RU2766082C1 - Улучшенный процесс получения линезолида - Google Patents

Улучшенный процесс получения линезолида Download PDF

Info

Publication number
RU2766082C1
RU2766082C1 RU2018109135A RU2018109135A RU2766082C1 RU 2766082 C1 RU2766082 C1 RU 2766082C1 RU 2018109135 A RU2018109135 A RU 2018109135A RU 2018109135 A RU2018109135 A RU 2018109135A RU 2766082 C1 RU2766082 C1 RU 2766082C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
temperature
linezolid
Prior art date
Application number
RU2018109135A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2766082C9 (ru
Inventor
Сринивас Редды ДЕСИ РЕДДЫ
Дняндев Рагхо РАНЕ
Сриниваса Рао ВЕЛИВЕЛА
Субба Редды ПЕКЕТИ
Original Assignee
Оптимус Драгс Пвт Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оптимус Драгс Пвт Лтд filed Critical Оптимус Драгс Пвт Лтд
Publication of RU2766082C1 publication Critical patent/RU2766082C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2766082C9 publication Critical patent/RU2766082C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному процессу получения соединения, имеющего формулу (I)
Figure 00000027
,
в который входят следующие стадии:
а) реакция соединения с формулой (III) с (S)-глицидилфталимидом формулы (IX) в растворителе в присутствии металлогидрида при температуре 50-60ºC, где температура 50-60ºC выдерживается в течение 2-3 часов с получением соединения, отвечающего формуле (VI),
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
в вышеуказанной формуле R представляет собой метил,
b) обработка соединения формулы (VI) водным раствором метиламина или гидразингидрата,
c) ацилирование продукта реакции стадии b) ацилирующим веществом и
d) выделение продукта, соответствующего формуле (I), при этом способ по п.1 осуществляется при мольном соотношении на стадии а) соединения с формулой (III) к (S)-глицидилфталимиду формулы (IX) и металлогидриду, соответствующем 0,098:0,123:0,05. Технический результат: разработан улучшенный способ получения линезолида, который позволяет сократить время процесса и приводит к получению продукта с высоким выходом высокой чистоты. 2 з.п. ф-лы, 11 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ:
Настоящее изобретение относится к улучшенному процессу получения линезолида. Более конкретно, настоящее изобретение относится к улучшенному процессу получения (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида и (S)-глицидилфталимида - промежуточных соединений, используемых для получения линезолида.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ:
Линезолид представляет собой синтетический антибиотик, первый из класса оксазолидинонов, который используется для лечения инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями, включая стрептококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк (МРЗС). Антибактериальный эффект оксазолидинонов состоит в том, что они действуют как ингибиторы синтеза белка, нарушая его на раннем этапе, когда N-формилметионил-т-РНК связывается с рибосомой.
Линезолид выпускается компанией «Пфайзер» (Pfizer) под коммерческим наименованием «Зивокс» (Zyvox) и с химической точки зрения представляет собой (S)-N-[[3-(3-фтор-4-морфолинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, имеющий формулу (I).
Figure 00000001
Впервые линезолид был раскрыт в патенте США №5688792, и его получение описывается как процесс с использованием R-глицилидбутирата, который приводит к образованию (R)-N-[[3-[3-фтор-4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанола, на последующих этапах синтеза претерпевающего превращения в различные промежуточные соединения, а те в конце концов приводят к получению линезолида. Указанный процесс также включает промежуточное соединение из класса азидов, получение которого в промышленных масштабах затруднено, что отражено на приведенной ниже схеме I:
Figure 00000002
Патент WO 1999/24393 А1 раскрывает процесс получения производных оксазолидинона, отраженный на приведенной ниже схеме:
Figure 00000003
Где Roxa представляет собой фенил, замещенный одним атомом фтора и одной замещенной аминогруппой, при этом к числу замещенных аминогрупп относятся 4-(бензилоксикарбонил)-1-пиперазинил, 4-морфолинил и 4-гидроксиацетилпиперазинил.
X1 - это алкил С1-С20;
Х2 - это Cl, Br
RN - это алкил С1-С5
# означает, что атомы, помеченные символом (#), связываются друг с другом, образуя тем самым кольцо, a RING - это
Figure 00000004
Однако в документе WO' 393 не раскрываются какие бы то ни было конкретные примеры и не раскрываются условия, подходящие для получения линезолида.
В патенте WO 2005/099353 А2 раскрывается процесс получения линезолида, показанный на схеме III ниже:
Figure 00000005
В патенте WO 2006/008754 А1 раскрывается процесс получения линезолида, показанный на схеме IV ниже:
Figure 00000006
В патенте W02007116284 раскрывается процесс получения линезолида путем реакции соединения, имеющего структуру (1), с соединением, имеющим структуру (2), в диапазоне температур от комнатной до примерно 65°С с получением соединения, имеющего структуру (3), которое подвергается гидролизу, а затем ацилированию, приводя к линезолиду, как показано на схеме V ниже:
Figure 00000007
Недостатком данного процесса является необходимость проведения отдельного синтеза для получения соединения, имеющего структуру (1), а участвующие в ней основания Шиффа чувствительны к воде, из-за чего чистый продукт со структурой (1) не всегда возможно получить, что увеличивает количество примесей и способствует образованию побочных продуктов реакции.
(S)-глицидилфталимид, известный также как 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2H)-дион с формулой (DC) - это ключевое промежуточное соединение во всех путях синтеза линезолида.
Figure 00000008
2-[(2)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (I) впервые был описан в публикации Compt. rend. 1930, 190, 495-6, где также описывается процесс получения 2-[(2)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, в ходе которого протекает реакция между фталимидом калия и эпибромгидрином в присутствии газообразного хлороводорода или водного раствора соляной кислоты. Вышеупомянутая реакция схематически изображена ниже:
Figure 00000009
В патенте США 5608110 раскрывается процесс получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (I) в котором реакция между фталимидом и (S)-(+)-эпихлоргидрином протекает в азотной атмосфере в растворе этилацетата/гексана с возвратом флегмы через обратный холодильник, при этом получается (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол, который претерпевает циклическое превращение в присутствии NaH/ТГФ.
Вышеупомянутая реакция схематически изображена ниже:
Figure 00000010
В патенте США 6875875 раскрывается процесс получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (I), в котором реакция между фталимидом и (S)-эпихлоргидрином протекает в присутствии карбонатов щелочных металлов, гидрокарбонатов щелочных металлов или четвертичной аммониевой соли, при этом получается (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол, который претерпевает циклическое превращение в присутствии алкоксидов металлов. Вышеупомянутая реакция схематически изображена ниже:
Figure 00000011
Согласно вышеописанным ранее известным процессам, так как оптическая чистота снижена и так как имеет место постоянный возврат оптически активного эпихлоргидрина в растворитель, возникает проблема того, что оптическая чистота продуктов реакции снижается. Для известных ранее процессов также характерно большое количество отходов; получение чистого продукта требует сложного процесса очистки, такого как хроматографическое разделение на колонке с силикагелем, и этот этап становится крайне важен, при том что его сложно организовать в промышленном масштабе.
Таким образом, пути с использованием газообразного хлороводорода или его водного раствора, а также с использованием карбонатов и гидрокарбонатов щелочных металлов и солей ЧАО могут оказаться экономически неприемлемыми для промышленного производства (S)-глицидилфталимида.
В поисках экологически безопасной и технологически осуществимой реакции получения (S)-глицидилфталимида наши исследователи неожиданно обнаружили реакцию конденсации со вторичными аминами.
Ни в одном из ранее известных процессов нет ни предложения, ни даже предположения относительно возможности использования первичных или вторичных органических оснований.
Следовательно, имеется потребность в таком альтернативном методе получения линезолида и промежуточных соединений, который не включал бы указанные выше недостатки.
Следовательно, на текущем уровне технологии имеется потребность в простом и легко осуществимом процессе получения линезолида, и наши изобретатели разработали экономически эффективный и промышленно осуществимый процесс его получения.
ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Основной целью настоящего изобретения является экономически эффективный и коммерчески осуществимый процесс получения линезолида.
Еще одной целью настоящего изобретения является процесс получения промежуточных соединений: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида и (S)-глицидилфталимида, в котором бы использовались менее дорогие, более доступные и экологически безопасные реагенты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается улучшенный процесс получения (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида, имеющего формулу (IV),
Figure 00000012
который включает реакцию карбаматного соединения с формулой (III)
Figure 00000013
R представляет собой водород, алкил С1-С5, арил, арилалкил;
с (S)-глицидилфталимидом, обладающим формулой (IX),
Figure 00000014
в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов
(или)
в присутствии третичного бутоксида лития в количестве 0,2-0,4 моль-эквивалента по отношению к карбамату, имеющему формулу (III).
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление улучшенного процесса получения соединения, имеющего формулу (I), в который входят следующие шаги:
a) реакция соединения с формулой (III) с (S)-глицидилфталимидом или соединением с формулой (IX) в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов с получением соединения, отвечающего формуле (VI),
b) воздействие на соединение с формулой (VI) водного раствора метиламина или
гидразингидрата,
c) ацилирование продукта реакции стадии b), и
d) выделение продукта, соответствующего формуле (I).
Вышеуказанный процесс синтеза иллюстрируется приводимой далее схемой
Figure 00000015
В еще одном аспекте настоящего изобретения рассматривается улучшенный процесс получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, имеющего формулу (IX), который состоит из следующих шагов:
a) 1H-изоиндол-1,3(2H)-дион или фталимид реагирует с (S)-эпихлоргидрином в присутствии органического основания в органическом растворителе с получением (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанола.
Figure 00000016
В этом случае органическое основание представляет собой первичные или вторичные алкиламины с длиной углеродной цепи С1-С5.
b) (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол образует циклическое соединение в присутствии алкоксидов щелочных металлов, при этом получается 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион
Figure 00000017
Полное описание изобретения
В варианте осуществления настоящего изобретения предлагается улучшенный процесс получения (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-морфолинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фталимида, имеющего формулу (IV),
Figure 00000018
который включает реакцию карбаматного соединения с формулой (III)
Figure 00000019
R представляет собой водород, алкил С1-С5, арил, арилалкил;
с (S)-глицидилфталимидом, обладающим формулой (IX),
Figure 00000020
в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов (или)
в присутствии третичного бутоксида лития, используемого в количестве 0,2-0,4 моль-эквивалента по отношению к карбамату, имеющему формулу (III).
В другом варианте осуществления реакция проводится с использованием иодидов щелочных металлов в присутствии или отсутствии растворителя в диапазоне температур от 60 до 120°С. Реакция протекает в течение 10-14 часов.
В другом варианте осуществления изобретения реакция протекает с использованием третичного бутоксида лития, который применяется в диапазоне 0,2-0,4 моль-эквивалента в присутствии соответствующего растворителя и при температуре от 40 до 100°С. Реакция протекает в течение 4-12 часов.
Согласно этому варианту осуществления настоящего изобретения, в этом случае подходящими иодидами щелочных металлов могут быть иодид лития, иодид натрия, иодид калия и тому подобные вещества; подходящим растворителем может быть спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т.п., или их смесь; кетоны, такие как метилизобутилкетон, метилэтилкетон, н-бутанон и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтилен, хлороформ и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, циклогексан и тому подобные; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.; и амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобные, или диметилсульфоксид или смесь указанных растворителей.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения рассматривается предоставление улучшенного процесса получения соединения, имеющего формулу (I), в который входят следующие шаги:
a) реакция соединения с формулой (III) с (S)-глицидилфталимидом или соединением с формулой (IX) в присутствии иодидов щелочных металлов (или) металлогидридов с получением соединения, отвечающего формуле (VI),
b) воздействие на соединение с формулой (VI) водного раствора метиламина или гидразингидрата,
c) ацилирование продукта реакции стадии b), и
d) выделение продукта, соответствующего формуле (I).
Согласно варианту осуществления данного изобретения, реакция между веществом с формулой (III) и (S)-глицидилфталимидом, отвечающим формуле (IX), проводится в присутствии подходящих иодидов щелочных металлов (или металлогидридов) и растворителей при соответствующей температуре с получением соединения, отвечающего формуле (VI); в дальнейшем оно подвергается депротонированию под действием гидразингидрата или водного раствора метиламина с получением (S)-5-аминометил-3-(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-оксазолидин-2-она, который затем ацилируется с помощью уксусного ангидрида или ацетилхлорида до (S)-N-[[3-(3-фтор-4-морфолинилфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (линезолида), отвечающего формуле I.
Согласно этому варианту осуществления, реакция между веществом с формулой (III) и (S)-глицидилфталимидом, имеющим формулу (IX), проводится в присутствии соответствующих металлогидридов и растворителя при соответствующей температуре, в результате чего получается соединение с формулой (VI); эта реакция длится меньше и приводит к хорошему количественному выходу продукта высокой чистоты.
Согласно этому варианту осуществления, в данном случае подходящими иодидами щелочных металлов могут быть иодид лития, иодид натрия, иодид калия и тому подобные вещества; в качестве металлогидридов могут использоваться гидрид натрия, гидрид лития или гидрид магния.
Согласно этому варианту осуществления настоящего изобретения, в этом случае подходящим растворителем может быть спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т.п., или их смесь; кетоны, такие как метилизобутилкетон, метилэтилкетон, н-бутанон и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтилен, хлороформ и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, циклогексан и тому подобные; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.; и амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобные, или диметилсульфоксид или смесь указанных растворителей.
В варианте осуществления настоящее изобретение, кроме того, предусматривает преобразование соединения с формулой (VI) в линезолид, имеющий формулу (I), которое подразумевает превращение фталимидного соединения с формулой (VI) в амин с последующим его ацилированием, приводящим к линезолиду, что достигается обычными, уже известными методами.
Согласно варианту осуществления изобретения, ацилирование выполняется в присутствии уксусного ангидрида или ацетилхлорида.
Реакция протекает при температуре кипения используемого растворителя или ниже, более предпочтительно при температуре от 10°С до температуры кипения используемого растворителя, и еще более предпочтительно при температуре кипения растворителя. Время, необходимое для завершения реакции, зависит от факторов, таких как используемый растворитель и температура проведения реакции.
Согласно варианту осуществления, настоящее изобретение относится к улучшенному процессу получения 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, имеющего формулу (IX), который состоит из следующих шагов:
а) Фталимид реагирует с (S)-(+)-эпихлоргидрином в присутствии органического основания в органическом растворителе при температуре 60°С с получением (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанола.
Figure 00000021
В этом случае органическое основание представляет собой первичные или вторичные алкиламины с длиной углеродной цепи С1-С5.
Органическое основание выбирается из первичных или вторичных алкиламинов с длиной цепи С1-С5, таких как метиламин, этиламин, этилметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, предпочтительно - диэтиламин.
Органический растворитель выбирается из группы, включающей спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы с длиной углеродной цепи С1-С4. Спирты предпочтительны.
Спирты выбираются из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола; простые эфиры - из диэтилового эфира, тетрагидрофурана и т.п.; сложные эфиры выбираются из этилацетата, метилацетата и т.п., нитрилы - из ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила и т.п.
b) (S)-1-хлор-3-фталимидо-2-пропанол образует циклическое соединение в присутствии алкоксидов щелочных металлов, при этом получается 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион
Figure 00000022
Реакция образования кольца с участием (S)-1-хлор-3-фталимид-2-пропанола приводит к 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3-(2H)-диону.
Реакция образования кольца проводится в присутствии алкоксидов щелочных металлов, как описано в патенте США 6875875.
Линезолид, полученный согласно настоящему изобретению, может быть аморфным или иметь форму кристаллов (форма I и форма II).
Согласно настоящему изобретению, соединение формулы (I), или линезолид, имеет ВЭЖХ-чистоту не менее 99%.
Преимущества настоящего изобретения:
1. Настоящее изобретение представляет собой простой, понятный оператору и осуществимый в промышленном масштабе процесс.
2. Процесс коммерчески перспективен и приводит к получению продукта с высоким выходом, что делает его экономичным.
3. На осуществление реакций в соответствии с настоящим изобретением нужно меньше времени.
4. Настоящее изобретение обеспечивает получение соединений высокой чистоты по формулам (I), (VI) и (IX) с очень незначительным профилем примесей.
Подробное описание процесса настоящего изобретения приводится ниже в примерах, которые носят иллюстративных характер и, следовательно, не должны читаться ограничивающими объем изобретения.
Экспериментальная процедура:
Пример 1:
Получение 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона:
К суспензии 1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (100 г, 0,68 моля) и метиламина (10 г) в изопропаноле (200 мл) добавили S-эпихлоргидрин (100 г, 1,08 моля) и нагрели смесь до 60°С, после чего выдержали при данной температуре в течение 5 часов. 30%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (160 г) добавляли порционно при температуре 10-15°С к реакционной смеси, после чего температуру подняли до 25-30°С и перемешивали реакционную массу при той же температуре в течение 2-3 часов. По завершении реакции добавили воду (600 мл), перемешивали смесь в течение 10 минут, отфильтровали твердый осадок и промыли его водой, получив заявленное вещество.
Выход: 107 г (77,5%)
Пример 2:
Получение 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона:
К суспензии 1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (100 г, 0,68 моля) и диэтиламина (10 г) в этаноле (200 мл) добавили 3-эпихлоргидрин (100 г, 1,08 моля) и нагрели смесь до 60°С, после чего выдержали при данной температуре в течение 5 часов. 30%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (160 г) добавляли порционно при температуре 10-15°С к реакционной смеси, после чего температуру подняли до 25-30°С и перемешивали реакционную массу при той же температуре в течение 2-3 часов. По завершении реакции добавили воду (600 мл), перемешивали смесь в течение 10 минут, отфильтровали твердый осадок и промыли его водой, получив заявленное вещество.
Выход: 107 г (77,5%)
Пример 3:
Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона
Смесь метил(3-фтор-4-морфолинофенил)карбамата (50 г, 0,196 моля) в этилацетате (100 мл) перемешивали в течение 10 минут при температуре 25-30°С. 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (50 г, 0,246 моля) и третичный бутоксид лития (5,0 г, 0,0624 моля) были добавлены одновременно при температуре 25-30°С, а затем температуру медленно повысили до 70-75°С и выдерживали смесь при этой температуре в течение примерно 6-8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили этилацетат (50 мл) и полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С, после чего отфильтровали твердые вещества. К полученному осадку на фильтре добавили этилацетат (250 мл) при температуре 25-30°С и нагрели до 70-75°С, перемешивали в течение 15-20 минут, охладили смесь до 25-30°С и перемешивали в течение 30 минут. Полученное вещество отфильтровали и промыли осадок этилацетатом (50 мл), чтобы получить чистое соединение (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-дион.
Выход: 70 г (85% выхода от теоретического)
Пример 4:
Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона
Смесь метил (3-фтор-4-морфолинофенил) карбамата (50 г, 0,196 моля) в диметилформамиде (75 мл), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (50 г, 0,246 моля) и третичного бутоксида лития (5,0 г, 0,0624 моля) нагрели до 70-75°С и выдерживали при этой температуре 4-6 часов. Реакционной смеси дали остыть до 26°С, добавили метанол (250 мл) и перемешивали полученную взвесь в течение 30 минут при 25-30°С. Полученный осадок был отфильтрован и промыт метанолом (50 мл). Полученный твердый осадок подвергли перекристаллизации с этилацетатом для получения чистого (5S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-диона с выходом: 65 г (77,7%).
Пример 5:
Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона
Метил (3-фтор-4-морфолинофенил) карбамата (100 г, 0,392 моля) в диметилформамиде (200 мл), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (100 г, 0,492 моля) и третичного бутоксида лития (5,0 г, 0,0625 моля) смешали одновременно при температуре 25-30°С, затем нагрели до 80-85°С и выдерживали при этой температуре 4-6 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили очищенную воду (500 мл) и перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С. Полученное твердое вещество отфильтровали и промыли очищенной водой (100 мл). Полученный твердый осадок подвергли перекристаллизации с этилацетатом для получения чистого (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-диона.
Выход: 140 г (85%)
Пример 6:
Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфол ин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона
Метил (3-фтор-4-морфолинофенил) карбамат (20 г, 0,0784 моля), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (20 г, 0,0984 моля), диметилформамид (80 мл) и иодид натрия (4,0 г) смешали одновременно при температуре от 25 до 30°С, после чего температуру медленно повысили до 110-115°С. Реакционную смесь выдерживали при температуре 110-115°С в течение 6-8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры (200 мл), перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С, а затем отфильтровали твердые вещества. Полученный осадок подвергли перекристаллизации в метаноле (20 мл) с получением чистого (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-диона.
Выход: 25 г (75%)
Пример 7:
Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона
Смесь метил (3-фтор-4-морфолинфенил) карбамата (25 г, 0,098 моля) в тетрагидрофуране (50 мл), 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (25 г, 0,123 моля) перемешивали после добавления в течение 10 минут при температуре 25-30°С; после чего однократно добавили гидрид натрия (1,2 г, 0,05 моля) при 25-30°С. Реакционную смесь медленно нагрели до 50-60°С и выдержали при этой температуре в течение примерно 2-3 часов. Реакционную массу охладили до температуры ниже 20°С, залили 25 мл метанола для разложения избытка гидрида натрия, отогнали растворитель и добавили метанол (125 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут при 25-30°С и затем профильтровали. К полученному осадку на фильтре добавили этилацетат (125 мл), нагрели до 70-75°С, перемешивали в течение 15-20 минут, затем охладили до 25-30°С, профильтровали и промыли осадок этилацетатом (25 мл), чтобы получить чистое соединение (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-дион.
Выход: 34 г (77%)
Пример 8:
Получение (S) 2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона
Смесь метил (3-фтор-4-морфолинфенил) карбамата (25 г, 0,098 моля) в N,N-диметилформамиде (50 мл) и 2-[(2S)-оксиран-2-илметил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (25 г, 0,123 моля) перемешивали после добавления в течение 10 минут при температуре 25-30°С; после чего однократно добавили гидрид натрия (1,2 г, 0,05 моля) при 25-30°С. Реакционную смесь медленно нагрели до 50-60°С и выдержали при этой температуре в течение примерно 2-3 часов. Реакционную массу охладили до температуры ниже 20°С, залили 25 г метанола для разложения избытка гидрида натрия, отогнали растворитель и добавили метанол (125 мл), а полученную взвесь перемешивали в течение 30 мин при 25-30°С, после чего профильтровали. К полученному осадку на фильтре добавили этилацетат (125 мл), нагрели до 70-75°С, перемешивали в течение 15-20 минут, затем охладили до 25-30°С, профильтровали и промыли осадок этилацетатом (25 мл), чтобы получить чистое соединение (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-изоиндол-1,3-дион.
Выход: 32 г (75%)
Пример 9:
Получение N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида(линезолида)
К смеси метанола (100 мл), деминерализованной воды (400 мл) и (S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона (100 г, 0,212 моля) добавили раствор метиламина (47 г) при температуре 25-30°С, перемешали и стали медленно нагревать до 80-85°С, после чего перемешивали в течение 2-3 часов при 80-85°С. Реакционную смесь охладили до 25-30°С и добавили дихлорметан (500 мл), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и дали ей разделиться на два слоя. Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении полностью и получили в остатке (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он. К остатку добавили дихлорметан (400 мл) и стали медленно приливать уксусный ангидрид (25 г) при 25-30°С в течение 60 минут. По завершении процесса 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавили к смеси, перемешивали в течение 15 минут, после чего смесь разделилась на два слоя. Слой с дихлорметаном промыли деминерализованной водой (200 мл). Слой с дихлорметаном пропустили через диатомовый фильтр и полностью отогнали дихлорметан под вакуумом при температуре 40°С. Циклогексан (500 мл) был добавлен к остатку, после чего смесь нагрели до 45-50°С. Полученную взвесь охладили до 20-25°С, перемешивали в течение 60 минут, отфильтровали твердое вещество, промыли осадок циклогексаном (200 мл) и высушили его при температуре 45-55°С, получив чистый N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид (линезолид) (53 г, 75%).
Пример 10:
Получение N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида (линезолида)
К смеси метанола (100 мл), деминерализованной воды (400 мл) и (S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-диона (100 г, 0,212 моля) добавили гидразингидрат (50 г) при температуре 25-30°С, перемешали и стали медленно нагревать до 70-75°С, после чего перемешивали в течение 2-3 часов при 70-75°С. Реакционную смесь охладили до 25-30°С и добавили дихлорметан (250 мл), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и дали ей разделиться на два слоя. Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении полностью и получили в остатке (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он. К остатку добавили дихлорметан (200 мл) и стали медленно приливать уксусный ангидрид (13 г) при 25-30°С в течение 60 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при 25-30°С. По завершении процесса реакции 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавляли к смеси в течение 15 минут, после чего смесь разделилась на два слоя. Слой с дихлорметаном промыли водой (100 мл). Слой с дихлорметаном пропустили через диатомовый фильтр и полностью отогнали дихлорметан под вакуумом при температуре ниже 40°С. Циклогексан (250 мл) добавили к остатку и нагрели его до 45-50°С. Полученную взвесь охладили до 20-25°С, перемешивали в течение 60 минут, отфильтровали твердое вещество, промыли осадок циклогексаном (100 мл) и высушили его при температуре 45-55°С, получив чистый кристаллический N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид (линезолид) в количестве 55 г.
Пример 11:
Получение N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида (линезолида)
Раствор метиламина (50 г) смешали с метанолом (100 мл), деминерализованной водой (400 мл) и (5S)2-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]-изоиндол-1,3-дионом (100 г, 0,235 моля) при 25-30°С. Реакционную смесь перемешали, медленно нагрели до 80-85°С и перемешивали в течение 2-3 часов при 80-85°С. Реакционную смесь охладили до 25-30°С, после чего добавили дихлорметан (500 мл) и перемешивали в течение 15 минут; затем смеси дали разделиться на два слоя. К слою дихлорметана добавили очищенную воду (500 мл), и смесь подкислили до рН 2,0-3,0 разбавленной соляной кислотой, после чего перемешивали в течение 10-15 минут, затем дали слоям разделиться и подщелочили их до рН 10,0-11,0 раствором аммиака, чтобы отделить слой дихлорметана, который затем был отогнан при атмосферном давлении, а в остатке был получен (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(морфолинил-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидинил-2-он. К остатку добавили дихлорметан (400 мл) и стали медленно приливать уксусный ангидрид (25 г) при 25-30°С в течение 60 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при 25-30°С. По завершении реакции 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавили к смеси, перемешивали в течение 15 минут, после чего смесь разделилась на два слоя. Слой с дихлорметаном промыли деминерализованной водой (200 мл). Дихлорметановый слой пропустили через диатомовый фильтр и полностью отогнали дихлорметан под вакуумом при температуре ниже 40°С. Циклогексан (500 мл) был добавлен к остатку, после чего смесь нагрели до 45-50°С. Полученную взвесь охладили до 20-25°С, перемешивали в течение 60 минут, отфильтровали полученное твердое вещество, промыли осадок циклогексаном (200 мл) и высушили его при температуре 45-55°С, получив чистый кристаллический N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид (линезолид) (53 г, 75%).

Claims (11)

1. Улучшенный процесс получения соединения, имеющего формулу (I)
Figure 00000023
,
в который входят следующие стадии:
а) реакция соединения с формулой (III) с (S)-глицидилфталимидом формулы (IX) в растворителе в присутствии металлогидрида при температуре 50-60ºC, где температура 50-60ºC выдерживается в течение 2-3 часов с получением соединения, отвечающего формуле (VI),
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
в вышеуказанной формуле R представляет собой метил,
b) обработка соединения формулы (VI) водным раствором метиламина или гидразингидрата,
c) ацилирование продукта реакции стадии b) ацилирующим веществом и
d) выделение продукта, соответствующего формуле (I), при этом способ по п.1 осуществляется при мольном соотношении на стадии а) соединения с формулой (III) к (S)-глицидилфталимиду формулы (IX) и металлогидриду, соответствующем 0,098:0,123:0,05.
2. Улучшенный процесс по п. 1, где гидрид металла представляет собой гидрид натрия; ацилирующее вещество представляет собой уксусный ангидрид.
3. Улучшенный процесс по п. 1, где стадия а) проводится в присутствии растворителя, выбираемого из группы, которую составляют N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и этилацетат.
RU2018109135A 2016-04-21 2016-05-23 Улучшенный процесс получения линезолида RU2766082C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641013830 2016-04-21
IN201641013830 2016-04-21
PCT/IB2016/053003 WO2017182853A1 (en) 2016-04-21 2016-05-23 An improved process for the preparation of linezolid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2766082C1 true RU2766082C1 (ru) 2022-02-07
RU2766082C9 RU2766082C9 (ru) 2022-02-22

Family

ID=60115753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018109135A RU2766082C9 (ru) 2016-04-21 2016-05-23 Улучшенный процесс получения линезолида

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP3250568A4 (ru)
KR (1) KR101832115B1 (ru)
AU (1) AU2016403208B2 (ru)
NZ (1) NZ741891A (ru)
RU (1) RU2766082C9 (ru)
WO (1) WO2017182853A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420933A (zh) * 2012-05-26 2013-12-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
RU2012151303A (ru) * 2010-04-30 2014-06-10 Индиана Юниверсити Рисерч Эдн Текнолоджи Корпорейшн Способы получения линезолида
WO2014141067A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Benova Labs Pvt Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
IN2013CH05865A (ru) * 2013-12-16 2015-06-19 Optimus Drugs P Ltd

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ504372A (en) 1997-11-07 2002-12-20 Upjohn Co Process to produce N-[3-fluoro-4(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinones
ATE429423T1 (de) * 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
WO2011114210A2 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Jubilant Life Sciences Limited Processes for the preparation of linezolid
CN103391927A (zh) * 2011-02-24 2013-11-13 李药业有限公司 利奈唑胺及其新中间体的新制备方法
IN2014CH00444A (ru) 2014-01-31 2015-08-07 Optimus Drugs P Ltd

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012151303A (ru) * 2010-04-30 2014-06-10 Индиана Юниверсити Рисерч Эдн Текнолоджи Корпорейшн Способы получения линезолида
CN103420933A (zh) * 2012-05-26 2013-12-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2014141067A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Benova Labs Pvt Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
IN2013CH05865A (ru) * 2013-12-16 2015-06-19 Optimus Drugs P Ltd

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IN 5865CH2013 A, 19.06.2015. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016403208A1 (en) 2018-05-10
EP3250568A1 (en) 2017-12-06
EP3250568A4 (en) 2018-08-01
KR101832115B1 (ko) 2018-02-23
WO2017182853A1 (en) 2017-10-26
AU2016403208B2 (en) 2018-10-25
NZ741891A (en) 2020-05-29
KR20170128485A (ko) 2017-11-22
RU2766082C9 (ru) 2022-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004313694B2 (en) Production method
CA2648178A1 (en) Process for preparing linezolid
US20130172554A1 (en) Processes for the preparation of 4-morpholin-3-one
WO2005035530A1 (en) A novel crystalline form of linezolid
NZ525923A (en) Methods of producing oxazolidinone compounds
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
EP2595968B1 (en) Novel process for preparation of linezolid and its novel intermediates
WO2010031769A1 (en) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
RU2766082C1 (ru) Улучшенный процесс получения линезолида
US8962827B2 (en) Linezolid intermediate and method for synthesizing linezolid
WO2003093247A2 (en) Antibacterial agents
WO2012041263A2 (en) A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
WO2014141067A2 (en) Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
USRE47606E1 (en) Process for the preparation of linezolid
US9643939B1 (en) Process for the preparation of linezolid
US9586913B2 (en) Processes for the preparation of linezolid using novel intermediates
WO2018055499A1 (en) One pot synthesis for the preparation of substituted phthalimido oxazolidinone antibacterials and oxazolidinone antiharombotics compounds by using recyclable heterogeneous catalyst
WO2014045292A1 (en) Improved process for the preparation of linezolid intermediate
WO2014170908A1 (en) Process for preparation of oxazolidinone derivatives
KR101037051B1 (ko) (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
WO2024028423A1 (en) Process and intermediates for the preparation of viloxazine and other 2-substituted morpholine derivatives
WO2015162622A1 (en) Process for preparation of linezolid
ITMI20120655A1 (it) Procedimento per la preparazione di linezolid
JP2007197397A (ja) 多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
TK49 Information related to patent modified

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 4-2022 FOR INID CODE(S) (72)