JP2016501869A - α−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−α’−炭化水素基メチレン環状ケトン - Google Patents

α−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−α’−炭化水素基メチレン環状ケトン Download PDF

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Abstract

本発明は、構成が式(I)または(II)（式中、Ｒがアリール基またはアルキル基である）であるα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンを提供し、その製造方法として、環状ケトンとモルホリンを混合し共沸脱水させてエナミンを得て、前記のエナミンを3,5-ジメトキシベンズアルデヒドと縮合反応させ、酸性またはアルカリ性の条件下で、アルキルホルムアルデヒドまたはアリールホルムアルデヒドと縮合反応させて生成物を得る工程を含む。さらに、α-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンまたはその薬理学的に許可される塩と、薬理学的に許可される担体とを含む抗腫瘍薬物を提供する。上記のように、本発明はα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトン及びその製造方法を提供した。前記の化合物は、天然産物の抗腫瘍活性成分であるレスベラトロール及びクルクミンの構成をフィッティング及び変更して、活性がより強い抗腫瘍薬物を得る。それは上皮成長因子受容体に対して優れた抑制作用を有する。

Description

本発明は、抗腫瘍薬物の分野に関し、特に、α-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトン及びその製造方法に関する。
悪性腫瘍は、ますます一般的な疾患及び人類の生命を脅かす重要疾患の一つとなった。腫瘍疾患はすでに心臓血管疾患の後に世界における二番目の“キラー”となったが、現在、癌細胞の病変または転移及び薬物の癌細胞に対するメカニズムは、明瞭ではない。現時点で、腫瘍の治療は、ほとんど抗腫瘍薬物で化学治療を行うことを主とするが、化学薬物は、毒性及び副作用が強い、多剤耐性が発生するなどの問題がある。上皮成長因子受容体（EGFR）抑制剤は、相応的な癌細胞に作用して、癌細胞に対する致死性を向上し、且つ正常組織細胞に対する悪影響を減らすことができる。これらの薬物は、無細胞毒性、標的性、調節作用及び細胞安定性を有し、毒性及び臨床表現が一般的な細胞毒性薬物と異なり、従来の化学治療、放射線治療と併用すると、より優れた効果をもたらすことができる。
レスベラトロールは、天然のポリフェノール系化合物であり、主にタデ科植物であるイタドリの根茎の抽出物に由来し、神経保護的作用、血管保護的作用、抗炎症作用及び抗腫瘍作用などが含まれる複数種の生物学作用を有し、特に肝臓癌、胃癌、白血病、子宮頚癌、食道癌などの抑制に対して重要な臨床的価値を有する。レスベラトロールは、腫瘍の始発、促進及び発展段階に表現された抑制作用のため、腫瘍の化学予防及び治療分野に応用される。
クルクミンは、ショウガ科クルクマ属植物であるウコン、ガジュツなどの根茎から抽出された重要な活性成分であり、薬理学的活性が強く、且つ適応症が広く、抗炎症、抗腫瘍、抗血管新生、抗突然変異、抗菌、抗ウイルス、抗酸化、神経保護などの複数の薬理学的作用を有する。クルクミンの抗腫瘍作用は、複数の腫瘍細胞に対しての体外成長抑制やアポトーシス及び体内腫瘍発生抑制の能力が含まれるが、クルクミンは体内において活性が低く、体内吸収が少なく、代謝が速く、生物利用度が低いため、その応用が極めて限られた。
発明の内容
本発明は、主に解決しようとする課題は、抗腫瘍作用を有するα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトン及びその製造方法を提供することである。
上記の課題を解決するために、本発明が採用する一態様は、構成が
（式中、Ｒがアリール基またはアルキル基である）であるα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンを提供する。
本発明の好ましい態様において、前記のアリール基の構成が
であり、
そのＲ1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、 炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、Ｒ2が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、 炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、 炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、Ｒ4が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、 炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、前記のアルキルは炭素を１〜８個含むアルキルである。
本発明はまた、環状ケトンとモルホリンを混合し共沸脱水させてエナミンを得て、前記のエナミンを３,５-ジメトキシベンズアルデヒドと縮合反応させてE-α-(３,５-ジオキシベンジリデン)-環状ケトンを得て、酸性またはアルカリ性の条件下で、E-α-(３,５-ジオキシベンジリデン)-環状ケトンとアルキルホルムアルデヒドまたはアリールホルムアルデヒドを縮合反応させてα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンを得る工程を含むα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンの製造方法を提供する。
本発明の好ましい態様において、前記の環状ケトンは、シクロヘキサノンまたはシクロペンタノンである。
本発明はまた、α-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンと薬理学的に許可される担体とを含む抗腫瘍薬物を提供する。
本発明はまた、α-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンの薬理学的に許可される塩と薬理学的に許可される担体とを含む抗腫瘍薬物を提供する。
本発明の好ましい態様において、前記のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンは、前記の抗腫瘍薬物に対して、重量比率が０．０５〜９０%である。
本発明の好ましい態様において、前記のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンは、前記の抗腫瘍薬物に対して、重量比率が１５〜６０%である。
本発明の好ましい態様において、前記の担体は、溶剤、希釈剤、錠剤、カプセル、分散粉末または顆粒剤である。
本発明の有益効果として、本発明のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトン及びその製造方法におけるα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンは、天然産物の抗腫瘍活性成分であるレスベラトロール及びクルクミンの構成をフィッティング及び変更する結果、活性がより大きく、且つ上皮成長因子受容体に対して優れた抑制作用を有する抗腫瘍薬物をもたらす。
当業者が本発明の利点及び特徴を理解しやすくするために、下記のように本発明の好ましい態様を詳しく説明して、本発明の保護範囲をより明確に限定する。
本発明は、構成が
（式中、Ｒがアリール基またはアルキル基である）であるα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンを提供し、原料がシクロヘキサノンである場合、一般式α-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンにおけるα'は化合物の6位が置換されることを意味し、原料がシクロペンタノンである場合、一般式α-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンにおけるα'は化合物の5位が置換されることを意味する。
実施例一、
（1）10.79g、0.11molのシクロヘキサノンと10.4g、0.12molのモルホリンを20mlのベンゼンに入れ、水分離器を取り付け、水が発生しないまでに還流共沸し、ベンゼン及びモルホリンを減圧蒸留にて除去し、エナミンを得る。6.54g、0.043molのエナミンと5.40g、0.033molの3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを20mlのベンゼンに入れ、水分離器を取り付け、水が発生しないまで還流共沸し、総計8時間であり、室温まで冷却し、攪拌しながら 6mol/L塩酸を緩やかに入れ、室温で2時間攪拌してベンゼン層を分け、ベンゼン層で水層を抽出し、ベンゼン層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留にて除去し、石油エーテル及びエタノールにて再結晶させて黄色針状晶体E-2-（3,5-ジオキシベンジリデン）-シクロヘキサノンが得られ、産出率が74％であり、融点が55.0〜56.6℃であった。水素スペクトル1H-NMR：δ：7.41(s, 1H, =CH), 6.53(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.45(t, 1H, J=2.0Hz, ArH), 3.80(s, 6H, OCH3), 2.84(dt, 2H, J=1.9, 6.5Hz, CH2), 2.54(t, 2H, J=6.6Hz, CH2), 1.90(m, 2H, CH2), 1.78(m, 2H, CH2)。
