JP5147688B2 - アポトーシス促進剤 - Google Patents

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Description

本発明は、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質構成員の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物および１以上の抗アポトーシスファミリータンパク質構成員が発現される疾患の治療方法に関するものである。
抗アポトーシスファミリータンパク質構成員は、多くの疾患に関連している。従って、複数の抗アポトーシスファミリータンパク構成員のうちの一つの活性を阻害する化合物が、現在でも治療分野において必要とされている。
従って本発明の１実施形態は、複数の抗アポトーシスファミリータンパク質構成員のうちの一つの活性を阻害する化合物であって、下記式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
Figure 0005147688
式中、
Ａ１は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＳＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１またはＳＯ２Ｒ１であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ３は、パーハロアルキルまたはパーハロアルケニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−アルキル（メチル）またはＣ２−アルケニル（ビニル）であり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個の独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されており；
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−アルケニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されており；
Ｂ１およびＸ１は一体となっており、アルキレンであって、そのそれぞれが未置換であるか（Ｏ）で置換されており、それぞれがＣＨＣＨ、Ｏ、ＮＨもしくはＮ（アルキル）で置き換わっていないか置き換わっている１個のＣＨ２部分を有しており；
Ｄ１は、Ｈ、アルキルまたはフェニルであり；
Ｚ１は、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４であり；
Ｚ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれがＲ６、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６またはＳＯ２Ｒ６で置換されており；
Ｒ６は、フェニル、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、そのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個の独立に選択されるアルキル、スピロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ３は、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれがシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニル（それぞれがＣＨＲ８で置換されている）で置換されており；
Ｒ８は、フェニル、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３で置換されており；
Ｚ４は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがフェニル、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニル（それぞれが、１個もしくは２個のＲ９もしくはＯＲ９で置換されている）で置換されており；
Ｒ９は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが１個もしくは２個の独立に選択されるフェニル、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニル（それぞれが、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３もしくはＲ１１で置換されている）で置換されており；
Ｒ１１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３で置換されている。
別の実施形態は、
Ａ１がＮＯ２であり；
ｎが１、２または３であり；
Ｂ１およびＸ１が一体となっており、アルキレンであり、それぞれが未置換であるか（Ｏ）で置換されており、それぞれがＣＨＣＨ、Ｏ、ＮＨまたはＮ（アルキル）で置き換わっていないか置き換わっている１個のＣＨ２部分を有しており；
Ｄ１が、Ｈ、アルキルまたはフェニルであり；
Ｚ１がＺ２、Ｚ３またはＺ４であり；
Ｚ２が、Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６またはＳＯ２Ｒ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ６が、フェニルまたは複素環アルキルであり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個の独立に選択されるアルキル、スピロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されており；
Ｚ３が、ＣＨＲ８で置換された複素環アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ８が、１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３で置換されたフェニルであり；
Ｚ４が、１個もしくは２個のＲ９もしくはＯＲ９で置換された複素環アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ９が、アルキルまたはアルケニルであり、それらのそれぞれが１個もしくは２個の独立に選択されるフェニル、シクロアルケニルまたは複素環アルケニル（それぞれが、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３もしくはＲ１１で置換されている）で置換されており；
Ｒ１１が、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３で置換されたフェニルである式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、
Ａ１がＮＯ２であり；
ｎが１であり；
Ｂ１およびＸ１が一体となっており、（Ｏ）で置換されてＯで置き換わった１個のＣＨ２部分を有するアルキレンであり；
Ｄ１がアルキルであり；
Ｚ１がＺ２、Ｚ３またはＺ４であり；
Ｚ２が、Ｒ６、ＯＲ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ６が、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個の独立に選択されるアルキル、スピロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されており；
Ｚ３が、ＣＨＲ８で置換されている複素環アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ８が、１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されたフェニルであり；
Ｚ４が、ピペリジニルまたはピペラジニルで置換されたフェニルであり、それらのそれぞれが１個もしくは２個のＲ９またはＯＲ９で置換されており；
Ｒ９が、アルキルまたはアルケニルであり、それらのそれぞれが１個もしくは２個の独立に選択されるフェニル、シクロアルケニルまたは複素環アルケニル（それぞれが、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３もしくはＲ１１で置換されている）で置換されており；
Ｒ１１が、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で置換されたフェニルである式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、
Ａ１がＮＯ２であり；
ｎが１であり；
Ｂ１およびＸ１が一体となっており、（Ｏ）で置換されてＯで置き換わっている１個のＣＨ２部分を有するＣ４−アルキレンであり；
Ｄ１が、Ｃ１−アルキル（メチル）であり；
Ｚ１が、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４であり；
Ｚ２が、Ｒ６、ＯＲ６で置換されたフェニルであり；
Ｒ６が、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−アルキル、Ｃ４−スピロアルキル、Ｆ３Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されており；
Ｚ３が、ＣＨＲ８で置換された複素環アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ８が、ＣＦ３で置換されたフェニルであり；
Ｚ４が、ピペリジニルまたはピペラジニルで置換されたフェニルであり、それらはそれぞれ１個もしくは２個のＲ９もしくはＯＲ９で置換されており；
Ｒ９が、Ｃ１−アルキルまたはＣ２〜Ｃ３−アルケニルであり、それらがそれぞれ１個もしくは２個の独立に選択されるフェニル、Ｃ６〜Ｃ７−シクロアルケニルまたは５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル（それぞれ、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３またはＲ１１で置換されている）で置換されており；
