle asymmetriske karbonatomene er 1 S-konfigurasjonen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-t-butyl-3-[N-( 1-(S )-etoksykarbonyl-3-f enylpropyl )-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-tladiazol-2-(S)-karboksylsyre, og farma-søytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-t-butyl-3-[N<2->(1-(S)-karboksyl-3-fenylpropyl)-L-lysyl-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylsyre, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-t-butyl-3-[N-(l-(S)-etoksykarbonylbutyl)-L-alanyl]-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylsyre, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
NO863457A 1985-08-31 1986-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ace-inhiberende forbindelser. NO166180C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO873618A NO166181C (no) 1985-08-31 1987-08-27 Mellomprodukter.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858521697A GB8521697D0 (en) 1985-08-31 1985-08-31 Nitrogen & sulphur heterocycles
GB858524932A GB8524932D0 (en) 1985-10-09 1985-10-09 Nitrogen & sulphur heterocycles
GB858530143A GB8530143D0 (en) 1985-12-06 1985-12-06 Nitrogen
GB868609793A GB8609793D0 (en) 1986-04-22 1986-04-22 Nitrogen containing heterocycles
GB868612060A GB8612060D0 (en) 1986-05-17 1986-05-17 Nitrogen containing heterocycles
SU874202059A RU1804458C (ru) 1985-08-31 1987-02-09 Способ получени производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO863457D0 NO863457D0 (no) 1986-08-28
NO863457L NO863457L (no) 1987-03-02
NO166180B true NO166180B (no) 1991-03-04
NO166180C NO166180C (no) 1991-06-19

Family

ID=27546912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863457A NO166180C (no) 1985-08-31 1986-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ace-inhiberende forbindelser.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4927822A (no)
EP (1) EP0217519B1 (no)
JP (1) JPH0788365B2 (no)
KR (1) KR940009528B1 (no)
AT (1) ATE72431T1 (no)
AU (1) AU591165B2 (no)
BE (1) BE905351A (no)
CA (1) CA1305286C (no)
CH (1) CH671397A5 (no)
DK (1) DK406386A (no)
FI (1) FI87205C (no)
FR (1) FR2586679B1 (no)
GR (1) GR862234B (no)
IE (1) IE59432B1 (no)
IL (1) IL79841A (no)
LU (1) LU86569A1 (no)
NO (1) NO166180C (no)
NZ (1) NZ217398A (no)
PT (1) PT83277B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8825541D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Fisons Plc Formulation
WO1994020460A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR100915287B1 (ko) * 2001-12-11 2009-09-03 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 티아디아졸린 유도체
WO2004092147A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤
JPWO2004111023A1 (ja) * 2003-06-10 2006-07-27 協和醗酵工業株式会社 チアジアゾリン−１−オキシド誘導体
CA2528433A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
CA2542034A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivatives
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
EP1867640A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd MEANS FOR TREATING SOLID TUMORS
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
UA95907C2 (en) 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
WO2006137490A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 再狭窄治療剤
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
NZ575350A (en) 2006-08-21 2012-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp Bis(phenylcarbonothioyl)hydrazide derivatives
WO2008042928A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
TW200940050A (en) * 2007-11-28 2009-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Polymorphs of N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
EP2225201A2 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4254267A (en) * 1979-10-25 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4312990A (en) * 1980-09-11 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-Mercaptoacyl-3-[(aminosulfonyl) phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
GR75019B (no) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami

Also Published As

Publication number Publication date
FI863488A (fi) 1987-03-01
AU591165B2 (en) 1989-11-30
FR2586679B1 (fr) 1988-12-30
IE59432B1 (en) 1994-02-23
IL79841A0 (en) 1986-11-30
PT83277A (en) 1986-09-01
IE862322L (en) 1987-02-28
JPS6253976A (ja) 1987-03-09
KR870002107A (ko) 1987-03-30
GR862234B (en) 1986-12-31
NO863457D0 (no) 1986-08-28
EP0217519B1 (en) 1992-02-05
NZ217398A (en) 1989-04-26
NO863457L (no) 1987-03-02
ATE72431T1 (de) 1992-02-15
DK406386A (da) 1987-03-01
US4927822A (en) 1990-05-22
IL79841A (en) 1992-02-16
CH671397A5 (no) 1989-08-31
EP0217519A1 (en) 1987-04-08
PT83277B (pt) 1989-03-30
FI87205B (fi) 1992-08-31
NO166180C (no) 1991-06-19
JPH0788365B2 (ja) 1995-09-27
FR2586679A1 (fr) 1987-03-06
AU6179886A (en) 1987-03-05
KR940009528B1 (ko) 1994-10-14
DK406386D0 (da) 1986-08-26
BE905351A (fr) 1987-03-02
CA1305286C (en) 1992-07-14
FI87205C (fi) 1992-12-10
LU86569A1 (fr) 1986-12-02
FI863488A0 (fi) 1986-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166180B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av ace-inhiberende forbindelser.
US4748160A (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
US4508729A (en) Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634689A (en) Phosphinylalkanoyl imino acids
DK157881B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-(1)benzazepin-2-on-1-alkansyrer eller derivater deraf eller stereoisomerer eller salte deraf
US4548932A (en) 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
CA2217707A1 (en) Indole derivatives as cgmp-pde inhibitors
KR100343067B1 (ko) 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체
JPS59172474A (ja) ベンザゾシノン及びベンザゾニノン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
CA2471355C (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
CA2044564A1 (en) Amino acid derivatives
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
JP2008521787A (ja) インドール−２−カルボン酸アミド
GB2179655A (en) Angiotensin converting enzyme inhibiting compounds
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US4616030A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
JPH05222013A (ja) 巨環ラクタム誘導体
US4616029A (en) Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
EP0156455A2 (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
RU2050357C1 (ru) Производные 1,3,4-тиодиазол-2-карбоновых кислот
NO843801L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med inhiberende virkning overfor angiotensinomdannende enzymer