CS204002B2 - Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin - Google Patents
Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS204002B2 CS204002B2 CS781072A CS107278A CS204002B2 CS 204002 B2 CS204002 B2 CS 204002B2 CS 781072 A CS781072 A CS 781072A CS 107278 A CS107278 A CS 107278A CS 204002 B2 CS204002 B2 CS 204002B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mercaptopropanoyl
- angiotensin
- carbon atoms
- formula
- alanine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 and when n is 1 Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 26
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 15
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 10
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 10
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 10
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 10
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 9
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 5
- VIVBGXXLVBMFBX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(3-benzoylsulfanylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCSC(=O)C1=CC=CC=C1 VIVBGXXLVBMFBX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 4
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical class CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 3
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CEDJTZWPFLMWMF-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-methyl-2-(3-sulfanylpropanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCS CEDJTZWPFLMWMF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical class CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRXCONHHLZDOQF-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]acetic acid Chemical compound SCCC(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 JRXCONHHLZDOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OFHKDLLHCJDJSR-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-sulfanyl-2-(3-sulfanylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CCS OFHKDLLHCJDJSR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BWKJENFHBWHYFY-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(3-benzoylsulfanylpropanoylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCSC(=O)C1=CC=CC=C1 BWKJENFHBWHYFY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JIAFOCJABIEPNM-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(3-sulfanylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCS JIAFOCJABIEPNM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZJOWTIPPMQBTTA-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-4-methylpentanoate Chemical class CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 ZJOWTIPPMQBTTA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical group OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIJIEVYMXXZPM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(2-sulfanylpropanoyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(S)C(=O)N(C)CC(O)=O RCIJIEVYMXXZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMNJYSSAFLNRF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid 2-(2-sulfanylpropanoylamino)acetic acid Chemical compound NCC(O)=O.CC(S)C(=O)NCC(O)=O WBMNJYSSAFLNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDJPEJUCRZTCI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)CNC(=O)CS PZDJPEJUCRZTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical class CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008536 L-asparagines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008538 L-cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical class [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008544 L-leucines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008546 L-methionines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008547 L-phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940028870 thiola Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy psptidu použitelného pro snižování hyper teraso vyvolané angiatensinem.
Angiotensin II je účinné činidlo stahující cévy, o kterém bylo nalezeno, že je hlavním činidlem působícím při vzniku renovaskulárhí hypertense.
Angiotensin II vzniká z angiotensinu I působením enzymu převádějícího angiotensin. Angiotensin I je biologuky inertní dekapeptid odštěpovaný z krevního proteinu ángiófensinogenu působením enzymu reninu [Opařil aj. New England J. of Med., 291, 389—457 (1974)]. Augiotensinogen a renin jsou také biologicky inertní.
Angiotensin převádějící enzym je také odpovědný za inaktivaci bradykininu, vasodilatačního činidla účinného při regulaci renákiích funkcí (Erdos, Circulation Research 36,247(1957)].
Činidla inhiibující enzym převádějící angiotensin mohou tedy působit proti tlakovému účinku angiotensinu I, protože tento účinek je způsoben pouze převedením na angiotensin II. Tato činidla se mohou použít terapeuticky při léčení forem renovaskulárhí a zhoubné hypertense, jakož i jiných forem hypertense závislé na angiotensinu [Gavrás aj., New England J. of Med. 291, 817 (1974)].
Pcdle práce Opařila aj. výše, angiotensin II má hlavní roli při udržování cirkulační stejnosměrné stability u živočichů s vyčerpaným sodíkem, ale i normálních živočichů s normálním přísunem solí angiotensin II není vyžadován pro akutní udržování krevního tlaku. U různých stavů, které stlačují systém renin—angOtensin, akutní aplikace inhibitoru enzymu převádějícího angiotensin nebo aplikace blokátoru angiotensinu II snižuje krevní tlak a způsobuje zvýšení aktivity reninu v plasmě.
Určité merkaptoacylaminokyseliny byly již uvedeny v literatuře. USA patent číslo 3 246 025 z 12. dubna 1966 nárokuje deriváty merkaptopropionylglycinu, které jsou použitelné pro· zesílení funkce jater a jako antidoty pro jedy, jako jsou rtuťnaté a organoarsenité sloučeniny. Viz také DOS číslo
349 707. USA patent č. 3 897 480 z 29. července 1957 uvádí použitelnost N-(a-merkajptoacyl) aminokyselin pro profylaxi a terapii při léčení metaboiických nesrovnalostí, diabetes a hepatitidy. USA patent číslo
857 951 z 31. prosince 1974 uvádí použití 2-meir.kaptO'propionylglycinu a jeho solí s alkalickým kovem při léčení onemocnění dýchacího traktu.