（2）300mg、1.22mmolのE-2-（3,5-ジオキシベンジリデン）-シクロヘキサノンと129mg、124μL、1.22mmolのベンズアルデヒドを10mL 10%のNaOHエタノール溶液に入れ、室温で30分間攪拌した後、50mLの水と20mL×3酢酸エチルを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留にて除去し、体積比率が15：1である石油エーテル：酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーを行って、355mg淡黄色針状晶体(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン）-6-ベンジリデンシクロヘキサノンが得られ、産出率が87.2％であり、融点が90.2〜91.0℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：7.59〜7.60(m, 3H, =CH, ArH), 7.52(s, 1H, =CH), 7.45(t, 2H, 7.2Hz, ArH), 7.37〜7.40(m, 1H, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.11(s, 4H, -CH2)；炭素スペクトル13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ=196.375, 160.962, 137.885, 137.707, 137.423, 135.940, 134.021, 133.964, 130.955, 129.595, 128.954, 108.879, 101.799, 55.557, 26.690, 26.658；HR-MS: Calcd. For C21H20O3[M+H]+: 321.1485, Found: 321.1475。
実施例二、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと3-クロロベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E,6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3-クロロベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が107.5〜108.4℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：7.72(s, 1H, =CH), 7.70(s, 1H, =CH), 7.43(s, 1H, ArH), 7.33(m, 3H, ArH), 6.61(d, 2H, J=2.1Hz, ArH), 6.47(t, 1H, J=2.1Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.92(m, 4H, CH2), 1.81(quint, 2H, J=6.5Hz, CH2)。炭素スペクトル13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：190.257, 160.841, 137.985, 137.876, 137.577, 137.541, 136.631, 135.558, 134.564, 130.172, 129.936, 128.795, 108.625, 101.106, 55.707, 28.762, 28.684, 23.117. HR-MS: Calcd. For C22H21ClO3 [M+H]+: 369.1252, Found: 369.1257。
実施例三、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと2-クロロベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-クロロベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が104.0〜104.7℃であり、水素スペクトル1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ：7.88(s, 1H, =CH), 7.74(s, 1H, =CH), 7.44(m, 1H, ArH), 7.33(m, 1H, ArH), 7.28(m, 2H, ArH), 6.61(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.47(t, 1H, J=2.1Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.94(t, 2H, J= 5.6Hz, CH2), 2.76(t, 2H, J=5.5Hz, CH2), 1.77(quint, 2H, J=6.2Hz, CH2). 13C-NMR (400MHz, CDCl3)：δ：190.280, 160.837, 138.169, 137.948, 137.752, 136.739, 135.260, 134.694, 133.913, 130.818, 130.009, 129.827, 126.555, 108.627, 101.090, 55.706, 28.983, 28.483, 23.363.HR-MS: Calcd. For C22H21ClO3 [M+H]+: 369.1252, Found: 369.1251。
実施例四、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと2-フルオロベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-フルオロベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が83.0〜83.6℃であり、水素スペクトル1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ：7.82(s, 1H, =CH), 7.72(s, 1H, =CH), 7.30〜7.39(m, 2H, ArH), 7.16(t, 1H, J=7.5Hz, ArH), 7.11(t, 1H, J=9.3Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=2.1Hz, ArH), 6.47(t, 1H, J=2.0Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.94(t, 2H, J=5.4Hz, CH2), 2.80(t, 2H, J=5.8Hz, CH2), 1.78(quint, 2H, J=6.5Hz, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：190.173, 160.836, 138.570, 137.967, 137.597, 136.772, 131.009, 130.670, 130.589, 129.727, 124.009, 116.154, 115.937, 108.617, 101.088, 55.715, 28.953, 28.749, 23.246. HR-MS: Calcd. For C22H21FO3 [M+H]+: 353.1547, Found: 353.1549。
実施例五、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと2-ブロモベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-ブロモベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が111.7〜112.5℃であり、水素スペクトル1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ：7.82(s, 1H, =CH), 7.74(s, 1H, =CH), 7.63(d, 1H, J=7.9Hz, ArH), 7.30(m, 2H, ArH), 7.20(t, 1H, J= 8.0Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.9Hz, ArH), 6.47(t, 1H, J=1.9Hz, ArH), 3.82(s, 6H, -OCH3), 2.93(t, 2H, J=5.6Hz, -CH2), 2.74(t, 2H, J=5.3Hz, -CH2), 1.77(quint, 2H, J=6.5Hz, -CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：190.273, 160.844, 137.958, 137.894, 137.796, 136.730, 136.559, 136.196, 133.208, 130.848, 129.961, 127.178, 125.408, 108.638, 101.102, 55.720, 28.996, 28.381, 23.362. HR-MS: Calcd. For C22H21BrO3 [M+H]+: 413.0747, Found: 413.0765。
実施例六、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと3-ブロモベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3-ブロモベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が111.9〜112.7℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：7.72(s, 1H, =CH), 7.69(s, 1H, =CH), 7.59(s, 1H, ArH), 7.46(d, 1H, J=7.7Hz, ArH), 7.36(d, 1H, J=7.6Hz, ArH), 7.28(t, 1H, J=7.9Hz, ArH), 6.60(s, 2H, ArH), 6.47(s, 1H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.91(m, 4H, CH2), 1.79(quint, 2H, J=6.3Hz, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：190.151, 160.825, 138.269, 137.846, 137.558, 136.593, 135.402, 133.047, 131.667, 130.167, 129.157, 122.721, 108.617, 101.105, 55.676, 28.728, 28.622, 23.097. HR-MS: Calcd. For C22H21BrO3 [M+H]+: 413.0747, Found: 413.0747.
