JP2013216579A - 三置換インダゾールアクリル酸アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ＩＫｕｒ遮断薬として有用なインダゾールアクリル酸誘導体の工業的に有利な製造方法を提供する。
【解決手段】化合物（１）を塩基存在下で化合物（２）又は化合物（３）と反応させ、ついで有機塩基と処理することを特徴とする化合物（４ａ）の製造方法。

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の合成中間体等として有用な三置換インダゾールアクリル酸アミド誘導体の製造方法に関する。

インダゾールアクリル酸アミド誘導体は、例えばＩＫｕｒ（超急速活性化遅延整流Ｋ^＋電流）遮断作用を有し、心房細動などの予防または治療薬として有用である（特許文献１）。
特許文献１には、インダゾールアクリル酸アミド誘導体の製造方法が種々記載されている。この特許文献１には、クロスカップリング反応を鍵反応とする方法として、３位にハロゲンを脱離基とするインダゾール誘導体からアクリル酸エチルと反応させる溝呂木−Ｈｅｃｋ反応や、プロピオール酸メチルと薗頭反応に付した後、アルキルリチウムと反応させる方法等が記載されている。また、３位にアルデヒドやケトンを有するインダゾール誘導体からＷｉｔｔｉｇ反応やＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を鍵反応とする方法が記載されている。しかしながら、特許文献１に記載の方法の多くは、二置換オレフィン誘導体が記載され、一方、三置換オレフィン誘導体の合成については目的化合物のＥ選択性が低いなど工業的な製法としては問題があった。また、三置換オレフィン誘導体として、プロピオール酸メチルを用いる反応も記載されているが、原料が高エネルギー化合物であるため、取り扱いが難しく工業的に有利な方法ではない。
ところで、Ｗｉｔｔｉｇ試薬やＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬を用いたＥ異性体の二置換オレフィンを合成する方法としては、１）ＬｉＣｌおよびＤＢＵを用いる方法（非特許文献１）、２）Ｗｉｔｔｉｇ試薬としてビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸を用いる方法（非特許文献２）などが知られている。

また、オレフィンの異性化反応も有機合成に有用な反応であり、その詳細は、非特許文献３等に記載されており、具体的には、１）パラジウムや遷移金属触媒を用いる方法（非特許文献４〜６）、２）プッシュ・プル型機構で進行する方法（非特許文献７）、３）求核剤を用いた付加・脱離を利用する方法（非特許文献８〜１１）；４）光照射により促進する方法（非特許文献１２、１３）などが開示されている。しかしながら、オレフィンの異性化反応は、高価な貴金属触媒および求核剤を使用したり、光反応を行う場合には反応条件や基質特異性等の点で、インダゾール誘導体への適用については不明であった。
また、特許文献１には、塩基としてナトリウムメトキシドを用いて、Ｚ体からＥ体へ異性化させる反応が記載されている。しかしながら、当該反応では、目的化合物の収率が２９％と低いことが記載されている。また、塩基としてナトリウムメトキシドを用いる本反応では副反応による副生成物が多量に生成することが判明し、この点で工業的に有利な製法として採用できるものではなかった。
さらに、非特許文献１４には、溶媒非存在下で塩基を用いたＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応が記載されている。当該文献では、アルデヒドを用いた二置換オレフィンの合成法が記載されているが、ケトンを用いた場合には反応が非常に遅く、収率が悪いと記載されているため、工業的製法としては適切ではない。

ＷＯ２００９／０４１５５９

Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183 Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8853 Chem. Rev. 2003, 103, 2475 Organometallics 2008, 27 3577 J. Org. Chem. 2002, 67, 4627 J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 639 Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3585 Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4334 Chem. Lett. 2006, 35, 210 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 143 Synth. Commun. 1995, 25, 87 J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3016 Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996, 69, 779 Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3297

本発明は、Ｅ選択的な三置換インダゾールアクリル酸誘導体の安価かつ工業的な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、３−アセチルインダゾール誘導体とホスホネート試薬とのＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を塩基存在下で行うこと、また、有機塩基と処理してＥ異性化反応を行うことにより、意外にも三置換インダゾールアクリル酸誘導体のＥ異性体を選択的かつ高収率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．化合物（１−Ａ）を、
（ｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付し、ついで、有機塩基と処理してＥ異性化を行うか、
（ｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基及び有機塩基の共存下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行うか、または
（ｉｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と有機塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行い、
得られる化合物（４Ａ）を必要に応じて加水分解することを特徴とする化合物（４Ｂ）またはその塩の製造方法。

（式中、環Ｙは置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）

２．環

が

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
である前記１に記載の製造方法。

３．化合物（１）を、
（ｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付し、ついで、有機塩基と処理してＥ異性化を行うか、
（ｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基及び有機塩基の共存下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行うか、または
（ｉｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と有機塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行い、
得られる化合物（４ａ）を必要に応じて加水分解し、化合物（４ｂ）を化合物（５）と縮合させることを特徴とする化合物（６）またはその塩の製造方法。

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^１は置換アルキルを示し、Ｒ^２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）

４．化合物（８）をアミノ保護基で保護して化合物（１）とし、得られる化合物（１）を、
（ｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付し、ついで、有機塩基と処理してＥ異性化を行うか、
（ｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基及び有機塩基の共存下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行うか、または
（ｉｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と有機塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行い、
得られる化合物（４ａ）を必要に応じて加水分解し、化合物（４ｂ）を化合物（５）と縮合させて化合物（６）とし、ついで、脱保護することを特徴とする化合物（７）またはその塩の製造方法。

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^１は置換アルキルを示し、Ｒ^２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）

５．Ｒ^４がアルキルである前記１〜４のいずれかに記載の製造方法。

６．Ｒ^５がアルコキシカルボニル誘導体、カルバモイル誘導体、アルカノイル誘導体、アルキリデン誘導体、アルケニル誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、アルキル誘導体、および隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^５と共に環状イミド誘導体を形成する基から選ばれるアミノ保護基である、前記２〜５のいずれかに記載の製造方法。

７．Ｒ^ｃがアルキルである、前記１〜６に記載の製造方法。

８．Ｒ^ｄが水素またはアルキルである、前記１〜７に記載の製造方法。

９．式（４）

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示す。
ただし、環

が

であり、かつ、Ｒ^ｄが水素、メチルおよびエチルである時、Ｒ^５はｐ−メトキシベンジルではない。）
で表される化合物またはその塩。

１０．式（１）

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。
ただし、環

が

であり、かつ、Ｒ^４がメチルである時、Ｒ^５はｐ−メトキシベンジルではない。）
で表される化合物またはその塩。

１１．式（６）

（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^１は置換アルキルを示し、Ｒ^２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
で表される化合物またはその塩。

１２．Ｒ^４がアルキルである前記９〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。

１３．Ｒ^５がアルコキシカルボニル誘導体、カルバモイル誘導体、アルカノイル誘導体、アルキリデン誘導体、アルケニル誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、アルキル誘導体、および隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^５と共に環状イミド誘導体を形成する基から選ばれるアミノ保護基である、前記９〜１２のいずれかに記載の化合物またはその塩。

１４．Ｒ^ｄが水素またはアルキルである、前記９に記載の化合物またはその塩。

以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
Ｔ３Ｐ：ｎ−プロピルホスホン酸無水物
ＰＰＴＳ：ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート
ＭＴＢＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビストリメチルシリルアミド
ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ：［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＴＭＧ：１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルハイドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ｔＢu−Ｐ１：ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホラン
ｔＢｕ−Ｐ１−ｔ：ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス（ピロリジノ）ホスホラン
Ｅｔ−Ｐ２：１−エチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ^５，４λ^５−カテナジ（ホスファゼン）
ｔＢｕ−Ｐ４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２−ビス [トリス（ジメチルアミノ）ホスフォラニリデンアミノ]−２λ^５，４λ^５−カテナジ（ホスファゼン）

「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
「アルケニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルケニルなどがあげられ、具体的には、ビニル、アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等があげられる。
「アルキニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルキニルなどがあげられ、具体的には、エチニル、プロパルギル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル等があげられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。

「アリール」としては、例えば、６〜１５員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環式基などがあげられ、具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられる。

「複素環式基」または「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロオキサゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。

「脂環式複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、テトラヒドロオキサジニルなどがあげられる。

「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。このうち、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルが好ましい。

「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。このうち、塩素、フッ素が好ましい。

「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシが好ましい。

「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。このうち、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルが好ましい。

「アルキルスルホニル」および「アルキルスルホニルアミノ」におけるアルキルスルホニルとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルが好ましい。

「アリールスルホニル」としては、例えば、６〜１５員の単環式または二環式の芳香族炭素環式基置換スルホニルなどがあげられ、具体的には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどがあげられる。

「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルが好ましい。

「アラルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルにアリール（好ましくはベンゼン、ナフタレン）が置換したものがあげられ、具体的には、ベンジル、ナフチルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどがあげられる。

「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。

「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに１〜３個の水酸基が置換したものなどがあげられ、具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどがあげられる。

Ｒ^１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）アルキルスルホニル、
（４）アリールスルホニル、
（５）シアノ、
（６）アルコキシ、
（７）置換されていてもよい複素環式基、
（８）置換されていてもよいシクロアルキル、
（９）置換されていてもよいウレイド、
（１０）置換されていてもよいカルバモイル、
（１１）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
（１２）複素環式基置換カルボニル、
（１３）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ、
（１４）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（１５）アルコキシカルボニル、
（１６）カルボキシ
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノ」における置換基としては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｋ）から選ばれる１または２個の基があげられる。
（Ａ）アルコキシで置換されていてもよいアルキル、
（Ｂ）ａ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
（Ｃ）アルカノイルアミノ、
（Ｄ）ｂ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（Ｅ）ｃ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（Ｆ）ｄ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよい複素環式基置換スルホニル、
（Ｇ）アリールカルボニル、
（Ｈ）アラルキルカルボニル、
（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、
（Ｊ）水酸基またはシアノで置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、または
（Ｋ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルカルボニル
などがあげられる。
〔ａ群〕
（ａ）アルコキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ハロゲン、シアノ、水酸基、アルコキシカルボニル、ならびにハロゲンおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい複素環式基、
（ｄ）以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）アルコキシ、シアノおよびアルキルスルホニル、ならびにアルキルスルホニルおよびアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
（ｉｉ）アルコキシカルボニル、および
（ｉｉｉ）アルコキシ、シアノおよびアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル
（ｅ）アルキルスルホニル、
（ｆ）水酸基、および
（ｇ）ハロゲン
〔ｂ群〕
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）水酸基
〔ｃ群〕
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）水酸基
〔ｄ群〕
（ａ）水酸基、
（ｂ）アルキル、
（ｃ）ハロアルキル、および
（ｄ）アルコキシカルボニル

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基」における置換基としては、例えば、（Ａ）オキソ、（Ｂ）アルコキシカルボニル、（Ｃ）シアノで置換されていてもよいアルカノイル、（Ｄ）水酸基で置換されていてもよいアルキル、（Ｅ）アルキルスルホニルアミノ、（Ｆ）アルキルスルホニル、（Ｇ）複素環式基置換カルボニル、（Ｈ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは（Ｊ）ハロゲンなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）アルコキシまたは（Ｂ）水酸基などがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、例えば、アルコキシおよび水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられる。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基としては、例えば、
（Ａ）複素環式基、
（Ｂ）（ａ）アルコキシ、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ、（ｄ）同一または異なる１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル
などがあげられる。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ」における置換基としては、例えば、（Ａ）水酸基、（Ｂ）アルキル、（Ｃ）ヒドロキシアルキル、（Ｄ）アルカノイルなどがあげられる。

上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノスルホニル」における置換基としては、例えば、水酸基で置換されていてもよいアルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。

Ｒ^２における「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、それぞれ、例えば、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）複素環式基、または
（５）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ
（６）水酸基
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。

上記Ｒ^２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）ハロゲン、（Ｂ）アルコキシカルボニルなどがあげられ、同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい。
上記Ｒ^２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲンなどがあげられる。

Ｒ^２としては、置換されていてもよいアリールが好ましく、特に置換されていてもよいフェニルが好ましい。Ｒ^２が置換フェニルである場合は、少なくとも１つの置換基がメタ位に置換されたものが好ましい。当該置換基としては、置換されていてもよいアルコキシが好ましく、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがより好ましく、とりわけメトキシが好ましい。
Ｒ^１の置換基である「複素環式基」、ならびに「複素環式基置換カルボニル」および「複素環式基置換カルボニルオキシ」における複素環式基としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、ピラゾール、テトラヒドロピランなどがあげられる。
Ｒ^１の置換基である「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基である「複素環式基」ならびに「複素環式基置換スルホニル」および「複素環式基置換カルボニル」における複素環式基としては、好ましくは上記複素環式基があげられる。
Ｒ^２の「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基または当該複素環式基とベンゼン環が縮合したものなどがあげられ、具体的には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなどがあげられる。
Ｒ^２の置換基である「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基などがあげられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどがあげられる。

Ｒ^５の「保護基」としては、有機化学の分野で通常使用するアミノ保護基であり、具体的には、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”４ｔｈ． ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２００７に記載の保護基が挙げられ、例えば、メチルカーバメート、エチルカーバメート、置換エチルカーバメート、ウレア型誘導体、アミド、環状イミド、Ｎ−アルキル、イミン誘導体、エナミン誘導体、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニル、アミノアセタール等が挙げられる。Ｒ^５の保護基の具体例としては、例えば、アルコキシカルボニル誘導体（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−ハロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル、１−(３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−１−メチルエトキシカルボニル、２−(２’−ピリジル)エトキシカルボニル、２，２−ビス(４’−ニトロフェニル)エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル等）、カルバモイル誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル等）、アルカノイル誘導体（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル等）、アルキリデン誘導体（１，１−ジメチルチオメチレン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、ジフェニルメチレン、（（２−ピリジル）メシチル）メチレン等）、アルケニル誘導体（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル、２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン等）、スルフェニル誘導体（ベンゼンスルフェニル、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、ペンタクロロベンゼンスルフェニル等）、スルホニル誘導体（ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル等）、アルキル誘導体（ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、（２−クロロエトキシ）メチル、２−テトラヒドロピラニル等）、または隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^５と共に環状イミド誘導体を形成する基（フタロイル、テトラクロロフタロイル、４−ニトロフタロイル、ジチアスクシノイル等）等が挙げられ、特にアルキル誘導体が好ましく、なかでも２−テトラヒドロピラニルが好ましい。
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アリール（好ましくはフェニル）等があげられ、置換アルキルの具体例としては、ベンジル等が挙げられる。
Ａｒの「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルコキシ等があげられる。
Ｒの「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルコキシ等があげられる。Ｒの「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、ハロゲン等があげられ、置換アルキルの具体例としては、２，２，２−トリフルオロエチル等があげられる。Ｒとしては、アルキルが好ましい。

環Ｙで示される「芳香環」としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、例えばＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素があげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等があげられる。なかでもベンゼンが好ましい。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし６員の単環式芳香族複素環、該単環式芳香族複素環がベンゼンと縮合した複素環および該単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環などが挙げられる。ヘテロ原子が２個以上の場合、当該ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。該芳香族複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、フラザン、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、およびベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｄ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｅ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の１０〜１２員の縮合芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、１Ｈ−インダゾール、ピラゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｄ〕ピリジン、ピラゾロ〔５，４−ｅ〕ピリジンが好ましい。

環Ｙで表される「置換されていてもよい芳香環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されず、例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
＜置換基＞
（１）ハロゲン原子、（２）アルキル、（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）トリフルオロメチル、（６）トリフルオロメトキシ、（７）オキソ、（８）チオキソ、（９）−ＯＲ^Ａ、（１０）−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、（１１）−ＮＲ^ＤＣＯＲ^Ｅ、（１２）−ＣＯＯＲ^Ｆ、（１３）−ＳＲ^Ｇ、（１４）−ＳＯＲ^Ｈ、（１５）−ＳＯ_２Ｒ^Ｉ、（１６）−ＣＯＲ^Ｊ
〔基中、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｈ、Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊはそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）置換されていてもよいアルキル、（ｃ）置換されていてもよいアルケニル、（ｄ）置換されていてもよいアルキニル、（ｅ）置換されていてもよいシクロアルキル、（ｆ）置換されていてもよいアリール、または（ｇ）置換されていてもよいヘテロアリールを表す。また、これら置換基が複数選択される場合には、当該置換基は同一または異なっていてもよい。〕
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、Ｒ^Ｈ、Ｒ^Ｉ、Ｒ^Ｊで表される「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、例えば、前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

本発明の製造方法により得られる化合物（７）は常法に従って製薬上許容する塩とすることができる。製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。さらに、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。

本発明の製造方法では、化合物（１−Ａ）を化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付す工程（反応１−Ａ）、ついで、有機塩基の存在下でＥ異性化反応を行って化合物（４Ａ）とする工程（反応２−Ａ）を行い、必要に応じて加水分解する工程（反応３−Ａ）を行うことにより、化合物（４Ｂ）を得ることができる。

本製造方法の反応１−Ａは、以下のようにして実施することができる。
化合物（１−Ａ）を適当な溶媒中、化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下で反応させることにより、化合物（４Ａ）をＥ異性体／Ｚ異性体の混合物として得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類であり、好ましくはエーテル類であり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくはナトリウムビストリメチルシリルアミドである。
本反応に用いられる塩基の使用量は、原料化合物（１−Ａ）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

本製造方法の反応２−Ａは、以下のようにして実施することができる。
化合物（４Ａ）のＥ異性体／Ｚ異性体の混合物を有機塩基と処理してＥ異性化反応を行うことにより、化合物（４Ａ）を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類であり、好ましくはエーテル類であり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応に用いられる有機塩基としては、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＧ、ホスファゼン塩基（ＢＥＭＰ、ｔＢu−Ｐ１、ｔＢｕ−Ｐ１−ｔ、Ｅｔ−Ｐ２、ｔＢｕ−Ｐ４等）などが挙げられ、好ましくはＤＢＵである。
本反応に用いられる有機塩基の使用量は、原料化合物（４Ａ）のＥ異性体／Ｚ異性体の混合物に対して０．１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

本製造方法の反応３−Ａは、以下のように実施することができる。
化合物（４Ａ）を有機化学の分野における常法である加水分解反応を行って、化合物（４Ｂ）を得ることができる。
加水分解反応は、適当な溶媒中、酸または塩基存在下で行われる。
本反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
本反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。
溶媒としては、反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；水等であり、好ましくはエーテル類、アルコール類、および水であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、エタノール、水である。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応に用いられる塩基の使用量は、原料化合物（４Ａ）に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。本反応に用いられる酸の使用量は、原料化合物（４Ａ）に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

なお、本反応において、上記反応条件下で、塩基に代えて有機塩基のみを用いるか、あるいは塩基および有機塩基の共存下で実施することにより、化合物（１−Ａ）と化合物（２）又は化合物（３）との反応および異性化反応を同時に行うこともできる。
本反応において、有機塩基のみでも化合物（１−Ａ）と化合物（２）又は化合物（３）との反応は進行するが、塩基存在下で行うか、または塩基と有機塩基の共存下で行うことが好ましい。また、Ｅ異性化反応は、上記有機塩基、好ましくはＤＢＵを用いることにより、選択的にＥ異性体を得ることができる。

また、本発明における別の態様の製造方法では、化合物（８）をアミノ保護基で保護して化合物（１）とする工程（反応１）を行い、得られた化合物（１）を化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付す工程（反応２）、ついで、有機塩基の存在下でＥ異性化反応を行って化合物（４ａ）とする工程（反応３）を行い、必要に応じて加水分解する工程（反応４）を行い、得られた化合物（４ｂ）を化合物（５）と縮合させて化合物（６）とする工程（反応５）を行い、得られた化合物（６）を脱保護する工程（反応６）を行うことにより、化合物（７）を得ることができる。

反応１のアミノ基の保護基としては、有機化学の分野で通常使用されるアミノ基の保護基が挙げられる。具体的には、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”４ｔｈ． ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２００７に記載の保護基が挙げられ、例えば、メチルカーバメート、エチルカーバメート、置換エチルカーバメート、ウレア型誘導体、アミド、環状イミド、Ｎ−アルキル、イミン誘導体、エナミン誘導体、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニル、アミノアセタール等が挙げられる。これら保護基は、同書に記載の方法により導入することができる。
本製造方法で特に好ましいアミノ基の保護基である２−テトラヒドロピラニルの場合、適当な溶媒中、酸触媒存在下で化合物（９）にＤＨＰを反応させて化合物（１）を製造することができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類であり、好ましくはエーテル類、脂肪族ハロゲン化炭化水素類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタンである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応に用いられる酸触媒としては、ギ酸、アルカン酸（例、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘプタン酸等）、ハロゲン化アルカン酸（例、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸等）、アリールアルカン酸、置換されていてもよいアリールカルボン酸（例、安息香酸）、置換されていてもよいアルキルスルホン酸（例、メタンスルホン酸等）、置換されていてもよいアリールスルホン酸（例、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム、ベンゼンスルホン酸等）等の有機酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、チタンテトライソプロポキサイド等の無機酸が挙げられる。好ましくは置換されていてもよいアリールスルホン酸であり、特にパラトルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。
本反応に用いられる酸触媒の使用量は、原料化合物（８）に対して０．０１〜１当量、好ましくは０．０５〜０．１当量である。また、本反応に用いられるＤＨＰの使用量は、原料化合物（８）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。

本製造方法の反応２〜４は、上記反応１−Ａ〜３−Ａと同様に実施することができる。
本製造方法の反応５は、以下のように実施することができる。
化合物（４ｂ）を適当な溶媒中、化合物（５）と縮合させることにより化合物（６）を得ることができる。
本縮合反応は、化合物（４ｂ）と化合物（５）を縮合剤の存在下で反応させるか、あるいは、化合物（４ｂ）を反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物など）に変換した後、化合物（５）と反応させることにより、実施することができる。
本縮合反応に用いられる溶媒としては反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類であり、好ましくはエーテル類、エステル類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチルである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本縮合反応に用いられる縮合剤としては、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ等が挙げられる。また、化合物（４ｂ）をハロゲン化剤（塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル等）、活性化剤（ＴｓＣｌ、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等）と処理することにより、反応性誘導体に変換することができる。これらのうち、好ましくは塩化チオニル、Ｔ３Ｐであり、特に好ましくはＴ３Ｐである。
本反応で用いられる縮合剤の使用量は、化合物（４）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。また、ハロゲン化剤または活性化剤の使用量は、化合物（４）に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
本縮合反応において、化合物（４）の酸ハライドとして反応させる場合、塩基存在下で行われ、そのような塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の３級アミンが挙げられ、特に好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。また、これらの塩基の使用量は、原料化合物（５）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。
反応温度は通常−８０〜２００℃、好ましくは２５〜５０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは５〜２４時間である。

本製造方法の反応６は、以下のように実施することができる。
化合物（６）のアミノ保護基の脱保護は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”４ｔｈ． ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２００７に記載の方法で行うことができる。本製造方法で特に好ましいアミノ保護基である２−テトラヒドロピラニルの場合、酸触媒存在下、適当な溶媒中で行われる。
酸としては、ギ酸、アルカン酸（例、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘプタン酸等）、ハロゲン化アルカン酸（例、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸等）、アリールアルカン酸、置換されていてもよいアリールカルボン酸（例、安息香酸）、置換されていてもよいアルキルスルホン酸（例、メタンスルホン酸等）、置換されていてもよいアリールスルホン酸（例、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）等の有機酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、チタンテトライソプロポキサイド等の無機酸が挙げられる。好ましくは塩酸である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；水等が挙げられ、好ましくはメタノールである。
本製造方法で使用する酸の使用量は、原料化合物（６）に対して０．０１〜２当量、好ましくは０．２〜０．７当量、特に好ましくは０．５当量である。
反応温度は通常２０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは４０〜６０℃である。
反応時間は通常５分〜２４時間である。
なお、本反応では、ドデカンチオールなどのチオール類やトリエチルシランなどの還元剤を共存させると副生物であるＤＨＰを補足できるため好ましい。
また、各反応において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。

以下、本発明を実施例等を挙げてより具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１
（１）

市販の化合物１（４．９ｇ）を８０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液を氷水浴で冷却した後、８５％のＫＯＨペレット（１０．８３ｇ）を加えて攪拌した。この溶液を２３℃に戻した後、ヨウ素（固体，２１．６ｇ）を加えた。反応液は６０℃付近まで発熱するが、そのまま１時間攪拌した。この反応液を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（５００ｍＬ）に加えて室温で１時間攪拌した後、生成した黄色の結晶をろ取した。この結晶を５０℃で真空乾燥して化合物２（８．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４６[Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）

化合物２（８．７ｇ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＨＰ（５．９７ｇ）およびＰＰＴＳ（０．８９ｇ）を加えて１４時間加熱還流させた。反応溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１００ｍＬ）に滴下して３０分攪拌した。この混合溶液を分液し、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣にＭＴＢＥ（７０ｍＬ）を加えて室温下、懸濁洗浄を行い、結晶をろ別した。結晶を５０℃で終夜乾燥させ、化合物３（９．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３０[Ｍ＋Ｈ］^＋

（３）

化合物３（８．３ｇ）と化合物４（１１ｍＬ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解し窒素置換した。これにＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ錯体（９１５ｍｇ）を加えたのち、１２５℃で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１０％フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて攪拌して、析出した白い沈殿物をセライトでろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、飽和食塩水で洗浄した。
上記反応で得た有機層に１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加えて室温で３０分攪拌した。飽和重曹水で中和後、分液して得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４８ｍＬ／：ｍｉｎ，ｎ−Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝９０：１０→６０：４０）で精製して、化合物５（５．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４６[Ｍ＋Ｈ］^＋

（４）

化合物６（６．７３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３０ｍＬ）を１０分で滴下した。３０分攪拌して黄色溶液になった後、化合物５（４．４ｇ）とＤＢＵ（５．１ｍＬ）を加えて、７０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。攪拌終了後、分液して得られた有機層を再度１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物７の粗生成物を得た。
上記反応で得た化合物７の粗生成物にエタノール（３６ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液にＭＴＢＥ（３６ｍＬ）を加えて分液し、得られた水層を１Ｍ塩酸（約３６ｍＬ）で中和してｐＨ＝４付近にし、１時間攪拌した。生成した白色の沈殿物をろ別し、水洗後、５０℃で真空乾燥して化合物８（４．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８８[Ｍ＋Ｈ］^＋
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ)： １．５９−１．８５(３Ｈ，ｍ），１．９２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｔｄ），３．９６（１Ｈ，ｍ），６．１（１Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ），１２．４（１Ｈ，ｂｒＳ）

（５）

化合物８（１４０ｍｇ）、化合物９（１００ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１３６ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｍＬ／ｍｉｎ，ｎ−Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝８０：２０→３０：７０）で精製し、化合物１０（８６ｍｇ）を得た。
化合物１０（８０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を加えて５５℃で２０時間攪拌した。反応液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）で中和後、酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した後、併せた有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＬ／ｍｉｎ，ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物１１（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２４[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２

化合物１（１４０ｍｇ）、化合物２（１００ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１３６ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｍＬ／ｍｉｎ，ｎ−Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝８０：２０→３０：７０）で精製し、化合物３（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（１００ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（２１０ｍＬ）を加えて５５℃で２０時間攪拌した。反応液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２２０ｍＬ）で中和後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した後、併せた有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＬ／ｍｉｎ，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０→９５：５）で精製し、濃縮後、得られた残渣をＭＴＢＥで懸濁洗浄して化合物４（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０７[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３

化合物１（６５．２ｍｇ）、化合物２（５０ｍｇ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７９ｍＬ）、Ｔ３Ｐの５０％酢酸エチル溶液（０．２７ｍＬ）を加えた。４０℃で６時間反応させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１５ｍＬ）で有機層を２回洗浄した。硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３（９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９０[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（７５ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１５３ｍＬ）を加えて５５℃で２４時間、その後７０℃で４時間反応させた。反応液を濃縮し化合物４（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４

化合物１（８６ｍｇ）、化合物２（５０ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６ｍｇ）、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｍＬ／ｍｉｎ，ｎ−Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝８０：２０→３０：７０）で精製し、化合物３（６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７６[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（６０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（２１０ｍＬ）を加えて５５℃で２０時間攪拌した。反応液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２２０ｍＬ）で中和後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した後、併せた有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＬ／ｍｉｎ，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０→９５：５）で精製し、濃縮後得られた残渣をＭＴＢＥで懸濁洗浄して、化合物４（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９２[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５

化合物１（１４３ｍｇ）、化合物２（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、１．７Ｍ Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ溶液、４７０ｕＬ）を加えて４０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｍＬ／ｍｉｎ，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０→９７：３）で精製し、化合物３（２０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１７[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（２００ｍｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えて５５℃で２０時間攪拌した。反応液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で中和後、酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＬ／ｍｉｎ，ＣＨＣｌ３：ＮｅＯＨ＝１００：０→９５：５）で精製し、濃縮後得られた残渣をＭＴＢＥで懸濁洗浄して化合物４（６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３３[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６

化合物１（８２．７ｍｇ）、化合物２（８０ｍｇ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１００ｍＬ）、Ｔ３Ｐの５０％酢酸エチル溶液（３４３ｍＬ）を加えた。４０℃で２０時間反応させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１５ｍＬ）で有機層を２回洗浄した。硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３（１１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４７[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（８１ｍｇ）をメタノール（１．６２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１４８ｍＬ）を加えて４５℃で２４時間、その後７０℃で４時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣにより精製し、化合物４（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６３[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７
（１）

化合物１（３．０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＨＰ（３．４２ｍＬ）およびＰＰＴＳ（０．４７ｇ）を加え、１４時間加熱還流させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、反応液を飽和重曹水（３０ｍＬ）に加えた。分液し、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にＭＴＢＥ（９ｍＬ）を加えて室温下、懸濁洗浄を行い、結晶をろ別した。結晶を５０℃で終夜乾燥させ、化合物２（３．９７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４５[Ｍ＋Ｈ］^＋

（２）

化合物３（１６．９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液、７５ｍＬ）を１０分で滴下した。３０分攪拌して黄色溶液になった後、化合物２（１２．２ｇ）とＤＢＵ（１５．２ｇ）を加えて、７０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え１時間攪拌した。この混合溶液を分液して得られた有機層を再度１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加えて室温下で懸濁洗浄を行い、結晶をろ別した。結晶を５０℃で終夜乾燥させ、化合物４（１１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１５[Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ １．３５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１９(１Ｈ，ｍ)，２．６１(１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），６．６２(１Ｈ，ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

（２）の別法：
化合物３（６．１０ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３０．７ｍＬ）を加え、３０分間室温で攪拌した。その後，溶液中へ化合物２を添加し，３時間加熱還流した。反応後、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加えた。分液後、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製し、化合物４（１．６４ｇ）を白色固体として、およびそのＺ異性体（１．４８ｇ）を無色油状物質として、それぞれ得た。
＜Ｚ異性体＞
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１５[Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ ０．８６(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６−１．８２（３Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１６(１Ｈ，ｍ)，２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５６(１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），６．１７(１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
化合物４のＺ異性体（３００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．４３ｍＬ）を添加し、１７時間還流した。反応後、冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加えた。分液後、有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製し、化合物４（２７８ｍｇ）を白色固体として得た。得られた化合物４のマススペクトルデータおよびＮＭＲデータは、Ｅ異性体のものと一致した。

（３）

化合物４（６．３ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）に溶解し１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加えて３５℃で２０時間攪拌した。反応溶液にＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を加えた後分液した。水層を２Ｍ塩酸で中和して得られた析出物をろ別し、水で洗浄した。結晶を５０℃で終夜乾燥させ、化合物５（５．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８７[Ｍ＋Ｈ］^＋

（４）

化合物５（１ｇ）、化合物６（６２２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ）、Ｔ３Ｐの５０％酢酸エチル溶液（４．２ｍＬ）を加えた。４０℃で２４時間反応させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、で有機層を２回水洗した。更に有機層を飽和重曹水（２ｍＬ）、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＰＥ（３ｍＬ）で懸濁精製を行い、化合物７（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物７（２００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（０．４５ｍＬ）を加えて５５℃で２４時間反応させた。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）で中和後、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８（１２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６３[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８

化合物１（２８６ｍｇ）、化合物２（２４３ｍｇ）をＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＰＡ（０．３５ｍＬ）とＴ３Ｐの５０％酢酸エチル溶液（１．１ｍＬ）を加えて４０℃で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝２：１の混合溶媒で懸濁洗浄して、化合物３（３８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５１２[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（２００ｍｇ）にメタノール（２ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（０．２０ｍＬ）を加え、５５℃で４８時間反応させた。反応後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ）を加え、冷却し、終夜攪拌した。生じた懸濁溶液をメタノール（２ｍＬ）で洗浄、乾燥し、化合物４（１０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２８[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９

化合物１（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（８９ｍＬ）、触媒量のＤＭＦを加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタン（２ｍＬ）に再び溶解し、化合物２（１９４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（１４６ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）に希釈し、１Ｍ塩酸、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７[Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物３（４４ｍｇ）をメタノール（０．８８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（８７ｍＬ）を加えて５５℃で６時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣにより精製し、化合物４（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２３[Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０

化合物１２（０．８５ｍＬ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に１Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、３０分間室温で攪拌した。その後，溶液中へ化合物１２(６００mg)とＤＢＵ（０．５６ｍＬ）を添加し，４８時間加熱還流した。反応後、冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。分液後、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再度抽出し合わせた有機層を減圧濃縮した。
この残渣を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、Ｅ体とＺ体のＨＰＬＣ面積比率はそれぞれ９０．８％と２．４％であった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製し、Ｅ体の化合物１３（７８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２２１[Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ １．３１(３Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈz），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２１(２Ｈ，ｑ)，６．１１(１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈz，１．２Ｈz），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ）

本発明の製造方法によれば、三置換インダゾールアクリル酸誘導体又はその塩を、Ｅ異性体として選択的、かつ、高収率で安価に工業的に製造することができる。

Claims (14)

1. 化合物（１−Ａ）を、
   （ｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付し、ついで、有機塩基と処理してＥ異性化を行うか、
   （ｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基及び有機塩基の共存下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行うか、または
   （ｉｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と有機塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行い、
   得られる化合物（４Ａ）を必要に応じて加水分解することを特徴とする化合物（４Ｂ）またはその塩の製造方法。
   

   

   （式中、環Ｙは置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）
2. 環
   

   

   が
   

   

   （式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
   である請求項１に記載の製造方法。
3. 化合物（１）を、
   （ｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付し、ついで、有機塩基と処理してＥ異性化を行うか、
   （ｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基及び有機塩基の共存下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行うか、または
   （ｉｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と有機塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行い、
   得られる化合物（４ａ）を必要に応じて加水分解し、化合物（４ｂ）を化合物（５）と縮合させることを特徴とする化合物（６）またはその塩の製造方法。
   

   

   （式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^１は置換アルキルを示し、Ｒ^２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）
4. 化合物（８）をアミノ保護基で保護して化合物（１）とし、得られる化合物（１）を、
   （ｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に付し、ついで、有機塩基と処理してＥ異性化を行うか、
   （ｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と塩基及び有機塩基の共存下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行うか、または
   （ｉｉｉ）化合物（２）又は化合物（３）と有機塩基の存在下でＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応およびＥ異性化反応を行い、
   得られる化合物（４ａ）を必要に応じて加水分解し、化合物（４ｂ）を化合物（５）と縮合させて化合物（６）とし、ついで、脱保護することを特徴とする化合物（７）またはその塩の製造方法。
   

   

   （式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^１は置換アルキルを示し、Ｒ^２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^Ｃは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。）
5. Ｒ^４がアルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. Ｒ^５がアルコキシカルボニル誘導体、カルバモイル誘導体、アルカノイル誘導体、アルキリデン誘導体、アルケニル誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、アルキル誘導体、および隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^５と共に環状イミド誘導体を形成する基から選ばれるアミノ保護基である、請求項２〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. Ｒ^ｃがアルキルである、請求項１〜６に記載の製造方法。
8. Ｒ^ｄが水素またはアルキルである、請求項１〜７に記載の製造方法。
9. 式（４）
   

   

   （式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ^ｄは水素または置換されていてもよいアルキルを示す。
   ただし、環
   

   

   が
   

   

   であり、かつ、Ｒ^ｄが水素、メチルおよびエチルである時、Ｒ^５はｐ−メトキシベンジルではない。）
   で表される化合物またはその塩。
10. 式（１）
    

    

    （式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。
    ただし、環
    

    

    が
    

    

    であり、かつ、Ｒ^４がメチルである時、Ｒ^５はｐ−メトキシベンジルではない。）
    で表される化合物またはその塩。
11. 式（６）
    

    

    （式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示し、Ｒ^１は置換アルキルを示し、Ｒ^２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Ｒ^３は水素またはアルキルを示し、Ｒ^４はハロゲンまたはアルキルを示し、Ｒ^５は保護基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
    で表される化合物またはその塩。
12. Ｒ^４がアルキルである請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
13. Ｒ^５がアルコキシカルボニル誘導体、カルバモイル誘導体、アルカノイル誘導体、アルキリデン誘導体、アルケニル誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、アルキル誘導体、および隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^５と共に環状イミド誘導体を形成する基から選ばれるアミノ保護基である、請求項９〜１２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
14. Ｒ^ｄが水素またはアルキルである、請求項９に記載の化合物またはその塩。