Bylo uvedeno, že 2-merkaptoproipionylglycin, používaný jako prostředek chránicí játra, snižuje krevní tlak při intravenosní injekci anesthesovaným krysám s normálním krevním tlakem [Schulze, Arzneim. Forseh. 22, 1433 (1972)], neslpolehlivý model [Schwarts, Meťhods in Phairmacology, Vol. 1, 12i5 (1971), Berger, Selected Pharmacologieal Testing Methods, Vol. 3, 171, 194 (1968)]; zatímco v ostatních pracích nebyl uveden účinek na krevní tlak [Fujimura et al., Nippon Yakurígaku Zasshi 60, 278—92 (1964)]. Viz také Řípa, Proč. Int. Symp. Thiola, Osaika, )apan 1970, str. 226 až ,2|30, který uvedl, že u krys β normálním krevním tlakem se zvyšuje hladina anglo'tensinogenu a snižuje hladina reninu.
Nyní bylo* nalezeno, že určité merkaptoacylaminokyseliny jsou inhibitory enzymu převádějícího angioteinsin a při aplikaci savcům s vysokým krevním tlakem snižují nebo odstraňují hypertensi vyvolanou angio. tenšinjem.
Vynález se týká určitých sloučenin použitelných pro snižování nebo odstraňování hypertense u savců. Způsob snižování krevního tlaku u hypertensních savců spočívá v tom, že se aplikuje inhibitor enzymu převádějícího angiotensin, vybraný ze skupiny sloučenin obecného vzorce I,
R4 Rí Ra Ri
R5—S—(CH)n—OH—CO—N—CH—COOH (I) kde
Rl, R2, Rí, R4 a Rs mají dále uvedený význam, nebo jejich solí.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin Obecného vzorce I,
R4 R3 Ra Ri
Rs—S—l(CH)n—CH—CO-N—CH—COOH (I) kde
Ri je aminoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, gulanidinoalkyl β 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu a v případě, že n je 1, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo íenylalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu,
Rž, R3 a R4 jsou stejné nebo různé, a to atom vodíku, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl a (Rs je atom vodíku, alkanoyl β 1 až 7 atomy uhlíku nebo* benzoyl, n je 0, 1 nebo 2, nebo jejich solí, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obeicného vzorce II,
R4 R3 Ra Ri
X— (CH )„—CH—CO—N—CH—COOH (H) kde
Rl, R2, R3, R4 a n mají výše uvedený význam a kde
X je atom halogenu, nechá reagovat s aroionem thiokyseliny vzorce III,
Re—COSH (III) kde
R6 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, za vzniku produktu obecného, vzorce I, kde Rs je alkanoyl s 2 až 7 atomy uhlíku nebo benzoyl, který se pak popřípadě převede na produkt obecného vzorce I, kde Rs je atom vodíku, amonolysou a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na sůl.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde n je 0, Ri je aminoalkyl, guanidinoalkyl, Ra, R3, Ri a Rs mají význam uvedený výše, sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde n je 1, Rt alkyl, benzyl, aminoalkyl, guanidinoalkyl, R2 a R3 jsou atomy vodíku, alkyly nebo benzyly, R4 je atom, vodíku a Rs má význam uvedený výše, a sloučeniny obecného vzorce a jejich soli, kde n je 2 a Ri, R2, R3, R4 a Rs mají význam uvedený výše, jsou sloučeniny nové. Ostatní sloučeniny jsou sloučeniny známé.
Vynález zahrnuje způsob přípravy sloučenin způsobujících snižování nebo zmírňování hypertense vyvolané renin-angiotensinem u savců, jako jsou krysy, psi apod. Tyto typy hypertense způsobené renin-angiotenslnem zahrnují například renovaskulární hypertense a zhoubné hypertense. Vynález se tedy týká nových sloučenin popsaných výše a způsobu odstraňování nebo zmírňování hypertense vyvolané reinin-angiotensinem aplikací sloučeniny nebo sloučenin vzorce I výše. Způsob zahrnuje aplikaci účinného množství inhibitoru enzymu převádějícího angiotensin, vybraného ze skupiny zahrnující sloučeniny vzorce I, savcům s hypertensi vyvolanou renin-angiotensinem.
Pod výrazem alkyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím do sedmi atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, ipentyl, isopentyl, hexyl, beptyl apod. Alkylenové skupiny jsou stejného druhu. Výhodné jsou alkyly a alkyleny s 1. až 4 atomy uhlíku, a zejména jsou výhodné alkyl s alkyleny s 1 až atomy uhlíku. Alkanoylové skupiny jsou acylové zbytky nižších mastných kyselin, jako je acetyl, propionyl, butyryl apod. Výhodné jsou acyly s 2 až 4 atomy uhlíku.
S
Sloučeniny ze skupiny vzorce I jsou odvozené od aminokyselin nebo zahrnují •struktury aminokyselin alaninu, leucinu, fenylalaninu, argininu, sarkosinu, šeřinu, asparaginu, lysinu, glutaminu, histidinu, tryptofanu, cysteinu, methioninu, threoninu, lysinu, tyrosinu·, leucinu, valinu nebo asparagové kyseliny, a zejména výhodné jsou arginin, alanin, fenylalanin a leucin. Rs je s výhodou atom vodíku.
