JP2009529020A - 4−アミノ−1,5−置換1,5ジヒドロ−イミダゾール−2−オン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R2は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−N(低級アルキル)2からなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている)、;
R3は、水素または低級アルキルであり;
R4は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであるか(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている)、または低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキルであり;或いは
R3およびR4は、N原子と一緒になって複素環を形成し;
nは、0、1または2である]の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
R1は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R2は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−N(低級アルキル)2からなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R4は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであるか(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている)、または低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキルであり;或いは
nは、0、1または2である]のその互変異性体、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩を含む。
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、または
(−)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−p−トリル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、または
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
(Rac)−4−ベンジルアミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、または
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン、または
(Rac)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヘキシルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
(Rac)−4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである。
a)式II:
b)式R2NH2(III)の第一級アミンを1工程で、シアン化カリウム、式(V):
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程
を含む。
2)濃塩酸の存在下で3−(2−オキソ)−尿素誘導体を環化して、1,5−置換−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン誘導体を形成する。
3)1,5−置換−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン誘導体を臭素化し、
4)続いて、第一級アミンと反応させて、一般構造Iの化合物を形成する。
式VIIIの化合物および式VIIの化合物の懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌して、沈殿物を得て、それを濾別する。沈殿物を定法により処理する。
濃塩酸を式IXの化合物に加えて、室温で懸濁液を形成する。懸濁液が式IIの対応化合物に変換されるまで、反応混合物を1週間撹拌する。
乾燥クロロホルム中の式IIの化合物の溶液に、モレキュラーシーブ(4Å)の存在下で、クロロホルム中の臭素の溶液をシリンジを用いて滴下する。TLCにより臭素化の完了を観察するまで、反応混合物を0℃で撹拌する。次に、シリンジにより式NHR3R4のアミンを加え、反応物を室温に温め、次に約65℃に24時間加熱する。全体を通して、反応を窒素下で実施する。
本明細書中に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、任意の適切な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせにより達成することができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の調製例および実施例に参照として掲げられている。しかしながら、他の同等な分離または単離手順も、当然のことながら、使用しうる。式Iのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離することができる。
式Iの化合物は、例えば、残基R3が脂肪族または芳香族アミン部分のような塩基性基を含んでいる場合には、塩基性であってもよい。そのような場合、式Iの化合物は、対応する酸付加塩に変換しうる。
DMEM完全培地:栄養混合物F−12(Gibco Life-technologies)、ウシ胎仔血清(FBS)5%(Gibco Life-technologies)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(Gibco Life-technologies)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(Gibco Life-technologies)、グルタミン1mM(Gibco Life-technologies)。
mGlyT1b cDNAで安定にトランスフェクトしたFlp−in(商標)−CHO(インビトロジェン(Initrogen)カタログ番号R758−07)細胞。
1日目に、mGlyT−1b cDNAでトランスフェクトした哺乳動物細胞(Flp−in(商標)−CHO)を、96ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全F−12培地に40,000細胞/ウェルの密度でまいた。2日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次いで、細胞を、(i)潜在的競合物質なし、(ii)10mM非放射活性グリシン、(iii)ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に、22℃で20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、50%の作用をもたらす阻害剤の濃度(例えば、50%のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるIC50)を計算するためのデータを生成した。次いで、[3H]−グリシン60nM(11〜16Ci/mmol)および25μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷UBでの洗浄(3回)により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、3時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
項目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式IまたはIAの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.項目1、2、3および4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
項目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式IまたはIAの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.項目1、2および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4および5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の略語を実施例に使用した:
4−ベンジルアミノ−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−1,5−ジフェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−5−フェニル−1−p−トリル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−5−フェネチル−1−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェネチル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−1−ベンジル−4−ベンジルアミノ−5−フェネチル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
4−ベンジルアミノ−5−フェニル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン塩酸塩
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
メタノール(0.6mL)中のベンズアルデヒド(1当量、0.85mmol、94μL)およびベンジルイソシアニド(1当量、0.85mmol、92μL)の溶液に、H2O(0.3mL)中のKOCN(1当量、0.85mmol、68mg)を加え、続いて4−クロロアニリン(1当量、0.85mmol、98mg)およびピリジニウム塩酸塩(1当量、0.85mmol)を加えた。反応物を室温で3日間撹拌し、沈殿物を濾過した。処理し、精製して、(rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(117mg、37%)を琥珀色の固体として得た。δH NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.45-7.10 (14H, m, H 芳香族), 5.54 (1H, s, C5H), 5.35 (1H, br シグナル, NH), 4.71 (1H, dd, J = 14.5, 5.6 Hz, CHAHBPh), 4.52 (1H, dd, J = 14.5, 4.1 Hz, CHAHBPh); m/z (EI) 378.3 (37 %), 377.3 (26), 376.3 (100, M+H+).
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
δH NMR (DMSO, 300 MHz) 8.85 (1H, app t, J = 6.0 Hz, NH), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz, H 芳香族), 7.46-7.25 (11H, m, H 芳香族), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz, H 芳香族), 6.17 (1H, s, CH), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2Ph); m/z (EI) 413.2 (14 %), 412.2 (43), 411.1 ...410.1 (M+H+),M - H 408.1,M+H 410.3
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−エチル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−(4−ベンジルアミノ−2−オキソ−5−フェニル−2,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
(Rac)−4−ベンジルアミノ−5−フェニル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−ニトロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−p−トリル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(4−イソプロピル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−エチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン1
rac−4−ベンジルアミノ−1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac4−ベンジルアミノ−1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−5−フェニル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−5−フェニル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2H−ピラゾール−3−イル)−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピリジン−3−イル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピリジン−4−イル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フラン−2−イル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−チオフェン−2−イル−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン
Rac−4−ベンジルアミノ−1−(4−フルオロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−ベンジルアミノ−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(+)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンおよび(−)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
工程1:1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−イソブチルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン
(Rac)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(メチル−プロピル−アミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−アゼパン−1−イル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヘキシルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−ブチルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
(Rac)−4−(シクロプロピルメチル−アミノ)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−シクロブチルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
rac−4−シクロペンチルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
Rac−1−(4−クロロ−フェニル)−4−イソブチルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
工程1:1−(2−オキソ−フェニル−エチル)尿素の合成
m/z (CI+) 705.2 (22%), 683.5 (35), 364.1 (29), 343.2 (22), 342.2 (100% M+H+)
δHNMR (DMSO, 300 MHz) = 8.22 (1H, m, pos Rb1, NH), 7.54-7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz, pos Ra3,5, H 芳香族), 7.44-7.20 (5H, m, pos Rc, H 芳香族), 7.25-7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz, pos Ra2,6, H 芳香族), 6.01 (1H, s, pos 5, H アルキル), 3.14-2.99 (2H, m, pos Rb2, H アルキル), 1.80-1.76 (1H, m, pos Rb3, H アルキル), 0.75-0.70 (6H, m, pos Rb4,5, Hアルキル)
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−4−イソブチルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン
m/z (CI+) 709.5 (54%), 687.3 (51), 366.1 (49), 345.2 (21), 344.1 (100% M+H+)
δHNMR (DMSO, 300 MHz) = 8.3-8.27 (1H, t, J = 6.0 Hz, pos Rb1, NH), 7.75-7.67 (1H, t,d, J = 7.5, 3.0 Hz, pos Ra2 H 芳香族), 7.41-7.17 (7H, m, H 芳香族), 6.02 (1H, s, pos 5, H アルキル), 3.17-2.95 (2H, dd, pos Rb2, H アルキル), 1.85-1.73 (1H, m, pos Rb3, H アルキル), 0.75-0.70 (6H, m, pos Rb4,5, H アルキル)
Claims (23)
- 一般式I:
[式中、
R1は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R2は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−N(低級アルキル)2からなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R3は、水素または低級アルキルであり;
R4は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであるか(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている)、または低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキルであり;或いは
R3およびR4は、N原子と一緒になって複素環を形成し;
nは、0、1または2である]の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。 - 請求項1に記載の式IA:
[式中、
R1は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲンにより置換されている−O−低級アルキルもしくはモルホリニルからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R2は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであり(ここで、そのような基は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは−N(低級アルキル)2からなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている);
R4は、−(CH2)n−アリールまたは−(CH2)n−ヘテロアリールであるか(ここで、そのような基は、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基により置換されている)、または低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキルであり;或いは
nは、0、1または2である]の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。 - R1がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R2がフェニルであり、R4がベンジルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、または
(−)−4−ベンジルアミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項3に記載の式Iの化合物。 - R1がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R2が低級アルキルにより置換されているフェニルであり、R4がベンジルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−p−トリル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、または
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3,4−ジメチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項5に記載の式Iの化合物。 - R1およびR2がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R4がベンジルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン、または
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項7に記載の式Iの化合物。 - R1がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R2がメトキシにより置換されているフェニルであり、R4がベンジルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
(Rac)−4−ベンジルアミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−(3−メトキシ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項9に記載の式Iの化合物。 - R1がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R2がフェニルであり、R4がハロゲンにより置換されているベンジルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(4−フルオロベンジルアミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項11に記載の式Iの化合物。 - R1がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R2がフェニルであり、R4が低級アルキルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
Rac−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−5−フェニル−1,5−ジヒドロイミダゾール−2−オン、または
(Rac)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ヘキシルアミノ−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項13に記載の式Iの化合物。 - R1がハロゲンにより置換されているフェニルであり、R2がフェニルであり、R4が−CH2−シクロアルキルである、式Iの化合物。
- 化合物が、
(Rac)−4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンである、請求項15に記載の式Iの化合物。 - 請求項17に記載の方法または同等な方法により調製される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の1種以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用の、請求項19に記載の医薬。
- 疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における機能障害、統合失調症、認知症、および認知プロセスが損なわれた他の疾患、注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項20に記載の医薬。
- 精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、および認知プロセスが損なわれた他の疾患、注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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