JPH0782267A - １，４−ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
１，４−ベンゾオキサジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0782267A JPH0782267A JP22845593A JP22845593A JPH0782267A JP H0782267 A JPH0782267 A JP H0782267A JP 22845593 A JP22845593 A JP 22845593A JP 22845593 A JP22845593 A JP 22845593A JP H0782267 A JPH0782267 A JP H0782267A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- derivative
- formula
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基
を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し、ｎは０又は１の数を示す〕で
表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘導体又はその
塩。 【効果】 哺乳動物に対してカリウムチャンネル活性化
作用に基づくと考えられる平滑筋弛緩作用を示し、例え
ば高血圧症、うっ血性心不全、狭心症等の循環器系疾
患、喘息等の呼吸器系疾患の治療剤及び予防剤として有
用である。
を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し、ｎは０又は１の数を示す〕で
表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘導体又はその
塩。 【効果】 哺乳動物に対してカリウムチャンネル活性化
作用に基づくと考えられる平滑筋弛緩作用を示し、例え
ば高血圧症、うっ血性心不全、狭心症等の循環器系疾
患、喘息等の呼吸器系疾患の治療剤及び予防剤として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な１，４
−ベンゾオキサジン誘導体に関し、詳細にはカリウムチ
ャンネルを活性化することによる平滑筋弛緩作用を有
し、狭心症、高血圧等の循環器系疾患、気管支喘息等の
呼吸器疾患等の治療及び予防に有用な１，４−ベンゾオ
キサジン誘導体に関する。
−ベンゾオキサジン誘導体に関し、詳細にはカリウムチ
ャンネルを活性化することによる平滑筋弛緩作用を有
し、狭心症、高血圧等の循環器系疾患、気管支喘息等の
呼吸器疾患等の治療及び予防に有用な１，４−ベンゾオ
キサジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾
患、高血圧等の循環器系疾患や気管支喘息等の予防及び
治療剤として、平滑筋に作用する薬剤が使用されてき
た。
患、高血圧等の循環器系疾患や気管支喘息等の予防及び
治療剤として、平滑筋に作用する薬剤が使用されてき
た。
【０００３】平滑筋に作用する薬剤としては、収縮系に
作用するものと、弛緩系に作用するものがあり、収縮系
に作用する薬剤としてはβ−受容体遮断剤、α1−受容
体遮断剤、カルシウム拮抗剤等が挙げられ、弛緩系に作
用するものとしては、硝酸エステル等が挙げられる。
作用するものと、弛緩系に作用するものがあり、収縮系
に作用する薬剤としてはβ−受容体遮断剤、α1−受容
体遮断剤、カルシウム拮抗剤等が挙げられ、弛緩系に作
用するものとしては、硝酸エステル等が挙げられる。
【０００４】近年、これらに加え、平滑筋細胞における
カリウムチャンネル活性化作用という新しいメカニズム
を持った平滑筋弛緩薬が開発され、循環器系疾患や気管
支疾患の治療剤として注目を浴びている。斯かるカリウ
ムチャンネル活性化作用を有する化合物としては、特開
昭５８−６７６８３号公報に開示されているクロマン−
３−オール誘導体及び特開平４−１７８３５７号公報に
開示されている化合物が知られている。
カリウムチャンネル活性化作用という新しいメカニズム
を持った平滑筋弛緩薬が開発され、循環器系疾患や気管
支疾患の治療剤として注目を浴びている。斯かるカリウ
ムチャンネル活性化作用を有する化合物としては、特開
昭５８−６７６８３号公報に開示されているクロマン−
３−オール誘導体及び特開平４−１７８３５７号公報に
開示されている化合物が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
のカリウムチャンネル活性化剤は、その効果が必ずしも
満足できるものではなく、更に有効なカリウムチャンネ
ル活性化剤の開発が望まれていた。
のカリウムチャンネル活性化剤は、その効果が必ずしも
満足できるものではなく、更に有効なカリウムチャンネ
ル活性化剤の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは、カリウムチャンネル活性化作用を有する新規な
化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式
（１）で示される１，４−ベンゾオキサジン誘導体を合
成し、これが強力なカリウムチャンネル活性化作用を有
していることを見出し本発明を完成した。
者らは、カリウムチャンネル活性化作用を有する新規な
化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式
（１）で示される１，４−ベンゾオキサジン誘導体を合
成し、これが強力なカリウムチャンネル活性化作用を有
していることを見出し本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のパーフルオ
ロアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なっ
て、水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは０又は１
の数を示す〕で表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘
導体又はその塩を提供するものである。
ロアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なっ
て、水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは０又は１
の数を示す〕で表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘
導体又はその塩を提供するものである。
【００１０】本発明化合物（１）において、パーフルオ
ロアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖
のパーフルオロアルキル基が挙げられ、具体的には、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の基
の水素原子がフッ素原子で置換されている基が挙げられ
る。また低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げら
れる。
ロアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖
のパーフルオロアルキル基が挙げられ、具体的には、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の基
の水素原子がフッ素原子で置換されている基が挙げられ
る。また低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げら
れる。
【００１１】本発明化合物（１）の塩としては、酸付加
塩が好ましく、具体的には、塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸等の有機酸の塩が例示される。
塩が好ましく、具体的には、塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸等の有機酸の塩が例示される。
【００１２】本発明化合物（１）又はその塩は、例え
ば、次の反応式に従って製造することができる。
ば、次の反応式に従って製造することができる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
ものを示し、Ｘ、Ｙ及びＺは脱離基を示す）
ものを示し、Ｘ、Ｙ及びＺは脱離基を示す）
【００１６】すなわち、４−ヒドロキシフェニルスルホ
ン誘導体（２）をニトロ化し、還元し、次いでカルボン
酸の反応性誘導体（４）を反応せしめて化合物（５）と
し、これを環化した後還元して化合物（７）を得、これ
にピリジン誘導体（８）を反応せしめれば本発明化合物
（１）を得ることができる。
ン誘導体（２）をニトロ化し、還元し、次いでカルボン
酸の反応性誘導体（４）を反応せしめて化合物（５）と
し、これを環化した後還元して化合物（７）を得、これ
にピリジン誘導体（８）を反応せしめれば本発明化合物
（１）を得ることができる。
【００１７】以下、この製造方法を、前記反応式に従
い、工程順に詳述する。
い、工程順に詳述する。
【００１８】第一工程は、４−ヒドロキシフェニルスル
ホン誘導体（２）をニトロ化する工程である。このニト
ロ化は、一般的な芳香族のニトロ化反応、例えば発煙硝
酸、濃硝酸又は硝酸と硫酸の混液（いわゆる混酸）、硝
酸と無水酢酸から調製される硝酸アセチル又はニトロニ
ウムテトラフルオロボラート等を用いた反応により達成
される。
ホン誘導体（２）をニトロ化する工程である。このニト
ロ化は、一般的な芳香族のニトロ化反応、例えば発煙硝
酸、濃硝酸又は硝酸と硫酸の混液（いわゆる混酸）、硝
酸と無水酢酸から調製される硝酸アセチル又はニトロニ
ウムテトラフルオロボラート等を用いた反応により達成
される。
【００１９】第二工程は、まず化合物（３）を還元す
る。還元は、常法により行うことができ、例えば、パラ
ジウム炭素、白金黒、ラネーニッケル等を触媒とする接
触還元や、亜鉛、鉄、錫又は塩化錫と塩酸又は酢酸等の
酸とを組み合せたものを反応させる方法が挙げられる。
還元の後、カルボン酸の反応性誘導体（４）を反応せし
める。この反応は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基や炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基の存在下行う。ここで用いるカルボン酸の
反応性誘導体（４）の脱離基Ｙとしては、アルキルチオ
基、アリールチオ基、ハロゲン原子等が例示されるが、
特にハロゲン原子が好ましい。また、Ｚで示される脱離
基としてはメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロ
ゲン原子等が挙げられるが、特にハロゲン原子が好まし
い。
る。還元は、常法により行うことができ、例えば、パラ
ジウム炭素、白金黒、ラネーニッケル等を触媒とする接
触還元や、亜鉛、鉄、錫又は塩化錫と塩酸又は酢酸等の
酸とを組み合せたものを反応させる方法が挙げられる。
還元の後、カルボン酸の反応性誘導体（４）を反応せし
める。この反応は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基や炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基の存在下行う。ここで用いるカルボン酸の
反応性誘導体（４）の脱離基Ｙとしては、アルキルチオ
基、アリールチオ基、ハロゲン原子等が例示されるが、
特にハロゲン原子が好ましい。また、Ｚで示される脱離
基としてはメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロ
ゲン原子等が挙げられるが、特にハロゲン原子が好まし
い。
【００２０】第三工程は化合物（５）より１，４−ベン
ゾオキサジン環を形成する工程である。本工程は、化合
物（５）を、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基の存在下、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒中にて反応させることによ
り達成される。
ゾオキサジン環を形成する工程である。本工程は、化合
物（５）を、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基の存在下、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒中にて反応させることによ
り達成される。
【００２１】第四工程は、化合物（６）を還元し、化合
物（７）を得る工程である。ここで用いられる還元剤と
しては、ボラン等の還元剤、特に、ボラン−テトラヒド
ロフラン錯体が好ましい。
物（７）を得る工程である。ここで用いられる還元剤と
しては、ボラン等の還元剤、特に、ボラン−テトラヒド
ロフラン錯体が好ましい。
【００２２】第五工程は、化合物（７）と（８）を縮合
し、本発明化合物（１）を製造する工程である。この縮
合反応は化合物（７）と（８）とを、不活性の溶媒中、
塩基の存在下、室温から１００℃の温度範囲で反応させ
ることにより行われる。ここで用いる不活性溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホラミド及びテトラヒドロフラン等が挙
げられ、これらは一種又は二種以上を混合して用いても
よい。また、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウ
ムｔ−ブトキシド等が挙げられる。一方、化合物（８）
中、Ｘで表わされる脱離基としては、メタンスルホニル
オキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、アルキルチオ
基、アリールチオ基、ハロゲン原子等が挙げられるが、
特にハロゲン原子が好ましい。
し、本発明化合物（１）を製造する工程である。この縮
合反応は化合物（７）と（８）とを、不活性の溶媒中、
塩基の存在下、室温から１００℃の温度範囲で反応させ
ることにより行われる。ここで用いる不活性溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホラミド及びテトラヒドロフラン等が挙
げられ、これらは一種又は二種以上を混合して用いても
よい。また、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウ
ムｔ−ブトキシド等が挙げられる。一方、化合物（８）
中、Ｘで表わされる脱離基としては、メタンスルホニル
オキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、アルキルチオ
基、アリールチオ基、ハロゲン原子等が挙げられるが、
特にハロゲン原子が好ましい。
【００２３】上記各反応によって得られる生成物の単離
精製は通常の方法によって容易に行うことができる。例
えば反応液を過剰の氷水中に注ぎ、適当な有機溶媒、例
えば酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエ
チルエーテル等で有機物を抽出し、乾燥後減圧下溶媒を
留去して得られる残渣を適当な有機溶媒から再結晶する
か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製で
きる。再結晶及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に用いる有機溶媒としてはヘキサン、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール等が挙げられ、これらを単独あるい
は混合して用いることができる。
精製は通常の方法によって容易に行うことができる。例
えば反応液を過剰の氷水中に注ぎ、適当な有機溶媒、例
えば酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエ
チルエーテル等で有機物を抽出し、乾燥後減圧下溶媒を
留去して得られる残渣を適当な有機溶媒から再結晶する
か、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製で
きる。再結晶及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に用いる有機溶媒としてはヘキサン、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール等が挙げられ、これらを単独あるい
は混合して用いることができる。
【００２４】このようにして得られた本発明化合物
（１）は、常法により塩とすることもできる。
（１）は、常法により塩とすることもできる。
【００２５】
【発明の効果】本発明の１，４−ベンゾオキサジン誘導
体及びその薬理学的に許容されうる塩は、動物、とりわ
け哺乳動物に対してカリウムチャンネル活性化作用に基
づくと考えられる平滑筋弛緩作用を示すことから、例え
ば高血圧症、うっ血性心不全、狭心症等の循環器系疾
患、気管支喘息等の呼吸器系疾患の治療剤及び予防剤と
して有用である。
体及びその薬理学的に許容されうる塩は、動物、とりわ
け哺乳動物に対してカリウムチャンネル活性化作用に基
づくと考えられる平滑筋弛緩作用を示すことから、例え
ば高血圧症、うっ血性心不全、狭心症等の循環器系疾
患、気管支喘息等の呼吸器系疾患の治療剤及び予防剤と
して有用である。
【００２６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】実施例１ 本発明化合物（１）の合成： （１）−１０℃に冷却した発煙硝酸２００mlに４−（ト
リフルオロメタンスルホニル）フェノール５６．０ｇを
徐々に加えた。−１０℃で１０分間攪拌後、反応液を氷
水に注ぎクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２−ニトロ−４−（トリフルオロメタンスルホニ
ル）フェノール６０．９ｇを得た。
リフルオロメタンスルホニル）フェノール５６．０ｇを
徐々に加えた。−１０℃で１０分間攪拌後、反応液を氷
水に注ぎクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２−ニトロ−４−（トリフルオロメタンスルホニ
ル）フェノール６０．９ｇを得た。
【００２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm ７．４９
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８，
２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），
１１．２２（ｓ，１Ｈ）
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８，
２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），
１１．２２（ｓ，１Ｈ）
【００２９】（２） ａ． ２−ニトロ−４−（トリフルオロメタンスルホニ
ル）フェノール６０．５ｇをメタノール４００mlに懸濁
させ、これに触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、常
温常圧下に接触水素化を行った。触媒を濾去し、溶媒を
減圧下留去して粗製の２−アミノ−４−（トリフルオロ
メタンスルホニル）フェノールを得た。このものは精製
は行わず即座に次の反応に用いた。 ｂ． ａ．で得た２−アミノ−４−（トリフルオロメタ
ンスルホニル）フェノールを４００mlのジクロロメタン
に溶解し、６９mlのトリエチルアミンを加え、氷冷し
た。その溶液に２−ブロモイソブチリルブロマイド３
０．７mlを滴下し、２時間室温で攪拌した。反応液を１
０％塩酸に注ぎ析出した結晶を濾取し、水、ジクロロメ
タン−ヘキサン（２：８）の混液で順次洗浄後乾燥し、
２−（２′−ブロモ−２′−メチルプロパノイル）アミ
ノ−４−（トリフルオロメタンスルホニル）フェノール
７３．０ｇを得た。
ル）フェノール６０．５ｇをメタノール４００mlに懸濁
させ、これに触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、常
温常圧下に接触水素化を行った。触媒を濾去し、溶媒を
減圧下留去して粗製の２−アミノ−４−（トリフルオロ
メタンスルホニル）フェノールを得た。このものは精製
は行わず即座に次の反応に用いた。 ｂ． ａ．で得た２−アミノ−４−（トリフルオロメタ
ンスルホニル）フェノールを４００mlのジクロロメタン
に溶解し、６９mlのトリエチルアミンを加え、氷冷し
た。その溶液に２−ブロモイソブチリルブロマイド３
０．７mlを滴下し、２時間室温で攪拌した。反応液を１
０％塩酸に注ぎ析出した結晶を濾取し、水、ジクロロメ
タン−ヘキサン（２：８）の混液で順次洗浄後乾燥し、
２−（２′−ブロモ−２′−メチルプロパノイル）アミ
ノ−４−（トリフルオロメタンスルホニル）フェノール
７３．０ｇを得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δp
pm ２．０６（ｓ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１
Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
pm ２．０６（ｓ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１
Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３１】（３）２−（２′−ブロモ−２′−メチル
プロパノイル）アミノ−４−（トリフルオロメタンスル
ホニル）フェノール７３．０ｇにアセトニトリル７００
ml、炭酸カリウム５６．８ｇを加え、２時間加熱還流し
た。放冷後無機物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残
渣をエタノール−ヘキサンの混液から再結晶して、３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−６−
（トリフルオロメタンスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン４６．２ｇを得た。
プロパノイル）アミノ−４−（トリフルオロメタンスル
ホニル）フェノール７３．０ｇにアセトニトリル７００
ml、炭酸カリウム５６．８ｇを加え、２時間加熱還流し
た。放冷後無機物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残
渣をエタノール−ヘキサンの混液から再結晶して、３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−６−
（トリフルオロメタンスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン４６．２ｇを得た。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δp
pm １．５４（ｓ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．
５６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）
pm １．５４（ｓ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．
５６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３３】（４）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−３−オキソ−６−（トリフルオロメタンスルホニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４６．２ｇを５
００mlのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液にボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液
（１Ｍ）３００mlを滴下した。室温で２時間攪拌後反応
液を氷冷し、発泡しなくなるまで氷片を加えた後、反応
液を氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（ト
リフルオロメタンスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン３９．０ｇを得た。
ル−３−オキソ−６−（トリフルオロメタンスルホニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４６．２ｇを５
００mlのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液にボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液
（１Ｍ）３００mlを滴下した。室温で２時間攪拌後反応
液を氷冷し、発泡しなくなるまで氷片を加えた後、反応
液を氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（ト
リフルオロメタンスルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン３９．０ｇを得た。
【００３４】ｍ．ｐ．１０３−１０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ） ３４３５，１５１０，１３５２，１２
０７cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm １．４０（ｓ，６
Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ，１
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８，
２Ｈｚ，１Ｈ）
０７cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm １．４０（ｓ，６
Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ，１
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８，
２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３５】（５）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−（トリフルオロメタンスルホニル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン２．９５ｇを１０mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、その溶液に６０％水素化ナト
リウム１．２０ｇを加えた。反応液を室温で３０分攪拌
後、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド４．１５ｇを加
え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸
エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶して２−［３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメタン
スルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−
イル］ピリジン−Ｎ−オキシド０．９６ｇを得た。
ル−６−（トリフルオロメタンスルホニル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン２．９５ｇを１０mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、その溶液に６０％水素化ナト
リウム１．２０ｇを加えた。反応液を室温で３０分攪拌
後、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド４．１５ｇを加
え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸
エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶して２−［３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメタン
スルホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−
イル］ピリジン−Ｎ−オキシド０．９６ｇを得た。
【００３６】ｍ．ｐ．２２２−２２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ） １５１４，１３５８，１２１０，１１
８９cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm １．４２（ｓ，６
Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．００−７．６０
（ｍ，６Ｈ），８．２２−８．４０（ｍ，１Ｈ）
８９cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm １．４２（ｓ，６
Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．００−７．６０
（ｍ，６Ｈ），８．２２−８．４０（ｍ，１Ｈ）
【００３７】実施例２ 実施例１と同様の反応を行い、２−［３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−６−（ペンタフルオロエタンスル
ホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イ
ル］ピリジン−Ｎ−オキシドを得た。
−２，２−ジメチル−６−（ペンタフルオロエタンスル
ホニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イ
ル］ピリジン−Ｎ−オキシドを得た。
【００３８】ｍ．ｐ．２２０−２２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ） １５１４，１３５５，１２２６，１１
２１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm １．４４（ｓ，６
Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．００−７．６０
（ｍ，６Ｈ），８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）
２１cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm １．４４（ｓ，６
Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．００−７．６０
（ｍ，６Ｈ），８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）
【００３９】試験例１ ラット大動脈内皮剥離標本における血管弛緩作用：ラッ
ト（体重２００−３３０ｇ）の胸部大動脈を摘出し、幅
約３mmに切断し、内皮細胞を剥離したリング標本を作製
した。この標本を３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ
2 ；５％ＣＯ2 ）を通気した１０mlのクレブス−ヘンゼ
ライト液中で２ｇの負荷をかけ懸垂した。張力はＦＤト
ランスデューサー（Ｔ２−３０−２４０，オリエンテッ
ク）、動ひずみ測定器（６Ｍ８１，日本電気三栄）を介
して等尺性に記録した。懸垂後６０分以上経過し、標本
が安定してから、ノルアドレナリン（Ｎｏｒ）１０-7Ｍ
を数回適用した。Ｎｏｒ１０-7Ｍ収縮下にアセチルコリ
ン１０-7Ｍを適用し、弛緩作用が発現しない標本を実験
に用いた。Ｋ+ ３０mMを適用し、その収縮が一定した時
点から検体を１０分間隔で累積的に適用し、５０％抑制
濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
ト（体重２００−３３０ｇ）の胸部大動脈を摘出し、幅
約３mmに切断し、内皮細胞を剥離したリング標本を作製
した。この標本を３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ
2 ；５％ＣＯ2 ）を通気した１０mlのクレブス−ヘンゼ
ライト液中で２ｇの負荷をかけ懸垂した。張力はＦＤト
ランスデューサー（Ｔ２−３０−２４０，オリエンテッ
ク）、動ひずみ測定器（６Ｍ８１，日本電気三栄）を介
して等尺性に記録した。懸垂後６０分以上経過し、標本
が安定してから、ノルアドレナリン（Ｎｏｒ）１０-7Ｍ
を数回適用した。Ｎｏｒ１０-7Ｍ収縮下にアセチルコリ
ン１０-7Ｍを適用し、弛緩作用が発現しない標本を実験
に用いた。Ｋ+ ３０mMを適用し、その収縮が一定した時
点から検体を１０分間隔で累積的に適用し、５０％抑制
濃度（ＩＣ50）を算出した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 413/04 213:00 265:00） (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基