Experimentální důkazy uvádějí, že N“-(3-merkapto-2-methylpropanoyl) -L-arginin,
N“-i (.3-mierkaptopr opanoy 1 ] -L-arginin, N- (3 -merkaptopropanoyl)-L-fenylalanin a N-(3-merkaptopropanoyl-L-leucin jsou neiúčinnější výhodnou skupinou a tvoří zejména výhodný rys vynálezu.
Sloučeniny vzorce I také tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako je sodík a draslík, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, soli s organickými bázemi, jako jsou například dicyklohexylamin, benzathin, hydrabamin a N-methyl-D-glukamin.
Sloučeniny podle vynálezu .mají jeden, dva nebo· .tři asymetrické atomy uhlíku, jestliže substituenty Ri, Rs a R4 jsou jiné než atom vodíku. Tyto uhlíkové atomy jsou označeny hvězdičkami u vzorce I. Sloučeniny tedy existují v diastereoisomerních formách nebo· v racemických směsích. Veškeré tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.
Bylo nalezeno, že pro dosažení signifikantního' stupně biologické aktivity má mít asymetrický uhlík nesoucí Ri zbytek L-konfiguraci a tato stereospecifita nebyla v předcházejících patentech uvádějících merkaptoacylaminokyseliny uvedena. Sloučeniny s L-konfigurací jsou výhodné.
Inhibice enzymu převádějícího angiotensin sloučeninami vzorce I byla měřena in vitro s enzymem převádějícím angiotensin isolovaným z králičích plic postupem popsaným v práci Cushman and Cheung [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)] a testem s vyříznutým hladkým svalem [Ε. O1Keefe aj,, Federation Proč. 31, 511 (1972)].
Při těchto testech jsou sloučeniny silnými inhibitory stahovacího účinku angiotensinu I a potenciátory stahovacího účinku bradykininu.
Aplikací směsi obsahující jednu nebo více inhibitorů enzymu převádějícího angiotensin nebo odpovídajících fyziologicky vhodných solí hypertensnímu savci, kde hypertense je způsobena angiotensinem, se ovlivňuje sekvence renin -> angiotensin I -> angiotensin II a hypertensní stav se snižuje nebo zmírňuje.
Jedna dávka nebo* s výhodou dvě až čtyři rozdělené dávky denně v množství 1 až 1000 miligramů na kg za den, s výhodou 10 až 50Q mg na kg za den a zejména 30 až 300 miligramů na kg za den, jsou vhodné pro snížení krevního tlaku způsobeného angiotensinem. Pokusy s živočišným modelem popsané S. L. Engel, T. R. Schaeíer, Μ. H. Waugh a R. Rubín, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) poskytují cenné informace. Směs se s výhodou aplikuje orálně, může se však také použít parenterální cesta, jako •například podkožně, intramuekulárně, intravenosně nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny vzorce I se používají pro zmírňování hyper.tense způsobené angiotensinem a mohou se upravovat na formu tablet, kapslí nebo nálevů pro orální aplikace. Sterilní roztoky nebo suspenze se mohou použít pro parenterální aplikace. Asi 10 až 500 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin vzorce I nebo fyziologicky vhodné soli se smísí s fyziologicky vhodným nosičem, přísadou, pojidlem, ochranným prostředkem, stabilizátorem, ochucovadlem apod. a připraví se jednotková dávková forma vhodná pro farmaceutickou praxi. Množství aktivní sloučeniny ve směsi takové dávkové formy je v mezích dávek uvedených výše.
Příklady přísad, které se mohou přidávat do tablet, kapslí apod., jsou následující: pojidla, jako je tragant, acacie, kukuřičný škrob nebo želatina, přísady, jako je fosforečnan vápenatý, desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina apod., mazadla, jako je stearát hořečnatý, sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin, chuťové látky, jako je mátový olej, olej z libavky, třešňová tresť. Jestliže se jako jednotková dávková forma používají kapsle, mohou tyto obsahovat kromě látek výše uvedeného typu kapalné nosiče, jako,jsou oleje. Různé materiály se mohou použít pro povlékání nebo jiné zvyšování farmaceutické elegance těchto preparátů. Například tablety se mohou povlékat šslakem, cukrem apod. Sirupy nebo 'nálevy mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharosu, jako sladidla, methyl- a propylparabeny jako ochranné prostředky a barviva a chuťové látky, jako je tresť třešňová nebo pomerančová.
Sterilní směsi pro injekce .se mohou připravit postupem běžně používaným ve farmaceutické praxi tak, že se rozpustí nebo suspenduje aktivní sloučenina v běžném nosiči, jako je voda pro injekce, v přírodním rostlinném oleji, jako je sesamový, kokosový, podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen apod., nebo v syntetických tukových nosičích, jako je ethyloleát apod. Popřípadě se také mohou (použít pufry, ochranné prostředky, antioxidanty apod.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
N- (3-benzoylthici'propanoyl j -L-alanin
L-alanin (4,45 g) se rozpustí ve vodném IN hydroxidu sodném (50 ml) a roztok se za míchání ochladí v lázni s ledem. Přidá se postupně 2N hydroxid sodný (27 ml) a 3-bro.mpropiónylchlorid (8,5 g), směs se vyjme z lázně s ledem a míchá se tři a půl hodiny při teplotě místnosti. Přidá se směs ithiobenzoové kyseliny (7,5 g) a uhličitanu draselného (4,8 g) ve vodě (50 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou ,se vodný roztok extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí k suchu. Odparek (14,9 gramu) se krystaluje z etheru a získá se 7,1 g N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-alaninu, t. ,t. 99—100°.
