RU2301799C2 - Бета-лактамы, способ получения указанных соединений и сывороточные гипохолестеринемические средства, содержащие такие соединения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где A₁ означает Н, галоген, C₁-C₅алкил, группу формулы (а)

A₂ означает C₁-C₅алкил, C₁-C₅алкоксильную цепь, C₁-C₅алкенил, гидроксиC₁-C₅алкил, карбонилC₁-C₅алкил;

A₃ означает галоген или группу формулы (а);

A₄ означает C₁-C₅алкил, Н, галоген, COOR₁, C₁-C₅алкокси, группу формулы (a) и (b)

R₁ означает водород, C₁-C₅ алкил,

R₂ означает -CH₂OH, -COOR₁;

R₃ означает -OH, -OC(O)-R₁;

R₄ означает -(CH₂)_kR₅(CH₂)_l-;

R₅ обозначает простую связь (-), -СН=СН-, -OCH₂-, карбонильную группу или -СН(ОН)-, и R₄ соединяется с тетрагидропирановым кольцом посредством углерод-углеродной связи;

k и l равны 0, 1 или целому числу более 1; k+l=10 или меньшему числу; n=0 или 1; p, g, r=0; причем один из A₁, A₂ и A₄ в формуле I должен быть группой формулы (а), или их фармацевтически приемлемые соли. Описаны способы их получения. Соединения I могут быть использованы в качестве гипохолестеринемического средства для снижения уровня холестерина в сыровотке.

5 н.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Данное изобретение относится к новым b-лактамам, способу получения таких соединений и сывороточным гипохолестеринемическим средствам, содержащим такие соединения.

Гиперхолестеринемия является фактором риска для атеросклеротической болезни сердца. Атеросклеротическая болезнь сердца является основной причиной смерти и распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в мире (Lipid Research Clinics Program. J. Am. Med. Assoc., 1984, 251, 351 или 365). В последнее время в клиниках в качестве гипохолестеринемических средств используют ингибиторы редуктазы HMG-CoA. Показано, что ингибиторы редуктазы HMG-CoA имеют сильную гипохолестеринемическую активность, однако, сообщается, что они обладают нежелательным побочным действием (Mevacor in Physician's Desk Reference, 49th ED, Medical Economics Date Production Company, 1995, 1584). Поэтому нужны сильные и безопасные сывороточные гипохолестеринемические средства.

Сообщается, что встречающиеся в природе гликозиды обладают гипохолестеринемической активностью (M.A. Farboodniay Jahromi et al., J. Nat. Prod., 1993, 56, 989; K.R. Price, The Chemistry and Biological Significance of Saponins in Foods and Feeding Stuffs. CRC Critical Reviews in Food Science and Nutrition, CRC Press, 1987, 26, 27). Полагают, что такие гликозиды снижают уровень холестерина в сыворотке из-за ингибирования поглощения холестерина в тонкой кишке (P.A. McCarthy et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1935). Кроме того, сообщается о собственной гипохолестеринемической активности некоторых b-лактамов (S.B. Rosenblum et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 973; B. Ram et al., Indian J. Chem., 1990, 29B, 1134, пат. США 4893597).

b-Лактамы сами обладают слабой ингибирующей активностью в отношении поглощения холестерина, и, кроме того, глюкурониды b-лактамов являются более сильными, чем исходные b-лактамы. В процессе всасывания b-лактамы после перорального приема быстро превращаются в тонкой кишке в глюкурониды, и образовавшиеся глюкурониды выделяются через желчные протоки в тонкую кишку. Такие конъюгированные производные b-лактам-О-глюкуроновой кислоты локализуются в слизистой оболочке тонкой кишки в месте действия и ингибируют всасывание холестерина (M. van Heek et al., Brit. J. Pharmacol., 2000, 129, 1748; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283, 157). Поскольку вышеописанные b-лактамы обладают гипохолестеринемической активностью в тонкой кишке за счет конъюгированных производных b-лактам-О-глюкуронатов, синтезировали гипохолестеринемически активные подобные соединения, содержащие глюкозу или производные глюкуроновой кислоты (W.D. Vaccaro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8. 313). Однако полагают, что О-гликозидные связи в таких соединениях после перорального приема легко гидролизуются гликозидазой, присутствующей в тонкой кишке, и предполагается, что гипохолестеринемическая активность таких соединений будет падать. Имея в виду, что местом действия таких b-лактамов является слизистая оболочка тонкой кишки, необходимы более хорошие ингибиторы всасывания холестерина, обладающие высокой эффективностью и длительным периодом действия, действующие только в тонкой кишке. Ожидается, что идеальные ингибиторы всасывания холестерина не поглощаются в тонкой кишке и выводятся без всасывания в тонкой кишке, так что побочное действие после всасывания в тонкой кишке уменьшается.

Основной задачей настоящего изобретения являются новые гипохолестеринемические средства, содержащие в молекулах b-лактамную группу и С-гликозид, устойчивые к метаболизму под действием гликозидазы и гидролизу кислотами или основаниями. А именно, задачей настоящего изобретения являются гибридные молекулы b-лактама и С-гликозида как гипохолестеринемические средства.

Подробное описание изобретения

Авторы полагают, что гибридные соединения b-лактама и С-ликозидов являются метаболически устойчивыми против гликозидазы и гидролиза кислотами или основаниями (R.J. Linhald et al., Tetrahedron, 54, 9913-9959, 1998). Во-первых, предполагается, что b-лактам-С-гликозидные соединения являются устойчивыми в отношении действия гликозидазы, присутствующей в тонкой кишке, и такие гибриды, возможно, локализуются в слизистой оболочке в тонкой кишке длительное время. Во-вторых, авторы полагают, что такие соединения слабо абсорбируются в слизистой оболочке тонкой кишки, что уменьшает побочное действие. В попытках разработки новых b-лактамов с гипохолестеринемической активностью авторы обнаружили, что соединения общей формулы (I) являются превосходными гипохолестеринемическими средствами.

А именно, изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

(I)

где А₁, А₃ и А₄ представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с одним-пятью атомами углерода, алкоксигруппу с одним-пятью атомами углерода, -COOR₁, группу приведенной далее формулы (b)

(b)

где R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с одним-пятью атомами углерода или группу приведенной далее формулы (а)

(a)

где R₂ представляет собой группу -СН₂ОН, группу -СН₂ОС(О)-R₁ или группу -СО₂-R₁; R₃ представляет собой группу -ОН или группу -С(О)-R₁; R₄ представляет собой -(CH₂)_kR₅(CH₂)_l- (k и l равны 0, 1 или большему целому числу; k+l равно 10 или меньшему целому числу); R₅ обозначает связь: простую связь (-), -СН=СН-, -ОСН₂-, карбонильную группу или -СН(ОН)-;

один из А₁, А₃ и А₄ в формуле (I) должен представлять собой группу вышеуказанной формулы (а). А₂ представляет собой алкильную цепь с одним-пятью атомами углерода, алкоксильную цепь с одним-пятью атомами углерода, алкенильную цепь с одним-пятью атомами углерода, гидроксиалкильную цепь с одним-пятью атомами углерода или карбонилалкильную цепь с одним-пятью атомами углерода; n, p, q или r равны 0, 1 или 2,

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, данное изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Данное изобретение также относится к сывороточным гипохолестеринемическим средствам, содержащим соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, данное изобретение относится к сывороточному гипохолестеринемическому средству для комбинированной терапии с применением соединений общей формулы (I) и ингибиторов b-актамаз.

Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения упоминаются далее. В качестве солей минеральных оснований можно назвать натриевые или калиевые соли соединений общей формулы (I). В качестве солей органических кислот можно назвать соли янтарной кислоты, малеиновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты или винной кислоты. Соединения общей формулы (I) можно вводить перорально одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Их можно вводить перорально в виде порошков, гранул, таблеток, капсул обычными фармацевтическими методами и также парентерально, а именно интраректальным способом, в виде суппозиториев и инъекций.

Дозировка колеблется в интервале 0,01-1000 мг в сутки и вводится в виде однократной дозы или нескольких доз. Однако будут иметь место вариации в зависимости от состояния, возраста и массы тела реципиента. Кроме того, сывороточная гипохолестеринемическая активность усиливается при комбинировании соединений общей формулы (I) с ингибиторами b-лактамаз.

Ингибиторы b-лактамаз, такие как клавулановая кислота, представляют собой лекарственные средства, ингибирующие разрушение b-лактамного кольца бактериями.

Далее приводятся примеры соединений, хотя указанные примеры не являются ограничительными.