実施例七、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-ブロモベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-ブロモベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が126.4〜128.6℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：7.71(s, 1H, =CH), 7.70(s, 1H, =CH), 7.53(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 7.32(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.8Hz, ArH), 6.47(s, 1H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.93(t, 2H, J=5.4Hz, CH2), 2.88(t, 2H, J=5.4Hz, CH2), 1.79(quint, 2H, J=6.4Hz, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：190.323, 160.845, 137.912, 137.454, 136.967, 136.685, 135.922, 135.069, 132.115, 131.905, 123.159, 108.617, 101.084, 55.718, 28.755, 23.137. HR-MS: Calcd. For C22H21BrO3 [M+H]+: 413.0747, Found: 413.0761.
実施例八、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-フルオロベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-フルオロベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が107.2〜108.3℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.73(s, 1H, =CH), 7.70(s, 1H, =CH), 7.44(d, 2H, J=8.6Hz, ArH), 7.08(d, 2H, J=8.5Hz, ArH), 6.59(d, 2H, J=1.7Hz, ArH), 6.45(s, 1H, ArH), 3.80(s, 6H, OCH3), 2.86〜2.93(m, 4H, CH2), 1.78(quint, 2H, J=6.1Hz, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm)：190.421, 160.876, 137.996, 137.260, 136.801, 136.156, 132.622, 132.540, 132.375, 115.923, 115.709, 108.616, 101.072, 55.708, 28.765, 28.702, 23.196. HR-MS: Calcd. For C22H21FO3 [M+H]+: 353.1547, Found: 353.1575.
実施例九、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-クロロベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-クロロベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が124.4〜124.8℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.72(s, 1H, =CH), 7.71(s, 1H, =CH), 7.38(m, 4H, ArH), 6.60(d, 2H, J=2.1Hz, ArH), 6.47(t, 1H, J=2.1Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.93(t, 2H, J=5.6Hz, CH2), 2.87(t, 2H, J=5.5Hz, CH2), 1.79(quint, 2H, J=6.5Hz, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 190.341, 160.852, 137.923, 137.417, 136.847, 136.702, 135.900, 134.816, 134.636, 131.895, 128.949, 108.613, 101.074, 55.713, 28.752, 23.144. HR-MS: Calcd. For C22H21ClO3 [M+H]+: 369.1252, Found: 369.1269.
実施例十、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンとシクロヘキシルホルムアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(シクロヘキシルメチレン)シクロヘキサノンの融点が94.0〜95.1℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.64(s, 1H, =CH), 6.73 (d, 1H, J=9.8Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.9Hz, ArH), 6.45(s, 1H, ArH), 3.81(s, 6H, OCH3), 2.86(t, 2H, J=5.6Hz, CH2), 2.60(t, 2H, J=5.5Hz, CH2), 2.29(m, 1H, CH), 1.74〜1.77(m, 4H, CH2), 1.67(m, 2H, CH2), 1.14〜1.35(m, 6H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 190.633, 160.785, 146.497, 138.165, 137.117, 136.557, 134.262, 108.505, 100.872, 55.694, 37.558, 32.046, 28.853, 26.466, 26.180, 25.941, 23.040. HR-MS: Calcd. For C22H28O3 [M+H]+: 341.2111, Found: 341.2111.
実施例十一、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと3-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が92.0〜92.6℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.76(s, 1H, =CH), 7.71(s, 1H, =CH), 7.32(t, 1H, J=7.9Hz, ArH), 7.06(d, 1H, J=7.7Hz, ArH), 7.00(s, 1H, ArH), 6.90(d, 1H, J=8.2Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.6Hz, ArH), 6.50(s, 1H, ArH), 3.84(s, 3H, CH3), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.90(t, 4H, J=5.2Hz, CH2), 1.80(quint, 2H, J=6.4Hz, CH2). 13C-NMR：δ(ppm): 190.429, 160.792, 159.652, 137.955, 137.471, 137.107, 136.832, 136.619, 129.600, 123.085, 116.005, 114.455, 108.548, 100.994, 55.630, 55.507, 28.755, 28.728, 23.156. HR-MS: Calcd. For C23H24O4[M+H]+: 365.1747, Found: 365.1747.
実施例十二、
300mg、1.22mmolのE-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと168mg、1.22mmolの3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを10mLのエタノールに入れ、203μL、2.43mmolの濃塩酸を入れ，室温で30分間攪拌し、50mLの水と20mL×3酢酸エチルを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧蒸留にて除去し、体積比率が15：1である石油エーテル：酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーを行って、320mg淡黄色針状晶体(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)シクロヘキサノンが得られ、産出率が78.7%であり、融点が157.6〜158.7℃であった。水素スペクトル1H-NMR：δ：7.79(s, 1H, =CH), 7.71(s, 1H, =CH), 7.19(s, 1H, ArH), 7.04(d, 1H, J=8.3Hz, ArH), 6.93(d, 1H, J=8.2Hz, ArH), 6.60(s, 2H, ArH), 6.47(d, 1H, J=1.6Hz, ArH), 3.82(d, 6H, J=1.6Hz, OCH3), 2.90(m, 4H, CH2), 1.79(quint, 2H, J=5.7Hz, CH2)；炭素スペクトル13C-NMR：δ=189.808, 160.872, 147.521, 145.617, 137.848, 137.753, 137.630, 135.768, 133.608, 127.474, 124.263, 118.335, 116.360, 108.601, 101.240, 55.840, 28.557, 28.367, 22.934。HR-MS: Calcd. For C22H22O5 [M+H]+: 367.1540, Found: 367.1541。
実施例十三、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと2-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が90.8〜91.2℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.99(s, 1H, =CH), 7.71(s, 1H, =CH), 7.33(m, 2H, ArH), 6.97(t, 1H, J=7.4Hz, ArH), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.46(t, 1H, J=2.0Hz, ArH), 3.87(s, 3H, OCH3), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.92(t, 2H, J=5.7Hz, CH2), 2.84(t, 2H, J=5.5Hz, CH2), 1.77(quint, 2H, J=6.2Hz, CH2). 13C-NMR δ(ppm): 190.502, 160.769, 158.596, 138.117, 137.105, 136.911, 136.417, 132.909, 130.533, 130.388, 125.110, 120.152, 110.817, 108.510, 100.880, 55.686, 55.611, 28.956, 28.735, 23.421. HR-MS: Calcd. For C23H24O4[M+H]+: 365.1747, Found: 365.1750.
実施例十四、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例十二を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-ヒドロキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が155.0〜155.6℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.76(s, 1H, =CH), 7.72(s, 1H, =CH), 7.39(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 6.90(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 6.59(s, 2H, ArH), 6.46(s, 1H, ArH), 6.27(s, 1H, OH), 3.81(s, 6H, OCH3), 2.90(m, 4H, CH2), 1.79(m, 2H, CH2). 13C-NMR：δ(ppm): 191.373, 160.838, 157.381, 138.314, 138.045, 137.259, 137.102, 134.065, 133.039, 128.507, 115.982, 108.648, 101.149, 55.748, 28.860, 28.718, 23.219. HR-MS: Calcd. For C22H22O4 [M+H]+: 351.1591, Found: 351.1590.
実施例十五、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-ジメチルアミノベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-ジメチルアミノベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が109.6〜110.3℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.78(s, 1H, =CH), 7.70(s, 1H, =CH), 7.46(d, 2H, J=8.8Hz, ArH), 6.72(d, 2H, J=8.8Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.44(s, 1H, ArH), 3.81(s, 6H, OCH3), 3.03(s, 6H, NCH3), 2.95(t, 2H, J=6.3Hz, CH2), 2.90(t, 2H, J=5.6Hz), 1.80(quint, 2H, J=6.2Hz, CH2). 13C-NMR：δ(ppm): 190.267, 160.794, 150.851, 138.751, 138.411, 137.439, 135.885, 133.004, 131.900, 124.155, 111.895, 108.468, 100.776, 55.675, 40.389, 29.099, 28.733, 23.333. HR-MS: Calcd. For C24H27NO3[M+H]+: 378.2064, Found: 378.2060.
実施例十六、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例十二を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が131.2〜131.6℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)： 7.72(s, 1H, =CH), 7.69(s, 1H, =CH), 7.01(d, 1H, J=8.2Hz, ArH), 6.97(s, 1H, ArH), 6.93(d, 1H, J=8.2Hz, ArH), 6.58(d, 2H, J=1.5Hz, ArH), 6.43(s, 1H, ArH), 5.86(s, 1H, OH), 3.90(s, 3H, OCH3), 3.79(s, 6H, OCH3), 2.87(m, 4H, CH2), 1.77(quint, 2H, J=6.2Hz, CH2). 13C-NMR：δ(ppm): 190.406, 160.764, 146.897, 146.642, 138.046, 137.833, 136.960, 136.735, 134.218, 128.600, 124.835, 114.805, 113.616, 108.524, 100.915, 56.175, 55.635, 28.827, 28.664, 23.182. HR-MS: Calcd. For C23H24O5[M+H]+: 381.1697, Found: 381.1692.
実施例十七、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が97.7〜98.1℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.77(s, 1H, =CH), 7.71(s, 1H, =CH), 7.46(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.94(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.9Hz, ArH), 6.46(s, 1H, ArH), 3.85(s, 3H, CH3), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.92(t, 4H, J=5.9Hz, CH2), 1.80 (quint, 2H, J=6.4Hz, CH2). 13C-NMR：δ(ppm): 190.280, 160.745, 160.225, 138.045, 137.273, 136.970, 136.560, 134.257, 132.562, 128.771, 114.127, 108.460, 100.849, 55.573, 28.774, 28.657, 23.150. HR-MS: Calcd. For C23H24O4[M+H]+: 365.1747, Found: 365.1747.
実施例十八、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2,6-ジ(3,5-ジメトキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が135.7〜136.5℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.71(s, 2H, =CH), 6.60(d, 4H, J=2.1Hz, ArH), 6.46(t, 2H, J=2.1Hz, ArH), 3.82(s, 12H, OCH3), 2.92(t, 4H, J=5.5Hz, CH2), 1.78(quint, 2H, J=6.6Hz, CH2). 13C-NMR δ(ppm): 190.525, 160.833, 137.995, 137.243, 136.866, 108.592, 101.041, 55.702, 28.813, 23.181. HR-MS: Calcd. For C24H26O5[M+H]+: 395.1853, Found: 395.1869.
実施例十九、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと4-メチルスルホニルベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例一を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-メチルスルホニルベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が162.0〜163.5℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.79(d, 2H, J=8.2Hz, ArH), 7.76(s, 1H, =CH), 7.73(s, 1H, =CH), 7.61(d, 2H, J=8.2Hz, ArH), 6.61(s, 2H, ArH), 6.48(s, 1H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 3.09(s, 3H, SO2CH3), 2.95(t, 2H, J=5.1Hz, CH2), 2.89(t, 2H, J=5.3Hz, CH2), 1.80(quint, 2H, J=5.6Hz,CH2). 13C-NMR：δ(ppm): 189.744, 160.713, 141.522, 139.929, 139.108, 137.843, 137.523, 136.255, 134.311, 130.899, 127.501, 108.540, 101.071, 55.543, 44.536, 28.541, 28.499, 22.860. HR-MS: Calcd. For C23H24O5S[M+H]+: 413.1417, Found: 413.1396.
実施例二十、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロヘキサノンと3,5-ジt-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、製造工程は実施例十二を参照する。化合物(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3,5-ジt-ブチル-4-ヒドロキシベンジリデン)シクロヘキサノンの融点が148.2〜149.9℃であり、水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.79(s, 1H, =CH), 7.70(s, 1H, =CH), 7.37(s, 2H, ArH), 6.60(s, 2H, ArH), 6.45(s, 1H, ArH), 5.48(s, 1H, OH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.903(m, 4H, CH2), 1.80(quint, 2H, J=5.8Hz, CH2), 1.46(s, 18H, CH3). 13C-NMR δ(ppm): 190.493, 160.829, 155.078, 139.015, 138.272, 137.232, 136.481, 136.151, 133.471, 128.514, 127.638, 108.539, 100.878, 55.704, 34.704, 30.539, 28.925, 28.785, 23.435. HR-MS: Calcd. For C30H38O4[M+H]+: 463.2843, Found: 463.2829.
実施例二十一、
（1）シクロペンタノンとモルヒネを原料とし、実施例一の（1）と同様の製造工程を使用し、黄色針状晶体E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンが得られ、産出率が62.0%であり、融点が98〜99℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：7.31(t, 1H, J=5.2Hz, =CH), 6.68(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.49(t, 1H, J=2.0Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 2.98(td, 2H, J=2.5, 7.2Hz, CH2), 2.41(t, 2H, J=7.9Hz, CH2),2.03(quint, 2H, J=7.6Hz, CH2)。
（2）E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンとベンズアルデヒドを原料とし、実施例一の（2）と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-ベンジリデンシクロペンタノンが得られ、融点が135.1〜136.3℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ：7.59〜7.60(m, 3H, =CH, ArH), 7.52(s, 1H, =CH), 7.45(t, 2H, J=7.2Hz, ArH), 7.37〜7.40(t, 1H, J=7.12Hz, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.11(s, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.375, 160.962, 137.885, 137.707, 137.423, 135.940, 134.021, 133.964, 130.955, 129.595, 128.954, 108.879, 101.799, 55.557, 26.690, 26.658. HR-MS: Calcd. For C21H20O3[M+H]+: 321.1485, Found: 321.1475.
実施例二十二、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3-クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3-クロロベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が145.8〜147.6℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.90(s, 1H, =CH), 7.56〜7.58(m, 1H, ArH), 7.53(s, 1H, =CH), 7.45〜7.47(m, 1H, ArH), 7.29〜7.32(m, 2H, ArH), 6.74(d, 1H, ArH), 6.73(d, 1H, ArH),6.51(s, 1H, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.00〜3.10(m, 4H, CH2). 13C-NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.050, 161.048, 139.710, 137.664, 136.288, 134.494, 134.061, 130.403, 130.333, 130.290, 129.769, 126.898, 108.956, 101.960, 55.654, 26.900, 26.564. HR-MS: Calcd. For C21H19ClO3[M+H]+: 355.1095, Found: 355.1089.
実施例二十三、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと2-クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(2-クロロベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が162.4〜162.9℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.91(s, 1H, =CH), 7.57(d, 1H, J=6.7Hz, ArH), 7.53(s, 1H, =CH), 7.46(d, 1H, J=7.6Hz, ArH), 7.30〜7.32(m, 2H, ArH), 6.74(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.01〜3.11(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.121, 161.080, 139.751, 137.709, 136.326, 134.542, 134.119, 130.431, 130.377, 130.320, 129.863, 126.914, 108.987, 101.982, 55.705, 26.956, 26.613. HR-MS: Calcd. For C21H19ClO3[M+H]+: 355.1095, Found: 355.1086.
実施例二十四、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと2-フルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(2-フルオロベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が133.6〜134.9℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.81(s, 1H, =CH), 7.59(d, 1H, J=6.7Hz, ArH), 7.53(s, 1H, =CH), 7.46(d, 1H, J=8.3Hz, ArH), 7.21(t, 1H, J=7.6Hz, ArH), 7.14(t, 1H, J=8.9Hz, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3), 3.03〜3.13(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.092, 161.058, 139.295, 137.732, 134.418, 131.338, 131.253, 130.338, 125.553, 125.497, 124.386, 116.273, 116.054, 108.975, 101.954, 55.672, 26.801, 26.723. HR-MS: Calcd. For C21H19FO3[M+H]+: 339.1391, Found: 339.1386.
実施例二十五、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと2-ブロモベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(2-ブロモベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が159.0〜160.3℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.81(s, 1H, =CH), 7.59(t, 1H, J=7.7Hz, ArH), 7.53(s, 1H, =CH), 7.34〜7.39(m, 1H, ArH), 7.21(t, 1H, J=7.6Hz, ArH), 7.14(t, 1H, J=9.6Hz, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3), 3.04〜3.13(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.063, 161.071, 139.772, 137.720, 137.691, 135.811, 134.545, 133.653, 132.434, 130.562, 130.394, 127.520, 126.720, 108.976, 101.979, 55.703, 26.957, 26.473. HR-MS: Calcd. For C21H19BrO3[M+H]+: 399.0590, Found: 399.0584.
実施例二十六、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3-ブロモベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3-ブロモベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が141.8〜142.7℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm):7.73(s, 1H, =CH), 7.50〜7.53(m, 4H, ArH, =CH), 7.32(t, 1H, J=7.7Hz, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.52(s, 1H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3), 3.11〜3.13(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.237, 161.097, 138.830, 138.117, 137.668, 137.584, 134.639, 133.345, 132.418, 132.305, 130.519, 129.558, 123.137, 109.041, 102.069, 55.700, 26.755, 26.693. HR-MS: Calcd. For C21H19BrO3[M+H]+: 399.0590, Found: 399.0573.
