CN105777807A - 一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物、其制备方法和用途，其结构通式(I)如下：R1为苯基、3‑溴苯基、2‑氯苯基、4‑溴苯基、2‑氟苯基、2‑噻吩基，2,6‑二氯苯基，4‑氯苯基、2‑呋喃基、2‑三氟甲基苯基、2‑吡啶基、3‑吡啶基、4‑吡啶基、2‑氯‑6‑氟苯基。本发明合成路线简单、产率高，高效和安全的防治植物病毒病。

Description

一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物，同时还涉及该含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物的制备方法，以及该含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物在抑制黄刮花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒方面的用途。
背景技术
查尔酮类化合物是一类存在于甘草、红花等药用植物中的天然有机物质，具有低毒性，低残留的特点，并且由于其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，表现出了广泛的生物活性，如：抗菌、抗病毒、杀线虫、抗过敏等生物活性。因此，查尔酮类物质在新农药合成领域中具有潜在的研究价值。
2007年，Zhao等（Zhao, P. L.; Liu, C. L.; Huang, W.; Wang, Y. Z.; Yang,G. F. Synthesis and Fungicidal Evaluation of Novel Chalcone-Based StrobilurinAnalogues [J]. J. Agric. Food Chem., 2007, 46(3): 1163-1165.）以商品药醚菌酯为先导，设计合成了一系列新型的含查尔酮活性基团的甲氧基丙烯酸酯类化合物，初步生测实验表明：在200 μg/mL的浓度下，大部分化合物对黄瓜霜霉病和黄瓜白粉病有较好的活体抑制活性，其中，一个化合物对黄瓜白粉病的EC90=134 μg/mL，优于对照药剂醚菌酯（EC90=155 μg/mL）。
2010年，张静等（张静, 胡林峰, 冯岗. 3种查耳酮类化合物对斜纹夜蛾的杀虫活性 [J]. 热带作物学报, 2010, 31, 1821-1824.）人在室内测定了查耳酮、二氢查耳酮和4-甲氧基查耳酮3种查耳酮类似物对斜纹夜蛾的杀虫活性，结果发现：斜纹夜蛾幼虫对二氢查耳酮、查耳酮和4-甲氧基查耳酮表现出良好的拒食作用，当供试浓度在2 mg/mL和1 mg/mL时，对3种查耳酮类似物的拒食作用分别为63.29％、77.62％、83.30％和52.06％、69.04％、73.73％。
2010年，赖普辉等（赖普辉, 田光辉, 季晓晖, 刘存芳, 郭豫梅. 新型2’ -羟基-4’-甲氧基-3-硝基查尔酮的合成及其抗菌活性 [J]. 合成化学, 2010, 18(4): 465-467.）从中药丹皮中提取丹皮酚化合物1与间硝基苯甲醛在室温下通过Clmsen-Schmidt缩合反应，合成了新化合物2，对化合物1和2进行了大肠埃希菌ATCC 25922、 株(A)伤寒沙门菌50127株(B)、 肠炎沙门菌50040株(c)、鼠伤寒沙门菌50013株(D)、福氏志贺菌51065株(E)、金黄色葡萄球菌ATrCC 25925株(F)和白色假丝酵母菌85021株(G)的抗菌活性的研究，结果表明，两者均有明显的抑菌活性，但化合物2对菌株的MIC值和MBC值均小于化合物1，说明化合物3的抗菌效果比1的抗菌效果要高。
2013年，Han 等（Du, G.; Han, J. M.; Kong, W. S.; Zhao, W.; Yang, H. Y.;Yang, G. Y.; Gao, X. M.; Hu, Q. F. Chalcones from the flowers of rosa rugosaand their anti-tobacco mosaic virus activities [J]. B. Kor. Chem. Soc.,2013,34, 1263-1265.）从云南省玉溪市的玫瑰中分离出2个未知的查耳酮类化合物及6个已被报道的查耳酮类化合物，对这八个化合物进行了抗TMV生物活性测试。实验结果表明，均表现出一定的抗病毒活性，其中有两个化合物，在药剂浓度为20 μM时，其抗TMV活性分别为22.2%和25.8%，与对照药剂宁南霉素(28.9%)相当;且抗TMV的EC50值分别为62.5 μM和52.1μM，略高于对照药剂宁南霉素(49.7 μM)。
喹唑啉是一类重要的含氮稠杂环化合物，因其具有广泛的生物活性，如：抗病毒、杀菌、杀螨、抗癌、抗炎等使得它在新药创制中受到越来越多的重视。近年来，国外相继成功开发出杀菌剂氟喹唑(Fluquinconazole)、杀螨剂喹螨醚(Fenazaquin)、抗癌药物吉非替尼(Gefitinib)和抗高血压药物哌唑嗪(Pyrazosin)等含喹唑啉结构的药物。喹唑啉类化合物具有广泛的生物活性和多变的结构使它成为新农药和新医药创制研究的热点之一。
2007年，Xu等（Xu, G. F.; Song, B. A.; Bhadury, S. P. Synthesis andantifungal activity of novel s-substituted 6-fluoro-4-alkyl(aryl)thioquinazolinederivatives [J]. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15: 3768-3774.）将硫醚结构引入6-氟喹唑啉的4位合成了系列4-烷基硫醚-6-氟喹唑啉类化合物。采用菌丝生长速率法对这些化合物进行离体杀菌活性筛选，其中个别化合物在500 μg/mL浓度下对辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum) 、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)和苹果腐烂病菌(Cytospora mandshurica)的抑制率均在90%以上，明显优于对照药剂恶霉灵。
2010年，Patel等（Patel, N. B.; Patel, J. C. Synthesis and antimicrobialactivity of novel 1,3,4-oxadiazol ylquinazolin-4(3H)ones [J]. J. Heterocycl.Chem., 2010, 47(4): 923-931.）将噁二唑基团引入到喹唑啉的3位上，得到系列新型喹唑啉酮类化合物。通过对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌的抑制活性筛选结果发现，其中部分化合物具有较好的抑菌活性，其构效关系分析知，当喹唑啉6位为I取代，R=3-NO2时，化合物对真菌具有较好的抑菌活性。
2010年，Kumar等(Kumar, K. S.; Ganguly, S.; Veerasamy, R. Synthesis,antiviral activity and cytotoxicity evaluation of schiff bases of some 2-phenyl quinazoline-4(3)H-ones [J]. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45: 5474-5479.)合成了系列新型2-苯基取代的喹唑啉类衍生物。以牛痘病毒、单纯疱疹病毒、水泡性口炎病毒等病毒为供试病毒进行抗病毒活性测试，结果表明，该类化合物均有一定的抗病毒活性。