(1) (4S*,3R*)-4-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(2) (4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(3) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил-2-оксоазетидин-4-ил}енил)метил]-4,5-диацетилокси-6-(ацетоксиметил)пергидро-2Н-пиран-3-илацетат

(4) (4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-хлорфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(5) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-метоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(6) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Метоксифенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидин-4-ил]фенил)метил]-4,5-диацетилокси-6-(ацетоксиметил)пергидро-2Н-пиран-3-илацетат

(7) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-метилфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(8) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Метилфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидин-4-ил}енил)метил]-4,5-диацетилокси-6-(ацетоксиметил)пергидро-2Н-пиран-3-илацетат

(9) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-фенил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(10) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-Фенил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидин-4-ил}енил)метил]-4,5-диацетилокси-6-(ацетоксиметил)пергидро-2Н-пиран-3-илацетат

(11) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(фенил)пропил]азетидин-2-он

(12) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)этил]азетидин-2-он

(13) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-1-(4-Фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-оксоазетидин-4-ил}енил)метил]-4,5-диацетилокси-6-(ацетоксиметил)пергидро-2Н-пиран-3-илацетат

(14) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метокси}енил)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(15) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метокси}енил)-1-(4-фторфенил)-3-[2-(4-фторфенокси)этил]азетидин-2-он

(16) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метокси}енил)-1-фенилметил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(17) (2S,3S,4R,5R,6R)-6-[4-{(4S*,3R*)-1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидин-4-ил}енил)метил]-3,4,5-тригидроксипергидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота

(18) Этиловый эфир 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]-метил}енил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидинил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты

(19) 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидинил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота

(20) Этиловый эфир 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил-3-[3-(4-метилфенил)пропил]-2-оксоазетидинил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты

(21) 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил-3-[3-(4-метилфенил)пропил]-2-оксоазетидинил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота

(22) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(23) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-фенилазетидин-2-он

(24) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-метилфенил)азетидин-2-он

(25) (4S,3R)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-торфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(26) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-торфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он

(27) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-фенил-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он

(28) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-метилфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он

(29) 4-[(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-2-оксоазетидинил]бензойная кислота

(30) 4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]-2-оксоазетидинил]бензойная кислота

(31) 4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксоазетидинил]бензойная кислота

(32) 3-[(2E)-3-(4-Фторфенил)-2-пропенил](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(33) (4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

(34) (4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он

(35) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(36) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]фенил}-1-(4-метилфенил)азетидин-2-он

(37) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]-1-фенилазетидин-2-он

(38) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(39) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(40) (4R*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(41) 3-((3S)-3-Гидрокси-3-фенилпропил)(4S,3R)-4-(4-{[(2S, 5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-фенилазетидин-2-он

(42) Этиловый эфир 4-[3-((3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-2-оксоазетидинил]бензойной кислоты

(43) 4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)(4S,3R)-1-(4-метилфенил)-3-[3-(4-фторфенокси)этил]азетидин-2-он

(44) 3-(3-Фенилпропил)(4S,3R)-4-(4-{[(5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-фенилазетидин-2-он

(45) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]этен}енил)-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(46) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]этил}енил)-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(47) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]-1-пропен-3-ил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(48) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]пропил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(49) 3-((3S)-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]фенил}-3-гидроксипропил]-(4S,3R)-1,4-бис(4-фторфенил)азетидин-2-он

(50) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метоксипропил-3-ил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(51) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метокси-2-пропен-3-ил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(52) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]-1-бутен-4-ил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(53) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]бутил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(54) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]-1-пентен-5-ил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(55) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]пентил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

(56)(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]этил-2-ил}енил-1-фенилазетидин-2-он

(57) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]этил-2-ил}енил-1-(4-метилфенил)азетидин-2-он

(58) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(карбоксил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]этил-2-ил}енил-1-(фенил)азетидин-2-он

Приводятся типичные способы получения соединений согласно изобретению, но они не ограничиваются указанными соединениями. Соединения, показывающие удельное вращение, получают в виде оптически активных соединений или выделяют в виде оптически активных соединений подходящими способами, и определяют удельное вращение.

Соединения общей формулы (I) можно получить в виде следующих соединений.

Способ 1

(1) (а) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₄ представляет собой -СН₂-, соединение получают путем взаимодействий, описанных далее.

В качестве исходного вещества используют соединение (1-2), полученное взаимодействием тетрабензилглюкуронолактона (1-1) с реагентом Теббе (Tebbe) (T.V. Rajanbabu et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 5458). Соединение (1-2) подвергают реакции сочетания по Сузуки с соединением (1-3) (C.R. Johnsone et al., Synlett, 1997, 1406) с последующим десилилированием, и получают соединение (1-4).

(b) Соединение (1-5) получают окислением гидроксильной группы соединения (1-4) с образованием альдегида (1-5).

(с) Альдегид (1-5) и амин (1-6) конденсируют в присутствии молекулярных сит и п-толуолсульфоновой кислоты, и получают соединение (1-7).

Имин (1-7) и соединение (1-8) подвергают реакции Штаудингера посредством кипячения с обратным холодильником в присутствии основания и получают b-лактам. В этой реакции, когда в качестве основания используют три-н-бутиламин, получают транс-b-лактам. Когда в качестве основания используют LDA (диизопропиламид лития), получают цис-b-лактам.

Кроме того, можно также получить асимметричный b-лактам, добавляя в реакционную смесь хиральный лиганд (A.M. Hafez et al., Org. Lett., 2000, 2(25), 3963-3965). Затем каталитическим гидрированием можно получить дебензилированное соединение (1-9).

(d) Соединение (1-10) получают ацетилированием соединения (1-9).

(2) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₄ представляет собой -СН₂-, соединение получают путем взаимодействий, описанных далее.

Соединение (1-11) вводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра (1-12) и получают соединение (1-13) (M.F. Wong et al., J. Carbohydr. Chem., 1996, 15(6), 763; C.D. Hurd et al., J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1972; H. Togo et al., Synthesis, 1998, 409). С другой стороны, соединение (1-11) вводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра (1-12) с последующим дегидроксилированием триэтилсилилгидридом. Образовавшуюся гидроксильную группу превращают в удаляемую группу, такую как тозильная группа или галоген, и полученное соединение вводят во взаимодействие с основанием, и получают олефин. Затем гидрированием олефина получают соединение (1-13). Соединение (1-13) превращают в реактив Гриньяра с помощью металлического магния и вводят во взаимодействие с ДМФА (диметилформамидом), и получают соединение (1-14). Соединение (1-15) получают взаимодействием реактива Гриньяра соединения (1-13) с сухим льдом (СО₂).

Соединение (1-14) и соединение (1-15), полученные так, как описано выше, являются промежуточными соединениями синтеза соединений общей формулы (I) согласно способу 1-(1)-(с) и (d).

Способ 2

(1) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₄ представляет собой простую связь, соединения получают путем взаимодействий, описанных далее.

Тетрабензилглюкуронолактон (1-1) вводят во взаимодействие с соединением (2-1) с последующим взаимодействием с Et₃SiH и BF₃Et₂O, и получают соединение (2-2) (J.M. Lancelin et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4833). Соединение (2-2) представляет собой промежуточное соединение синтеза соединений общей формулы (I) согласно способу 1-(1)-(b), (с) и (d).

(2) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₄ представляет собой простую связь, соединения получают путем взаимодействий, описанных далее.

Соединение (2-4) получают взаимодействием соединения (1-11) с реактивом Гриньяра (2-3) (F. Marquez et al., An. Quim., Ser. C, 1983, 79(3), 428).

(В формуле 1-11 Х имеет значения, указанные выше).

Соединение (1-14) получают превращением метильной группы соединения (2-4) в альдегидную группу (P.S. Portoghese et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2489).

Соединение (2-2) получают восстановлением соединения (1-14) NaBH₄.

Способ 3

(1) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₄ представляет собой -ОСН₂-, соединение получают путем взаимодействий, описанных далее.

(а) Соединение (3-1), полученное известным способом (D. Zhai et al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 2501; P. Allevi et al., J. Carbohydr. Chem., 1993, 12(2), 209), подвергают реакции Мицунобу с соединением (3-2), и получают соединение (3-3).

(b) Соединение (3-4) получают восстановлением метилэфирной группы соединения (3-3) LiAlH₄ до спиртовой группы.

Соединение (3-4) является промежуточным соединением синтеза соединений общей формулы (I) по способу 1-(1)-(b), (с) и (d).

Способ 4

В случае, когда в соединениях общей формулы (I) один из А₁, А₃ и А₄ является группой формулы, приведенной ниже, соединение получают путем взаимодействий, описанных далее.

Соединение (4-1) вводят во взаимодействие с алкиловым эфиром 2-бромизомолочной кислоты (4-2) в присутствии К₂СО₃ с последующим гидрированием, и получают соединение общей формулы (I). С другой стороны, гидролизом с гидроксидом лития получают соединение (4-3), и последующим удалением защитной группы получают соединение общей формулы (I).

Способ 5

В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₂ представляет собой -СО₂Н, соединение получают путем взаиммодействий, описанных далее.

Соединение (5-1) окисляют ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал), и получают соединение (5-2).

Способ 6

Соединение (6-3) получают взаимодействием соединений (6-1) и (6-2). Соединение (6-3) окисляют до сульфона с последующей реакцией Рамберга-Беклунда (P.S. Belica et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8225; F.K. Griffin et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8179) и получают соединение (6-4). Соединение (6-4) гидрируют с последующим взаимодействием с TBAF и получают соединение (1-4). Соединение (1-4) можно использовать как синтетический материал для получения соединения общей формулы (I) согласно способу 1.

Способ 7

(1) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₃ представляет собой -ОН- и -ОС(О)R₁, соединения получают путем взаимодействий, описанных далее.

Соединение (7-3) получают гликозидированием соединения (7-1) соединением (1-11) в присутствии кислоты Льюиса (BF₃·Et₂O, SnCl₄, AgOTf-Cp₂HfCl₂, и т.п.) (R.R. Schmidt et al., Synthesis, 1993, 325). Реакция проходит в две стадии, первая стадия представляет собой О-гликозидирование, и вторая стадия представляет собой О-гликозидную перегруппировку до С-гликозида. Кроме того, соединение (7-3) можно превратить в соединение (7-4) этерификацией фенольной гидроксильной группы. Соединения (7-3) и (7-4) можно использовать в качестве синтетических материалов для получения соединений общей формулы (I) согласно способам 1 и 3.

(2) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₃ представляет собой -ОН- и -ОС(О)R₁, соединения получают путем взаимодействий, описанных далее.