Příklad 2
N- (3-merkap topropanoyl) -L-alanin
N-( 3-benzoylthiopropanoyl)-L-alanin (4,2 gramu se rozpustí ve směsi vody (7,5 ml) a koncentrovaného hydroxidu amonného (8 mililitrů). Po jedné hodině se směs zředí vodou, filtruje se a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí ve vakuu k suchu. Odparek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 1,87 gramu N-( 3-merkaptopropanoyl )-L-alaninu, t. t. 79—81°.
Příklad 3
N- (3-benzoyl'thi opr opanoyl) -L-leucin
Záměnou L-leucinu (6,55 g) za L-alanin v postupu podle příkladu 1 se získá 16.7 g surového N- (3-ben;zoylthiopropanoyl) -L-leucinu. Tento materiál se rozpustí ve směsi ethylacetátu '(209 ml) a dicyklohexylaminu. Krystalická sůl se filtruje a vysuší. Výtěžek 19,5 g, t. t. 178—180°. Dicyklohexylamoniová sůl se nechá reagovat se směsí ethylacetátu (200 ml) a 10% vodného kyselého siřičitanu draselného (50 mlj. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se k suchu ve vakuu a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 8,8 g čistého N-(3-benzoylthioipropanoyl]-L-leuclnu, t. t. 99—101°.
Příklad 4
N- (3-merkaptopropanoyl} -L-leuicin
Záměnou N- (3-beuzoylthiopropanoyl j-L-leucinu (6,40 gj za N-(3-benzoylthiopropanoylj-L-alanin v postupu podle příkladu 2 se získá 2,75 g N-(3-merkaptopropanoyl j-L-leucinu, t. t. 131—132°. Tento materiál se překrystaluje z acetonitrilu.
P ř í k 1 a d 5
N-(3-benzoylithiqpropanoyl )-L-fenylalanin
Záměnou L-fenylalaninu (8,25 g) za L-alanin v postupu podle příkladu 1 se získá 18,8 g. surového N-(3-ibenzoylthiopropanoyl)-L-fenylalaninu. Tento materiál se krystaluje z acetonitrilu a získá se 11,1 g produktu, t. t. 123—124°.
Příklade
N- (3-mer.kapt opropanoyl) -L-f eny lalanin
Nm (3-benzoylthiopropanoyl) -L-f enylalanin (1,78 g) se rozpustí ve směsi vody (70 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (5,5 ml). K tomuto roztoku se přidá koncentrovaný hydroxid amonný (20 mlj a pak voda (20 mlj. Po třech hodinách se reakční směs extrahuje ethylacetátem, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a znovu extrahuje ethylacetátem. Druhý ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu ik suchu. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu směsí benzenu a kyseliny octové a získá se 0,47 g N-(3-merkaptopropanoyl)-L-fenylalaninu, t. t. 106—107°.
P ř í k 1 a d 7
N“-/( 3-benzoylthiopropanoyl) -L-arginin
L-arginin (8,7 g) se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (50 mlj a roztok se ochladí za míchání v lázni s ledem.. Přidá se 2N roztok hydroxidu sodného (25 mlj a přidá se 3-brompropionylchlorid (8,5 g), načež se směs odstraní z ledové lázně a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Přidá se směs thiobenzoové kyseliny (7,5 gj a uhličitanu draselného (2,4 g) ve vodě (10 ml) a isměs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá iontoměničová pryskyřice [ipolystyrensulfoúová pryskyřice Dowex 50 (Mikeš, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, str. 256}] (100 ml) a suspenze se nanese na ikolonu stejné pryskyřice (300 ml). Po vymytí kyselých materiálů vodou se eluuje N“-( 3-benzoylthiopropanoyl) -L-arginin pufrem pyridin-kyselina octová-voda, pH 6,5. Frakce obsahující požadovaný materiál se spojí, zahustí ve vakuu k suchu a odparek se rozmělní s etherem. Získá se 7 g produktu, t. t. 345° (razkl. j.
Příklad 8
N“- (3-merkaptopropanoyl) -L-arginin
N“-(3-benzoylthiqpropanoyl) -L-arginin (1 gram) se rozpustí za intenzivního míchání ve směsi vody (5 ml) a koncentrovaného amoniaku (5 ml). Po jedné hodhiě se roztok extrahuje ethylacettátem a zahustí ve vakuu k suchu. Odparek se chromatcgrafuje na koloně DEAE Sephadex [anioptová íontoměničová pryskyřice odvozená od dextranu (Mikeš, výše, str. 328)] (85 ml) pufrem 0,005M kyselého uhličitanu amonného Frakce obsahující N“->(3-merkaptopropanoyl)-L-arginin (jak je prokázáno pozitivní thiolovou a Sakaguchiho reakcí) se spojí a lyofilizací se odstraní kyselý uhličitan aroonný. Výtěžek 200 mg produktu, t. t. 230° (počátek 'rozkladu 200°).
Příklad 9
N- (3-benzoylthiOprqpanoyl ] sarkosin
Záměnou sarkosinu (4,45 g) za L-alanin v postupu podle příkladu 1 se získá 7,9 g N-( 3-benzoylthiopropanoyl) sarkosinu, t. t. 139-140°.
Příklad 10
N- (3-merkaptopropanoyl) sarkosin
Záměnou N- (3-benzoylthiopropanoyl) sarkosinu (2,8 g) za N-(3-benzoylíthiopropanoyl)-L-alanin v postupu podle příkladu 2 se získá 1,65 g surového N-(3-merkaptopro'panoyl) sarkosinu. Tento materiál se převede na dicyklohexylamonlovou sůl (2,7 g), t. t. 157—158° a vyčištěná sůl se převede na volnou kyselinu roztřepáním mezi ethylacetát a 10% kyselý siřičitan draselný.
Příklad 11
N- (3-merkaptopropanoyl) -L-serin
Záměnou L-serinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-serin a N->(3-merkaptopropanoyl) -L-serin.
Příklad 12
N- (3-merkaptopropanoyl) -L-aspar agin
Záměnou L-asparagtnu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupom podle příkladu 2 se získá N- (3-bsnzoyl(thiO'propanoyl) -L-asparagin a
N- (3-merkaptopropanoyl) -L-asparagin. Příklad 13
N°- (3-merkaptopropanoyl) -L-lysin
Záměnou Ns-terc.butyloxykarbonyl-L-lysinu [R. Schwyzer a W. Rittel, Helv. Chim. Acta 44, 159 (1961)] za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá NK-(3-benzoylthiopropanoyl) -Neteře, butyloxykarb ony 1-L-lysin a N“-( 3-merkaptopropanoyl )-NMerc.butyloxykarbonyl-L-lysin. Reakcí tohoto materiálu s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti 15 minut se získá N“-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-lysin a Ncí-(3-merkaptopr opanoy 1) -L-lysin.
Příklad 14
N“- (3-m9rkaptc(propanoyl) -L-histidin
Záměnou L-histidinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N“-(3-benzoylthioprcpanoyl)-L-histidin a N“-(3-nierkaptopropanoyl) -L-histidin.
Příklad 15
N- (3-merkaptopropanoyl) glycin
Záměnou glycinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá (3-benzoylthiopropanoyl) glycin a N-( 3-merkaptopropanoyl) glycin.
Příklad 16
N- (3-merkaptcpropanoyl) -L-tryptofan
Záměnou L-tryptofanu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-tryptofan a N- (3-merkaptopr opanoy 1) -Ldryptof an.
Příklad 17
N- (3-merikaptopropanoyl) -L-cyetetn
Záměnou L-cysteinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-cystein a N-{3-merkaptopropanoyl) -L-cystein.
Příklad 18
N- (3-merkaptopropanoyl) -L-methionin
Záměnou L-meíhioninu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-banzoylthiopropanoyl) -L-methionin a N- (3-merkaptopropanoyi) -L-methionin.
Příklad 19
N- (3-merkaptopropanoyl 1 -N-methyl-L-leucin
Záměnou N-methyl-L-leucin za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí pro204 duktu postupem podle přikladu 2 se získá N- (3-benzoylthiopr opanoyl) -N-methyl-L-leucln a N-(3-merkaptopropanoyl)-N-methyl-L-leucin.
Příklady 20—33
L-alanin a chloracetylchloridu za 3-brompropionylchlorid při postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získají sloučeniny uvedené ve sloupci II.
Záměnou aminokyseliny ve sloupci I za
| příklad | I | II |
| 20 | glycin | N-2-merkaptoacetylglycin |
| 21 | L-alanin | N-2-merkaptoacetyl-L-alanin |
| 22 | L-valin | N-2-merkaptoaceityl-L-valin |
| 23 | L-leucln | N-2-merkaptoacetyl-L-leucin |
| 24 | L-serin | N-2-merkaptoacetyl-L-serin |
| 25 | L-asparagin | N-2-merkaptoacetyl-L-asparagin |
| 26 | N®-Boc-L-lysin | N“-2-merkapitoacetyl-NE-Boc-L-lysin |
| 27 | L-histidin | N-2-merkaptoacetyl-L-histidin |
| 28 | L-fenylalanin | N-2-merkaptoaceítyl-L-fenylalanin |
| 29 | L-itryptoían | N-2-merkapitoacetyl-L-tryptofan |
| 30 | L-cystein | N-2-merkaptoaeetyl-L-cystein |
| 31 | L-methionin | N-2-merkaptoacetyl-L-methionin |
| 32 | sarkosin | N-2-merkaptoacetylsarkosin |
| 33 | N-methyl-L-leucin | N-2-merkaptoacetyl-N-methyl-L-leucin |
| Příklad 34 | propionylchlorid při postupu podle příkla- |
du 7 a reakcí produktu postupem podle přlN-2-merkaptoacetyl-L-lysin kladu 8 se získá N“-2-benzoyiťhioacetyl-L'arginin a NK-2-merkaptoacetyl-L-arginin.
