JP2013525454A - リネゾリドを調製するためのプロセス - Google Patents
リネゾリドを調製するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013525454A JP2013525454A JP2013508243A JP2013508243A JP2013525454A JP 2013525454 A JP2013525454 A JP 2013525454A JP 2013508243 A JP2013508243 A JP 2013508243A JP 2013508243 A JP2013508243 A JP 2013508243A JP 2013525454 A JP2013525454 A JP 2013525454A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- formula
- salt
- acid
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
リネゾリドおよびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスおよび中間体を、本明細書に記載する。
Description
本明細書に記載の本発明は、リネゾリドならびにその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスに関する。
発明の背景および概要
リネゾリドは合成抗菌薬のひとつであり、他のいくつかの抗菌薬に耐性のあるグラム陽性菌によって生じる重い感染症の治療に用いられている。オキサゾリジノン系薬剤の一種であるリネゾリドは、連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）をはじめとして、疾患の原因となるほとんどのグラム陽性菌に有効である。リネゾリドの主な適応症には皮膚および軟組織の感染症ならびに肺炎（特に院内感染肺炎）があるが、多岐にわたる他の感染症に対する適応外の用途も一般的になってきている。リネゾリドは、Pfizerから、商品名Zyvox（商標）（米国、英国、オーストラリア、他の諸国）、Zyvoxid（商標）（欧州）、Zyvoxam（商標）（カナダおよびメキシコ）で販売されている。
リネゾリドは合成抗菌薬のひとつであり、他のいくつかの抗菌薬に耐性のあるグラム陽性菌によって生じる重い感染症の治療に用いられている。オキサゾリジノン系薬剤の一種であるリネゾリドは、連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）をはじめとして、疾患の原因となるほとんどのグラム陽性菌に有効である。リネゾリドの主な適応症には皮膚および軟組織の感染症ならびに肺炎（特に院内感染肺炎）があるが、多岐にわたる他の感染症に対する適応外の用途も一般的になってきている。リネゾリドは、Pfizerから、商品名Zyvox（商標）（米国、英国、オーストラリア、他の諸国）、Zyvoxid（商標）（欧州）、Zyvoxam（商標）（カナダおよびメキシコ）で販売されている。
リネゾリドの現在の売上高は年間で１０億米ドルを上回るが、効能に多くの形態のＭＲＳＡに対する治療が含まれることもあって、売上高は増加しつつある。リネゾリドは非常に高価であるため、治療の過程に数千米ドルものコストがかかる場合がある。このようにリネゾリドがコスト高になるのは、その製造費用によるところが大きい。このため、リネゾリドおよびその薬学的に許容される塩を製造するための新規かつ一層経済的なプロセスの開発が求められている。
本明細書に記載するのは、リネゾリドおよびその薬学的に許容される塩を調製するための効率的なプロセスである。一実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、リネゾリドおよびその薬学的に許容される塩に含まれるオキサゾリジノンを、オキシランおよびイソシアネートから調製する工程を含む。
もうひとつの別の態様では、これらのプロセスは、４−クロロニトロベンゼンおよびフッ素から３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを調製する工程を含む。もうひとつの別の態様では、これらのプロセスは、３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンおよびモルホリンから３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンまたはその塩を調製する工程を含む。もうひとつの別の態様では、これらのプロセスは、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンおよび還元剤から３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンまたはその塩を調製する工程を含む。もうひとつの別の態様では、これらのプロセスは、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンおよびアシル化剤から３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートを調製する工程を含む。もうひとつの別の態様では、これらのプロセスは、式
で表される化合物またはその塩を、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートおよび式
（式中、ＲＡは、ハロまたは保護されたアミノ基であり、ＲＢは、ハロ、アミノまたは保護されたアミノ基である）で表されるオキシランから調製する工程を含む。もうひとつの別の態様では、これらのプロセスは、式
で表される化合物またはその塩を、
およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＳＨから調製する工程を含む。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、全体として高い収率で進行するプロセスである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、クロマトグラフィを用いる精製を必要としないプロセスである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、各工程で得られる生成物を固体および／または結晶固体として単離するプロセスである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、高い鏡像体過剰率で進行するプロセスである。本明細書に記載のプロセスを実施して、いずれかの絶対配置のラセミ物質すなわち光学的に活性な物質を製造してもよいことは理解できよう。また、本明細書に記載のプロセスをルーチンに取り入れて、あらかじめ定められた鏡像体過剰率またはあらかじめ定められた範囲の鏡像体過剰率である多岐にわたる物質を調製してもよい旨も理解できよう。
（関連出願へのクロスリファレンス）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１０年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／３２９８９２号、２０１０年６月３０日に出願された同第６１／３５９８５１号、２０１０年８月２０日に出願された同第６１／３７５５７６号、２０１０年１０月４日に出願された同第６１／３８９５３４号、２０１０年１２月９日に出願された同第６１／４２１４４２号（これらの開示内容全体を本明細書に援用する）の優先権の利益を主張するものである。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１０年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／３２９８９２号、２０１０年６月３０日に出願された同第６１／３５９８５１号、２０１０年８月２０日に出願された同第６１／３７５５７６号、２０１０年１０月４日に出願された同第６１／３８９５３４号、２０１０年１２月９日に出願された同第６１／４２１４４２号（これらの開示内容全体を本明細書に援用する）の優先権の利益を主張するものである。
詳細な説明
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、リネゾリドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）４−クロロニトロベンゼンとフッ素とを混合し、３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを調製する工程、
（ｂ）３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンとモルホリンとを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンまたはその塩を調製する工程、
（ｃ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンと還元剤とを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンまたはその塩を調製する工程、
（ｄ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンとアシル化剤とを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートを調製する工程、
（ｅ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートと式
で表されるオキシランとを混合し、式
（式中、ＲＡは、ハロまたは保護されたアミノ基であり、ＲＢは、ハロ、アミノまたは保護されたアミノ基である）で表される化合物またはその塩を調製する工程、および
（ｆ）式
で表される化合物とＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＳＨとを混合し、式
で表される化合物またはその塩を調製する工程、
並びにこれらの組み合わせ
からなる群から選択される工程を含む、プロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、リネゾリドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）４−クロロニトロベンゼンとフッ素とを混合し、３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを調製する工程、
（ｂ）３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンとモルホリンとを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンまたはその塩を調製する工程、
（ｃ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンと還元剤とを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンまたはその塩を調製する工程、
（ｄ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンとアシル化剤とを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートを調製する工程、
（ｅ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートと式
（ｆ）式
並びにこれらの組み合わせ
からなる群から選択される工程を含む、プロセスである。
上記の実施形態には、これらの工程のうちの１つまたは２つ以上、これらの工程のうちの２つまたは３つ以上、これらの工程のうちの３つまたは４つ以上などを含むプロセスを記載してある旨は理解できよう。たとえば、工程（ｅ）を含むプロセスを本明細書に記載する。また、工程（ｄ）および（ｅ）を含むプロセスを本明細書に記載する。また、工程（ｅ）および（ｆ）を含むプロセスを本明細書に記載する。また、工程（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）を含むプロセスを本明細書に記載するといった具合である。
また、工程（ｅ）において、オキシランのＲＡ基とオキサゾリジノンのＲＢ基が通常は同一であることは理解できよう。一例として、ＲＡがクロロなどのハロである場合、ＲＢもクロロなどのハロであり、ＲＡが保護されたアミノ基である場合、ＲＢも保護されたアミノ基である。しかしながら、工程（ｅ）でＲＡをこれとは異なるＲＢに変換してもよく、そのような形態も本プロセスの工程の範囲に包含される旨を理解できよう。たとえば、ＲＡがクロロなどのハロである場合、クロロなどのハロをアミノまたは保護されたアミノに同時にまたは後から変換できる他の成分を混合物に加えるのであれば、ＲＢはアミノまたは保護されたアミノであってもよい。同様に、ＲＡが保護されたアミノである場合、保護されたアミノをアミノに同時にまたは後から変換できる他の成分を混合物に加えるのであれば、ＲＢはアミノであってもよい。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンが３，４−ジフルオロニトロベンゼンである前述の実施形態同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンが４−クロロ−３−フルオロニトロベンゼンである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、還元剤が水素ガスである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、アシル化剤がホスゲンまたはホスゲン類縁体である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。ホスゲン類縁体の例としては、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどがあげられる。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、工程（ｅ）を含む、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、リネゾリドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）３−フルオロ−４−ハロ安息香酸とモルホリンとを混合し、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸またはその塩を調製する工程、
（ｂ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸と活性化剤とを混合し、対応する活性酸を調製する工程、
（ｃ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸の対応する活性酸とアジド塩とを混合し、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドまたはその塩を調製する工程、
（ｄ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドと式
で表されるオキシランとを混合し、式
（式中、ＲＡは、ハロまたは保護されたアミノ基であり、ＲＢは、ハロ、アミノまたは保護されたアミノ基である）で表される化合物またはその塩を調製する工程、
およびこれらの組み合わせ
からなる群から選択される工程を含む、プロセスである。
（ａ）３−フルオロ−４−ハロ安息香酸とモルホリンとを混合し、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸またはその塩を調製する工程、
（ｂ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸と活性化剤とを混合し、対応する活性酸を調製する工程、
（ｃ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸の対応する活性酸とアジド塩とを混合し、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドまたはその塩を調製する工程、
（ｄ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドと式
およびこれらの組み合わせ
からなる群から選択される工程を含む、プロセスである。
上記の実施形態には、これらの工程のうちの１つまたは２つ以上、これらの工程のうちの２つまたは３つ以上、これらの工程のうちの３つまたは４つ以上などを含むプロセスを記載してある旨は理解できよう。たとえば、工程（ｄ）を含むプロセスを本明細書に記載する。また、工程（ｃ）および（ｄ）を含むプロセスを本明細書に記載する。また、工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）を含むプロセスを本明細書に記載するといった具合である。
また、工程（ｄ）において、オキシランのＲＡ基とオキサゾリジノンのＲＢ基が通常は同一であることは理解できよう。一例として、ＲＡがクロロなどのハロである場合、ＲＢもクロロなどのハロであり、ＲＡが保護されたアミノ基である場合、ＲＢも保護されたアミノ基である。しかしながら、工程（ｄ）でＲＡをこれとは異なるＲＢに変換してもよく、そのような形態も本プロセスの工程の範囲に包含される旨を理解できよう。たとえば、ＲＡがクロロなどのハロである場合、クロロなどのハロをアミノまたは保護されたアミノに同時にまたは後から変換できる他の成分を混合物に加えるのであれば、ＲＢはアミノまたは保護されたアミノであってもよい。同様に、ＲＡが保護されたアミノである場合、保護されたアミノをアミノに同時にまたは後から変換できる他の成分を混合物に加えるのであれば、ＲＢはアミノであってもよい。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−ハロ安息香酸が３，４−ジフルオロ安息香酸である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−ハロ安息香酸が４−クロロ−３−フルオロ安息香酸である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、活性化剤が塩素化剤であり、活性酸が酸塩化物である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。多岐にわたる活性化剤（臭素化剤、ペンタフルオロフェニル化剤、ペプチドカップリング剤などであるが、これらに限定されるものではない）のうち、どれを用いてもよいことは、理解できよう。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、塩素化剤が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リンなどまたはこれらの組み合わせを含む、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、塩素化剤が五塩化リンを含む前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、工程（ｂ）と工程（ｃ）とを同時に実施する、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
一例として、活性化剤は塩化ホスホリルであり、アジド塩はアジ化ナトリウムである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、工程（ｄ）を含む前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、オキシランが式
で表される化合物である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、オキシランが、式
（式中、Ａｒは任意に置換されたフェニルである）で表される化合物である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、Ａｒがフェニルである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、Ａｒが４−クロロフェニルである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＡがイミンである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＡがベンジリデンアミノであり、その場合のベンジルが任意に置換されている、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＡが、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノまたは２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＡがベンジリデンアミノである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＢがイミンである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＢがベンジリデンアミノであり、その場合のベンジルが任意に置換されている、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＢが、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノまたは２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、ＲＢがベンジリデンアミノである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、アジド塩がアジ化ナトリウムである、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、式
（式中、Ａｒは任意に置換されたフェニルである）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
式
で表される化合物と塩基とを混合する工程を含む、プロセスである。
式
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、式
（式中、Ａｒは任意に置換されたフェニルである）で表される化合物である。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、Ａｒがフェニルである、前述の実施形態のうちのいずれかのプロセスまたは化合物である。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、Ａｒが４−クロロフェニルである、前述の実施形態のうちのいずれかのプロセスまたは化合物である。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートを調製するためのプロセスであって、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンとアシル化剤とを混合する工程を含む、プロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、アシル化剤がホスゲンまたはホスゲン類縁体である、前述の実施形態のうちのいずれかと同様のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、式３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートの化合物である。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを調製するためのプロセスであって、４−クロロニトロベンゼンとフッ素とを混合する工程を含む、プロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、式３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンの化合物である。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドまたはその塩を調製するためのプロセスであって、（ａ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸と活性化剤とを混合し、対応する活性酸を調製する工程と、（ｂ）この対応する活性酸とアジド塩とを混合する工程とを含む、プロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、活性化剤が塩素化剤であり、活性酸が酸塩化物である、前述の実施形態のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、塩素化剤が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リンまたはこれらの組み合わせを含む、前述の実施形態のうちのいずれかのプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、塩素化剤が五塩化リンを含む、前述の実施形態のプロセスである。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、式３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドの化合物またはその塩である。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、抗菌薬であるリネゾリドおよびその薬学的に許容される塩を調製するための効率的な収束工程である。もうひとつの例示的な実施形態では、これらのプロセスは、以下に示す連続した工程を含む。
本明細書に記載の各工程で多岐にわたる溶媒系を利用できることは理解できよう。たとえば、化合物（１４）を化合物（１５）に変換する際の溶媒の例としては、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトン／Ｈ２Ｏ混合物、キシレン、キシレン／Ｈ２Ｏ混合物、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、中間体の酸塩化物（２２）を単離しない。もうひとつの実施形態では、中間体の酸塩化物（２２）を結晶固体として単離する。もうひとつの実施形態では、Ｂｒは、触媒である臭化マグネシウムエーテル錯塩、臭化リチウムなど（トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドなどのホスフィンオキシドとの組み合わせ）に由来するが、これらに限定されるものではない。
もうひとつの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々が任意に置換されている。一例として、Ｒ１は任意に置換されたフェニルであり、たとえばフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニルなどであるが、これらに限定されるものではない。一例として、Ｒ１はフェニルである。もうひとつの実施形態では、上図のスキームにおける化合物（１７）は、反応混合物から沈殿または結晶化するが、任意に、これをさらに結晶化することにより精製してもよい。Ｒ１が置換されていないフェニルである場合、化合物（１７）も反応混合物から固体として単離可能であることが、想定外に見出された。もうひとつの実施形態では、上図のスキームにおける化合物（１１）は、反応混合物から沈殿または結晶化するが、任意に、これをさらに結晶化することにより精製してもよい。理論に拘泥することなく、この工程の実施時に本明細書に記載のプロセスのアジド（１５）が対応するイソシアネート（６）
に変換されると考えられる。