Из соединения (7-6), полученного такой же процедурой, как в способе 7-(1), удаляют защитную группу и получают соединение (7-7). Одну из гидроксильных групп соединения превращают в трифлатную, затем осуществляют взаимодействие с монооксидом углерода и получают соединение (7-3) (R.E. Dolle et al., Chem. Commun., 1987, 904). Соединение (7-3) используют в качестве исходного вещества для соединений общей формулы (I) согласно способу 7-(1), 1 и 3.

Соединение (7-3) также получают той же реакцией сочетания соединения (7-11) с соединением (1-11) с образованием соединения (7-12), и последующей галоформной реакцией ацетильной группы получают соединение (7-3) (S. Kajigaeshi et al., Synthesis, 1985, 674).

(3) В случае, когда в соединениях общей формулы (I) R₃ представляет собой -ОН- и -ОС(О)R₁, соединения получают путем взаимодействий, описанных далее.

Соединение (7-10) получают арил-С-гликозидированием соединения (7-9) согласно способу 7(1). Соединение (7-10) используют в качестве исходного вещества для соединений общей формулы (I) согласно способу 8.

(В формуле 1-11 Z имеет значения, указанные выше.)

Способ 8

Способы получения оптически активных соединений (I)

(а) Бензилирование гидроксигруппы D-п-гидроксифенилглицина (8-1) с использованием способа E. Wunsch's (Chem. Ber., 1958, 91, 543) дает соединение (8-2).

Соединение (8-3) получают посредством защиты аминогруппы соединения (8-2) Вос-группой.

Соединение (8-3) превращают в соединение (8-4) путем гомологизации (W.W. Ogilvie et al., Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 1521). Затем получают соединение (8-5), удаляя защитную Вос-руппу соединения (8-4).

Циклизация соединения (8-5) с использованием способа W.W. Ogilvie (W.W. Ogilvie et al., Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 1521) дает b-лактам (8-6).

Соединение (8-5) также получают в виде оптически активного соединения способом, описанным далее.

А именно, взаимодействием соединения (8-7) с оптически активными производными аминокислот (8-8) в присутствии кислотного катализатора получают соединение (8-9). Соединение (8-9) восстанавливают непосредственно до соединения (8-11). Соединение (8-11) также получают восстановлением олефина (например, с NaHB(OAc)₃, NaBH₄) и обработкой сильной кислотой (например, НСО₂Н, Et₃SiH) (C. Cimarell et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 5557) или гидрогенолизом. Соединение (8-11) дает соединение (8-5) реакцией переэтерификации с BnOH. Соединение (8-5) можно превратить в соединение (8-6) таким же способом, какой описан выше.

b-Лактам (8-6) N-алкилируют по способу D.M.T. Chan's (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933) и затем дебензилируют, и получают соединение (8-12).

Соединение (8-13) получают реакцией сочетания по Сузуки соединения (8-12) и производных глюкозы (1-2) согласно способу C.R. Johnson (C.R. Johnson et al., Synlett., 1997, 1406).

Соединение (8-13) вводят во взаимодействие с LDA с последующим С-алкилированием метилакрилатом и получают соединение (8-14).

Соединение (8-14) по эфирной группе превращают в хлорангидрид, осуществляют сочетание с соединением (8-15) с использованием способа Negishi и получают соединение (8-16).

Соединение (8-16) дебензилируют до соединения (8-17) и затем осуществляют асимметричное восстановление кетонной группы соединения (8-17) по способу E.J. Corey (E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925).

(b) Соединение (8-13) вводят во взаимодействие с LDA с последующим взаимодействием с соединением (8-20) и получают соединение (8-21). Соединение (8-22) получают гидрированием соединения (8-21).

В случае, когда А₁ в общей формуле (I) представляет собой

например, согласно способу 8, соединение 39 получают из указанного далее соединения (8-23), соответствующего соединению (8-15).

В случае, когда А₄ в общей формуле (I) представляет собой

например, согласно способу 8, соединение 38 получают из указанного далее соединения (8-24), соответствующего соединению (8-12)

Соединение (8-25) также получают ферментативным разделением рацемата (S.J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2679). Соединение (8-25) можно превратить в соединение общей формулы (2) сочетанием по Сузуки, как указано выше.

Способ 9

Способ получения оптически активных соединений (II)

Соединение (9-1) конденсируют с соединением (9-2) для получения соединения (9-3) по способу K. Tomioka (K. Tomioka et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1999, 715). Соединение общей формулы (I) получают удалением защитной группы соединения (9-3). Соединение (9-3) также получают взаимодействием силиленольного эфира с кислотой Льюиса вместо соединения (9-1).

Способ 10

Способ получения оптически активных соединений (III)

Соединение (10-1) конденсируют с соединением (9-2) для получения соединения (10-4) по способу E.J. Corey (E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5287). Соединение общей формулы (I) получают удалением защитной группы соединения (10-4).

Способ 11

Способ получения оптически активных соединений (IV)

(R)-(+)-2,10-Камфорсультам (11-1) вводят во взаимодействие с хлорангидридом (11-2) и получают соединение (11-3). Соединение (11-5) получают реакцией сочетания соединения (11-3) и соединения (11-4) в присутствии кислот Льюиса (TiCl₄, BF₃·OEt₂). Соединение (11-5) вводят во взаимодействие с BSA с последующим взаимодействием с TBAF (фторидом н-етрабутиламмония) и получают b-лактам (11-6).

Полученное соединение (11-6) превращают в соединение (8-15) таким же способом, как способ 8.

Соединение (11-6) можно использовать в качестве исходного вещества для получения соединения общей формулы (I) согласно способу 8. Кроме того, когда вместо соединения (11-4) используют соединение (11-7), таким же способом можно получить соединение (11-8), соответствующее соединению (11-6).

Соединение (11-9) можно получить из соединения (11-8) таким же способом, как способ 7.

Соединение (11-9) можно использовать в качестве исходного вещества для соединений общей формулы (I) согласно способу 8.

Способ 12

Соединение (11-6) подвергают реакции Хека с соединением (12-1), полученным способом, описанным в литературе (M. Yokoyama et al., Synthesis, 1998, 409), и получают соединение (12-2) (R.F. Heck et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5518). Соединение (12-2) можно использовать в качестве исходного вещества для соединений общей формулы (I) согласно способу 8.

Соединение (12-3) получают гидрированием соединения (12-2). Соединение (12-3) можно использовать в качестве исходного вещества для соединений общей формулы (I) согласно способу 8.

Способ 13

С-Гликозидирование соединения (13-1) соединением (1-11) (R₆ представляет собой -Ме, -Br или -СН₂OTBS) в присутствии кислоты Льюиса (BF₃·OEt₂, ZnCl₂, AgOTf) дает соединение (13-2) (K.C. Nicolaou et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1984, 1153). R₆ в соединении (13-2) превращают в альдегидную группу таким же способом, как способ 1-(1)-(6), 1-(2) или 2-(2). Полученное соединение можно использовать в качестве исходного вещества для соединений общей формулы (I) согласно способу 1.

Способ 14

Соединение (14-1) подвергают реакции сочетания, такой как реакция сочетания по Сузуки и реакция Гриньяра (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 4415), или алкилированию в присутствии основания. После удаления защитной группы получают соединение (14-3).

Способ 15

Соединение (15-1), полученное способом L. Dheilly (L. Dheilly et al., Carbohydr. Res., 1992, 224, 301), превращают в соединение (15-2) путем восстановления и галогенирования. Соединение (15-2) переводят в металлоорганический реактив (реактив Гриньяра, цинкорганический реактив) и затем вводят в реакцию сочетания с соединением (15-3) в присутствии палладиевых или никелевых катализаторов. Затем циклизацией получают соединение (15-4).

Способ 16

Соединение (16-1) можно получить реакцией Хека с использованием соединения (12-1) и соединения (15-3) так же, как в способе 12. Соединение (16-1) превращают в соединение общей формулы (I) согласно способу 17.

Способ 17

Соединение (17-1) обрабатывают гидроксидом лития для удаления камфорсультама и получают соединение (17-2). (Камфорсультам можно собрать и использовать повторно). Затем соединение (17-2) циклизуют с помощью POCl₃ в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан, и получают соединение общей формулы (I). Соединение общей формулы (I) также получают с использованием конденсирующих агентов, таких как DCC (1,3-ициклогексилкарбодиимид) или DEPC (диэтилфосфорилцианид), в дихлорметане или ДМФА в присутствии основания. Кроме того, соединение общей формулы (I) также получают с использованием реагента Мицунобу DEAD (диэтилазодикарбоксилата) или DIAD (диизопропилазодикарбоксилата) с помощью Bu₃P или Ph₃P, или взаимодействием с (PyS)₂, или после взаимодействия с 2,6-ихлорбензоилхлоридом или 2,4,6-трихлорбензоилхлоридом в присутствии NaH и обработки основанием, подобным раствору NaOH, с образованием соединения общей формулы (I).

Иначе, соединение (17-2) этерифицируют до соединения (17-3) с последующим взаимодействием с основанием, таким как LDA, LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), NaHMDS (бис(триметилсилил)амид натрия), NaH, трет-BuOK, в растворителе, таком как ТГФ, и получают соединение общей формулы (I). Соединение общей формулы (I) также получают взаимодействием реактива Гриньяра, такого как EtMgBr, трет-BuMgBr, с соединением (17-3). Соединение общей формулы (I) получают с применением той же реакции к соединению (17-1).

Способ 18

Соединение (18-2) получают окислением SeO₂ соединения (18-4) или окислением соединения (18-4) Pd(OAc)₂-бензохинон-HClO₄ и затем асимметричным восстановлением кетонной группы соединения (18-2) получают соединение (18-3). Соединение (18-3) также получают гидроборированием соединения (18-4). Когда используют хиральный бороводородный восстановитель, гидроборирование протекает стереоселективно.

В формулах в описаниях способов 1-18 А₁, А₂, А₄, R₃, R₄, p, q, r и Z имеют значения, указанные ранее, и R₆ представляет собой -СН=СН₂, -СН₂ОН. k равен целому числу =1, l равен 0 или целому числу =1, k+l равно целому числу =10.

Способ 19

(R₇ представляет собой группу -ОАс или группу -OBn)

Соединение (19-2) получают асимметричным восстановлением соединения (19-1). В качестве асимметричных восстановителей используют катализаторы на основе переходных металлов (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5856). После превращения гидроксигруппы соединения (19-2) в удаляемую группу полученное соединение циклизуют и получают соединение (19-3). Иначе, соединение (19-3) получают непосредственно реакцией Мицунобо соединения (19-2). Соединение (19-3) подвергают реакции Хека с соединением (12-1), затем образовавшуюся двойную связь гидрируют и получают соединение (19-4). Иначе, соединение (19-3) подвергают реакции сочетания по Негиши (T. Hayashi et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 158-163; A. Saiga et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4629-4632; C. Dai et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719-2724) с соединением (19-5), и получают соединение (19-4). Соединение (19-4) можно использовать как вещество для синтеза соединений общей формулы (I) согласно примеру 8.

Способ 20

Синтез соединения (19-3)

Имин (20-1) подвергают асимметричному восстановлению и получают соединение (20-2) согласно примеру 19. Соединение (20-2) гидролизуют по эфирной группе до соответствующей карбоновой кислоты и полученную карбоновую кислоту подвергают реакции образования b-лактама, используя соответствующий реагент (например, DCC), и получают соединение (19-3). Соединение (19-3) также получают, образуя b-актам соединения (20-2) с использованием, например, EtMgBr. Соединение (19-3) можно использовать в качестве вещества для синтеза соединений общей формулы (I) согласно примеру 19.

Способ 21

Синтез соединения (21-10)

Соединение (19-1) вводят во взаимодействие с основанием, затем добавляют соединение (21-1), и получают соединение (21-2). Соединение (21-2) превращают в соединение (21-4) асимметричным восстановлением или в соединение (21-5) взаимодействием с соединением (21-3).

Соединение (21-4) вводят во взаимодействие с соединением (21-3) и получают соединение (21-6). Затем соединение (21-6) соединяют с углеводом (сахара) (12-1 или 19-5), получают соединение (21-8) и затем получают b-лактам (21-10).

С другой стороны, после получения соединения (21-7) асимметричным восстановлением соединения (21-5) и соединения полученного соединения (21-7) с углеводом (12-1 или 19-5) получают соединение (21-9). Соединение (21-10) также получают подвергая реакции образования b-лактама соединение (21-9). Соединение (21-10) может являться материалом для синтеза соединений общей формулы (I).

Испытания гипохолестеринемических средств с использованием хомяков с гиперхолестеринемией

Хомяков делят на группы по 3 животных в группе и дают корм СЕ-2, содержащий 0,5% холестерина (CLEA Japan Inc.), в течение 4 или 7 дней. Группа нормального питания во время эксперимента получает стандартный СЕ-2. Каждое соединение или носитель (0,2 мл кукурузного масла) на 100 г массы тела вводят ежедневно перорально в течение 4 или 7 дней со дня, когда начинают давать корм с высоким содержанием холестерина. Через 20 час после последнего введения у неголодных животных под наркозом диэтиловым эфиром берут образцы крови из брюшной аорты. Сывороточный холестерин определяют ферментативным способом с использованием Е-теста Wako (Wako Pure Chemical Industries). Активность испытываемых соединений выражают в проценте снижения содержания холестерина испытываемым соединением, при сравнении с повышенным общим уровнем холестерина у животных, получавших только корм с высоким содержанием холестерина. Испытываемые соединения с показателем оптического вращения среди соединений 1-58 оценивают как хиральные соединения. Результаты показаны в таблице, приведенной далее. Каждая величина в таблице показывает процент изменения, и отрицательная величина указывает на положительное гипохолестеринемическое действие.

Таблица 1

№	Испыт.соедин. (мг/кг)	Дни дозировки	Сывороточный холестерин (%)
2	3	7	-120
13	20	4	-28
15	20	4	-21
23	3	7	-177
24	3	7	-156
28	3	7	-130
33	3	4	-67
38	10	4	-2
45	3	4	-136
46	3	4	-147
49	10	4	-55
56	0,3	4	-84,0
57	0,3	4	-81,3

Испытания на биологическую устойчивость

Для того чтобы оценить устойчивость С-гликозида, биологическую устойчивость С-аллильного производного (А) и О-ллильного производного (В) против a-N-ацетил-D-галактозаминидазы как гликозидазы сравнивают согласно методу Mark von Itzstein (Org. Lett., 1999, 1, 443-446).

Фермент:	a-N-ацетилгалактозаминидаза
	0,32 единицы (1,69 ед/мл 0,5 М цитратного буфера, содержащего 0,1% BSA)
растворитель:	лимоннокислый буфер с (pD=3), 0,6 мл
температура:	35°С
процедура:	субстрат (2 мг) растворяют в лимоннокислом буфере (0,6 мл), и добавляют a-N-ацетилгалактозаминидазу (0,32 ед). В каждый определенный момент времени снимают спектр ЯМР, и определяют содержание оставшегося субстрата.

Результаты по оставшемуся субстрату приводятся в таблице 2.

Таблица 2
Время Субстрат	2	4	6	8	10	12	18	24
В	89	79	68	57	50	45	40	22
А	100	100	100	100	100	100	100	100

Из приведенных выше результатов ясно видно, что 78% О-ллильного производного (В) гидролизуется через 24 часа. На С-ллильное производное (А), где эфирная связь заменена на связь С-С, фермент, как и ожидалось, не действует, и через 24 часа разрушения не наблюдают.

Примеры

Приведенные далее примеры приводятся только для иллюстрации получения соединений и не ограничивают описываемое изобретение.

Сравнительный пример 1

4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)(4S*,3S*)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

Сравнительный пример 1-а

Синтез соединения (1-4)

К раствору соединения (1-2) (5,37 г) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляют 50 мл 9-BBN (0,5 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 час, охлаждают до комнатной температуры и к смеси при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют 3 М раствор фосфата калия (10 мл). К реакционной смеси добавляют раствор 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бромбензола (3,01 г) и PdCl₂ (dppf) (0,73 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл). Смесь перемешивают в течение 18 час. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 15 мл). Смесь перемешивают в течение 3 час и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2) и получают 3,58 г (2 стадии, 56%) соединения (1-4).

МС (ESI) m/z: 662 (M+H₂O)⁺.

ИК (KBr): 3430 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,71 (д, J=8,8, 13,2 Гц), 3,13 (д, J=2,4, 14,2 Гц), 3,32~3,36 (м, 2H), 3,45~3,50 (м, 1H), 3,60~3,74 (м, 4H), 4,48~4,68 (м, 6H), 4,80~4,95 (м, 4H), 7,18~7,37 (м, 24H).

Сравнительный пример 1-b

Синтез соединения (1-5)

К раствору соединения (1-4) (3,6 г) в хлороформе (22,0 мл) добавляют диоксид марганца (9,65 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют через слой целита и упаривают, и получают 3,46 г (97%) соединения (1-5) в виде бесцветного кристаллического вещества.

МС (ESI) m/z: 660 (M+H₂O)⁺.

ИК (KBr): 1692 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,77 (д, J=8,8, 14,2 Гц), 3,16~3,20 (м, 1H), 3,32~3,36 (м, 2H), 3,49 (дт, J=2,0, 9,3 Гц), 3,61~3,66 (м, 3H), 3,72 (т, J=8,8 Гц), 4,46~4,67 (м, 4H), 4,81~4,97 (м, 4H), 7,18~7,41 (м, 22H), 7,74 (д, J=8,3 Гц), 9,95 (с, 1H).

Пример 1

(I) К раствору соединения (1-5) (3,46 г) в толуоле (54,0 мл) добавляют молекулярное сито (3,46 г), каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты и п-торанилин (0,61 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают последующей реакции без очистки.

(II) К раствору полученного выше соединения в толуоле (54,0 мл) добавляют трибутиламин (5,1 мл) и 5-(4-фторфенил)пентаноилхлорид (1,16 г). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 час, к смеси добавляют 1н. соляную кислоту (15 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток подвергают последующей реакции без очистки.

(III) Раствор полученного выше соединения в смеси метанол-тетрагидрофуран (5/1) (6 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 5 час в присутствии 10% палладия-на-угле (200 мг). После удаления катализатора реакционную смесь упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1), и получают 64 мг (26%) соединения 2.

МС (ESI) m/z: 554 (M+H)⁺.

ИК (KBr): 3376, 1737, 1503, 1218 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 1,82~1,98 (м, 4H), 2,65~2,78 (м, 3H), 3,09~3,39 (м, 7H), 3,64 (д, J=5,4, 12,2 Гц), 3,77~3,81 (м, 1H), 4,94~4,98 (м, 1H), 6,98~7,05 (м, 4H), 7,18~7,22 (м, 2H), 7,30~7,33 (м, 4H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 2H).

Пример 2

Синтез соединения 3

4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Триацетокси-6-(ацетоксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)(4S*,3S*)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

К раствору соединения 2 (600 мг) в дихлорметане (11,0 мл) добавляют триэтиламин (0,77 мл), уксусный ангидрид (0,49 мл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2) и получают 600 мг (77%) соединения 3.

МС (ESI) m/z: 722 (M+H)⁺.