Reakcí NK-2-meirkaptoacetyl-N6-Boc-L-lysi-
| nu s trifluoroqtovou kyselinou | při teplotě | Příklady 3 6—49 | |
| místnosti po dobu 15 minut se | získá N“-2- | ||
| -merkaptoacetyl-L-lysin. | Záměnou aminokyselin uvedených ve | ||
| sloupci I za L-alanin a 2-bromproplonyl- | |||
| Příklad | 35 | chloridu za 3-brompropionylchlorId při po- | |
| stupu poidle příkladu 1 a pak reakcí pro- | |||
| N“-2-merkaptoacetyl-L-arginin | duktu postupem podle příkladu 2 se získají | ||
| sloučeniny uvedené ve sloupci II. | |||
| Záměnou | chloracetylchloridu | za 3-brom- | |
| příklad | I | II | |
| 36 | glycin | N-2-merkaptopropanoylglycln | |
| 37 | L-alanln | N-2-merkaptopropanoyl-L-alanln | |
| 38 | L-valin | N-2-merkaptopropanoyl-L-valin | |
| 39 | L-leucln | N-2-merkaptopropanoyl-L-leucin | |
| 40 | L-serin | N-2-merkaptoprO’panOyl-L-serin | |
| 41 | L-glutamin | N-2-merkaptopropanoyl-L-glutamln | |
| 42 | NE-Boc-L-lysin | N“-merkaptopropanoyl-Ns-Boc-lysin | |
| 43 | L-histidin | N-2-merkaptopropanoyl-L-hlstidi'n | |
| 44 | L-fenylalanin | N-2-merkaptopropanoyl-L-fenylalanin | |
| 45 | L-tryptofan | N-2-merkaptopropanoyl-L-tryptofan | |
| 46 | L-cystein | N-2-merkaptopropanoyl-L-cystein | |
| 47 | L-methionin | N-2-merkaptopropanoyl-L-mqthionin | |
| 48 | sarkosin | N-2-merkaptopropanoylsarkosin | |
| 49 | N-methyl-L-fenylalanin | N-2-merikaptopropanoyl-L-methyl-L- | |
| -fenylalanin |
Příklad 50
N^-merkaptopropanayLL-lysi.n
Reakcí Na-2-merkaptopropanoyl-Ns-Boc-L-lysinu s trifluoroctovou kyselinou při teplotě místnosti po dobu 15 minut se získá N“-2-m!erkaptopropanoyl-L-lysin.
Příklad 51
N“-2-merka(ptopropanoyl-L-arginin
Záměnou 2-brompropionylchloridu za 3-brompropionylchlorid při postupu podle příkladu 7 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 8 ss získá N“-2-benzoylthioproípanoyl-L-argínin a N“-2-merkaptopropanoyl-L-arginin.
Příklad 52
Na-4-merkapitobutanoyl-L-arginin
Záměnou. 4-chlorbutyrylchloridu za 3-brompropionylchlorid při postupu podle příkladu 7 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 8 se získá N“-4-benzoylthlobutanoyl-L-arginin a N“-4-merkaptobutanoyl-L-arginin.
Racemické formy konečných produktů v každém z předcházejících příkladů vznikají použitím DL forem výchozích aminokyselin místo L-forem.
Obdobně D-formy konečných produktů v každém z předcházejících příkladů vznikají použitím D-forem výchozích aminokyselin místo L-forem.
Příklad 53
N- (3-merkaptopropanoyl) -N-benzylglycin
Záměnou N-benzylglycinu za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu. 2 se získá N- [ 3-benzoylthiopropanoyl)-N-benzylglycin a N-(3imerkaptopropanoyl)-N-benzylglycin.
P ř í k 1 a d 54
N-( 3-merkaptopropanoyl )-N-benzyl-L-leucin
Záměnou N-benzyl-L-leucin za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-benzoylthioprotpanoyl ] -N-benzyl-L-leucin a N-( 3-merkaptoprcpanoyl )-N-benzyl-L-leucin.
Příklad 55
N- (3-m0rkaptopropanoyl) -L-asparagová kyselina
Záměnou L-asparagové kyseliny za L-alanin v postupu podle příkladu 1 a pak reakcí produktu postupem podle příkladu 2 se získá N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-asparagová kyselina a N-(3-mer.kaptopropanoyl j-L-asparagová kyselina.
Příklad '56
1000 tablet obsahujících po 100 mg N-(3-menkaptopropanoylj-L-fenylalaninu se připraví z následujících složek:
N- (3-merkaiptopropanoyl j -L-fenylalaninu 100 g kukuřičného škrobu 50 g želatiny 7,5 g avicelu (mikrokrystalická celulosa) 25 g stearátu hořečnatého 2,5' g
N- f 3-merkapitopropanoyl ] -L-fenyl-alanin a kukuřičný škrob se smísí s vodným roztokem želatiny. Směs se vysuší a rozemele na jemný prášek. Avicel a pak stearát horečnatý sé přimísí a provede se granulace. Granulát se vylisuje do tablet a získá se 1000 tablet obsahujících po 100 mg aktivní složky.