もうひとつの例示的な実施形態では、これらのプロセスは、以下に示す連続した工程を含む。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、エピクロロヒドリンを用いて、化合物（１５）などの酸アジドおよび／または化合物（６）などのイソシアネートをリネゾリドに変換するためのプロセスである。もうひとつの例示的な実施形態では、これらのプロセスは、以下に示す連続した工程を含む。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンを調製するためのプロセスである。一態様では、これらのプロセスは、対応する３−フルオロニトロベンゼンの４位にある脱離基を置換する工程を含む。脱離基の例としては、クロロおよびフルオロなどのハロゲンがあげられる。３，４−ジフルオロニトロベンゼンが市販されている。４−クロロニトロベンゼンをフッ素化することで、本明細書に記載するようにして４−クロロ−３−フルオロニトロベンゼンを調製してもよい。
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載するのは、３，４−ジフルオロ安息香酸および（Ｓ）−エピクロロヒドリンから開始して、抗菌薬であるリネゾリドを調製するための収束工程である。一態様では、この収束工程によって、全体としての収率３４．７％でリネゾリドが得られる。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載のプロセスを使用して、鏡像体過剰率が約９７％またはそれより高い、約９８％またはそれより高い、あるいは、約９９％またはそれより高いリネゾリドを調製する。もうひとつの態様において、本明細書に記載のプロセスでは、リチウムｔ−ブトキシドおよび酪酸（Ｒ）−グリシジルなどの高価な試薬を使用することがない。
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態をさらに例示するものである。しかしながら、以下の実施例は、決して本発明を限定するものと解釈されるべきものではない。
[実施例１]
概要。生成物のＬＣＭＳ（生成物をアセトニトリルに溶解）分析を、以下の条件下で実施した。カラム：Agilent Eclipse XDB-C18、５ｕＭ、４．６×１５０ｍｍ。溶媒Ａ：５ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液。溶媒Ｂ：５ｍＭの酢酸アンモニウムをＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）に加えた溶液。方法Ａ：時間０分：２０％Ｂ；時間２５分 １００％Ｂ；グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。方法Ｂ：時間０分：２０％Ｂ；時間１０分 １００％Ｂ；停止時間１２分；グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。ＧＣＭＳ分析を、以下の条件下で実施した。カラム：ＨＰ−５ ５％フェニルメチルシロキサン（ＨＰ１９０９／Ｊ−４３３）。方法：時間０分 ８０℃；時間２分 カラム温度を２０℃／分で３００℃まで上昇；停止時間１２分。
概要。生成物のＬＣＭＳ（生成物をアセトニトリルに溶解）分析を、以下の条件下で実施した。カラム：Agilent Eclipse XDB-C18、５ｕＭ、４．６×１５０ｍｍ。溶媒Ａ：５ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液。溶媒Ｂ：５ｍＭの酢酸アンモニウムをＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）に加えた溶液。方法Ａ：時間０分：２０％Ｂ；時間２５分 １００％Ｂ；グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。方法Ｂ：時間０分：２０％Ｂ；時間１０分 １００％Ｂ；停止時間１２分；グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。ＧＣＭＳ分析を、以下の条件下で実施した。カラム：ＨＰ−５ ５％フェニルメチルシロキサン（ＨＰ１９０９／Ｊ−４３３）。方法：時間０分 ８０℃；時間２分 カラム温度を２０℃／分で３００℃まで上昇；停止時間１２分。
[実施例２]
硫酸中にてフッ素ガスで４−クロロニトロベンゼンをフッ素化すると、水中で反応が進んで、４−クロロ−３−フルオロニトロベンゼンが、結晶固体として得られた。続いて、定量収率で、クロロ基をモルホリン（原液）で置換し、メタノールによる反応物の希釈時に結晶固体として単離した。アルゴン下または窒素下でギ酸アンモニウムを用いてニトロ基を還元し、３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを結晶固体として得た。これをイソシアネートに変換し、臭化リチウムおよびトリブチルホスフィンオキシドを用いて、キラルエポキシド（Ｓ）−Ｎ−（オキシラニルメチル）アセトアミドを入れたキシレン溶液で処理し、リネゾリドを得た。あるいは、中間体である３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを、クロロギ酸ベンジルの重炭酸ナトリウム水溶液でカルバミド酸ベンジルに変換した後、ｎ−ブチルリチウムで処理してアニオンを形成するとともに、（Ｓ）−Ｎ−オキシラニルメチル）アセトアミドで処理してリネゾリドを得た。
硫酸中にてフッ素ガスで４−クロロニトロベンゼンをフッ素化すると、水中で反応が進んで、４−クロロ−３−フルオロニトロベンゼンが、結晶固体として得られた。続いて、定量収率で、クロロ基をモルホリン（原液）で置換し、メタノールによる反応物の希釈時に結晶固体として単離した。アルゴン下または窒素下でギ酸アンモニウムを用いてニトロ基を還元し、３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを結晶固体として得た。これをイソシアネートに変換し、臭化リチウムおよびトリブチルホスフィンオキシドを用いて、キラルエポキシド（Ｓ）−Ｎ−（オキシラニルメチル）アセトアミドを入れたキシレン溶液で処理し、リネゾリドを得た。あるいは、中間体である３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを、クロロギ酸ベンジルの重炭酸ナトリウム水溶液でカルバミド酸ベンジルに変換した後、ｎ−ブチルリチウムで処理してアニオンを形成するとともに、（Ｓ）−Ｎ−オキシラニルメチル）アセトアミドで処理してリネゾリドを得た。
[実施例３]
３−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（２）。スターラー、セプタム、乾燥用チューブを取り付けた２５０ｍｌの三首丸底フラスコに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１）（１２．９１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、モルホリン（１５．９３ｇ、１６ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この透明な溶液を、攪拌しながら２時間、還流するまで加熱した。黄色の結晶を含む反応混合物を、攪拌しながら氷槽にて１時間冷却した。濾過により結晶を回収し、室温にて３時間、真空乾燥させた（１ｍｍ）（１６．９９ｇ、９３％）。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）で単一、Ｒｆ＝０．５４（黄スポット）1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (ddd, 1H, J = 9 Hz, J = 2.6 Hz, J = 1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, J = 2.5 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz), 3.86 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz), 3.28 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz)。ＬＣＭＳ（方法Ａ）０．７９分 ｍ／ｅ ２２７。
３−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（２）。スターラー、セプタム、乾燥用チューブを取り付けた２５０ｍｌの三首丸底フラスコに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１）（１２．９１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、モルホリン（１５．９３ｇ、１６ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この透明な溶液を、攪拌しながら２時間、還流するまで加熱した。黄色の結晶を含む反応混合物を、攪拌しながら氷槽にて１時間冷却した。濾過により結晶を回収し、室温にて３時間、真空乾燥させた（１ｍｍ）（１６．９９ｇ、９３％）。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）で単一、Ｒｆ＝０．５４（黄スポット）1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (ddd, 1H, J = 9 Hz, J = 2.6 Hz, J = 1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 13.1 Hz, J = 2.5 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz), 3.86 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz), 3.28 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz)。ＬＣＭＳ（方法Ａ）０．７９分 ｍ／ｅ ２２７。
[実施例４]
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（５）。３−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（２）（１６．９９グラム、７５．１１ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１９．５グラム、３０９ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーを取り付けた５００ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。メタノール（１８５ｍｌ）とreagent gradeのＴＨＦ（４５ｍｌ）とをフラスコに加えた。この混合物を氷槽にて冷却し、フラスコの脱気（真空ポンプ）とアルゴンの充填（４×）（Firestoneバルブ）を交互に実施した。１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ミリグラム）を加え、反応物を脱気して（真空ポンプ）、アルゴンを充填した（２×）。これを氷槽にて一晩攪拌し、反応物を室温まで温めた。無色透明の反応物（攪拌をやめ、触媒を沈殿させたとき）を固体状のアスコルビン酸ナトリウム（４グラム）で処理し、エーテルで希釈した（２００ｍｌ）。濃色の固体（触媒および塩）から１Ｌの分液漏斗に反応溶液をデカントした。分液漏斗にエーテル（５０ｍｌ）を追加し、このエーテルで上記の濃色の固体を洗浄／デカントした。この分液漏斗にブライン（２２０ｍＬ、４グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含有）を加え、有機層を分離した。エーテル（１００ｍｌ）を追加して、水層を抽出した。一つにしたエーテルの層をブラインで洗浄し（２×１００ｍｌ）（ＭｅＯＨ−と水を除去するため）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ベンゼン（２５ｍｌ）で希釈し、蒸発させて、淡黄色またはわずかに赤みを帯びた桃色の結晶固体（１３．３グラム、９０％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９：１）では、Ｒｆ２未満で単一のスポットが認められたが、空気中に放置すると、このスポットは褐色に変化した。物質をすみやかに次の工程で使用した（使用するまではアルゴン下または窒素下で保管するものとする）。
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（５）。３−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（２）（１６．９９グラム、７５．１１ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１９．５グラム、３０９ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーを取り付けた５００ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。メタノール（１８５ｍｌ）とreagent gradeのＴＨＦ（４５ｍｌ）とをフラスコに加えた。この混合物を氷槽にて冷却し、フラスコの脱気（真空ポンプ）とアルゴンの充填（４×）（Firestoneバルブ）を交互に実施した。１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ミリグラム）を加え、反応物を脱気して（真空ポンプ）、アルゴンを充填した（２×）。これを氷槽にて一晩攪拌し、反応物を室温まで温めた。無色透明の反応物（攪拌をやめ、触媒を沈殿させたとき）を固体状のアスコルビン酸ナトリウム（４グラム）で処理し、エーテルで希釈した（２００ｍｌ）。濃色の固体（触媒および塩）から１Ｌの分液漏斗に反応溶液をデカントした。分液漏斗にエーテル（５０ｍｌ）を追加し、このエーテルで上記の濃色の固体を洗浄／デカントした。この分液漏斗にブライン（２２０ｍＬ、４グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含有）を加え、有機層を分離した。エーテル（１００ｍｌ）を追加して、水層を抽出した。一つにしたエーテルの層をブラインで洗浄し（２×１００ｍｌ）（ＭｅＯＨ−と水を除去するため）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ベンゼン（２５ｍｌ）で希釈し、蒸発させて、淡黄色またはわずかに赤みを帯びた桃色の結晶固体（１３．３グラム、９０％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９：１）では、Ｒｆ２未満で単一のスポットが認められたが、空気中に放置すると、このスポットは褐色に変化した。物質をすみやかに次の工程で使用した（使用するまではアルゴン下または窒素下で保管するものとする）。
[実施例５]
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（５）。別の手順。３−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（２）（１２．６グラム、５５．６７ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１４．４５グラム、２２９ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーを取り付けた５００ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。このフラスコに、メタノール（１３５ｍｌ）とreagent gradeのＴＨＦ（３５ｍｌ）とを加えた。この混合物を温めて均質な溶液を得、ギ酸アンモニウム（１４．４５グラム、２２９ｍｍｏｌ）を加えて均質な溶液を形成した。反応物を氷槽にて冷却し、フラスコの脱気（真空ポンプ）とアルゴンの充填（４×）（Firestoneバルブ）を交互に実施した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３３５ミリグラム）を加え、反応物を脱気して（真空ポンプ）、アルゴンを充填した（２×）。これを氷槽にて一晩攪拌し、反応物を室温まで温めた。無色透明の反応物（攪拌をやめ、触媒を沈殿させたとき）を固体状のアスコルビン酸ナトリウム（３グラム）で処理し、塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈した。濃色の固体（触媒および塩）から１Ｌの分液漏斗に反応物をデカントした。分液漏斗に塩化メチレン（７５ｍｌ）を追加し、この塩化メチレンで上記の濃色の固体を洗浄／デカントした。ブライン（１７５ｍｌ、２グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含有）を分液漏斗に加え、有機層を分離した。塩化メチレン（７５ｍｌ）を追加して、水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（２×７５ｍｌ、１グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含有）（ＭｅＯＨ−と水を除去するため）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄橙色の結晶固体（１０グラム、９２％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）、Ｒｆ＝０．１８（ＵＶ光線への曝露時にスポットが褐色に変化した）。物質をすみやかに次の工程で使用した（使用するまではアルゴン下または窒素下で保管するものとする）。
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（５）。別の手順。３−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（２）（１２．６グラム、５５．６７ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１４．４５グラム、２２９ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーを取り付けた５００ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。このフラスコに、メタノール（１３５ｍｌ）とreagent gradeのＴＨＦ（３５ｍｌ）とを加えた。この混合物を温めて均質な溶液を得、ギ酸アンモニウム（１４．４５グラム、２２９ｍｍｏｌ）を加えて均質な溶液を形成した。反応物を氷槽にて冷却し、フラスコの脱気（真空ポンプ）とアルゴンの充填（４×）（Firestoneバルブ）を交互に実施した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３３５ミリグラム）を加え、反応物を脱気して（真空ポンプ）、アルゴンを充填した（２×）。これを氷槽にて一晩攪拌し、反応物を室温まで温めた。無色透明の反応物（攪拌をやめ、触媒を沈殿させたとき）を固体状のアスコルビン酸ナトリウム（３グラム）で処理し、塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈した。濃色の固体（触媒および塩）から１Ｌの分液漏斗に反応物をデカントした。分液漏斗に塩化メチレン（７５ｍｌ）を追加し、この塩化メチレンで上記の濃色の固体を洗浄／デカントした。ブライン（１７５ｍｌ、２グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含有）を分液漏斗に加え、有機層を分離した。塩化メチレン（７５ｍｌ）を追加して、水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（２×７５ｍｌ、１グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含有）（ＭｅＯＨ−と水を除去するため）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄橙色の結晶固体（１０グラム、９２％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）、Ｒｆ＝０．１８（ＵＶ光線への曝露時にスポットが褐色に変化した）。物質をすみやかに次の工程で使用した（使用するまではアルゴン下または窒素下で保管するものとする）。
[実施例６]
３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）。２０％ホスゲンのトルエン（７１ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下で、セプタム、オーバーヘッドスターラー、ガス注入用チューブを取り付けた１Ｌの三首丸底フラスコ（乾燥状態）にチューブで導入した。セプタムを、頂部にアルゴン注入用チューブを有する５００ｍＬのサイドアーム付き滴下漏斗と交換し、１Ｌのフラスコに取り付けたガス注入用チューブを温度計と交換した。反応物を攪拌しながらドライアイスアセトンで約−２０℃まで冷却した。アニリン（５）（１３．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を温かい（約４５℃）トルエンに溶解させ、滴下漏斗で加えた。反応温度を約−２０℃に維持したまま、このアニリン溶液を、スターラーで激しく攪拌させた２０％ホスゲン溶液に、ゆっくりとした流れで加えた。すぐに濃厚な乳白色の沈殿物が形成された。アニリンをすべて加え終わった後、滴下漏斗をトルエン（２５ｍｌ）ですすいだ。滴下漏斗をアルゴン注入用チューブ付きの還流冷却器と交換し、温度計をガラス製ストッパーと交換した。乳白色の懸濁液を還流するまで加熱した。３０〜４０分後、均質な淡い色の溶液が形成された。反応物をさらに１５分間還流し、室温まで冷却し、ひだ折り濾紙で濾過して少量の綿状物質を除去した後、濾紙をトルエン（１５ｍｌ）ですすいだ。淡黄色の濾液（カルバミド酸メチルを生成するために、ＭｅＯＨで希釈した少量のアリコート）のＴＬＣでは、単一のスポットが認められた。濾液を真空蒸発させ、ほぼ無色の油を得た。油を２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに注いだ後、ヘキサン（合計容量６０ｍｌ）で洗浄した。数分以内に、オフホワイトから淡紫色の結晶が形成された。この結晶混合物をアルゴン下で氷槽にて冷却し、濾過により回収（１２．６ｇ、８４％）後、真空乾燥させた。ＬＣＭＳ（結晶を溶解するための溶媒としてＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ）。保持時間９．７６分（９９％） ｍ／ｅ ２５５（カルバミド酸メチルＭ＋）。
３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）。２０％ホスゲンのトルエン（７１ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下で、セプタム、オーバーヘッドスターラー、ガス注入用チューブを取り付けた１Ｌの三首丸底フラスコ（乾燥状態）にチューブで導入した。セプタムを、頂部にアルゴン注入用チューブを有する５００ｍＬのサイドアーム付き滴下漏斗と交換し、１Ｌのフラスコに取り付けたガス注入用チューブを温度計と交換した。反応物を攪拌しながらドライアイスアセトンで約−２０℃まで冷却した。アニリン（５）（１３．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を温かい（約４５℃）トルエンに溶解させ、滴下漏斗で加えた。反応温度を約−２０℃に維持したまま、このアニリン溶液を、スターラーで激しく攪拌させた２０％ホスゲン溶液に、ゆっくりとした流れで加えた。すぐに濃厚な乳白色の沈殿物が形成された。アニリンをすべて加え終わった後、滴下漏斗をトルエン（２５ｍｌ）ですすいだ。滴下漏斗をアルゴン注入用チューブ付きの還流冷却器と交換し、温度計をガラス製ストッパーと交換した。乳白色の懸濁液を還流するまで加熱した。３０〜４０分後、均質な淡い色の溶液が形成された。反応物をさらに１５分間還流し、室温まで冷却し、ひだ折り濾紙で濾過して少量の綿状物質を除去した後、濾紙をトルエン（１５ｍｌ）ですすいだ。淡黄色の濾液（カルバミド酸メチルを生成するために、ＭｅＯＨで希釈した少量のアリコート）のＴＬＣでは、単一のスポットが認められた。濾液を真空蒸発させ、ほぼ無色の油を得た。油を２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに注いだ後、ヘキサン（合計容量６０ｍｌ）で洗浄した。数分以内に、オフホワイトから淡紫色の結晶が形成された。この結晶混合物をアルゴン下で氷槽にて冷却し、濾過により回収（１２．６ｇ、８４％）後、真空乾燥させた。ＬＣＭＳ（結晶を溶解するための溶媒としてＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ）。保持時間９．７６分（９９％） ｍ／ｅ ２５５（カルバミド酸メチルＭ＋）。
[実施例７]
３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）。別の手順。２０％ホスゲンのトルエン（５３ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下で、セプタム、オーバーヘッドスターラー、ガス注入用チューブを取り付けた１Ｌの三首丸底フラスコ（乾燥状態）にチューブで導入した。セプタムを、頂部に還流注入チューブを有する５００ｍＬのサイドアーム付き滴下漏斗と交換し、１Ｌのフラスコに取り付けたガス注入用チューブを温度計と交換した。反応物を攪拌しながらドライアイスアセトンで約−２０℃まで冷却した。アニリン（５）（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を温かい（約４５℃）トルエン（２７５ｍｌ）に溶解させ、滴下漏斗で加えた。反応温度を約−２０℃に維持したまま、このアニリン溶液を、スターラーで激しく攪拌させた２０％ホスゲン溶液に、ゆっくりとした流れで加えた。すぐに濃厚な乳白色の沈殿物が形成された。アニリンをすべて加え終わった後、滴下漏斗をトルエン（２５ｍｌ）ですすいだ。滴下漏斗をアルゴン注入用チューブ付きの還流冷却器と交換し、温度計をガラス製ストッパーと交換した。乳白色の懸濁液を還流するまで加熱した。３０〜４０分後、淡色の均質な溶液が形成された。反応物をさらに１５分間還流し、室温まで冷却した。淡黄色の反応物（カルバミド酸メチルを生成するために、ＭｅＯＨで希釈した少量のアリコート）のＴＬＣでは、単一のスポットが認められた。この透明な溶液を真空蒸発させ、淡い色の油を得た。この油をヘキサン（４０ｍｌ）で希釈し、氷槽にて冷却した。数分以内に、白色の結晶が形成され、混合物をドライアイス上で１５分間冷却した。溶媒を結晶からデカントし、結晶をロータリーエバポレーターで乾燥させた（９．５ｇ、８４％）。これをすぐに（１７）の調製に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）（結晶を溶解するための溶媒としてＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ）保持時間９．７６分（９９％） ｍ／ｅ ２５５（カルバミド酸メチルＭ＋）。
３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）。別の手順。２０％ホスゲンのトルエン（５３ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下で、セプタム、オーバーヘッドスターラー、ガス注入用チューブを取り付けた１Ｌの三首丸底フラスコ（乾燥状態）にチューブで導入した。セプタムを、頂部に還流注入チューブを有する５００ｍＬのサイドアーム付き滴下漏斗と交換し、１Ｌのフラスコに取り付けたガス注入用チューブを温度計と交換した。反応物を攪拌しながらドライアイスアセトンで約−２０℃まで冷却した。アニリン（５）（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を温かい（約４５℃）トルエン（２７５ｍｌ）に溶解させ、滴下漏斗で加えた。反応温度を約−２０℃に維持したまま、このアニリン溶液を、スターラーで激しく攪拌させた２０％ホスゲン溶液に、ゆっくりとした流れで加えた。すぐに濃厚な乳白色の沈殿物が形成された。アニリンをすべて加え終わった後、滴下漏斗をトルエン（２５ｍｌ）ですすいだ。滴下漏斗をアルゴン注入用チューブ付きの還流冷却器と交換し、温度計をガラス製ストッパーと交換した。乳白色の懸濁液を還流するまで加熱した。３０〜４０分後、淡色の均質な溶液が形成された。反応物をさらに１５分間還流し、室温まで冷却した。淡黄色の反応物（カルバミド酸メチルを生成するために、ＭｅＯＨで希釈した少量のアリコート）のＴＬＣでは、単一のスポットが認められた。この透明な溶液を真空蒸発させ、淡い色の油を得た。この油をヘキサン（４０ｍｌ）で希釈し、氷槽にて冷却した。数分以内に、白色の結晶が形成され、混合物をドライアイス上で１５分間冷却した。溶媒を結晶からデカントし、結晶をロータリーエバポレーターで乾燥させた（９．５ｇ、８４％）。これをすぐに（１７）の調製に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）（結晶を溶解するための溶媒としてＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ）保持時間９．７６分（９９％） ｍ／ｅ ２５５（カルバミド酸メチルＭ＋）。
[実施例８]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（ベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）。無水ＬｉＢｒ（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドをｏ−キシレン（６．４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（２５ｍｌ）に加えた０．１Ｍの溶液とを、フットボール型スターラー・バーを取り付けた１００ｍｌの一首丸底フラスコに加えた。この混合物を５０分間還流し、共沸によって、約１２ｍｌのキシレンとともに水を除去し、ＬｉＢｒを溶解させた。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）（２．３９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）（１．７３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（１５ｍｌ）に入れた溶液を、注射器を用いてゆっくりとした流れで反応物に加えた。（６）と（１０）の溶液を反応物に加えると、すぐに色が明るくなった。黄褐色の反応溶液を１時間還流加熱し、この間に色が明るくなった。反応溶液を室温まで冷却し、スターラーで激しく攪拌させたヘキサン溶液（２００ｍｌ）に滴下して加えた。明るい渋色の細かい沈殿物が形成され、これを濾過によって回収し、空気乾燥させた（４．０ｇ、９７％）。エタノールからうまく再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 4.90 Hz), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz), 4.95 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 8.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 6.1 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 12.7 Hz, J = 4.6 Hz, J = 1.3 Hz), 3.91 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, J = 5.6 Hz, J = 1.0 Hz), 3.87 (dd, 4H, J = 4.8 Hz, J = 4.7 Hz), 3.05 (dd, 4H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz)。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（ベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）。無水ＬｉＢｒ（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドをｏ−キシレン（６．４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（２５ｍｌ）に加えた０．１Ｍの溶液とを、フットボール型スターラー・バーを取り付けた１００ｍｌの一首丸底フラスコに加えた。この混合物を５０分間還流し、共沸によって、約１２ｍｌのキシレンとともに水を除去し、ＬｉＢｒを溶解させた。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）（２．３９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）（１．７３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（１５ｍｌ）に入れた溶液を、注射器を用いてゆっくりとした流れで反応物に加えた。（６）と（１０）の溶液を反応物に加えると、すぐに色が明るくなった。黄褐色の反応溶液を１時間還流加熱し、この間に色が明るくなった。反応溶液を室温まで冷却し、スターラーで激しく攪拌させたヘキサン溶液（２００ｍｌ）に滴下して加えた。明るい渋色の細かい沈殿物が形成され、これを濾過によって回収し、空気乾燥させた（４．０ｇ、９７％）。エタノールからうまく再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 4.90 Hz), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz), 4.95 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 8.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 6.1 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 12.7 Hz, J = 4.6 Hz, J = 1.3 Hz), 3.91 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, J = 5.6 Hz, J = 1.0 Hz), 3.87 (dd, 4H, J = 4.8 Hz, J = 4.7 Hz), 3.05 (dd, 4H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz)。
[実施例９]
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチルアミン（１１）。無水ＬｉＢｒ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを取り付けてｏ−キシレン（１０ｍｌ）を入れた２５ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。この混合物を油槽にて５０分間還流し、共沸によって水を除去した。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）（７２０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（５ｍｌ）に入れた溶液を、注射器を用いてゆっくりとした流れで反応物に加えた。淡黄褐色のわずかに曇った反応混合物を１時間還流加熱し、室温まで冷却し、激しく攪拌させたヘキサン溶液（７５ｍｌ）に注いだ。細かい沈殿物が形成され、これが半固体に変化した。混合物を３０分間攪拌し、フリーザーに一晩おいた。沈殿物すなわち白色粉末と明るい渋色の物質との混合物からヘキサンをデカントした。この沈殿物を空気乾燥させた。ＬＣＭＳ ５．２７分（４０％） ｍ／ｅ ２９６、６．１７分（３８％） ｍ／ｅ ２９６（後の工程では、５．２７分のピークしか観察されなかったので、同じ物質だと思われる）、７．８５分（８．５％） ｍ／ｅ ５１８、９．７７分（６．７％） ｍ／ｅ ２１９（Ｂｕ３Ｐ＝Ｏ）。固体を１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）に室温にて溶解させ、１５分間激しく攪拌して、残りの量のシッフ塩基を（１１）に加水分解した（ほとんどがすでに（１１）に変換されていた）。この溶液を氷冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。氷冷した１ＮのＮａＯＨで水層を塩基性にして（約ｐＨ８〜９まで）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×５０ｍｌ）。一つの有機層をブラインで洗浄し（２５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、淡紫色の半固体（１．１６ｇ、ＬＣＭＳ ＲＴ＝５．０７分（７９％） ｍ／ｅ ２９６、６．２３分（８．３％）、２１９（Ｂｕ３Ｐ＝Ｏ）を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（約４ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２を充填したフラッシュシリカゲルカラム（５０ｍｌ）に通した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で溶出した後、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出した。ＵＶ活性物質がカラムから溶出しはじめ、画分を回収した。最初の２種類の画分には、Ｒｆ約０．５の物質が含まれており、続いてＲｆ約０．２のゆっくり移動するスポットが溶出しはじめた。ゆっくり移動する物質の画分（約４００ｍｌ）同士を一緒にし、蒸発させて、１１の白色の結晶固体（７１０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝５．３８分（１００％） ｍ／ｅ＝２９６（ＭＨ＋）。高速に溶出する物質はＢｕ３Ｐ＝Ｏであった。ＬＣＭＳ ＲＴ＝７．８９分 ｍ／ｅ ２１９。
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチルアミン（１１）。無水ＬｉＢｒ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを取り付けてｏ−キシレン（１０ｍｌ）を入れた２５ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。この混合物を油槽にて５０分間還流し、共沸によって水を除去した。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）（７２０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（５ｍｌ）に入れた溶液を、注射器を用いてゆっくりとした流れで反応物に加えた。淡黄褐色のわずかに曇った反応混合物を１時間還流加熱し、室温まで冷却し、激しく攪拌させたヘキサン溶液（７５ｍｌ）に注いだ。細かい沈殿物が形成され、これが半固体に変化した。混合物を３０分間攪拌し、フリーザーに一晩おいた。沈殿物すなわち白色粉末と明るい渋色の物質との混合物からヘキサンをデカントした。この沈殿物を空気乾燥させた。ＬＣＭＳ ５．２７分（４０％） ｍ／ｅ ２９６、６．１７分（３８％） ｍ／ｅ ２９６（後の工程では、５．２７分のピークしか観察されなかったので、同じ物質だと思われる）、７．８５分（８．５％） ｍ／ｅ ５１８、９．７７分（６．７％） ｍ／ｅ ２１９（Ｂｕ３Ｐ＝Ｏ）。固体を１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）に室温にて溶解させ、１５分間激しく攪拌して、残りの量のシッフ塩基を（１１）に加水分解した（ほとんどがすでに（１１）に変換されていた）。この溶液を氷冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。氷冷した１ＮのＮａＯＨで水層を塩基性にして（約ｐＨ８〜９まで）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×５０ｍｌ）。一つの有機層をブラインで洗浄し（２５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、淡紫色の半固体（１．１６ｇ、ＬＣＭＳ ＲＴ＝５．０７分（７９％） ｍ／ｅ ２９６、６．２３分（８．３％）、２１９（Ｂｕ３Ｐ＝Ｏ）を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（約４ｍｌ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２を充填したフラッシュシリカゲルカラム（５０ｍｌ）に通した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で溶出した後、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出した。ＵＶ活性物質がカラムから溶出しはじめ、画分を回収した。最初の２種類の画分には、Ｒｆ約０．５の物質が含まれており、続いてＲｆ約０．２のゆっくり移動するスポットが溶出しはじめた。ゆっくり移動する物質の画分（約４００ｍｌ）同士を一緒にし、蒸発させて、１１の白色の結晶固体（７１０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝５．３８分（１００％） ｍ／ｅ＝２９６（ＭＨ＋）。高速に溶出する物質はＢｕ３Ｐ＝Ｏであった。ＬＣＭＳ ＲＴ＝７．８９分 ｍ／ｅ ２１９。
[実施例１０]
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチルアミン（１１）塩酸塩。スターラー・バーおよび乾燥用チューブを取り付けた５０ｍｌの三首丸底フラスコに、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（ベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（７６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）を加えた。この混合物を還流するまで加熱し、透明な溶液を形成した。反応溶液を攪拌しながら４５℃の油槽に入れ、１ＮのＨＣｌをエタノール（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）（エタノールに塩化アセチルを添加することによって調製された）に入れた溶液を滴下して加えた。白色の沈殿物が形成されたが、これは塩化水素のエタノール溶液を完全に加えたところで溶液に戻り、曇った白色の反応混合物が残った。（滴下添加によって、沈殿物の凝集を防止する）。反応物を４５℃で５時間から一晩攪拌した。反応物を油槽から取り出し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて白色の結晶固体を得た。フィルタースティックと陽圧のアルゴンとを用いて、溶媒を結晶から分離した。結晶を酢酸エチルで洗浄し（２×１５ｍｌ）、Firestoneバルブを用いて真空下で乾燥させた。この白色の結晶を、エタノール（８ｍｌ）を還流させて処理し、得られた溶液を、ひだ折り濾紙で重力濾過してエルレンマイヤーフラスコに入れ、ゆっくりと室温まで冷却した後、攪拌しながら氷槽にて冷却した。得られた（１１）塩酸塩（４３０ｍｇ、６５％）のオフホワイトの結晶を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃の真空オーブン（真空ポンプ）で乾燥させた。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 15 Hz, J = 2.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz), 4.92 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz ), 3.83 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 6.6 Hz), 3.74 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.97 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz)。遊離アミンの1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J = 2.6 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 9.1 Hz), 4.67 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 8.7 Hz), 3.88 (dd, 4H, J = 4.8 Hz, J = 4.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 6.7 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, J = 4.1 Hz), 3.05 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.6 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, J = 5.7 Hz)。
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチルアミン（１１）塩酸塩。スターラー・バーおよび乾燥用チューブを取り付けた５０ｍｌの三首丸底フラスコに、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（ベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（７６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）を加えた。この混合物を還流するまで加熱し、透明な溶液を形成した。反応溶液を攪拌しながら４５℃の油槽に入れ、１ＮのＨＣｌをエタノール（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）（エタノールに塩化アセチルを添加することによって調製された）に入れた溶液を滴下して加えた。白色の沈殿物が形成されたが、これは塩化水素のエタノール溶液を完全に加えたところで溶液に戻り、曇った白色の反応混合物が残った。（滴下添加によって、沈殿物の凝集を防止する）。反応物を４５℃で５時間から一晩攪拌した。反応物を油槽から取り出し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて白色の結晶固体を得た。フィルタースティックと陽圧のアルゴンとを用いて、溶媒を結晶から分離した。結晶を酢酸エチルで洗浄し（２×１５ｍｌ）、Firestoneバルブを用いて真空下で乾燥させた。この白色の結晶を、エタノール（８ｍｌ）を還流させて処理し、得られた溶液を、ひだ折り濾紙で重力濾過してエルレンマイヤーフラスコに入れ、ゆっくりと室温まで冷却した後、攪拌しながら氷槽にて冷却した。得られた（１１）塩酸塩（４３０ｍｇ、６５％）のオフホワイトの結晶を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、４０℃の真空オーブン（真空ポンプ）で乾燥させた。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 15 Hz, J = 2.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz), 4.92 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz ), 3.83 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 6.6 Hz), 3.74 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.97 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz)。遊離アミンの1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J = 2.6 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 9.1 Hz), 4.67 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 8.7 Hz), 3.88 (dd, 4H, J = 4.8 Hz, J = 4.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 6.7 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, J = 4.1 Hz), 3.05 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.6 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.7 Hz, J = 5.7 Hz)。
[実施例１１]
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）。スターラー・バー、セプタム、頂部にアルゴンバブラーのある還流冷却器を取り付けた１５ｍｌの二首丸底フラスコ（乾燥状態）に、（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アミン（１１）（５４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を加えた。ピリジン（３２０ｍｇ、０．３３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（４７０ｍｇ、０．４４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）とを注射器で順次加えた。無色の反応溶液をアルゴン下で還流加熱した。この反応後にＬＣＭＳを実施し、２時間後、反応を終了した（反応溶液の少量のアリコートを注射器で取り出し、ＣＨ３ＣＮで４倍に希釈し、ピペットの綿プラグで濾過して曇りを取り除いた）。ＬＣＭＳでは、ＲＴ５．５８分 ｍ／ｅ ３３８（ＭＨ＋）、３６０（Ｍ＋２３）であった。反応物を室温まで冷却し、氷冷したＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を追加して希釈した。一つにした有機層を、ブライン（２５ｍｌ）、氷冷した０．１ＮのＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）、ブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）（乾燥剤はすべて淡紫色の色を保持した）。無色の濾液を真空蒸発させ、白色の結晶固体（１５０ｍｇ、２４％）を得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１）、Ｒｆ＝０．４、標品のリネゾリド（９）と同一。ＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ）から再結晶し、室温まで冷却すると、白色の結晶が得られ、それをフリーザーで一晩冷却した（５５ｍｇ）。
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）。スターラー・バー、セプタム、頂部にアルゴンバブラーのある還流冷却器を取り付けた１５ｍｌの二首丸底フラスコ（乾燥状態）に、（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アミン（１１）（５４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を加えた。ピリジン（３２０ｍｇ、０．３３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（４７０ｍｇ、０．４４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）とを注射器で順次加えた。無色の反応溶液をアルゴン下で還流加熱した。この反応後にＬＣＭＳを実施し、２時間後、反応を終了した（反応溶液の少量のアリコートを注射器で取り出し、ＣＨ３ＣＮで４倍に希釈し、ピペットの綿プラグで濾過して曇りを取り除いた）。ＬＣＭＳでは、ＲＴ５．５８分 ｍ／ｅ ３３８（ＭＨ＋）、３６０（Ｍ＋２３）であった。反応物を室温まで冷却し、氷冷したＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を追加して希釈した。一つにした有機層を、ブライン（２５ｍｌ）、氷冷した０．１ＮのＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）、ブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４）（乾燥剤はすべて淡紫色の色を保持した）。無色の濾液を真空蒸発させ、白色の結晶固体（１５０ｍｇ、２４％）を得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１）、Ｒｆ＝０．４、標品のリネゾリド（９）と同一。ＥｔＯＡｃ（２．５ｍｌ）から再結晶し、室温まで冷却すると、白色の結晶が得られ、それをフリーザーで一晩冷却した（５５ｍｇ）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（ベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１２）。ベンズアルデヒド（５．９５ｇ、５６ｍｍｏｌ）と、エタノール（２５ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（５ｇ、８５ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを取り付けた１００ｍｌの丸底フラスコに加えた（穏やかな発熱が発生）。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５ｇ、４．２５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を加え、無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温にて一晩放置した。反応溶液を蒸発させ、無色の濃い油を得て、水（５ｍｌ）で希釈した。この溶液をドライアイス上で冷却した後、室温まで温めて、白色の結晶を形成した（結晶核を入れても良いが、必ずしも必要ではない）。この細かい結晶（濾過が困難）から水をデカントし、結晶の入った丸底フラスコを高真空下で４０℃で温めて残った水を除去した。（３０分間で結晶が一部、溶融した。３０分経過する時点で、真空を作り続けている間、氷槽にて冷却した）。白色の結晶を高温のヘキサン３００ｍｌから再結晶し、セライトで処理した後に、ひだ折り濾紙で重力濾過してして少量の不溶性物質を除去し、還流によって１００ｍｌまで濃縮し、室温まで冷却した後、氷槽にて冷却した。得られた白色の結晶を濾過により回収し、室温にて乾燥させた（真空ポンプ）（７．５３ｇ、７０．６％）、ＧＣＭＳ保持時間８．８４分、ｍ／ｅ １９６。
[実施例１２]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（ベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１２）（２．５５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）と、reagent gradeのメタノール（６５ｍｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーと乾燥用チューブとを取り付けた２５０ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を強く攪拌した（攪拌速度次第で、不均一系の反応速度が決まる）。２時間後、ＧＣＭＳによって、エポキシドに完全に変換されたことがわかった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ３ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。保持時間７．７７分、ｍ／ｅ １６０（開環からのメトキシアルコール、エポキシドの保持時間８．６７分 ｍ／ｅ １９２）（反応を一晩進行させると、この物質の実質的な形成が観察された）。無色の反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を追加して水層を抽出した（２×５０ｍｌ）。一つにした有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて無色の油を得た（２．１ｇ、定量収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z 161 (M+, 3), 160 (17), 144 (23), 132 (39), 118 (43), 104 (53), 91 (100)。ＧＣＭＳによって、基本的に純粋なエポキシドであることがわかる。これをそのまま使用して、１１を調製した。ＧＣＭＳ保持時間７．７６分（ｍ／ｅ １６０）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１０）。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（ベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１２）（２．５５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）と、reagent gradeのメタノール（６５ｍｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーと乾燥用チューブとを取り付けた２５０ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を強く攪拌した（攪拌速度次第で、不均一系の反応速度が決まる）。２時間後、ＧＣＭＳによって、エポキシドに完全に変換されたことがわかった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ３ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。保持時間７．７７分、ｍ／ｅ １６０（開環からのメトキシアルコール、エポキシドの保持時間８．６７分 ｍ／ｅ １９２）（反応を一晩進行させると、この物質の実質的な形成が観察された）。無色の反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２を追加して水層を抽出した（２×５０ｍｌ）。一つにした有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて無色の油を得た（２．１ｇ、定量収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.73-2.75 (m, 1H); MS (EI, 70 eV) m/z 161 (M+, 3), 160 (17), 144 (23), 132 (39), 118 (43), 104 (53), 91 (100)。ＧＣＭＳによって、基本的に純粋なエポキシドであることがわかる。これをそのまま使用して、１１を調製した。ＧＣＭＳ保持時間７．７６分（ｍ／ｅ １６０）。
[実施例１３]
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）。スターラーを取り付けた５００ｍｌの三首丸底フラスコに、３，４−ジフルオロ安息香酸（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）とモルホリン（７０ｇ、７０ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。透明な溶液を攪拌しながら３０時間還流加熱した。フラスコの側面に２〜３個の結晶を含む反応混合物から加熱源を取り除き、６Ｎの塩酸で激しく攪拌しながら酸性化した（ｐＨ１〜ｐＨ２）。ｐＨが６未満まで低下すると、生成物が沈殿しはじめた。沈殿物を濾過により回収し、温かい（５０℃）水（５００ｍｌ）でしっかり洗浄し、真空ポンプ下にて１１０℃で乾燥させた。生成物を還流中のエタノール（５００ｍｌ）に入れて再結晶し、攪拌しながら２００ｍｌまで濃縮した。容量を約４００ｍｌまで減らすと、還流中の溶液で結晶が形成されはじめた。これらの結晶を攪拌しながら室温まで冷却し、氷槽にて攪拌しながら１時間冷却して、濾過により回収し、真空乾燥させた（８０℃で真空ポンプ）（１７．１ｇ、７６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, J = 1Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 8.6 Hz), 3.75 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz), 3.12 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz)。
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）。スターラーを取り付けた５００ｍｌの三首丸底フラスコに、３，４−ジフルオロ安息香酸（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）とモルホリン（７０ｇ、７０ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。透明な溶液を攪拌しながら３０時間還流加熱した。フラスコの側面に２〜３個の結晶を含む反応混合物から加熱源を取り除き、６Ｎの塩酸で激しく攪拌しながら酸性化した（ｐＨ１〜ｐＨ２）。ｐＨが６未満まで低下すると、生成物が沈殿しはじめた。沈殿物を濾過により回収し、温かい（５０℃）水（５００ｍｌ）でしっかり洗浄し、真空ポンプ下にて１１０℃で乾燥させた。生成物を還流中のエタノール（５００ｍｌ）に入れて再結晶し、攪拌しながら２００ｍｌまで濃縮した。容量を約４００ｍｌまで減らすと、還流中の溶液で結晶が形成されはじめた。これらの結晶を攪拌しながら室温まで冷却し、氷槽にて攪拌しながら１時間冷却して、濾過により回収し、真空乾燥させた（８０℃で真空ポンプ）（１７．１ｇ、７６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, J = 1Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 8.6 Hz), 3.75 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz), 3.12 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz)。
[実施例１４]
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）。別の方法。代わりに、藤崎ら（Heterocycles 2008, 75,1681-1694）の文献に記載の手順で、ＤＭＳＯを溶媒として用いて、この化合物を調製した。しかしながら、この方法では得られる収率がさらに低い。
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）。別の方法。代わりに、藤崎ら（Heterocycles 2008, 75,1681-1694）の文献に記載の手順で、ＤＭＳＯを溶媒として用いて、この化合物を調製した。しかしながら、この方法では得られる収率がさらに低い。
[実施例１５]
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）。別の方法。マグネティックスターラー・バーを備えた１５ｍｌのACE Glass製スクリューキャップ付厚壁容器に、モルホリン（５ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）と、スルホラン（５ｍｌ）と、３，４−ジフルオロ安息香酸（１．１２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。この容器をスクリューキャップで密閉し、１７０〜１７５℃（油槽の温度）で３時間、攪拌しながら加熱した。この容器を氷槽にて冷却した。酸性化反応物の少量のアリコートから形成された沈殿物のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によって、完全に（１４）に変換されたことが示された。等量の水で反応物を希釈し、６Ｎの塩酸を用いて約ｐＨ２〜３まで酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、還流中の水（５０ｍｌ）で洗浄して、塩酸モルホリンを確実に除去した（ＮＭＲで（１４）に対するモルホリンのピークのすぐ上に２つのトリプレットとして出現）。白色の沈殿物を真空ポンプ下にて１１０℃で乾燥させ（１．３５ｇ、８１％）、メタノールから再結晶した（１．０ｇ、６２．５％）。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.58 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, J = 1.Hz),7.09 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 8.6 Hz),3.75 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz),3.12 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz)。
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）。別の方法。マグネティックスターラー・バーを備えた１５ｍｌのACE Glass製スクリューキャップ付厚壁容器に、モルホリン（５ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）と、スルホラン（５ｍｌ）と、３，４−ジフルオロ安息香酸（１．１２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。この容器をスクリューキャップで密閉し、１７０〜１７５℃（油槽の温度）で３時間、攪拌しながら加熱した。この容器を氷槽にて冷却した。酸性化反応物の少量のアリコートから形成された沈殿物のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によって、完全に（１４）に変換されたことが示された。等量の水で反応物を希釈し、６Ｎの塩酸を用いて約ｐＨ２〜３まで酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、還流中の水（５０ｍｌ）で洗浄して、塩酸モルホリンを確実に除去した（ＮＭＲで（１４）に対するモルホリンのピークのすぐ上に２つのトリプレットとして出現）。白色の沈殿物を真空ポンプ下にて１１０℃で乾燥させ（１．３５ｇ、８１％）、メタノールから再結晶した（１．０ｇ、６２．５％）。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.58 (dd, 1H, J = 13.9 Hz, J = 1.Hz),7.09 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 8.6 Hz),3.75 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz),3.12 (dd, 4H, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz)。
[実施例１６]
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）の合成のスケールアップ。スターラーと還流冷却器を取り付けた２Ｌの三首丸底フラスコに、モルホリン（７００ｇ、７００ｍｌ、８ｍｏｌ）を仕込み、この攪拌溶液に、３，４−ジフルオロ安息香酸（１５８ｇ、１ｍｏｌ）（AmplaChem, Inc）を加えた。透明な溶液を還流加熱し、２９時間後、約０．５ｍｌのアリコートを淡黄色の反応溶液から取り出して、６ＮのＨＣｌで酸性化し、沈殿物を１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で分析したところ、開始物質にはあったδ７．７８〜７．９２の芳香族ピークが存在しないことから、反応が終了していることがわかった。反応物を１００℃未満まで冷やし、激しく攪拌しながら６Ｎの塩酸で慎重に酸性化（ｐＨ１〜２）した（６ＮのＨＣｌの初回添加は滴下であったが、その後はゆっくりとした流れで冷却しながら加えた）。ｐＨが６未満になると生成物が沈殿しはじめた。沈殿物を濾過により回収し、高温の（８０℃）水（２Ｌ）でしっかり洗浄して、塩酸モルホリンを確実に除去した（ＮＭＲで（１４）に対するモルホリンのピークのすぐ上に２つのトリプレットとして出現）。白色の沈殿物を真空ポンプ下にて１１０℃で乾燥させ、エタノール（４．５Ｌ）に溶解させることで再結晶し、攪拌しながら１．５Ｌまで濃縮した。容量を約３．５Ｌまで減らすと還流中の溶液で結晶が形成されはじめた。これらの結晶を攪拌しながら室温まで冷却し、氷槽にて攪拌しながら１時間冷却して、濾過により回収し、８０℃で真空乾燥させた（１７２．５ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前の段落で説明した生成物と同一である。
３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）の合成のスケールアップ。スターラーと還流冷却器を取り付けた２Ｌの三首丸底フラスコに、モルホリン（７００ｇ、７００ｍｌ、８ｍｏｌ）を仕込み、この攪拌溶液に、３，４−ジフルオロ安息香酸（１５８ｇ、１ｍｏｌ）（AmplaChem, Inc）を加えた。透明な溶液を還流加熱し、２９時間後、約０．５ｍｌのアリコートを淡黄色の反応溶液から取り出して、６ＮのＨＣｌで酸性化し、沈殿物を１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）で分析したところ、開始物質にはあったδ７．７８〜７．９２の芳香族ピークが存在しないことから、反応が終了していることがわかった。反応物を１００℃未満まで冷やし、激しく攪拌しながら６Ｎの塩酸で慎重に酸性化（ｐＨ１〜２）した（６ＮのＨＣｌの初回添加は滴下であったが、その後はゆっくりとした流れで冷却しながら加えた）。ｐＨが６未満になると生成物が沈殿しはじめた。沈殿物を濾過により回収し、高温の（８０℃）水（２Ｌ）でしっかり洗浄して、塩酸モルホリンを確実に除去した（ＮＭＲで（１４）に対するモルホリンのピークのすぐ上に２つのトリプレットとして出現）。白色の沈殿物を真空ポンプ下にて１１０℃で乾燥させ、エタノール（４．５Ｌ）に溶解させることで再結晶し、攪拌しながら１．５Ｌまで濃縮した。容量を約３．５Ｌまで減らすと還流中の溶液で結晶が形成されはじめた。これらの結晶を攪拌しながら室温まで冷却し、氷槽にて攪拌しながら１時間冷却して、濾過により回収し、８０℃で真空乾燥させた（１７２．５ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前の段落で説明した生成物と同一である。
[実施例１７]
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）。塩化チオニル法。３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）（１６．２グラム、７２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１８０ｍｌ）とを、フットボール型スターラーおよび還流冷却器を取り付けた５００ｍｌの丸底フラスコに加えた。塩化チオニル（１５．８ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（０．７ｍｌ）とをフラスコに加えた。混合物を穏やかな還流で加熱したところ、数分以内に淡黄色の溶液が形成され、ガスの発生がおさまった。反応物を４５分間還流加熱した。メタノールでクエンチ（メチルエステルを形成）した反応物の少量のアリコートのＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９５：５）によって、完全に酸塩化物に変換されたことが示された。淡黄色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体を得た。ヘキサン（７５ｍｌ）を加え、数分間フラスコを回した。ヘキサンを真空蒸発させ、結晶塊を得た。この結晶にヘキサン（７５ｍｌ）を加え、フラスコを回した。次に、酸塩化物の白色の結晶塊から淡黄色の溶液をデカントした。固体を室温にてアセトン（２００ｍｌ）に溶解させ、溶液を攪拌しながら氷槽にて冷却した。アジ化ナトリウム（２７ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に入れた溶液を、激しく攪拌した反応溶液にゆっくりとした流れで加えた。すべてのアジ化ナトリウム溶液を加え終わるまでに、反応混合物に白色の顆粒状沈殿物が形成された。氷槽を取り除き、室温の水槽と交換した。４５分後、顆粒状の沈殿物が溶解し、二相の反応溶液をさらに４５分間激しく攪拌した。反応物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈し、下側にある無色の有機層を上側の淡いオレンジ色の水層から分離した。塩化メチレン（７５ｍｌ）を追加して水層を抽出し、一つにした有機層を、氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で一晩乾燥させた。乾燥剤を濾過により取り除き、無色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させて（槽の温度３５℃）、白色の結晶固体を形成した。ヘキサン（７５ｍｌ）を加え、結晶塊を−２０℃で保管し、（ヘキサンで洗浄せずに）濾過により回収し、空気乾燥させた（１５．５５ｇ、８６％）。ＴＬＣ（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２）では、単一のスポットが認められたが、これはＵＶ光線に曝露すると褐色に変化した。ｍｐ８６．１〜８６．６℃（分解なし）；ＩＲ（薄層）２１５４、１６７５ｃｍ−１；13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.91, 154.09, 145.07, 126.72, 123.66 , 117.42, 117.31, 66.70, 49.97。
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）。塩化チオニル法。３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）（１６．２グラム、７２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１８０ｍｌ）とを、フットボール型スターラーおよび還流冷却器を取り付けた５００ｍｌの丸底フラスコに加えた。塩化チオニル（１５．８ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（０．７ｍｌ）とをフラスコに加えた。混合物を穏やかな還流で加熱したところ、数分以内に淡黄色の溶液が形成され、ガスの発生がおさまった。反応物を４５分間還流加熱した。メタノールでクエンチ（メチルエステルを形成）した反応物の少量のアリコートのＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９５：５）によって、完全に酸塩化物に変換されたことが示された。淡黄色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体を得た。ヘキサン（７５ｍｌ）を加え、数分間フラスコを回した。ヘキサンを真空蒸発させ、結晶塊を得た。この結晶にヘキサン（７５ｍｌ）を加え、フラスコを回した。次に、酸塩化物の白色の結晶塊から淡黄色の溶液をデカントした。固体を室温にてアセトン（２００ｍｌ）に溶解させ、溶液を攪拌しながら氷槽にて冷却した。アジ化ナトリウム（２７ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に入れた溶液を、激しく攪拌した反応溶液にゆっくりとした流れで加えた。すべてのアジ化ナトリウム溶液を加え終わるまでに、反応混合物に白色の顆粒状沈殿物が形成された。氷槽を取り除き、室温の水槽と交換した。４５分後、顆粒状の沈殿物が溶解し、二相の反応溶液をさらに４５分間激しく攪拌した。反応物を塩化メチレン（１５０ｍｌ）で希釈し、下側にある無色の有機層を上側の淡いオレンジ色の水層から分離した。塩化メチレン（７５ｍｌ）を追加して水層を抽出し、一つにした有機層を、氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で一晩乾燥させた。乾燥剤を濾過により取り除き、無色の溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させて（槽の温度３５℃）、白色の結晶固体を形成した。ヘキサン（７５ｍｌ）を加え、結晶塊を−２０℃で保管し、（ヘキサンで洗浄せずに）濾過により回収し、空気乾燥させた（１５．５５ｇ、８６％）。ＴＬＣ（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２）では、単一のスポットが認められたが、これはＵＶ光線に曝露すると褐色に変化した。ｍｐ８６．１〜８６．６℃（分解なし）；ＩＲ（薄層）２１５４、１６７５ｃｍ−１；13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.91, 154.09, 145.07, 126.72, 123.66 , 117.42, 117.31, 66.70, 49.97。
[実施例１８]
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）。五塩化リン法。３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）（２．２５グラム、１０ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（２５ｍｌ）と、五塩化リン（２．１９グラム、１０．５ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーおよび還流冷却器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに加えた。還流冷却器の頂部には、Ｔ管が取り付けられている。この管は、わずかに陽圧での窒素流入用に窒素タンクにライン接続され、塩化水素ガスを捕捉するためのガススクラバにつながる乾燥用チューブにライン接続されている。おだやかな還流で９０分間、攪拌しながら混合物を加熱した。この時点で、反応物は均質な淡黄色の溶液であった。メタノールでクエンチ（メチルエステルを形成）した反応物の少量のアリコートのＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９５：５）によって、完全に酸塩化物に変換されたことが示された。混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体を得た。ヘキサン（２５ｍｌ）を加え、数分間フラスコを回した。ヘキサンを真空蒸発させ、結晶塊を得た。この結晶にヘキサン（２５ｍｌ）を加え、フラスコを回した。次に、淡黄色の結晶から溶液をデカントした。結晶と一緒に残っている少量のヘキサンを真空除去した。酸塩化物を室温にてアセトン（１８ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（３．２５グラム、５０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）に入れた溶液を、激しく攪拌した溶液に加えた。室温で二相溶液が残り、強く攪拌した。約１０分後、反応フラスコに淡黄色の結晶が形成された。反応物にアセトン（１０ｍｌ）を追加で加え、結晶を溶解させた。１時間後、この二相溶液を分液漏斗に移した。二層のＴＬＣ（ＣＨＣｌ３）で、塩化ベンゾイルのほとんどが上層にあることがわかった。下層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出し、下層を廃棄した。塩化メチレン抽出物を、上層プラスさらに２５ｍｌの塩化メチレンに加えた。淡いレモンイエローの溶液を、氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で抽出し、一晩乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥剤を濾過により取り除き、レモンイエローの溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させて（槽の温度３５℃）、淡黄色の結晶固体を得た。これに冷ヘキサン（−１５℃）（１５ｍｌ）を加え、淡黄色の結晶を濾過により回収し、空気乾燥させた（２．３ｇ、９２％）；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）（スポットはＵＶ光線への曝露時に褐色に変化した）；ｍｐ８５．０〜８５．９℃（分解なし）；ＩＲ（薄層）２１５４、１６７５ｃｍ−１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, J = 2.0 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 8.5 Hz), 3.88 (dd, 4H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz), 3.5 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.88, 155.11, 144.78, 126.73, 123.90, 117.60, 117.38, 65.82, 50.04。
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）。五塩化リン法。３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸（１４）（２．２５グラム、１０ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（２５ｍｌ）と、五塩化リン（２．１９グラム、１０．５ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーおよび還流冷却器を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに加えた。還流冷却器の頂部には、Ｔ管が取り付けられている。この管は、わずかに陽圧での窒素流入用に窒素タンクにライン接続され、塩化水素ガスを捕捉するためのガススクラバにつながる乾燥用チューブにライン接続されている。おだやかな還流で９０分間、攪拌しながら混合物を加熱した。この時点で、反応物は均質な淡黄色の溶液であった。メタノールでクエンチ（メチルエステルを形成）した反応物の少量のアリコートのＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９５：５）によって、完全に酸塩化物に変換されたことが示された。混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の固体を得た。ヘキサン（２５ｍｌ）を加え、数分間フラスコを回した。ヘキサンを真空蒸発させ、結晶塊を得た。この結晶にヘキサン（２５ｍｌ）を加え、フラスコを回した。次に、淡黄色の結晶から溶液をデカントした。結晶と一緒に残っている少量のヘキサンを真空除去した。酸塩化物を室温にてアセトン（１８ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（３．２５グラム、５０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）に入れた溶液を、激しく攪拌した溶液に加えた。室温で二相溶液が残り、強く攪拌した。約１０分後、反応フラスコに淡黄色の結晶が形成された。反応物にアセトン（１０ｍｌ）を追加で加え、結晶を溶解させた。１時間後、この二相溶液を分液漏斗に移した。二層のＴＬＣ（ＣＨＣｌ３）で、塩化ベンゾイルのほとんどが上層にあることがわかった。下層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出し、下層を廃棄した。塩化メチレン抽出物を、上層プラスさらに２５ｍｌの塩化メチレンに加えた。淡いレモンイエローの溶液を、氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で抽出し、一晩乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥剤を濾過により取り除き、レモンイエローの溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させて（槽の温度３５℃）、淡黄色の結晶固体を得た。これに冷ヘキサン（−１５℃）（１５ｍｌ）を加え、淡黄色の結晶を濾過により回収し、空気乾燥させた（２．３ｇ、９２％）；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）（スポットはＵＶ光線への曝露時に褐色に変化した）；ｍｐ８５．０〜８５．９℃（分解なし）；ＩＲ（薄層）２１５４、１６７５ｃｍ−１；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, J = 2.0 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 8.5 Hz), 3.88 (dd, 4H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz), 3.5 (dd, 4H, J = 4.7 Hz, J = 4.7 Hz)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.88, 155.11, 144.78, 126.73, 123.90, 117.60, 117.38, 65.82, 50.04。
[実施例１９]
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）。別の方法。この化合物は、ＰＯＣｌ３のＤＭＦ溶液（Vilsmeier複合体）およびＮａＮ３を用いて、Sridharらの文献（Syn. Comm. 2003, 33, 607-611）に記載の手順で、ワンポット反応で（１４）から調製できるものである。
３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）。別の方法。この化合物は、ＰＯＣｌ３のＤＭＦ溶液（Vilsmeier複合体）およびＮａＮ３を用いて、Sridharらの文献（Syn. Comm. 2003, 33, 607-611）に記載の手順で、ワンポット反応で（１４）から調製できるものである。
[実施例２０]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）。無水ＬｉＢｒ（１６８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドをｏ−キシレン（１９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（１００ｍｌ）に入れた０．１Ｍの溶液とを、フットボール型スターラー・バーと、アルゴン注入用バルブを取り付けた還流冷却器と、１２５ｍｌの再度アーム付き滴下漏斗とを備えた２５０ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。この混合物を３０分間還流し、共沸によって、約１０ｍｌのキシレンとともに水を除去し、ＬｉＢｒを溶解させた。３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）（６．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（５０ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗に入れ、還流中の反応物に攪拌しながら滴下して加えた。（１５）と（１６）の溶液を反応溶液に加えると、黄色に変化した。反応物を３０分間還流加熱し、熱源から取り除き、ひだ折り濾紙で重力濾過して滴下漏斗に入れ、少量の不溶性物質を除去した。この温かい溶液を、激しく攪拌させたヘキサン溶液（５００ｍｌ）に滴下して加えた。細かい淡黄色の沈殿物が形成され、これを濾過により回収し、空気乾燥させた（７．１ｇ、６８％）。黄色の固体を５０ｍｌのトルエンから再結晶し（濾過して少量の不溶性物質を除去）（核を入れる）、結晶を冷却して−２０℃で一晩保管したところ、白色の結晶が得られた。これを濾過により回収し、４０℃で真空乾燥後に、冷トルエン（６．７５ｇ、６５％）で洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 4.90 Hz), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz), 4.95 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 8.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 6.1 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 12.7 Hz, J = 4.6 Hz, J = 1.3 Hz), 3.91 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, J = 5.6 Hz, J = 1.0 Hz), 3.87 (dd, 4H, J = 4.8 Hz, J = 4.7 Hz), 3.05 (dd, 4H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz)。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）。無水ＬｉＢｒ（１６８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドをｏ−キシレン（１９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（１００ｍｌ）に入れた０．１Ｍの溶液とを、フットボール型スターラー・バーと、アルゴン注入用バルブを取り付けた還流冷却器と、１２５ｍｌの再度アーム付き滴下漏斗とを備えた２５０ｍｌの三首丸底フラスコに加えた。この混合物を３０分間還流し、共沸によって、約１０ｍｌのキシレンとともに水を除去し、ＬｉＢｒを溶解させた。３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）（６．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（５０ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗に入れ、還流中の反応物に攪拌しながら滴下して加えた。（１５）と（１６）の溶液を反応溶液に加えると、黄色に変化した。反応物を３０分間還流加熱し、熱源から取り除き、ひだ折り濾紙で重力濾過して滴下漏斗に入れ、少量の不溶性物質を除去した。この温かい溶液を、激しく攪拌させたヘキサン溶液（５００ｍｌ）に滴下して加えた。細かい淡黄色の沈殿物が形成され、これを濾過により回収し、空気乾燥させた（７．１ｇ、６８％）。黄色の固体を５０ｍｌのトルエンから再結晶し（濾過して少量の不溶性物質を除去）（核を入れる）、結晶を冷却して−２０℃で一晩保管したところ、白色の結晶が得られた。これを濾過により回収し、４０℃で真空乾燥後に、冷トルエン（６．７５ｇ、６５％）で洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 4.90 Hz), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz), 4.95 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 8.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 6.1 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 12.7 Hz, J = 4.6 Hz, J = 1.3 Hz), 3.91 (ddd, 1H, J = 13.2 Hz, J = 5.6 Hz, J = 1.0 Hz), 3.87 (dd, 4H, J = 4.8 Hz, J = 4.7 Hz), 3.05 (dd, 4H, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz)。
[実施例２１]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）。単離したイソシアネート６からの別の手順。無水ＬｉＢｒ（１９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（５３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備え、トルエン（１１０ｍｌ）の入った２５０ｍｌの三首丸底フラスコに、すみやかに加えた。このフラスコに、サイドアーム付きの１２５ｍｌの滴下漏斗と、アルゴンガスバブラーを頂部に備える還流冷却器とを取り付け、混合物をアルゴン下で３０分間還流して、反応フラスコからトルエンを留去し、水を共沸して、透明な溶液を得た。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）（９．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（９．２ｇ、４７ｍｏｌ）をトルエン（４５ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗で、還流中の反応物にゆっくりとした流れで１５分かけて加えた。黄金色の反応溶液をさらに４５分間還流加熱し、氷槽で冷却し、結晶核を加えたところ、大量の淡黄色の結晶が形成された。反応混合物を−１５℃まで一晩冷却し、淡黄色の結晶を濾過により回収し、冷（−１５℃）トルエンで洗浄し（２×１５ｍｌ）、５０℃の真空オーブンで乾燥させた（１２．７ｇ、７１％）。ＮＭＲは、トルエンから再結晶した、先の実施時のスペクトルと同一であった。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）。単離したイソシアネート６からの別の手順。無水ＬｉＢｒ（１９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（５３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備え、トルエン（１１０ｍｌ）の入った２５０ｍｌの三首丸底フラスコに、すみやかに加えた。このフラスコに、サイドアーム付きの１２５ｍｌの滴下漏斗と、アルゴンガスバブラーを頂部に備える還流冷却器とを取り付け、混合物をアルゴン下で３０分間還流して、反応フラスコからトルエンを留去し、水を共沸して、透明な溶液を得た。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）（９．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（９．２ｇ、４７ｍｏｌ）をトルエン（４５ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗で、還流中の反応物にゆっくりとした流れで１５分かけて加えた。黄金色の反応溶液をさらに４５分間還流加熱し、氷槽で冷却し、結晶核を加えたところ、大量の淡黄色の結晶が形成された。反応混合物を−１５℃まで一晩冷却し、淡黄色の結晶を濾過により回収し、冷（−１５℃）トルエンで洗浄し（２×１５ｍｌ）、５０℃の真空オーブンで乾燥させた（１２．７ｇ、７１％）。ＮＭＲは、トルエンから再結晶した、先の実施時のスペクトルと同一であった。
[実施例２２]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）。臭化リチウムおよびトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドに代えて臭化マグネシウムエーテル錯塩を触媒として用いる、単離したイソシアネート（６）からの別の手順。臭化マグネシウムエーテル錯塩（１１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、フットボール型スターラー・バーを備え、トルエン（８ｍｌ）の入った２５ｍｌの三首丸底フラスコ（乾燥状態）に加えた。サイドアーム付きの１０ｍｌの添加漏斗と、アルゴンガスバブラーを頂部に備える還流冷却器とを、フラスコに取り付け、混合物をアルゴン下で還流するまで加熱した。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）（０．９５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（０．９２ｇ、４．７ｍｏｌ）とをトルエン（８ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗で加え、この溶液を還流中の反応物にゆっくりとした流れで５分かけて加えた。臭化マグネシウムエーテル錯塩が溶液になり、得られた黄金色の反応物を４５分間還流加熱し、氷槽にて冷却し、結晶核を加えたところ、黄色の結晶が形成された。反応混合物を−１５℃まで一晩冷却し、黄色の結晶を濾過により回収し、冷（−１５℃）トルエンで洗浄し（２×１５ｍｌ）、空気乾燥させた。トルエン（１０ｍｌ）からの再結晶（少量の不溶性物質を重力濾過により除去）し、０．７グラムの黄色の結晶を得た（５６％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、上述したように、トルエンから再結晶した、先の実施時の化合物（１７）のスペクトルと同一であった。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）。臭化リチウムおよびトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドに代えて臭化マグネシウムエーテル錯塩を触媒として用いる、単離したイソシアネート（６）からの別の手順。臭化マグネシウムエーテル錯塩（１１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、フットボール型スターラー・バーを備え、トルエン（８ｍｌ）の入った２５ｍｌの三首丸底フラスコ（乾燥状態）に加えた。サイドアーム付きの１０ｍｌの添加漏斗と、アルゴンガスバブラーを頂部に備える還流冷却器とを、フラスコに取り付け、混合物をアルゴン下で還流するまで加熱した。３−フルオロ−４−モルホリノイソシアネート（６）（０．９５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（０．９２ｇ、４．７ｍｏｌ）とをトルエン（８ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗で加え、この溶液を還流中の反応物にゆっくりとした流れで５分かけて加えた。臭化マグネシウムエーテル錯塩が溶液になり、得られた黄金色の反応物を４５分間還流加熱し、氷槽にて冷却し、結晶核を加えたところ、黄色の結晶が形成された。反応混合物を−１５℃まで一晩冷却し、黄色の結晶を濾過により回収し、冷（−１５℃）トルエンで洗浄し（２×１５ｍｌ）、空気乾燥させた。トルエン（１０ｍｌ）からの再結晶（少量の不溶性物質を重力濾過により除去）し、０．７グラムの黄色の結晶を得た（５６％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、上述したように、トルエンから再結晶した、先の実施時の化合物（１７）のスペクトルと同一であった。
[実施例２３]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）の合成のスケールアップ。無水ＬｉＢｒ（約２．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）とを、５００ｍｌのサイドアーム付き滴下漏斗と、アルゴンガス注入用バルブを頂部に備える還流冷却器と、フットボール型スターラー・バーとを有する、ｏ−キシレン（５００ｍｌ）の入った２Ｌの三首丸底フラスコに、すみやかに加えた。この混合物を攪拌しながら３０分間還流し、共沸によって、約５０ｍｌのキシレンとともに水をすべて除去し、ＬｉＢｒを溶解させた。１Ｌのエルレンマイヤーフラスコ（エポキシドをエルレンマイヤーフラスコに加えることは、初めはベンゾイルアジド（１５）の溶解を助ける）で攪拌しながら３５℃まで温めることによって溶解させた、３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）（９０ｇ、０．３６ｍｏｌ）と（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（７２ｇ、０．３６８ｍｏｌ）とをｏ−キシレン（４００ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗に入れ、還流中の反応物に攪拌しながら１時間かけて加えた。（１５）と（１６）の溶液を反応溶液に加えると、キツネ色に変化し、ガスの発生が観察された。（ガスが発生するため、あまり急激に加えすぎないように注意）。反応物をさらに３０分間還流加熱し、氷槽で攪拌しながら冷却し、黄金色−褐色の反応物から黄色の結晶を得た。混合物を−１５℃で一晩保管し、淡黄色の結晶を濾過により回収し、冷（−２０℃）トルエン（２５０ｍｌ）で洗浄した。空気乾燥させた結晶（１０７ｇ）を１Ｌのトルエン（セライトを加えた後に還流中の混合物を濾過し、少量の不溶性物質を除去）から再結晶し、容量が７００ｍｌになるまで還流して（攪拌しながら室温まで冷やした後、氷槽にて３０分間冷却した）、オフホワイトの結晶を得た。これを濾過により回収し、４０℃で真空乾燥後に冷トルエン（８９．２ｇ、５９．３％）で洗浄した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前の段落で説明した生成物の場合と同一であった。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）の合成のスケールアップ。無水ＬｉＢｒ（約２．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）とを、５００ｍｌのサイドアーム付き滴下漏斗と、アルゴンガス注入用バルブを頂部に備える還流冷却器と、フットボール型スターラー・バーとを有する、ｏ−キシレン（５００ｍｌ）の入った２Ｌの三首丸底フラスコに、すみやかに加えた。この混合物を攪拌しながら３０分間還流し、共沸によって、約５０ｍｌのキシレンとともに水をすべて除去し、ＬｉＢｒを溶解させた。１Ｌのエルレンマイヤーフラスコ（エポキシドをエルレンマイヤーフラスコに加えることは、初めはベンゾイルアジド（１５）の溶解を助ける）で攪拌しながら３５℃まで温めることによって溶解させた、３−フルオロ−４−モルホリノベンゾイルアジド（１５）（９０ｇ、０．３６ｍｏｌ）と（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）（７２ｇ、０．３６８ｍｏｌ）とをｏ−キシレン（４００ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗に入れ、還流中の反応物に攪拌しながら１時間かけて加えた。（１５）と（１６）の溶液を反応溶液に加えると、キツネ色に変化し、ガスの発生が観察された。（ガスが発生するため、あまり急激に加えすぎないように注意）。反応物をさらに３０分間還流加熱し、氷槽で攪拌しながら冷却し、黄金色−褐色の反応物から黄色の結晶を得た。混合物を−１５℃で一晩保管し、淡黄色の結晶を濾過により回収し、冷（−２０℃）トルエン（２５０ｍｌ）で洗浄した。空気乾燥させた結晶（１０７ｇ）を１Ｌのトルエン（セライトを加えた後に還流中の混合物を濾過し、少量の不溶性物質を除去）から再結晶し、容量が７００ｍｌになるまで還流して（攪拌しながら室温まで冷やした後、氷槽にて３０分間冷却した）、オフホワイトの結晶を得た。これを濾過により回収し、４０℃で真空乾燥後に冷トルエン（８９．２ｇ、５９．３％）で洗浄した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前の段落で説明した生成物の場合と同一であった。
[実施例２４]
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）からの別の経路。フットボール型スターラー・バーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、（１７）（２．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（１５ｍｌ）と、水（１５ｍｌ）とを加えた後、１２Ｎの塩酸（０．８４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて激しく攪拌したところ、１５分以内に二相の透明溶液が形成された。反応物を４５分間攪拌し、下側の有機層を廃棄した。塩化メチレン（１５ｍｌ）を追加して水層を洗浄し、廃棄した。塩化メチレン（１５ｍｌ）を水層に加え、反応物を氷槽にて攪拌しながら、この二相溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム（約４．５ｍｌ）でｐＨ７に中和した。反応フラスコから氷槽を取り除き、無水酢酸（１．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌させた溶液に一度に加えた。この混合物を室温にて１０分間攪拌し、２Ｎの水酸化ナトリウム（約５ｍｌ）でｐＨ７に中和した。有機層を分離し、塩化メチレンを追加して水層を抽出した（２×１５ｍｌ）。一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、固体を得た。この固体を酢酸エチル（３５ｍｌの還流中のＥｔＯＡｃに溶解させ、容量が２０ｍｌになるまで還流）から再結晶した。結晶を周囲温度まで冷まし、３０分後、氷槽にて冷却した。９の白色の結晶を濾過により回収し、室温にて真空乾燥させた（１．１ｇ、６５％）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１）で単一、ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ５．７１分 ｍ／ｅ ３３８。1H NMR ( 500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, J = 2.6 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 9 Hz), 6.1 (bt, 1H, J = 6.1 Hz), 4.8 (m, 1H), 4.0 (t, 1H.J = 8.9 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.75 ( dd, 1H, J = 9.1 Hz, 6.8 Hz), 3.70 (ddd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 5.9 Hz, J = 3.1 Hz), 3.62 (dt, 1H, J = 14.7.J = 6.0 Hz), 3.05 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.02 (s, 3H); [α]25 D-13.0° (c = 1.00, EtOH)。さらに４８０ｍｇの９を濾液から白色の結晶固体として単離した。
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）からの別の経路。フットボール型スターラー・バーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、（１７）（２．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（１５ｍｌ）と、水（１５ｍｌ）とを加えた後、１２Ｎの塩酸（０．８４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて激しく攪拌したところ、１５分以内に二相の透明溶液が形成された。反応物を４５分間攪拌し、下側の有機層を廃棄した。塩化メチレン（１５ｍｌ）を追加して水層を洗浄し、廃棄した。塩化メチレン（１５ｍｌ）を水層に加え、反応物を氷槽にて攪拌しながら、この二相溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム（約４．５ｍｌ）でｐＨ７に中和した。反応フラスコから氷槽を取り除き、無水酢酸（１．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌させた溶液に一度に加えた。この混合物を室温にて１０分間攪拌し、２Ｎの水酸化ナトリウム（約５ｍｌ）でｐＨ７に中和した。有機層を分離し、塩化メチレンを追加して水層を抽出した（２×１５ｍｌ）。一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、固体を得た。この固体を酢酸エチル（３５ｍｌの還流中のＥｔＯＡｃに溶解させ、容量が２０ｍｌになるまで還流）から再結晶した。結晶を周囲温度まで冷まし、３０分後、氷槽にて冷却した。９の白色の結晶を濾過により回収し、室温にて真空乾燥させた（１．１ｇ、６５％）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１）で単一、ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ５．７１分 ｍ／ｅ ３３８。1H NMR ( 500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, J = 2.6 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 9 Hz), 6.1 (bt, 1H, J = 6.1 Hz), 4.8 (m, 1H), 4.0 (t, 1H.J = 8.9 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.75 ( dd, 1H, J = 9.1 Hz, 6.8 Hz), 3.70 (ddd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 5.9 Hz, J = 3.1 Hz), 3.62 (dt, 1H, J = 14.7.J = 6.0 Hz), 3.05 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.02 (s, 3H); [α]25 D-13.0° (c = 1.00, EtOH)。さらに４８０ｍｇの９を濾液から白色の結晶固体として単離した。
[実施例２５]
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）の合成のスケールアップ。オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの三首丸底フラスコに、水（４２５ｍｌ）と、１２Ｎの塩酸（３４ｍｌ、４０８ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（３４０ｍｌ）と、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）（８５ｇ、２０３．４ｍｍｏｌ）とを加え、塩化メチレン（８５ｍｌ）中ですすいだ。この混合物を室温にて激しく攪拌したところ、３０分以内に二相の透明で均質な溶液が形成された。反応物を１時間攪拌し、橙黄色をした下側の有機層を廃棄した。塩化メチレン（２００ｍｌ）を追加してレモンイエローの水層を洗浄し、塩化メチレンを廃棄した。塩化メチレン（４２５ｍｌ）を水層に加え、この二相溶液を２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、氷槽にて冷却し、反応物を氷槽にて攪拌しながら、氷冷した６ＮのＮａＯＨ（約４５ｍｌ）で約ｐＨ７に中和した。反応物の色が黄色から無色に変わり、白色の沈殿物が形成された。反応フラスコから氷槽を取り除き、激しく攪拌させた混合物に無水酢酸（７２ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温にて１時間強く攪拌し、淡黄色の透明な二層溶液を得た。この溶液を氷槽にて冷却し、６Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にした（約ｐＨ９）。下側の有機層を分離し、塩化メチレンを追加して水層を抽出した（３×１００ｍｌ）。一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度２５℃）容量を約４００ｍｌにした。この淡黄色の溶液を結晶化し、白色結晶の厚い塊を得た。これを還流中の酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、スラリーを、攪拌させた還流中の酢酸エチル（８００ｍｌ）溶液（合計容量１６００ｍｌ）に注ぎ、これを容量が１Ｌになるまで還流した。さらに５００ｍｌの高温の酢酸エチルを加え、攪拌しながら還流して容量が１Ｌになるまで濃縮した。再結晶した混合物のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１）で、純粋な生成物であることがわかった。フラスコを室温にて一晩攪拌し、氷槽にて３０分間冷却した後、（９）の白色結晶を濾過により回収し、空気乾燥させ、さらに３５℃で真空乾燥させた（５７．７ｇ、８４％）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１、Ｒｆ＝０．５４）で単一、ＬＣＭＳ（方法Ｂ）５．７１分 ｍ／ｅ ３３８。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前の段落で説明した生成物の場合と同一；［α］２５ Ｄ−１３．６°（ｃ＝１．００、ＥｔＯＨ）。キラルクロマトグラフィ：保持時間１２．９７分（１００％）＞９８％ｅｅ）（ｍ／ｅ ３３８）のクロマトグラムで、検出できないレベルのＲエナンチオマーが示されたが、その保持時間は１４．４４分である）。
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）の合成のスケールアップ。オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの三首丸底フラスコに、水（４２５ｍｌ）と、１２Ｎの塩酸（３４ｍｌ、４０８ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（３４０ｍｌ）と、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）（８５ｇ、２０３．４ｍｍｏｌ）とを加え、塩化メチレン（８５ｍｌ）中ですすいだ。この混合物を室温にて激しく攪拌したところ、３０分以内に二相の透明で均質な溶液が形成された。反応物を１時間攪拌し、橙黄色をした下側の有機層を廃棄した。塩化メチレン（２００ｍｌ）を追加してレモンイエローの水層を洗浄し、塩化メチレンを廃棄した。塩化メチレン（４２５ｍｌ）を水層に加え、この二相溶液を２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、氷槽にて冷却し、反応物を氷槽にて攪拌しながら、氷冷した６ＮのＮａＯＨ（約４５ｍｌ）で約ｐＨ７に中和した。反応物の色が黄色から無色に変わり、白色の沈殿物が形成された。反応フラスコから氷槽を取り除き、激しく攪拌させた混合物に無水酢酸（７２ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温にて１時間強く攪拌し、淡黄色の透明な二層溶液を得た。この溶液を氷槽にて冷却し、６Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にした（約ｐＨ９）。下側の有機層を分離し、塩化メチレンを追加して水層を抽出した（３×１００ｍｌ）。一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度２５℃）容量を約４００ｍｌにした。この淡黄色の溶液を結晶化し、白色結晶の厚い塊を得た。これを還流中の酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、スラリーを、攪拌させた還流中の酢酸エチル（８００ｍｌ）溶液（合計容量１６００ｍｌ）に注ぎ、これを容量が１Ｌになるまで還流した。さらに５００ｍｌの高温の酢酸エチルを加え、攪拌しながら還流して容量が１Ｌになるまで濃縮した。再結晶した混合物のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１）で、純粋な生成物であることがわかった。フラスコを室温にて一晩攪拌し、氷槽にて３０分間冷却した後、（９）の白色結晶を濾過により回収し、空気乾燥させ、さらに３５℃で真空乾燥させた（５７．７ｇ、８４％）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１、Ｒｆ＝０．５４）で単一、ＬＣＭＳ（方法Ｂ）５．７１分 ｍ／ｅ ３３８。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、前の段落で説明した生成物の場合と同一；［α］２５ Ｄ−１３．６°（ｃ＝１．００、ＥｔＯＨ）。キラルクロマトグラフィ：保持時間１２．９７分（１００％）＞９８％ｅｅ）（ｍ／ｅ ３３８）のクロマトグラムで、検出できないレベルのＲエナンチオマーが示されたが、その保持時間は１４．４４分である）。
[実施例２６]
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）の合成のスケールアップ。別の手順。オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの三首丸底フラスコに、水（５００ｍｌ）と、１２Ｎの塩酸（４０ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（４００ｍｌ）と、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）（１００ｇ、２３９ｍｍｏｌ）とを加え、塩化メチレン（１００ｍｌ）中ですすいだ。この混合物を室温にて激しく攪拌したところ、３０分以内に二相の透明で均質な溶液が形成された。反応物を１時間攪拌し、橙黄色をした下側の有機層を廃棄した。塩化メチレン（２５０ｍｌ）を追加してレモンイエローの水層を洗浄し、塩化メチレンを廃棄した。塩化メチレン（５００ｍｌ）を水層に加え、この二相溶液を２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、氷槽にて冷却し、反応物を氷槽にて攪拌しながら、氷冷した６ＮのＮａＯＨ（約５０ｍｌ）で約ｐＨ７に中和した。反応物の色が黄色から無色に変わり、白色の沈殿物が形成された。攪拌を継続しながら、これを溶液に戻した。反応フラスコから氷槽を取り除き、激しく攪拌させた混合物に無水酢酸（７２ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温にて１５分間攪拌し、氷槽にて冷却し、６Ｎの水酸化ナトリウム（約３５０ｍｌ）で塩基性にした（約ｐＨ９）。下側の有機層を分離し、塩化メチレンを追加して水層を抽出した（３×１５０ｍｌ）。一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度２５℃）容量を約４００ｍｌにした。この淡黄色の溶液を、酢酸エチル（８００ｍｌ）の攪拌させた還流中の溶液にゆっくりと加え、容量が８００ｍｌになるまで還流した。高温の酢酸エチルを容量が１８００ｍｌになるまで加え、乳状の溶液をセライトで処理し（発泡しないように注意）、濾過し、攪拌しながら還流して容量が１１００ｍｌになるまで濃縮した。容量が約１２５０ｍｌの時点で、還流中の溶液で結晶が形成されはじめた。フラスコを室温にて一晩攪拌し、氷槽にて３０分間冷却した後、（９）の白色結晶を濾過により回収し、空気乾燥させ、室温にて真空乾燥させた（６２．１ｇ、７７％）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１、Ｒｆ＝０．５４）で単一、ＬＣＭＳ（方法Ｂ）５．７１分 ｍ／ｅ ３３８。この化合物に対する分析データおよびスペクトルデータは、先に本明細書にて説明したものと同一であった。
（Ｓ）−Ｎ−［｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリニル）フェニル］−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミド：リネゾリド（９）の合成のスケールアップ。別の手順。オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの三首丸底フラスコに、水（５００ｍｌ）と、１２Ｎの塩酸（４０ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（４００ｍｌ）と、（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７）（１００ｇ、２３９ｍｍｏｌ）とを加え、塩化メチレン（１００ｍｌ）中ですすいだ。この混合物を室温にて激しく攪拌したところ、３０分以内に二相の透明で均質な溶液が形成された。反応物を１時間攪拌し、橙黄色をした下側の有機層を廃棄した。塩化メチレン（２５０ｍｌ）を追加してレモンイエローの水層を洗浄し、塩化メチレンを廃棄した。塩化メチレン（５００ｍｌ）を水層に加え、この二相溶液を２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、氷槽にて冷却し、反応物を氷槽にて攪拌しながら、氷冷した６ＮのＮａＯＨ（約５０ｍｌ）で約ｐＨ７に中和した。反応物の色が黄色から無色に変わり、白色の沈殿物が形成された。攪拌を継続しながら、これを溶液に戻した。反応フラスコから氷槽を取り除き、激しく攪拌させた混合物に無水酢酸（７２ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温にて１５分間攪拌し、氷槽にて冷却し、６Ｎの水酸化ナトリウム（約３５０ｍｌ）で塩基性にした（約ｐＨ９）。下側の有機層を分離し、塩化メチレンを追加して水層を抽出した（３×１５０ｍｌ）。一つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度２５℃）容量を約４００ｍｌにした。この淡黄色の溶液を、酢酸エチル（８００ｍｌ）の攪拌させた還流中の溶液にゆっくりと加え、容量が８００ｍｌになるまで還流した。高温の酢酸エチルを容量が１８００ｍｌになるまで加え、乳状の溶液をセライトで処理し（発泡しないように注意）、濾過し、攪拌しながら還流して容量が１１００ｍｌになるまで濃縮した。容量が約１２５０ｍｌの時点で、還流中の溶液で結晶が形成されはじめた。フラスコを室温にて一晩攪拌し、氷槽にて３０分間冷却した後、（９）の白色結晶を濾過により回収し、空気乾燥させ、室温にて真空乾燥させた（６２．１ｇ、７７％）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１、Ｒｆ＝０．５４）で単一、ＬＣＭＳ（方法Ｂ）５．７１分 ｍ／ｅ ３３８。この化合物に対する分析データおよびスペクトルデータは、先に本明細書にて説明したものと同一であった。
[実施例２７]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）。４−クロロベンズアルデヒド（７．８５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（５ｇ、８６ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５ｇ、４．２５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）（TCI America、ロット：AZR7B、最低９８％純度）を加え、この無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温で一晩放置した。反応溶液を塩化メチレン（１５０ｍｌ）およびブライン（１２５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（７５ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、水分がなくなるまで蒸発させて、無色の油を得た。これをヘキサン（９．０ｇ、７２％）から結晶化させた。ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ ２３２）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）。４−クロロベンズアルデヒド（７．８５ｇ、５６ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（５ｇ、８６ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５ｇ、４．２５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）（TCI America、ロット：AZR7B、最低９８％純度）を加え、この無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温で一晩放置した。反応溶液を塩化メチレン（１５０ｍｌ）およびブライン（１２５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（７５ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、水分がなくなるまで蒸発させて、無色の油を得た。これをヘキサン（９．０ｇ、７２％）から結晶化させた。ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ ２３２）。
[実施例２８]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）。別の手順。４−クロロベンズアルデヒド（１５．７グラム １１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１０ｇ、８．５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、この無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温で一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色の結晶固体を得た。（前に実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた）。結晶をヘキサン（３０ｍｌ）で処理し、−１５℃で一晩冷却し、濾過により回収し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブンで３時間、乾燥させた（１９．５ｇ、７５％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz) ), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ ２３２）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）。別の手順。４−クロロベンズアルデヒド（１５．７グラム １１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１０ｇ、８．５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、この無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温で一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１００ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色の結晶固体を得た。（前に実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた）。結晶をヘキサン（３０ｍｌ）で処理し、−１５℃で一晩冷却し、濾過により回収し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブンで３時間、乾燥させた（１９．５ｇ、７５％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz) ), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ ２３２）。
[実施例２９]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）合成のスケールアップ。４−クロロベンズアルデヒド（１５７ｇ １．１２ｍｏｌ）と、エタノール（５００ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｇ、１．７２ｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた２Ｌの丸底フラスコに加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１００ｇ、８５ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、この無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温にて一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１Ｌ）およびブライン（７００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色の結晶固体を得た。（注：前に少量で実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた）。結晶をヘキサン（２００ｍｌ））で処理し、氷槽にて冷却し、濾過により回収し、５０ｍｌの冷（−２０℃）ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブンで３時間、乾燥させた（１６５ｇ、６６％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ ２３２）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）合成のスケールアップ。４−クロロベンズアルデヒド（１５７ｇ １．１２ｍｏｌ）と、エタノール（５００ｍｌ）と、濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｇ、１．７２ｍｏｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた２Ｌの丸底フラスコに加えた。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１００ｇ、８５ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）を加え、この無色の反応溶液を攪拌しながら４０℃（槽の温度）で６時間加熱し、室温にて一晩放置した。反応溶液のＧＣＭＳ分析を実施したところ、完全な反応であることが示された。反応溶液を塩化メチレン（１Ｌ）およびブライン（７００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色の結晶固体を得た。（注：前に少量で実施したときは、最初に油として単離し、これに結晶核を入れた）。結晶をヘキサン（２００ｍｌ））で処理し、氷槽にて冷却し、濾過により回収し、５０ｍｌの冷（−２０℃）ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた後、室温にて真空オーブンで３時間、乾燥させた（１６５ｇ、６６％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間１０．０３分（ｍ／ｅ ２３２）。
[実施例３０]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）（８．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）と、reagent gradeのメタノール（２５０ｍｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、エポキシドに完全に変換されたことがわかった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ３ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。保持時間８．９５分、ｍ／ｅ １９４。無色の反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（３×７５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度４５℃）無色の油を得た（６．９ｇ、９２％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 3.5 Hz, J = 1.6 Hz), 3.55 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz, J = 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９５分（ｍ／ｅ １９４）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）（８．９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）と、reagent gradeのメタノール（２５０ｍｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）とを、フットボール型スターラーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、エポキシドに完全に変換されたことがわかった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ３ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。保持時間８．９５分、ｍ／ｅ １９４。無色の反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（３×７５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度４５℃）無色の油を得た（６．９ｇ、９２％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 3.5 Hz, J = 1.6 Hz), 3.55 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz, J = 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９５分（ｍ／ｅ １９４）。
[実施例３１]
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）の合成のスケールアップ。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）（１６３ｇ、０．７ｍｏｌ）と、reagent gradeのメタノール（１．５Ｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（１９３ｇ、１．４ｍｏｌ）とを、オーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三首丸底フラスコに加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、エポキシドに完全に変換されたことがわかった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ３ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。無色の反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ブライン（８００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（４×２００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度４５℃）無色の油を得た（１３６ｇ、定量）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 3.5 Hz, J = 1.6 Hz), 3.55 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz, J = 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９８分（ｍ／ｅ １９４）。
（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−４−クロロベンジリデン−１−（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１６）の合成のスケールアップ。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−１−（４−クロロベンジリデンアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１８）（１６３ｇ、０．７ｍｏｌ）と、reagent gradeのメタノール（１．５Ｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（１９３ｇ、１．４ｍｏｌ）とを、オーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三首丸底フラスコに加えた。反応混合物を強く攪拌した。２時間後、ＧＣＭＳによって、エポキシドに完全に変換されたことがわかった（少量のアリコートを反応物から取り出し、等量のＣＨ３ＣＮで希釈し、綿プラグを含む使い捨てピペットで濾過した）。無色の反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ブライン（８００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（４×２００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（槽の温度４５℃）無色の油を得た（１３６ｇ、定量）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 3.5 Hz, J = 1.6 Hz), 3.55 (ddd, 1H, J = 13 Hz, J = 6.1 Hz, J = 1.3 Hz), 3.25 (br ddd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 3.5Hz, J = 2.8 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 5 Jz, J = 2.6 Hz), 2.77 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 4.1 Hz)；ＧＣＭＳ保持時間８．９８分（ｍ／ｅ １９４）。
[実施例３２]
（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン。無水ＬｉＢｒ（３４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（９８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）とを、１２５ｍｌのサイドアーム付き滴下漏斗と、アルゴンガス注入用バルブを頂部に備える還流冷却器と、フットボール型スターラー・バーとを有する、ｏ−キシレン（６５ｍｌ）の入った２５０ｍｌの三首丸底フラスコに、すみやかに加えた。混合物を攪拌しながら３０分間還流し、数ミリリットルのキシレンを留去することで、ＬｉＢｒを溶解させた。新たに調製した３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアネート（１４．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（６ｇ、５．０ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）をｏ−キシレン（３５ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗に入れ、油槽から取り出したばかりの反応物に、反応物が再び還流されはじめる速度で攪拌しながら加えた。追加終了後、淡い桃色−褐色の反応物（少量の不溶性物質を含有する）を油槽に戻し、さらに４５分間還流加熱し、室温まで冷却し、ひだ折り濾紙で濾過して滴下漏斗に入れた。ヘキサン（５００ｍｌ）の攪拌させた溶液に、淡い褐色の溶液をゆっくりとした流れで加えた。得られた沈殿物は半固体になり、これを室温にて一晩攪拌すると、オフホワイトの結晶固体として固化した。この固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた（１５．９ｇ、７７％）。９５％エタノール（１５０ｍｌ）から再結晶したところ、５５℃で真空乾燥後に淡い桃色の結晶固体（１２．８５ｇ、６２％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間８．１６分（８５．３％）（ｍ／ｅ ３１５、ＭＨ＋）、８．４２分（１４．７％）（ブロモメチル類縁体でｍ／ｅ ３６１、ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 14.3 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.13 (t, 1H, J = 4.25 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 5.65 Hz, J = 9.1 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, J = 11.65 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, J = 11.65), 3.06 (t, 4H, J = 4.6 Hz)。
（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン。無水ＬｉＢｒ（３４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、トリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド（９８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）とを、１２５ｍｌのサイドアーム付き滴下漏斗と、アルゴンガス注入用バルブを頂部に備える還流冷却器と、フットボール型スターラー・バーとを有する、ｏ−キシレン（６５ｍｌ）の入った２５０ｍｌの三首丸底フラスコに、すみやかに加えた。混合物を攪拌しながら３０分間還流し、数ミリリットルのキシレンを留去することで、ＬｉＢｒを溶解させた。新たに調製した３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアネート（１４．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（６ｇ、５．０ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）（Atlantic SciTech Group, Inc）（純度９８％）をｏ−キシレン（３５ｍｌ）に入れた溶液を、滴下漏斗に入れ、油槽から取り出したばかりの反応物に、反応物が再び還流されはじめる速度で攪拌しながら加えた。追加終了後、淡い桃色−褐色の反応物（少量の不溶性物質を含有する）を油槽に戻し、さらに４５分間還流加熱し、室温まで冷却し、ひだ折り濾紙で濾過して滴下漏斗に入れた。ヘキサン（５００ｍｌ）の攪拌させた溶液に、淡い褐色の溶液をゆっくりとした流れで加えた。得られた沈殿物は半固体になり、これを室温にて一晩攪拌すると、オフホワイトの結晶固体として固化した。この固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた（１５．９ｇ、７７％）。９５％エタノール（１５０ｍｌ）から再結晶したところ、５５℃で真空乾燥後に淡い桃色の結晶固体（１２．８５ｇ、６２％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間８．１６分（８５．３％）（ｍ／ｅ ３１５、ＭＨ＋）、８．４２分（１４．７％）（ブロモメチル類縁体でｍ／ｅ ３６１、ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 14.3 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.13 (t, 1H, J = 4.25 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 5.65 Hz, J = 9.1 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, J = 11.65 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, J = 11.65), 3.06 (t, 4H, J = 4.6 Hz)。
[実施例３３]
（Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン。（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン（９．８８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコで、アルゴン下にて一つにし、油槽にて９０℃で１５時間加熱した。淡い桃色の反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で希釈した。下側の有機層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡い色の油を得た。この油をエタノール（７５ｍｌ）で希釈したところ、白色結晶の塊が形成された。この結晶を氷槽にて冷却し、濾過により回収し、冷エタノールで洗浄して、真空オーブンにて５０℃で乾燥後に表題のアジド７．９７ｇ（８２％）を得た。ＬＣＭＳ：保持時間８．１５分（１００％）（ｍ／ｅ ３２２、ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 14.3 Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = 0.7 Hz, J = 2.6 Hz, J = 8.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 9.0Hz), 4.77 (m, 1H), 4.05 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 6.2 Hz, J = 8.9 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, J = 13.2 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, J = 13.2 Hz), 3.06 (t, 4H, J = 4.7 Hz)。
（Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン。（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン（９．８８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）とを、フットボール型スターラー・バーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコで、アルゴン下にて一つにし、油槽にて９０℃で１５時間加熱した。淡い桃色の反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で希釈した。下側の有機層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を追加して水層を抽出した。一つにした有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡い色の油を得た。この油をエタノール（７５ｍｌ）で希釈したところ、白色結晶の塊が形成された。この結晶を氷槽にて冷却し、濾過により回収し、冷エタノールで洗浄して、真空オーブンにて５０℃で乾燥後に表題のアジド７．９７ｇ（８２％）を得た。ＬＣＭＳ：保持時間８．１５分（１００％）（ｍ／ｅ ３２２、ＭＨ＋）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 14.3 Hz), 7.13 (ddd, 1H, J = 0.7 Hz, J = 2.6 Hz, J = 8.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 9.0Hz), 4.77 (m, 1H), 4.05 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 6.2 Hz, J = 8.9 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, J = 13.2 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, J = 13.2 Hz), 3.06 (t, 4H, J = 4.7 Hz)。
[実施例３４]
（Ｒ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミドすなわち、（Ｒ）−リネゾリド。（Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン（７．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と、チオ乳酸（２０ｍｌ）とを、スターラー・バーを備え、ガラス製ストッパーを取り付けた１００ｍｌの丸底フラスコで一つにし、得られた淡黄色の溶液を室温にて１５時間攪拌した。白色の沈殿物を含有する反応混合物を、５０℃の水槽で温め、溶媒が除去されるまで、攪拌しながら反応混合物に窒素流を吹き込んだ。白色の沈殿物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理し、この混合物を還流するまで加熱し、還流中のヘキサンを等量加えた。結晶混合物を氷槽にて冷却し、白色固体を濾過により回収し、冷酢酸エチル：ヘキサン（１：１）（６．５グラム、７９％）で洗浄した。還流中の酢酸エチル（１７５ｍｌ）に溶解させることで再結晶し、容量が７５ｍｌになるまで攪拌しながら還流した。容量約１５０ｍｌの時点で、白色の結晶が形成されはじめた。結晶混合物を氷槽にて冷却し、艶のある桃色の結晶を濾過により回収し、真空オーブンにて５０℃で乾燥後、冷酢酸エチル−ヘキサン（１：１）（５．４ｇ、６６％）で洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, J = 2.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.08 (t, 1H.J = 9.0 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.70 ( dd, 1H, J = 10.6 Hz, 6.4 Hz), 3.40 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 2.96 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 1.83 (s, 3H)。キラルクロマトグラフィ：保持時間１３．２分（５％）（（Ｓ）−リネゾリドでｍ／ｅ ３３８、ＭＨ＋）、１４．０５分（９５％）（（Ｒ）−リネゾリドでｍ／ｅ ３３８、ＭＨ＋）、ｅｅ９０％。キラルクロマトグラフィについては、以下のようにして実施した。カラム：Chiralcel OJ（ロット番号１６８−０５３−４０６１５）（Daicel Chemical Indust.）２５０×４．６ｍｍのセルロース−トリス（４−メチルベンゾエート）、１０ｕｍのシリカゲルでコート；溶媒ＡおよびＢについては、上記の「概要」の実施例で説明してある。方法：時間０分：２０％ Ｂ、時間６０分 １００％Ｂ、グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。
（Ｒ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジル］メチル］アセトアミドすなわち、（Ｒ）−リネゾリド。（Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキサゾリノン（７．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と、チオ乳酸（２０ｍｌ）とを、スターラー・バーを備え、ガラス製ストッパーを取り付けた１００ｍｌの丸底フラスコで一つにし、得られた淡黄色の溶液を室温にて１５時間攪拌した。白色の沈殿物を含有する反応混合物を、５０℃の水槽で温め、溶媒が除去されるまで、攪拌しながら反応混合物に窒素流を吹き込んだ。白色の沈殿物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理し、この混合物を還流するまで加熱し、還流中のヘキサンを等量加えた。結晶混合物を氷槽にて冷却し、白色固体を濾過により回収し、冷酢酸エチル：ヘキサン（１：１）（６．５グラム、７９％）で洗浄した。還流中の酢酸エチル（１７５ｍｌ）に溶解させることで再結晶し、容量が７５ｍｌになるまで攪拌しながら還流した。容量約１５０ｍｌの時点で、白色の結晶が形成されはじめた。結晶混合物を氷槽にて冷却し、艶のある桃色の結晶を濾過により回収し、真空オーブンにて５０℃で乾燥後、冷酢酸エチル−ヘキサン（１：１）（５．４ｇ、６６％）で洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, J = 2.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.08 (t, 1H.J = 9.0 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.70 ( dd, 1H, J = 10.6 Hz, 6.4 Hz), 3.40 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 2.96 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 1.83 (s, 3H)。キラルクロマトグラフィ：保持時間１３．２分（５％）（（Ｓ）−リネゾリドでｍ／ｅ ３３８、ＭＨ＋）、１４．０５分（９５％）（（Ｒ）−リネゾリドでｍ／ｅ ３３８、ＭＨ＋）、ｅｅ９０％。キラルクロマトグラフィについては、以下のようにして実施した。カラム：Chiralcel OJ（ロット番号１６８−０５３−４０６１５）（Daicel Chemical Indust.）２５０×４．６ｍｍのセルロース−トリス（４−メチルベンゾエート）、１０ｕｍのシリカゲルでコート；溶媒ＡおよびＢについては、上記の「概要」の実施例で説明してある。方法：時間０分：２０％ Ｂ、時間６０分 １００％Ｂ、グラジエント溶出流速１．００ｍｌ／分。
（Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジル］メチルアミン塩酸塩モノアルコキシド。（Ｓ）−（Ｅ，Ｚ）−５−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１７グラム、４０．４５ｍｍｏｌ）を、フットボール型スターラー・バーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコで、塩化メチレン（８５ｍｌ）、水（８５ｍｌ）、１２ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）の二相溶液に加えた。反応混合物を室温にてすみやかに攪拌し、二相溶液を形成した。３０分後、有機層を分離し、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で水層を抽出した。１０％ＮａＯＨ水溶液で水層をｐＨ８〜９まで塩基性にし、氷槽にて冷却して白色結晶を得た。この結晶を濾過により回収し、冷水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。結晶をブフナー漏斗で数分間空気乾燥させ、１０ＮのエタノールＨＣｌ（１０ｍｌ）を含有するエタノール（７００ｍｌ）に溶解することで塩酸塩に変換し、２００ｍｌまで還流し、白色結晶の塊を得た。この結晶を氷槽にて冷却し、濾過により回収し、真空オーブンにて５０℃で乾燥後に冷エタノール（１２．０グラム、８９．５％）で洗浄した。ＬＣＭＳ：保持時間４．６９分（１００％）ｍ／ｅ ２９６（ＭＨ＋）、６１３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br s, 3), 7.49 (dd, 1H, J = 2.55 Hz, J = 14.95 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 9.1), 4.94 (m, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 9.15 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, J = 9.23 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.70 (br s, 6H), 3.44 (1EtOH CH2, 2H, 7.0 Hz), 3.23 (m, 2H), 2.97 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 1.05 (1EtOH CH3, 3H, J = 7.0Hz)。
[実施例３６]
酢酸エチルおよびヘキサンからのリネゾリド（９）の再結晶化。Brickner, S. J., et al, J. Med. Chem., 1996, 39、673-679に記載されているものと同様の手順で、リネゾリドを再結晶した。よって、リネゾリド（１．０５ｇ）を還流中の酢酸エチルに溶解（沸騰棒を利用）（２５ｍｌ）（均質な無色透明の溶液を得るにはこの量の溶媒が必要）し、還流中のヘキサン（１２ｍｌ）を一度に加えて、透明でおだやかに沸騰している溶液を得た。３０秒以内に、還流中の溶液中で艶のある白色結晶が形成されはじめた。混合物を攪拌したところ、エルレンマイヤーフラスコに、約１〜２分で白色で綿毛のような結晶が充填された。フラスコを放置し、３０分かけてゆっくりと室温まで冷ました。結晶を濾過により回収し、室温の酢酸エチル：ヘキサン（１：１）（１０ｍｌ）で洗浄し、ブフナー漏斗で１５分間空気乾燥させた後、真空オーブンにて３５℃で１．５時間乾燥させた（０．９６ｇ）。
酢酸エチルおよびヘキサンからのリネゾリド（９）の再結晶化。Brickner, S. J., et al, J. Med. Chem., 1996, 39、673-679に記載されているものと同様の手順で、リネゾリドを再結晶した。よって、リネゾリド（１．０５ｇ）を還流中の酢酸エチルに溶解（沸騰棒を利用）（２５ｍｌ）（均質な無色透明の溶液を得るにはこの量の溶媒が必要）し、還流中のヘキサン（１２ｍｌ）を一度に加えて、透明でおだやかに沸騰している溶液を得た。３０秒以内に、還流中の溶液中で艶のある白色結晶が形成されはじめた。混合物を攪拌したところ、エルレンマイヤーフラスコに、約１〜２分で白色で綿毛のような結晶が充填された。フラスコを放置し、３０分かけてゆっくりと室温まで冷ました。結晶を濾過により回収し、室温の酢酸エチル：ヘキサン（１：１）（１０ｍｌ）で洗浄し、ブフナー漏斗で１５分間空気乾燥させた後、真空オーブンにて３５℃で１．５時間乾燥させた（０．９６ｇ）。
以下の刊行物ならびに本明細書に引用した追加の刊行物の全体を、本明細書に援用する。
CN101220001．
Heteroatom Chem 2008, 19, 316-9．
Tetrahedron Letters 2008, 49, 3060-62．
WO 200711684．
Tetrahedron Letters 2006, 47, 6799-680．
WO 2006091848．
WO 2006091731．
IN 2001MA00519．
WO 2006008754．
WO 2005099353．
Tetrahedron Letters 1999, 40, 4855-6．
WO 9924393．
Fujisaki, F.; Abe, N.; Sumoto, K.Heterocycles 2008, 75, 1681-1694．
Sridhar, R.; Perumal,P. T. Syn. Comm. 2003, 33, 607-611．
Brickner, S. J., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 673-679．
Maccaroni, E., et al., Inter. J. Pharmaceutics, 2008, 351, 144-151．
WO 2001057035．
Heteroatom Chem 2008, 19, 316-9．
Tetrahedron Letters 2008, 49, 3060-62．
WO 200711684．
Tetrahedron Letters 2006, 47, 6799-680．
WO 2006091848．
WO 2006091731．
IN 2001MA00519．
WO 2006008754．
WO 2005099353．
Tetrahedron Letters 1999, 40, 4855-6．
WO 9924393．
Fujisaki, F.; Abe, N.; Sumoto, K.Heterocycles 2008, 75, 1681-1694．
Sridhar, R.; Perumal,P. T. Syn. Comm. 2003, 33, 607-611．
Brickner, S. J., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 673-679．
Maccaroni, E., et al., Inter. J. Pharmaceutics, 2008, 351, 144-151．
WO 2001057035．
Claims (37)
- リネゾリドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）４−クロロニトロベンゼンとフッ素とを混合し、３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを調製する工程、
（ｂ）３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンとモルホリンとを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンまたはその塩を調製する工程、
（ｃ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）ニトロベンゼンと還元剤とを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンまたはその塩を調製する工程、
（ｄ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンとアシル化剤とを混合し、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートを調製する工程、
（ｅ）３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートと式
で表されるオキシランとを混合し、式
（式中、ＲＡは、ハロまたは保護されたアミノ基であり、ＲＢは、ハロ、アミノまたは保護されたアミノ基である）で表される化合物またはその塩を調製する工程、および
（ｆ）式
で表される化合物とＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＳＨとを混合し、式
で表される化合物またはその塩を調製すること、
並びにこれらの組み合わせ
からなる群から選択される工程を含む、プロセス。 - 前記３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンは、３，４−ジフルオロニトロベンゼンである、請求項１に記載のプロセス。
- 前記３−フルオロ−４−ハロニトロベンゼンは、４−クロロ−３−フルオロニトロベンゼンである、請求項１に記載のプロセス。
- 前記還元剤は水素ガスである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記アシル化剤はホスゲンまたはホスゲン類縁体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
- 工程（ｅ）を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
- リネゾリドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）３−フルオロ−４−ハロ安息香酸とモルホリンとを混合し、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸またはその塩を調製する工程、
（ｂ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸と活性化剤とを混合し、対応する活性酸を調製する工程、
（ｃ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸の対応する活性酸とアジド塩とを混合し、３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドまたはその塩を調製する工程、
（ｄ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドと式
で表されるオキシランとを混合し、式
（式中、ＲＡは、ハロまたは保護されたアミノ基であり、ＲＢは、ハロ、アミノまたは保護されたアミノ基である）で表される化合物またはその塩を調製する工程、
およびこれらの組み合わせ
からなる群から選択される工程を含む、プロセス。 - 前記３−フルオロ−４−ハロ安息香酸は３，４−ジフルオロ安息香酸である、請求項７に記載のプロセス。
- 前記３−フルオロ−４−ハロ安息香酸は４−クロロ−３−フルオロ安息香酸である、請求項７に記載のプロセス。
- 前記活性化剤は塩素化剤であり、前記活性酸は酸塩化物である、請求項７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記塩素化剤は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載のプロセス。
- 前記塩素化剤は五塩化リンを含む、請求項１０に記載のプロセス。
- 工程（ｂ）と工程（ｃ）とを同時に実施する、請求項７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記活性化剤は塩化ホスホリルであり、前記アジド塩はアジ化ナトリウムである、請求項１３に記載のプロセス。
- 工程（ｄ）を含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記オキシランが、式
で表される化合物である、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。 - 前記オキシランが、式
（式中、Ａｒは任意に置換されたフェニルである）で表される化合物である、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。 - Ａｒはフェニルである、請求項１７に記載のプロセス。
- Ａｒは４−クロロフェニルである、請求項１７に記載のプロセス。
- ＲＢはイミンである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- ＲＢは、ベンジルが任意に置換されているベンジリデンアミノである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- ＲＢは、ベンジリデンアミノ、４−クロロベンジリデンアミノ、４−ブロモベンジリデンアミノまたは２，４−ジクロロベンジリデンアミノである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- ＲＢはベンジリデンアミノである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記アジド塩はアジ化ナトリウムである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
- 式
（式中、Ａｒは任意に置換されたフェニルである）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
式
で表される化合物と塩基とを混合する工程を含む、プロセス。 - 式
（式中、Ａｒは任意に置換されたフェニルである）で表される化合物。 - Ａｒはフェニルである、請求項２５に記載のプロセスまたは請求項２６に記載の化合物。
- Ａｒは４−クロロフェニルである、請求項２５に記載のプロセスまたは請求項２６に記載の化合物。
- ３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）フェニルイソシアネートを調製するためのプロセスであって、３−フルオロ−４−（１−モルホリノ）アニリンとアシル化剤とを混合する工程を含む、プロセス。
- 前記アシル化剤はホスゲンまたはホスゲン類縁体である、請求項２９に記載のプロセス。
- ３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンを調製するためのプロセスであって、４−クロロニトロベンゼンとフッ素とを混合する工程を含む、プロセス。
- 式３−フルオロ−４−クロロニトロベンゼンの化合物。
- ３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドまたはその塩を調製するためのプロセスであって、（ａ）３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）安息香酸と活性化剤とを混合し、対応する活性酸を調製する工程と、（ｂ）この対応する活性酸とアジド塩とを混合する工程とを含む、プロセス。
- 前記活性化剤は塩素化剤であり、前記活性酸は酸塩化物である、請求項３３に記載のプロセス。
- 前記塩素化剤は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項３４に記載のプロセス。
- 前記塩素化剤は五塩化リンを含む、請求項３４に記載のプロセス。
- 式３−フルオロ−４−（モルホリン−１−イル）ベンゾイルアジドの化合物またはその塩。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32989210P | 2010-04-30 | 2010-04-30 | |
| US61/329,892 | 2010-04-30 | ||
| US35985110P | 2010-06-30 | 2010-06-30 | |
| US61/359,851 | 2010-06-30 | ||
| US37557610P | 2010-08-20 | 2010-08-20 | |
| US61/375,576 | 2010-08-20 | ||
| US38953410P | 2010-10-04 | 2010-10-04 | |
| US61/389,534 | 2010-10-04 | ||
| US42144210P | 2010-12-09 | 2010-12-09 | |
| US61/421,442 | 2010-12-09 | ||
| PCT/US2011/034278 WO2011137222A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | Processes for preparing linezolid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013525454A true JP2013525454A (ja) | 2013-06-20 |
| JP2013525454A5 JP2013525454A5 (ja) | 2014-06-19 |
| JP5865898B2 JP5865898B2 (ja) | 2016-02-17 |
Family
ID=44861911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013508243A Expired - Fee Related JP5865898B2 (ja) | 2010-04-30 | 2011-04-28 | リネゾリドを調製するためのプロセス |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9206141B2 (ja) |
| EP (2) | EP2563781B1 (ja) |
| JP (1) | JP5865898B2 (ja) |
| KR (1) | KR20130108975A (ja) |
| CN (1) | CN103025730A (ja) |
| AU (1) | AU2011245302A1 (ja) |
| BR (1) | BR112012027901A2 (ja) |
| CA (1) | CA2798101A1 (ja) |
| IL (1) | IL222770A0 (ja) |
| MX (1) | MX2012012627A (ja) |
| RU (1) | RU2012151303A (ja) |
| SG (1) | SG185103A1 (ja) |
| TW (1) | TWI535715B (ja) |
| WO (1) | WO2011137222A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201208382B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9206141B2 (en) * | 2010-04-30 | 2015-12-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes for preparing linezolid |
| PT2595968E (pt) * | 2011-02-24 | 2015-12-31 | Lee Pharma Ltd | Novo processo de preparação de linezolide e seus novos intermediários |
| WO2013072923A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of crystalline linezolid |
| CN103254148B (zh) * | 2012-02-15 | 2016-04-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利奈唑胺中间体的制备方法 |
| CN103288814B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
| US9562040B2 (en) | 2012-04-06 | 2017-02-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes for preparing Rivaroxaban |
| ITMI20120655A1 (it) * | 2012-04-19 | 2013-10-20 | Bioindustria Lab Italiano M Edicinali Spa | Procedimento per la preparazione di linezolid |
| AR090844A1 (es) * | 2012-04-27 | 2014-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para elaborar derivados de naftiridina |
| CN103626712B (zh) * | 2012-08-23 | 2016-06-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
| WO2014045292A1 (en) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Symed Labs Limited | Improved process for the preparation of linezolid intermediate |
| WO2014170908A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nosch Labs Private Limited | Process for preparation of oxazolidinone derivatives |
| RU2766082C9 (ru) * | 2016-04-21 | 2022-02-22 | Оптимус Драгс Пвт Лтд | Улучшенный процесс получения линезолида |
| CN110194750A (zh) * | 2019-06-19 | 2019-09-03 | 四川美大康华康药业有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及精制方法 |
| CN112159368A (zh) * | 2020-07-07 | 2021-01-01 | 杭州杜易科技有限公司 | 一种利奈唑胺中间体的合成方法 |
| RU2760198C1 (ru) * | 2020-12-16 | 2021-11-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Однореакторный способ получения полупродукта для синтеза линезолида |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH024786A (ja) * | 1988-03-25 | 1990-01-09 | Univ Harvard | 対掌性アゼチジノンエポキシド類 |
| JP2003533518A (ja) * | 2000-05-18 | 2003-11-11 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | モルホリニルベンゼンの新規な合成方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725450A (en) * | 1970-10-05 | 1973-04-03 | Gen Mills Chem Inc | Process for the preparation of isocyanates from acyl azides |
| DE4119611A1 (de) * | 1991-06-14 | 1992-12-17 | Bayer Ag | Mittel zur bekaempfung von schaedlingen auf basis substituierter oxazolidinone, neue substituierte oxazolidinone, deren herstellung und verwendung |
| TW380137B (en) * | 1994-03-04 | 2000-01-21 | Merck & Co Inc | Process for making an epoxide |
| DE19542148A1 (de) | 1995-11-11 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten |
| KR100580408B1 (ko) | 1997-11-07 | 2006-05-16 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 옥사졸리디논의 제조 방법 |
| US6921825B2 (en) | 1998-09-16 | 2005-07-26 | King Pharmaceuticuals Research & Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| AR027261A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
| US6444813B2 (en) * | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
| ES2256318T3 (es) | 2000-10-17 | 2006-07-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Metodos de produccion de compuestos de oxazolidinona. |
| JP4424983B2 (ja) | 2001-06-05 | 2010-03-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | １，４−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物 |
| PL1737850T3 (pl) | 2004-04-19 | 2008-02-29 | Symed Labs Ltd | Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych |
| ATE429423T1 (de) | 2004-07-20 | 2009-05-15 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
| CA2602073A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of linezolid intermediate |
| KR20080032186A (ko) | 2005-07-15 | 2008-04-14 | 시클릭스 코포레이션 | 열가소성 물질에 대한 운반체 및／또는 유동성 개선첨가제로서의 거대고리 폴리에스테르 올리고머 |
| CA2648178A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing linezolid |
| CN101220001A (zh) | 2008-01-25 | 2008-07-16 | 浙江博泰化工有限公司 | 一种利奈唑酮的合成方法 |
| CN101638392B (zh) * | 2009-08-24 | 2012-05-16 | 浙江工业大学 | 一种列奈唑酮的制备方法 |
| US9206141B2 (en) * | 2010-04-30 | 2015-12-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes for preparing linezolid |
-
2011
- 2011-04-28 US US13/695,211 patent/US9206141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-28 EP EP11775554.6A patent/EP2563781B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-28 BR BR112012027901A patent/BR112012027901A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-04-28 SG SG2012080321A patent/SG185103A1/en unknown
- 2011-04-28 RU RU2012151303/04A patent/RU2012151303A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-04-28 CN CN2011800328913A patent/CN103025730A/zh active Pending
- 2011-04-28 JP JP2013508243A patent/JP5865898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-28 WO PCT/US2011/034278 patent/WO2011137222A1/en active Application Filing
- 2011-04-28 AU AU2011245302A patent/AU2011245302A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-28 EP EP14197369.3A patent/EP2899185B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-28 KR KR1020127029523A patent/KR20130108975A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-04-28 CA CA2798101A patent/CA2798101A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-28 MX MX2012012627A patent/MX2012012627A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-29 TW TW100115216A patent/TWI535715B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-30 IL IL222770A patent/IL222770A0/en unknown
- 2012-11-07 ZA ZA2012/08382A patent/ZA201208382B/en unknown
-
2015
- 2015-09-23 US US14/862,841 patent/US9656973B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH024786A (ja) * | 1988-03-25 | 1990-01-09 | Univ Harvard | 対掌性アゼチジノンエポキシド類 |
| JP2003533518A (ja) * | 2000-05-18 | 2003-11-11 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | モルホリニルベンゼンの新規な合成方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| JPN6015008792; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０, 1999, ４８５５-４８５６ * |
| JPN6015008793; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４９, 2008, ３０６０-３０６２ * |
| JPN6015008795; Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．３, 2008, ３１６-３１９ * |
| JPN6015008796; Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ , 2009, ７３９-７４０ * |
| JPN6015008798; ＦＩＮＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．１, 2004, ７０-７１，７５ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG185103A1 (en) | 2012-12-28 |
| TWI535715B (zh) | 2016-06-01 |
| US9656973B2 (en) | 2017-05-23 |
| KR20130108975A (ko) | 2013-10-07 |
| TW201144301A (en) | 2011-12-16 |
| ZA201208382B (en) | 2015-06-24 |
| EP2899185B1 (en) | 2018-01-31 |
| MX2012012627A (es) | 2013-05-09 |
| US9206141B2 (en) | 2015-12-08 |
| EP2563781A4 (en) | 2013-11-06 |
| EP2563781B1 (en) | 2016-10-26 |
| JP5865898B2 (ja) | 2016-02-17 |
| EP2563781A1 (en) | 2013-03-06 |
| BR112012027901A2 (pt) | 2015-09-08 |
| WO2011137222A1 (en) | 2011-11-03 |
| US20160024032A1 (en) | 2016-01-28 |
| AU2011245302A1 (en) | 2012-11-22 |
| US20130053557A1 (en) | 2013-02-28 |
| CN103025730A (zh) | 2013-04-03 |
| RU2012151303A (ru) | 2014-06-10 |
| EP2899185A1 (en) | 2015-07-29 |
| IL222770A0 (en) | 2012-12-31 |
| CA2798101A1 (en) | 2011-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5865898B2 (ja) | リネゾリドを調製するためのプロセス | |
| CN107001260B (zh) | 3-氧基-3-(芳氨基)丙酸酯、其制备方法、以及其在制备吡咯烷酮中的用途 | |
| Tietze et al. | Reactions and syntheses: in the organic chemistry laboratory | |
| AU2011278201B2 (en) | Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties | |
| HRP20041005A2 (en) | Quinoline and isoquinoline derivatives, method forthe production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents | |
| CA3105662C (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EA008801B1 (ru) | Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии | |
| JP2018517693A (ja) | 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物 | |
| US9562040B2 (en) | Processes for preparing Rivaroxaban | |
| KR102261108B1 (ko) | 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법 | |
| CN103804315B (zh) | 一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物的制备方法 | |
| JP4161367B2 (ja) | ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 | |
| Warmerdam et al. | Synthesis of (R)‐and (S)‐5‐(Hydroxymethyl)‐3‐isopropyloxazolidin‐2‐one, intermediates in the preparation of optically active β‐blockers | |
| CN102329280A (zh) | 三氟甲基取代恶唑衍生物及其制备方法 | |
| Ambadkar et al. | Synthesis, characterisation and antimicrobial studies of newly synthesized 2, 4, 5-trisubstituted-1H-imidazole derivatives from 4-methoxybenzil | |
| JP2009529020A (ja) | ４−アミノ−１，５−置換１，５ジヒドロ−イミダゾール−２−オン | |
| CN104860904B (zh) | N-环氧丙基-n-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
| Zhao | Organocatalytic asymmetric domino reactions via N-heterocyclic carbene and bifunctional hydrogen-bonding donor catalysts | |
| CN104370854A (zh) | 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
| EP2098511A1 (en) | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring | |
| WO2001016118A1 (fr) | Procedes pour la preparation de composes d'oxazolidinone optiquement actifs | |
| JP2002241353A (ja) | 光学活性アミン誘導体および合成法 | |
| JP2002030079A (ja) | 光学活性１，２−二置換−２，３−エポキシプロパン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140424 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140424 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150305 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150310 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150609 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150710 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151201 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151228 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5865898 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |