JP4850175B2 - Iapのインヒビター - Google Patents
Iapのインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP4850175B2 JP4850175B2 JP2007520411A JP2007520411A JP4850175B2 JP 4850175 B2 JP4850175 B2 JP 4850175B2 JP 2007520411 A JP2007520411 A JP 2007520411A JP 2007520411 A JP2007520411 A JP 2007520411A JP 4850175 B2 JP4850175 B2 JP 4850175B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- aryl
- mmol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(C1C2)C1C(CCCCCC13)C1C23C1CC*C(C)**CC1 Chemical compound CCC(C1C2)C1C(CCCCCC13)C1C23C1CC*C(C)**CC1 0.000 description 28
- KTYNCYKJCOHFQS-FOWTUZBSSA-N C/C(/N(C(c1c2cccc1)O)C2=O)=C(/c1ccccc1)\NN(C)S Chemical compound C/C(/N(C(c1c2cccc1)O)C2=O)=C(/c1ccccc1)\NN(C)S KTYNCYKJCOHFQS-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 1
- UBIUKXMWSXLUFP-KTKRTIGZSA-N C/C(/S)=N\C(\c1ccccc1)=C(\N)/S Chemical compound C/C(/S)=N\C(\c1ccccc1)=C(\N)/S UBIUKXMWSXLUFP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WQCNQSMXVOLPEN-HJWRWDBZSA-N C=N/C(/N)=C(/c1ccccc1)\SN Chemical compound C=N/C(/N)=C(/c1ccccc1)\SN WQCNQSMXVOLPEN-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- AFVZSOSMIQTFNM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)SC1SC(N)=C(c2ccccc2)N1C Chemical compound CC(C)(C)SC1SC(N)=C(c2ccccc2)N1C AFVZSOSMIQTFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNYMYRVKWRZIO-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1N)N(C)N1c1ccccc1 Chemical compound CC(C=C1N)N(C)N1c1ccccc1 XXNYMYRVKWRZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVLEZUINQKAO-ZRDIBKRKSA-N CCOC(N/C(/C)=C(\c1ccccc1)/SN(C)N)=O Chemical compound CCOC(N/C(/C)=C(\c1ccccc1)/SN(C)N)=O AXAVLEZUINQKAO-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- AYEWNBLISDVDDX-ANVCMGODSA-N CCOC(Nc1nc(/C(/C=C\C)=C/C=C)c(N)[s]1)=O Chemical compound CCOC(Nc1nc(/C(/C=C\C)=C/C=C)c(N)[s]1)=O AYEWNBLISDVDDX-ANVCMGODSA-N 0.000 description 1
- IOIIHSJIWNQIMT-NQVGOCGDSA-N C[C@@H](C(NC(C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1c(C2C=CC=CC2)[n](C)nc1)=O)=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(NC(C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1c(C2C=CC=CC2)[n](C)nc1)=O)=O)=O)NC IOIIHSJIWNQIMT-NQVGOCGDSA-N 0.000 description 1
- NCWQEFVFYATQGB-PPSCSQRBSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(C/C(/C1)=[O]/CCc2ccccc2)[C@@H]1C(Nc1ccn[n]1-c1ccccc1)=O)=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(C/C(/C1)=[O]/CCc2ccccc2)[C@@H]1C(Nc1ccn[n]1-c1ccccc1)=O)=O)=O)NC NCWQEFVFYATQGB-PPSCSQRBSA-N 0.000 description 1
- HLWGBZYTXWFQSL-FOWCKFQJSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1c(C2=CCC(C)C=C2)nc(N(C)S(C)(=O)=O)[s]1)=O)=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1c(C2=CCC(C)C=C2)nc(N(C)S(C)(=O)=O)[s]1)=O)=O)=O)NC HLWGBZYTXWFQSL-FOWCKFQJSA-N 0.000 description 1
- WRMCFUOOFOOUEX-OEOAZWSVSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1c[n](C)nc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1c[n](C)nc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)NC WRMCFUOOFOOUEX-OEOAZWSVSA-N 0.000 description 1
- KUCSQQWDPZHOPE-HYVJGQCMSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1ccn[n]1-c1cccc(OC)c1)=O)=O)=O)N Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1ccn[n]1-c1cccc(OC)c1)=O)=O)=O)N KUCSQQWDPZHOPE-HYVJGQCMSA-N 0.000 description 1
- GNWBJMDYVSNPEJ-LFCFBZDKSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1ccn[n]1C(C1)C=CC=C1Br)=O)=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(N(CCC1)[C@@H]1C(Nc1ccn[n]1C(C1)C=CC=C1Br)=O)=O)=O)NC GNWBJMDYVSNPEJ-LFCFBZDKSA-N 0.000 description 1
- ODCXEYKSBJPITL-UHFFFAOYSA-N C[IH]c1c(-c2ccccc2)nc[s]1 Chemical compound C[IH]c1c(-c2ccccc2)nc[s]1 ODCXEYKSBJPITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRDOJSDVXAQCL-UHFFFAOYSA-N C[IH]c1c[nH]nc1-c1ccccc1 Chemical compound C[IH]c1c[nH]nc1-c1ccccc1 NWRDOJSDVXAQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLDQGGYPJIYHN-UHFFFAOYSA-N C[IH]c1ccn[n]1-c1ccccc1 Chemical compound C[IH]c1ccn[n]1-c1ccccc1 CCLDQGGYPJIYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHYNCJBWXKZGP-UHFFFAOYSA-N C[n]1nccc1-c1ccccc1 Chemical compound C[n]1nccc1-c1ccccc1 NLHYNCJBWXKZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDKAIHGKFPFTO-UHFFFAOYSA-N N#CC(C=O)c1ccccc1 Chemical compound N#CC(C=O)c1ccccc1 MGDKAIHGKFPFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWPIZLJARPUIV-UHFFFAOYSA-N N#CCN/N=N\c1ccccc1 Chemical compound N#CCN/N=N\c1ccccc1 NTWPIZLJARPUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N Nc([nH]nc1)c1-c1ccccc1 Chemical compound Nc([nH]nc1)c1-c1ccccc1 QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFXTFBAEQHJQE-UHFFFAOYSA-N Nc1c(-c2ccccc2)[n](CC(F)(F)F)nc1 Chemical compound Nc1c(-c2ccccc2)[n](CC(F)(F)F)nc1 AEFXTFBAEQHJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPOSFCHNNVMEV-UHFFFAOYSA-N Nc1c(-c2ccccc2)nc(-c2ccncc2)[s]1 Chemical compound Nc1c(-c2ccccc2)nc(-c2ccncc2)[s]1 SEPOSFCHNNVMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKQPXACDCFCKR-UHFFFAOYSA-N Nc1c[n](CC(F)(F)F)nc1C1=CCC=CC=C1 Chemical compound Nc1c[n](CC(F)(F)F)nc1C1=CCC=CC=C1 BGKQPXACDCFCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccccc1 Chemical compound Nc1ccccc1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N Nc1ccn[n]1-c1ccccc1 Chemical compound Nc1ccn[n]1-c1ccccc1 ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXSWXCCLCCENV-UHFFFAOYSA-N Nc1cnn[n]1-c1ccccc1 Chemical compound Nc1cnn[n]1-c1ccccc1 YDXSWXCCLCCENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に癌の処置に有用なIAPタンパク質のインヒビターに関する。
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物及び脊椎動物の成長及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的及び生化学的な調節メカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠失に帰するアポトーシスにおける欠乏症は、癌及び慢性的なウイルス感染に関連している(Thompsonら, (1995) Science 267, 1456-1462)。
アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(cysteine containing aspartate specific proteases; システイン含有のアルパラギン酸特異性プロテアーゼ)である。カスパーゼはアルパラギン酸残基の後を切断する強力なプロテアーゼで、活性化されると、細胞内から重要な細胞タンパク質を消化する。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質を厳格にコントロールするためには、時期尚早の細胞死を防止することが必要である。一般的に、カスパーゼは、活性であるためにタンパク分解プロセシングを必要とする大抵は不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク分解プロセシングは、カスパーゼが調節される態様の一つに過ぎない。第2のメカニズムは、カスパーゼに結合して阻害するタンパク質ファミリーを介する。
本発明の一態様では、次の一般式(I):
X1、X2及びX3は独立して、O又はSであり;
Yは、(CHR7)n、O又はSであり;ここでnは1又は2であり、R7はH、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり;
Aは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい1〜4のヘテロ原子を有する5員のヘテロ環であり;ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく;
R1はHであり、又はR1とR2は共同して5−8員環を形成し;
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり;それぞれ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく;
R3は、H又はアルキルであり;
R4及びR4'は独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく;
R5及びR5'はそれぞれ独立して、H又はアルキルであり;
R6及びR6'はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール又はアラルキルである]
を有するIAPタンパク質の新規なインヒビター並びにその塩及び溶媒和物が提供される。
本発明の他の態様では、式Iの化合物を細胞中に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘発させる方法が提供される。
本発明の他の態様では、式Iの化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化させる方法が提供される。
本発明の他の態様では、式Iの化合物とIAPタンパク質とを接触させることを含む、カスパーゼタンパク質とIAPタンパク質との結合を阻害する方法が提供される。
本発明の他の態様では、有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるIAPタンパク質の過剰発現を伴う病気又は症状を処置する方法が提供される。
定義:
「アルキル」とは、別に特定しない限り、12までの炭素原子を有する、分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和(すなわちアルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は好ましくは飽和した炭化水素鎖であるが、不飽和の炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」も含まれる。好ましいアルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、3-ヘプチル、2-メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」「C1−C4アルキル」及び「1〜4の炭素原子のアルキル」という用語は同義語であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルを意味する。別に特定しない限り、置換アルキル基には、同一でも異なっていてもよい1(好ましくは)、2、3又は4の置換基を有していてよい。上述した置換アルキル基の例には、限定されるものではないが;シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6-ヒドロキシヘキシル、2,4-ジクロロ(n-ブチル)、2-アミノ(イソ-プロピル)、2-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。好ましい置換アルキルは置換メチル基、例えば、「置換Cn-Cmアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基である。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
「アミノ」とは、第1級(すなわち-NH2)、第2級(すなわち-NRH)及び第3級(すなわち-NRR)アミンを示す。好ましい第2級及び第3級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の好ましい第2級及び第3級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される場合「アミノ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するのに除去可能な、多くのN-ヘテロ原子誘導体が含まれる。好ましいアミノ保護基はBoc、Fmoc及びCbzである。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述したアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等を用いて形成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、ヘテロ環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る。
「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級及び第3級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特定の好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
Yは、(CHR7)n、O又はSであり;ここでnは1又は2であり、R7はH、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様では、YはCH2である。特定の実施態様では、nは1である。特定の実施態様では、nは1であり、YはCHR7であり、ここでR7はアラルキルオキシ、例えばベンジルオキシである。特定の実施態様では、nは1であり、YはCHR7であり、ここでR7はFである。特定の実施態様では、nは1であり、YはCHR7であり、ここでR7はアラルキルアミノ、例えばベンジルアミノである。他の特定の実施態様では、YはOである。他の特定の実施態様では、YはSである。
のものを有する。特定の実施態様では、環Aは式IIの基である。特定の実施態様では、環Aは、Q4がCR9であり、R9が上述したように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、式IIの基である。特定の実施態様では、環Aは、Q4がCR9であり、R9がフェニルである、式IIの基である。特定の実施態様では、環Aは、Q4がCR9であり、R9がフェニルであり、Q3がCH又はCFである、式IIの基である。他の実施態様では、環Aは、Q4がCR9であり、R9がピリジン-2-イルである、式IIの基である。他の実施態様では、環Aは、Q4がCR9であり、R9がピリジン-2-イルであり、Q3がC-Meである、式IIの基である。
からなる群から選択される。特定の実施態様では、R8はHである。
からなる群から選択される。特定の実施態様では、R8はHである。
からなる群から選択される。特定の実施態様では、R8はHである。
からなる群から選択される。特定の実施態様では、R8はHである。
の立体化学的配置を有する。
本発明の化合物は、市販されている出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、種々の保護及び脱保護が、有機合成における標準として必要とされ得ると理解される。一般的な合成スキームにおいて、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基類似体をカップリングさせることにより、典型的なペプチド化学技術を使用して調製される。スキームIにおいては、アミン-保護されたアミノ酸残基類似体がカップリングし、続いて脱保護されて、最終化合物が得られる。
4-アリール-3-アミノ-1,2,4-トリアゾール類、例えば4-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンは、フェニルイソチオシアナートとヒドラジンカルボキシイミダミドとを反応させることによって調製することができ、スキーム6に例証されているように、ラネーニッケル触媒でチオール基が除去される5-アミノ-4-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールが得られる。
本発明の化合物は、カスパーゼへのIAPタンパク質の結合、特にカスパーゼ3及び7とのX-IAP結合相互作用を阻害する。また本化合物は、ML-IAPのSmacタンパク質への結合も阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞において、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性化させ、又は細胞においてアポトーシスを誘発させるのに有用である。本発明の化合物は、IAPタンパク質が過剰発現している細胞にアポトーシスを誘発させるのに有用である。従って、本発明の化合物は、例えばBcl-2のアップレギュレーション又はBax/Bakのダウンレギュレーションにより、ML-IAPタンパク質からのSmacの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路を破壊するアポトーシスを細胞に誘発させるのに有用である。より広義には、化合物は、アポトーシスを被らなかった全ての癌のタイプの処置に使用することができる。このような癌のタイプの例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保管されるが、凍結乾燥された製剤又は水溶液も許容可能である。
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の製薬的有効量は、約0.01〜100mg/kg、好ましくは一日当たり患者の体重に対して約0.1〜20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、好ましくは約25〜約1000mgの本発明の化合物を含有している。
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。ここで使用される略語は以下の通りである:
ACN:アセトニトリル;
Chg:シクロヘキシルグリシン;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;
DME:1,2-ジメトキシエタン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
EEDQ:2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン;
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
HATU:O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBt:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
NBS:N-ブロモスクシンアミド;
TASF:トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロアセタート;
THF:テトラヒドロフラン。
テトラヒドロピラニルグリシンをNovaBiochem社から購入するか、又は文献:Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従い合成した。
ピペリジニルグリシンを、文献:Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425に従い合成した。
実施例8 4,4-ジフルオロシクロヘキシルグリシン
4,4-ジフルオロシクロヘキシルグリシンを米国特許第2003/0216325号に記載の手順に従い作製した。
化合物b(0.832g、1.5mmol)を、3mlのDMFにエタノールアミン(200μl、2.73mmol)が入ったもので処理し、完了させるために一晩攪拌した。反応混合物を逆相HPLCで精製したところ、2つのジアステレオマーc(53mg)とd(化合物29)(150mg)が得られた。
化合物c(1g、6.37mmol)とジ-t-bocジカルボナート(2.1g、9.55mmol)をTHF(20ml)及びH2O(20ml)で希釈し、NaHCO3(1.3g、15.9mmol)を添加した。完了させるために、反応混合物を一晩攪拌した。減圧下でTHFを除去し、水相をEtOAcで3回抽出した。組合せた有機相を1NのNaOH、飽和NH4Cl、続いてブラインで洗浄し、乾固濃縮した。Boc-保護された化合物d(1.39g、5.40mmol)を、THF(20ml)及びH2O(20ml)にLiOH.H2O(1.14g、27mmol)が入ったものと共に、室温で一晩攪拌した。THFを除去し、10%のクエン酸を添加することにより、水相をpH=4に調節し、EtOAcで3回洗浄した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗物を、0%-50%のアセトニトリル/H2Oで溶出する逆相C-18カラムで精製したところ、白色の固形物として純粋な化合物(794mg)が得られた。
ジクロロメタン(2.5ml)に粗酸フッ化物(0.50mmol)とピリジン(1.5mmol)が入った溶液を、固体状アミン(0.50mmol)に添加し、得られた混合物を周囲温度又は50℃(密封容器)で攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジクロロメタン(全体で100ml)で3回抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗ペプチドアミドはさらなる精製をすることなく直接使用された。
実施例14 3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン
実施例16 5-(トリフルオロメチル)-4-フェニルチオフェン-3-アミン
実施例18 5-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミン
実施例20 4-フェニルイソオキサゾール-5-アミン
実施例22 1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミン
実施例24 3-メチル-4-フェニルイソオキサゾール-5-アミン
実施例26 4-フェニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン
実施例28 4-アミノ-3-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール
実施例30 2-フェニルチオフェン-3-アミン
実施例32 5-アミノ-4-フェニルチアゾール-2-チオール
実施例33 2-(メチルチオ)-4-フェニルチアゾール-5-アミン
実施例45 4-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-5-アミン
実施例46 4-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)チアゾール-5-アミン
実施例49 N-(5-アミノ-4-フェニルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
実施例51 N-(5-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
実施例52 (9H-フルオレン-9-イル)メチル-5-アミノ-4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イルカルバマート
実施例59 5-フェニル-2-(ピラジン-2-イル)チアゾール-4-アミン
実施例62 1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
実施例64 1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
実施例66 1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン
実施例67 1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
実施例72 5-イソプロピル-3-フェニルチオフェン-2-アミン
以下の実験においては、110残基の11がXIAP-BIR3に見出されるものに相当し、残りがML-IAP-BIRに相当する、MLXBIR3SGとして称されるキメラBIRドメインを使用した。キメラタンパク質MLXBIR3SGは、天然BIRドメインのいずれかよりも著しく良好にカスパーゼ-9に結合して阻害することが示されているが、天然ML-IAP-BIRのものに類似した親和性を有する成熟Smac及びSmac-ベースのペプチドにも結合した。キメラBIRドメインMLXBIR3SGのカスパーゼ-9阻害度の改善度合いは、MCF7細胞に形質移入した場合に、ドキソルビシン-誘発性アポトーシスの阻害度の増加度合いと相関している。
MLXBIR3SG配列:
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLRSKGQEYINNIHLTHSL(配列番号:1)
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動競争実験を、Kolbら(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc.)において実施した。300nMのhis-タグMLXBIR3GS;200nMのビオチニル化SMACペプチド(AVPI);5μg/mLの抗hisアロフィコシアニン(XL665)(CISBio International);及び200ng/mLのストレプタビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含有する試薬混合物を、試薬用バッファー(50mMのトリス[pH7.2]、120mMのNaCl、0.1%のウシグロブリン、5mMのDTT及び0.05%のオクチルグルコシド)において調製した。(または、この混合物は、それぞれ6.5nM及び25nM濃度のユーロピウムでラベルされた抗His(Perkin Elmer)及びストレプタビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬混合物を室温で30分インキュベートした。インキュベート後、384-ウェルブラックFIAプレート (Greiner Bio-One, Inc.)において、アンタゴニスト化合物(出発濃度は50μM)の1:3連続希釈液に添加した。室温でのインキュベートの90分後、ユーロピウムの励起(340nm)用、及びユーロピウム(615nm)及びアロフィコシアニン(665nm)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。615nmにおけるユーロピウムの発光に対する、665nmにおけるアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作の容易にするために、これらの比率には、10000という係数をかけた)。得られた値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software, Reading,PA)を使用し、4-パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト効能の表示はIC50値から決定した。本発明の化合物は、このアッセイで示されるように、IAP阻害活性を有していることが見出された。
偏光実験を、Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストHT 96-384(Molecular Devices Corp.)で実施した。蛍光偏光親和測定のためのサンプルは、偏光用バッファー(50mMのトリス[pH7.2]、120mMのNaCl、1%のウシグロブリン、5mMのDTT及び0.05%のオクチルグルコシド)に最終濃度5μMのMLXBIR3SGから出発して、最終濃度5nMの5-カルボキシフルオレセイン-結合AVPdi-Phe-NH2(AVP-diPhe-FAM)まで、1:2連続希釈液を添加することにより調製した。
Claims (14)
- 次の式I:
X1、X2及びX3は独立して、O又はSであり;
Yは、(CHR7)n、O又はSであり;ここでnは1又は2であり、R7はH、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり;
Aは、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又はヘテロ環で置換されていてもよい1〜4のヘテロ原子を有する5員のヘテロ環であり;ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及びヘテロ環置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環で置換されていてもよく;
R1はHであり、又はR1とR2は共同して5−8員環を形成し;
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルであり;それぞれ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアルキルチオで置換されていてもよく;
R3は、H又はアルキルであり;
R4及びR4'は独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく;
R5及びR5'はそれぞれ独立して、H又はアルキルであり;
R6及びR6'はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール又はアラルキルである]
の化合物、及びその塩及び溶媒和物。 - 環Aが、次の式IIa又はIIb:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R8がHである、請求項3に記載の化合物。
- R1及びR2が共同して5−8員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキル又はシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、イソプロピル、t-ブチル又はシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がH又はメチルであり、R4'がHである、請求項1に記載の化合物。
- R5及びR5'が独立して、H又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6及びR6'が独立して、H又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2及びX3のそれぞれがOである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり;R2が、イソプロピル、t-ブチル又はシクロヘキシルであり;R3がメチルであり;R4がH又はメチルであり、R4'がHであり;R5及びR5'がH又はメチルであり;X1、X2及びX3がOである、請求項2に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58550104P | 2004-07-02 | 2004-07-02 | |
US60/585,501 | 2004-07-02 | ||
PCT/US2005/023564 WO2006014361A1 (en) | 2004-07-02 | 2005-07-05 | Inhibitors of iap |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011162297A Division JP5558428B2 (ja) | 2004-07-02 | 2011-07-25 | Iapのインヒビター |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008505904A JP2008505904A (ja) | 2008-02-28 |
JP4850175B2 true JP4850175B2 (ja) | 2012-01-11 |
Family
ID=35311854
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007520411A Active JP4850175B2 (ja) | 2004-07-02 | 2005-07-05 | Iapのインヒビター |
JP2011162297A Active JP5558428B2 (ja) | 2004-07-02 | 2011-07-25 | Iapのインヒビター |
JP2013215761A Withdrawn JP2014058522A (ja) | 2004-07-02 | 2013-10-16 | Iapのインヒビター |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011162297A Active JP5558428B2 (ja) | 2004-07-02 | 2011-07-25 | Iapのインヒビター |
JP2013215761A Withdrawn JP2014058522A (ja) | 2004-07-02 | 2013-10-16 | Iapのインヒビター |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7244851B2 (ja) |
EP (1) | EP1778718B1 (ja) |
JP (3) | JP4850175B2 (ja) |
KR (2) | KR100984459B1 (ja) |
CN (1) | CN101035802A (ja) |
AU (2) | AU2005270104A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0511350A (ja) |
CA (1) | CA2570321C (ja) |
DK (1) | DK1778718T3 (ja) |
ES (1) | ES2524449T3 (ja) |
IL (1) | IL179854A (ja) |
MX (1) | MXPA06014969A (ja) |
NO (1) | NO341816B1 (ja) |
NZ (1) | NZ588799A (ja) |
PL (1) | PL1778718T3 (ja) |
PT (1) | PT1778718E (ja) |
RS (1) | RS53734B1 (ja) |
RU (1) | RU2401840C2 (ja) |
SI (1) | SI1778718T1 (ja) |
WO (1) | WO2006014361A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200700032B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011251990A (ja) * | 2004-07-02 | 2011-12-15 | Genentech Inc | Iapのインヒビター |
Families Citing this family (121)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7646707B2 (en) * | 2003-12-23 | 2010-01-12 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Method and system for automatically renaming logical circuit identifiers for rerouted logical circuits in a data network |
US20100093645A1 (en) * | 2004-01-16 | 2010-04-15 | Shaomeng Wang | SMAC Peptidomimetics and the Uses Thereof |
CN1960728A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-05-09 | 密歇根大学董事会 | 构象受限的smac模拟物及其应用 |
NZ549925A (en) | 2004-04-07 | 2010-08-27 | Novartis Ag | Inhibitors of IAP |
US7674787B2 (en) * | 2004-07-09 | 2010-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof |
US20100190688A1 (en) * | 2004-07-12 | 2010-07-29 | Bin Chao | Tetrapeptide analogs |
ES2475207T3 (es) | 2004-07-15 | 2014-07-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de unión a IAP |
DE602005022936D1 (de) * | 2004-12-20 | 2010-09-23 | Genentech Inc | Pyrrolidine als inhibitoren von iap |
AU2006216450C1 (en) | 2005-02-25 | 2013-01-10 | Medivir Ab | Dimeric IAP inhibitors |
JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Birドメイン結合化合物 |
AU2006279929A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
US20100256046A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
CA2564872C (en) | 2005-10-25 | 2010-12-21 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
CN101374829A (zh) | 2005-12-19 | 2009-02-25 | 健泰科生物技术公司 | Iap的抑制剂 |
TWI543988B (zh) * | 2006-03-16 | 2016-08-01 | 科學製藥股份有限公司 | 結合於細胞凋亡抑制蛋白(iap)之桿狀病毒iap重複序列(bir)區域之化合物 |
WO2007131366A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
WO2008014236A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
US20100144650A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-06-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2008014238A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2008014240A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
BRPI0715195A2 (pt) * | 2006-07-24 | 2013-06-11 | Tetralogic Pharm Corp | composto, mÉtodos para induzir e para estimular a apoptose em uma cÉlula, para intensificar a apoptose de cÉlulas patogÊnicas in vivo em um indivÍduo, e para tratar uma doenÇa, e, composiÇço farmacÊutica |
US8143426B2 (en) * | 2006-07-24 | 2012-03-27 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | IAP inhibitors |
PE20110217A1 (es) | 2006-08-02 | 2011-04-01 | Novartis Ag | DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS |
BRPI0719122A2 (pt) * | 2006-08-24 | 2013-12-10 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
CA2662574A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novartis Ag | Heterocyclic organic compounds |
MX2009003834A (es) * | 2006-10-12 | 2009-04-22 | Novartis Ag | Derivados de pirrolidina como inhibidores de iap. |
JP2010513561A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Iapのイミダゾピリジンインヒビター |
EA200900820A1 (ru) * | 2006-12-20 | 2010-02-26 | Новартис Аг | 2-замещенные 5-членные гетероциклы в качестве ингибиторов стеароил-соа-десатуразы (ссд) |
AU2008240153B2 (en) * | 2007-04-12 | 2013-01-31 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | SMAC mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents |
WO2008134679A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
JP2010528587A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-08-26 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | アポトーシス阻害タンパク質のアンタゴニストに対する感受性のバイオマーカーとしてTNFα遺伝子の発現を用いる方法 |
WO2008144925A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
CA2711606A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
WO2009136290A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Aegera Therapeutics, Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
CA2728933A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Aegera Therapeutics Inc. | Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds |
CN102171209A (zh) * | 2008-08-02 | 2011-08-31 | 健泰科生物技术公司 | Iap抑制剂 |
AU2009282978A1 (en) * | 2008-08-16 | 2010-02-25 | Genentech, Inc. | Azaindole inhibitors of IAP |
EP2328412A4 (en) | 2008-09-17 | 2012-03-14 | Tetralogic Pharm Corp | IPA INHIBITORS |
FR2939073B1 (fr) | 2008-12-03 | 2010-12-31 | Sidel Participations | Formage des recipients avec contre-pression localisee |
US20100317593A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
US8283372B2 (en) * | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
CN102612651A (zh) | 2009-09-18 | 2012-07-25 | 诺瓦提斯公司 | Iap抑制剂化合物的生物标志物 |
JP5529282B2 (ja) | 2009-10-28 | 2014-06-25 | ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク. | 二量体Smac模倣薬 |
CN102050867A (zh) * | 2009-11-10 | 2011-05-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 四肽类似物、制备方法及其应用 |
AU2011214057B2 (en) * | 2010-02-12 | 2016-11-17 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
JP5826822B2 (ja) | 2010-04-16 | 2015-12-02 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 有害生物防除薬としての新規な複素環化合物 |
GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
WO2013043591A1 (en) * | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Combination therapy for cancer |
AU2012315986A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-17 | Srinivas Chunduru | Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer) |
NO2755614T3 (ja) | 2012-01-03 | 2018-03-31 | ||
RU2014148779A (ru) | 2012-05-04 | 2016-06-27 | Новартис Аг | Биомаркеры для терапии ингибитором iap |
EP2925764B1 (en) | 2012-11-30 | 2023-03-01 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
MA38396B1 (fr) | 2013-03-15 | 2019-05-31 | Novartis Ag | Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit |
EA036275B1 (ru) | 2013-06-25 | 2020-10-21 | Дзе Уолтер Энд Элиза Хол Инститьют Оф Медикал Рисерч | Способ лечения внутриклеточной инфекции |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
SG11201604795RA (en) | 2013-12-20 | 2016-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
US10441654B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-10-15 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | SMC combination therapy for the treatment of cancer |
WO2015168835A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Empire Technology Development Llc | Composite task processor |
JP6768522B2 (ja) | 2014-06-04 | 2020-10-14 | サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート | Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 |
US10786578B2 (en) | 2014-08-05 | 2020-09-29 | Novartis Ag | CKIT antibody drug conjugates |
AU2015302959B2 (en) | 2014-08-12 | 2018-09-20 | Novartis Ag | Anti-CDH6 antibody drug conjugates |
GB201414730D0 (en) * | 2014-08-19 | 2014-10-01 | Tpp Global Dev Ltd | Pharmaceutical compound |
WO2016079527A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Tetralogic Birinapant Uk Ltd | Combination therapy |
WO2016097773A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Children's Cancer Institute | Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders |
US20170327469A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
JP6817962B2 (ja) | 2015-01-20 | 2021-01-20 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法 |
EP3302482A4 (en) | 2015-06-05 | 2018-12-19 | Arvinas, Inc. | Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
WO2017030814A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
JP7164521B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-11-01 | オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー | 炭素環式プロリンアミド誘導体 |
EP4257191A3 (en) | 2016-06-21 | 2023-11-22 | Orion Ophthalmology LLC | Heterocyclic prolinamide derivatives |
CN110234646A (zh) | 2016-11-01 | 2019-09-13 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 靶向PROTAC的Tau蛋白及相关使用方法 |
US10647698B2 (en) | 2016-12-01 | 2020-05-12 | Arvinas Operations, Inc. | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders |
US10806737B2 (en) | 2016-12-23 | 2020-10-20 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides |
JP2020505327A (ja) | 2016-12-23 | 2020-02-20 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. | Egfrタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法 |
US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
EP3558994A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-05-12 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES |
US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
AU2018211975B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-05-26 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
EP3592868B1 (en) | 2017-03-06 | 2022-11-23 | Novartis AG | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
WO2018215936A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
WO2018215938A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
BR112020009369A2 (pt) * | 2017-11-13 | 2020-10-13 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd | miméticos de smac usados como inibidores de iap e seus usos |
EP3710443A1 (en) | 2017-11-17 | 2020-09-23 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides |
JP7161849B2 (ja) * | 2018-01-24 | 2022-10-27 | 株式会社クラレ | 第一級アミンの製造方法 |
CN111655713B (zh) * | 2018-02-09 | 2023-06-27 | 广东东阳光药业有限公司 | Iap抑制剂及其在药物中的应用 |
KR20240095318A (ko) | 2018-04-04 | 2024-06-25 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법 |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
CR20210001A (es) | 2018-07-10 | 2021-04-19 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de trastornos dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (1kzf2) |
US20200038513A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-02-06 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of fak proteolysis and associated methods of use |
JP7297053B2 (ja) | 2018-08-20 | 2023-06-23 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するためのe3ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ(protac)化合物を標的とし、アルファ-シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解 |
AU2019335516B2 (en) | 2018-09-07 | 2022-06-16 | Arvinas Operations, Inc. | Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
WO2020128972A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
CN118420766A (zh) | 2018-12-21 | 2024-08-02 | 诺华股份有限公司 | 针对pmel17的抗体及其缀合物 |
WO2020165834A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
EP3924054A1 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-22 | Novartis AG | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2020177765A1 (zh) * | 2019-03-07 | 2020-09-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | Iap抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合 |
AU2020274768A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-01-06 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystalline form of smac mimic used as iap inhibitor and preparation method thereof |
JP7548992B2 (ja) | 2019-07-17 | 2024-09-10 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法 |
WO2021023698A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Lanthiopep B.V | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
CN115175937A (zh) | 2019-12-20 | 2022-10-11 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的抗TIM-3抗体MBG453和抗TGF-β抗体NIS793与或不与地西他滨或抗PD-1抗体斯巴达珠单抗的组合 |
CN114980883A (zh) | 2020-01-20 | 2022-08-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 |
CN111205232B (zh) * | 2020-02-26 | 2022-07-01 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
EP4165169A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-04-19 | Novartis AG | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
KR20230027056A (ko) | 2020-06-23 | 2023-02-27 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
US20240252668A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-08-01 | Anne-Sophie BLUEMMEL | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE430062B (sv) * | 1977-03-04 | 1983-10-17 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Kopplings- eller tioleringsreagens |
DE2714880A1 (de) | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2575753B1 (fr) | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA1292840C (en) * | 1985-09-26 | 1991-12-03 | David Harry Hawke | Sequencing of peptides |
US4935494A (en) * | 1988-11-15 | 1990-06-19 | City Of Hope | C-terminal peptide and protein sequencing |
DK167813B1 (da) | 1989-12-07 | 1993-12-20 | Carlbiotech Ltd As | Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
WO1992001938A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | City Of Hope | Derivatization of c-terminal proline |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US5559209A (en) | 1993-02-18 | 1996-09-24 | The General Hospital Corporation | Regulator regions of G proteins |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
US6472172B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-10-29 | Schering Aktiengesellschaft | DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein |
WO2000039585A1 (en) | 1998-12-28 | 2000-07-06 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identifying small organic molecule ligands for binding |
US6608026B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-08-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Apoptotic compounds |
US20020132786A1 (en) | 2000-08-24 | 2002-09-19 | Alnemri Emad S. | IAP binding peptide or polypeptide and methods of using the same |
WO2002026775A2 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for regulating apoptosis |
WO2002096930A2 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | The Trustees Of Princeton University | Iap binding peptides and assays for identifying compounds that bind iap |
US7718600B2 (en) | 2000-09-29 | 2010-05-18 | The Trustees Of Princeton University | IAP binding compounds |
US6992063B2 (en) | 2000-09-29 | 2006-01-31 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and method for regulating apoptosis |
WO2002030959A2 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Abbott Laboratories | Peptides derived from smac (diablo) and methods of use therefor |
AU2002253908A1 (en) | 2001-02-08 | 2003-02-17 | Thomas Jefferson University | A conserved xiap-interaction motif in caspase-9 and smac/diablo for mediating apoptosis |
US20030157522A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-08-21 | Alain Boudreault | Methods and reagents for peptide-BIR interaction screens |
WO2003086470A2 (en) | 2002-04-17 | 2003-10-23 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases |
JP4541882B2 (ja) | 2002-07-02 | 2010-09-08 | ノバルティス アーゲー | Smacタンパク質のアポトーシスタンパク質阻害物質(iap)との結合に対するペプチド阻害剤 |
WO2004017991A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Cell Center Cologne Gmbh | Use of iap for the diagnosis and of iap-inhibitors for the treatment of hodgkin’s lymphomas |
EP1590666B1 (en) | 2003-02-07 | 2008-07-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for enhancing apoptosis |
US20040171554A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for enhancing apoptosis |
IL156263A0 (en) | 2003-06-02 | 2004-01-04 | Hadasit Med Res Service | Livin-derived peptides, compositions and uses thereof |
US7067274B2 (en) | 2003-11-13 | 2006-06-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the screening pro-apoptotic compounds |
NZ549925A (en) | 2004-04-07 | 2010-08-27 | Novartis Ag | Inhibitors of IAP |
WO2006014361A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
ES2475207T3 (es) | 2004-07-15 | 2014-07-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de unión a IAP |
-
2005
- 2005-07-05 WO PCT/US2005/023564 patent/WO2006014361A1/en active Application Filing
- 2005-07-05 DK DK05768304.7T patent/DK1778718T3/da active
- 2005-07-05 MX MXPA06014969A patent/MXPA06014969A/es active IP Right Grant
- 2005-07-05 CN CNA200580028974XA patent/CN101035802A/zh active Pending
- 2005-07-05 KR KR1020097015125A patent/KR100984459B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-05 RS RS20150002A patent/RS53734B1/en unknown
- 2005-07-05 ZA ZA200700032A patent/ZA200700032B/en unknown
- 2005-07-05 ES ES05768304.7T patent/ES2524449T3/es active Active
- 2005-07-05 BR BRPI0511350-4A patent/BRPI0511350A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-07-05 NZ NZ588799A patent/NZ588799A/en unknown
- 2005-07-05 PT PT57683047T patent/PT1778718E/pt unknown
- 2005-07-05 SI SI200531918T patent/SI1778718T1/sl unknown
- 2005-07-05 JP JP2007520411A patent/JP4850175B2/ja active Active
- 2005-07-05 KR KR1020077002644A patent/KR100926203B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-05 AU AU2005270104A patent/AU2005270104A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-05 CA CA2570321A patent/CA2570321C/en active Active
- 2005-07-05 US US11/174,784 patent/US7244851B2/en active Active
- 2005-07-05 RU RU2007104028/04A patent/RU2401840C2/ru active
- 2005-07-05 PL PL05768304T patent/PL1778718T3/pl unknown
- 2005-07-05 EP EP05768304.7A patent/EP1778718B1/en active Active
-
2006
- 2006-12-05 IL IL179854A patent/IL179854A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-02-01 NO NO20070606A patent/NO341816B1/no unknown
- 2007-04-23 US US11/739,030 patent/US20070299052A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-30 AU AU2009243421A patent/AU2009243421B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-18 US US12/727,218 patent/US8110568B2/en active Active
-
2011
- 2011-07-25 JP JP2011162297A patent/JP5558428B2/ja active Active
-
2012
- 2012-01-23 US US13/356,556 patent/US8980837B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-16 JP JP2013215761A patent/JP2014058522A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011251990A (ja) * | 2004-07-02 | 2011-12-15 | Genentech Inc | Iapのインヒビター |
JP2014058522A (ja) * | 2004-07-02 | 2014-04-03 | Genentech Inc | Iapのインヒビター |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5558428B2 (ja) | Iapのインヒビター | |
JP5368428B2 (ja) | Iapのインヒビター | |
JP5155184B2 (ja) | Iapのインヒビター | |
US8063218B2 (en) | Imidazopyridine inhibitors of IAP | |
US20110046066A1 (en) | Inhibitors of iap | |
US20110218211A1 (en) | Azaindole inhibitors of iap | |
AU2011236020B2 (en) | Inhibitors of IAP |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100402 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100409 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110125 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110425 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110506 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110525 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110725 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110920 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4850175 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141028 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |