CN113929673A - 一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法，属于医药制备技术领域。所述制备方法采用连续流微反应器技术对苏沃雷生原料药关键中间体进行技术优化，以2‑氨基‑4‑氯苯酚和乙基黄原酸钾为起始原料，经环化反应、卤代反应和手性拆分等反应合成苏沃雷生中间体。同时考察了工艺流程中涉及的卤代试剂类型、缚酸剂类型、碱当量因素对相应中间体的收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件。该优化工艺具有反应条件温和、纯化简便以及环境友好等优点，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法。
背景技术
苏沃雷生(suvorexant)，CAS号：1030377-33-3，是由Merck公司开发的一类新型的催眠药，2014年获得美国FDA批准用于治疗难以入睡或维持睡眠的第一个食欲素受体拮抗剂。其化学结构式如下式I所示：
苏沃雷生的实际制备工艺中存在很多挑战，它们的合成路线繁琐，总体收率较低，多个核心中间体的分离纯化需要采用柱色谱或柱层析，而且生产制备工艺过程往往涉及到危险剧毒化学品和高危化学反应，同时还产生很多废水以及副产物，非常容易造成环境污染。
苏沃雷生核心中间体，化合物SM-8，化学名称为：5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑，其化学结构式如下所示：
该中间体含有一个手性碳中心，根据构造手性碳中心的途径的不同，目前已经见诸报道的制备工艺主要分为两类：手性源以及手性拆分合成法。
路线一
如路线一所示，Mangion等研究人员采取生物催化的氨基转移技术获得了对映选择性过量(ee值)大于98％的R-5-氯-2-(5-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，该步反应的收率也可以超过70％。在提升收率的大前提下，相较于过渡态重金属催化型路线而言，这条工艺路线的总体收率为43％，属于环境友好型工艺。但是，当前生物催化剂的成本价格极其昂贵，同时还很难买到和量产，这严重阻碍了该工艺线路在工业规模化生产的应用前景。
路线二
路线二所示的是Carl A Baxter等人于2011年公开的一个大量制备苏沃雷生原料药的生产工艺。该工艺中所采用的合成方法绕开了脱保护基的反应过程，杂质的生成量明显减少了，从而规避了采取色谱柱法提纯的步骤，减少了氨基脱CBZ保护基的反应步骤以及最终的偶联反应，从而使得制备工艺线路短而精，效率更高。优化了原始工艺路线，采用传统的手性拆分分离途径，使用手性拆分剂从外消旋化合物5-氯-2-(5-甲基-[1,4]-二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑中获得R-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]-二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，其与5-甲基-2-[l,2,3]噻唑-2-基-苯甲酸反应获得最终产物苏沃雷生原料药。相对路线一所示方案而言，此解决方案将为制备手性化合物R-5-氯-2-(5-甲基-[l,4]-氮杂环庚-1-基)苯并恶唑的工业化规模生产提供了更大的可能性，也是第一次报道实现了千克级别生产的合成工艺路线。但是，该路线用到硫光气、光气以及甲基乙烯基酮，这些都属于剧毒品，对环境和生产设备带来极大考验和污染，工业化生产也存在诸多安全风险。
微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。
本发明开发了一套连续流微反应器，同时将连续流微反应技术应用于恶唑衍生物5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的制备工艺中，以解决过程中的副反应和极易造成环境污染等问题。
发明内容
针对上述苏沃雷生中间体的制备方法，其存在成本高昂，工业化生产困难，反应用到剧毒原料，对环境和生产设备带来极大考验和污染，存在诸多安全风险的技术问题，本发明提供一种苏沃雷生中间体化合物SM-8的连续流微反应合成方法，该方法具有原料易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉、环境友好、适合工业化生产的特点。
本发明提供一种苏沃雷生中间体化合物SM-8的连续流微反应合成方法。一种苏沃雷生中间体，名称为5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑，称为化合物SM-8，其结构如下所示：
