ES2878150T3 - Productos intermedios de suvorexant y métodos de preparación de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de fórmula VI, que comprende: desproteger un grupo protector R de un compuesto de fórmula V mediante una reacción de desprotección en presencia de un catalizador en un disolvente orgánico, **(Ver fórmula)** en donde, R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Productos intermedios de suvorexant y métodos de preparación de los mismos
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud china de n.° 201610070443.7, titulada "Suvorexant intermedio and preparation method thereof", presentada ante la Oficina Estatal de la Propiedad Intelectual de la República Popular China el 1 de febrero de 2016.
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a un campo técnico de la síntesis farmacéutica y proporciona un proceso de síntesis para suvorexant, nuevos compuestos representados por las fórmulas II, III, IV o V o sales de los mismos para preparar suvorexant y un método para preparar los productos intermedios.
Estado de la técnica
Las orexinas son neuropéptidos que están implicados en la regulación del ciclo sueño-vigilia y desempeñan un papel importante para mantener despierto al ser humano. Suvorexant es un antagonista del receptor de las orexinas y mejora el sueño de los pacientes al bloquear la trasmisión de los mensajes por las orexinas. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU (FDA) aprobó el lanzamiento del nuevo fármaco de Merck para el insomnio suvorexant (Nombre comercial: Belsomra) el 13 de agosto de 2014.
La ruta sintética de este compuesto se presenta en los documentos siguientes.
(1) La ruta sintética presentada en el documento US2008/132490 es como sigue.
Figure imgf000002_0001
(2) La ruta sintética presentada en Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 367-375 es como sigue.
Figure imgf000002_0002
(3) La ruta sintética presentada en el documento WO2012148553 y J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8362-8371 es como sigue.
Figure imgf000003_0001
Las tres rutas anteriores tienen las desventajas siguientes: un compuesto de toxicidad elevada, metil vinil cetona, se usa como material se partida, el cual es altamente irritante para los ojos, piel, mucosas y tracto respiratorio superior y es difícil de manipular durante su uso; en el proceso de preparación de la ruta (1), se requiere una columna quiral para la resolución, lo cual no es adecuado para la producción industrial a gran escala y el rendimiento general de la ruta es bajo; el proceso de la ruta (2) requiere el uso de reactivos de resolución quiral y tiene como resultado un rendimiento bajo, un gran desperdicio de material y un mayor coste; el metal pesado rutenio se usa en la ruta (3) para catalizar la aminación reductora asimétrica, lo que es costoso y no respetuoso con el medioambiente.
(4) El documento WO2015008218 presenta el uso específico de N-Boc N'-benciletilendiamina como materia prima para preparar el suvorexant.
Los reactivos tales como 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), cetena, cloruro cianúrico, Cu(OAc)2 y similares se usaron en el proceso de preparación de esta ruta. Además, se usó ácido (+)2,3-dibenzoil-D-tartárico para la resolución y el valor del ee resultante no se divulga. El proceso completo tiene una ruta larga y la operación para la reacción es engorroso. Puede que la tasa de utilización atómica no sea alta si se usa un agente de resolución general, no para resolución cinética. Esto da como resultado un aumento del coste de la ruta, lo cual no es favorable para la producción comercial.
La fórmula de reacción específica es como sigue:
Figure imgf000003_0002
Yin et al., Chinese Chemical Letters 262015103-107 desvela un método similar para preparar suvorexant.
Se puede ver que el desarrollo de nuevos métodos para sintetizar suvorexant y sus compuestos intermedios para superar las deficiencias de la técnica anterior es de gran importancia.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a un proceso de síntesis de suvorexant, nuevos compuestos representados por las fórmulas II, III, IV o V o sales de los mismos para preparar suvorexant y un método para preparar los productos intermedios.
La ruta sintética completa es como sigue.
Figure imgf000004_0001
Ruta para los experimentos: se somete el compuesto de fórmula I y un aminoácido protegido con t-butoxicarbonilo (Boc) a un agente de condensación en una condición alcalina para obtener un compuesto de fórmula II; se desprotege el Boc del compuesto de fórmula II en una condición ácida y después se cicla el resultante en una condición alcalina para dar un compuesto de fórmula III; se reduce el compuesto de fórmula III mediante hidrogenación para dar un compuesto de fórmula IV; se hace reaccionar el compuesto de fórmula IV con 2,5-diclorobenzoxazol en una condición alcalina para dar un compuesto de fórmula V; se desprotege el grupo R del compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador, para dar el compuesto de fórmula VI y se hace reaccionar el compuesto de fórmula VI con ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico en una condición alcalina mediante un agente de condensación para dar suvorexant.
En particular, las soluciones técnicas preferidas son las siguientes.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II, que comprende: someter un compuesto de fórmula I y glicina protegido por Boc a una reacción de condensación en un disolvente orgánico en una condición alcalina y un agente de condensación, para obtener el compuesto de fórmula II;
Figure imgf000004_0002
R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo;
en donde el disolvente orgánico usado en la reacción de condensación para preparar el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida, preferentemente N,N-dimetilformamida;
en donde el álcali usado en la reacción de condensación para preparar el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina, N-metilpiperazina, piperidina, hidrogenocarbonato sódico, carbonato potásico e hidruro sódico, preferentemente trietilamina o N-metilmorfolina;
en donde el agente de condensación usado en la reacción de condensación para preparar el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, preferentemente una combinación de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula III, que comprende: desproteger Boc del compuesto de fórmula II en presencia de un ácido en un disolvente orgánico, para dar una amina correspondiente o una sal de la misma y después someter la amina correspondiente o la sal de la misma a una reacción de ciclación en presencia de un álcali para dar un compuesto de fórmula III;
Figure imgf000005_0001
R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo;
en donde el disolvente orgánico usado en la reacción de desprotección de Boc del compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno, metanol y etanol;
en donde el ácido usado en la reacción de desprotección de Boc del compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en HCl, ácido trifluoroacético y similares;
en donde el álcali en la reacción de desprotección de Boc del compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en alcóxido de magnesio, alcóxido de sodio, hidruro sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, borohidruro de sodio, t-butóxido de potasio y trietilamina.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula IV, que comprende: someter un compuesto de fórmula III a una reacción de reducción en presencia de un agente reductor, para dar el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo,
Figure imgf000005_0002
R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo;
en donde el disolvente usado en la reacción de reducción se selecciona entre el grupo que consiste en diclorometano y tetrahidrofurano;
en donde el agente reductor usado en la reacción de reducción se selecciona entre el grupo que consiste en borano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio e hidruro sódico.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula V, que comprende: someter un compuesto de fórmula IV y 2,5-diclorobenzoxazol a una reacción de acoplamiento C-N en presencia de un álcali, para dar el compuesto de fórmula V o una sal del mismo,
Figure imgf000006_0001
R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo;
en donde el disolvente usado en la reacción de acoplamiento C-N se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano y acetonitrilo;
en donde el álcali usado en la reacción de acoplamiento C-N se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperazina, hidrogenocarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato potásico e hidruro sódico.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula VI, que comprende: desproteger un grupo protector R de un compuesto de fórmula V mediante una reacción de desprotección en presencia de un catalizador en un disolvente orgánico,
Figure imgf000006_0002
R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo;
en donde el disolvente orgánico usado en la reacción de desprotección se selecciona entre el grupo que consiste en un alcohol inferior C1-C4 y un halohidrocarburo, preferentemente metanol, etanol o 1,2-dicloroetano;
en donde el catalizador usado en la reacción de desprotección se selecciona entre el grupo que consiste en un catalizador de cloroformiato y un catalizador de paladio, en donde el catalizador de cloroformiato es preferentemente cloroformiato de cloroetilo y el catalizador de paladio es preferentemente Pd/C, Pd(OH)2/C o PdCl2/C.
La presente invención también proporciona un método para preparar suvorexant a partir de un compuesto de fórmula VI que se ha preparado como se ha descrito anteriormente, que comprende:
someter el compuesto de fórmula VI y ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico a una reacción de condensación en presencia de un agente de condensación, un álcali y un disolvente aprótico, mostrado como la fórmula de reacción a continuación:
Figure imgf000006_0003
en donde el disolvente aprótico usado en la reacción de condensación para preparar suvorexant se selecciona entre el grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, N,N-dimetilformamida y similares, preferentemente N,N-dimetilformamida;
en donde el agente de condensación usado en la reacción de condensación para preparar suvorexant se selecciona entre el grupo que consiste en clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N-diisopropilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y 1 -hidroxi-7-azobenzotriazol, preferentemente una combinación de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
en donde el álcali usado en la reacción de condensación para preparar suvorexant se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina o N-metilpiperazina o piperidina, preferentemente trietilamina o N-metilmorfolina.
En otro aspecto, la presente invención también se refiere a cuatro compuestos nuevos para preparar suvorexant, es decir un compuesto de fórmula II, un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V o sales de los mismos:
Figure imgf000007_0001
R representa bencilo, alilo, 1-fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
El compuesto de fórmula II es preferentemente 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo;
el compuesto de fórmula III es preferentemente (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona;
el compuesto de fórmula IV es preferentemente (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano y
el compuesto de fórmula V es preferentemente 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol.
La presente invención tiene los efectos técnicos beneficiosos siguientes: el ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, que es relativamente caro, está diseñado para la etapa final de la presente invención y por lo tanto la tasa de utilización atómica del compuesto se mejora y el coste de producción se reduce considerablemente, cuando se compara con la técnica anterior; al mismo tiempo, la metil vinil cetona o cetena, un compuesto inflamable con alta toxicidad, se evita para construir la cadena principal del diazepano y se proporciona un producto intermedio de suvorexant con una configuración deseada mediante un material de partida quiral; la reacción se realiza en condiciones suaves y tiene las ventajas de postratamiento sencillo, elevado rendimiento y elevado valor de ee del producto y fácil de industrializar.
Descripción detallada de la invención
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invención.
Ejemplo 1:
Síntesis de 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo
Bin
Figure imgf000007_0002
Se añadió 3-(bencilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol) en un matraz, se disolvió con 80 ml de DMF anhidra; el sistema se enfrió a 0-5 °C, se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (48 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (48 mmol), N-metilmorfolina (100 mmol) y ácido N-(t-butoxicarbonil)aminoacético (44 mmol) con agitación, después se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 h y se le añadió solución de ácido cítrico al 10 % en masa. La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. Toda la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico seguido de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se recristalizó con acetato de etilo y éter de petróleo para obtener 3-(N-bencil-2-((t-butoxicarbonil)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo con un rendimiento del 93 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31-7,11 (m, 4H), 5,56 (d, J = 38,0 Hz, 1H), 4,63-4,31 (m, 3H), 4,23-4,07 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,57 (d, J = 53,8 Hz, 3H), 2,80 (dd, J = 15,6; 7,4 Hz, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 1,44 (d, J = 16,0 Hz, 9H), 1,26-1,21 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365,20 ([M+H]+).
3-(N-alil-2-((t-butoxicarbonil)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo, 3-(N-(1-feniletil)-2-((tbutiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo, 3-(N-(4-metoxibencil)-2-((tbutiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo, 3-(N-(4-clorobencil)-2-((tbutiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo, 3-(N-(3-fluorobencil)-2-((tbutiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo, 3-(N-(2-metilbencil)-2-((tbutiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo, 3-(N-(4-nitrobencil)-2-((tbutiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo se prepararon a partir de 3-(alilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), 3-(1-feniletilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), 3-(4-metoxibencilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), 3-(4-clorobencilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), 3-(3-fluorobencilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), 3-(2-metilfenilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), 3-(4-nitrofenilamino)-butirato de (R)-metilo (40 mmol), respectivamente, de la misma manera que en el método anteriormente mencionado de este ejemplo. Ejemplo 2:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000008_0001
Se añadió 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió carbonato potásico (20 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 92 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,40-7,17 (m, 5H), 6,24 (s, 1H), 5,24 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,5; 3,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 17,5; 7,1 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 6,6; 3,4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15,0; 3,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 233,10 ([M+H]+).
Ejemplo 3:
Síntesis de (R)-1-alil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000008_0002
Se añadió 3-(N-alil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol; se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió carbonato potásico (20 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 90 %.
Ejemplo 4:
Síntesis de (R)-1-(1-feniletil)-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000009_0001
Se añadió 3-(N-(1-feniletil)-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol; se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El sistema se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió hidruro sódico (40 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 85 %.
Ejemplo 5:
Síntesis de (R)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000009_0002
Se añadió 3-(N-(4-metoxibencil)-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió carbonato sódico (20 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 85 %.
Ejemplo 6:
Síntesis de (R)-1-(4-clorobencil)-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000009_0003
Se añadió 3-(N-(4-clorobencil)-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió t-butóxido potásico (40 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 88 %.
Ejemplo 7:
Síntesis de (R)-1-(3-fluorobencil)-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000010_0001
Se añadió -3-(N-(3-fluorobencil)-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió trietilamina (40 mmol) y se hizo reaccionar a 80 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 80 %.
Ejemplo 8:
Síntesis de (R)-1-(2-metilbencil)-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000010_0002
Se añadió 3-(N-(2-metilbencil)-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió carbonato potásico (20 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 93 %.
Ejemplo 9:
Síntesis de (R)-1-(4-nitrobencil)-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Figure imgf000010_0003
Se añadió 3-(N-(4-nitrobencil)-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió carbonato potásico (20 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sistema se inactivó añadiendo solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 89 %.
Ejemplo 10:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Se añadió 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de acetato de etilo, se le añadió 40 ml de solución al 45 % en masa de acetato de etilo ácido clorhídrico y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de metanol anhidro, se le añadió metilato sódico (15 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante una noche. El sistema se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 94 %.
Ejemplo 11:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Se añadió 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de diclorometano, se le añadió 40 ml de solución al 20 % en masa de ácido trifluoroacético en diclorometano y se hizo reaccionar a 25 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de tolueno anhidro, se le añadió hidruro sódico (15 mmol) y se hizo reaccionar a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante una noche. El sistema se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 91 %.
Ejemplo 12:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona
Se añadió 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarboril)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo (10 mmol) en un matraz, se disolvió con 10 ml de metanol, se le añadió 40 ml de solución al 30 % en masa de HCl en metanol y se hizo reaccionar a 50 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en 50 ml de metanol anhidro, se le añadió trietilamina (30 mmol) y se hizo reaccionar a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante una noche. El sistema se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato sódico anhidro y con evaporación rotatoria para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 90 %.
Ejemplo 13:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano
Figure imgf000011_0001
Se disolvió (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (10 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro, que se añadió a 30 ml de tetrahidrofurano anhidro que contenían 2 g de borohidruro sódico (54 mmol) en un baño de agua con hielo, se le añadió gota a gota yodo 24 mmol disuelto en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriarse a 0 °C, el sistema se inactivó añadiendo 15 ml de solución 2 M de HCl, después se le añadió 20 ml de solución 3 M de hidróxido sódico. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron con sulfato sódico anhidro. Después de filtración por aspiración, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 89 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,31-7,15 (m, 5H), 3,74-3,56 (m, 3H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 15,5; 3,3 Hz, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 205,10 ([M+H]+).
Ejemplo 14:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano
Se disolvió (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (10 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se le añadió hidruro de litio y aluminio (60 mmol) en porciones en un baño de agua con hielo y se agitó a 25 °C durante una noche. Después de enfriarse a -5 °C, el sistema se inactivó añadiendo 2 ml de agua con hielo, después se le añadió 20 ml de solución 3 M de hidróxido sódico. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron con sulfato sódico anhidro. Después de filtración por aspiración, la solución se eliminó a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 90 %.
Ejemplo 15:
Síntesis de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano
Se disolvió (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (10 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se le añadió gota a gota solución de borano dimetil sulfuro (20 mmol) en un baño de agua con hielo, se agitó a 65 °C durante una noche. Después de enfriarse a -5 °C, el sistema se inactivó añadiendo 2 ml de metanol, se ajustó a pH 3, se agitó durante 3 h más, se ajustó a pH 10 con carbonato sódico. La fase acuosa separada se extrajo tres veces con diclorometano; las fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron con sulfato sódico anhidro. Después de filtración por aspiración, la solución se eliminó a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 87 %.
Ejemplo 16:
Síntesis de 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol
Figure imgf000012_0001
A una solución de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano (10 mmol) en 40 ml de DMF se le añadió 2,5-diclorobenzoxazol (10 mmol) y trietilamina (25 mmol) y la mezcla se calentó a 75 °C para reaccionar durante 3 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, al sistema se le añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró por aspiración, se concentró a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 95 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,40-7,25 (m, 5H), 7,23 (dd, J = 7,3; 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4; 2,1 Hz, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,76-3,56 (m, 4H), 3,13 (ddd, J = 8,1, 6,8, 3,9 Hz, 1H), 2,96 (ddd, J = 14,6, 6,9, 3,1 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 14,6, 7,4, 3,2 Hz, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 356,10 ([M+H]+).
Ejemplo 17:
Síntesis de 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol
A una solución de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano (10 mmol) en 40 ml de DMF se le añadió 2,5-diclorobenzoxazol (10 mmol) y carbonato potásico (25 mmol) y se calentó a 75 °C para reaccionar durante 3 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, al sistema se le añadió agua y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró por aspiración y se concentró a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 89 %.
Ejemplo 18:
Síntesis de 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol
A una solución de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano (10 mmol) en 40 ml de THF se le añadió 2,5-diclorobenzoxazol (10 mmol) y N-metilmorfolina (25 mmol) y se calentó a 75 °C para reaccionar durante 3 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, al sistema se le añadió agua y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró por aspiración y se concentró a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 85 %.
Ejemplo 19:
Síntesis de 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol
A una solución de (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano (10 mmol) en 40 ml de acetonitrilo se le añadió 2,5-diclorobenzoxazol (10 mmol) y bicarbonato sódico (25 mmol) y se calentó a 75 °C para reaccionar durante 3 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, al sistema se le añadió agua y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró por aspiración y se concentró a presión reducida para dar un líquido oleoso incoloro con un rendimiento del 75 %.
Ejemplo 20:
Síntesis de 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol
Figure imgf000013_0001
Se disolvió 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol (5 mmol) en 25 ml 1,2-dicloroetano, se enfrió a de 0 a 5 °C en un baño de agua con hielo y se le añadió cloroformiato de cloroetilo (12,5 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. El sistema se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en 25 ml de metanol y se agitó a 70 °C durante 3 h. se añadió una solución al 5 % en masa de hidrogenocarbonato sódico y después la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica resultante se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró por aspiración y se concentró a presión reducida para dar un líquido oleoso con un rendimiento del 92 %. MS (ESI) m/z 266,10 ([M+H]+).
Ejemplo 21:
Síntesis de 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol
Se disolvió 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol (5 mmol) en 50 ml de acetato de etilo, se le añadió Pd/C al 10 % en masa (0,1 M); el aire del sistema se reemplazó con hidrógeno tres veces para permitir una reacción a 50 °C durante una noche. El sistema se enfrió a temperatura ambiente, se filtró por aspiración y se concentró a presión reducida para dar un líquido oleoso con un rendimiento del 45 %. MS (ESI) m/z 266,10 ([M+H]+).
Ejemplo 22:
Síntesis de suvorexant
Figure imgf000013_0002
Se disolvió 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol (10 mmol) en 50 ml de DMF anhidra, se enfrió a de 0 a 5 °C y se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (11 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (11 mmol), etilamina anhidra (25 mmol) y ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (10,5 mmol) con agitación; después la mezcla se calentó a 50 °C y se hizo reaccionar durante 6 h. Se añadió solución de ácido cítrico al 10 % en masa y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó sucesivamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por evaporación. El producto resultante se recristalizó con acetato de isopropilo y n-heptano para dar suvorexant con un rendimiento del 83 % y el valor del ee es 99,9 %. P.f.: 128-129 °C, MS (ESI) m/z 451,20 ([M+H]+).
Ejemplo 23:
Síntesis de suvorexant
Se disolvió 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol (75 mmol) en N,N-dimetilformamida (75 ml), después se enfrió a de 0 a 5 °C y se le añadió ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (79 mmol), HOAt (82,8 mmol), EDCI (82,8 mmol) y trietilamina (188 mmol); después la mezcla se calentó de forma natural y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución de ácido cítrico al 10 % en masa y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución al 5 % de carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por evaporación, para dar suvorexant con un rendimiento del 97 % y el valor del ee es 99,8 %.
Ejemplo 24:
Síntesis de suvorexant
Se disolvió 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol (75 mmol) en THF (75 ml), después se enfrió a de 0 a 5 °C y se le añadió ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (79 mmol), HOBt (82,8 mmol), EDCI (82,8 mmol) y trietilamina (188 mmol); después la mezcla se calentó de forma natural y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución de ácido cítrico al 10 % en masa y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución al 5 % en masa de carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por evaporación, para dar suvorexant con un rendimiento del 92 % y el valor del ee es 99,9 %.
Ejemplo 25:
Síntesis de suvorexant
Se disolvió 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol (75 mmol) en diclorometano (75 ml); después se enfrió a de 0 a 5 °C y se le añadió ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (79 mmol), HOBt (82,8 mmol), EDCI (82,8 mmol) y trietilamina (188 mmol); después la mezcla se calentó de forma natural y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución al 10 % de ácido cítrico y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución al 5 % de carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por evaporación, para dar suvorexant con un rendimiento del 93 % y el valor del ee es 99,9 %.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula VI, que comprende:
desproteger un grupo protector R de un compuesto de fórmula V mediante una reacción de desprotección en presencia de un catalizador en un disolvente orgánico,
Figure imgf000015_0001
en donde, R representa bencilo, alilo, 1 -fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, el disolvente orgánico usado en la reacción de desprotección se selecciona entre el grupo que consiste en un alcohol inferior C1-C4 y un halohidrocarburo, preferentemente metanol, etanol o 1,2-dicloroetano; el catalizador usado en la reacción de desprotección se selecciona entre el grupo que consiste en un catalizador de cloroformiato y un catalizador de paladio, en donde el catalizador de cloroformiato es preferentemente cloroformiato de cloroetilo y el catalizador de paladio es preferentemente Pd/C, Pd(OH)2/C o PdCh/C.
3. Un método para preparar el compuesto de fórmula V definido en la reivindicación 1 o 2, que comprende: someter un compuesto de fórmula IV y 2,5-diclorobenzoxazol a una reacción de acoplamiento C-N en presencia de un álcali, para dar el compuesto de fórmula V o una sal del mismo,
Figure imgf000015_0002
en donde, R representa bencilo, alilo, 1 -fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde un disolvente usado en la reacción de acoplamiento C-N se selecciona entre el grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano y acetonitrilo y el álcali usado en la reacción de acoplamiento C-N se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperazina, hidrogenocarbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato sódico e hidruro sódico.
5. Un método para preparar el compuesto de fórmula IV definido en la reivindicación 3 o 4, que comprende: reducir un compuesto de fórmula iIi mediante una reacción de reducción en presencia de un agente reductor, para dar el compuesto de fórmula IV o una sal del mismo,
Figure imgf000015_0003
en donde, R representa bencilo, alilo, 1 -fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde un disolvente usado en la reacción de reducción se selecciona entre el grupo que consiste en diclorometano y tetrahidrofurano y el agente reductor usado en la reacción de reducción se selecciona entre el grupo que consiste en borano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio e hidruro sódico.
7. Un método para preparar el compuesto de fórmula III definido en la reivindicación 5 o 6, que comprende: desproteger el t-butoxicarbonilo de un compuesto de fórmula II en presencia de un ácido en un disolvente orgánico, para dar una amina correspondiente o una sal de la misma y someter la amina correspondiente o la sal de la misma a una reacción de ciclación en presencia de un álcali para dar el compuesto de fórmula III;
Figure imgf000016_0001
en donde, R representa bencilo, alilo, 1 -fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el disolvente orgánico usado en la reacción de desprotección del t-butoxicarbonilo del compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de etilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno, metanol y etanol; en donde el ácido usado en la reacción de desprotección del t-butoxicarbonilo del compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en HCl y ácido trifluoroacético y en donde el álcali en la reacción de desprotección del t-butoxicarbonilo del compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en alcóxido de magnesio, alcóxido de sodio, hidruro sódico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, borohidruro de sodio, t-butóxido de potasio y trietilamina.
9. Un método para preparar el compuesto de fórmula II definido en la reivindicación 7 u 8, que comprende: someter un compuesto de fórmula I y glicina protegido por Boc a una reacción de condensación en presencia de un agente de condensación en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula II;
Figure imgf000016_0002
en donde, R representa bencilo, alilo, 1 -fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disolvente orgánico usado en la reacción de condensación para preparar el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida; un álcali usado en la reacción de condensación para preparar el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (d Bu ), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina, N-metilpiperazina, piperidina, hidrogenocarbonato sódico y carbonato potásico, preferentemente trietilamina o N-metilmorfolina y el agente de condensación usado en la reacción de condensación para preparar el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en clorhidrato de 1-etil-(3-dimetil aminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, preferentemente una combinación de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
11. Un compuesto de fórmula II, un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula IV o un compuesto de fórmula V y las sales de los mismos:
Figure imgf000016_0003
en donde, R representa bencilo, alilo, 1 -fenetilo o bencilo opcionalmente sustituido en la posición 2 a la posición 6, tal como 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-metilbencilo, 4-clorobencilo o 3-fluorobencilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde,
el compuesto de fórmula II es 3-(N-bencil-2-((t-butiloxicarbonil)amino)acetamido)butirato de (R)-metilo;
el compuesto de fórmula III es (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona;
el compuesto de fórmula IV es (R)-1-bencil-7-metil-1,4-diazepano y
el compuesto de fórmula V es 5-cloro-2-[(5R)-hexahidro-4-bencil-5-metil-1H-1,4-diazepin-1-il]benzoxazol.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además:
someter el compuesto de fórmula VI y ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico a una reacción de condensación en presencia de un agente de condensación, un álcali y un disolvente aprótico, para dar suvorexant, mostrado como la fórmula de reacción a continuación:
Figure imgf000017_0001
14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el disolvente aprótico usado en la reacción de condensación para preparar suvorexant se selecciona entre el grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y N,N-dimetilformamida, preferentemente N,N-dimetilformamida; el agente de condensación usado en la reacción de condensación para preparar suvorexant se selecciona entre el grupo que consiste en clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N-diisopropilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, preferentemente una combinación de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y el álcali usado en la reacción de condensación para preparar suvorexant se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N-metilpiperazina y piperidina, preferentemente trietilamina o N-metilmorfolina.
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