を示し、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し、ｎは０又は１の数を示す〕で
表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘導体又はその
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22845593A JPH0782267A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | １，４−ベンゾオキサジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22845593A JPH0782267A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | １，４−ベンゾオキサジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782267A true JPH0782267A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16876761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22845593A Withdrawn JPH0782267A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | １，４−ベンゾオキサジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782267A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015198850A1 (ja) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 住友化学株式会社 | フェノール化合物の製造方法 |
-
1993
- 1993-09-14 JP JP22845593A patent/JPH0782267A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015198850A1 (ja) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 住友化学株式会社 | フェノール化合物の製造方法 |
| CN106458875A (zh) * | 2014-06-26 | 2017-02-22 | 住友化学株式会社 | 苯酚化合物的制造方法 |
| JPWO2015198850A1 (ja) * | 2014-06-26 | 2017-05-25 | 住友化学株式会社 | フェノール化合物の製造方法 |
| US9920004B2 (en) | 2014-06-26 | 2018-03-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing phenolic compound |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023665A3 (cs) | Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu | |
| JPH11310556A (ja) | ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法 | |
| EP0211698B1 (fr) | Dérivés de (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 dihydro-2,3 indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP1534705B1 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| Elz et al. | Ring-substituted histaprodifen analogues as partial agonists for histamine H1 receptors: synthesis and structure–activity relationships | |
| JPWO2006132424A1 (ja) | ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| JPH0782267A (ja) | １，４−ベンゾオキサジン誘導体 | |
| FR2618777A1 (fr) | Benzazepines a action therapeutique | |
| US5440036A (en) | 1,4-benzoxazine derivatives | |
| JPS6230989B2 (ja) | ||
| CA2408290A1 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
| JPH08231512A (ja) | ベンズアゼピン誘導体の新規製造法 | |
| JP3136609B2 (ja) | Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 | |
| JPH10139768A (ja) | ナフタレン誘導体の製造方法 | |
| JPS58146536A (ja) | アミノアルコキシ芳香族化合物及び該化合物を有効成分とする薬剤 | |
| JP2005531545A (ja) | 塩酸ベナゼプリルの調製方法 | |
| WO1998031671A1 (fr) | Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| JP2001158774A (ja) | ６−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法 | |
| JPS61246176A (ja) | アミノラクトンの調製方法 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP3953225B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JP3002978B2 (ja) | プロポキシニトロベンゼン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20001128 |