CN104804040A - 联苯类α-氨基膦酸酯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗病毒活性的联苯类α-氨基膦酸酯化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为：该化合物对植物病毒具有很好的抗病毒活性，可用于抗植物病毒农药的制备，尤其是抗黄瓜花叶病毒CMV农药。本发明提供的联苯类α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及具有抗植物病毒作用的联苯类α-氨基膦酸酯类化合物的制备方法及用途。
背景技术
植物病毒病具有分布广泛，危害严重、防治困难等特点，因此又被称为“植物癌症”。常见的植物病毒包括烟草花叶病毒TMV、黄瓜花叶病毒CMV、苜蓿花叶病毒AMV及南方水稻黑条矮缩病毒病SRBSDV等。由于植物病毒的绝对寄生性及系统侵染性，一旦植物感染病毒将很难控制其传播。另外，植物病毒危害范围广，仅CMV可危害1000多种作物，几乎每种农作物和经济作物都可能受到2种以上病毒的危害，这使得植物病毒的防治成为农业生产中的重大难题。一般来说，植物病毒病对农作物的损失达20～30％，流行年份将毁种甚至绝收。据统计，全世界每年农作物因病毒病造成的损失高达200亿美元。目前，防治病毒病的方法通常是利用无毒苗木、培育抗病品种、利用弱毒株系和卫星RNA、应用抗病毒基因工程提高寄主植物抗病性、改变栽培措施及杀死传播介体等。但是，这些措施对在实际生产中有效实施仍有一定难度，使用化学药剂防治植物病毒病不失为一种经济有效的措施。目前商品化药剂有病毒必克、病毒A、宁南霉素、毒氟膦等，但这些药剂防治效果仍不理想(大多在30～60％)。因此，新的抗植物病毒农药的研究与开发是当前农药领域研究的难点和热点问题之一。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种联苯类α-氨基膦酸酯类化合物，该类化合物可应用于制备抗植物病毒剂的药物中，对植物病毒具有明显的抑制作用。本发明的另一目的是提供此联苯类α-氨基膦酸酯类化合物的制备方法。
本发明提供的联苯类α-氨基膦酸酯类化合物，该化合物的结构由通式(I)表示如下：
式中：
R1为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代巯基；(7)邻，间，对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(9)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)甲酰基；(15)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(16)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(17)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基；(18)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基；(19)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基。
R2为氢、卤素、甲氧基或甲基。
R3为C1-6烷氧基或取代的芳基。
Ar为取代苯基、呋喃、噻酚、苯并呋喃、苯并噻酚或苯并噻唑。
进一步的，所述C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；所述C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、双键在1位、2位或3位的丁烯基、双键在1位或2位的异丁烯基、双键在1位、2位、3位或4位的戊烯基、双键在1位、2位或3位的异戊烯基、双键在1位或2位的新戊烯基、双键在1位、2位、3位、4位或5位的己烯基、双键在1位、2位的异己烯基；C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、叁键在1位、2位或3位的丁炔基、叁键在1位或2位的异丁炔基、叁键在1位、2位、3位或4位的戊炔基、叁键在1位、2位或3位的异戊炔基、叁键在1位或2位的新戊炔基、叁键在1位、2位、3位、4位或5位的己炔基、叁键在1位、2位、3位或4位的异己炔基、叁键在1位、2位或3位的新己炔基；所述卤原子可为氟、氯、溴、碘。
进一步的，所述联苯类α-氨基膦酸酯化合物可以是以下化合物中的一种：
O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4a)。
O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4b)。
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4c)。
O，O’-二乙基-1-(4-甲氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4d)。
O，O’-二乙基-1-(4-乙氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4e)。
O，O’-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4f)。
O，O’-二乙基-1-(3，4-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4g)。
O，O’-二乙基-1-(2，6-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4h)。
O，O’-二乙基-1-(3-异丙基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4i)。
O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4j)。
O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-三氟甲基基-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4k)。
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4l)。
O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4m)。
O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4n)。
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4o)。
O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4p)。
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4q)。
O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4r)。
O，O’-二乙基-1-(6-甲氧苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4s)。
O，O’-二乙基-1-(6-氯苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为4t)。
本发明提供的联苯类α-氨基膦酸酯化合物对植物病毒具有抑制作用，可在制备抗植物病毒剂的药物中进行应用。
本发明提供的联苯类α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，其反应过程包括以下步骤：
(1)：取代基-4-联苯醛的制备
在反应器中加入碳酸钾、醋酸钯、聚乙醇2000及水，在氮气保护下，将体系加热，搅拌均匀，再加入对醛基取代基苯硼酸与碘代取代基苯进行偶联反应，反应后冷却至室温，抽滤反应产物，用甲苯萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后蒸除溶剂，经重结晶得到含取代基-4-联苯醛。
(2)：联苯类α-氨基膦酸酯的制备
将含取代基联苯醛溶于甲苯中，加入醋酸催化剂及4A分子筛，搅拌均匀后，加入芳香胺后进行加热回流反应，反应一定时间后，加入过量亚磷酸酯进行“一锅法”反应，反应后冷却至室温，用甲苯萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后蒸除溶剂，经重结晶得到目标产物。
进一步的，所述步骤(1)中将体系加热至50℃，反应时间为8～15小时，所述步骤(2)中反应一定时间为6小时。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案的有益效果在于：本发明提供的具有抗植物病毒活性的联苯类α-氨基膦酸酯化合物，是一种新型的具有抗植物病毒活性的化合物，可用于抗植物病毒农药的制备；本发明提供的具有抗植物病毒活性的联苯类α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜等优点；本发明提供的具有抗植物病毒活性的联苯类α-氨基膦酸酯化合物，能够对烟草花叶病毒TMV和黄瓜花叶病毒CMV在内的植物病毒抑制其病毒增殖，可应用于抗植物病毒农药的制备。
附图说明
图1所示为本发明联苯类α-氨基膦酸酯化合物的合成路线图。
具体实施方式
图1所示为本发明联苯类α-氨基膦酸酯化合物的合成路线图，包括以下步骤：(1)对醛基取代基苯硼酸与碘代取代基苯通过Suzuki反应得到含取代基联苯醛；(2)含取代基联苯醛与芳香胺通过脱水反应得到含取代基联苯亚胺；在一锅法中加入亚磷酸酯，通过膦氢化反应得到目标产物，具体的反应路线如图1所示。
下文将结合具体实施例详细描述本发明的内容。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1
化合物O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯(4a)的合成：
(1)4-联苯甲醛的合成：
将碳酸钾(0.212g，3mmol)、醋酸钯(2mg，0.03mmol)、聚乙醇2000(3.5g)及水(3mL)加入到25mL圆底烧瓶中，将体系加热到50℃搅拌均匀，再加入对醛基苯硼酸(0.225g，1.5mmol)与碘苯(0.204g，1mmol)于反应瓶中，在氮气保护下，进行反应12h，反应后冷却至室温，抽滤反应产物，用甲苯(3×10mL)萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后蒸除溶剂，经石油醚重结晶得到白色固体联苯甲醛，收率93％，熔点54～55℃；
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
将联苯甲醛(91mg，0.5mmol)溶于10mL甲苯中，加入醋酸催化剂(15mg，0.25mmol)，及4A分子筛(1.0mmol，1.7g)，搅拌均匀后，加入芳香胺后进行加热回流反应，反应6小时后，加入亚磷酸乙酯(345mg，2.5mmol)进行“一锅法”回流反应，反应后冷却至室温，抽滤反应产物除去分子筛，向滤液中加20mL，用甲苯(3×10mL)萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后蒸除溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体目标产物，收率85％，熔点165～166℃。
实施例2
化合物O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4b)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例1(1)中的方法和条件。区别在于加入4-甲氧基碘苯(234mg，1.0mmol)，反应时间为12h，收率96％，熔点102～103℃。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-甲氧基4-联苯甲醛(106mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率83％，熔点101～103℃。
实施例3
化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4c)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入4-甲基苯胺(54mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率86％，熔点151～153℃。
实施例4
化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4d)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)-甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入4-甲氧基苯胺(62mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率86％，熔点123～125℃。
实施例5
化合物O，O’-二乙基-1-(4-乙氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4e)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-乙氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入4-乙氧基苯胺(69mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率49％，熔点133～135℃。
实施例6
化合物O，O’-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4f)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入2，4，6-三甲基苯胺(68mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率70％，熔点105～107℃。
实施例7
化合物O，O’-二乙基-1-(3，4-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4g)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为8小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(3，4-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入2，4-二甲基苯胺(61mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率85％，熔点127～129℃。
实施例8
化合物O，O’-二乙基-1-(2，6-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4h)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为9小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(2，6-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入2，6-二甲基苯胺(61mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率68％，熔点133～134℃。
实施例9
化合物O，O’-二乙基-1-(3-异丙基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4i)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为10小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(3-异丙基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入3-异丙基苯胺(68mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率64％，熔点122～124℃。
实施例10
化合物O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4j)
(1)4’-甲氧基4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为11小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入4-溴基苯胺(86mg，0.5mmo1)，反应时间为6h，收率46％，熔点175～176℃。
实施例11
化合物O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-三氟甲基-4-联苯基)甲基膦酸酯(4k)
(1)4’-三氟甲基-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。区别在于加入4-三氟甲基碘苯(272mg，1.0mmol)，反应时间为12h，收率97％，熔点74～76℃。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-三氟甲基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例2(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-三氟甲基-4-联苯甲醛(125mg，0.5mmol)和4-溴苯胺(86mg，0.5mmol)，反应时间为6h，收率95％，熔点155～157℃。
实施例12
化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯(4l)
(1)4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例1(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为13小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入2-氨基-4-甲基苯并噻唑(82mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率73％，熔点122～124℃。
实施例13
化合物O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯(4m)
(1)4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例1(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为14小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(90mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率40％，熔点181～183℃。
实施例14
化合物O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯(4n)
(1)4’-氟-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例1(1)中的方法和条件。区别在于加入4-氟碘苯(222mg，1.0mmol)，反应时间为12h，收率98％，熔点76～78℃。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-氟-4-联苯甲醛(100mg，0.5mmol)和2-氨基苯并噻唑(75mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率54％，熔点185～187℃。
实施例15
化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯(4o)
(1)4’-氟-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例1(1)中的方法和条件。区别在于加入4-氟碘苯(222mg，1.0mmol)，反应时间为12h，收率98％，熔点76～78℃。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-氟-4-联苯甲醛(100mg，0.5mmol)和2-氨基4-甲基苯并噻唑(82mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率61％，熔点152～154℃。
实施例16
化合物O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯(4p)
(1)4’-氟-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例1(1)中的方法和条件。区别在于加入4-氟碘苯(222mg，1.0mmol)，反应时间为12h，收率98％，熔点76～78℃。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-氟-4-联苯甲醛(100mg，0.5mmol)和2-氨基6-甲氧基苯并噻唑(90mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率72％，熔点172～174℃。
实施例17
化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(4q)
(1)4’-甲氧-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。区别在于反应时间为15小时。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-甲氧-4-联苯甲醛(106mg，0.5mmol)和2-氨基4-甲基苯并噻唑(82mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率67％，熔点174～175℃。
实施例18
化合物O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(4r)
(1)4’-甲氧-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-甲氧-4-联苯甲醛(106mg，0.5mmol)和2-氨基苯并噻唑(75mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率39％，熔点199～201℃。
实施例19
化合物O，O’-二乙基-1-(6-甲氧苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(4s)
(1)4’-甲氧-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(6-甲氧苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-甲氧-4-联苯甲醛(106mg，0.5mmol)和2-氨基-6-甲氧苯并噻唑(90mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率31％，熔点194～196℃。
实施例20
化合物O，O’-二乙基-1-(6-氯苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯(4t)
(1)4’-甲氧-4-联苯甲醛的合成：
合成方法和条件同实施例2(1)中的方法和条件。
(2)化合物O，O’-二乙基-1-(6-氯苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯的合成：
合成方法和条件同实施例1(2)中的方法和条件。区别在于加入4’-甲氧-4-联苯甲醛(106mg，0.5mmol)和2-氨基-6-氯苯并噻唑(92mg，0.5mmol)，反应时间为12h，收率42％，熔点220～222℃。
表1为化合物的核磁共振氢谱数据，表2为化合物的理化性质与元素分析，表3为化合物的IR数据，表4为化合物的13C NMR和31P NMR数据，下述表中列出了部分合成的联苯类α-氨基膦酸酯化合物核磁共振氢谱数据，如表1所示，理化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表1化合物的核磁共振氢谱数据
续表1化合物的核磁共振氢谱数据
续表1化合物的核磁共振氢谱数据
续表1化合物的核磁共振氢谱数据
表2化合物的理化性质与元素分析
表3化合物的IR数据
表4化合物的13C NMR和31P NMR数据
续表4化合物的13C NMR和31P NMR数据
续表4化合物的13C NMR和31P NMR数据
实施例21
采用半叶枯斑法测定联苯类α-氨膦酸酯化合物对植物病毒生长的抑制活性：
本发明提供的联苯类α-氨膦酸酯化合物具有抗植物病毒作用，对植物病毒具有抑制活性，在TMV和CMV病毒中具有抑制植物病毒的增殖活性，可以用于这些植物病毒的治疗；与对照药宁南霉素相比，个别化合物显示了更高的抗植物病毒活性。
1、试验方法
1.1病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr，Hebert T T.A simple technique for purification of tobaccomosaic virus in large quantities[J].Phytopathology，1967，57，1285.)，选取接种3周以上，分别取TMV和CMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV和CMV的粗提液体。整个实验在4℃下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯，焦书梅译.农药实验法-杀菌剂篇[M]北京：农业出版社，1991，93～94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％ 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％ 1cm 260nm是3.1。
1.2药剂对TMV侵染的活体保护作用
选长势一致的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，12小时，待叶片干后，接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液，浓度为6×10-3mg/mL，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1～2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。3～4天后即出现病斑，到病斑容易计数时进行统计。
1.3药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3～4天后记录枯斑数。
计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
2、试验结果
表5为联苯类α-氨基膦酸酯化合物对烟草花叶病毒的治疗和保护活性统计表，表6为联苯类α-氨基膦酸酯化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)的治疗和保护活性表。经测试，化合物在浓度为500μg/mL分别对TMV和CMV侵染的活体具有一定治疗和保护活性，其数据见表5和表6。由表5可知化合物4d表现出较好的抗烟草花叶病毒活性(TMV)，其治疗活性为64％，保护活性为66.7％，高于对照药剂宁南霉素(55.4％及58.6％)；由表6可知化合物4s对黄瓜花叶病毒(CMV)的治疗活性为79.8％，保护活性为64.3％，远高于对照药剂宁南霉素(53.2％及55.3％)。因此，本发明提供的联苯类α-氨基膦酸酯化合物可用于制备抗植物病毒的药物中。表5化合物对烟草花叶病毒(TMV)的治疗和保护活性
表6化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)的治疗和保护活性
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
Claims (6)
1.一种联苯类α-氨基膦酸酯化合物，其特征在于，结构如通式(I)所示：
其中：
R1为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代巯基；(7)邻，间，对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(9)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)甲酰基；(15)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(16)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(17)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基；(18)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基；(19)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基；
R2为氢、卤素、甲氧基或甲基；
R3为C1-6烷氧基或取代的芳基；
Ar为取代苯基、呋喃、噻酚、苯并呋喃、苯并噻酚或苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述的联苯类α-氨基膦酸酯化合物，其特征在于，所述C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；所述C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、双键在1位、2位或3位的丁烯基、双键在1位或2位的异丁烯基、双键在1位、2位、3位或4位的戊烯基、双键在1位、2位或3位的异戊烯基、双键在1位或2位的新戊烯基、双键在1位、2位、3位、4位或5位的己烯基、双键在1位、2位的异己烯基；C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、叁键在1位、2位或3位的丁炔基、叁键在1位或2位的异丁炔基、叁键在1位、2位、3位或4位的戊炔基、叁键在1位、2位或3位的异戊炔基、叁键在1位或2位的新戊炔基、叁键在1位、2位、3位、4位或5位的己炔基、叁键在1位、2位、3位或4位的异己炔基、叁键在1位、2位或3位的新己炔基；所述卤原子可为氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述的联苯类α-氨基膦酸酯化合物，其特征在于，所述联苯类α-氨基膦酸酯化合物可以是以下化合物中的一种：
O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-甲氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-乙氧基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(3，4-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(2，6-二甲基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(3-异丙基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-甲氧基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-溴基苯氨基)-1-(4’-三氟甲基基-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-1-(4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-氟-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(6-甲氧苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯；
O，O’-二乙基-1-(6-氯苯并噻唑-2-氨基)-1-(4’-甲氧-4-联苯基)甲基膦酸酯。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的联苯类α-氨基膦酸酯化合物，其特征在于，所述化合物在制备抗植物病毒剂的药物中进行应用。
5.一种如权利要求1所述的联苯类α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)：取代基-4-联苯醛的制备
在反应器中加入碳酸钾、醋酸钯、聚乙醇2000及水，在氮气保护下，将体系加热，搅拌均匀，再加入对醛基取代基苯硼酸与碘代取代基苯进行偶联反应，反应后冷却至室温，抽滤反应产物，用甲苯萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后蒸除溶剂，经重结晶得到含取代基-4-联苯醛；
(2)：联苯类α-氨基膦酸酯的制备
将含取代基联苯醛溶于甲苯中，加入醋酸催化剂及4A分子筛，搅拌均匀后，加入芳香胺后进行加热回流反应，反应一定时间后，加入过量亚磷酸酯进行“一锅法”反应，反应后冷却至室温，用甲苯萃取滤液，萃取的有机相经洗涤、干燥后蒸除溶剂，经重结晶得到目标产物。
6.如权利要求5所述的联苯类α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中将体系加热至50℃，进行反应8～15小时，所述步骤(2)中反应一定时间为6小时。
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