Příklad 57
1000 tablet, z nichž každá obsahuje po 200 mg N-2-merkaptopropanoylglycinu, se připraví z následujících složek:
N-2-me'rkapto*propoanoylglycinu 200 g lafetosy 100 g avicelu 150 g kukuřičného škrobu 50 g stearátu hořečnatého 5 g
N-2-merkaptopropanoylglycln, laktosa a avicel se smísí a pak se přidá kukuřičný škrob a nato stearát hořečnatý. Suchá směs se vylisuje do tablet a získá se 1000 tablet z nichž každá má hmotnost 505 mg a obsahuje po 200 mg aktivní složky. Tablety se povléknou roztokem Meithocelu E15 (methylcelulosa) a barevného laku, obsahujícího žluť č. 6.
Příklad 58
Injikovatelný roztok se připraví z následujících složek:
N- (3-merkaptopropanoyl)-Lfenylalaninu 500 g methylparabenu 5 g propylparabenu 1 g chloridu sodného 25 g vody pro injekce, qs. 5 1
Aktivní složka, ochranné látky a chlorid sodný se rozpustí v 3 litrech vody pro injekce a pak se upraví celkový objem na 5 litrů. Roztok se filtruje pres sterilní filtr a asep204002 ticky se plní do sterilních lékovek, které se uzavřou předsterilizovanými gumovými zátkami. Každá lékovka obsahuje 5 ml roztoku, obsahujícího 100 mg aktivní složky na ml roztoku pro injekce.
Příklad 59
I když ikonveirse angiotensinu I na anglotensin II enzymem převádějícím angiotensin je pravděpodobně nejdůležitější v patologii hypertense, aktivita isolovaného enzymu se s výhodou přesněji měří rychlostí štěpení jednoduššího peptidického substrátu hippuryl-L-histidyl-L-leucinu. Pro stanovení Iso hodnot (koncentrace sloučeniny vyjádřená v roikrogramech/im,l, způsobující 50 % inhibici enzymu převádějícího angiotensln] různých koncentrací každé sloučeniny se do zkumavek 13 X 100 mm přidávají následující složky tak, že je uvedená konečná koncentrace v konečném objemu 0,25 ml : 100 mM draselného fosfátového pufru pH 8,3, 300 mM chloridu sodného, 5 mM hippuryl-L-histidyl-L-leucinu a 5-milijednotek enzymu převádějícího angiotensin, připraveného z králičích plic. Kontroly neobsahující inhibitor (100!% účiněk) a které byly před přidáním enzymu okyseleny (0% účinek) se připraví obdobně. Veškeré enzymatické reakce se iniciují přidáním enzymu. Zkumavky se inkubují 30 minut při 37° a reakce se ukončí přidáním 0,25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Kyselina hippurová, vzniklá reakcí enzymu převádějícího angiotensin na hippuryl-L-histidyl-L-leucin, se extrahuje do ethylacetátu, extrakt se odpaří k suchu, znovu se rozpustí ve vodě a kvantita se určí z absorbance při 228 nm. Procento inhibice při každé koncentraci sloučeniny se vypočte srovnáním a kontrolními aktivitami při 0 a 100%. Koncentrace reprezentativních sloučenin podle vynálezu, které inhibují účinek enzymu převádějícího angiotensin z 50 % jsou uvedeny v následující (tabulce:
sloučenina dávka počet podle př. ing/kg zvířat
| 15 | 10 100 | 2 2 |
| 36 | 10 | 2 |
| 30 | 2 | |
| 100 | 2 |
IR sloučenina podle příkl.
150 (/tg/ml)
| 2 | 1.2 |
| 4 | 1.8 |
| 6 | 0,86 |
| 8 | 0,17 |
| 10 | 1,8 |
| 15 | 2,0 |
| 36 | 2.6 |
Příklad 00
Postup pro stanovení inhibice enzymu převádějícího angiotensin I ve vyříznutém ileu morčat se provádí následujícími způsobem: K vyříznutému ileu v lázni Krebsova roztoku se přidají různé koncentrace sloučeniny, směs se provzdušní směsí 95 % Oa a 5 % CO2. Po dvou minutách se přidá angiotensin I (25 <ug/ml) a měří se isotonická kontrakce. Koncentrace reprezentativních sloučenin podle vynálezu (v mikrogramech na ml), které inhibují účinek angiotensinu I z 50% (ICso), jsou uvedeny v následující tabulce:
| sloučenina podle příkl. | ICso (tíg/ml) |
| 2 | 0,94 |
| 4 | 2,0 |
| 6 | 0,52 |
| 8 | 0,9 |
| 10 | 0,94 |
| 15 | 4,5 |
| 36 | 2,0 |
Příklad 61
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu se aplikují orálně neanesthesovaným samcům krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti asi 200 g, načež se jim injikuje 0,31 /zg/kg angiotensinu I. V následující tabulce je uveden stupeň získané inhibice.
