CN110372588B - 一种4-胺基喹啉化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种4-胺基喹啉化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑胺基喹啉化合物及其制备方法和应用，本发明中的4‑胺基喹啉化合物的2位被环状R基取代；制备时利用邻氨基苯乙酮与甲酰氯经过四步反应即得，反应路线简单，反应条件在实验室容易达到，操作简便。所得到的4‑胺基喹啉化合物具有较高的抗菌活性，可用于制备高效农用抗菌药物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4-胺基喹啉化合物及其制备方法和应用。
背景技术
植物病害绝大部分来源于真菌感染，从世界范围来看，作物真菌病害不仅每年给农业生产带来极大的经济损失，而且对人畜健康带来很大危害。随着常规杀菌剂的长期大量使用，目前出现了越来越多的问题，诸如：耐药的增长、高毒高残留、对非靶标生物的危害等。因此亟需开发高效低毒对环境友好的新型抗菌药物。
喹啉化合物是一类活性天然产物，大量的研究表明其具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗心血管疾病等活性。喹啉骨架已成功应用于医药和农药领域的很多药物分子中。农药领域如：抗菌剂苯氧喹啉与tebufloquin，杀虫剂flometoquin，除草剂二氯喹啉酸等品种。但随着常规药物的大量使用，病原微生物对常用药物产生了越来越广泛的耐药性，这使得人们不得不探究其他喹啉类化合物，以确保得到具有更高活性的化合物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种4-胺基喹啉化合物及其制备方法和应用，以得到具有更高活性的化合物。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种4-胺基喹啉化合物及其制备方法，本发明中的4-胺基喹啉化合物的2位被R基取代，其结构式如式(I)所示，
其中，R基选自下述环状基团中的任意一种：
本发明中的4-胺基喹啉化合物通过以下步骤制得：
(1)合成中间体1：称取一定量的邻氨基苯乙酮于圆底烧瓶中，称取等摩尔量的三乙胺(作为缚酸剂，吸收反应中的酸)加入圆底烧瓶中，塞上玻璃塞，置于水浴锅中，搅拌5～10min；然后在恒压分液漏斗中加入20～30mL的二氯甲烷，并称取酰氯(II)溶于二氯甲烷中，所称取的酰氯与邻氨基苯乙酮的摩尔比为1:1。在冰水浴搅拌下，打开活塞，调节滴速，使酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加至烧瓶中。待酰氯溶液滴加完后，保持低温搅拌1小时后升温至35℃，继续反应12～16h；待反应完全后，加水洗涤，萃取出有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜；然后旋除溶剂，纯化，得到中间体1(III)，干燥称重，计算产率。合成中间体的方程式如式(VI)所示，
其中酰氯上的R基选自下述环状基团中的任意一种：
(2)合成中间体2：将中间体1溶解于二氧六环中，然后在搅拌条件下向溶液中分批加入氢氧化钠固体，所加入的氢氧化钠与中间体1的摩尔比为3:1；然后将溶液温度缓慢升高至105～115℃，在此温度下冷凝回流反应2～4h。待反应完成后，旋除溶剂，加入适量水使其溶解，并用稀盐酸将溶液的pH调节至5～6，在调节pH的过程中，逐渐出现大量黄色絮状沉淀。pH值调节完成后静置数分钟，抽滤，滤饼依次用水、二氯甲烷-乙酸乙酯体系和石油醚-乙酸乙酯体系洗涤数次，所用二氯甲烷-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1～5:1，石油醚-乙酸乙酯体系中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1～5；然后干燥，得到中间体2(IV)，计算产率。合成中间体2的方程式如式(VII)所示，
(3)合成中间体3：将中间体2溶于约20mL的二氧六环之中，再加入50mL的三氯氧磷，然后将混合溶液升温至105～115℃，冷凝回流反应8～12h。待反应完成后，旋蒸除去溶剂，再缓慢加入冷水，用饱和氢氧化钠将上述反应溶液pH缓慢调节至中性；然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，旋除溶剂得到粗产物。根据产物纯度情况，选择合适极性溶剂进行硅胶柱层析完成产物的纯化得到中间体3，计算产率。合成中间体3(V)的方程式如式(VIII)所示，
(4)合成4-胺基喹啉化合物：将中间体3与对甲基苯胺按1:1.5的摩尔比混溶于二氧六环中，并将溶液温度升至105～115℃，保温反应20～36h。待完全反应后，取下烧瓶，冷却至室温，抽滤，滤饼用石油醚与乙酸乙酯(20:1)洗涤3～5次，收集固体并干燥，得4-胺基喹啉化合物。合成4-胺基喹啉化合物(I)的方程式如式(IX)所示，
最终产物为I1～I15，产物中的R基团如下所示：
制备出2位取代的4-胺基喹啉化合物后，采用菌丝生长速率法检测15个4-胺基喹啉化合物I1～I15对六种供试真菌的抑菌活性。供试真菌如表1所示。将各供试药物分别先溶于5％的DMSO(二甲基亚砜)溶液中，得到含药量为0.5mg/mL的供试品溶液，然后用无菌PDA(马铃薯葡萄糖琼脂培养基)培养基将供试品溶液稀释至50μg/mL，同时用含0.5％DMSO的PDA作为空白对照，含50μg/mL嘧菌酯的PDA作为阳性对照。将配好的溶液倒入已灭菌培养皿中，等各培养基基本凝固后，分别在各培养皿中央接入已活化的病原菌菌饼，直径为5mm，每处理重复三次。接种后培养基于28℃、饱和湿度条件下恒温保湿培养72h，取出培养皿，以十字交叉法测量各供试菌落直径，测量三次，取其平均值，用如下公式(1-1)计算出菌丝的生长抑制率。
式中，d1：空白对照菌落平均直径；d0：菌饼直径(5mm)；dt：实验组菌落平均直径。
表1 六种供试真菌
经过抑菌活性测试，本发明所制备出的4-胺基喹啉化合物对六种供试病原真菌具有较好的抑菌活性。可以用本发明中的4-胺基喹啉化合物制备农用抗菌药物。
本发明的有益效果是：
1.本发明选取较为简单的化合物，经过四步即可合成2位取代的4-胺基喹啉类化合物，该反应路线简单，且反应条件在实验室容易达到，操作简单。
2.本发明中喹啉骨架的2位为饱和或不饱和环状取代基，取代种类多样，终产物4-胺基喹啉化合物表现出优良的抗菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例一：制备4-胺基喹啉化合物
采用如下步骤合成本发明中的4-胺基喹啉化合物：
(1)合成中间体1：将邻氨基苯乙酮与三乙胺按1:1的摩尔比混合，搅拌5～10min后以滴加的方式加入酰氯的二氯甲烷溶液，所加入的酰氯与邻氨基苯乙酮等摩尔量，酰氯种类如表2所示；然后于35℃的水浴下反应12～16h，再经萃取、干燥、纯化得中间体1；
表2 中间体1的合成条件
(2)合成中间体2：将中间体1溶于二氧六环中，搅拌条件下向溶液中分批加入氢氧化钠颗粒，所加入的氢氧化钠与中间体1的摩尔比为3:1。然后将溶液温度升至105～115℃，冷凝回流反应2～4h，再经纯化、干燥得中间体2；中间体2的合成条件及产物性状如表3所示。
表3 中间体2的合成条件
(3)合成中间体3：将中间体2溶于适量二氧六环之中，再加入过量三氯氧磷，然后将混合溶液升温至105～115℃，冷凝回流反应8～12h，再经纯化、干燥得中间体3，中间体3的合成条件及产物性状如表4所示。
表4 中间体3的合成条件
(4)合成4-胺基喹啉化合物：将中间体3与对甲基苯胺按1:1.5的摩尔比混溶于二氧六环中，并将溶液温度升至105～115℃，保温反应20～36h，再抽滤、洗涤、干燥得4-胺基喹啉化合物；4-胺基喹啉化合物的合成条件如表5所示。
表5 4-胺基喹啉化合物的合成条件
4-胺基喹啉化合物的结构表征如下：
2-环丙基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ1)：棕色粉末；m.p.213.6～214.9℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.38(s,1H),10.71(s,1H),8.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(t,J＝7.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.38(s,4H),6.31(s,1H),2.47～2.42(m,1H),2.40(s,3H),1.31～1.26(m,2H),1.12～1.07(m,2H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:160.6,154.6,139.0,137.0,135.1,133.9,130.8,126.8,125.6,123.8,120.1,116.7,95.1,21.2,14.7,11.8(2×C).
2-环丁基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ2)：棕色粉末；m.p.246.8℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.35(s,1H),10.92(s,1H),8.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.42～7.37(m,4H),6.63(s,1H),3.92～3.83(m,1H),2.39(s,3H),2.36～2.21(m,4H),2.07～1.96(m,1H),1.85～1.78(m,1H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:160.0,155.2,139.1,137.2,135.1,134.1,130.8(2×C),126.9,125.7(2×C),124.0,120.4,116.7,97.4,38.0,28.0(2×C),21.2,18.1.
2-环戊基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ3)：深黄色粉末；m.p.229.7℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.57(s,1H),10.92(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(t,J＝7.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(s,1H),3.45～3.37(m,1H),2.41(s,3H),2.14～2.08(m,2H),1.77～1.65(m,6H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:161.5,155.2,139.1,137.2,135.1,134.0,130.8(2×C),126.9,125.7(2×C),123.9,120.4,116.7,97.3,43.9,33.1(2×C),25.5(2×C),21.2.
2-呋喃基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ4)：黄色粉末；m.p.178.6～183.4℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.67(s,1H),11.07(s,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(d,J＝3.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(q-like,J＝7.7Hz,4H),6.98(s,1H),6.86(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),2.43(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.2,148.3,145.5,141.9,139.4,137.5,135.0,134.3,130.9(2×C),126.9,126.0(2×C),124.0,120.7,117.5,116.8,113.9,94.7,21.2.
2-对氟苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ5)：浅黄色粉末，m.p.272.9～283.4℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.22(s,1H),11.00(s,1H),8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(s,1H),2.39(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:164.6(d,J＝250.5Hz),155.1,152.3,145.7,139.7,137.3,135.0,134.4,131.7(d,J＝9.1Hz),130.9(2×C),129.4,127.4,125.7(2×C),123.9,121.3,116.8(d,J＝22.1Hz),99.1,21.2.
2-邻氟苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ6)：深黄色粉末，m.p.161.1～176.9℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.35(s,1H),11.21(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.83(q,J＝8.8Hz,2H),7.70(q-like,J＝7.6Hz,1H),7.50～7.42(m,4H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(s,1H),2.37(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:159.5(d,J＝250.6Hz),155.1,148.2,139.8,137.4,135.0,134.4,134.2(d,J＝8.6Hz),131.9,130.8(2×C),130.3,127.5,125.7(2×C),125.6(d,J＝3.3Hz),124.3,121.2(d,J＝6.6Hz),117.1(d,J＝21.3Hz),117.0,101.3(d,J＝3.8Hz),21.1.
2-间氯苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ7)：黄色粉末，m.p.179.4～191.8℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.31(s,1H),10.88(s,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.02(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(s,1H),2.38(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:154.5,152.2,137.0,135.7,135.3,134.2,134.0,131.6,131.5,130.8(2×C),128.5,127.6,127.2,125.4(2×C),123.8,122.3,117.3,99.3,21.2.
2-邻氯苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ8)：黄色粉末，m.p.258.2～265.4℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.57(s,1H),11.35(s,1H),8.98(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(s,1H),2.36(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.1,150.8,139.4,137.4,134.9,134.6,133.1,132.3,132.2,132.0,130.8(2×C),130.6,128.2,127.6,125.8(2×C),124.6,120.9,117.0,101.8,21.1.
2-对三氟甲基苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ9)：黄色粉末；m.p.280.0～280.9℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.67(s,1H),11.24(s,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,2H),8.08(t,J＝7.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(s,1H),2.41(s,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.3,151.8,139.8,137.4,136.7,134.9,134.5,131.8(d,J＝32.3Hz),130.9(2×C),130.1(2×C),127.5,126.4(d,J＝3.6Hz,2×C),125.7(2×C),124.2(d,J＝272.8Hz),124.1,121.3,117.0,99.7,21.2.
2-间三氟甲基苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ10)：黄色粉末；m.p.168.8～169.8℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.74(s,1H),10.28(s,1H),9.00(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(t,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(s,1H),2.40(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.1,151.7,139.8,137.2,135.0,134.4,133.8,133.2,130.8,130.7(2×C),130.1(d,J＝32.3Hz),128.6,127.4,125.9(d,J＝3.7Hz,1H),125.6(2×C),124.3(d,J＝270.1Hz),124.2,121.3,117.1,99.7,21.2.
2-邻三氟甲基苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ11)：浅黄色粉末；m.p.287.0～287.9℃；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.81(s,1H),11.48(s,1H),9.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.92～7.81(m,4H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),2.35(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.0,151.2,139.2,137.6,134.8,133.2,132.1,131.8,130.8(2×C),127.7,127.5(d,J＝30.6Hz),127.0(d,J＝4.6Hz),125.8(2×C),124.5,124.0(d,J＝274.0Hz),120.9,116.9,101.5,21.1.
2-间甲苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ12)：黄色粉末，m.p.169.4～175.6℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.13(s,1H),11.03(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.53～7.45(m,4H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(s,1H),2.42(s,3H),2.39(s,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.1,153.4,139.6,139.2,137.3,135.0,134.4,132.9,132.7,130.9(2×C),129.7,129.3,127.3,126.1,125.7(2×C),124.1,121.1,117.0,99.0,21.4,21.2.
2-邻甲苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ13)：黄色粉末，m.p.239.4～244.2℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.19(s,1H),11.08(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.53～7.49(m,2H),7.44～7.35(m,6H),6.57(s,1H),2.35(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:155.2,153.8,139.4,137.4,136.5,135.0,134.4,133.6,131.3,131.2,130.8(2×C),130.0,127.4,126.7,125.9(2×C),124.3,121.0,116.9,101.3,21.1,20.0.
2-间甲氧基苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ14)：浅黄色粉末，m.p.202.2～216.6℃，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.27(s,1H),11.06(s,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.55～7.46(m,4H),7.40～7.36(m,3H),7.23(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.90(s,1H),3.88(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:159.9,155.2,152.9,139.6,137.3,135.0,134.3,133.9,131.0,130.8(2×C),127.3,125.7(2×C),124.1,121.2,121.0,117.9,117.0,114.6,99.1,56.1,21.2.
2-邻甲氧基苯基-4-对甲苯胺喹啉(Ⅰ15)：黄色粉末，m.p.239.6～255.2℃，1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.06(s,1H),11.01(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(t,J＝7.7Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.63～7.59(m,2H),7.40(q,J＝8.6Hz,4H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),3.84(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:157.2,154.8,151.0,139.3,137.3,135.1,134.3,133.6,131.3,130.8(2×C),127.3,125.7(2×C),124.2,121.7,121.3,120.9,116.8,112.8,101.6,56.5,21.2.
实施例二：抗菌活性测试
抑菌活性测试的具体操作如下：
第一步：菌种活化。低温保存的供试菌种采用平板划线法接种至普通PDA培养基，置于28℃恒温培养箱中静置培养，待菌落长满培养皿的三分之二时，再转接一次，备用。
第二步：制作培养基。取新鲜的土豆，洗净削皮，称取200g，制成小块，倒入锅中，再加入1000mL蒸馏水，待水沸腾后，计时30min，待溶液冷却后用多层纱布过滤，补加溶剂至1000mL，得到土豆浸出液。称取蔗糖20g、琼脂20g，趁热投入浸出液中，充分搅拌使其完全溶解，量取180mL浸出液于300mL锥形瓶中，重复三次操作，得到三个装有180mL溶液的锥形瓶，用牛皮纸封口，再进行灭菌处理，121℃下高压蒸汽灭菌20min。
第三步：配置供试药液。用分析天平称取供试药品10mg，置于小锥形瓶中，用移液枪取1mL的DMSO，再量取19mL无菌水，超声使固体完全溶解，得到0.5mg/mL供试药液；同时以不加药的DMSO溶液作为空白对照。
第四步：将20mL药液倒入180mL无菌PDA培养基中，趁热倒入各个培养皿，冷却待其凝固。
第五步：用接种环将供试菌种的菌饼接种至培养基中央，每处理三次重复。
第六步：28℃恒温培养72h后采用十字交叉法测量每个菌落直径，记录并处理数据，得到生长抑制率。
通过抗菌活性评价试验，以含有相同浓度的嘧菌酯的PDA作为阳性对照，得到各产物对不同病原菌的生长抑制率，结果如表6所示。
表6 取代喹啉胺对不同真菌的抑制活性(％，50μg/mL)
从表中可以看出该系列目标化合物均具有较好的抗菌活性，很多化合物的抗菌活性类似甚至强于阳性药物嘧菌酯。其中，化合物Ⅰ5(2-对氟苯基)、Ⅰ13(2-邻甲苯基)、Ⅰ14(2-间甲氧基苯基)和Ⅰ15(2-邻甲氧基苯基)的抗菌效果最为显著，它们对六种供试病原菌的总平均抑制率分别为72.2％、70.2％、72.3％和75.4％。化合物Ⅰ3(2-环戊基)、Ⅰ8(2-邻氯苯基)、和Ⅰ11(2-邻三氟甲基苯基)的抗菌活性略低于前四种，但对六种病原菌的总平均抑制率均超过60％。而化合物Ⅰ2(2-环丁基)、Ⅰ4(2-呋喃基)、Ⅰ9(2-对三氟甲基苯基)、Ⅰ10(2-间三氟甲基苯基)和Ⅰ12(2-间甲苯基)除对个别病原菌的抑制率低于50％外，绝大多数情况均大于50％。余下三个化合物，虽然总平均抑制率相对较低，但个别化合物对某些病原菌依然展示出优良的抑制活性，如化合物Ⅰ6(2-邻氟苯基)对苹果轮纹菌、Ⅰ7(2-间氯苯基)对玉米弯孢菌、水稻稻瘟菌和烟草赤星菌的抑制率均大于50％。另外，还可看出该十五种2-取代4-胺基喹啉类化合物对玉米弯孢菌、水稻稻瘟菌及烟草赤星菌都有良好的抑制作用，对棉花枯萎病原菌表现出相对较低的抗菌活性。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (5)
1.4-胺基喹啉化合物在制备农用抗菌药物中的应用，其特征在于：所述农用抗菌药物为抗烟草赤星菌的药物；所述4-胺基喹啉化合物的结构式如式(I)所示，
其中，R基选自下述环状基团中的任意一种：
2.一种4-胺基喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述4-胺基喹啉化合物经过以下步骤制得：
(1)合成中间体1：将邻氨基苯乙酮与三乙胺按1:1的摩尔比混合，搅拌5~10min后以滴加的方式加入酰氯溶液，所述酰氯的结构式如式(II)所示，所加入的酰氯与邻氨基苯乙酮的摩尔比为1:1；然后于35℃的水浴下反应12~16h，再经萃取、干燥、纯化得中间体1；所述中间体1的结构式如式(III)所示，
其中，R为环丁基、环戊基、呋喃基、对氟苯基、邻氯苯基、对三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、间甲苯基、邻甲苯基、间甲氧基苯基或邻甲氧基苯基；
(2)合成中间体2：将中间体1溶于二氧六环中，搅拌条件下向溶液中分批加入氢氧化钠，所加入的氢氧化钠与中间体1的摩尔比为3:1；然后将溶液温度升至105~115℃，冷凝回流反应2~4h，再经纯化、干燥得中间体2；所述中间体2的结构式如式(IV)所示，
(3)合成中间体3：将中间体2溶于二氧六环之中，再加入三氯氧磷，然后将混合溶液升温至105~115℃，冷凝回流反应8~12 h，再经纯化、干燥得中间体3；所述中间体3的结构式如式(V)所示，
(4)合成4-胺基喹啉化合物：将中间体3与对甲基苯胺按1:1.5的摩尔比混溶于二氧六环中，并将溶液温度升至105~115℃，保温反应20~36h，再抽滤、洗涤、干燥得4-胺基喹啉化合物，所述4-胺基喹啉化合物的结构式如式(I)所示，
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述酰氯溶液为酰氯的二氯甲烷溶液，其在-2~0℃的冰水浴条件下加入至邻氨基苯乙酮与三乙胺的混合物中。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中中间体2的纯化方法为：反应完成后，先旋蒸掉溶剂，再加水使产物溶解，并将溶液的pH调节至5~6，静置4~6min后抽滤，滤饼依次用水、二氯甲烷-乙酸乙酯体系和石油醚-乙酸乙酯体系洗涤3~5次，完成产物的纯化。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中中间体3的纯化方法为：反应完成后，先旋蒸掉溶剂，再在水浴下缓慢加入冷水，并将溶液的pH调节至中性，然后用二氯甲烷萃取并用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸除去溶剂，得到粗产物；再对初产物进行硅胶柱层析完成产物的纯化。
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