2011年，安锐等(安锐, 熊启中, 高元磊, 韩菲菲, 鲍小平. 新型双腙基喹唑啉类衍生物的合成及其抑菌活性 [J]. 合成化学, 2011, 19(6): 699-704.)以邻氨基苯甲酸为起始原料，设计并合成了系列新型含双腙结构的喹唑啉类衍生物。初步生物活性测试结果表明，部分化合物对小麦赤霉菌、辣椒枯萎菌和苹果腐烂菌有一定的抑制活性，但均低于对照药剂恶霉灵。
氨基膦酸酯是一类具有广泛生物活性的化合物,一些新化合物已经被开发为农药，并在防治植物病虫草害中发挥了巨大作用。如：草甘膦、草铵磷、毒氟磷等。这类农药药效高，用途广，易分解，对人畜低毒，是近年绿色农药开发的一个重点。
2003年，宋宝安等(胡德禹, 宋宝安, 张国平, 杨松, 何伟, 吴扬兰, 洪艳平,金林红, 刘刚. 超声辐射下O, O’-二正丁基-α- (4-三氟甲基苯胺基)-2-氟苯基膦酸酯的合成与晶体结构. 有机化学, 2005, 25(7): 854-858.)采用4-三氟甲基苯胺、取代苯甲醛、亚磷酸酯为原料，一锅法合成了含氟芳基α-氨基膦酸酯类化合物。对所合成的化合物进行了抗烟草花叶病毒(TMV)田间生物测试结果表明，该类化合物具有良好的抑制TMV活性。
2008年，Hu等(Hu, D. Y.; Wan, Q. Q.; Yang, S.;Song, B. A.; Bhadury, P.S.; Jin, L. H.; Yan, K.; Liu, F.; Chen, Z.; Xue, W.Synthesis and AntiviralActivities of Amide Derivatives Containing the α-Aminophosphonate Moiety [J].J. Agric. Food. Chem., 2008, 56(3): 998-1001.)报道了以(取代)苯甲醛为起始原料经4步反应合成了α-氨基烷基膦酸酯，然后再与羧酸缩合得到含酰胺结构的α-氨基膦酸酯类化合物。该系列化合物抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试结果表明，该系列化合物均具有一定的抗烟草花叶病毒(TMV)活性。
2008年，李建平等（李建平, 刘锐杰, 侯瑛, 刘萍. 水杨醛氨基酸席夫碱类α-氨基膦酸酯的合成及生物活性 [J]. 应用化学, 2008, 25(10): 1243-1245.）利用氨基酸的钾盐与水杨醛合成水杨醛氨基酸席夫碱钾盐，再与亚磷酸二乙酯的反应，合成了系列新型水溶性的α-氨基膦酸酯类衍生物。生物活性测试结果表明，在药剂浓度为1 g/L时，部分化合物可完全抑制葡萄球菌的生长。
2009年，宋宝安等（宋宝安, 苟先涛, 胡德禹, 蔡学建, 陈红军, 杨松, 薛伟.一种含氨基膦酸酯的苯基氰基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 [P]. CN 101544669,2009.）以各种取代芳香醛、氨水、磷酸二烷基酯为原料，经三步合成含苯基氰基丙烯酸酯结构的α-氨基烷基膦酸酯的类衍生物。该系列化合物抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试结果表明，部分化合物对烟草花叶病毒(TMV)病具有较高的保护、钝化、治疗抑制作用。
综上所述，以往所构建的化合物其反应的选择性较低，生物活性的选择性不是很高，且尚未有相关文献报道以膦酸酯为桥链通过1,4加成反应制备的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类化合物的合成及生物活性。本文首次以氢化钠为催化剂，四氢呋喃为溶剂实现了含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类化合物高选择性合成，如所列举的部分化合物中，以卤素取代的化合物其反应活性相对较高；也实现了较高的生物活性选择性，如黄瓜花叶病毒（CMV）生物活性测试中，其保护活性尤为突出；本发明首次报道了含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物的制备方法和用途，并提供了一种合成路线简单、产率高，高效和安全的防治植物病毒病的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物以及抑制黄刮花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒方面的用途。
发明内容
本发明目的在于克服上述缺点而提供的一种合成路线简单、产率高，高效和安全的防治植物病毒病的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物。
本发明的另一目的在于的该防治植物病毒病的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于该防治植物病毒病的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物在抑制黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒方面的用途。
本发明的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物，其结构通式(I)如下：
R1为苯基、3-溴苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基，2,6-二氯苯基，4-氯苯基、2-呋喃基、2-三氟甲基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-6-氟苯基。
优选合成的化合物如下：
a. 二乙基（3-OXO-1-苯基-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
b. 二乙基（1-（3-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
c. 二乙基（2-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
d. 二乙基（1-（4-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
e. 二乙基（1-（2-氟苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
f. 二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（噻吩-2-基）丙基膦酸酯
g. 二乙基（2,6-二氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
h. 二乙基（1-（4-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
i. 二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（呋喃-2-基）丙基膦酸酯
J. 二乙基（1-（2-三氟甲基苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
k. 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-2-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
l. 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-3-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
m. 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-4-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
n. 二乙基（2-氟-6-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
本发明的一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物在抑制黄刮花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒方面的用途。
本发明与现有技术相比具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明是以取代的芳醛或杂环醛、对氨基苯乙酮、邻氨基苯甲酸甲酯、甲酸、亚磷酸二乙酯、氢氧化钾、氢化钠等为原料，以甲酰胺、二氯亚砜、无水甲醇、四氢呋喃为溶剂，经五步合成而成，本发明的药物组合物含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物，并可用于防治出现在农牧业、森林方面上的植物病毒、杂草、动物害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生方面上的动物害虫；也可作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂和杀菌剂。特别是在作为抗植物病毒剂时，本发明化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)和抗烟草花叶病(TMV)有着很好的活性。
具体实施方式
实施例1：
二乙基（3-OXO-1-苯基-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为a)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
在100 mL三口瓶中，加入9.30 g邻氨基苯甲酸甲酯，14.9 g甲酰胺和4mL甲酸，混合加热至130-140℃，反应7 h后停止反应，缓慢加入30 mL水，冷却至室温，即有大量固体析出，抽滤，得到白色固体，无水乙醇重结晶得到白色的絮状目标产物7.50g,收率78.0%。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
在100 mL三口瓶中，加入喹唑啉-4(3H)-酮2.0 g、二氯亚砜15 mL和1,2-二氯乙烷8mL，N, N-二甲基甲酰胺1 mL，搅拌下开始加热至回流，4 h后减压蒸馏除去溶剂，残渣加入氯仿40 mL后，加水萃取，分液，收集有机相，有机相脱溶得到淡黄色固体，用石油醚重结晶，得到白色晶体1.53 g，收率：71.5%。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
在100mL三口瓶中，加入4-氯喹唑啉1.65g，对氨基苯乙酮1.35g(10mmol)，THF 50mL，搅拌下开始加热至回流反应，3h后停止反应，抽滤得到黄色粉末状目标产物2.90g，收率96.7%。
（4）（E）-3-苯基-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
在100mL单口瓶中，加入1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）乙酮1.32 g，苯甲醛0.53 g，无水甲醇35 mL，室温搅拌，反应体系为淡黄色透明状液体，向其中滴加20%氢氧化钾溶液（1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）乙酮：苯甲醛：氢氧化钾＝1:1:2.5(摩尔比)），反应体系为红褐色液体；全程TLC跟踪反应，12h后停止反应，加入大量水，抽滤烘干得粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到黄色结晶目标化合物1.45g，收率83%。
（5）二乙基（3-OXO-1-苯基-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
在50 mL单口瓶中，加入（E）-3-苯基-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮0.35g，四氢呋喃20 mL，室温下搅拌30 min，取亚磷酸二乙酯0.14 g分多次加入反应体系中，滴加完毕，室温下反应3 h，薄层色谱分离，得到淡黄色固体0.28 g，收率56.7%。
实施例2：
二乙基（1-（3-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为b)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(3-溴苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以3-溴苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（1-（3-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(3-溴苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例3：
二乙基（2-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为c)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(2-氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2-氯苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（2-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于（E）-3-(2-氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例4：
二乙基（1-（4-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为d)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(4-溴苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以4-溴苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（1-（4-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以(E）-3-(4-溴苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例5:
二乙基（1-（2-氟苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为e)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(2-氟苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2-氟苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（1-（2-氟苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(2-氟苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例6：
二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（噻吩-2-基）丙基膦酸酯(化合物编号为f)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4) （E）-3-(噻吩-2-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2-噻吩甲醛为原料；
(5) 二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（噻吩-2-基）丙基膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(噻吩-2-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例7：
二乙基（2,6-二氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为g)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(2,6-二氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2,6-二氯苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（2,6-二氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(2,6-二氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例8：
二乙基（1-（4-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为h)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(4-氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以4-氯苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（1-（4-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(4-氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例9：
二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（呋喃-2-基）丙基膦酸酯(化合物编号为i)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4) （E）-3-(呋喃-2-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2-呋喃甲醛为原料；
(5) 二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（呋喃-2-基）丙基膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(呋喃-2-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例10：
二乙基（1-（2-三氟甲基苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为J)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(2-三氟甲基苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2-三氟甲基苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（1-（2-三氟甲基苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(2-三氟甲基苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例11：
二乙基（3-OXO -1-（吡啶-2-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为k)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(吡啶-2-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以吡啶-2-甲醛为原料；
(5) 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-2-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(吡啶-2-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例12：
二乙基（3-OXO -1-（吡啶-3-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为l)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(吡啶-3-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以吡啶-3-甲醛为原料；
(5) 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-3-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(吡啶-3-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例13：
二乙基（3-OXO -1-（吡啶-4-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯 (化合物编号为m)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4) （E）-3-(吡啶-4-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以吡啶-4-甲醛为原料；
(5) 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-4-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(吡啶-4-基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料。
实施例14：
二乙基（2-氟-6-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯(化合物编号为n)的制备方法，包括以下步骤：
(1) 喹唑啉-4(3H)-酮的制备：
如实施例1第(1)步。
(2) 4-氯喹唑啉的制备：
如实施例1(第(2)步。
(3) 1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮的制备：
如实施例1第(3)步。
(4)（E）-3-(2-氟-6-氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮的制备：
如实施例1第(4)步，区别在于以2-氟-6-氯苯甲醛为原料；
(5) 二乙基（2-氟-6-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯的制备：
如实施例1第(5)步，区别在于以（E）-3-(2-氟-6-氯苯基)-1-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙-2-烯-1-酮为原料；
第一步到第三步合成方法一样，第四步选用不同取代的醛和1-(4-(喹唑啉-2-氨基)苯基)乙酮合成含喹唑啉的查尔酮类化合物，第五步用不同的第四步产物和亚磷酸二乙酯合成不同的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物。合成的含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱、磷谱及氟谱(13C NMR、31P NMR及19F NMR) 数据如表4所示。
表1目标化合物的核磁共振氢谱数据
上述目标化合物抗黄瓜花叶病毒治疗、保护活性
（1）测试方法
A．病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou, X. P.; Xu, Z. X. ; Xu, J.; Li, D. B. J. South Chin.Agric. Univ. 1995, 16, 74-79.)，选取接种3周以上，CMV系统侵染寄主Nicotianatabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到CMV的精提液体。整个实验在4°C下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。CMV的E0.1% 1cm 260nm是5.0。
B．药剂对CMV侵染的活体治疗作用
药剂对CMV侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C．药剂对CMV侵染的活体保护作用
药剂对CMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率:
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
（2）生物测定结果
采用半叶枯斑法，浓度为500 mg/L，以宁南霉素为对照药剂，测试含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物的抗CMV活性，由表5生物测定结果可以看出含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物在保护活性方面，所有的目标化物具有中等到高效的抑制活性，其中化合物b、e和g的抑制率分别是56.8%、55.1%和57.4%，优于对照药剂宁南霉素（49.3%）。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物，其结构通式(I)如下：
R1为苯基、3-溴苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、2-噻吩基，2,6-二氯苯基，4-氯苯基、2-呋喃基、2-三氟甲基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-6-氟苯基。
2.如权利要求1所述的一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物，其具体化合物如下：
a. 二乙基（3-OXO-1-苯基-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
b. 二乙基（1-（3-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
c. 二乙基（2-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
d. 二乙基（1-（4-溴苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
e. 二乙基（1-（2-氟苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
f. 二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（噻吩-2-基）丙基膦酸酯
g. 二乙基（2,6-二氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
h. 二乙基（1-（4-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
i. 二乙基（3-OXO -3-（4-喹唑啉-4-氨基）苯基）-1-（呋喃-2-基）丙基膦酸酯
J. 二乙基（1-（2-三氟甲基苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
k. 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-2-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
l. 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-3-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
m. 二乙基（3-OXO -1-（吡啶-4-基）-3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯
n. 二乙基（2-氟-6-氯苯基）-3-OXO -3-（4-（喹唑啉-4-氨基）苯基）丙基）膦酸酯。
3.如权利要求1或2所述的一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
。
4.一种含喹唑啉的查尔酮膦酸酯类衍生物在抑制黄刮花叶病毒病、烟草花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒方面的用途。
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