実施例二十七、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと4-ブロモベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-ブロモベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が182.0〜183.3℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.57(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.52(s, 2H, =CH), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 6.74(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3), 3.04〜3.14(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.373, 161.116, 138.169, 137.733, 134.952, 134.503, 132.803, 132.335, 132.318, 124.064, 109.053, 102.019, 55.736, 26.775. HR-MS: Calcd. For C21H19BrO3[M+H]+: 399.0590, Found: 399.0588.
実施例二十八、
E-2-(3,5-ジオキシベンジリデン)-シクロペンタノンと4-フルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-フルオロベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が147.7〜149.4℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.54〜7.59(m, 3H, ArH, =CH), 7.50(s, 1H, =CH), 7.11(t, 2H, J=8.5Hz, ArH), 6.73(s, 1H, ArH), 6.72(s, 1H, ArH), 6.49(s, 1H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 3.04〜3.13(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.527, 161.144, 137.899, 137.826, 137.095, 134.343, 133.063, 133.004, 132.921, 116.395, 116.178, 109.054, 108.786, 101.988, 55.756, 26.821, 26.696. HR-MS: Calcd. For C21H19FO3[M+H]+: 339.1391, Found: 339.1377.
実施例二十九、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと4-クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-クロロベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が178.5〜179.2℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.52(m, 4H, ArH, =CH), 7.41(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 6.75(s, 1H, ArH), 6.74(s, 1H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3), 3.05〜3.14(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.362, 161.115, 137.996, 137.749, 135.650, 134.542, 134.454, 132.750, 132.135, 129.352, 109.048, 102.006, 55.734, 26.790, 26.753. HR-MS: Calcd. For C21H19ClO3[M+H]+: 355.1095, Found: 355.1081.
実施例三十、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンとシクロヘキシルベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(シクロヘキシルベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が110.5〜111.7℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.42(s, 1H, =CH), 6.71(s, 2H, ArH), 6.61(d, 1H, J=9.8Hz, =CH), 6.49(s, 1H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH3), 3.00(td, 2H, J=2.5Hz, 7.9Hz, CH2), 2.72(td, 2H, J=2.7Hz, 7.7Hz, CH2), 2.19〜2.32(m, 1H, CH), 1.74〜1.78(m, 2H, CH2), 1.67〜1.70(m, 2H, CH2), 1.14〜1.36(m, 6H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.187, 161.015, 143.279, 138.995, 137.883, 136.536, 133.450, 108.844, 101.709, 55.649, 39.179, 31.873, 26.409, 26.122, 25.812, 23.816. HR-MS: Calcd. For C21H26O3[M+H]+: 327.1955, Found: 327.1953.
実施例三十一、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3-メトキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が125.0〜126.2℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.56(s, 1H, =CH), 7.52(s, 1H, =CH), 7.36(t, 1H, J=7.8Hz, ArH), 7.20(d, 1H, J=7.7Hz, ArH), 7.12(s, 1H, ArH), 6.94(dd, 1H, J=1.8Hz, 8.3Hz, ArH), 6.75(s, 1H, ArH), 6.75(s, 1H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.11(s, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.505, 161.073, 159.964, 137.969, 137.809, 137.769, 137.358, 134.151, 134.101, 129.992, 123.588, 116.266, 115.380, 108.979, 101.927, 55.690, 55.570, 26.798. HR-MS: Calcd. For C22H22O4[M+H]+: 351.1591, Found: 351.1578.
実施例三十二、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例十二と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られた。HR-MS: Calcd. For C21H20O5 M+: 353.1384, Found: 352.1385.
実施例三十三、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと2-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(2-メトキシベンジリデン)シクロペンタノンを取が得られ、融点が170.4〜171.7℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 8.02(s, 1H, =CH), 7.54(d, 1H, J=7.7Hz, ArH), 7.51(s, 1H, =CH), 7.36(t, 1H, J=8.2Hz, ArH), 7.01(t, 1H, J=7.5Hz, ArH), 6.94(d, 1H, J=8.3Hz, ArH), 6.74(d, 2H, J=1.7Hz, ArH), 6.50(s, 1H, ArH), 3.89(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.01〜3.10(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.487, 161.040, 159.242, 138.334, 137.959, 137.425, 133.648, 131.189, 130.069, 128.700, 125.097, 120.556, 111.096, 108.877, 101.777, 55.796, 55.673, 26.988, 26.863. HR-MS: Calcd. For C22H22O4[M+H]+: 351.1591, Found: 351.1575.
実施例三十四、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと4-ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例十二と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-ヒドロキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が253.4〜255.3℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 10.10(s, 1H, OH), 7.52(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 7.36(s, 1H, =CH), 7.30(s, 1H, =CH), 6.86(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 6.80(s, 2H, ArH), 6.55(s, 1H, ArH), 3.76(s, 6H, OCH3), 2.94〜3.10(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 195.023, 160.557, 159.245, 138.635, 137.340, 134.084, 133.392, 132.957, 131.854, 126.519, 115.998, 108.393, 101.552, 55.361, 55.281, 25.966. HR-MS: Calcd. For C21H20O4 [M+H]+: 337.1434, Found: 337.1452.
実施例三十五、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと4-ジメチルアミノベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が194.4〜196.4℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.58(s, 1H, =CH), 7.53(d, 2H, J=8.9Hz, ArH), 7.46(s, 1H, =CH), 6.75(m, 4H, ArH), 6.49(s, 1H, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.07〜3.10(m, 4H, CH2), 3.05(s, 6H, CH3). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ (ppm): 196.318, 161.069, 151.343, 139.173, 138.343, 135.583, 133.223, 132.644, 132.564, 124.053, 112.171, 108.834, 101.583, 55.731, 40.402, 26.938, 26.896. HR-MS: Calcd. For C23H26NO3[M+H]+: 364.1907, Found: 364.1906.
実施例三十六、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例十二と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が199.1〜199.5℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.55(s, 1H, =CH), 7.50(s, 1H, =CH), 7.20(d, 1H, J=8.2Hz, ArH), 7.10(s, 1H, ArH), 7.00(d, 1H, J=8.0Hz, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.51(s, 1H, ArH), 5.93(s, 1H, OH), 3.95(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.05〜3.15(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 195.113, 160.633, 148.856, 147.806, 138.718, 137.416, 134.336, 133.847, 131.975, 127.070, 125.128, 116.002, 114.707, 108.439, 101.674, 55.698, 55.605, 55.429, 55.342, 26.024. HR-MS: Calcd. For C22H22O5[M+H]+: 367.1540, Found: 367.1524.
実施例三十七、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと4-メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-メトキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が138.9〜140.0℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.55〜7.58(m, 3H, =CH, ArH), 7.49(s, 1H, =CH), 6.97(d, 2H, J=8.6Hz, ArH), 6.75(s, 1H, ArH), 6.74(s, 1H, ArH), 6.50(s, 1H, ArH), 3.86(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.06〜3.10(m, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.433, 161.030, 160.921, 138.324, 137.951, 135.142, 134.163, 133.504, 132.896, 128.834, 114.582, 108.891, 101.747, 55.663, 26.773, 26.705. HR-MS: Calcd. For C22H22O4 [M+H]+: 351.1591, Found: 351.1578.
実施例三十八、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2,5-ジ(3,5-ジメトキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が159.6〜160.4℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 7.51(s, 2H, =CH), 6.74(s, 4H, ArH), 6.51(s, 2H, ArH), 3.83(s, 12H, OCH3), 3.10(s, 4H, CH2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.455, 161.066, 137.925, 137.787, 134.181, 108.976, 101.947, 55.679, 26.785. HR-MS: Calcd. For C23H24O5[M+H]+: 381.1697, Found: 381.1683.
実施例三十九、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと4-メチルスルホニルベンズアルデヒドを原料とし、実施例一と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(4-メチルスルホニルベンジリデン)シクロペンタノンが得られた。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 8.08(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 7.75(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.58(s, 1H, =CH), 7.56(s, 1H, =CH), 6.75(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.53(t, 1H, J=2.0Hz, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3), 3.14〜3.16(m, 4H, CH2), 3.09(s, 3H, CH3SO2). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 161.186, 141.402, 141.069, 140.606, 137.534, 137.265, 135.393, 131.394, 131.334, 128.090, 109.184, 102.235, 55.780, 44.805, 26.886, 26.791. HR-MS: Calcd. For C22H32O5S[M+H]+: 399.1261, Found: 399.1262.
実施例四十、
E-2-(3,5-ジオキシフェニレン)-シクロペンタノンと3,5-ジt-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例十二と同様の製造工程を使用し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3,5-ジt-ブチル-4-ヒドロキシベンジリデン)シクロペンタノンが得られ、融点が216.9〜218.3℃であった。水素スペクトル1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm):7.59(s, 1H, =CH), 7.49(s, 3H, =CH, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.50(s, 1H, ArH), 5.58(s, 1H, OH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.11(s, 4H, CH2), 1.48(s, 18H, CH3). 13C-NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm): 196.462, 161.050, 155.857, 138.537, 138.063, 136.625, 135.877, 134.254, 133.317, 128.802, 127.601, 108.841, 101.840, 55.664, 34.687, 30.464, 26.910, 26.830. HR-MS: Calcd. For C29H30O4[M+H]+: 449.2686, Found: 449.2686.
腫瘍細胞の増殖に対する影響：MTT比色法（MTT）でα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンがヒト肝癌Hep G2腫瘍細胞株及びヒト皮膚メラノーマA16-F10細胞株に対する増殖抑制活性を評価する。
試験の過程：インキュベーターにおいて、ウシ胎児血清10％、ペニシリン100U・mL-1及びストレプトマイシン100U・mL-1を含むDMEM培養液に、37℃、5％CO2及び飽和湿度の条件下で腫瘍細胞を培養する。被試験化合物をジメチルスルホキシドで溶解させてDMEM培地で相応的な濃度に希釈し、ジメチルスルホキシドの終濃度が0.01％より小さかった。
対数増殖期の腫瘍細胞を準備し、トリプシンで消化させ、計数し、1×105個細胞／mlまでに培養液にて細胞の数を調整し、200μL／ウェルのように96ウェルプレートに接種し、12時間培養して薬を添加する。試験を陰性対照組、空白対照組、試験組に分けて、毎組に反復のウェルを3個設ける。陰性対照組に細胞だけを添加し、薬を添加せず、空白対照組にジメチルスルホキシドだけを添加し、試験組に薬の終濃度が40.0、20.0、10.0、5.0、1.0と0.1μg/mLとなるように毎ウェルへ濃度が異なる被試験品が含まれる溶液を11μL添加する。37℃、5％CO2のインキュベーターに続いて48時間培養した後、緩やかに培養液を吸い捨て、毎ウェルに0.5mg/mLのMTT液を200μL添加し、続いて6時間培養した後、MTT培養液を吸い捨て、毎ウェルにジメチルスルホキシドを150μL添加して10分間振とうして溶解し、マイクロプレートリーダーで各ウェルの吸光度OD値を測定し、測定の波長が570nmであり、参照波長が630 nmであり、試験を3回繰り返し、細胞抑制率（％）＝（陰性対照組のOD値―被試験物組のOD値）／（陰性対照組のOD値―空白対照組のOD値）×100％。結果を表1、表2に示す。
化合物のEGFR抑制作用の測定：時間によって蛍光を識別する検出技術でEGFRのキナーゼ活性を検出して自己リン酸化のレベルを評価する。100% DMSOに被試験物を溶解させて、25mM HEPES（pH=7.4）で要望の濃度まで希釈し、毎ウェルに被試験物10μL、5 ng EGFRが含まれて100 mM HEPESにて1:80で希釈されたリコンビナーゼ10μLを添加し、室温で10分間培養した後、20 mM HEPES、2 mM MnCl2、100μM Na3VO4と1 mM DTTが含まれる緩衝液10 μL及び0.1 mM ATP-50 mM MgCl2 20 μLを添加して1時間培養する。毎プレートの陽性対照組にATP-MgCl2酵素を添加し、陰性対照組にATP-MgCl2酵素を添加せず1時間培養した後、液体を完全に吸い捨てる。毎ウェルを緩衝液で3回洗浄する。400 ngユーロピウム標識が含まれた抗リン酸化チロシン抗体75μLをウェルに添加して1時間培養し、洗浄し、増強溶液を入れて、興奮波が340nmであり、発射波が615nmであり、Victor 2型時間蛍光識別器で蛍光強度を測定し、化合物の自己リン酸化抑制率：自己リン酸化抑制率＝100％−[（陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）]。結果を表1に示す。
表1の薬理学的試験結果によれば、ほとんどの化合物はヒト肝癌Hep G2腫瘍細胞株及びヒト皮膚メラノーマA16-F10細胞株の増殖に対して強い抑制活性を表現していることが分かる。(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-ブロモベンジリデン)シクロヘキサノン、(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-ブロモベンジリデン)シクロヘキサノン、(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノン、(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノン以外の、その他の化合物はHep G2腫瘍細胞株に対しての抗増殖作用がクルクミンより強い。(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(2-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノン、(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)シクロヘキサノン以外の、その他の化合物はヒト皮膚メラノーマA16-F10細胞株に対しての抗増殖作用がクルクミンより強い。(2E, 6E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-6-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)シクロヘキサノンの抗腫瘍活性は最も強く、そのIC50値＜1μMである。前記の化合物はいずれも上皮成長因子受容体EGFRに対して優れた抑制作用を有する。
表2の薬理学的試験結果によれば、五つの化合物はHep G2腫瘍細胞株に対して抗増殖作用を有し、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-ベンジリデンシクロペンタノン、(2E, 5E)-2-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-5-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)シクロペンタノンの活性は明らかにクルクミンより強いことが分かる。
表1と表2の試験結果を比較すると、置換基Ｒが同じである場合、α-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-α'-炭化水素基エチレンシクロヘキサノンはHep G2腫瘍細胞株に対しての抗増殖作用がα-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-α'-炭化水素基エチレンペンタノンより強い。
本発明は、α-(3,5-ジメトキシベンジリデン)-α'-炭化水素基メチレン環状ケトンまたはその薬理学的に許可される塩と、薬理学的に許可される担体とを含む抗腫瘍薬物を提供する。前記の化合物またはその薬理学的に許可される塩は、単独または一種以上の薬理学的に許可される担体組合剤と組み合わせて製剤を製造して投与されることが可能であり、例えば、溶剤、希釈剤などを採用する。経口剤として投与されてもよく、例えば、錠剤、カプセル、分散粉末または顆粒剤などが挙げられる。本発明の薬物組成物の各剤型は、薬理学的分野における一般的な方法で製造されることができる。抗腫瘍薬物に対して前記の化合物の重量比率が0.05〜90%であり、抗腫瘍薬物に対して前記の化合物の重量比率が15〜60%であることが好ましく、0.005〜5000mg/kg/日で投与されることができ、疾患の程度及び剤型の差異に応じて上記の用量範囲を超えて投与されてもよい。
前記のクルクミン誘導体は、例えば、アルキル化剤、抗代謝薬物、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂酵素抑制剤、DNAインターカレーターなどのその他の抗腫瘍薬物と併用してもよく、併用すると相乗効果をもたらすので、治療効果を向上することに有利である。前記の腫瘍として、ヒト肝癌Hep G2腫瘍細胞株及びヒト皮膚メラノーマA16-F10細胞株が含まれる。
上記の記載は、本発明の実施例だけであり、上記によって本発明の保護範囲を限定することではなく、該当明細書に基づいて行われた同等構成または同等工程の変更、及び直接または間接的にその他の相関分野に応用することも、本発明の範囲に属する。

Claims (10)

  1. 構成が
    （式中、Ｒがアリール基またはアルキル基である）であることを特徴とするα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトン。
  2. 前記のアリール基の構成が
    であり、
    そのＲ1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、Ｒ2が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、Ｒ4が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メチルスルホニル、炭素を１〜４個含むアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノであり、前記のアルキルは炭素を１〜８個含むアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトン。
  3. 環状ケトンとモルホリンを混合し共沸脱水させてエナミンを得て、前記のエナミンを３,５-ジメトキシベンズアルデヒドと縮合反応させてE-α-(３,５-ジオキシベンジリデン)-環状ケトンを得て、酸性またはアルカリ性の条件下で、E-α-(３,５-ジオキシベンジリデン)-環状ケトンとアルキルホルムアルデヒドまたはアリールホルムアルデヒドを縮合反応させてα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンを得る工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンの製造方法。
  4. 前記の環状ケトンは、シクロヘキサノンまたはシクロペンタノンであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
  5. 請求項１に記載のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンと薬理学的に許可される担体とを含むことを特徴とする、抗腫瘍薬物。
  6. 請求項１に記載のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンの薬理学的に許可される塩と、薬理学的に許可される担体とを含むことを特徴とする、抗腫瘍薬物。
  7. 前記のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンは、前記の抗腫瘍薬物に対して、重量比率が０．０５〜９０%であることを特徴とする、請求項５に記載の抗腫瘍薬物。
  8. 前記のα-(３,５-ジメトキシベンジリデン)-α’-炭化水素基メチレン環状ケトンは、前記の抗腫瘍薬物に対して、重量比率が１５〜６０%であることを特徴とする、請求項７に記載の抗腫瘍薬物。
  9. 前記の担体は、溶剤、希釈剤、錠剤、カプセル、分散粉末または顆粒剤であることを特徴とする、請求項５または６に記載の抗腫瘍薬物。
  10. 上皮成長因子受容体抑制剤薬物の製造に用いられる、請求項１または２に記載の化合物。
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