% maximální inhibice angiotensinu I tlak +SE
34,2 ± 6,7 %
61,5 ± 1,2 %
29.9 + 3,1 %
52.9 +15,8%
64,0 +12,3 %
Příklad 62
Samci krys CF Nelson kmene se anesthesují etherem a každému se levé renální artérie částečně stáhne stříbrnou svorkou (0,22 mm). Pravá ledvina a renální artérie se ponechají nedotčené. Tento model se běžně označuje jako „2-kidney Goldblatt renal hypertensive rat“ a považuje se za typický pro hyper,tensi závislou na renin-angiotensin reakci [(Gavras aj., Science 188, (1975) j. Abdominální sorta se 5 týdnů po podvázání propojí trubičkou s levou renální artérií. Jeden týden po propojení se sleduje přímo průměrný krevní tlak a rychlost srdce, po dobu 4 a 8 hodin, a během této doby se každýcih 24 hodin, po dva po sobě jdoucí dny, dávkuje 300 mg sloučeniny podle příkladu 36. Následující tabulka udává snížení krevního tlaku u dvou různých krys druhý den dávkování.
průměrný krevní tlak kPa krysa ΦΦ 9 krysa ΦΦ 10
| před aplikací | 29,6 | 27,5 |
| po aplikaci | ||
| 1 h | 27,5 | 27,1 |
| 2 h | 23,1 | 25,3 |
| 3 h | 20,1 | 25,2 |
| 4 h | 24,5 | 26,5 |
| 5 h | 27,5 | 26,0 |
| 6 h | 26,5 | 26,3 |
Jestliže se stejná dávka aplikuje orálně krysám s normálním krevním tlakem,, nebyl pozorován žádný účinek na krevní tlak.
Claims (5)
- PREDMET VYNALEZU1. Způsob přípravy merkaptoacylaminoky- R6—COSH selin obecného vzorce I,R4 R3 Rž RlR5—S—(CH)n-CH—CO-N—CH—COOH (I) kdeRi je aminoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu a v případě, že n je 1, alkyl s 1 až 7 aatomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylu,R2, R3 a Ri jsou stejné nebo různé, a to atom vodíku, alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo bsnzyl, aRs je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzoyl, n je 0, 1 nebo 2, nebo jejich solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,Rl R3 R2 RlX—(CH)„—CH—CO—N—CH—COOH (II) kdeRl, R2, R3, Ri a n mají význam uvedený výše a kde X je atom halogenu, nechá reagovat s anionem thiokyseliny vzorce III, (III) kdeRe je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, za vzniku produktu obecného vzorce I, kde Rs je alkanoyl s 2 až 7 atomy uhlíku nebo benzoyl, který se pak popřípadě převede na produkt obecného vzorce I, kde Rs je atom vodíku, amonolysou a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na sůl.
- 2. Způisob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri je guanidinopropyl, aminopropyl, aminobutyl, fenylmethyl nebo isobutyl a R2,, R3, Ri mají význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri je fenylmethyl a R3 je atom vodíku a R2 a Ri mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri je isobutyl a R3 je atom vodíku a R2 a Ri mají význam uvedený v bodě 1.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri je guanidinopropyl a R3 je atomi vodíku a R2 a Ri mají význam uvedený v bodě 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS781072A CS204002B2 (cs) | 1976-05-10 | 1978-02-20 | Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/684,606 US4053651A (en) | 1976-05-10 | 1976-05-10 | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| CS772657A CS204001B2 (en) | 1976-05-10 | 1977-04-21 | Method of preparing mercapto-acylamino acids |
| CS781072A CS204002B2 (cs) | 1976-05-10 | 1978-02-20 | Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204002B2 true CS204002B2 (cs) | 1981-03-31 |
Family
ID=25745667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781072A CS204002B2 (cs) | 1976-05-10 | 1978-02-20 | Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS204002B2 (cs) |
-
1978
- 1978-02-20 CS CS781072A patent/CS204002B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1119177A (en) | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension | |
| US4339600A (en) | Compounds for alleviating angiotensin related hypertension | |
| US4146611A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4199512A (en) | Compounds for alleviating hypertension | |
| CA1103259A (en) | Carboxyalkylacylamino acids | |
| US4128721A (en) | Amino acid derivatives | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
| GB1591229A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| US4206232A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids | |
| US4500467A (en) | Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs | |
| US4177277A (en) | Method for alleviating hypertension | |
| US4179434A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4140797A (en) | Method for alleviating angiotensin related hypertension | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| US4173704A (en) | Dithio aminoacid derivatives | |
| CS204002B2 (cs) | Způsob přípravy merkaptoacylaminokyselin | |
| US4278595A (en) | Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system | |
| US4356118A (en) | Tryptophan derivatives | |
| US4284779A (en) | Amino acid derivatives | |
| US6649593B1 (en) | Modulators of SREBP processing | |
| US4284780A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4207342A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |