CN107522698A - 一种曲贝替定的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种曲贝替定的新的制备方法，该方法由蕃红菌素(safracin B)为起始原料经过一系列反应合成曲贝替定，该方法原料易得，合成步骤少，并且不使用剧毒的有机锡试剂，安全，低廉，具有较大的工业化应用价值。

Description

一种曲贝替定的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及化学领域，尤其涉及曲贝替定的制备方法及其合成中间体。
背景技术
曲贝替定又名海鞘素743、Ecteinascidin 743、ET-743，是1969年从加勒比海鞘中分离得到的一种具有较高抗肿瘤活性的四氢异喹啉衍生物，于2007年在欧洲上市用于治疗卵巢癌和软组织肉瘤，2015年10月作为治疗卵巢癌的孤儿药在美国上市，属于首个海洋来源的抗肿瘤药物。
目前曲贝替定的制备方法主要有以下几种：
1、生物提取：曲贝替定的最高获取量为0.0001％(ACS Chem.Biol.2011,6,1244)，不利于曲贝替定的大量制备。
2、全合成：全合成的合成路线主要有以下几条：1)Corey等报道的全合成经36步反应合成曲贝替定，收率0.5％，该路线需要采用昂贵的手性配体和贵金属钌，以及在-78℃进行反应等苛刻的反应条件(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)；2)Fukuyama等报道的全合成经50步反应，收率0.56％，也需要采用昂贵的手性配体和贵金属钌，此外，多次使用正丁基锂这种易燃的危险试剂(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554)；3)Zhu等报道的全合成路线经31步反应，收率1.7％，需要使用剧毒的氢氟酸以及危险的正丁基锂(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89)；4)Fukuyama等再次报道的一种新的全合成路线，经过30步反应，总收率1.3％，该合成中反复使用醋酸碘苯，以及昂贵的四氧化锇、钯催化剂(J.Am.Chem.Soc.2013,135,13684-13687)。通过以上报道的路线可以看出目前全合成的路线太长，操作复杂，昂贵试剂大量使用，收率低，不利于ET-743的大量生产。
3、半合成：西班牙PharmaMar公司报道了以氰基蕃红菌素B(Caynosafracin B)为起始原料，经21步反应合成曲贝替定(化合物Ⅰ)，收率为1％(Org.Lett.,2000,16,2545-2548)。该半合成相对全合成路线较短，是目前工业化的合成路线，但是路线仍然较长，收率低。
在以上半合成中，存在着关键中间体Ⅹa-1，由氰基蕃红菌素B制备得到Ⅹa-1需通过15步反应，该反应路线长，且收率仅有4.8％，并且在由Ⅴ制备Ⅵ时，需要使用剧毒有机锡试剂，以上都为ET-743的工业化生产带来了巨大挑战。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中曲贝替定的制备尤其是曲贝替定的关键中间体Ⅹa-1制备中存在的路线长，收率低，成本高，反应条件苛刻，操作复杂等缺陷。
本发明提供了一种安全、简便、低廉制备曲贝替定及其中间体Ⅱa、Ⅴa、Ⅵa、Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa-1的新方法，该方法不使用剧毒的有机锡试剂，由蕃红菌素(safracinB)合成Ⅹa-1只需通过九步反应，大大简化了曲贝替定和Ⅹa-1的合成，具有较大的工业化应用价值。
在本发明的第一方面中，提供了一种制备曲贝替定和Ⅹa的方法，所述方法包括下列步骤：
其中，R1为O和S；R2、R3为羟基保护基。
该合成方法包括以下步骤：
(1)Safracin B和异氰酸酯衍生物反应得到如式Ⅱa所示化合物：
其中，R1为O或S。
在优选的实施方案中，在步骤(1)中，所述异氰酸酯衍生物优选为异硫氰酸苯酯、异氰酸苯酯，更优选为异硫氰酸苯酯；Safracin B与异氰酸酯衍生物的摩尔比优选为1:1～10，更优选为1:6；反应的温度优选为0～40℃，更优选为25℃；反应时间优选为2～48h，更优选24h。
(2)将化合物Ⅱa与氰化物反应得到如式Ⅲa所示化合物：
其中，R1为O或S。
在优选的实施方案中，在步骤(2)中，所述氰化物优选为氰化钠，氰化钾，更优选为氰化钠；化合物Ⅱa与氰化物的摩尔比优选为1:1～10，更优选为1:2.5；反应温度优选为-20～20℃，更优选为-10～-5℃；反应溶剂优选为四氢呋喃/水(v/v)＝4～2:1，更优选为四氢呋喃/水(v/v)＝4:1。
(3)化合物Ⅲa与三甲基氯硅烷发生Edman降解反应得到如式Ⅳa-1所示化合物：
其中，R1为O或S。
在优选的实施方案中，在步骤(3)中，化合物Ⅲa与三甲基氯硅烷的摩尔比优选为1：3～20，更优选为1：5.5；反应溶剂优选为有机溶剂，所述有机溶剂可以是任何适当的，包括但不限于优选为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃；反应温度优选为-20～50℃，更优选为0～5℃。
(4)化合物Ⅳa-1经过与亚硝酸钠和亲核试剂发生重氮化和亲核反应得到如式Ⅴa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基。
在优选的实施方案中，在步骤(4)中，所述亲核试剂优选为乙酸钠、甲酸钠、丙酸钠，更优选为乙酸钠；化合物Ⅳa-1与亚硝酸钠、所述亲核试剂的摩尔比优选为1:1～20：1～2，更优选为1:7.9:1.4；反应溶剂优选为有机溶剂或混合的有机溶剂，所述有机溶剂或混合溶剂可以是任何适当的，包括但不限于优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或甲醇与水、乙醇与水、四氢呋喃与水的混合溶剂；反应温度优选为-10～30℃，更优选为-5～0℃。
(5)化合物Ⅴa同羟基保护剂反应得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基。
在优选的实施方案中，在步骤(5)中，所述羟基保护剂优选为溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯，更优选为溴甲基甲醚；Ⅴa与羟基保护剂的摩尔比优选为1:1～20，更优选1:15；反应所用的碱优选为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，氢化钠，更优选为N,N-二异丙基乙胺；化合物Ⅴa与碱的摩尔比优选为1:1～30，更优选1:20；反应温度优选为-20～60℃，更优选为0～5℃。
(6)化合物Ⅵa经水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基。
在优选的实施方案中，在步骤(6)中，所述水解反应优选在碱催化下进行，所述碱优选为无机碱，所述无机碱可以是任何适当的，包括但不限于优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；化合物Ⅵa与碱的摩尔比优选为1:1～20，更优选为1:5.5。
(7)化合物Ⅶa经还原和环化反应得到如式Ⅷa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
在优选的实施方案中，在步骤(7)中，所述还原反应优选在钯碳催化下进行，其中化合物Ⅶa与钯碳的质量比优选为1:0.1～1，更优选为1:0.2；所述还原反应温度优选为10～30℃，更优选为20～25℃；所述环化反应优选采用碱催化进行环化反应，其中所述碱优选为碳酸铯、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾，更优选为碳酸铯，Ⅶa与碱的摩尔比优选1：:15～5，更优选1:3；环化反应的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮，更优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述环化反应温度优选为50～110℃，更优选为95～110℃。
(8)化合物Ⅷa经氧化反应得到如式Ⅸa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
在优选的实施方案中，在步骤(8)中，所述氧化反应的氧化剂优选为苯亚硒酸酐、2-碘酰基苯甲酸，更优选为苯亚硒酸酐，化合物Ⅷa与氧化剂的摩尔比优选为1:1～2，更优选为1:1；反应溶剂优选为有机溶剂，所述有机溶剂可以是任何适当的，包括但不限于优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈。
(9)化合物Ⅸa与化合物XV经酯缩合反应得到如式Ⅹa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
该反应参考文献J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203制备方法。
(10)化合物Ⅹa经环合反应得到如式Ⅺa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
该反应参考文献J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203制备方法。
(11)化合物Ⅺa经酸催化脱保护得到如式Ⅻa-1所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
在优选的实施方案中，在步骤(11)中，所述酸优选为三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸，更优选为对甲苯磺酸；反应温度优选为-10～30℃，更优选为20～30℃；化合物Ⅺa与酸的摩尔比优选为1:4～15，更优选为1:5。
(12)将化合物Ⅻa-1的氨基转化为酮羰基得到如式ⅩⅢa-1所示化合物：
该反应参考文献J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203制备方法。
(13)化合物ⅩⅢa-1与如式ⅩⅥ所示化合物反应得到如式ⅩⅣa-1所示化合物：
该反应参考文献J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89制备方法。
(14)化合物ⅩⅣa-1经铜盐催化将氰基转化为羟基得到如式Ⅰ所示化合物：
在优选的实施方案中，在步骤(14)中，所述铜盐催化剂优选为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜，硫酸亚铜，更优选为氯化亚铜；反应温度优选为0～45℃，更优选为25～30℃；反应溶剂优选为乙腈水溶液、四氢呋喃水溶液，甲醇水溶液、二氯甲烷水溶液，更优选为四氢呋喃水溶液。
在本发明的一个优选的实施案例方案中，R1优选为S，R2优选为乙酰基，R3优选为甲氧基甲基(MOM)。
本发明原料Safracin B可以通过文献(JP59225189，J.Antibiot.1983,36,1279-1283)成熟的发酵技术制备得到，并且可以得到公斤级的原料；本发明所述的化合物XV可以通过参考文献(synthesis，1990，119，119-122)的方法制备得到，本发明所述的化合物ⅩⅥ来源于市售。
在一个特别优选的实施案例中，本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物的如下合成路线：
本发明，还提供一种如式Ⅱa所示的化合物，
其中，R1为O或S，优选为S。
本发明，还提供一种如式Ⅴa所示的化合物，
其中，R2为羟基保护基，优选为乙酰基。
本发明，还提供一种如式Ⅵa所示的化合物，
其中，R2为羟基保护基，优选为乙酰基；R3为羟基保护基，优选为甲氧基甲基(MOM)。
本发明，还提供一种如式Ⅶa所示的化合物，
其中，R3为羟基保护基，优选为甲氧基甲基(MOM)。
本发明还提供一种如式Ⅷa所示的化合物，
其中，R3为羟基保护基，优选为甲氧基甲基(MOM)。
本发明的优点在于：本发明提供的合成工艺构思巧妙，Ⅳa-1通过与亚硝酸钠和亲核试剂反应一步将氨基转化为羟基保护的Ⅴa，减少了反应的步骤，提高了酚羟基在Ⅴa进行保护时合成Ⅵa的选择性。而在Ⅵa合成Ⅶa时，通过一步反应脱除甲基和羟基的保护基，减少了反应的操作。本发明中不使用剧毒的有机锡试剂，减少了保护基的使用，使反应安全性和简便性都大大提高。本发明以Safracin B为起始原料通过十四步反应合成曲贝替定(化合物Ⅰ)，相较文献(Org.Lett.,2000,16,2545-2548)报道的以Canyosarcin B经过二十一步反应合成曲贝替定缩短了七步反应，具有较大的工业化应用价值。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、轻基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献
("Protective Groups in Organic Synthesis",5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选的所述的羟基保护基可以是C1-10烷基或取代烷基，例如:甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如:三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如:甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1:制备化合物Ⅱa-1
于室温下将Safracin B(51g)加入反应瓶中，加入二氯甲烷(100ml)溶清，滴加入异硫氰酸苯酯(76g)，搅拌反应24h，浓缩除去二氯甲烷，得棕色油状物150g。(不进行纯化接着下一步反应)
1H NMR(400MHZ，DMSO)δ:9.94(s,1H)，8.66(s,1H)7.46-7.40(m,3H),7.36(t,J＝8Hz,3H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.20(s,1H),4.47(s,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.99-3.63(m,5H),3.52(s,1H),3.33(s,3H),2.99(d,J＝2.8Hz,1H),2.96-2.73(m,4H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.84(s,3H),1.59(m,1H),1.15(d,J＝6.1Hz,2H),0.46(d,J＝2.8Hz,3H).MS：m/z(675),Found:658(M-H2O+H)
实施例2:制备化合物Ⅲa-1
向实施例1所得油状物中加入四氢呋喃(250ml)，乙酸(56ml)，降温至-10℃，搅拌下滴加氰化钠的水溶液(12g氰化钠，100ml水)，加毕，反应0.5h。加入饱和碳酸钠调节pH至10，加入乙酸乙酯(200ml)，分液，饱和食盐水洗涤有机层2次，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，浓缩得油状物，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1、3:1、2:1、1:1)得黄色固体54.9g，收率85％。
1H NMR(400MHZ，DMSO)δ:9.87(s，1H)，8.55(s,1H)7.45-7.43(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.22(s,1H),4.88(d,J＝5.2Hz 1H),4.42(m,1H),4.39(m,1H),4.28(m,1H),4.13(s,1H),3.90(d,J＝2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(m,1H),3.53(m,4H),3.11-2.96(m,3H),2.85-2.55(m,3H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.82(s,3H),1.70-1.52(m,1H),0.55(d,J＝6.8Hz,3H).MS：m/z(684),Found:685(M+H)
实施例3:制备化合物Ⅳa-1
取化合物Ⅲa-1(25g)，加入70ml甲醇，冰浴降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷(25ml)，加毕，保温反应3h，抽滤滤饼用二氯甲烷(20ml×2)洗涤，干燥，得黄色固体13.8g，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),7.53(s,3H),6.52(s,1H),5.06(s,1H),4.53(s,2H),4.14(d,J＝14.6Hz,3H),3.97(s,4H),3.64(s,3H),3.28(s,1H),3.19–2.84(m,5H),2.20(s,3H),1.85(s,3H),1.74(dt,J＝23.8,11.9Hz,1H).MS：m/z(514),Found:479(M-Cl)
实施例4:制备化合物Ⅴa-1
取乙酸钠(15g),乙酸(91ml)，二氯甲烷(245ml)，水(120ml)，化合物Ⅳa-1(15g)加入反应瓶中，冰浴降温至0℃，氮气保护，滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠2.9g，水200ml)，加毕，保温反应3h，饱和碳酸氢钠调节pH至8，分液，有机层有饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1、5:1、4:1)得化合物Ⅴa-1(7.3g)，收率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),4.71(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),4.21(d,J＝1.6Hz,1H),4.13(s,1H),4.01(s,3H),3.95(d,J＝1.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.71–3.65(m,1H),3.47(d,J＝6.9Hz,1H),3.21(d,J＝11.1Hz,1H),3.13(dd,J＝17.6,2.2Hz,1H),3.03(dd,J＝18.1,7.9Hz,1H),2.61(d,J＝18.1Hz,1H),2.38(s,3H),2.26(s,3H),1.96(s,3H),1.63(m,1H),1.40(s,3H),1.15(d,J＝6.1Hz,1H).MS：m/z(521),Found:522(M+H)
实施例5:制备化合物Ⅵa-1
取化合物Ⅴa-1(1g),乙腈(10ml)，N,N-二异丙基乙胺(4.8g)，冰浴降温至0℃，滴加溴甲基甲醚(3.6g)的乙腈溶液(10ml)，加毕，升温至室温反应24h，用1M盐酸调节pH至1，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，浓缩，得1.1g，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(s,1H),5.16(q,J＝6.0Hz,2H),4.67(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),4.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.19(s,1H),4.01(s,3H),3.96(d,J＝1.9Hz,1H),3.77–3.69(m,3H),3.67(dd,J＝7.4,5.0Hz,2H),3.59(s,3H),3.35–3.22(m,1H),3.19–3.01(m,2H),2.69(d,J＝18.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.24(d,J＝8.4Hz,3H),1.97(s,3H),1.67–1.49(m,1H),1.47–1.38(m,3H),.MS：m/z(565),Found:566(M+H)
实施例6:制备化合物Ⅶa-1
取化合物Ⅵa-1(1.1g)加入四氢呋喃(22ml)，降温至0℃，滴加0.5M的氢氧化锂水溶液22ml，加毕，保温反应12h，用0.5M盐酸调节pH至2，二氯甲烷提取，分液，用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，浓缩，得化合物Ⅵ(0.94g)，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H),5.32–5.05(m,2H),4.31(d,J＝2.1Hz,1H),4.08(d,J＝2.1Hz,1H),3.85(s,1H),3.79–3.66(m,4H),3.60(s,3H),3.48(dd,J＝11.6,1.4Hz,1H),3.42(d,J＝7.0Hz,1H),3.29(dt,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.15(dt,J＝18.1,5.8Hz,2H),2.50(d,J＝18.1Hz,1H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.92(s,3H),1.64(m,1H).MS：m/z(509),Found:510(M+H)
实施例7:制备化合物Ⅷa-1
取化合物Ⅶa-1(0.7g)，N,N-二甲基甲酰胺(14ml)，加入氢化釜中，加入10％钯碳(0.14g)，室温下于1M氢气压力下搅拌反应5h，抽滤，加入碳酸铯(0.5g)，溴氯甲烷(4ml)，氮气保护下，升温至100℃，反应1h，抽滤，加入饱和食盐水(100ml)，乙酸乙酯(40ml)，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物Ⅷa-1(0.36g)，收率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),5.45(d,J＝16.6Hz,1H),5.36–5.30(m,1H),5.19(t,J＝6.5Hz,1H),4.28(d,J＝2.3Hz,1H),4.10(d,J＝2.5Hz,1H),4.05–3.98(m,1H),3.70(dd,J＝15.8,5.3Hz,7H),3.56(m,1H),3.44–3.36(m,2H),3.18–3.07(m,2H),2.54(d,J＝2.0Hz,1H),2.38(d,J＝5.7Hz,3H),2.25(d,J＝11.3Hz,3H),2.10(s,3H),1.84(dd,J＝15.2,11.8Hz,2H).MS：m/z(523),Found:524(M+H)
实施例8:制备化合物Ⅸa-1
取化合物Ⅷa-1(0.25g)，加入二氯甲烷(15ml)溶清，降温至-10℃，加入70％苯亚硒酸酐(0.25g)，搅拌0.5h，加入水(20ml)猝灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩至干，柱层析纯化得化合物Ⅸa-1(0.30g)，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),5.84(s,1H),5.16(s,2H),4.10(m,2H),3.92(s,3H),3.83(m,1H),3.75(m,1H),3.58(m,1H),3.52(s,3H),3.34(m,1H),3.04(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.62(d,J＝18Hz,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.02(m,2H),1.80(s,3H).MS：m/z(539),Found:540(M+H)
实施例9:制备化合物Ⅹa-1
取化合物Ⅸa-1(0.20g),ⅩⅤ(0.24g)加入二氯甲烷(10ml)中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.17g)，4-二甲氨基吡啶(0.11g)，于室温下反应5h，停止反应，加入碳酸氢钠洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1、4:1、3:1、2:1、1:1)得Ⅹa-1(0.23g)，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.63(m,4H),7.42-7.30(m,4H),6.65-6.56(m,1H),5.74(s,1H),5.65(s,1H),5.31(s,1H),5.05(m,1H),4.70-4.30(m,2H),4.30-4.12(m,3H),4.08-3.70(m,3H),3.64(s,3H),3.52(m,3H),3.34(s,1H),3.19(s,2H),3.17-2.90(m,3H),2.60-2.05(m,8H),2.38(d,J＝5.7Hz,3H),1.79(s,3H),1.45(s,8H).MS:m/z(920),Found:921(M+H)
实施例10:制备化合物Ⅺa-1
取二甲基亚砜(1.6ml)加入二氯甲烷(88ml)中,降内温至-78℃，滴加三氟甲磺酸酐(1.53ml)与二氯甲烷(1ml)的混合溶液,控温低于-74℃，加毕，保温反应20min，滴加Ⅹa-1(4.18g)的二氯甲烷溶液(58ml)，滴加过程中控温小于-76℃，加毕，升温至-40℃下反应，颜色由黄色变为墨绿色，反应40min，滴加N,N-二异丙基乙胺(6.3ml)与二氯甲烷(4ml)的混合溶液,加毕，缓慢升温至0℃，反应液由墨绿色变为黄色，反应40min，加入叔丁醇(1.7ml)与二氯甲烷(1ml)的混合溶液，保温反应20min，滴加1,1,3,3-四甲基-2-叔丁基胍(5.4ml)与二氯甲烷(4ml)的混合溶液，加毕升温至23℃，反应40min，滴加入醋酐(4.2ml)与二氯甲烷(4ml)的混合溶液,加毕，室温反应1h，TLC检测反应完毕，停止反应，加入饱和氯化铵洗涤二次，饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝10:1、8:1、6:1、5:1、4:1)，得产物1.54g，收率44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(s,1H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),5.20(d,J＝5.2Hz,2H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),4.63(d,J＝9.1Hz,1H),4.49(s,1H),4.29(m,3H),4.16(t,J＝12.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.57(s,3H),3.42(s,2H),2.93(s,2H),2.80(s,1H),2.37-2.29(m,6H),2.25-2.14(m,4H),2.05(m,4H),1.45(s,9H).MS：m/z(766),Found:767(M+H)
实施例11:制备化合物Ⅻa-1
取Ⅺa-1(0.34g)，加入对甲苯磺酸(0.68g)，二氯甲烷(18ml)于室温下搅拌反应4h，停止反应，将反应液滴加入碳酸氢钠的水溶液中，分液，水层用二氯甲烷(10ml×2)提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，得Ⅻa-1(0.28g)，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),6.05(m,2H),5.75(s,1H),5.01(d,J＝11.6Hz,2H),4.52(m,1H),4.27(m,2H),4.14(m,2H),3.78(s,3H),3.40(m,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,1H),2.89(s,2H),2.80(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),2.02(s,3H).MS：m/z(622),Found:623(M+H)
实施例12:制备化合物ⅩⅢa-1
取Ⅻa-1(100mg)，加入无水吡啶盐(450mg)，二氯甲烷(5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶剂，于室温下搅拌反应1h，降温至0℃，滴加DBU与二氯甲烷的混合溶液(5ml二氯甲烷)，加毕升温至室温反应0.5h，降温至0℃，加入5ml的饱和草酸溶液，升温至室温搅拌1h，分层，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1)，得ⅩⅢa-150mg，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),6.10(s,1H),6.03(s,1H),5.70(s,1H),5.09(d,J＝11.6Hz,1H),4.66(br,1H),4.39(s,1H),4.24(d,J＝4.8Hz,1H),4.22(d,J＝11.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.76(s,3H),3.54(d,J＝4.8Hz,1H),3.43-3.40(m,1H),2.90(m,1H),2.83-2.56(m,2H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),2.13(s,3H),2.04(s,3H)MS：m/z(621),Found:622(M+H)
实施例13:制备化合物ⅩⅣa-1
取ⅩⅢa-1(30mg)加入反应瓶中，加入胺(75mg)，4.5ml无水乙醇于室温下搅拌1h，加入乙酸钠(39mg)，接着反应4h，停止反应加入20ml乙酸乙酯和10ml水，分液，有机层用水洗涤二次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得ⅩⅣa-1(35mg)，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.48(s,1H),6.45(s,1H),6.05(s,1H),5.98(s,1H),5.70(s,1H),5.36(s,1H),5.02(d,J＝11.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.33(s,1H),4.28(d,J＝5.6Hz,1H),4.19(d,J＝2.8Hz,1H),4.12(m,1H),3.79(s,3H),3.63(s,3H),3.50(d,J＝5.0Hz,1H),3.42(m,1H),3.10(m,1H),2.94(m,2H),2.78(m,1H),2.62(m,1H),2.46(m,1H),2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.08(m,1H),2.04(s,3H)MS：m/z(784),Found:785(M+H)
实施例14:制备化合物Ⅰ
取ⅩⅣa-1(30mg)加入反应瓶中，加入四氢呋喃(1.5ml)与水(0.5ml)的溶液，氯化亚铜(38mg)，氮气保护、避光，于室温下搅拌过夜，次日TLC检测原料已反应完毕，加入氯化铵的饱和水溶液(20ml)、乙酸乙酯(20ml)，分液，有机层用饱和氯化铵洗涤二次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得30mg，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.47(s,1H),6.44(s,1H),6.02(s,1H),5.93(s,1H),5.70(br,1H),5.39(br,1H),5.13(d,J＝11.2Hz,1H),4.80(s,1H),4.48(s,1H),4.46(br,1H),4.16(d,J＝4.2Hz,1H),4.05(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.61(s,3H),3.57(d,J＝4.9Hz,1H),3.22(s,1H),3.12(m,1H),2.82-2.95(m,2H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),2.48(m,1H),2.33(br,1H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.19(br,1H),2.03(s,3H)MS：m/z(761),Found:744(M-H2O+H)
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (24)

1.一种如式Ⅴa所示的化合物：
其中，R2为羟基保护基，优选为乙酰基。
2.一种制备如式Ⅴa所示的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤1：Safracin B和异氰酸酯衍生物反应得到如式Ⅱa所示化合物：
其中，R1为O或S；
步骤2：将化合物Ⅱa与氰化物反应得到如式Ⅲa所示化合物：
其中，R1为O或S；
步骤3：化合物Ⅲa与三甲基氯硅烷发生Edman降解反应得到如式Ⅳa-1所示化合物：
其中，R1为O或S；
步骤4：化合物Ⅳa-1经过与亚硝酸钠和亲核试剂发生重氮化和亲核反应得到如式Ⅴa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基。
3.如权利要求2所述的方法，其中，
在步骤1中，所述异氰酸酯衍生物为异硫氰酸苯酯、异氰酸苯酯，优选为异硫氰酸苯酯；Safracin B与异氰酸酯衍生物的摩尔比为1:1～10，优选为1:6；反应的温度为0～40℃，优选为25℃；反应时间为2～48h，优选24h；
在步骤2中，所述氰化物为氰化钠，氰化钾，优选为氰化钠；化合物Ⅱa与氰化物的摩尔比为1:1～10，优选为1:2.5；反应温度为-20～20℃，优选为-10～-5℃；反应溶剂为四氢呋喃/水(v/v)＝4～2:1，优选为四氢呋喃/水(v/v)＝4:1；
在步骤3中，化合物Ⅲa与三甲基氯硅烷的摩尔比为1：3～20，优选为1：5.5；反应溶剂为有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃；反应温度为-20～50℃，优选为0～5℃；
在步骤4中，所述亲核试剂为乙酸钠、甲酸钠、丙酸钠，优选为乙酸钠；化合物Ⅳa-1与亚硝酸钠、所述亲核试剂的摩尔比为1:1～20：1～2，优选为1:7.9:1.4；反应溶剂为有机溶剂或混合的有机溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或甲醇与水、乙醇与水、四氢呋喃与水的混合溶剂；反应温度为-10～30℃，更优选为-5～0℃。
4.一种如式Ⅱa所示的化合物：
其中，R1为O或S。
5.一种制备如式Ⅱa所示的化合物的方法，所述方法包括：Safracin B和异氰酸酯衍生物反应得到如式Ⅱa所示化合物：
其中，R1为O或S。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述异氰酸酯衍生物为异硫氰酸苯酯、异氰酸苯酯，优选为异硫氰酸苯酯；Safracin B与异氰酸酯衍生物的摩尔比为1:1～10，优选为1:6；反应的温度为0～40℃，优选为25℃；反应时间为2～48h，优选24h。
7.一种由化合物Ⅴa制备化合物Ⅵa的方法，所述方法包括：化合物Ⅴa同羟基保护剂反应得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述羟基保护剂为溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯，优选为溴甲基甲醚；Ⅴa与羟基保护剂的摩尔比为1:1～20，优选1:15；反应所用的碱为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，氢化钠，优选为N,N-二异丙基乙胺；化合物Ⅴa与碱的摩尔比为1:1～30，优选1:20；反应温度为-20～60℃，优选为0～5℃。
9.一种由化合物Ⅴa制备化合物Ⅶa的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤1:化合物Ⅴa同羟基保护剂反应得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤2:化合物Ⅵa经水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基。
10.一种由化合物Ⅴa制备化合物Ⅷa的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤1:化合物Ⅴa同羟基保护剂反应得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤2:化合物Ⅵa经水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤3:化合物Ⅶa经还原和环化反应得到如式Ⅷa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
11.一种由化合物Ⅴa制备化合物Ⅹa的方法，所述方法包括下列步骤：步骤1:化合物Ⅴa同羟基保护剂反应得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤2:化合物Ⅵa经水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤3:化合物Ⅶa经还原和环化反应得到如式Ⅷa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
步骤4:化合物Ⅷa经氧化反应得到如式Ⅸa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基。
12.一种制备曲贝替定的方法，所述方法包括下列步骤：
步骤1:化合物Ⅴa同羟基保护剂反应得到如式Ⅵa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤2:化合物Ⅵa经水解得到如式Ⅶa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基；R3为羟基保护基；
步骤3:化合物Ⅶa经还原和环化反应得到如式Ⅷa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基；
步骤4:化合物Ⅷa经氧化反应得到如式Ⅸa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基；
步骤5:化合物Ⅸa与化合物XV经酯缩合反应得到如式Ⅹa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基；
步骤6:化合物Ⅹa经环合反应得到如式Ⅺa所示化合物：
其中，R3为羟基保护基；
步骤7:化合物Ⅺa经酸催化脱保护得到如式Ⅻa-1所示化合物：
其中，R3为羟基保护基；
步骤8:将化合物Ⅻa-1的氨基转化为酮羰基得到如式ⅩⅢa-1所示化合物：
步骤9:化合物ⅩⅢa-1与如式ⅩⅥ所示化合物反应得到如式ⅩⅣa-1所示化合物：
步骤10:化合物ⅩⅣa-1经铜盐催化将氰基转化为羟基得到如式Ⅰ所示化合物：
13.如权利要求9-12任一项所述的方法，其中在步骤1中，所述羟基保护剂为溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯，优选为溴甲基甲醚；Ⅴa与羟基保护剂的摩尔比为1:1～20，优选1:15；反应所用的碱为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，氢化钠，优选为N,N-二异丙基乙胺；化合物Ⅴa与碱的摩尔比为1:1～30，优选1:20；反应温度为-20～60℃，优选为0～5℃。
14.如权利要求9-12任一项所述的方法，其中在步骤2中，所述水解反应在碱催化下进行，所述碱为无机碱，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；化合物Ⅵa与碱的摩尔比为1:1～20，优选为1:5.5。
15.如权利要求10-12任一项所述的方法，其中在步骤3中，所述还原反应在钯碳催化下进行，其中化合物Ⅶa与钯碳的质量比为1:0.1～1，优选为1:0.2；所述还原反应温度为10～30℃，优选为20～25℃；所述环化反应采用碱催化进行环化反应，其中所述碱为碳酸铯、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾，优选为碳酸铯，Ⅶa与碱的摩尔比为1：:15～5，优选1:3；环化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮，优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述环化反应温度优选为50～110℃，更优选为95～110℃。
16.如权利要求11-12任一项所述的方法，其中在步骤4中，所述氧化反应的氧化剂为苯亚硒酸酐、2-碘酰基苯甲酸，优选为苯亚硒酸酐，化合物Ⅷa与氧化剂的摩尔比为1:1～2，优选为1:1；反应溶剂为有机溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈。
17.如权利要求12所述的方法，其中在步骤7中，所述酸为三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸，优选为对甲苯磺酸；反应温度为-10～30℃，优选为20～30℃；化合物Ⅺa与酸的摩尔比为1:4～15，优选为1:5。
18.如权利要求12所述的方法，其中在步骤10中，所述铜盐催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜，硫酸亚铜，优选为氯化亚铜；反应温度为0～45℃，优选为25～30℃；反应溶剂为乙腈水溶液、四氢呋喃水溶液，甲醇水溶液、二氯甲烷水溶液，优选为四氢呋喃水溶液。
19.如权利要求7-18任一项所述的方法，其中化合物Ⅴa通过以下方法制备，包括：
步骤1：Safracin B和异氰酸酯衍生物反应得到如式Ⅱa所示化合物：
其中，R1为O或S；
步骤2：将化合物Ⅱa与氰化物反应得到如式Ⅲa所示化合物：
其中，R1为O或S；
步骤3：化合物Ⅲa与三甲基氯硅烷发生Edman降解反应得到如式Ⅳa-1所示化合物：
其中，R1为O或S；
步骤4：化合物Ⅳa-1经过与亚硝酸钠和亲核试剂发生重氮化和亲核反应得到如式Ⅴa所示化合物：
其中，R2为羟基保护基。
20.如权利要求19所述的方法，其中，
在步骤1中，所述异氰酸酯衍生物为异硫氰酸苯酯、异氰酸苯酯，优选为异硫氰酸苯酯；Safracin B与异氰酸酯衍生物的摩尔比为1:1～10，优选为1:6；反应的温度为0～40℃，优选为25℃；反应时间为2～48h，优选24h；
在步骤2中，所述氰化物为氰化钠，氰化钾，优选为氰化钠；化合物Ⅱa与氰化物的摩尔比为1:1～10，优选为1:2.5；反应温度为-20～20℃，优选为-10～-5℃；反应溶剂为四氢呋喃/水(v/v)＝4～2:1，优选为四氢呋喃/水(v/v)＝4:1；
在步骤3中，化合物Ⅲa与三甲基氯硅烷的摩尔比为1：3～20，优选为1：5.5；反应溶剂为有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃；反应温度为-20～50℃，优选为0～5℃；
在步骤4中，所述亲核试剂为乙酸钠、甲酸钠、丙酸钠，优选为乙酸钠；化合物Ⅳa-1与亚硝酸钠、所述亲核试剂的摩尔比为1:1～20：1～2，优选为1:7.9:1.4；反应溶剂为有机溶剂或混合的有机溶剂，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或甲醇与水、乙醇与水、四氢呋喃与水的混合溶剂；反应温度为-10～30℃，更优选为-5～0℃。
21.如权利要求7-20任一项所述的方法，其中，R1为S，R2为乙酰基，R3为甲氧基甲基(MOM)。
22.一种如式Ⅵa所示的化合物：
其中，R2为羟基保护基，优选为乙酰基；R3为羟基保护基，优选为甲氧基甲基(MOM)。
23.一种如式Ⅶa所示的化合物：
其中，R3为羟基保护基，优选为甲氧基甲基(MOM)。
24.一种如式Ⅷa所示的化合物，
其中，R3为羟基保护基，优选为甲氧基甲基(MOM)。
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