Ｒ１１が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されたフェニルである式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、Ａ１がＮＯ２であり；ｎが１であり；Ｂ１およびＸ１が一体となってＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２であり；Ｄ１がメチルであり；Ｚ１が４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）フェニル、４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−イル）フェニルまたは４′−フルオロ−１，１′−ビフェン−４−イルである式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、Ａ１がＮＯ２であり；ｎが１であり；Ｂ１およびＸ１が一体となってＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２であり；Ｄ１がメチルであり；Ｚ１が、４−（４−メトキシ−４−（（Ｚ）−２−フェニルエテニル）ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル、４−（（１，１′−ビフェン−２−イルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニルまたは４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イル）フェニルである式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、Ａ１がＮＯ２であり；ｎが１であり；Ｂ１およびＸ１が一体となってＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２であり；Ｄ１がメチルであり；Ｚ１が、４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジエチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル、３−フェノキシフェニルまたは４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニルである式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−Ｎ−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（４′−フルオロ（１，１′−ビフェニル）−４−イル）カルボニル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−４−（（Ｚ）−２−フェニルエテニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−Ｎ−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジエチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；
（２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−Ｎ−（３−フェノキシベンゾイル）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１４−ニトロ−１０−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−９，１，５−ベンゾオキサジアザシクロドデシン−１２−スルホンアミド
である式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれらの治療上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝物に関するものである。
さらに別の実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質のうちの１以上が発現されている疾患の治療用の組成物であって、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物を包含するものである。
さらに別の実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質のうちの１以上が発現されている患者での疾患の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を前記患者に対して投与する段階を有する方法を包含するものである。
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含む、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌および脾臓癌を治療するための組成物に関する。
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与する段階を有する、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌および脾臓癌の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の一つの別の治療薬もしくは複数の別の治療薬を含む、１以上の抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質が発現している患者での疾患の治療のための組成物に関する。
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の一つの別の治療薬または複数の別の治療薬を投与する段階を有する、１以上の抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質または抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質を発現している患者での疾患の治療方法に関する。
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の一つの別の治療薬または複数の別の治療薬を含む、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌を治療するための組成物に関する。
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の一つの別の治療薬または複数の別の治療薬を投与する段階を有する、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、小細胞性肺癌または脾臓癌の治療方法に関する。
本明細書における化合物の可変部分は、識別表現（大文字に上付数字および／または上付アルファベットを付けたもの）によって表され、具体的に表すことができる。
適切な価数が全ての部分およびそれらの組み合わせにおいて維持され、複数原子を有する１価部分は左側末端で結合していることは明らかである。
可変部分の具体的な実施形態は、同じ識別表現を有する別の具体的な実施形態と同一でも異なっていても良いことも明らかである。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ９−シクロアルキルおよびＣ１０−シクロアルキルを意味する。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、Ｃ４−シクロアルケニル、Ｃ５−シクロアルケニル、Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ９−シクロアルケニルおよびＣ１０−シクロアルケニルを意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよび１，２，３−トリアゾリルを意味する。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１個もしくは２個もしくは３個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１個または２個のＣＨ部分を有するシクロアルキルを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１個もしくは２個もしくは３個のＣＨ２部分およびＮで置き換わった１個または２個のＣＨ部分を有するシクロアルキルも意味する。
本明細書で使用される「複素環アルケニル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１個もしくは２個もしくは３個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１個または２個のＣＨ部分を有するシクロアルケニルを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１個もしくは２個もしくは３個のＣＨ２部分およびＮで置き換わった１個または２個のＣＨ部分を有するシクロアルケニルも意味する。
本明細書で使用される「スピロアルキル」という用語は、Ｃ２−スピロアルキル、Ｃ３−スピロアルキル、Ｃ４−スピロアルキル、Ｃ５−スピロアルキルおよびＣ６−スピロアルキルを意味する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、Ｃ２−アルケニル、Ｃ３−アルケニル、Ｃ４−アルケニル、Ｃ５−アルケニルおよびＣ６−アルケニルを意味する。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキルおよびＣ６−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、Ｃ２−アルキニル、Ｃ３−アルキニル、Ｃ４−アルキニル、Ｃ５−アルキニルおよびＣ６−アルキニルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−アルケニル」という用語は、エテニル（ビニル）を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−アルケニル」という用語は、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル（イソプロペニル）および１−プロペン−３−イル（アリル）を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−アルケニル」という用語は、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イルおよび２−メチル−２−プロペン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−アルケニル」という用語は、２−メチレン−３−ブテン−１−イル、２−メチレンブト−１−イル、２−メチル−１−ブテン−１−イル、２−メチル−１，３−ブタジエン−１−イル、２−メチル−２−ブテン−１−イル、２−メチル−３−ブテン−１−イル、２−メチル−３−ブテン−２−イル、３−メチル−１−ブテン−１−イル、３−メチル−１−ブテン−２−イル、３−メチル−１，３−ブタジエン−１−イル、３−メチル−１，３−ブタジエン−２−イル、３−メチル−２−ブテン−１−イル、３−メチル−２−ブテン−２−イル、３−メチル−３−ブテン−１−イル、３−メチル−３−ブテン−２−イル、１−ペンテン−１−イル、１−ペンテン−２−イル、１−ペンテン−３−イル、１，３−ペンタジエン−１−イル、１，３−ペンタジエン−２−イル、１，３−ペンタジエン−３−イル、１，４−ペンタジエン−１−イル、１，４−ペンタジエン−２−イル、１，４−ペンタジエン−３−イル、２−ペンテン−１−イル、２−ペンテン−２−イル、２−ペンテン−３−イル、２，４−ペンタジエン−１−イル、２，４−ペンタジエン−２−イル、３−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−２−イル、４−ペンテン−１−イルおよび４−ペンテン−２−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−アルケニル」という用語は、２，２−ジメチル−３−ブテン−１−イル、２，３−ジメチル−１−ブテン−１−イル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン−１−イル、２，３−ジメチル−２−ブテン−１−イル、２，３−ジメチル−３−ブテン−１−イル、２，３−ジメチル−３−ブテン−２−イル、３，３−ジメチル−１−ブテン−１−イル、３，３−ジメチル−１−ブテン−２−イル、２−エテニル−１，３−ブタジエン−１−イル、２−エテニル−２−ブテン−１−イル、２−エチル−１−ブテン−１−イル、２−エチル−１，３−ブタジエン−１−イル、２−エチル−２−ブテン−１−イル、２−エチル−３−ブテン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、１−ヘキセン−２−イル、１−ヘキセン−３−イル、１，３−ヘキサジエン−１−イル、１，３−ヘキサジエン−２−イル、１，３−ヘキサジエン−３−イル、１，３，５−ヘキサトリエン−１−イル、１，３，５−ヘキサトリエン−２−イル、１，３，５−ヘキサトリエン−３−イル、１，４−ヘキサジエン−１−イル、１，４−ヘキサジエン−２−イル、１，４−ヘキサジエン−３−イル、１，５−ヘキサジエン−１−イル、１，５−ヘキサジエン−２−イル、１，５−ヘキサジエン−３−イル、２−ヘキセン−１−イル、２−ヘキセン−２−イル、２−ヘキセン−３−イル、２，４−ヘキサジエン−１−イル、２，４−ヘキサジエン−２−イル、２，４−ヘキサジエン−３−イル、２，５−ヘキサジエン−１−イル、２，５−ヘキサジエン−２−イル、２，５−ヘキサジエン−３−イル、３−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−２−イル、３−ヘキセン−３−イル、３，５−ヘキサジエン−１−イル、３，５−ヘキサジエン−２−イル、３，５−ヘキサジエン−３−イル、４−ヘキセン−１−イル、４−ヘキセン−２−イル、４−ヘキセン−３−イル、５−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−２−イル、５−ヘキセン−３−イル、２−メチレン−３−メチル−３−ブテン−１−イル、２−メチレン−３−メチルブト−１−イル、２−メチレン−３−ペンテン−１−イル、２−メチレン−４−ペンテン−１−イル、２−メチレンペント−１−イル、２−メチレンペント−３−イル、３−メチレン−１−ペンテン−１−イル、３−メチレン−１−ペンテン−２−イル、３−メチレンペント−１−イル、３−メチレン−１，４−ペンタジエン−１−イル、３−メチレン−１，４−ペンタジエン−２−イル、３−メチレン−ペント−２−イル、２−メチル−１−ペンテン−１−イル、２−メチル−１−ペンテン−３−イル、２−メチル−１，３−ペンタジエン−１−イル、２−メチル−１，３−ペンタジエン−３−イル、２−メチル−１，４−ペンタジエン−１−イル、２−メチル−１，４−ペンタジエン−３−イル、２−メチル−２−ペンテン−１−イル、２−メチル−２−ペンテン−３−イル、２−メチル−２，４−ペンタジエン−１−イル、２−メチル−２，４−ペンタジエン−３−イル、２−メチル−３−ペンテン−１−イル、２−メチル−３−ペンテン−２−イル、２−メチル−３−ペンテン−３−イル、２−メチル−４−ペンテン−１−イル、２−メチル−４−ペンテン−２−イル、２−メチル−４−ペンテン−３−イル、３−メチル−１−ペンテン−１−イル、３−メチル−１−ペンテン−２−イル、３−メチル−１，３−ペンタジエン−１−イル、３−メチル−１，３−ペンタジエン−２−イル、３−メチル−１，４−ペンタジエン−１−イル、３−メチル−１，４−ペンタジエン−２−イル、３−メチル−２−ペンテン−１−イル、３−メチル−２−ペンテン−２−イル、３−メチル−２，４−ペンタジエン−１−イル、３−メチル−３−ペンテン−１−イル、３−メチル−３−ペンテン−２−イル、３−メチル−４−ペンテン−１−イル、３−メチル−４−ペンテン−２−イル、３−メチル−４−ペンテン−３−イル、４−メチル−１−ペンテン−１−イル、４−メチル−１−ペンテン−２−イル、４−メチル−１−ペンテン−３−イル、４−メチル−１，３−ペンタジエン−１−イル、４−メチル−１，３−ペンタジエン−２−イル、４−メチル−１，３−ペンタジエン−３−イル、４−メチル−１，４−ペンタジエン−１−イル、４−メチル−１，４−ペンタジエン−２−イル、４−メチル−１，４−ペンタジエン−３−イル、４−メチレン−２−ペンテン−３−イル、４−メチル−２−ペンテン−１−イル、４−メチル−２−ペンテン−２−イル、４−メチル−２−ペンテン−３−イル、４−メチル−２，４−ペンタジエン−１−イル、４−メチル−２，４−ペンタジエン−２−イル、４−メチル−３−ペンテン−１−イル、４−メチル−３−ペンテン−２−イル、４−メチル−３−ペンテン−３−イル、４−メチル−４−ペンテン−１−イルおよび４−メチル−４−ペンテン−２−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１−アルキル」という用語は、メチルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−アルキル」という用語は、エチルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−アルキル」という用語は、プロプ−１−イルおよびプロプ−２−イル（イソプロピル）を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−アルキル」という用語は、ブト−１−イル、ブト−２−イル、２−メチルプロプ−１−イルおよび２−メチルプロプ−２−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−アルキル」という用語は、２，２−ジメチルプロプ−１−イル（ネオ−ペンチル）、２−メチルブト−１−イル、２−メチルブト−２−イル、３−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−２−イル、ペント−１−イル、ペント−２−イルおよびペント−３−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−アルキル」という用語は、２，２−ジメチルブト−１−イル、２，３−ジメチルブト−１−イル、２，３−ジメチルブト−２−イル、３，３−ジメチルブト−１−イル、３，３−ジメチルブト−２−イル、２−エチルブト−１−イル、へキス−１−イル、へキス−２−イル、へキス−３−イル、２−メチルペント−１−イル、２−メチルペント−２−イル、２−メチルペント−３−イル、３−メチルペント−１−イル、３−メチルペント−２−イル、３−メチルペント−３−イル、４−メチルペント−１−イルおよび４−メチルペント−２−イルを意味する。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、Ｃ３−アルキレン、Ｃ４−アルキレン、Ｃ５−アルキレンおよびＣ６−アルキレンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−アルキレン」という用語は、両端が異なる原子に結合しているプロピル−１，３−エンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−アルキレン」という用語は、両端が異なる原子に結合しているブチル−１，４−エンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−アルキレン」という用語は、両端が異なる原子に結合しているペンチル−１，５−エンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−アルキレン」という用語は、両端が異なる原子に結合しているヘキシル−１，６−エンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−アルキニル」という用語は、エチニル（アセチレニル）を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−アルキニル」という用語は、１−プロピン−１−イルおよび２−プロピン−１−イル（プロパルギル）を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−アルキニル」という用語は、１−ブチン−１−イル、１，３−ブタジイン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イルおよび３−ブチン−２−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−アルキニル」という用語は、２−メチル−３−ブチン−１−イル、２−メチル−３−ブチン−２−イル、３−メチル−１−ブチン−１−イル、１，３−ペンタジイン−１−イル、１，４−ペンタジイン−１−イル、１，４−ペンタジイン−３−イル、２，４−ペンタジイン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−２−イル、４−ペンチン−１−イルおよび４−ペンチン−２−イルを意味する。
本明細書で使用される、「Ｃ６−アルキニル」という用語は、２，２−ジメチル−３−ブチン−１−イル、３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル、２−エチル−３−ブチン−１−イル、２−エチニル−３−ブチン−１−イル、１−ヘキシン−１−イル、１−ヘキシン−３−イル、１，３−ヘキサジイン−１−イル、１，３，５−ヘキサトリイン−１−イル、１，４−ヘキサジイン−１−イル、１，４−ヘキサジイン−３−イル、１，５−ヘキサジイン−１−イル、１，５−ヘキサジイン−３−イル、２−ヘキシン−１−イル、２，５−ヘキサジイン−１−イル、３−ヘキシン−１−イル、３−ヘキシン−２−イル、３，５−ヘキサジイン−２−イル、４−ヘキシン−１−イル、４−ヘキシン−２−イル、４−ヘキシン−３−イル、５−ヘキシン−１−イル、５−ヘキシン−２−イル、５−ヘキシン−３−イル、２−メチル−３−ペンチン−１−イル、２−メチル−３−ペンチン−２−イル、２−メチル−４−ペンチン−１−イル、２−メチル−４−ペンチン−２−イル、２−メチル−４−ペンチン−３−イル、３−メチル−１−ペンチン−１−イル、３−メチル−４−ペンチン−１−イル、３−メチル−４−ペンチン−２−イル、３−メチル−１，４−ペンタジイン−１−イル、３−メチル−１，４−ペンタジイン−３−イル、３−メチル−４−ペンチン−１−イル、３−メチル−４−ペンチン−３−イル、４−メチル−１−ペンチン−１−イルおよび４−メチル−２−ペンチン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−シクロアルケニル」という用語は、シクロプロプ−１−エン−１−イルおよびシクロプロプ−２−エン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−シクロアルケニル」という用語は、シクロブト−１−エン−１−イルおよびシクロブト−２−エン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−シクロアルケニル」という用語は、シクロペント−１−エン−１−イル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イルおよびシクロペンタ−１，３−ジエン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−シクロアルケニル」という用語は、シクロへキス−１−エン−１−イル、シクロへキス−２−エン−１−イル、シクロへキス−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル、シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル、シクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル、シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルおよびシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ７−シクロアルケニル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−７−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−７−イル、シクロヘプト−１−エン−１−イル、シクロヘプト−２−エン−１−イル、シクロヘプト−３−エン−１−イル、シクロヘプト−４−エン−１−イル、シクロヘプタ−１，３−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−１，４−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−１，５−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−１，６−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−２，４−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−２，５−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−２，６−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−３，５−ジエン−１−イル、シクロヘプタ−１，３，５−トリエン−１−イル、シクロヘプタ−１，３，６−トリエン−１−イル、シクロヘプタ−１，４，６−トリエン−１−イルおよびシクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ８−シクロアルケニル」という用語は、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−７−イル′、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン−１−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン−７−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５，７−トリエン−１−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５，７−トリエン−２−イルシクロオクト−１−エン−１−イル、シクロオクト−２−エン−１−イル、シクロオクト−３−エン−１−イル、シクロオクト−４−エン−１−イル、シクロオクタ−１，３−ジエン−１−イル、シクロオクタ−１，４−ジエン−１−イル、シクロオクタ−１，５−ジエン−１−イル、シクロオクタ−１，６−ジエン−１−イル、シクロオクタ−１，７−ジエン−１−イル、シクロオクタ−２，４−ジエン−１−イル、シクロオクタ−２，５−ジエン−１−イル、シクロオクタ−２，６−ジエン−１−イル、シクロオクタ−２，７−ジエン−１−イル、シクロオクタ−３，５−ジエン−１−イル、シクロオクタ−３，６−ジエン−１−イル、シクロオクタ−１，３，５−トリエン−１−イル、シクロオクタ−１，３，６−トリエン−１−イル、シクロオクタ−１，３，７−トリエン−１−イル、シクロオクタ−１，４，６−トリエン−１−イル、シクロオクタ−１，４，７−トリエン−１−イル、シクロオクタ−１，５，７−トリエン−１−イル、シクロオクタ−２，４，６−トリエン−１−イル、シクロオクタ−２，４，７−トリエン−１−イル、シクロオクタ−２，５，７−トリエン−１−イルおよびシクロオクタ−１，３，５，７−テトラエン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ９−シクロアルケニル」という用語は、シクロノン−１−エン−１−イル、シクロノン−２−エン−１−イル、シクロノン−３−エン−１−イル、シクロノン−４−エン−１−イル、シクロノン−５−エン−１−イル、シクロノナ−１，３−ジエン−１−イル、シクロノナ−１，４−ジエン−１−イル、シクロノナ−１，５−ジエン−１−イル、シクロノナ−１，６−ジエン−１−イル、シクロノナ−１，７−ジエン−１−イル、シクロノナ−１，８−ジエン−１−イル、シクロノナ−２，４−ジエン−１−イル、シクロノナ−２，５−ジエン−１−イル、シクロノナ−２，６−ジエン−１−イル、シクロノナ−２，７−ジエン−１−イル、シクロノナ−２，８−ジエン−１−イル、シクロノナ−３，５−ジエン−１−イル、シクロノナ−３，６−ジエン−１−イル、シクロノナ−３，７−ジエン−１−イル、シクロノナ−４，６−ジエン−１−イル、シクロノナ−１，３，５−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，３，６−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，３，７−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，３，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，４，６−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，４，７−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，４，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，５，７−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，５，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，６，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−２，４，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−２，４，６−トリエン−１−イル、シクロノナ−２，４，７−トリエン−１−イル、シクロノナ−２，４，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−２，５，７−トリエン−１−イル、シクロノナ−２，５，８−トリエン−１−イル、シクロノナ−１，３，５，７−テトラエン−１−イル、シクロノナ−１，３，５，８−テトラエン−１−イル、シクロノナ−１，３，６，８−テトラエン−１−イル、シクロノナ−１，４，６，８−テトラエン−１−イルおよびシクロノナ−２，４，６，８−テトラエン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１０−シクロアルケニル」という用語は、シクロデク−１−エン−１−イル、シクロデク−２−エン−１−イル、シクロデク−３−エン−１−イル、シクロデク−４−エン−１−イル、シクロデク−５−エン−１−イル、シクロデカ−１，３−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，４−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，５−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，６−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，７−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，８−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，９−ジエン−１−イル、シクロデカ−２，４−ジエン−１−イル、シクロデカ−２，５−ジエン−１−イル、シクロデカ−２，６−ジエン−１−イル、シクロデカ−２，７−ジエン−１−イル、シクロデカ−２，８−ジエン−１−イル、シクロデカ−２，９−ジエン−１−イル、シクロデカ−３，５−ジエン−１−イル、シクロデカ−３，６−ジエン−１−イル、シクロデカ−３，７−ジエン−１−イル、シクロデカ−３，８−ジエン−１−イル、シクロデカ−４，６−ジエン−１−イル、シクロデカ−４，７−ジエン−１−イル、シクロデカ−１，３，５−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，３，６−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，３，７−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，３，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，３，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，４，６−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，４，７−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，４，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，４，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，５，７−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，５，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，５，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，６，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，６，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，７，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，４，６−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，４，７−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，４，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，４，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，５，７−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，５，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，５，９−トリエン−１−イル、シクロデカ−２，６，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−３，５，７−トリエン−１−イル、シクロデカ−３，５，８−トリエン−１−イル、シクロデカ−１，３，５，７−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，３，５，８−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，３，５，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，３，６，８−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，３，６，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，３，７，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，４，６，８−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，４，６，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，４，７，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−１，５，７，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−２，４，６，８−テトラエン−１−イル、シクロデカ−２，４，６，９−テトラエン−１−イル、シクロデカ−２，４，７，９−テトラエン−１−イルおよびシクロデカ−１，３，５，７，９−ペンタエン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−シクロアルキル」という用語は、シクロプロプ−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−シクロアルキル」という用語は、シクロブト−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−シクロアルキル」という用語は、シクロペント−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、シクロへキス−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シクロヘプト−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルおよびシクロヘプト−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ８−シクロアルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルおよびシクロオクト−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ９−シクロアルキル」という用語は、ビシクロ［３．３．１］ノン−１−イル、ビシクロ［３．３．１］ノン−２−イル、ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル、ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルおよびシクロノン−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１０−シクロアルキル」という用語は、アダマント−１−イル、アダマント−２−イルおよびシクロデク−１−イルを意味する。
本明細書で使用される「パーハロアルキル」という用語は、Ｃ１−パーハロアルキル、Ｃ２−パーハロアルキル、Ｃ３−パーハロアルキル、Ｃ４−パーハロアルキル、Ｃ５−パーハロアルキルおよびＣ６−パーハロアルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１−パーハロアルキル」という用語は、各水素原子が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒ原子によって置き換わっているＣ１−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−パーハロアルキル」という用語は、各水素原子が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒ原子によって置き換わっているＣ２−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−パーハロアルキル」という用語は、各水素原子が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒ原子によって置き換わっているＣ３−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−パーハロアルキル」という用語は、各水素原子が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒ原子によって置き換わっているＣ４−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−パーハロアルキル」という用語は、各水素原子が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒ原子によって置き換わっているＣ５−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−パーハロアルキル」という用語は、各水素原子が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒ原子によって置き換わっているＣ６−アルキルを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ２−スピロアルキル」という用語は、両端が同一のＣＨ２部分の水素に置き換わっているエト−１，２−イルエンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ３−スピロアルキル」という用語は、両端が同一のＣＨ２部分の水素に置き換わっているプロプ−１，３−イルエンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ４−スピロアルキル」という用語は、両端が同一のＣＨ２部分の水素に置き換わっているブト−１，４−イルエンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ５−スピロアルキル」という用語は、両端が同一のＣＨ２部分の水素に置き換わっているペント−１，５−イルエンを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ６−スピロアルキル」という用語は、両端が同一のＣＨ２部分の水素に置き換わっているへキス−１，６−イルエンを意味する。
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、文献（Pure Appl.Chem.(1976) 45, 13-10）で定義の通りである。ＲおよびＳ配置を当量で含む不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子でラセミ体である。他方に対して一方の配置が過剰である原子は、過剰な配置に割り当てられ、好ましくは約８５％〜９０％の過剰、より好ましくは約９５％〜９９％の過剰、さらに好ましくは約９９％超の過剰である。従って本発明は、ラセミ混合物ならびにその化合物の相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
本発明の化合物は、ＺまたはＥ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むこともでき、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に大きい２個の置換基があることを表し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に大きい２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の混合物として存在することもできる。
本発明の化合物は、互変異体またはそれの平衡混合物として存在することもでき、その場合には化合物の１個のプロトンが一つの原子から別の原子に移動する。互変異体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨ部分を含む化合物には、プロドラッグ形成部分が形成していても良い。プロドラッグ形成部分は、代謝プロセスによって脱離され、イン・ビボで遊離のＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨを有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、消化管での吸収、生物学的利用能、組織浸透およびクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性を調節する上で有用である。
イン・ビトロまたはイン・ビボ代謝プロセスによって産生される式（Ｉ）を有する化合物の代謝は、ＢＣｌ−ＸＬタンパク質、Ｂｃｌ−２タンパク質またはＢｃｌ−ｗタンパク質などの抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の発現に関連する疾患の治療において有用でもあり得る。
イン・ビトロまたはイン・ビボで代謝されて式（Ｉ）の化合物を形成し得るある種の前駆体化合物は、ＢＣｌ−ＸＬタンパク質、Ｂｃｌ−２タンパク質またはＢｃｌ−ｗタンパク質などの抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の発現に関連する疾患の治療において有用となり得る。
式（Ｉ）を有する化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。式（Ｉ）を有する化合物の塩は、単離時またはその後の精製時に製造される。酸付加塩は、式（Ｉ）を有する化合物と酸との反応から誘導されるものである。従って、式（Ｉ）を有する化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩は本発明に包含されるものである。化合物の塩基付加塩は、式（Ｉ）を有する化合物とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩水酸化物またはリン酸塩との反応から誘導されるものである。
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与および膣投与することができる。
式（Ｉ）を有する化合物の治療上有効量は、治療対象者、治療される疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、投与期間、効力、クリアランス速度および併用される別薬剤の有無によって決まる。単回投与または分割投与で患者に１日に投与される組成物を製造する上での式（Ｉ）を有する本発明の化合物の量は、約０．０３〜約２００ｍｇ／ｋｇである。単一用量組成物は、これらの量またはその量の約数分の組み合わせを含む。
式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には例えば、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびこれらの混合物のような添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
固体で経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧的に投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、クロロフルオロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸投与または膣投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）を有する化合物は、１以上の別の治療薬との併用で投与することができ、その別の薬剤には放射線または化学療法薬などがあり、その化学療法薬にはカルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメサゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、ＣＨＯＰ（Ｃ：シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：アドリアマイシン（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシン（Rituxin；登録商標）（リツキシマブ）、ビンクリスチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
ＢＡＸおよびＢＡＤペプチドは、ツァンらが報告している（Zhang, H. C, Nimmer, P., Rosenberg, S. H., Ng, S. C, and Joseph, M.(2002). Development of a High-Throughput Fluorescence Polarization Assay for Bcl-XL. Analytical Biochemistry 307, 70-75）。
式（Ｉ）を有する化合物のＢｃｌ−ＸＬタンパク質に対する結合アフィニティは、このタンパク質の活性のそれらによる阻害の指標である。式（Ｉ）を有する化合物のＢｃｌ−ＸＬタンパク質に対する結合アフィニティを求めるため、代表的な例をＤＭＳＯで希釈して１００μＭ〜１ｐＭの濃度とし、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。ウェル当たり１２５μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＰＦ−６８）、６ｎＭのＢｃｌ−ＸＬタンパク質（文献（Science 1997, 275, 983-986）に記載の方法に従って製造）、１ｎＭのフルオレセイン標識ＢＡＤペプチド（社内で製造）および前記化合物のＤＭＳＯ溶液を含む混合物を２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Analyst；LJL Bio Systems, CA）に入れた。陰性対照（ＤＭＳＯ、１５ｎＭ ＢＡＤペプチド、アッセイ緩衝液）および陽性対照（ＤＭＳＯ、１ｎＭ ＢＡＤペプチド、６ｎＭ Ｂｃｌ−ＸＬ、アッセイ緩衝液）を用いて、アッセイの範囲を決定した。連続フルオレセイン灯（fluorescein lamp）（励起：４８５ｎｍ、発光：５３０ｎｍ）を用いて室温で偏光を測定した。（１−（（ウェルのｍＰ値−陰性対照）／範囲））×１００％によって阻害パーセントを求めた。マイクロソフト・エクセルを用いて計算したＫｉ値は、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、１．２ｎＭ、２．０ｎＭ、２．５ｎＭ、５．８ｎＭ、９．２ｎＭおよび２２７ｎＭであった。
式（Ｉ）を有する化合物のＢｃｌ−２タンパク質に対する結合アフィニティは、このタンパク質の活性のそれらによる阻害の指標である。式（Ｉ）を有する化合物のＢｃｌ−２に対する結合アフィニティを求めるため、代表的な例をＤＭＳＯで希釈して１０μＭ〜１ｐＭの濃度とし、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。ウェル当たり１２５μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＰＦ−６８）、１０ｎＭのＢｃｌ−２タンパク質（文献（PNAS 2001 ,98, 3012-3017）に記載の手順に従って製造）、１ｎＭのフルオレセイン標識ＢＡＸペプチド（社内で製造）および前記個々の例のＤＭＳＯ溶液を含む混合物を２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Bio Systems, CA）に入れた。連続フルオレセイン灯（fluorescein lamp）（励起：４８５ｎｍ、発光：５３０ｎｍ）を用いて室温で偏光を測定した。マイクロソフト・エクセルを用いて計算したＫｉ値は、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、＜１．０ｎＭ、３．５ｎＭ、１４．４ｎＭ、１６．１ｎＭ、３１．２ｎＭおよび８９３ｎＭであった。
これらのデータは、抗アポトーシスＢＣｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−２に対する結合剤およびそれの阻害剤としての式（Ｉ）を有する化合物の有用性を示している。
式（Ｉ）を有する化合物がＢＣｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２に結合してそれらの活性を阻害することから、それらは例えば抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質などのＢＣｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２に対して近い構造的相同性を有する抗アポトーシスファミリータンパク質構成員の阻害薬としても有用である可能性があると予想される。
従って、式（Ｉ）を有する化合物は、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質またはそれらの組み合わせが発現されている疾患の治療において有用であると予想される。
抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質またはそれらの組み合わせが発現されている疾患には、癌および自己免疫障害などがあり、癌には膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、直腸結腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞腺リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌および小細胞肺癌など（共同所有の米国特許出願１０／９８８３３８、Cancer Res., 2000, 60, 6101-10）などがあるが、これらに限定されるものではなく；自己免疫障害には後天性免疫不全症候群、自己免疫性リンパ増殖症候群、溶血性貧血、炎症疾患および血小板減少症など（Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3: 378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep; 110(3): 584-90; Blood 2000 Feb 15; 95(4): 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004 Sep: 351(14): 1409-1418）があるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）を有する化合物は、下記に例を示した合成化学法によって製造することができる。理解すべき点として、これらの方法における段階の順序は変動しても良く、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから切り換えることが可能であり、必要に応じて弱い部分を保護および脱保護することができる。
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分に対する保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分に対する保護基には、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどがあるが、それらに限定されるものではない。
ＮＨ部分に対する保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
ＯＨおよびＳＨ部分に対する保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
下記の略称は、そこで示した意味を有する。ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを意味し；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；ＥＤＡＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムを意味し；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味する。
Figure 0005147688
図式１に示したように、式（Ｉａ）を有する化合物を、その化合物、メタノールおよび塩化水素を反応させることで、式（１）を有する化合物に変換することができる。式（１）を有する化合物は、その化合物、クロルスルホン酸およびアンモニアを反応させることで、式（２）を有する化合物に変換することができる。
式（２）を有する化合物は、その化合物、式（３）を有する化合物およびＤＩＥＡを反応させることで、式（４）を有する化合物に変換させることができる。
Figure 0005147688
図式２に示したように、式（５）を有する化合物を、図式１で式（１）を有する化合物を式（４）を有する化合物に変換するのに用いた化学によって式（６）を有する化合物に変換することができる。式（６）を有する化合物は、その化合物およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｎａを反応させることで式（６ａ）を有する化合物に変換することができる。
Figure 0005147688
図式３に示したように、式（４）を有する化合物は、その化合物およびジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートを反応させ、次にＤＰＰＡおよびＤＩＥＡを反応させてイソシアネート中間体を得て、それを次に水で加水分解して式（７）を有する化合物を得ることで、式（７）を有する化合物に変換することができる。
Figure 0005147688
図式４に示したように、式（４）を有する化合物は、その化合物と水酸化リチウム、次にジアゾメタン、次に酸化銀（Ｉ）と反応させることで式（８）を有する化合物を得ることによって、式（８）を有する化合物に変換することができる。必要に応じて、この手順を繰り返すことで、他の相同体を得ることができる。
Figure 0005147688
図式５に示したように、式（９ａ）を有する化合物を、その化合物とＤＩＢＡＬを反応させることで、式（９）を有する化合物に変換することができる。式（９）を有する化合物は、その化合物とＰｈ３Ｐ＝ＣＨ２または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ３および水素化ナトリウムを反応させることで、式（１０）を有する化合物に変換することができる。
式（４）、（６）、（７）、（８）および（１０）を有する化合物は、分子内閉環による下記式（１１）を有する化合物への前駆体化合物製造に用いることができるヘテロ二官能基を有する中間体の例である。
Figure 0005147688
例えば、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩで置換されたＣ２〜Ｃ４−アルキルであり、分子内ＯＨが利用可能である場合、その化合物をＮａＨで処理してエーテルを得ることができ；Ｘ２がＣｌ、ＢｒまたはＩで置換されたＣ２−アルキル、Ｃ３−アルキルまたはＣ４−アルキルであり、分子内ＮＨ２またはＮＨ（アルキル）が利用可能である場合、その化合物を炭酸カリウムで処理してアミンを得ることができ；Ｘ２がＮＨ２またはＮＨ（アルキル）で置換されたＣ２−アルキル、Ｃ３−アルキルまたはＣ４−アルキルであり、分子内ＣＯ２Ｈが利用可能である場合、その化合物をＥＤＡＣで処理してアミドを得ることができ；Ｘ２がＣＯ２Ｈで置換されたＣ２−アルキル、Ｃ３−アルキルまたはＣ４−アルキルであり、分子内ＮＨ２またはＮＨ（アルキル）が利用可能な場合、その化合物をＥＤＡＣで処理してアミドを得ることができ；Ｘ２がＯＨで置換されたＣ２−アルキル、Ｃ３−アルキルまたはＣ４−アルキルであり、分子内ＣＯ２Ｈが利用可能な場合、その化合物をＥＤＡＣで処理してエステルを得ることができ；Ｘ２がＣＯ２Ｈで置換されたＣ２−アルキル、Ｃ３−アルキルまたはＣ４−アルキルであり、分子内ＯＨが利用可能な場合、その化合物をＥＤＡＣで処理してエステルを得ることができ；Ｘ２がＣ３−アルケニルまたはＣ４−アルケニルであり、分子内Ｃ２−アルケニルまたはＣ３−アルケニルが利用可能な場合、その化合物をＭｏＣｌ２（ＮＯ）（Ｐｈ３Ｐ）２・ＣＨ３ＣＨ２ＡｌＣｌ２で処理してアルケンを得ることができ、それを水素およびパラジウムで還元してアルカンを得ることができる。
式（１１）を有する化合物は、ＤＩＥＡを用いるかそれを用いずにその化合物および式Ｚ１−ＣＯ２Ｈを有する化合物およびＥＤＣＩを反応させることで、式（Ｉ）を有する化合物に変換することができる。
式（１１）を有する化合物は、その化合物および式Ｚ１−ＣＯＣｌを有する化合物および第１の塩基を反応させることで式（Ｉ）を有する化合物に変換することができる。
反応条件（溶媒、時間、温度、濃度）は変動するものであり、原料および生成物ならびにプロセスが分子間であるか分子内であるかによって決まる。
下記の実施例は、本発明の手順および概念的な態様の最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられているものを提供するためのものである。
（実施例１Ａ）
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５ｇ）およびクロルスルホン酸（３０ｍＬ）を１５０℃で７２時間攪拌し、冷却し、氷に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物のイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で、３８％水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）で処理し、２時間攪拌し、１２Ｍ塩酸で酸性とし、濃縮した。濃縮物を水と酢酸エチルとの間で分配した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
（実施例１Ｂ）
実施例１Ａ（４．５ｇ）、濃硫酸（３ｍＬ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を終夜還流攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を水と酢酸エチルとの間で分配した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
（実施例１Ｃ）
文献（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4943-4952）に記載の方法に従って製造した３−（Ｒ）−（（カルボベンジルオキシ）アミノ）−γ−ブチロラクトン（７．７２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で、ジメチルアミンで飽和させ、１６時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、５０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過した。
（実施例１Ｄ）
実施例１Ｃ（８．４５ｇ）、トリブチルホスフィン（９．７６ｍＬ）およびジフェニルジスルフィド（７．３ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
（実施例１Ｅ）
実施例１Ｄ（７．５ｇ）および水素化ビス（シクロペンタジエニルジルコニウム（ＩＶ）クロライド（１０．３１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下に、室温で２０分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
（実施例１Ｆ）
実施例１Ｅ（４．５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を、２−（メチルアミノ）エタノール（１．５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６．５ｇ）で処理し、室温で４時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、６％酢酸エチル／アンモニア−飽和塩化メチレンおよび５％メタノール／アンモニア−飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
（実施例１Ｇ）
実施例１Ｆ（６ｇ）を３０％ＨＢｒの酢酸溶液（２０ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌し、水とヘキサンとの間で分配した。水層をヘキサンで洗浄し、固体Ｋ２ＨＰＯ４およびＮａＯＨ（５ｇ）で塩基性とし、室温で４時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
（実施例１Ｈ）
実施例１Ｂ（３．７ｇ）、実施例１Ｇ（３．２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）のジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、２０％Ｋ２ＨＰＯ４、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、１、２および３％メタノール／アンモニア飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
（実施例１Ｉ）
実施例１Ｈ（４．１ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を室温で、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９３ｇ）およびＤＭＡＰ（９７ｍｇ）によって処理し、終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、５および１０％メタノール／アンモニア飽和塩化メチレンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
（実施例１Ｊ）
実施例１Ｉ（１．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）溶液を室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６４ｍｇ）で処理し、終夜攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ（４．５ｍＬ）で中和し、トルエン共沸によって濃縮した。
（実施例１Ｋ）
実施例１Ｊ（１．１７ｇ）、２，２′−ジピリジルジスルフィド（５１８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６１７ｍｇ）のベンゼン（４０ｍＬ）溶液を室温で、２時間攪拌し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で処理し、過塩素酸銀（１．２４ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を還流したものに滴下した。この混合物を１時間還流させ、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルとシアン化カリウム水溶液との間で分配した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、３％から５％メタノール／アンモニア飽和塩化メチレンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
（実施例１Ｌ）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｋ（３０ｍｇ）、米国特許第６７２０３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸（１４．５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ）およびＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を室温で、２４時間攪拌し、濃縮し、メタノール（０．５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）で希釈し、流量４０ｍＬ／分で８分間かけて１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液とする２５ｍｍ×１００ｍウォーターズ・シンメトリー（Waters Symmetry）Ｃ８カラム（粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣ（実行時間：１０分）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ）、９．７４（ｂｒ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１２Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
（実施例２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて２００４年１１月１２日出願の共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）。
（実施例３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（４′−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｂｒ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２３Ｈ）。
（実施例４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて米国特許第６７２０３３８号に記載の方法に従って製造した４−（８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０８（ｂｒ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１２Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、８Ｈ）。
（実施例５）
（２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−Ｎ−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて米国特許第６７２０３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）ピペリジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２１Ｈ）。
（実施例６）
（２Ｒ）−Ｎ−（（４′−フルオロ（１，１′−ビフェニル）−４−イル）カルボニル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて米国特許第６７２０３３８号に記載の方法に従って製造した４′−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｂｒ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、８Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−４−（（Ｚ）−２−フェニルエテニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−メトキシ−４−スチリル−ピペリジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、９．６９（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）。
（実施例８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２３Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
（実施例９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−ビフェニル−２−イルメチル−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、９．７１（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｍ、４Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国暫定特許出願＿＿号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｂｒ、１Ｈ）、９．８４（ｂｒ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、８Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２０Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
（実施例１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｂｒ、１Ｈ）、９．８５（ｂｒ、１Ｈ）、９．３０（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２７Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（３，３−ジフェニル−アリル）−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｂｒ、３Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｔ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２３Ｈ）。
（実施例１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（３，３−ジフェニルアリル）−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、７Ｈ）、６．９９（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２５Ｈ）。
（実施例１４）
（２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−Ｎ−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、９．７９（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、６Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２３Ｈ）。
（実施例１５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジエチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて米国暫定特許出願第＿＿号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジエチル−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｂｒ、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２２Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．７９（ｔ、６Ｈ）。
（実施例１６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｂｒ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、１Ｈ）、９．３８（ｂｒ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２９Ｈ）。
（実施例１７）
（２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−Ｎ−（３−フェノキシベンゾイル）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド
実施例１Ｌで、４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて３−フェノキシ安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｂｒ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、８Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１８Ａ）
実施例１Ｅ（３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を室温で、３−アミノ−１−プロパノール（３．７５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．９ｇ）で処理し、２時間攪拌し、メタノール（５０ｍＬ）で処理し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３ｇ）を加え、終夜攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
（実施例１８Ｂ）
実施例１８Ａ（１．５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（５ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液で処理し、２時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
（実施例１８Ｃ）
実施例１Ｇで実施例１Ｆに代えて実施例１８Ｂを用いることで、この実施例を製造した。
（実施例１８Ｄ）
実施例１Ｈで実施例１Ｇに代えて実施例１８Ｃを用いることで、この実施例を製造した。
（実施例１８Ｅ）
実施例１Ｊで実施例１Ｉに代えて実施例１８Ｄを用いることで、この実施例を製造した。
（実施例１８Ｆ）
実施例１８Ｅ（１２０ｍｇ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド（１００ｍｇ）、ＴＥＡ（３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、メタノール／塩化メチレンから２回再濃縮した。
（実施例１８Ｇ）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１４−ニトロ−１０−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−９，１，５−ベンゾオキサジアザシクロドデシン−１２−スルホンアミド
実施例１Ｌで、実施例１Ｋおよび４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸に代えて、それぞれ実施例１８Ｆおよび共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号に記載の方法に従って製造した４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキス−１−エンイルメチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸を用いることで、この実施例を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、７Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）。

Claims (2)

  1. 下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の治療上許容される塩。
    Figure 0005147688
     ［式中、
    Ａ１は、ＮＯ ２ であり；
    ｎは、１、２または３であり；
    Ｂ １ およびＸ１は一体となってＢ １ −Ｘ １ がＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレンであり；
    Ｄ１は、アルキルであり；
    Ｚ１は、Ｚ ２ またはＺ ４ であり；
    Ｚ２は、Ｒ ６ またはＯＲ ６ で置換されたフェニルであり；
    Ｒ６は、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか１個もしくは２個の独立に選択されるアルキル、スピロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されており；
    Ｚ ４ は、ピペリジニルまたはピペラジニルで置換されたフェニルであり、ピペリジニルおよび／またはピペラジニルは１個もしくは２個のＲ９もしくはＯＲ９で置換されており；
    Ｒ９は、アルキルまたはアルケニルであり、それらのそれぞれが１個もしくは２個の独立に選択されるフェニル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキル（シクロアルケニルおよびシクロアルキルは環構成原子に酸素を含んでいてもよく、それぞれが未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるアルキル、Ｒ １１ 、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されている）で置換されており；ならびに
    Ｒ１１は、未置換であるか１個もしくは２個もしくは３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ ３ もしくはＯＣＦ ３ で置換されたフェニルである。］
  2. （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−Ｎ−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（（４′−フルオロ（１，１′−ビフェニル）−４−イル）カルボニル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−４−（（Ｚ）−２−フェニルエテニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘプト−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（１，１′−ビフェニル）−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−Ｎ−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジエチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、
    （２Ｒ）−５−メチル−１３−ニトロ−９−オキソ−Ｎ−（３−フェノキシベンゾイル）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，９−オクタヒドロ−８，１，５−ベンゾオキサジアザシクロウンデシン−１１−スルホンアミド、および
    （２Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキセン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−５−メチル−１４−ニトロ−１０−オキソ−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−１，３，４，５，６，７，８，１０−オクタヒドロ−２Ｈ−９，１，５−ベンゾオキサジアザシクロドデシン−１２−スルホンアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬上許容される塩。
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