ИК (KBr): 1749, 1506, 1380, 1221, 1029 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,82~1,84 (м, 4H), 1,93 (с, 3H), 1,97 (с, 1,5H), 1,98 (с, 1,5H), 1,99 (с, 1,5H), 2,00 (с, 1,5H), 2,02 (с, 3H), 2,61~2,64 (м, 2H), 2,79~2,82 (м, 2H), 3,07~3,08 (м, 1H), 3,56-3,69 (м, 2H), 4,02~4,23 (м, 2H), 4,58 (д, J=2,4 Гц), 4,89~4,95 (м, 1H), 5,03 (т, J=9,3 Гц), 5,17 (т, J=9,3 Гц), 6,90~7,007 (м, 4H), 7,08~7,12 (м, 2H), 7,18~7,24 (м, 6H).

Сравнительный пример 2

Синтез соединения (2-2)

4-(2,3,4,6-Тетра-о-бензил-b-D-глюкопиранозил)бензиловый спирт

К 7,31 г тетрабензилглюконолактона при -78°С добавляют по каплям раствор литийанионного соединения, полученный при -78°С из 6,66 г п-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)бромбензола и 10 мл 1,57 М раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают в течение 2 час и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток подвергают последующей реакции без очистки. К раствору полученного выше соединения в дихлорметане (26 мл) при -50°С добавляют триэтилсилан (0,82 мл) и комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (0,33 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 час. Добавляют раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем ее экстрагируют эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 1,48 г (15%) соединения (2-2).

ИК (KBr): 3388, 1452, 1362, 1210, 1068, 1026 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 3,49~3,81 (м, 4H), 4,04~4,96 (м, 13H), 6,92~6,95 (м, 2H), 7,09~7,76 (м, 2H).

Сравнительный пример 3-а

Метиловый эфир 4-(2,3,4,6-тетра-о-бензил-b-D-глюкопиранозил)метоксибензойной кислоты

К раствору соединения (3-1) (555 мг), метил-п-гидроксибензоата (153 мг) и трифенилфосфина (394 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,3 мл). Смесь перемешивают в течение 22 час и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/3) и получают 180 мг (26%) соединения (3-а).

ИК (чистый): 1713, 1605, 1434, 1359, 1248, 1164 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 3,49~3,77 (м, 7H), 3,89 (с, 3H), 4,07~4,11 (м, 1H), 4,19-4,22 (м, 1H), 4,51~4,60 (м, 4H), 4,82~4,89 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15~7,36 (м, 20H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 2H).

Сравнительный пример 3-b

4-(2,3,4,6-Тетра-о-бензил-b-D-глюкопиранозил)метоксибензиловый спирт

К суспензии 10 мг алюмогидрида лития в 5 мл эфира при 0°С добавляют 180 мг соединения (3-а) в 5 мл эфира. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют воду (2,0 мл) и 15% раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и полученную суспензию фильтруют через слой целита. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1) и получают 160 мг (93%) соединения (3-b).

МС (ESI) m/z: 684 (M+H+Na)⁺.

ИК (чистый): 3442 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,56 (с, 1H), 3,49~3,53 (м, 1H), 3,60~3,77 (м, 6H), 4,08~4,12 (м, 1H), 4,20~4,23 (м, 1H), 4,52~4,61 (м, 6H), 4,85 (АВк, J=11,2 Гц, 2H), 4,93 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15~7,36 (м, 22H).

Сравнительный пример 3-с

Синтез соединения (1-14)

4-(2,3,4,6-Тетра-о-бензил-b-D-глюкопиранозил)бензальдегид

(I) К раствору 4-(2,3,4,6-тетра-о-бензил-b-D-глюкопиранозил)толуола (0,3 г) в четыреххлористом углероде (3 мл) добавляют NBS (0,9 мг) и пероксид бензоила (0,05 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют эфир (30 мл). Образовавшиеся соли отфильтровывают с отсасыванием. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/8).

(II) К раствору полученного выше бромида (224 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют бикарбонат натрия (45 мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 часа и при 100°С в течение 4 час смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает соединение (1-14) (2 стадии, 26%).

МС (m/z): 436 (M⁺), 394, 307, 273, 245, 214, 163, 135, 105, 77, 51 (ВР).

ИК (чистый): 2914, 1641, 1437, 1257, 1017, 954, 708 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ: 1,96, 1,97, 2,06 (12Н, каждый, с), 3,75~5,40 (7H, м), 7,96, 8,02 (4H, АВк), 10,06 (1H, с).

Пример 3

2-(4-[4-{(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил}етил]фенил)(4S*,3R*)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-2-оксазетидинил)фенокси-2-метилпропановая кислота

(I) К раствору соединения (4-4) (3,19 г) в ацетоне (22,0 мл) добавляют этил-2-бром-2-метилпропионат (0,77 мл) и карбонат калия (0,97 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 час, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/3).

(II) Раствор полученного выше соединения 18 (2,93 г) в смеси этанол-тетрагидрофуран (1/1) (40 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 3 час в присутствии 10% палладия-на-угле (0,3 г). После удаления катализатора фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) и получают 1,21 г (2 стадии, 51,8%) соединения 18.

К раствору соединения 18 (400 мг) в смеси тетрагидрофуран-вода (5/1) (3 мл) добавляют гидроксид лития (50 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, и добавляют 1н. соляную кислоту для доведения рН до 3. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=5/1) и получают 377 мг (3 стадии, 51,0%) соединения 19.

МС (ESI) m/z: 636 (M-H)^-.

ИК (KBr): 3400, 1722, 1503 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 1,53 (с, 6H), 1,81~1,95 (м, 4H), 2,65~2,68 (м, 2H), 2,72~2,78 (м, 1H), 3,09~3,41 (м, 7H), 3,62~3,66 (м, 1H), 3,77~3,82 (м, 1H), 4,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,97~7,02 (м, 2H), 7,18~7,22 (м, 4H), 7,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Пример 4

Синтез соединения 17

6-[(4-{(2S*,3S*)-1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксоазетидин-2-ил}(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-тригидроксипергидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота

К смеси соединения 2 (300 мг), свободного радикала 2,2,6,6-етраметил-1-пиперидинилокси (10 мг) и бромида калия (10 мг) в ацетонитриле (6,6 мл) добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (6,6 мл) и гипохлорита натрия (6,6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) и получают 90 мг (29,4%) соединения 17.

МС (ESI) m/z: 566 (M-H)^-.

ИК (KBr): 3388, 1737, 1509 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 1,82~1,97 (м, 4H), 2,65~2,68 (м, 2H), 2,71~2,79 (м, 1H), 3,12~3,24 (м, 3H), 3,34~3,52 (м, 3H), 3,62~3,68 (м, 1H), 4,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,98~7,05 (м, 4H), 7,18~7,21 (м, 2H), 7,29~7,37 (м, 6H).

Сравнительный пример 4-а

Синтез соединения (8-2)

D-п-Бензилоксифенилглицин

К раствору D-п-гидроксифенилглицина (16,7 г) в 2н. растворе гидроксида натрия (50 мл) добавляют раствор сульфата меди (12,5 г) в воде (100 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2н. раствор гидроксида натрия (50 мл), метанол (50 мл) и бензилбромид (13,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Полученные соли собирают с отсасыванием, промывают водой и ацетоном и остаток растворяют в 1н. соляной кислоте (300 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученные соли собирают с отсасыванием, промывают водой и ацетоном и сушат, и получают 13,18 г (51,3%) соединения (8-2).

МС m/z: 212 (M-45)⁺, 122,91 (основание), 65.

ИК (KBr): 3022, 1587, 1509, 1389, 1248, 1008 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 5,07 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 7,12 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,34~7,48 (м, 5H), 7,45 (д, J=6,8 Гц, 2H).

Сравнительный пример 4-b

Синтез соединения (8-3)

D-п-Бензилоксифенил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицин

К раствору соединения (8-2) (12,53 г) в смеси тетрагидрофуран-вода (140 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (16,4 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (13,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 10% раствор лимонной кислоты до рН 4 и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой промывают водой (100 мл × 3) и рассолом (100 мл) и сушат (Na₂SO₄). После удаления органического растворителя при пониженном давлении получают 17,4 г (количественный выход) соединения (8-3).

МС m/z: 357 (M⁺), 331, 301, 283, 256, 212, 148, 120, 91 (основание).

ИК (KBr): 3298, 2968, 1791, 1656, 1608, 1506, 1452, 1392, 1242, 1161 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,23 (с, 9H), 5,05 (ушир.с, 3H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32~7,41 (м, 8H).

Сравнительный пример 4-с

Синтез соединения (8-4)

Бензил-(3S)-3-[4-(бензилокси)фенил]-3-[(трет-бутокси)карбониламино]пропионат

К раствору соединения (8-3) (14,4 г) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (5,9 мл) и изобутилхлорформиат (5,8 мл). После перемешивания смеси в течение 40 мин добавляют эфирный раствор диазометана, полученного из N,N-диметилнитрозомочевины (30,0 г) и 40% раствора гидроксида калия (100 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 час и затем реакцию гасят уксусной кислотой. К смеси добавляют эфир (100 мл) и воду (100 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным раствором Na₂CO₃ (100 мл × 2) и рассолом (100 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают. К раствору остатка в смеси тетрагидрофурана (80 мл) и воды (15 мл) добавляют раствор бензоата серебра (0,93 г) в триэтиламине (8,3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час смесь разбавляют эфиром (100 мл). Эфирный раствор промывают 10% соляной кислотой (50 мл × 2), водой (100 мл × 4), рассолом (50 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. К раствору остатка в ацетонитриле (80 мл) добавляют DBU (7,0 мл) и бензилбромид (5,7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час и разбавляют этилацетатом. Этилацетатный экстракт последовательно промывают 10% раствором лимонной кислоты (50 мл × 2), насыщенным раствором Na₂CO₃ (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2) и получают 10,35 г (55,7%) соединения (8-4).

МС m/z: 461 (M⁺), 404, 360, 314, 270, 212, 180, 121, 91, 57 (основание).

ИК (KBr): 3394, 2956, 1731, 1689, 1500, 1290, 1224, 1149 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,51 (с, 9H), 2,89~3,12 (м, 2H), 5,10 (с, 4H), 5,09~5,13 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30~7,54 (м, 12H).

Сравнительный пример 4-d

Синтез соединения (8-5)

Гидрохлорид бензил-(3S)-3-амино[4-(бензилокси)фенил]пропионата

К раствору соединения (8-4) (3,00 г) в этилацетате (30 мл) добавляют 17% раствор хлороводородной кислоты в этаноле (10 мл). Смесь перемешивают в течение 3 час и концентрируют при пониженном давлении. К остатку для кристаллизации добавляют смесь этилацетат-гексан (1/4). Образовавшееся кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат, и получают 2,46 г (95,2%) соединения (8-5).

МС m/z: 361 (M-36,5)⁺, 344, 270, 147, 121, 91 (основание), 65.

ИК (KBr): 3016, 2908, 1725, 1581, 1512, 1299, 1245, 1185 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 3,05 (д, J=6,4 Гц, 18,3 Гц, 1H), 3,27 (д, J=6,4 Гц, 16,8 Гц, 1H), 4,64~4,65 (м, 1H), 4,94~5,03 (м, 4H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,15~7,41 (м, 12H), 8,77~8,78 (м, 3H).

Сравнительный пример 4-е

Синтез соединения (8-6)

(4S)-4-[4-(Бензилокси)фенил]азетидин-2-он

К суспензии соединения (8-5) (6,48 г) в этилацетате добавляют воду (15 мл) и 1 М раствор карбоната калия для подщелачивания. Смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл × 2). Органический слой промывают рассолом (50 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают. К раствору остатка в бензоле (60 мл) добавляют триэтиламин (3,6 мл) и хлортриметилсилан (2,7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в эфире (65 мл), добавляют при 0°С 2 М раствор трет-бутил-магнийхлорида в эфире (10,7 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, и затем при 0°С последовательно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл), этилацетат (50 мл) и 10% соляную кислоту (50 мл). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/ацетон=10/1) и получают нужное соединение в виде сырого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищают, промывая смесью этилацетат-гексан, и получают 2,50 г (60,7%) соединения (8-6).

МС m/z: 253 (M⁺), 162,91 (основание), 65.

ИК (KBr): 3184, 1749, 1698, 1540, 1410, 1248, 1100 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,84~2,88 (д, J=1,0 Гц, 2,4 Гц, 15,1 Гц, 1H), 3,39~3,44 (д, J=2,4 Гц, 5,4 Гц, 14,8 Гц, 1H), 4,68 (д, J=4,9 Гц, 14,9 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 6,09 (ушир.с, 1H), 6,97 (д, J=2,9 Гц, 7,8 Гц, 2H), 7,28~7,44 (м, 7H).

Сравнительный пример 4-f

Синтез (4S)-4-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-она

К раствору соединения (8-6) (1,00 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют триэтиламин (0,8 мл), 4-фторфенилбороновую кислоту (1,11 г) и ацетат меди (0,75 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 час и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные этилацетатные экстракты последовательно промывают водой (50 мл), 10% соляной кислотой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (бензол/эфир=12/1) и получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, и получают 1,06 г (77,3%) нужного соединения (8-26).

МС m/z: 347 (M⁺), 256, 210, 137, 91 (основание), 65.

ИК (KBr): 1731, 1620, 1506, 1380, 1242 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,93 (д, J=3,0 Гц, 15,2 Гц, 1H), 3,52 (д, J=5,4 Гц, 15,2 Гц, 1H), 4,93 (д, J=2,4 Гц, 5,4 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,90~6,99 (м, 4H), 7,24~7,43 (м, 9H).

Сравнительный пример 4-g

Синтез соединения (8-27)

(4S)-1-(4-Фторфенил)-4-(гидроксифенил)азетидин-2-он

Раствор полученного выше на стадии ссылочного примере 4f соединения 8-26 (2,00 г) в смеси этилацетат-метанол (50 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 9 час в присутствии 5% палладия-на-угле (0,20 г). После удаления катализатора фильтрацией через слой целита растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/ ацетон=10/1), и получают 1,36 г (91,9%) соединения (8-27).

МС m/z: 257 (M⁺), 214, 120 (основание), 91, 58.

ИК (KBr): 3106, 1707, 1620, 1503, 1453, 1383, 1257, 1218 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,93 (д, J=2,4 Гц, 15,7 Гц, 1H), 3,53 (д, J=5,9 Гц, 15,2 Гц, 1H), 4,94 (д, J=2,9 Гц, 5,4 Гц, 1H), 5,22 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,93 (с, J=8,8 Гц, 2H), 7,23~7,27 (м, 4H).

Сравнительный пример 4-h

Синтез 4-[(2S)-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенилтрифторметансульфоната

К суспензии соединения (8-27) (0,35 г) в дихлорметане (10 мл) при 0^оС добавляют пиридин (0,12 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,26 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и выливают в воду со льдом (20 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10% соляной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и рассолом (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/3) и получают 0,48 г (90,7%) нужного соединения (8-28).

МС m/z: 389 (М⁺), 347, 252, 214, 186, 137, 119 (основание), 69.

ИК (KBr): 1734, 1509, 1416, 1383, 1248, 1212, 1131, 900 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,94 (д, J=2,5 Гц, 15,2 Гц, 1H), 3,16 (д, J=5,9 Гц, 15,2 Гц, 1H), 5,04 (д, J=2,5 Гц, 5,4 Гц, 1H), 6,98 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,21~7,25 (м 2H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 6,8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=2,2 Гц, 6,8 Гц, 2H).

Сравнительный пример 4-i

Синтез соединения (8-29)

(4S)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-[(Бензилокси)метил]-3,4,5-трибензилокси}ергидро-2Н-пиран-2-ил]метил)фенил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

К раствору соединения (8-28) (0,32 г) в тетрагидрофуране (4,1 мл) добавляют 0,5 М раствор 9-BBN в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 3 М раствор фосфата калия (0,6 мл), тетрагидрофуран (4,7 мл), соединение, полученное в ссылочном примере 4-h (0,22 г), и PdCl₂(dppf) (0,042 г), и полученную смесь перемешивают при 50^оС в течение 16 час. К смеси добавляют воду (30 мл) и этилацетат (30 мл), и полученную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой (30 мл × 2) и рассолом (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4) и получают 0,209 г (45,4%) соединения (8-29).

МС (ESI) m/z: 800 (M+Na(23))⁺.

ИК (KBr): 2896, 1746, 1509, 1377, 1095, 1068, 750 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,69~2,75 (д, J=7,8 Гц, 14,7 Гц, 1H), 2,89 (д, J=2,5 Гц, 15,1 Гц, 1H), 3,12 (д, J=1,5 Гц, 14,2 Гц, 1H), 3,30~3,37 (м, 2H), 3,46~3,53 (м, 2H), 3,59~3,74 (м, 8H), 4,45~4,64 (м, 4H), 4,81~4,94 (м, 5H), 6,90 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,19~7,35 (м, 26H).

Сравнительный пример 4-j

Синтез соединения (8-30)

Метил-3-{(4S,3R)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(бензилоксиметил)-3,4,5-трибензилокси}ергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил]-1-(4-фторфенил)оксоазетидин-3-ил}ропионат

К раствору 2 М диизопропиламида лития (1,3 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С добавляют раствор соединения (8-29) (1,00 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл), смесь перемешивают в течение 1 часа и к смеси добавляют раствор метилакрилата (0,132 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 часа, реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл × 2). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4) и получают 0,793 г (71,8%) соединения (8-30).

МС (ESI) m/z: 864 (M+1)⁺.

ИК (KBr): 2854, 1740, 1509, 1452, 1362, 1215, 1140, 1098 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,19~2,23 (м, 2Н, 2,47~2,59 (м, 2H), 2,72 (д, J=8,8 Гц, 14,6 Гц, 1H), 3,04~3,13 (м, 2H), 3,30~3,37 (м, 2H), 3,42~3,48 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,61~3,74 (м, 4H), 4,47~ 4,63 (м, 5H), 4,81~4,94 (м, 4H), 6,90 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,15~7,35 (м, 26H).

Сравнительный пример 4-k

Синтез соединения (8-31)

(4S,3R)-4-[4-({(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(Бензилокси)метил}-3,4,5-трибензилокси)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он

К раствору соединения (8-30) (1,75 ) в смеси тетрагидрофуран-метанол (20 мл) добавляют воду (5 мл) и гидроксид лития (0,084 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь подкисляют, добавляя 10% соляную кислоту, и экстрагируют этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные этилацетатные экстракты концентрируют при пониженном давлении, остаток пропускают через короткую колонку с силикагелем (этилацетат/гексан=1/1) и получают сырой продукт, который подвергают последующей реакции без дополнительной очистки. К раствору полученного выше соединения в дихлорметане (8,4 мл) добавляют 2 М раствор оксалилхлорида (0,84 мл) в дихлорметане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Удаление органического растворителя дает сырой хлорангидрид. К суспензии хлорида цинка (0,368 г) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют 4-торфенилмагнийбромид, полученный из магния (0,084 г) и 4-ромфторбензола (0,47 г), в тетрагидрофуране (8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и при 10°С добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,068 г). После перемешивания смеси в течение 5 мин добавляют полученный выше хлорангидрид в тетрагидрофуране (7 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем реакцию гасят 10% соляной кислотой (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывают водой (50 мл × 2) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/5) и получают 0,910 г (73,7%) соединения (8-31).

МС (ESI) m/z: 551 (M+Na(23)+1)⁺.

ИК (KBr): 2920, 1746, 1690, 1610, 1310, 1280, 1240, 1100 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,23~2,42(м,2H), 2,72 (д, J=8,8 Гц, 14,7 Гц, 1H), 3,09~3,74 (м, 11H), 4,46~4,63 (м, 4H), 4,66 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,81~4,94 (м, 4H), 6,91 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,33~7,89 (м, 26H), 7,96~8,00 (м, 2H).

Пример 5

Синтез соединения 26

(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси)-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил]-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-он

К раствору соединения (8-31) (0,27 г) в дихлорметане (5,4 мл) при -78°С добавляют 1 М раствор бортрибромида в дихлорметане (1,8 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь выливают в воду со льдом (30 мл) и экстрагируют хлороформом (30 мл х 3). Объединенные хлороформные экстракты последовательно промывают водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=8/1) и получают 0,147 г (89,1%) соединения (26).

МС (ESI) m/z: 568 (M+1)⁺.

ИК (KBr): 3400, 2902, 1737, 1680, 1596, 1506, 1386, 1224, 1152, 1134, 1086 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 2,28~2,34 (м, 2H), 2,74 (д, J=8,3 Гц, 14,6 Гц, 1H), 3,09~3,39 (м, 10H), 3,64 (д, J=5,3 Гц, 11,7 Гц, 1H), 3,78 (д, J=2,4 Гц, 11,7 Гц, 1H), 4,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,01~7,05 (м, 2H), 7,22~7,26 (м, 2H), 7,27~7,38 (м, 6H), 8,06~8,10 (м, 2H).

Пример 6

Синтез соединения (22)

3-[(3S)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси)-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил]-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

К раствору соединения (8-32) (0,061 г) в дихлорметане (0,6 мл) при -20^оС добавляют соединение (26) (0,115 г) в дихлорметане (2,8 мл) и смесь перемешивают в течение 2 час. Реакцию гасят, добавляя метанол (2 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют этилацетат (30 мл) и 10% соляную кислоту (30 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой промывают водой (30 мл × 3) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) и получают 0,089 г (77,1%) соединения (22).

МС (ESI) m/z: 570 (M+1)⁺.

ИК (KBr): 3370, 2902, 1725, 1506, 1389, 1218, 1083, 1011 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 1,88~1,99 (м, 4H), 2,76 (д, J=8,3 Гц, 14,2 Гц, 1H), 3,09~3,40 (м, 7H), 3,64 (д, J=5,4 Гц, 11,5 Гц, 1H), 3,79 (д, J=2,0 Гц, 11,7 Гц, 1H), 4,65 (дт, J=4,8 Гц, 6,4 Гц, 1H), 4,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,00~7,09 (м, 4H), 7,29~7,40 (м, 8H).

Пример 7

Синтез соединения (8-33)

(4S,3R)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-[(Бензилокси)метил]-3,4,5-трибензилокси}ергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-1-(4-фторфенил)-3-[(2E)-3-(4-фторфенил)-2-пропенил]азетидин-2-он

К раствору соединения (8-29) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С добавляют 2 М раствор диизопропиламида лития (0,6 мл) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют 1,8 мл DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 4-фторциннамилбромид (0,111 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой последовательно промывают водой (50 мл × 3) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/5) и получают 0,253 г (64,4%) соединения (8-33).

МС (ESI) m/z: 934 (M+Na(23))⁺.

ИК (KBr): 2890, 1746, 1509, 1383, 1359, 1224, 1137, 1098 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,63~2,88 (м, 3H), 3,12 (д, J=1,9 Гц, 14,7 Гц, 1H), 3,20~3,38 (м, 4H), 3,47-3,48 (м, 1H), 3,59~3,74 (м, 5H), 4,45~4,63 (м, 4H), 4,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,81~4,94 (м, 4H), 6,12 (дт, J=6,8 Гц, 14,6 Гц, 1H), 6,45 (д, J=14,7 Гц, 1H), 6,90 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,14~7,35 (м, 28H).

Пример 8

Синтез соединения (25)

4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-Тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метил}енил)-(4S,3R)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]азетидин-2-он

Раствор соединения (8-33) (0,23 г) в смеси метанол-тетрагидрофуран (10 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 5 час в присутствии 5% палладия-на-угле (0,115 г). После удаления катализатора фильтрацией через слой целита растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1) и получают 0,113 г (81,1%) соединения (25).

МС (ESI) m/z: 554 (M+1)⁺.

ИК (KBr): 3394, 2908, 1737, 1506, 1386, 1218, 1089 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 1,88~1,95 (м, 4H), 2,66 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,75 (д, J=8,3 Гц, 14,2 Гц, 1H), 3,09~3,40 (м, 7H), 3,64 (д, J=5,8 Гц, 11,7 Гц, 1H), 3,78 (д, J=2,5 Гц, 11,7 Гц, 1H), 4,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,97~7,04 (м, 4H), 7,18~7,33 (м, 6H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Ссылочный пример 5-а

Синтез соединения (11-3)

Метил-5-(4-аза-10,10-диметил-3-диоксо-3-тиатрицикло[5,2,1,1,5]декан-4-ил)-5-оксопентаноат

К раствору (R)-(+)-2,10-камфорсультама (0,89 г) в толуоле (14 мл) при 0^оС добавляют гидрид натрия (0,182 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют метил-5-хлор-5-оксовалерат (0,816 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония (40 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/ацетон=40/1, затем этилацетат/гексан=1/2) и получают 1,30 г (91,8%) соединения (11-3).

МС m/z: 343 (M⁺), 312, 279, 129 (основание), 101.

ИК (KBr): 2944, 1720, 1689, 1440, 1413, 1389, 1335, 1215, 1050 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 0,97 (с, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,35~1,41 (м, 2H), 1,87~2,12 (м, 7H), 2,39 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,46 (кв, J=4,4 Гц, 2H), 3,67 (м, 3H), 3,85~3,88 (м, 1H).

Ссылочный пример 5-b

Синтез соединения (11-10)

Метил-(4R)-4-{(1S)-(4-бромфенил[(4-фторфенил)амино]метил)-5-(4-аза-10,10-диметил-3-диоксо-3-тиатрицикло[5,2,1,1,5]декан-4-ил)-5-оксопентаноат

К раствору тетрахлорида титана (0,23 мл) в дихлорметане (10 мл) при 0^оС добавляют тетраизопропоксид титана (0,2 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К смеси добавляют соединение (11-3) (0,65 г) в дихлорметане (3,5 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К смеси добавляют диизопропилэтиламин (0,72 мл), смесь перемешивают в течение 1 часа и затем охлаждают до -20°С. При -20°С добавляют (1Z)-1-аза-2-(4-бромфенил)-1-(4-фторфенил)этен (1,15 г) в дихлорметане (3,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 3 час. Реакцию гасят, последовательно добавляя уксусную кислоту (1 мл) в дихлорметане (5 мл) и 10% соляную кислоту (30 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой последовательно промывают водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/ацетон=50/11, затем этилацетат/гексан=1/2), и получают 0,708 г (61,1%) соединения (11-10).

МС m/z: 622 (М+2)⁺, 620 (М⁺), 343, 278, 200, 135, 95.

ИК (KBr): 3376, 2944, 1734, 1683, 1509, 1437, 1269, 1131, 1059, 1008 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 0,95 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,24~1,39 (м, 2H), 1,60~2,04 (м, 5H), 2,28~2,33 (м, 2H), 3,45~3,57 (м, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,79~3,91 (м, 1H), 4,56 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,95 (д, J=10,2 Гц, 1H), 6,34~6,38 (м, 2H), 6,71~6,76 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2Н).

Ссылочный пример 5-c

Синтез соединения (11-11)

Метил-3-{(4S,3R)-(4-Бромфенил-1-(4-фторфенил)-2-оксоазетидин-3-ил}ропионат

К раствору соединения (11-10) (0,52 г) в толуоле (10 мл) при 50^оС добавляют BSA (N,O-бистриметилсилилацетамид, 0,41 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 1 М раствор фторида тетрабутиламмония (0,84 мл) в тетрагидрофуране и полученную смесь перемешивают при 50^оС в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят метанолом (1 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют 10% соляную кислоту (15 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой последовательно промывают водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/ гексан=1/3) и получают 0,227 г (66,7%) соединения (11-11).

МС m/z: 407 (М+2)⁺, 405 (М⁺), 270, 208, 169, 129 (основание), 95.

ИК (KBr): 2938, 1758, 1503, 1440, 1371, 1233, 1101 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,21~2,56 (м, 2H), 2,49~2,61 (м, 2H), 3,08~3,12 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 4,66 (д,=2,5 Гц, 1H), 6,92~6,97 (м, 2H), 7,18~7,22 (м, 4H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 6,3 Гц, 2H).

Ссылочный пример 6

Синтез соединения (12-4)

Метил-3-{(4S,3R)-4-[4-(3-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(бензилоксиметил)-3,4,5-(трибензилокси)пергидро-2Н-пиран-2-ил}-1-пропен)фенил]-1-(4-фторфенил)оксоазетидин-3-ил}ропионат

К раствору соединения (11-11) (575 мг) и 3-(2,3,4,6-тетра-о-бензил-b-D-глюкопиранозил)-1-пропена (1,2 г) в триэтиламине (5 мл) добавляют три-о-толилфосфин (43 мг) и ацетат палладия (16 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 13 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (50 мл), и этилацетатный слой промывают 10% соляной кислотой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4) и получают 1,1 г (87,0%) соединения (12-4).

Это соединение может быть использовано в качестве промежуточного продукта для синтеза соединения общей формулы (I) в ссылочных примерах 4-l, 4-j и 4-k и примерах 5, 6, 7 и 8.

МС (ESI) m/z: 890 (М+1)⁺.

ИК (чистый): 3016, 2896, 1741, 1503, 1371, 1215, 1092, 831, 747 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,23 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 2,44-2,60 (м, 4H), 3,11 (м, 1H), 3,33-3,44 (м, 3H), 3,58-3,75 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 4,54-4,94 (м, 9H), 6,38 (м, 2H), 6,91-7,32 (м, 28H).

Ссылочный пример 7

Синтез соединения 50

(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)пергидро-2Н-пиран-2-ил]метоксипропил-3-ил}енил-1-(4-фторфенил)азетидин-2-он

К суспензии гидрида натрия (4,5 мг) в ДМФА (N,N-иметилформамид, 1 мл) при 0°С добавляют 2,3,4,6-о-тетрабензил-1-дезокси-b-D-глюкопиранозилметанол (62 мг) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют (4S,3R)-4-[4-(3-бромпропил)фенил]-3-[(3S)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-2-азетидин-2-он (57 мг) в ДМФА (3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл × 2). Органический слой промывают водой (30 мл × 2) и рассолом (40 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Раствор остатка в смеси тетрагидрофуран-метанол (1/1) (10 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 9 час в присутствии 5% палладия-на-угле (50 мг). После удаления катализатора растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) и получают 43 мг (61,2%) соединения 50.

МС (ESI) m/z: 628 (М+1)⁺.

ИК (чистый): 3388, 2902, 1734, 1509, 1389, 1218, 1080 см^-1.

¹Н-ЯМР (CD₃OD): 1,87-1,97 (м, 6H), 2,73 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,10-3,5 (м, 1H), 3,12-3,39 (м, 5H), 3,52-3,57 (м, 2H), 3,53-3,69 (м, 2H), 3,78 (д, J=2,0 Гц, 10,7 Гц, 1H), 3,87 (д, J=1,0 Гц, 10,5 Гц, 1H), 4,64 (шир.т, 1H), 4,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,00-7,09 (м, 4H), 7,27-7,37 (м, 6H).

Пример 9

Синтез соединения 19-9

(4S)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(Бензилокси)метил-3,4,5-трибензилокси]пергидро-2Н-пиран-2-ил}тилфенил)-1-фенил-азетидин-2-он

Ссылочный пример 8-а

Синтез соединения (19-6)

(3R)-3-(4-Бромфенил)-3-гидрокси-N-фенилпропанамид

К раствору 3-(4-бромфенил)-3-оксо-N-фенилпропанамида (950 мг) в смеси этанол-дихлорметан (3:1, 4 мл) добавляют катализатор RuCl₂[(S)-BINAP] (дихлор[(S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]рутений(II)) (12 мг). Смесь подвергают каталитическому ассиметричному гидрированию при 100°С в течение 6 час в атмосфере Н₂ при давлении 5 атм. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Полученное кристаллическое вещество собирают и сушат, и получают 725 мг (выход 76%, асимметричный выход 99% е.е.) соединения (19-6).

Т.пл. 210-212°С.

[a]^D: +33,0 (с=1,0, ТГФ).

Масс m/z: 319 (М⁺), 183, 157, 135, 93 (основание), 65.

ИК (KBr): 3316, 1614, 1599, 1530, 1443, 1368, 1065, 693 см^-1.

¹Н ЯМР (ДМСО): 2,69 (дд, J=4,4 Гц, 14,2 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=8,8 Гц, 14,2 Гц, 1H), 5,16 (н, 1H), 5,69 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,8 Гц, 2H).

Ссылочный пример 8-b

Синтез соединения (19-7)

(4S)-4-(4-Бромфенил)-1-фенилазетидин-2-он

К раствору соединения (19-6) (500 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) при -78^оС добавляют DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) (0,67 мл) и PPh₃ (479 мг). Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 час. Смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=от 1/5 до 1/2), и получают 260 мг (55,2%) соединения 19-7.

Т.пл. 113-115°С.

[a]^D: -146,0 (с=1,0, CHCl₃).

МС m/z: 301 (М+), 260, 184, 103, 77 (основание).

ИК (KBr): 1728, 1599, 1485, 1377, 1149, 828, 750 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 2,91 (дд, J=2,9 Гц, 15,1 Гц, 1H), 3,56 (дд, J=5,4 Гц, 15,1 Гц, 1H), 4,98 (дд, J=2,4 Гц, 5,9 Гц, 1H), 7,04-7,52 (м, 9H).

Синтез соединения (19-9)

К раствору Zn(Cu) (106 мг) в смеси тетрагидрофуран-НМРА (3:1, 4 мл) добавляют соединение (19-8) (1,0 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. При 0°С к смеси добавляют ацетат палладия (1,7 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (4,4 мг). Через 5 мин добавляют соединение (19-7) (223 мг) и смесь нагревают до комнатной температуры. К смеси добавляют 10% соляную кислоту (50 мл) и этилацетат (30 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (50 мл × 2). Органический слой промывают водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4) и получают 480 мг (84,3%) соединения (19-9).

Т.пл. 95-97°С.

[a]^D: -61,2 (с=1,0, CHCl₃).

ESI-MS (m/z): 796 (M+Na)⁺, 774 (M+1)⁺.

ИК (KBr): 2854, 1749, 1599, 1497, 1452, 1371, 1212, 1068 см^-1.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,71-1,75 (м, 1H), 2,04-2,10 (м, 1H), 2,63-2,74 (м, 1H), 2,81-2,87 (м, 1H), 2,94 (дд, J=2,4 Гц, 15,1 Гц, 1H), 3,18-3,22 (м, 1H), 3,29 (т, J=13,1 Гц, 1H), 3,36-3,40 (м, 1H), 3,53 (дд, J=5,9 Гц, 15,1 Гц, 1H), 3,59-3,75 (м, 4H), 4,55-4,66 (м, 4H), 4,80-4,88 (м, 4H), 4,96-4,98 (м, 1H), 7,02 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,14-7,37 (м, 28H).

Данное изобретение относится к новым b-лактамам, которые метаболически и гидролитически устойчивы против действия b-ликозидаз, кислот и оснований, и содержат С-гликозиды в молекулах, оказывают сильное понижающее действие на уровень холестерина в плазме и полезны в качестве гиполипидемических средств для снижения содержания холестерина в плазме.

Claims (5)

1. Соединения общей формулы (I)

где A₁ означает атом водорода, атом галогена, алкильную группу с одним-пятью атомами углерода, группу приведенной далее формулы (а)

A₂ представляет собой алкильную цепь с одним-пятью атомами углерода, алкоксильную цепь с одним-пятью атомами углерода, алкенильную цепь с одним-пятью атомами углерода, гидроксиалкильную цепь с одним-пятью атомами углерода или карбонилалкильную цепь с одним-пятью атомами углерода;

A₃ означает галоген или группу приведенной далее формулы (а)

A₄ представляет собой алкильную группу с одним-пятью атомами углерода, атом водорода, атом галогена, алкоксигруппу с одним-пятью атомами водорода, -COOR₁, группу приведенной далее формулы (а) или (b)

в которых R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с одним-пятью атомами углерода,

R₂ представляет собой группу -CH₂OH или группу -COOR₁;

R₃ представляет собой группу -ОН или группу -OC(O)-R₁;

R₄ представляет собой -(CH₂)_kR₅(CH₂)_l-;

R₅ обозначает простую связь (-), -СН=СН-, -OCH₂-, карбонильную группу или -СН(ОН)-, и R₄ соединяется с тетрагидропирановым кольцом посредством углерод-углеродной связи;

где k и l равны 0,1 или целому числу более 1, причем k+l=10 или меньшему числу, n=0 или 1, p, g, r=0,

причем один из A₁, A₃ и А₄ в формуле I должна быть группой формулы (а),

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Способ получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, включающий реакции Штаудингера или Манниха соединений общей формулы (II)

где A₁, A₂, A₃ и p имеют значения, указанные выше;

Х представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена или оптически активное камфорсультамовое производное,

и соединений общей формулы (III)

где A₃, А₄, R₃, n, q и r имеют значения, указанные выше.

3. Способ получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединений общей формулы (IV)

где n, q, r, A₃, A₄ и R₃ имеют значения, указанные выше, и соединений общей формулы (V)

где A₁, A₂, p, X и R₃ имеют значения, указанные выше, в присутствии основания.

4. Способ получения соединений общей формулы (VII) и их фармацевтически приемлемых солей

где A₁, A₂, A₄, R₂, R₃, n, p, q и r имеют значения, указанные выше в п.1;

R7 представляет собой простую связь (-), -СН=СН-, -OCH₂-;

k' равен 0 или целому числу от 1 до 10, включающий реакцию сочетания соединений общей формулы (VIII)

где A₁, A₂, A₄, R₃, n, p, q и r имеют значения, указанные выше;

Z представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена или трифлатная группа;

k' равен 0 или целому числу от 1 до 10,

и соединений общей формулы (IX)

где R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше;

R₆ представляет собой атом галогена, -CH=CH₂ или -CH₂OH.

5. Гипохолестеринемическое средство для снижения уровня холестерина в сыворотке, содержащее соединение общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.