本发明提供的合成方法，其可以以化合物SM-1为起始物料，与乙基黄原酸钾成环反应得到化合物SM-2；化合物SM-2在微反应器中经取代反应得到化合物SM-3，任选后处理；化合物SM-3在微反应器中经取代反应得到化合物SM-4，任选后处理；化合物SM-4与甲基乙烯基酮在微反应器中反应得到化合物SM-5，任选后处理；化合物SM-5脱保护得到化合物SM-6，任选后处理；化合物SM-6经成环反应得到化合物SM-7，任选后处理；化合物SM-7经手性拆分得到化合物SM-8，任选后处理；具体的反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物SM-2的制备方法，包括步骤a：化合物SM-1在反应溶剂中，于反应温度下，与乙基黄原酸钾进行成环反应，制得化合物SM-2，
所述反应溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的至少一种。
所述成环反应的反应温度可为60℃-100℃。
在一些实施方式中，成环反应的反应温度为70℃-90℃；或者成环反应的反应温度为80℃,有利于反应的进行。
所述步骤a中化合物SM-1与乙基黄原酸钾摩尔比可为1:1-1:3。
在一些实施方式中，所述步骤a中化合物SM-1与乙基黄原酸钾的摩尔比为1:1.5-1:2.5。在一些实施方式中，所述步骤a中化合物SM-1与乙基黄原酸钾的摩尔比为1:2，有利于产物的生成和获得。
所述成环反应的反应时间可为1h-12h。
所述化合物SM-2的制备方法，步骤a反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-2的制备方法，步骤a的后处理包括：将反应液倒入的冰水里，加乙酸调节pH到7，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，制得化合物SM-2。
在一些实施方式中，步骤a中所述的反应完全，包括：采用TLC监测化合物SM-1，当化合物SM-1显示反应完，有新的化合物生成时，即为反应完全。
在一些实施方式中，步骤a中所述的反应完全，包括：采用GC或HPLC监测化合物SM-1，当化合物SM-1剩余0.5％-5％时，即为反应完全。
在一些实施方式中，一种化合物SM-3的制备方法，包括步骤b：化合物SM-2与溶剂充分混合后，得到化合物SM-2的混合溶液，将微反应器设置并冷却至一定温度下，将上述化合物SM-2的混合溶液、卤代试剂、缚酸剂以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-3，
所述步骤b中的溶剂为DMF与DCM的混合溶液。
所述步骤b中的卤代试剂为二氯亚砜、草酰氯、光气和三氯氧磷中的至少一种。
在一些实施例中，所述步骤b中的卤代试剂为二氯亚砜，有利于反应的进行。
所述步骤b的微反应器中的一定温度为-10℃-20℃。在一些实施例中，所述步骤b的微反应器中的一定温度为0℃至-5℃。
所述步骤b中的缚酸剂为三乙胺、吡啶和DMAP中的至少一种。在一些实施例中，所述的步骤b中的缚酸剂为三乙胺。
所述步骤b中微通道反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
所述化合物SM-3的制备方法，步骤b反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-3的制备方法，步骤b后处理包括：反应完后，将反应液倒入NaHCO3冰水溶液中，静置分液，水相用DCM萃取，合并有机相，用水洗涤，干燥，去除溶剂，得到化合物SM-3。
在一些实施方式中，一种化合物SM-3的制备方法，包括步骤b：将化合物SM-2与DMF与DCM的混合溶液充分混合后，得到化合物SM-2的混合溶液，将微反应器设置并冷却至-10℃-20℃下，将上述化合物SM-2的混合溶液、二氯亚砜、缚酸剂以设定流量1ml/min～50ml/min缓慢泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-3；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DMAP中的至少一种；所述的流量为1ml/min～50ml/min。
发明人发现，在该步反应中，二氯亚砜等是挑选作为SM-2中恶唑环的巯基卤代试剂，而这一步卤代反应是整个后续工艺流程中对产物收率和纯度起决定性作用的步骤。由于该反应过程存在放热现象，卤代试剂与底物反应后会释放出盐酸气体，所以，卤代物的种类以及反应条件的可控性等对产率和纯度都会产生较大影响。因此，进行优化实验后，本发明的技术方案，以三乙胺作为盐酸的缚酸剂，反应采用连续流微反应系统来完成，与传统釜式反应相比，几乎没有盐酸气泄露，反应条件温和，反应速度也较快，收率也高于传统釜式反应。
在一些实施方式中，一种化合物SM-4的制备方法，包括步骤c：以DCM为溶剂，分别配置一定浓度的化合物SM-3、N-Boc-乙二胺、缚酸剂的溶液，于一定反应温度下，将上述三种溶液以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-4，
所述步骤c中的一定浓度为1g/mL-20g/mL。
所述步骤c中的缚酸剂为三乙胺、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、对二甲氨基吡啶和吡啶中的至少一种。
在一些实施方式中，所述步骤c中的缚酸剂为三乙胺，有利于获得高纯度和高收率的目标产物。
所述步骤c中的一定反应温度为5℃-10℃。
所述步骤c中微通道反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
所述步骤c中化合物SM-3与N-Boc-乙二胺的摩尔比可为1:1-1:2。
在一些实施方式中，步骤c中所述的反应完全，包括：采用TLC监测化合物SM-3，当化合物SM-3显示反应完，有新的化合物生成时，即为反应完全。
在一些实施方式中，步骤c中所述的反应完全，包括：采用GC或HPLC监测化合物SM-3，当化合物SM-3剩余0.5％-5％时，即为反应完全。
所述化合物SM-4的制备方法，步骤c反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-4的制备方法，步骤c的后处理包括：将反应液倒入的冰水中，搅拌后静置分液，水相用DCM萃取，合并有机相，干燥，去除溶剂，得到化合物SM-4。
在一些实施方式中，所述化合物SM-4的制备方法，步骤c的后处理包括：将反应液倒入的冰水中，搅拌后静置分液，水相用DCM萃取，合并有机相，用水反洗有机相，干燥，去除溶剂，得到粗品，粗品加有机溶剂打浆，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，制得化合物SM-4。
在一些实施方式中，一种化合物SM-4的制备方法，包括步骤c：以DCM为溶剂，分别配置一定浓度的化合物SM-3、N-Boc-乙二胺、三乙胺的溶液，于5℃-10℃下，将上述三种溶液以设定流量1ml/min-50ml/min泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-4；所述的后处理包括：将反应液倒入的冰水中，搅拌后静置分液，水相用DCM萃取，合并有机相，干燥，去除溶剂，得到化合物SM-4。
由于化合物SM-3与N-Boc-乙二胺反应会生成盐酸，所以适当的缚酸剂是一方面保护原料N-Boc-乙二胺和产物SM-4中的Boc基团不被脱去，另一方面也能够催化加速SM-3与N-Boc-乙二胺的反应进程。
实验中发现，缚酸剂最优的选择是三乙胺，总体看来杂环类碱的催化收率要普遍低于普通碱，优先选择的非杂环类有机碱的优势在于它们及其盐酸盐更容易通过水洗除去，而杂环类碱及其盐酸盐相对来说不太好除尽，所以粗品从微反应器中出来后的后处理过程洗涤纯化次数会增加，这是导致收率下降的主要原因。
在一些实施方式中，一种化合物SM-5的制备方法，包括步骤d：以DMF为溶剂，分别配制一定浓度的化合物SM-4、DBU和甲基乙烯基酮的溶液，将微反应器冷却到0℃-5℃，将上述三种溶液以设定流量泵入微反应器系统中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-5，
所述步骤d中的一定浓度为1g/mL-20g/mL。
所述步骤d中的设定流量为1ml/min～50ml/min。
所述步骤d中化合物SM-4与甲基乙烯基酮的摩尔比可为1:1-1:2。
所述步骤d中DBU与化合物SM-4的摩尔比可为0.6:1-2.4:1。
在一些实施方式中，步骤d中所述的反应完全，包括：采用TLC监测化合物SM-4，当化合物SM-4显示反应完，有新的化合物生成时，即为反应完全。
在一些实施方式中，步骤d中所述的反应完全，包括：采用GC或HPLC监测化合物SM-4，当化合物SM-4剩余0.5％-5％时，即为反应完全。
所述化合物SM-5的制备方法，步骤d反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-5的制备方法，步骤d的后处理包括：将反应液倒入水中，析出固体后搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物SM-5。
在一些实施方式中，一种化合物SM-5的制备方法，包括步骤d：以DMF为溶剂，分别配置一定浓度的化合物SM-4、DBU和甲基乙烯基酮的溶液，将微反应器冷却到0℃-5℃，将上述三种溶液以设定流量泵入微反应器系统中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-5；所述的后处理包括：将反应液倒入水中，析出固体后搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物SM-5。
发明人发现，一种化合物SM-5的制备方法，DBU催化剂是反应成功的关键。该反应步骤之所以在连续流微反应器中进行主要是因为一方面：甲基乙烯基酮具有易挥发和剧毒性质，常规釜式反应器易造成污染和安全风险。另一方面该反应需要催化剂在稳定温度下才能够顺利进行。而连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该步骤基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求。
发明人发现，DBU的当量会影响产物SM-5的收率。当DBU量不足是反应转化不完全，导致后续纯化难度系数增大，收率低；当DUB当量过大，导致反应体系碱度过高，部分SM-5中的Boc基团会被脱除直接得到了SM-6，SM-6裸露的氨基与甲基乙烯基酮继续反应得到新杂质。新杂质与SM-5性质比较相近，很难通过现有的非柱层析的方法除去，导致过量DBU参与的反应会引起SM-5产物收率降低。
在一些实施方式中，一种化合物SM-6的制备方法，包括步骤e：化合物SM-5在溶剂、酸存在下，于一定反应温度下发生反应，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-6，
所述步骤e中的溶剂为THF、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
所述步骤e中的酸为甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种。
所述步骤e中的反应温度为50℃-90℃。
在一些实施方式中，步骤e中所述的反应完全，包括：采用TLC监测化合物SM-5，当化合物SM-5显示反应完，有新的化合物生成时，即为反应完全。
在一些实施方式中，步骤e中所述的反应完全，包括：采用GC或HPLC监测化合物SM-5，当化合物SM-5剩余0.5％-5％时，即为反应完全。
所述化合物SM-6的制备方法，步骤e反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-6的制备方法，步骤e的后处理包括：将反应液冷却至室温后，过滤，滤饼用THF洗涤，去除溶剂后，得到化合物SM-6。
在一些实施方式中，一种化合物SM-6的制备方法，包括步骤e：化合物SM-5在THF中，与甲磺酸于50℃-90℃下反应，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-6；所述的后处理包括：将反应液冷却至室温后，过滤，滤饼用THF洗涤，去除溶剂后，得到化合物SM-6。
在一些实施方式中，一种化合物SM-7的制备方法，包括步骤f：化合物SM-6在乙醇、乙酸钠存在下，搅拌，加入醋酸并继续搅拌，分批加入硼氢化钠，于10℃-15℃下发生反应，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-7，
在一些实施方式中，步骤f中所述的反应完全，包括：采用1H NMR监测化合物液，当化合物SM-6显示反应完，有目标化合物SM-7生成时，即为反应完全。
所述化合物SM-7的制备方法，步骤f反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-7的制备方法，步骤f的后处理包括：将反应液倒入冰水中，用NaOH水溶液调节PH到10-11，然后用DCM萃取，合并有机相，用水反洗，干燥，去除溶剂后，得到化合物SM-7。
在一些实施方式中，一种化合物SM-7的制备方法，包括步骤f：乙醇、乙酸钠存在下，搅拌，加入醋酸并继续搅拌，分批加入硼氢化钠，于10℃-15℃下发生反应，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-7；所述的后处理包括：将反应液倒入冰水中，用NaOH水溶液调节PH到10-11，然后用DCM萃取，合并有机相，用水反洗，干燥，去除溶剂后，得到化合物SM-7。
在一些实施方式中，一种化合物SM-8的制备方法，包括步骤g：往含二苯甲酰-D-酒石酸和THF的反应瓶中加入化合物SM-7的DCM和THF混合溶液，于20℃-40℃下发生反应，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-8，
所述化合物SM-8的制备方法，步骤g反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-8的制备方法，步骤g的后处理包括：将反应液过滤，用THF洗涤滤饼，干燥，用甲醇拆分后，加入以二氯甲烷和水中，NaOH水溶液调节PH到10，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，干燥，去除溶剂，得到化合物SM-8。
本发明的化合物SM-8的制备方法，包含步骤a，步骤b，步骤c，步骤d，步骤e，步骤f和步骤g中的至少一个步骤。
在一些实施例中，本发明的化合物SM-8的制备方法包含步骤a至步骤g中的或者至少2个步骤；或者至少3个步骤；或者至少4个步骤；或者至少5个步骤；或者至少6个步骤；或者7个步骤。
在本发明的技术方案中，创造性地采用连续流微反应器并采用改进方法合成苏沃雷生核心中间体化合物SM-8，通过考察卤代试剂类型、缚酸剂类型、碱当量等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺制得的化合物SM-8纯度高，满足注册和市场销售的要求。该关键中间体的制备工艺方法具有原料易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉、环境友好等优点，适合工业化生产。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的一种苏沃雷生中间体化合物SM-8的连续流微反应合成方法，采用连续流微反应器，与传统釜式反应相比，在步骤b中，几乎没有盐酸气泄露，反应条件温和，反应速度也较快，收率也高于传统釜式反应；在步骤d中，解决了甲基乙烯基酮具有易挥发和剧毒性质，常规釜式反应器易造成污染和安全风险；同时，连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该步骤基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求。
2、本发明提供的一种苏沃雷生中间体化合物SM-8的连续流微反应合成方法，通过考察卤代试剂类型、缚酸剂类型、碱当量等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，具有原料易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉、环境友好等优点，适合工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；Kg表示千克。
本发明中，EtOH表示乙醇。
本发明中，DCM表示二氯甲烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；THF表示四氢呋喃；DMAP表示4-二甲氨基吡啶。
本发明中，DBU表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
本发明中，GC表示气相色谱法。
本发明中，TLC表示薄层色谱分析法。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，1HNMR表示核磁共振氢谱。
实施例1化合物SM-2的制备
在10L四口烧瓶中加入化合物SM-1(800g)，EtOH(5L)和乙基黄原酸钾(1.79Kg)；80℃机械搅拌4h；TLC检测反应液，反应完全后，将反应液倒入8L的冰水里，滴加乙酸调节PH值到7，过滤，滤饼用水(6L)洗涤，得到的固体减压浓缩干燥，得到化合物SM-2(1.117kg)，收率96.7％，纯度95％。
化合物SM-2经检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.31(m,2H),7.53(d,J＝8.74Hz,1H).
LC-MS：Calculated Mw＝185.63g/mol，found m/z[M+1]+＝186.89。
实施例2化合物SM-3的制备
精确称取化合物SM-2(1.117kg)，DMF(560mL)和DCM(11L)充分混合制备成均匀液体备用。微反应器设置并冷却到5℃以下，将配置好的化合物SM-2的上述溶液、二氯亚砜SOCl2(1120mL)以及三乙胺以设定流量(1ml/min)缓慢泵入微通道反应器；反应液流出后直接进倒入10L的NaHCO3冰水溶液中，静置分液，水相用DCM(3L)萃取，合并有机相，用水(3L)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物SM-3(1.1kg)，收率97.4％，纯度97％。
化合物SM-3经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:110.9,120.2,126.1,131.0,142.0,149.9,152.34.
LC-MS：Calculated Mw＝188.01g/mol，found m/z[M+1]+＝189.23。
实施例3化合物SM-4的制备
以DCM为溶剂，分别配制成2mmol/L化合物SM-3(722g)、2mmol/L的N-Boc-乙二胺(650g)和2mmol/L的三乙胺(586g)溶液，反应温度保持在5℃-10℃之间，将三种原料溶液以设定流量(1mL/min)泵入微反应器系统中，TLC显示原料已反应完；将反应液直接注入15L冰水中，搅拌2min后静置分液，水相用DCM(3L)萃取一次，合并有机相，用水(5L)反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品用EA:PE(400mL:2000mL)打浆(4h)，抽滤，滤饼用石油醚(1L)洗涤，减压浓缩滤饼得到化合物SM-4(850g)，收率71.3％，纯度97％。
化合物SM-4经检测：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(brs,1H),7.37(d,J＝8.40Hz,1H),7.3(s,1H),7.02(dd,J＝8.4Hz,1.68Hz,1H),6.94(brs,1H),3.18(q,J＝6.05Hz,2H),1.39(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,148.1,118.2,114.2,110.2,101.5.
LC-MS：Calculated Mw＝311.76g/mol，found m/z[M+1]+＝313.05。
实施例4化合物SM-5的制备
以DMF为溶剂，分别配制成1mmol/L的SM-4(558g)、DBU(327.6g)和甲基乙烯基酮(150g)溶液；微反应器冷却到0℃-5℃，按照设定顺序将三种原料溶液以设定流量(1mL/min)泵入微反应器系统中；TLC显示原料反应完，将反应液直接注入到4L水中，有大量的固体生成，将悬浮液搅拌10min，冷却到20℃，过滤，滤饼用水(4L)洗涤，于75℃烘干得到SM-5(507g)，收率74.2％，纯度97％。
化合物SM-5经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm:1.42(brs.9H),2.24(s,31),2.98(t,J＝6.72Hz,2H),3.47(d,J＝5.38Hz,2H),3.73(t,J＝5.88Hz,2H),3.83(t,J＝6.55Hz,2H),4.93(brs,1H),7.02(dd,J＝8.40,1.68Hz,1H),7.19(d,J＝8.74Hz,1H),7.35(d,J＝1.68Hz,1H).
LC-MS：Calculated Mw＝381.85g/mol，found m/z[M+1]+＝383.04。
实施例5化合物SM-6的制备
在3L三口烧瓶中加入化合物SM-5(300g)和THF(2.5L)；冷却到5℃左右，缓慢加入甲磺酸(151.3g)，后68℃搅拌6h，TLC检测没有反应完，补加甲磺酸(75.7g)并继续搅拌12h；TLC显示原料反应完，将反应液冷却过滤，滤饼用THF(200mL)洗涤，减压浓缩除去溶剂得到化合物SM-6(371g)，收率167.5％，纯度98％。
化合物SM-6经检测：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm:2.16(s,3H),2.39(s,6H),2.95(brs,2H),3.17(d,J＝8.04Hz,2H),3.56-3.65(m,2H),7.08(d,J＝7.73Hz,1H),7.37(brs,1H),7.46(d,J＝8.40Hz,1H),7.87(brs,3H).
LC-MS：Calculated Mw＝281.74g/mol，found m/z[M+1]+＝283.15。
实施例6化合物SM-7的制备
在1L三口烧瓶中加入化合物SM-6(80g)，EtOH(800mL)和NaOAc(13.84g)；冷却到10℃左右，搅拌10min，后加入AcOH(117.2mL)并搅拌20min，后分批加入硼氢化钠(7.68g),10℃-15℃反应2h；1H NMR显示原料反应完，将反应液倒入冰水中，用5M的NaOH水溶液调节pH到10-11；用DCM(1.5L*2)萃取，合并有机相，用水(1L)反洗一次，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得到化合物SM-7(40g)，收率53％，纯度98％。
化合物SM-7经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm:1.13(d,J＝6.39Hz,3H),1.50-1.66(m,1H),1.77(brs,1H),1.90-2.05(m,1H),2.79(ddd,J＝9.49,6.30,3.02Hz,1H),2.88-3.06(m,1H),3.22(dt,J＝14.03,3.23Hz,1H),3.55-3.72(m,2H),3.77-3.97(m,2H),6.92(dd,J＝8.23,1.51Hz,1H),7.11(d,J＝8.40Hz,1H),7.28(d,J＝l.34Hz,1H).
LC-MS：Calculated Mw＝265.74g/mol，found m/z[M+1]+＝267.02。
实施例7化合物SM-8的制备
在1L单口烧瓶中加入手性化合物二苯甲酰-D-酒石酸(91.02g)和THF(429.2mL)用恒压滴液漏斗滴加化合物SM-7(37g)的DCM(42.9mL)和THF(185mL)的混合液，室温搅拌14h；将反应液过滤，用100mLTHF洗涤滤饼，干燥得到29g白色固体盐，用甲醇(300mL)拆分得到白色固体盐(24g)，将上述白色固体盐加入到200mL二氯甲烷和80mL水中，用5M的氢氧化钠水溶液调pH到10，静置分液，水相用DCM(100mL)萃取一次，合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，去除溶剂，得到化合物SM-8(10.5g)，收率28.4％，纯度99.2％。
化合物SM-8经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm:1.19(d,J＝6.39Hz,3H),1.62-1.72(m,1H),1.98-2.12(m,1H),2.85(dd,J＝9.83,6.47,3.19Hz,1H),3.01(dd,J＝13.95,10.92,3.36Hz,1H),3.28(dt,J＝14.12,3.33Hz,1H),3.61-3.77(m,2H),3.85-4.04(m,2H),6.98(dd,J＝8.40,16.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.40Hz,1H),7.33(d,J＝.68Hz,1H).
LC-MS：Calculated Mw＝265.74g/mol，found m/z[M+1]+＝267.12。
实施例8卤代试剂对化合物SM-3的影响
按照实施2中的方法，考察了二氯亚砜、草酰氯、光气、三氯氧磷对化合物SM-3纯度和收率的影响。
表1卤代试剂种类对化合物SM-3纯度和收率的影响
| 卤代试剂(当量) | 纯度/％ | 收率/％ |
| 二氯亚砜(1.5eq) | 98.05 | 94.85 |
| 草酰氯(2eq) | 97.64 | 90.23 |
| 光气(2eq) | 98.40 | 88.59 |
| 三氯氧磷(2eq) | 98.15 | 87.18 |
从表1可看出，二氯亚砜用量至1.5eq时，SM-2可以完全转化。而其它三种卤代试剂在同样时间周期内需要2eq才能反应完全。同时也可以发现，二氯亚砜参与的卤代反应最终收率最高，达到了94.85％。
实施例9缚酸剂对化合物SM-4纯度和收率的影响
按照实施3中的方法，考察了哌啶、N,N-二异丙基乙胺、对二甲氨基吡啶、三乙胺以及吡啶对化合物SM-4纯度和收率的影响。
表2缚酸剂对化合物SM-4纯度和收率的影响
| 缚酸剂 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 哌啶 | 96.8 | 80.5 |
| N,N-二异丙基乙胺 | 95.5 | 92.0 |
| 对二甲氨基吡啶 | 95.2 | 84.8 |
| 三乙胺 | 97.5 | 95.5 |
| 吡啶 | 97.8 | 82.8 |
从表2可以看出，缚酸剂最优的选择是三乙胺，而总体看来所列几种有机碱的效果都还不错。杂环类碱的催化收率要普遍低于普通碱，优先选择的非杂环类有机碱的优势在于它们及其盐酸盐更容易通过水洗除去，而上述几种杂环类碱及其盐酸盐相对来说不太好除尽，所以粗品从微反应器中出来后的后处理过程洗涤纯化次数会增加，这是导致收率下降的主要原因。
实施例10碱当量对化合物SM-5纯度和收率的影响
按照实施4中的方法，分别以0.6、1.2、1.8、2.4当量的DBU作为合成恶唑衍生物SM-5的催化剂。
表3碱当量对化合物SM-5收率的影响
| 当量比(DBU:SM-4) | 反应温度/℃ | 反应时间/h | 纯度/％ | 收率/％ |
| 0.6 | 10-25 | 16 | 97.6 | 82.1 |
| 1.2 | 0-5 | 6 | 99.2 | 96.2 |
| 1.8 | 0-5 | 5 | 95.6 | 92.0 |
| 2.4 | 0-5 | 5 | 94.9 | 90.8 |
从表3可看出，五种比例的DBU均可催化反应进行。0.6当量的DBU催化反应经历16小时的时间却仍然还有部分SM-4没有反应完。1.8和2.4当量的DBU虽然反应时间较短，仅需5小时，产物收率也较高，但是纯度相对1.2当量DBU的反应有明显下降。综合比较看来，1.2当量DBU催化反应温度低、时间短，产物SM-5纯度和收率均较高。
与此同时，通过对粗纯化之后的SM-5粗品核磁和质谱分析发现，当使用DBU量为0.6当量时，在化学位移7.02ppm和7.37ppm处存在SM-4的特征峰。这说明由于DBU不足会导致SM-4转化不完全，也导致后续纯化难度增加，SM-5收率降低。使用1.8eq和2.4eq的DBU时，由于DBU过量太多，会导致明显的杂质生成。经核磁表征并结合质谱分析，发现存在两组质荷比M/Z分别为283.2和383.1的主要杂质，推测该杂质很有可能是过量的DBU导致反应体系碱度过高，部分SM-5中的Boc基团会被脱除直接得到了化合物SM-6，并且化合物SM-6裸露的氨基与甲基乙烯基酮继续反应得到新杂质。新杂质与化合物SM-5性质比较相近，很难通过现有的非柱层析的方法除去，这也是导致过量DBU参与的反应会引起化合物SM-5产物收率降低的主要原因。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种化合物SM-5的制备方法，包括步骤d：以DMF为溶剂，分别配制一定浓度的化合物SM-4、DBU和甲基乙烯基酮的溶液，将微反应器冷却到0℃-5℃，将上述三种溶液以设定流量泵入微反应器系统中，反应完全后，得到化合物SM-5，
2.根据权利要求1所述的制备方法，前述的化合物SM-4的制备方法，还包括步骤c：以DCM为溶剂，分别配置一定浓度的化合物SM-3、N-Boc-乙二胺、缚酸剂的溶液，于5℃-10℃下，将上述三种溶液以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，得到化合物SM-4，
其中，所述的缚酸剂为三乙胺、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、对二甲氨基吡啶和吡啶中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，前述的化合物SM-3的制备方法，还包括步骤b：化合物SM-2与溶剂充分混合后，得到化合物SM-2的混合溶液，将微反应器设置并冷却至一定温度下，将上述化合物SM-2的混合溶液、卤代试剂、缚酸剂以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，得到化合物SM-3，
其中，所述的卤代试剂为二氯亚砜、草酰氯、光气和三氯氧磷中的至少一种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶和DMAP中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的化合物SM-5的制备方法，所述步骤d中DBU与化合物SM-4的摩尔比为0.6:1-2.4:1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的一定浓度为1g/mL-20g/mL。
6.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，微通道反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
7.根据权利要求3所述的制备方法，所述步骤b中微通道反应器中的一定温度为-10℃-20℃。
8.根据权利要求3所述的制备方法，所述步骤b中的溶剂为DMF与DCM的混合溶液。
9.一种化合物SM-8的制备方法，其包括前述的步骤b、步骤c和步骤d中的至少一个步骤；所述的化合物SM-8如下所示，
10.一种化合物SM-8的制备方法，其包括如下步骤：
步骤a：化合物SM-1在乙醇中，于60℃-100℃下，与乙基黄原酸钾进行成环反应，制得化合物SM-2，
步骤b：同权利要求3；
步骤c：同权利要求2；
步骤d：同权利要求1；
步骤e：化合物SM-5在THF、甲磺酸存在下，于50℃-90℃下发生反应，反应完全后，得到化合物SM-6，
步骤f：化合物SM-6在乙醇、乙酸钠存在下，搅拌，加入醋酸并继续搅拌，分批加入硼氢化钠，于10℃-15℃下发生反应，反应完全后，得到化合物SM-7，
步骤g：往含二苯甲酰-D-酒石酸和THF的反应瓶中加入化合物SM-7的DCM和THF混合溶液，于20℃-40℃下发生反应，反应完全后，得到化合物SM-8，
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