KR20090089481A - Ｉａｐ의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 악성종양을 치료하기 위한 치료제로 유용한 하기 화학식 I의 화합물인 IAP의 신규한 억제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009043888633-PAT00001
(식 중, X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R5', R6 및 R6'는 본원에 정의된 바와 같음).
IAP 억제제, 카스파제, 아폽토시스 유도.

Description

ＩＡＰ의 억제제 {INHIBITORS OF IAP}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로는 암을 치료하는 데 유용한 IAP 단백질의 억제제에 관한 것이다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 척추동물뿐만 아니라 무척추동물의 발생 및 항상성에서 중요한 역할을 하는, 유전적이고 생화학적으로 조절된 메커니즘이다. 조기 세포사를 야기하는 아폽토시스에서의 이상은 다양한 발달 장애와 관련되어 있다. 세포사의 결여를 초래하는 아폽토시스에서의 결함은 암 및 만성 바이러스 감염과 연관되어 있다 (문헌 [Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462]).
아폽토시스에서 주요 효과 인자 분자 중 하나는 카스파제 (시스테인 함유 아스파테이트 특이적 프로테아제)이다. 카스파제는 강력한 프로테아제로서, 아스파트산 잔기 뒤를 자르고 일단 활성화되면, 세포 내로부터 생명과 관련된 세포 단백질을 분해한다. 카스파제가 그렇게 강력한 프로테아제이기 때문에, 조기 세포사를 막기 위해서는 이러한 단백질 군의 엄격한 제어가 필요하다. 일반적으로, 카스파제는 활성화되기 위해서는 단백질 가수분해 공정이 필요한 아주 불활성인 효소원으 로 합성된다. 이러한 단백질 가수분해 공정은 카스파제가 조절되는 방식 중 하나일 뿐이다. 2차적 메커니즘은 카스파제에 결합하여 억제하는 단백질 군을 통해 일어난다.
카스파제를 억제하는 분자 군은 아폽토시스 억제제 (IAP)이다 (문헌 [Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398]). IAP는 원래 항-아폽토시스 유전자인 P35 단백질을 치환시키는 관능성에 의해 배큘로바이러스에서 발견되었다 (문헌 [Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP는 드로소필라 (Drosophila)에서 인간까지의 유기체에서 기술되고 있다. 이들의 기원과 관계없이, 구조적으로 IAP는 1개 내지 3개의 배큘로바이러스 IAP 반복 (BIR) 도메인을 포함하고, 이들 중 대부분은 카르복실-말단 링 핑거 모티프 (RING finger motif)도 가지고 있다. BIR 도메인은 그 자체로 아연 이온과 배위결합한 시스테인 및 히스티딘 잔기가 있는, 4개의 알파-나선 및 3개의 베타 가닥을 포함하는 약 70개의 잔기로 이루어진 아연 결합 도메인이다 (문헌 [Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651]). 카스파제를 억제함으로써 항-아폽토시스 효과를 초래하여 아폽토시스를 억제하는 것은 BIR 도메인인 것으로 여겨진다. 한 예로써, 인간 X-염색체 연결된 IAP (XIAP)는 카스파제 3, 카스파제 7, 및 카스파제 9의 Apaf-1-시토크롬 C 매개된 활성을 억제한다 (문헌 [Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223]). XIAP의 BIR3 도메인이 카스파제 9의 활성을 억제시키는 한 편, 카스파제 3 및 7은 XIAP의 BIR2 도메인에 의해 억제된다. XIAP는 대부분의 성인 및 태아 조직에서 편재되어 발현되고 (문헌 [Liston et al, Nature, 1996, 379(6563):349]), 다수의 NCI 60 세포주 패널의 종양 세포주에서 과다발현된다 (문헌 [Fong et al, Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796]). 종양 세포에서 XIAP의 과다발현은 다양한 전아폽토시스 자극에 대항하여 보호하고, 화학요법에 대한 내성을 증진시킨다는 것이 증명되었다 (문헌 [LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25):3247]). 이와 같이, XIAP 단백질 수준과 생존 사이의 강한 연관성은 급성 골수성 백혈병 환자에 대해 증명되었다 (탐 (Tamm) 등의 상기 문헌). 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 XIAP 발현의 하향-조절은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 종양 세포를 광범위한 전아폽토시스 물질에 의해 유도된 사멸에 민감화시킨다는 것을 제시하였다 (문헌 [Sasaki et al, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al, Biochem J., 2001, 353:299; Hu et al, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826]). Smac/DIABLO-유도 펩티드는 다수의 상이한 종양 세포주를 다양한 전아폽토시스 약물에 의해 유도된 아폽토시스에 민감화시킨다는 것도 증명되었다 (문헌 [Arnt et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fulda et al, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guo et al, Blood, 2002, 99(9):3419; Vucic et al, J. Biol. Chem., 2002, 277(14):12275; Yang et al, Cancer Res., 2003, 63(4):831]).
흑색종 IAP (ML-IAP)는 대부분의 정상 성인 조직에서 검출되지 않고 흑색종에서 강력하게 상향-조절된 IAP이다 (문헌 [Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366]). 단백질 구조의 측정은 ML-IAP BIR 및 링 핑거 도메인과 인간 XIAP에 존재하는 상응하는 도메인인 C-IAP1 및 C-IAP2의 상당한 유사성을 증명하였 다. ML-IAP의 BIR 도메인은 XIAP의 BIR2 및 BIR3인 C-IAP1 및 C-IAP2와 가장 유사한 것으로 나타났고, 결실 분석에 의해 측정된 바와 같이 아폽토시스를 억제시키는 것으로 나타났다. 또한, 부식 (Vucic) 등은, ML-IAP가 아폽토시스를 유도하는 화학요법제를 억제할 수 있는 것을 증명하였다. ML-IAP를 과다발현시키는 흑색종의 세포 배양 시스템에서 아드리아마이신 (adriamycin) 및 4-차 부틸페놀 (4-TBP)과 같은 제제를 시험하였고, 화학요법제는 정상 멜라닌 세포 제어와 비교하였을 때 세포를 죽이는 데 있어서 상당히 덜 효과적이었다. ML-IAP가 항-아폽토시스 활성을 생성하는 메커니즘은 카스파제 3 및 9의 억제를 통한 일부이다. ML-IAP는 카스파제 1, 2, 6 또는 8을 효과적으로 억제하지 않았다.
아폽토시스는 다중 상호작용 인자로 강력하게 제어된 경로이기 때문에, IAP가 스스로를 조절한다는 발견은 일반적이지 않은 것이다. 초파리인 드로소필라에서, 리퍼 (Reaper; rpr), 두부 퇴화 결함 (Head Involution Defective; hid) 및 GRIM 단백질은 물리적으로 상호작용하여, IAP의 드로소필라 군의 항-아폽토시스 활성을 억제한다. 포유동물에서, 단백질인 SMAC/DIABLO는 IAP를 차단하기 위해 작용하고, 아폽토시스가 진행되도록 한다. 정상 아폽토시스 동안, SMAC는 활성 형태로 진행되고, 미토콘드리아에서 세포질로 방출되어 IAP에 물리적으로 결합하여 IAP가 카스파제에 결합하는 것을 막는 것으로 나타났다. 이러한 IAP의 억제는 카스파제가 활성 상태로 남아있음으로써 아폽토시스가 진행되도록 한다. 흥미롭게도, IAP 억제제들 간의 서열 유사성은 활성이 진행된 단백질의 N-말단에 4개의 아미노산 모티프가 있음을 제시한다. 이러한 테트라펩티드는 BIR 도메인의 소수성 주머니에 결합하는 것으로 나타났고, 카스파제에 결합하는 BIR 도메인을 붕괴시킨다 (문헌 [Chai et al., (2000) Nature 406:855-862], [Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008], [Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012]).
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로는 암을 치료하는 데 유용한 IAP 단백질의 억제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 한 측면에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물인 IAP 단백질의 신규 억제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009043888633-PAT00002
식 중,
X1, X2 및 X3은 독립적으로 O 또는 S이고;
Y는 (CHR7)n, O 또는 S이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R7은 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 아릴아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이고;
A는 아미노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술 포닐, 알킬술포닐아미노 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 및 헤테로사이클 치환기는 각각 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있고;
R1은 H이거나, R1 및 R2는 함께 5원 내지 8원 고리를 형성하고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들은 각각 히드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4 및 R4'는 독립적으로 H, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 및 담체, 희석제 또는 부형 제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 세포에 화학식 I의 화합물을 도입하는 것을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 세포에 화학식 I의 화합물을 도입하는 것을 포함하는, 세포를 아폽토시스 신호에 민감화시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, IAP 단백질을 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, IAP 단백질이 카스파제 단백질에 결합하는 것을 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 IAP 단백질의 과다발현과 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법이 제공된다.
"알킬"은 다르게 한정되지 않으면, 12개까지의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 (즉, 알케닐, 알키닐) 지방족 탄화수소기를 의미한다. 다른 용어의 일부로 사용되는 경우, 예를 들어 "알킬아미노"에서, 알킬 부분은 바람직하게는 포화 탄화수소쇄이지만, 불포화 탄화수소 탄소쇄 (예컨대, "알케닐아미노" 및 "알키닐아미노")도 포함된다. 바람직한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, n-헵틸, 3-헵틸, 2-메틸헥실 등이 있다. 용어 "저급 알킬", "C1-C4 알킬" 및 "1개 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 알킬"은 동의어이고, 상호교환적으로 사용되어 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 1-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸을 의미한다. 한정되지 않으면, 치환된 알킬기는 1개 (바람직하게는), 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환기를 함유할 수 있다. 상기 치환된 알킬기의 예로는 시아노메틸, 니트로메틸, 히드록시메틸, 트리틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 아미노메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 알킬옥시카르보닐메틸, 알릴옥시카르보닐아미노메틸, 카르바모일옥시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-부톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 6-히드록시헥실, 2,4-디클로로(n-부틸), 2-아미노(이소-프로필), 2-카르바모일옥시에틸 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 카르보사이클기로 치환될 수도 있다. 그 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기 뿐만 아니라, 이에 상응하는 -에틸, -프로필, -부틸, -펜틸, -헥실기 등이 있다. 바람직한 치환된 알킬은 치환된 메틸, 예를 들어 "치환된 Cn-Cm 알킬"기와 같이 동일한 치환기에 의해 치환된 메틸기이다. 치환된 메틸기의 예로는 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸 (예를 들어, 테트라히드로피라닐옥시메틸), 아세톡시메틸, 카르바모일옥시메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 카르복시메틸, 브로모메틸 및 요오도메틸과 같은 기들이 있다.
"아미딘"은 -C(NH)-NHR기 (여기서, R은 H, 알킬 또는 아르알킬임)를 나타낸다. 바람직한 아미딘은 -NH-C(NH)-NH2기이다.
"아미노"는 1급 (즉, -NH2) , 2급 (즉, -NRH) 및 3급 (즉, -NRR) 아민을 나타낸다. 바람직한 2급 및 3급 아민은 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 디아릴아민, 아르알킬아민 및 디아르알킬아민이다. 특히 바람직한 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
본원에서 사용된 "아미노-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 아미노기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 나타낸다. 그러한 보호기의 예로는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴기, 이민 뿐만 아니라, 제거되어 원하는 아민기를 재생시킬 수 있는 다수의 N-헤테로원자 유도체가 있다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc, Fmoc 및 Cbz이다. 이들 기의 추가적인 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 찾을 수 있다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다.
"아릴"이 단독으로 사용되거나 다른 용어의 일부로 사용된 경우, 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나, 또는 수가 지정되지 않았다면 14개까지의 탄소 원자를 가 질 수 있는 융합되거나 융합되지 않은 카르보시클릭 방향족기를 의미한다. 바람직한 아릴기로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등 (예를 들어, 문헌 [Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]] 참조)이 있으며, 가장 바람직한 것은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 다르게 한정되지 않으면, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록시, 보호된 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬 (바람직하게는 C1-C6 알킬), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 보호된 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로시클릴, 아릴 또는 다른 한정된 기로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 바람직하게는 1개 내지 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 아릴기를 나타낸다. 이들 치환기에서 하나 이상의 메틴 (CH) 및/또는 메틸렌 (CH2)기는 상기 제시된 것과 유사한 기로 차례로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예로는 모노- 또는 디(할로)페닐기 (예컨대, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등); 모노- 또는 디(히드록시)페닐기 (예컨대, 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 그의 보호된-히드록시 유도체 등); 니트로페닐기 (예컨대, 3- 또는 4-니트로페닐); 시아노페닐기 (예를 들어, 4-시아노페 닐); 모노- 또는 디(저급 알킬)페닐기 (예컨대, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소-프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등); 모노 또는 디(알콕시)페닐기 (예를 들어, 3,4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등); 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐; 4-카르복시페닐과 같은 모노- 또는 디카르복시페닐 또는 (보호된 카르복시)페닐기; 모노- 또는 디(히드록시메틸)페닐 또는 (보호된 히드록시메틸)페닐 (예컨대, 3-(보호된 히드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(히드록시메틸)페닐); 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐 (예컨대, 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐); 또는 모노- 또는 디(N-(메틸술포닐아미노))페닐 (예컨대, 3-(N-메틸술포닐아미노))페닐)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환기들이 상이한 이치환된 페닐기 (예를 들어, 3-메틸-4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-히드록시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 2-히드록시-4-클로로페닐 등) 뿐만 아니라, 치환기들이 상이한 삼치환된 페닐기 (예를 들어, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 술포닐아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 술포닐아미노) 및 치환기들이 상이한 사치환된 페닐기 (예컨대, 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 술포닐아미노)를 나타낸다. 바람직한 치환된 페닐기로는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-메 톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 술포닐아미노페닐기가 있다. 융합된 아릴 고리는 치환된 알킬기와 동일한 방식으로, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 본원에 상술된 임의의 치환기로 치환될 수도 있다.
"카르보시클릴", "카르보시클릴릭", "카르보사이클" 및 "카르보시클로"는 단독으로 사용되거나 복합기의 잔기로 사용되는 경우 (예컨대, 카르보시클로알킬기), 3개 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는, 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 지방족 고리를 나타낸다. 바람직한 포화 카르보시클릭기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 있고, 더욱 바람직한 것은 시클로프로필 및 시클로헥실이며, 가장 바람직한 것은 시클로헥실이다. 바람직한 불포화 카르보사이클은 방향족 (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 아릴기)이고, 가장 바람직한 것은 페닐이다. 용어 "치환된 카르보시클릴", "카르보사이클" 및 "카르보시클로"는 "치환된 알킬"기와 동일한 치환기에 의해 치환된 이들 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "카르복시-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 카르복실산기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 카르복실산기의 에스테르 유도체 중 하나를 나타낸다. 그러한 카르복실산 보호기의 예로는 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, 알킬 (예컨대, t-부틸 또는 t-아밀), 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 베타-(트리메틸실릴)에틸, 베타-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 등의 잔기가 있다. 유도된 카르복실산이 분자의 다른 위치에서 후속적 반응(들)의 조건에 대해 안정하다면, 사용된 카르복시-보호기의 종은 중요하지 않고, 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 적당한 시점에서 제거될 수 있다. 구체적으로, 카르복시-보호된 분자를 강력한 친핵성 염기 (예컨대, 수산화리튬, 즉 NaOH), 또는 고도로 활성화된 수소화금속 (예컨대, LiAlH4)을 사용한 환원 조건에 두지 않는 것이 중요하다 (그러한 극단적 제거 조건은 하기 논의된 아미노-보호기 및 히드록시-보호기를 제거하는 경우에도 피해야함). 바람직한 카르복실산 보호기는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸), 알릴, 벤질 및 p-니트로벤질기이다. 세팔로스포린, 페니실린 및 펩티드 분야에서 사용되는 유사한 카르복시-보호기는 카르복시기 치환기를 보호하기 위해서 사용될 수도 있다. 이들 기의 추가 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]에 제시되어 있다. 용어 "보호된 카르복시"는 상기 카르복시-보 호기 중 하나로 치환된 카르복시기를 나타낸다.
"구아니딘"은 -NH-C(NH)-NHR기 (여기서, R은 H, 알킬 또는 아르알킬임)를 나타낸다. 바람직한 구아니딘은 -NH-C(NH)-NH2기이다.
본원에서 사용된 "히드록시-보호기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응이 수행되는 동안 히드록시기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 히드록시기의 유도체를 나타낸다. 그러한 보호기의 예로는 테트라히드로피라닐옥시, 벤조일, 아세톡시, 카르바모일옥시, 벤질 및 실릴에테르 (예를 들어, TBS, TBDPS)기가 있다. 이들 기의 추가 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3]; [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에 제시되어 있다. 용어 "보호된 히드록시"는 상기 히드록시-보호기 중 하나로 치환된 히드록시기를 나타낸다.
"헤테로시클릭기", "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 단독으로 사용되거나 복합기 (예컨대, 헤테로시클로알킬기)의 잔기로 사용되는 경우, 상호교환적으로 사용되고, 지정된 수의 원자, 일반적으로 5개 내지 약 14개의 고리 원자 (여기서, 고리 원자는 탄소임), 및 1개 이상의 헤테로원자 (질소, 황 또는 산소), 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화 또는 불포화, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족 고리를 나타낸다. 전형적으로, 5원 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 가지고, 6원 또는 7원 고리는 0개 내지 3개의 이중 결합을 가지며, 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 (예를 들어, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 바람직한 비-방향족 헤테로사이클로는 모르폴리닐 (모르폴리노), 피롤리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2H-피라닐, 테트라히드로피라닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티에타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1-메틸-2-피롤릴, 피페라지닐 및 피페리디닐이 있다. "헤테로시클로알킬"기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 공유 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클기이다. 황 또는 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는, 바람직한 5원 헤테로사이클로는 티아졸릴 (구체적으로는, 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥시드), 티아디아졸릴 (구체적으로는, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일), 옥사졸릴 (바람직하게는, 옥사졸-2-일) 및 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일)이 있다. 2개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 바람직한 5원 고리 헤테로사이클로는 이미다졸릴 (바람직하게는, 이미다졸-2-일); 트리아졸릴 (바람직하게는, 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일); 및 테트라졸릴 (바람직하게는, 1H-테트라졸-5-일)이 있다. 바람직한 벤조-융합된 5원 헤테로사이클은 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 바람직한 6원 헤테로사이클은 1 개 내지 3개의 질소 원자, 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하며, 그 예로는 피리딜 (예컨대, 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일); 피리미딜 (바람직하게는, 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일); 트리아지닐 (바람직하게는, 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일); 피리다지닐 (구체적으로는, 피리다진-3-일) 및 피라지닐이 있다. 피리딘 N-옥시드 및 피리다진 N-옥시드, 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다지닐 및 1,3,4-트리아진-2-일기가 바람직한 기이다. 임의로 치환된 헤테로사이클에 대한 치환기, 및 상기 언급된 5원 및 6원 고리계의 추가적 예는 드룩하이머 (W. Druckheimer) 등의 미국 특허 제4,278,793호에 기재되어 있다.
"헤테로아릴"은 단독으로 사용되거나 복합기 (예컨대, 헤테로아르알킬기)의 잔기로 사용되는 경우, 지정된 수의 원자를 갖는 임의의 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 나타내며, 여기서 1개 이상의 고리가 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 (바람직하게는 1개 이상의 헤테로원자가 질소임)를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 고리이다 (문헌 [Lang's Handbook of Chemistry], 상기 문헌). 정의에 포함되는 것은 상기 임의의 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기이다. 질소 또는 산소가 헤테로원자인 헤테로아릴이 바람직하다. 하기 고리계가 용어 "헤테로아릴"에 의해 표시된 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로아릴기의 예이다: 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라 지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디히드로피리미딜, 테트라히드로피리미딜, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 및 푸리닐 뿐만 아니라, 벤조-융합된 유도체, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴. "헤테로아릴"의 특히 바람직한 기로는 1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨염, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-히드록시-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일 나트륨염, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(히드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨염, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨염, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥시드, 6-메톡시-2-(n-옥시드)-피리다즈-3-일, 6-히드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2- 히드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라히드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로-4-(포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-아스-트리아진-3-일 나트륨염, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일 나트륨염, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-2,6-디메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일이 있다. "헤테로아릴"의 대안적 기로는 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨염, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨염, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨염, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일 나트륨염, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일이 있다.
"억제제"는 IAP 단백질이 카스파제 단백질에 결합하는 것을 감소 또는 방지 하거나, 또는 IAP 단백질에 의한 아폽토시스의 억제를 감소 또는 방지하는 화합물을 의미한다. 달리, "억제제"는 X-IAP의 카스파제와의 결합 상호작용을 방지하거나, 또는 ML-IAP의 SMAC와의 결합 상호작용을 방지하는 화합물을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"에는 산 및 염기 부가염이 모두 포함된다. "제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하는 염을 나타내며, 이는 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등), 및 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 부류 유기산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산 (embonic acid), 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리시클릭산 등)으로부터 선택될 수 있는 유기산과 형성된 생물학적으로나 또는 다르게 바람직한 것이다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"에는 무기 염기로부터 유도된 것 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등)이 있다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지 (예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥 실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등)의 염이 있다. 특히 바람직한 비독성 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009043888633-PAT00003
(식 중, X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R5', R6 및 R6'는 본원에 정의된 바와 같음).
X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다. 바람직한 실시양태에서, X1 및 X2는 둘 다 O이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X1 및 X2는 둘 다 S이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 S이다.
Y는 (CHR7)n, O 또는 S이고; 여기서, n은 1 또는 2이고, R7은 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 아릴아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이다. 특정 실시양태에서, Y는 CH2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, Y는 CHR7이고, 여기서 R7은 아르알킬옥시, 예를 들어 벤질옥시이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, Y는 CHR7이고, 여기서 R7은 F이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, Y는 CHR7이고, 여기서 R7은 아르알킬아미노, 예를 들어 벤질아미노이다. 다른 특정 실시양태에서, Y는 O이다. 다른 특정 실시양태에서, Y는 S이다.
고리 'A'는 아미노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클이며; 여기서, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 및 헤테로사이클 치환기는 각각 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 5원 헤테로사이클 고리 A기는 아미노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 및 헤테로사이클 치환기는 각각 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미 노, 니트로, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 방향족이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 화학식 IIa 또는 IIb의 기이다.
<화학식 IIa>
Figure 112009043888633-PAT00004
<화학식 IIb>
Figure 112009043888633-PAT00005
식 중, Q1은 NR8, O 또는 S이고; Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 및 Q8은 독립적으로 CR9 또는 N이고; 여기서, R9는 H, 아미노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 및 헤테로사이클 치환기는 각각 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있고; R8은 H, 알킬, 아실, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; 여기서, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 각각 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있고; Q9는 CH 또는 N이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 화학식 II의 기이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 화학식 II의 기 (식 중, Q4는 CR9이고, 여기서 R9는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 화학식 II의 기 (식 중, Q4는 CR9이고, R9는 페닐임)이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 화학식 II의 기 (식 중, Q4는 CR9이고, R9는 페닐이고, Q3은 CH 또는 CF임)이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 화학식 II의 기 (식 중, Q4는 CR9이고, R9는 피리딘-2-일임)이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 화학식 II의 기 (식 중, Q4는 CR9이고, R9는 피리딘-2-일이고, Q3은 C-Me임)이다.
다른 실시양태에서, 화학식 IIa 또는 IIb에 따른 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 피롤 고리이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00006
(식 중, R8은 H, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 아실 (예를 들어, 아세틸) 임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 푸란이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00007
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 티오펜이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 피라졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00009
(식 중, R8은 H, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 아실 (예를 들어, 아세틸)임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 이미다졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00010
(식 중, R8은 H, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 아실 (예를 들어, 아세틸)임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 옥사졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00011
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 이속사졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 티아졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 이소티아졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 1,2,3-트리아졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00015
(식 중, R8은 H, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필) 또는 아실 (예를 들어, 아세틸)임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R8은 H이다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알 킬로 임의로 치환될 수 있는 1,2,4-트리아졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 옥사디아졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 티아디아졸이다. 한 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 아미노, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-알킬로 임의로 치환될 수 있는 테트라졸이다. 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00020
이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는
Figure 112009043888633-PAT00021
이다.
R1은 H이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 5원 내지 8원 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 6원 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 7원 고리를 형성한다. 다른 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 8원 고리를 형성한다. 다른 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 7원 고리를 형성하고, Y는 S이다. 다른 특정 실시양태에서, R1은 H이고, Y는 CH2이다. 다른 특정 실시양태에서, R1은 H이고, Y는 S이다. 다른 특정 실시양 태에서, R1은 H이고, Y는 O이다.
R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, 각각의 R2기는 히드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, R2는 t-부틸, 이소프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 시클로헥실이다. 다른 실시양태에서, R2는 테트라히드로피란-4-일이다. 다른 특정 실시양태에서, R2는 이소프로필 (즉, 발린 아미노산 측쇄)이다. 다른 특정 실시양태에서, R2는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 그것을 포함하는 아미노산, 또는 아미노산 유사체가 L-배위가 되도록 배향된다.
R3은 H 또는 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R3은 H 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 특히 바람직한 실시양태에서, R3은 H 또는 메틸이다. 가장 바람직한 실시양태에서, R3은 메틸이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 t-부틸이다. 바람직한 실시양태에서, R3은 그것을 포함하는 아미노산, 또는 아미노산 유사체가 L-배위가 되도록 배향된다.
R4 및 R4'는 독립적으로 H, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R4 및 R4'는 둘 다 H이다. 다른 특정 실시양태에서, R4는 메틸이고, R4'는 H이다. 특정 실시양태에서, R4 및 R4' 중 하나는 히드록실 (OH)이고, 다른 하나는 H이다. 다른 실시양태에서, R4 및 R4' 중 하나는 아미노 (예컨대, NH2, NHMe 및 NHEt)이고, 다른 하나는 H이다. 특정 실시양태에서, R4'는 H이고, R4는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는
Figure 112009043888633-PAT00022
Figure 112009043888633-PAT00023
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R5 및 R5'는 H 또는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 H이고, R5'는 메틸이다. 다른 특정 실시양태에서, R5는 메틸이고, R5'는 H이다. 다른 특정 실시양태에서, R5 및 R5'는 둘 다 메틸이다. 다른 특정 실시양태에서, R5 및 R5'는 둘 다 H이다.
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 다른 특정 실시양태에서, R6은 아릴, (예를 들어, 페닐)이다. 다른 특정 실시양태에서, R6은 아르알킬 (예를 들어, 벤질)이다. 특정 실시양태에서, R6 및 R6'는 동일하다 (예를 들어, 둘 다 알킬, 예컨대 둘 다 메틸임). 다른 특정 실시양태에서, R6은 메틸이고, R6'는 H이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물의 합성에서 출발 물질 또는 중간체로 라세메이트, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 사용할 수 있다. 부분입체이성질체적 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리될 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체적 혼합물은 동일한 기술 또는 당업계에 공지된 다른 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 각각의 비대칭 탄소 원자는 R 또는 S 배위일 수 있고, 이들 배위는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I'의 입체화학적 배위를 갖는다.
<화학식 I'>
Figure 112009043888633-PAT00024
(식 중, X, Y, A, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R5', R6 및 R6'는 본원에 기재된 바와 같음).
본 발명은 또한 상기 기술한 화합물의 전구 약물에 관한 것이다. 적용할 수 있는 적당한 전구약물로는 공지된 아미노-보호 및 카르복시-보호기가 있으며, 이들은, 예를 들어 가수분해로 방출되어, 생리적 조건 하에 모 화합물을 생성한다. 전구약물의 바람직한 부류는 아미노, 아미디노, 아미노알킬렌아미노, 이미노알킬렌아미노 또는 구아니디노기의 질소 원자가 히드록시 (OH)기, 알킬카르보닐 (-CO-R)기, 알콕시카르보닐 (-CO-OR)기, 아실옥시알킬-알콕시카르보닐 (-CO-O-R-O-CO-R)기 (식 중, R은 1가 또는 2가 기이고, 상기 정의된 바와 같음) 또는 화학식 -C(O)-O-CP1P2-할로알킬 (식 중, P1 및 P2는 동일하거나 상이하고, H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로 저급 알킬 또는 아릴임)의 기로 치환된 화합물이다. 바람직하게는 상기 질소 원자는 본 발명의 화합물의 아미디노기의 질소 원자 중 하나이다. 이들 전구약물 화합물은 상기 기재된 본 발명의 화합물을 활성화된 아실 화합물과 반응시켜, 본 발명의 화합물에 있는 질소 원자가 활성화된 아실 화합물의 카르보닐에 결합되어 제조된다. 적당한 활성화된 카르보닐 화합물은 카르보닐 탄소에 결합 된 우수한 이탈기를 함유하며, 여기에는 아실 할라이드, 아실 아민, 아실 피리디늄염, 아실 알콕시드, 구체적으로 아실 페녹시드 (예컨대, p-니트로페녹시 아실, 디니트로페녹시 아실, 플루오로페녹시 아실 및 디플루오로페녹시 아실)가 포함된다. 반응은 일반적으로 발열반응이고, 불활성 용매 중에서 감온에서 (예컨대, -78 내지 약 50℃) 수행된다. 반응은 또한 일반적으로 무기 염기 (예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨), 또는 유기 염기 (예컨대, 피리딘, 트리에틸아민 등을 비롯한 아민)의 존재 하에 수행된다. 전구약물을 제조하는 한 방식은 전체가 참고로 본원에 포함되어 있는, 1997년 4월 15일자로 출원된 제USSN 08/843,369호 (PCT 공개 제WO9846576호에 상응함)에 기술되어 있다.
특정 화학식 I의 화합물에는 하기가 포함된다.
Figure 112009043888633-PAT00025
Figure 112009043888633-PAT00026
Figure 112009043888633-PAT00027
Figure 112009043888633-PAT00028
Figure 112009043888633-PAT00029
Figure 112009043888633-PAT00030
Figure 112009043888633-PAT00031
Figure 112009043888633-PAT00032
Figure 112009043888633-PAT00033
Figure 112009043888633-PAT00034
Figure 112009043888633-PAT00035
Figure 112009043888633-PAT00036
Figure 112009043888633-PAT00037
Figure 112009043888633-PAT00038
Figure 112009043888633-PAT00039
Figure 112009043888633-PAT00040
Figure 112009043888633-PAT00041
Figure 112009043888633-PAT00042
합성
본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질 및 시약으로부터, 표준 유기 합성 기술을 이용하여 제조된다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 합성 절차는 화합물에 존재하는 특정 치환기에 따라 달라질 것이며, 유기 합성에서 표준인 다양한 보호 및 탈보호가 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일반적인 합성 반응식에서, 본 발명의 화합물은 전형적 펩티드 화학 기술을 이용하여 전형적 아미드 커플링 절차로 아미노산 잔기 유사체들을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 아민-보호된 아미노산 잔기 유사체는 순차적으로 커플링되고 탈보호되어 최종 화합물을 생성한다.
Figure 112009043888633-PAT00043
아미노산 유사체가 임의의 순서로 커플링될 수 있고, 당업계에서 통상적인 고체 상 지지체를 이용하여 제조될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 작용하는 아민 치환된 고리 A는 표준 유기 화학 기술을 이용하여 시판되거나, 그렇지 않으면 시판되는 시약으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-아릴-5-아미노테트라졸 (예컨대, 페닐-5-아미노테트라졸)은 시판되는 페닐 티오우레아로부터 나트륨 아지드 및 염화제2수은을 반응시킴으로써 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00044
3-아릴-5-아미노-1,2,3-트리아졸 (예컨대, 3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민)은 문헌 [J. Org. Chem, 1981, 46:856-9]에 기술된 절차에 따라, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 페닐아민을 아미노아세토니트릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00045
유사하게, 5-아미노-1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보니트릴은 반응식 4에 도시된 바와 같이 페닐아민을 2-아미노-말로노니트릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00046
4-아릴-5-아미노-1,2,5-옥사디아졸 (예컨대, 4-페닐-푸라잔-3-일아민)은 문헌 [Lakhan et al, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1987), 26B(7), 690-2]에 기술된 절차에 따라, 반응식 5에 도시된 바와 같이 벤조일 시아나이드를 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00047
4-아릴-3-아미노-1,2,4-트리아졸 (예컨대, 4-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민)은 페닐이소티오시아네이트를 히드라진카복시미드아미드와 반응시켜 5-아미노-4-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 생성함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 티올기는 반응식 6에 도시된 바와 같이 라니 (Raney) 니켈 촉매로 제거될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00048
4-아릴-5-아미노-1,2,3-트리아졸 (예컨대, 3,5-디페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민)은 문헌 [J. Org. Chem., 1990, 55:3351-62]에 기술된 절차에 따라, 반응식 7에 도시된 바와 같이 벤젠아세토니트릴을 아지도벤젠 (또는 달리 트리메틸실릴아지드, TMS-N3)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00049
4-아릴-3-아미노피라졸 (예컨대, 4-페닐-2H-피라졸-3-일아민)은 EP269,859호에 기술된 절차에 따라, 반응식 8에 도시된 바와 같이 벤젠아세토니트릴을 오르토포름산 트리에틸 에스테르와 반응시킴으로써 3-옥소-2-페닐-프로피오니트릴을 생성하고, 이를 히드라진과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112009043888633-PAT00050
다양한 히드라진 및 벤젠아세토니트릴의 유도체는 반응식 9에 도시된 바와 같이 치환된-4-아릴-3-아미노피라졸을 제조하는 데 사용될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00051
1-아릴-5-아미노피라졸 (예컨대, 2-페닐-2H-피라졸-3-일아민)은 페닐히드라진을 3-옥소-프로피오니트릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 10에 도시된 바와 같이 피라졸 고리의 3-위치에서 치환기를 도입하는 데 다양한 니트릴이 사용될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00052
3-아릴-4-아미노이미다졸 (예컨대, 3-페닐-3H-이미다졸-4-일아민)은 반응식 11에 도시된 바와 같이 페닐아민을 아미노아세토니트릴 및 오르토포름산 트리에틸 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이미다졸의 2-위치에서의 치환기는 하기와 같이 오르토포름산 트리에틸에스테르의 유사체를 사용하여 도입될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00053
5-아릴-4-아미노이미다졸 (예컨대, 5-페닐-3H-이미다졸-4-일아민)은 반응식 12에 도시된 바와 같이 포름아미딘을 아미노페닐아세토니트릴과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이미다졸 고리의 2-위치에서의 치환기는 포름아미딘의 유사체를 사용하여 도입될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00054
4-아릴-[1,2,3]티아디아졸-5-일아민 (예컨대, 4-페닐-[1,2,3]티아디아졸-5-일아민)은 반응식 13에 도시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 2-브로모-1-페닐-에타논은 리튬 프탈이미드와 반응시키고, 치환 생성물은 히드라진카르복실레이트 에틸 에스테르와 반응시킨다. 생성된 히드라진카르복실레이트 에틸 에스테르는 염화 티오닐과 반응시킴으로써 고리화되어 티아디아졸을 형성한 후, 히드라진으로 프탈이미드기를 제거한다.
Figure 112009043888633-PAT00055
Figure 112009043888633-PAT00056
본 발명의 화합물 (여기서, R4 또는 R4'는 H 이외의 것임)은 표준 유기 화학 기술, 예를 들어 환원성 아민화에 따라 제조될 수 있는데, 출발 아미노산 잔기 유사체 (예를 들어, NH2-CH(R3)-C(O)-OH)를 적당한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 원하는 R4 및 R4' 치환기를 수득한다 (반응식 14 참조). 이어서, 생성된 R4/R4' 치환된 아미노산 중간체를 표준 펩티드 커플링 절차를 이용하여 다음 아미노산 중간체 또는 남은 화합물에 접합시킬 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00057
특정 실시양태에서, 알라닌은 1-메틸인돌-2-카르복스알데히드와 반응시키고, 1％ HOAc/DMF에 용해된 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원시켜 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 N-치환된 알라닌 잔기를 생성한다 (반응식 15 참조).
Figure 112009043888633-PAT00058
별법으로, R4/R4' 치환기를 도입하기 위한 환원성 아민화 절차는 화합물의 제조에서 최종 단계이다.
본 발명의 화합물이 H가 아닌 R4 또는 R4' 치환기를 포함하는 경우, 이는 또한 원하는 아민을 갖는 이탈기를 포함하는 적당한 산 중간체의 치환에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Br-CH(R3)-C(O)-OH는 반응식 16에 따라 아민 R4-NH2 또는 R4-NH-R4'로 치환된다.
Figure 112009043888633-PAT00059
별법으로, R4 또는 R4' 치환기를 도입하는 치환 반응은 반응식 17에 도시된 바와 같이 화합물의 제조에서 최종 단계로 수행될 수 있다.
Figure 112009043888633-PAT00060
특정 실시양태에서, 2-브로모프로피온산은 하기 DMF에 용해된 아민과 반응시키고, 치환이 완료될 때까지 버블링시켜 N-치환된 알라닌 잔기를 형성한다.
Figure 112009043888633-PAT00061
X1, X2 및 X3 중 임의로 1개 이상이 황인 본 발명의 화합물, 즉 티오아미드를 포함하는 화합물은 확립된 유기 화학 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, X2 가 황인 화합물은 반응식 18에 따라 제조될 수 있는데, 이는 Fmoc 보호된 아미노산 잔기 유사체 NH2-CH(R2)-COOH로부터 출발하며, 이를 THF에 용해시키고, -25℃로 냉각시키고, DIPEA를 첨가한 후, 이소부틸클로로포르메이트를 첨가한다. 10분 후, 디아민, 4-니트로벤젠-1,2-디아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 -25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 지속적으로 교반한다. THF를 진공시킨 후, 혼합물을 50％ EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 생성물을 수득한다. Fmoc-알라닌 유도체, 인 펜타술피드 및 탄산나트륨을 THF 중에서 혼합하고, 밤새 교반한다. 상기 용액을 농축시키고, 80％ EtOAc/헥산을 이용하여 직접 크로마토그래피하여 활성화된 티오알라닌을 수득한다. 이어서, 활성화된 티오알라닌 및 아질산나트륨을 아세트산 중에서 혼합하고, H2O로 희석한다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 생성물을 수득한다. 티오알라닌과 OH-보호된 프롤린 아미노산 잔기 유사체를 둘 다 DMF에 용해시킴으로써 커플링시켰다. 이어서, 티오아미드 생성물은 20％ PIP/DMA로 15분 동안 탈보호되고, R4/R4'-N-CH(R3)-COOH 아미노산 잔기 유사체에 접합 후, OH-탈보호되고, 아미노-치환된 A 고리 중간체와 커플링될 수 있다. 별법으로, Fmoc-보호된 티오아미드는 우선 아미노 치환된 A 고리 중간체와 커플링된 후, Fmoc 탈보호되고, 후속적으로 R4/R4'-N-CH(R3)-COOH 아미노산 잔기 유사체와 커플링된다.
Figure 112009043888633-PAT00062
<유용성>
본 발명의 화합물은 IAP 단백질이 카스파제에 결합하는 것, 구체적으로 X-IAP가 카스파제 3 및 7과 결합 상호작용하는 것을 억제한다. 상기 화합물은 ML-IAP가 Smac 단백질에 결합하는 것도 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포에서 아폽토시스를 유도하거나 세포, 특히 암 세포를 아폽토시스 신호에 민감화시키는 데 유용하다. 본 발명의 화합물은 IAP 단백질을 과다발현시키는 세포에서 아폽토시스를 유도하는 데 유용하다. 달리, 본 발명의 화합물은 ML-IAP 단백질로부 터 Smac 방출이 억제 (예를 들어, Bcl-2의 상향-조절 또는 Bax/Bak의 하향-조절)되어 미토콘드리아 아폽토시스 경로가 붕괴된 세포에서 아폽토시스를 유도하는 데 유용하다. 더욱 광범위하게, 상기 화합물은 아폽토시스를 수행하는 데 실패한 모든 유형의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 유형의 암의 예로는 신경모세포종, 장 암종 (예컨대, 직장 암종, 결장 암종, 가족성 대장 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암), 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 후두인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질 갑상 암종, 유두 갑상 암종, 부신 암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 정소 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 (예컨대, 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 시신경외배엽 종양, 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종 (Burkitt lymphoma), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성숙 T-세포 백혈병 림프종, 간세포 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 (Ewing sarcoma) 및 형질세포종이 있다.
본 발명의 화합물은 세포를 아폽토시스 신호에 민감화시키는 데 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 방사선 요법, 또는 세포증식억제 또는 항신생물 화학요법의 전에, 이들과 동시에 또는 이들 후에 투여될 수 있다. 적당한 세포증식억제 화학 요법 화합물로는 (i) 대사억제제, (예컨대, 시타라빈, 플루다라빈, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 젬시타빈, 히드록시우레아 또는 메토트렉세이트); (ii) DNA-단편화제 (예컨대, 블레오마이신); (iii) DNA-가교제 (예컨대, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 또는 질소 머스타드); (iv) 삽입제 (예컨대, 아드리아마이신 (독소루비신) 또는 미톡산트론); (v) 단백질 합성 억제제 (예컨대, L-아스파라기나제, 시클로헥시미드, 푸로마이신 또는 디프테리아 독소); (Vi) 토포아이소머라제 I 독 (예컨대, 캄토테신 또는 토포테칸); (vii) 토포아이소머라제 II 독 (예컨대, 에토포시드 (VP-16) 또는 테니포시드); (viii) 미세관-직접작용제 (예컨대, 콜세미드, 콜히친, 파클리탁셀, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴); (ix) 키나아제 억제제 (예컨대, 플라보피리돌, 스타우로스포린, STI571 (CPG 57148B) 또는 UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린)); (x) 기타 개발중인 제제 (예컨대, 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3 또는 파네실 트랜스퍼라제 억제제 (L-739749, L-744832)); 폴리페놀 (예컨대, 케르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테친 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그의 유도체); (xi) 호르몬 (예컨대, 글루코코르티코이드 또는 펜레티니드); (xii) 호르몬 길항제 (예컨대, 타목시펜, 피나스테리드 또는 LHRH 길항제)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 시스플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탁소텔 및 미토마이신 C로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포증식억제 화합물과 함께 투여된다. 가장 바람직한 세포증식억제 화합물은 독소루비신이다.
본 발명에 사용될 수 있는 다른 부류의 활성 화합물은 사멸 수용체에 결합함으로써 아폽토시스에 대해 증감시키거나, 아폽토시스를 유도할 수 있는 것이다 ("사멸 수용체 효능제"). 그러한 사멸 수용체의 효능제로는 사멸 수용체 리간드 (예컨대, 종양 괴사 인자 α (TNF-α), 종양 괴사 인자 ß (TNF-ß, 림포톡신-α), LT-ß (림포톡신-ß), TRAIL (Apo2L, DR4 리간드), CD95 (Fas, APO-1) 리간드, TRAMP (DR3, Apo-3) 리간드, DR6 리간드 뿐만 아니라, 상기 임의의 리간드의 단편 및 유도체가 있다. 바람직하게는, 사멸 수용체 리간드는 TNF-α이다. 더욱 바람직하게는, 사멸 수용체 리간드는 Apo2L/TRAIL이다. 또한, 사멸 수용체 효능제에는 사멸 수용체에 대한 효능제 항체 (예컨대, 항-CD95 항체, 항-TRAIL-R1 (DR4) 항체, 항-TRAIL-R2 (DR5) 항체, 항-TRAIL-R3 항체, 항-TRAIL-R4 항체, 항-DR6 항체, 항-TNF-R1 항체 및 항-TRAMP (DR3) 항체 뿐만 아니라, 상기 임의의 항체의 단편 및 유도체)가 포함된다.
세포를 아폽토시스에 민감화시키기 위해, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 사용될 수도 있다. 어구 "방사선 요법"은 신생물의 치료에서 전자기 또는 특정 방사선의 사용을 나타낸다. 방사선 요법은 표적 영역에 다량의 방사선이 전달되면 종양 및 정상 조직 둘 다에서 재생 세포의 사멸을 초래할 것이라는 원리에 기초한다. 방사선 투여 처방은 일반적으로 방사선 흡수량 (rad), 시간 및 분별법에 의해 한정하고, 암전문의에 의해 신중하게 한정되어야 한다. 환자가 받는 방사선의 양은 다양한 고려사항에 따라 달라지지만, 그 중 가장 중요한 두 가지 고려사항은 신체의 다른 중요한 구조 또는 기관과 관련된 종양의 위치, 및 종양이 퍼진 정 도이다. 방사선요법제의 예는 이에 제한되지는 않지만, 방사선 요법 중에 제공되고, 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)]). 최근 개선된 방사선 요법으로는 3차원 등각 외부 빔 방사선 (three-dimensional conformal external beam radiation), 강도 변조 방사선 요법 (IMRT), 정위적 방사선수술 (stereotactic radiosurgery) 및 근접요법 (brachytherapy; 간질 방사선 요법)이 있으며, 후자는 "시드"를 이식하는 것처럼 방사선 공급원을 종양에 직접 넣는다. 이들 신규 치료 방법은 표준 외부 빔 방사선 요법과 비교하였을 때, 더 많은 양의 방사선을 종양에 전달하여 효율성을 증가시킨다.
베타 방사선을 방출하는 방사성핵종의 전리 방사선은, 전리 입자 (전자)의 중등도의 선형 에너지 전달 (LET) 및 그의 개재 범위 (전형적으로, 조직에서 수 밀리미터)로 인해 방사선요법 적용에 가장 유용하다고 간주된다. 감마선은 훨씬 먼 거리에 걸쳐 더 낮은 양의 방사선을 전달한다. 알파 입자는 다른 극단을 나타내는데, 이들은 매우 높은 LET량을 전달하지만, 극단적으로 한정된 범위를 가지며, 따라서 치료할 조직의 세포와 밀접하게 접촉되어야 한다. 또한, 알파 방사체는 일반적으로 중금속이므로, 이는 가능한 화학적 작용을 제한하고, 치료할 영역에서 핵종의 누출이라는 부적절한 위험이 존재한다. 치료할 종양에 따라 달라지는 모든 종류의 방사체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 인지된다.
또한, 본 발명은, 예를 들어 자외선 (UV) 방사선, 고에너지 가시광선, 마이 크로파 방사선 (고열 요법), 적외선 (IR) 방사선 및 레이저와 같은 비-전리 방사선 유형을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, UV 방사선이 적용된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물 또는 의약 뿐만 아니라, 그러한 조성물 및 의약을 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 I의 화합물은 주변 온도, 적당한 pH에서, 원하는 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 비-독성인 담체를 혼합함으로써 제제화된다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 대체로 약 3 내지 약 8의 범위가 바람직하다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제제는 적당한 실시양태이다.
본원에서 사용되는 억제성 화합물은 바람직하게는 살균된다. 화합물은 동결건조된 제제 또는 수성 용액도 가능하지만, 통상적으로 고체 조성물로 저장될 것이다.
본 발명의 조성물은 우수한 임상 실무에 부합되는 방식으로 제제화되고, 조제되고, 투여될 것이다. 이러한 상황에서 고려되는 인자로는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제를 전달할 부위, 투여 방법, 투여 계획 및 의사에게 공지된 다른 인자가 있다. 투여할 화합물의 "유효량"은 그러한 고려사항에 따라 달라지며, 이는 IAP의 카스파제와의 상호작용을 억제하거나, 아폽토시스을 유도하거나, 또는 악성 세포를 아폽토시스 신호에 민감화시키는 데 필요한 최소량이다. 그러한 양은 정상 세포, 또는 모든 포유동물에 대해 독성인 양 미만이 바람직하다.
일반적으로, 투여량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 초기 제약상 유효량은 환자 체중 1 kg 당 일일 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg의 범위이며, 사용되는 화합물의 전형적 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/day일 것이다. 경구 단위 투여 형태 (예컨대, 정제 및 캡슐제)는 본 발명의 화합물 약 25 내지 약 1000 mg을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 복막내, 폐내 및 비내, 및 국부 치료를 위한 경우에는 병소내 투여를 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 것이다. 비경구 주입으로는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복막내 또는 피하 투여가 있다. 적당한 경구 투여 형태의 예는 무수 락토오스 약 90 내지 30 mg, 나트륨 크로스카멜로스 약 5 내지 40 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K30 약 5 내지 30 mg, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1 내지 10 mg과 함께 본 발명의 화합물 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg을 함유하는 정제이다. 분말 성분이 우선 함께 혼합된 후, PVP의 용액과 함께 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제제는 경우에 따라 긴장제 (예를 들어, 염화나트륨과 같은 염)를 첨가하여, 본 발명의 화합물, 예를 들어 5 내지 400 mg을 적당한 완충 용액 (예를 들어, 인산염 완충액)에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 용액은 전형적으로, 예를 들어 0.2 마이크로미터 여과기를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물질을 제거한다.
본 발명은 IAP 단백질의 억제제인 신규 화합물을 제공함으로써 포유동물에서 질환, 특히 암을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 수 있게 되었다.
본 발명은 하기 실시예를 언급함으로써 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 인지되어서는 안 된다. 본원에서 사용된 약어는 하기와 같다.
ACN: 아세토니트릴;
Chg: 시클로헥실글리신;
DCM: 디클로로메탄;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘;
DME: 1,2-디메톡시에탄;
DMF: 디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭시드;
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
EEDQ: 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린;
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석기;
HATU: O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBt: N-히드록시벤조트리아졸;
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
NBS: N-브로모숙신이미드;
TASF: 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트;
TEA: 트리에틸아민;
TFA: 트리플루오로아세테이트;
THF: 테트라히드로푸란.
실시예 1 6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-옥타히드로-티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009043888633-PAT00063
무수 DCM (30 mL) 중 N-(디페닐메틸렌) 글리신 t-부틸 에스테르 1 (3.0 g, 10.1 mmol) 및 키랄 촉매 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)-신코니듐 브로마이드 (613 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 수산화세슘 (17 g, 101 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 드라이아이스 아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 4-브로모-1-부텐을 적가하였다. 적가한 후, 반응물을 N2 하에 -48℃에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 에테르에 이어 H2O를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, H2O로 2회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 0 내지 10％ EtOAc의 구배로 용리한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2를 65％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00064
무수 MeOH (50 mL) 중 2 (1.52 g, 4.3 mmol)의 교반된 용액에 NaOAc (720 mg, 8.6 mmol) 및 NH2OHㆍHCl (540 mg, 7.6 mmol)을 첨가하였다. N2 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 0.1 N NaOH를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, DCM 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성물을, 0.05％ TEA를 첨가하고 DCM 중 0 내지 10％ MeOH로 용리한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 3을 70％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00065
무수 DCM (20 mL) 중 3 (610 mg, 3.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (550 ㎕, 3.9 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (550 ㎕, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 헥산 중 0 내지 30％ EtOAc의 구배로 용리한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 4를 66％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00066
THF (20 mL) 중 4 (577 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 N2 하에서 BH3ㆍTHF를 첨가하였다. 1시간 후, 3 N NaOH (300 ㎕, 0.9 mmol) 및 H2O2 (306 ㎕, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 후속적으로 H2O로 희석하고, 에틸 에테르로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 10 내지 45％ EtOAc의 구배로 용리한 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 5를 50％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00067
MeOH (2 mL) 중 5 (71 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 H2 1 atm 하에서 10％ 탄소 상 수산화팔라듐 (30 mg)을 첨가하였다. 반응은 30분 후에 완료되었다. 반응물을 셀라이트 (Celite) 상에서 여과하고, 농축시켜 6을 정량수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00068
ACN (2 mL) 중 6 (42 mg, 0.21 mmol)에 카르브에톡시프탈이미드 (50 mg, 0.23 mmol)를 DIPEA (40 ㎕, 0.23 mmol)와 함께 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (1 mL)를 첨가하고, 추가 10분 동안 교반하였다. ACN을 증발시키고, DCM 및 10％ 시트르산을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 3회 추출하고, DCM 일부분을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 7을 95％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00069
옥살릴 클로라이드 (561 ㎕, 6.60 mmol)를 DCM (35 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반한 후, DCM (2.5 mL) 중 디메틸술폭시드 (870 ㎕, 12.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (20 mL) 중 7 (1.05 g, 3.15 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (2.37 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰다. DCM 및 H2O를 첨가하고, 수성 층을 분리하고, DCM으로 2회 추출하였다. DCM 일부분을 합하고, Na2SO4를 통해 여과하고, 농축시켜 8을 95％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00070
L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (643 mg, 3.5 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (343 mg, 3.5 mmol)를 교반 중인 EtOH (13 mL)에 용해시키고, 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 화합물 8을 EtOH (13 mL)에 용해시키고, 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였으며, LCMS 결과 8이 2개의 부분입체이성질체적 생 성물로 전환되는 것이 확인되었다. 반응물을 여과하고, EtOH를 증발시키고, DCM에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 부분입체이성질체 9의 1:1 혼합물을 정량수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00071
부분입체이성질체를 1:1 TFA:DCM (10 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 결과 10으로의 전환이 완료되었다. 반응물을 농축시켜 10을 2개의 부분입체이성질체에 대해 95％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00072
THF (20 mL) 중 10 (675 mg, 1.67 mmol)의 교반된 용액에 EEDQ (619 mg, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 생성물을 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 층을 0.5 N HCl, 0.5％ NaHCO3, H2O, 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (H2O 중 10 내지 70％ ACN)를 통해 정제하여 2개의 부분입체이성질체 11을, 부분입체이성질체 1에 대해 20％ 수율 및 부분입체이성질체 2에 대해 18％ 수율로 수득하였다.
실시예 2 1-[2-시클로헥실-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112009043888633-PAT00073
무수 디클로로메탄 (300 ㎕) 중 Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (47.0 mg, 0.107 mmol) 및 피리딘 (26 ㎕, 0.32 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드의 용액 (54 ㎕, 2.0 M, 0.11 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 주변 온도에서 45분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (0.5 ml) 중 5-아미노-1-페닐피라졸 (15.9 mg, 0.100 mmol; TCI 어메리카 카탈로그 번호 A0174) 및 피리딘 (15.5 ㎕, 0.191 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하여 20 ml까지 희석하고, 0.2 N 수성 수산화나트륨 (20 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 60％ 에틸 아세테이트에 이어 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정 제하여 황색 오일을 수득하였다: m/z 581 (M+H+). 상기 오일을 디클로로메탄 중 5％ 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하고, 18시간 후에 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 오일 (29.3 mg, 2 단계에 걸쳐 57％ 수율)을 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다 (TFA 염, 9.6 mg, 15％ 수율): m/z 481 (M+H+), 503 (M+Na+).
실시예 3 4-페닐-[1,2,3]티아디아졸-5-일아민
Figure 112009043888633-PAT00074
2-브로모아세토페논을 DMF (3 vol)에 용해시키고, 칼륨 프탈이미드 (1.1 당량)를 첨가하였다. 초기에는 약간 발열되는 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 반응물을 DCM (약 3 vol)에 이어 0.1 N NaOH (약 3 vol; 1:1 aq/org)로 희석하고, 격렬하게 교반한 후, 추출하였다. 일부 고체 물질을 함유한 유기 층을 진공에서 농축시켜 생성된 고체를 디에틸 에테르 중에 슬러링하고, 흡입 여과에 의해 수집하여 (a)를 백색 결정질 고체로서 약 95％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00075
화합물 (a), 에틸 카르바제이트 (1.5 당량) 및 TsOH-H,O (0.1 당량)를 톨루엔 (5 vol) 중에서 합하고, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)을 사용하여 가열하여 물을 제거하였다. 상기 용액이 암적색으로 변하였고, TLC 결과 약 2시간 내에 완료되었다. 톨루엔의 대략 반 정도를 증류에 의해 제거하고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH (교반하는 데 필요한 최소 부피)에서 슬러링하고, 30분 동안 가열 환류시킨 후, 얼음 상에서 냉각시켜 두 이성질체 모두의 침전을 촉진시켰다. 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 (b)의 두 이성질체를 회-백색 고체로서 약 90％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00076
빙-냉각된 염화티오닐 (4 당량, 약 0.85 vol)에 (b)의 이성질체 혼합물을 일부분씩 나누어 (발열을 제어하기 위해) 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 염화티오닐을 진공에서 제거하고, DCM (1 vol)을 첨가하고, 반응물을 0.1 M NaOH (1 vol; 1:1 aq/org)와 함께 교반하였다. 현탁액을 추출하고, 유기물을 진공에서 농축시키고, 환류 중인 EtOAc (용이하게 교반하는 데 필요한 최소 부피) 중에 30분 동안 슬러링하고, 실온으로 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 수집하고, 최소량의 차가운 EtOAc로 세척하여 (c)를 회-백색 결정질 고체로서 약 80％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00077
EtOH (1 vol) 중 히드라진 히드레이트 (2.4 당량)의 용액을 EtOH (8 vol) 중 (c)의 환류 중인 용액에 적가하였다. 침전물이 대부분 즉시 형성되었고, TLC 결과 약 3시간 내에 반응이 완료되었다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성물에 의해 절단된 프탈이미드를 여과해 버리고, DCM으로 세척하였다. 결정 형성이 관찰될 때까지 EtOH/DCM 여과액을 진공에서 농축시켰다. 현탁액을 밤새 교반하고, 결정질/고체 혼합물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 색을 띠는 불순물이 제거될 때까지 차가운 EtOH로 세척하여 티아디아졸 아민 (d)을 회-백색 결정질 고체로서 약 75％ 수율로 수득하였다.
실시예 4 1-[2-시클로헥실-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 (4-페닐-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-아미드
Figure 112009043888633-PAT00078
Boc-L-Pro (2 당량), HOBt (1.9 당량), EDC-HCl (1.9 당량) 및 DIPEA (5 당량)를 DMF (10 내지 15 vol)에 용해시켰다. 이어서, 여기에 티아디아졸 아민 (d)을 첨가하였다. 초기에 약간 발열되는 반응물을 75℃로 가열하고, 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, DMF를 진공에서 부분적으로 제거하였다. EtOAc (10 내지 15 vol)로 희석한 후, 1 M HCl (2 x), NaHCO3 (1 x) 및 염수 (1 x) (1:1 aq/org)로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 생성된 고체를 환류 중인 MeCN (용이하게 교반하는 데 필요한 최소 부피) 중에 30분 동안 슬러링한 후, 실온으로 냉각시켰다. 흡입 여과하여, Boc-보호된 접합 생성물을 회-백색 결정질 고체로서 약 77％ 수율로 수득하였다. Boc-보호된 생성물을 4 M HCl/디옥산 (4 내지 5 당량 산) 및 MeCN (디옥산 용액에 대해 1 부피 당량)의 용액에 현탁시키고, LCMS 결과 탈보호가 완료될 때까지 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 고체를 환류 중인 MeCN (용이하게 교반하는 데 필요한 최소 부피)에 격렬하게 슬러링하고, 실온으로 냉각시키고, 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 케익으로부터 남은 색이 없어질 때까지 차가운 MeCN으로 세척하여 HCl 염 (e)을 회-백색 고체로서 대략 정량수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00079
HCl 염 (e)을 DMF (10 내지 15 vol) 및 DIPEA (5 당량)에 용해시켰다. 여기에 Boc-L-Chg (1.5 당량), HOBt (1.4 당량) 및 EDC-HCl (1.4 당량)을 첨가하였다. LCMS 결과 약 2시간 후에 커플링이 완료되었다. 반응물을 EtOAc (15 vol)로 희석하고, 1 M HCl (2 x), NaHCO3 (1 x) 및 염수 (1 x) (1:1 aq/org)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH/헥산 (20:80) (용이하게 교반하는 데 필요한 최소 부피) 중에 슬러링하고, 여과하여 Boc-보호된 접합 생성물을 솜털의 백색 고체로서 약 80％ 수율로 수득하였다. Boc-보호된 생성물을 4 M HCl/디옥산 (4 내지 5 당량 산) 및 MeCN (디옥산 용액에 대해 0.25 부피 당량)의 용액에 용해시키고, LCMS 결과 탈보호가 완료될 때까지 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 톨루엔 (탈보호 용액과 동일한 부피)으로 2회 농축 건조시켜 HCl 염 (f)을 백색 결정질 고체로서 대략 정량수율로 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00080
HCl 염 (f)을 DMF (10 내지 15 vol) 및 DIPEA (5 당량)에 용해시켰다. 여기에 Boc-L-N-메틸 Ala (1.5 당량), HOBt (1.4 당량) 및 EDC-HCl (1.4 당량)을 첨가하였다. LCMS 결과 커플링이 약 1시간 후에 완료되었다. 반응물을 EtOAc (15 vol)로 희석하고, 1 M HCl (2 x), NaHCO3 (1 x) 및 염수 (1 x) (1:1 aq/org)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 Boc-보호된 접합 생성물을 베이지색 발포성 고체로서 약 85％ 수율로 수득하였다. Boc-보호된 접합물을 4 M HCl/디옥산 (4 내지 5 당량 산) 및 MeCN (디옥산 용액에 대한 0.25 부피 당량)의 용액에 용해시키고, LCMS 결과 탈보호가 완료될 때까지 약 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 톨루엔 (탈보호 용액과 동일한 부피)으로 2회 농축 건조시키고, 생성된 고체를 MTBE/EtOAc (70:30) (용이하게 교반하는 데 필요한 최소 부피)의 용액 중에서 슬러링하고, 여과하고, 수집하여 조 생성물 (g)을 회-백색 자유-유동 고체로서 수득하였다. 조 HCl 염 (g)을 MeOH (4 최소 부피) 중에 현탁시키고, 65℃에서 교반하면서 용해시켰다. 온도를 대략 60℃에서 유지하면서 따뜻한 이소프로필 아세테이트 (6 내지 8 vol)를 2부분으로 나누어 첨가하고, 용액을 교반하면서 냉각되도록 두었다. 결정화가 신속하게 일어났으며, 현탁액을 실온에서 수 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, MeOH/iPrOAc (1:4, 2 vol)로 세척하고, 건조시켜 (f)로부터 최종 생성물을 백색/회-백색 결정질 고체로서 약 80％ 수율로 수득하였다.
실시예 5 2-[tert-부톡시카르보닐-(1H-피롤-2-일메틸)-아미노]-프로피온산
Figure 112009043888633-PAT00081
알라닌 에틸 에스테르 (5 g, 32.5 mmol), 피롤-2-카르복스알데히드 (3.1 g, 32.5 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.04 g, 32.5 mmol) 및 AcOH (1％)를 DMF 중에서 혼합하고, 밤새 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시키고, DMF를 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.1 N NaOH로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 생성물 2.5 g을 수득하였다. 생성된 에스테르 (2.5 g, 12.8 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.06 g, 14 mmol)를 NaHCO3과 함께 THF, H2O 중에서 혼합하고, 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 후, 혼합물을 농축시켜 Boc-보호된 에스테르 3.3 g을 수득하였다. Boc-보호된 에스테르 (1.67 g, 5.6 mol), 수산화리튬 모 노히드레이트 (284 mg, 6.77 mmol)를 0℃의 THF 및 H2O 중에서 혼합하였다. THF를 진공시키고, 용액을 희석한 H2SO4로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 증발시켰다.
실시예 6 테트라히드로피라닐글리신
테트라히드로피라닐글리신을 노바바이오켐 (NovaBiochem)으로부터 구입하거나, 또는 문헌 [Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.; Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310]에 따라 합성하였다.
실시예 7 피페리디닐글리신
피페리디닐글리신을 문헌 [Shieh, W-C.; Xue, S.; Reel, N.; Wu, R.; Fitt, J.; Repic, O. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425]에 따라 합성하였다.
실시예 8 4,4-디플루오로시클로헥실글리신
4,4-디플루오로시클로헥실글리신을 제US 2003/0216325호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9 Boc (S)-2-아미노-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트산
Figure 112009043888633-PAT00082
쉐이 (Sheih)의 절차 (문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425])에 따라, 케톤 a (8.4 g) 및 EtOAc (30 mL)의 용액을 N-Cbz-포스포노글리신 메틸 에스테르 b, TMG (4.5 mL) 및 EtOAc (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 48시간 동안 유지한 후, 1 N HCl (3 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 크로마토그래피에 의해 정제한 후, EtOAc/헥산으로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하여 생성물 c를 5.2 g 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00083
쉐이의 절차 (문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425])에 따라, 에네아미드 (eneamide) c (5.0 g), (S,S)-Me-BPE-Rh(I) (1.5 g, 스트렘 케미컬 (Strem Chemicals; Newburyport, MA)) 및 MeOH (100 mL)의 용액을 H2 70 psi 하에서 48시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, SiO2를 통해 추가 EtOAc로 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물 d를 무색 고체로서 4.0 g 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00084
Cbz-카르바메이트 d (4.0 g), Boc2O (2.9 g), 20％ Pd(OH)2ㆍC (1.0 g) 및 MeOH (30 mL)의 혼합물을 H2 대기 하에서 6시간 동안 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 MeOH로 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물 e를 4.5 g 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00085
상기로부터의 잔류물 e를 H2O (10 mL), AcOH (30 mL), THF (5 mL) 및 디클로로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 유지하였다. 물 (5 mL)을 상기 용액에 첨가하고, HPLC-MS로 모니터링한 결과 가수분해가 완료될 때까지 유지하였다. 기체 발생이 정지할 때까지 고체 Na2CO3을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, 10％ EtOAc/DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 f를 2.9 g 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00086
케톤 f (1.5 g)와 MeOH (50 ml)의 혼합물을 NaBH4 (290 mg)로 0℃에서 20분 동안 처리하였다. 혼합물에 10％ 수성 시트르산을 넣어 pH 약 1로 산성화시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 20％ EtOAc/DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 g (1.17 g) 및 생성물 h (0.23 g)을 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00087
에스테르 g (1.17 g), LiOHㆍH2O (160 mg), THF (3 mL) 및 물 (4.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 산 i (525 mg)를 수득하였다.
실시예 10 화합물 29
Figure 112009043888633-PAT00088
DMF 10 ml 중 아민 a (1.56 mmol), 2-브로모프로피온산 (0.72 g, 4.68 mmol), BOP (2.1 g, 4.68 mmol) 및 DIPEA (1.6 ml, 9.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과 반응이 완료되었다. EtOAc 100 ml를 반응물에 첨가하고, 유기 층을 포화 NaHCO3에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 50％ EtOAc/헥산을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 b를 수득하였다.
화합물 b (0.832 g, 1.5 mmol)를 DMF 3 ml 중 에탄올아민 (200 ㎕, 2.73 mmol)으로 처리하고, 완료시키기 위해 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 두 부분입체이성질체 c (53 mg) 및 d (화합물 29) (150 mg)를 수득하였다.
실시예 11 N-Boc-N-시클로프로필메틸-L-알라닌
Figure 112009043888633-PAT00089
L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 a (5 g, 35.8 mmol) 및 시클로프로판카르복스알데히드 b (2.67 ml, 35.8 mmol)를 THF w/1％ AcOH 50 ml 중에 현탁시켰다. CH3OH 5 ml를 첨가하자 흐린 용액이 투명해졌다. NaCNBH4 (2.25 g, 35.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1 N 수성 NaOH를 첨가함으로써 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을, 30％ EtOAc/헥산 (닌히드린에 의해 착색됨)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 c (1 g, 18％)를 수득하였다.
화합물 c (1 g, 6.37 mmol) 및 디-t-boc디카르보네이트 (2.1 g, 9.55 mmol)를 THF (20 ml) 및 H2O (20 ml) 중에서 희석하고, NaHCO3 (1.3 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 완료시키기 위해 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N NaOH, 포화 NH4Cl에 이어 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. Boc-보호된 화합물 d (1.39 g, 5.40 mmol)를 THF (20 ml) 및 H2O (20 ml) 중 LiOHㆍH2O (1.14 g, 27 mmol)와 함께 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 제거하고, 수성 층에 10％ 시트르산을 첨가함으로써 pH 4로 조정한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0％ 내지 50％ 아세토니트릴/H2O로 용리한 역상 C-18 컬럼에 의해 정제하여 순수한 화합물 e를 백색 고체로서 수득하였다 (794 mg).
실시예 12 산 플루오라이드 커플링 절차
Figure 112009043888633-PAT00090
무수 디클로로메탄 (23 ml) 중 Boc-MeAla-Chg-Pro-OH (2.3 mmol) 및 피리딘 (6.9 μmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 불화시안 (2.3 mmol)을 30초에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 주변 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 100 ml)하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공에서 농축시켜 펩티드 산 플루오라이드를 투명한 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
디클로로메탄 (2.5 ml) 중 조 산 플루오라이드 (0.50 mmol) 및 피리딘 (1.5 mmol)의 용액을 고체 아민 (0.50 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도 또는 50℃ (밀봉된 용기)에서 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 펩티드 아미드를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 13 1-페닐-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00091
1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 TCI 어메리카 (카탈로그 번호 A0174)로부터 상업적으로 입수하였다.
실시예 14 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00092
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 TCI 어메리카 (카탈로그 번호 A1311)로부터 상업적으로 입수하였다.
실시예 15 5-페닐티아졸-2,4-디아민
Figure 112009043888633-PAT00093
5-페닐티아졸-2,4-디아민을 아크로스 오가닉스 (Acros Organics; 카탈로그 번호 11234-0010)로부터 상업적으로 입수하였다.
실시예 16 5-(트리플루오로메틸)-4-페닐티오펜-3-아민
Figure 112009043888633-PAT00094
5-(트리플루오로메틸)-4-페닐티오펜-3-아민을 아크로스 오가닉스 (카탈로그 번호 SEW03133DA)부터 상업적으로 입수하였다.
실시예 17 4-페닐-1H-피라졸-3-아민
Figure 112009043888633-PAT00095
4-페닐-1H-피라졸-3-아민을 문헌 [E. L. Anderson et al.; J. Med. Chem., 1964, 7, 259-268]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 18 5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-3-아민
Figure 112009043888633-PAT00096
5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-3-아민을 문헌 [E. L. Anderson et al.; J. Med. Chem., 1964, 7, 259-268]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 19 3-페닐-3H-1,2,3-트리아졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00097
3-페닐-3H-1,2,3-트리아졸-4-아민을 문헌 [K. M. Baines, T. W. Rourke, K. Vaughan; J. Org. Chem., 1981, 46, 856-859]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 20 4-페닐이속사졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00098
4-페닐이속사졸-5-아민을 문헌 [H. Peeters, W. Vogt; EP 43024]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 21 3-페닐-1H-피라졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00099
3-페닐-1H-피라졸-4-아민을 문헌 [C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy; Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 22 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00100
1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-아민을 문헌 [C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy; Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 23 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00101
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-아민을 문헌 [C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy; Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 24 3-메틸-4-페닐이속사졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00102
3-메틸-4-페닐이속사졸-5-아민을 에이치. 피터스 (H. Peeters), 더블유. 보그트 (W. Vogt)의 제EP 43024호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 25 1-페닐-1H-테트라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00103
1-페닐-1H-테트라졸-5-아민을 문헌 [R. A. Batey, D. A. Powell; Org. Lett., 2000, 2, 3237-3240]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 26 4-페닐-1,2,5-옥사디아졸-3-아민
Figure 112009043888633-PAT00104
4-페닐-1,2,5-옥사디아졸-3-아민을 문헌 [R. Lakhan, O. P. Singh; Ind. J. Chem., 1987, 26B, 690-692]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 27 1-아미노-5-페닐-1H-테트라졸
Figure 112009043888633-PAT00105
1-아미노-5-페닐-1H-테트라졸을 문헌 [T. L. Gilchrist, G. E. Gymer, C. W. Rees; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1747-1750]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 28 4-아미노-3-페닐-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112009043888633-PAT00106
4-아미노-3-페닐-4H-1,2,4-트리아졸을 문헌 [A. A. Ikizler, N. Yildirim; J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 377-380]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 29 3-페닐티오펜-2-아민
Figure 112009043888633-PAT00107
3-페닐티오펜-2-아민을 와이. 요시까와 (Y. Yoshikawa) 등의 제EP 737682호 (제US 5747518호)에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 30 2-페닐티오펜-3-아민
Figure 112009043888633-PAT00108
2-페닐티오펜-3-아민을 와이. 요시까와 등의 제EP 737682호 (제US 5747518호)에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 31 4-페닐티오펜-3-아민
Figure 112009043888633-PAT00109
4-페닐티오펜-3-아민을 문헌 [G. Kirsch, D. Cagniant, P. Cagniant; J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 443-445]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 32 5-아미노-4-페닐티아졸-2-티올
Figure 112009043888633-PAT00110
5-아미노-4-페닐티아졸-2-티올을 문헌 [A. H. Cook, I. Heilbron, A. L. Levy; J. Chem. Soc., 1947, 1598-1609]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 33 2-(메틸티오)-4-페닐티아졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00111
2-(메틸티오)-4-페닐티아졸-5-아민을 문헌 [A. H. Cook, I. Heilbron, A. L. Levy; J. Chem. Soc., 1947, 1598-1609]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 34 5-아미노-2-(메틸술피닐)-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00112
아세트산 (3.0 ml) 중의 5-아미노-2-(메틸술파닐)-4-페닐티아졸 (305 mg, 1.37 mmol)에 수성 과산화수소 (660 ㎕, 30％ wt, 6.9 mmol)를 주변 온도에서 적가하였다. 4시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml) 및 물 (60 ml)로 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 5-아미노-2-(메틸술피닐)-4-페닐티아졸 (285 mg, 87％)을 수득하였다.
실시예 35 5-아미노-2-(메틸술포닐)-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00113
0℃로 냉각시키면서, 디클로로메탄 (5.0 ml) 중 5-아미노-2-(메틸술파닐)-4-페닐티아졸 (302 mg, 1.36 mmol)에 3-클로로퍼벤조산 (638 mg, 77％ wt, 2.9 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3.0 ml)으로 희석하고, 5분 후 주변 온도로 가온되도록 두었다. 3시간 후, 추가량의 3-클로로퍼벤조산 (305 mg, 77％ wt, 1.4 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 티오황산나트륨 (2 ml, 1.0 M)으로 처리하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 암갈색 발포체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 5-아미노-2-(메틸술포닐)-4-페닐티아졸을 수득하였다 (90 mg, 26％).
실시예 36 5-아미노-2-(아미노술포닐)-4-페닐티아졸 및 5-아미노-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00114
아세트산 (20 ml) 중의 5-아미노-2-머캅토-4-페닐티아졸 (1.01 g, 4.83 mmol) 및 프탈산 무수물 (716 mg, 4.84 mmol)을 100℃에서 64시간 동안 가열하고, 냉각되도록 두었다. 혼합물을 차가운 물 (150 ml)로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다 (1.46 g, 90％). 프탈이미드가 소량의 디술피드로 오염되었으나, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00115
아세트산 (4.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 2-머캅토-4-페닐-5-프탈이미도-티아졸 (203 mg, 600 μmol)을 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (243 mg, 1.82 mmol)로 한번에 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 1시간 동안 주변 온도로 가온되도록 둔 후, 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출 (2 × 25 ml)하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-(클로로술포닐)-4-페닐-5-프탈이미도-티아졸 (주요 성분)과 4-페닐-5-프탈이미도-티아졸 (약 2:1)의 혼합물 (231 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00116
디클로로메탄 (10 ml) 중 술포닐 클로라이드와 4-페닐-5-프탈이미도-티아졸 (231 mg)의 조 혼합물을 메탄올 중 암모니아 (900 ㎕, 2.0 M)로 주변 온도에서 적가하여 처리하였다. 10분 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 에탄올성 히드라진 (660 ㎕, 1.0 M, 660 μmol)으로 처리하고, 가열 환류시켰다. 1.5시간 후, 에탄올성 히드라진 추가 부분을 첨가하고 (660 ㎕, 1.0 M, 660 μmol), 15시간 동안 지속적으로 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 5-아미노-2-(아미노술포닐)-4-페닐티아졸 (56 mg, 세 단계에 대해 36％) 및 5-아미노-4-페닐티아졸 (17 mg, 세 단계에 대해 16％)을 수득하였다.
실시예 37 5-아미노-2-(tert-부틸술파닐)-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00117
약 20℃로 냉각시키면서, 물 (1.0 ml) 및 tert-부탄올 (82 mg, 1.1 mmol) 중 5-아미노-2-머캅토-4-페닐티아졸 (210 mg, 1.01 mmol)의 현탁액에 진한 황산 (3.0 ml)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 주변 온도에서 추가 부분의 물 중 tert-부탄올 (300 ㎕, 1.0 M, 300 μmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 과량의 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 120 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 5-아미 노-2-(tert-부틸술파닐)-4-페닐티아졸을 수득하였다 (220 mg, 82％).
실시예 38 5-아미노-2-(tert-부틸술피닐)-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00118
아세트산 (5.0 ml) 중의 5-아미노-2-(tert-부틸술파닐)-4-페닐티아졸 (102 mg, 385 μmol)에 수성 과산화수소 (218 ㎕, 30％ wt, 1.9 mmol)를 주변 온도에서 적가하였다. 5시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 실질적으로 순수한 5-아미노-2-(tert-부틸술피닐)-4-페닐티아졸 (110 mg, 정량수율)을 수득하였다.
실시예 39 5-아미노-4-페닐-2-(트리플루오로메틸술파닐)티아졸
Figure 112009043888633-PAT00119
아세트산 (5.0 ml) 중 5-아미노-2-머캅토-4-페닐티아졸 (503 mg, 2.41 mmol)의 현탁액을 주변 온도에서 14시간 동안 헥산-2,5-디온 (290 ㎕, 2.47 mmol)으로 처리한 후, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물은 환류 온도에서 균질해졌고, 냉각시키자 침전물이 축적되었으며, 이를 여과에 의해 회수하고, 아세트산으로 세척 (3 × 1.0 ml)하고, 진공에서 건조시켜 순수한 피롤리디노-티아졸 (624 mg, 90％)을 밝은 황색 미세결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00120
DMF (2.0 ml) 중 머캅토-티아졸 (201 mg, 701 μmol) 및 탄산칼륨 (291 mg, 2.11 mmol)의 용액을 트리플루오로메틸 요오다이드로 5분 동안 버블링시킴으로써 포화시키고, 용기를 밀봉하고, 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 트리플루오로메틸 요오다이드로 다시 포화시키고, 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 트리플루오로메틸 요오다이드로 한번 더 포화시키고, 다시 100℃로 가열하고 (총 24시간), 냉각되도록 두었다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 (트리플루오로메틸술파닐)-티아졸 (72 mg, 29％)을 무색 결정질 필름으로서 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00121
에탄올 (5.0 ml) 중 티아졸 (72 mg) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (71 mg, 1.0 mmol)의 현탁액을 17시간 동안 가열 환류시키고, 아세트산 (3 ml)으로 희석하고, 추가 2시간 동안 환류시키고, 약 3 ml로 농축시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 히드록실아민 (1.0 ml, 50％ wt)으로 처리하고, 42시간 동안 다시 환류시켰다. 혼합물을 물 (50 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml)으로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 5-아미노-4-페닐-2-(트리플루오로메틸술파닐)티아졸 (12.5 mg, 22％)을 수득하였다.
실시예 40 5-아미노-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)티아졸
Figure 112009043888633-PAT00122
메탄올 (50 ml) 중 α-아미노페닐아세트아미드 (2.00 g, 13.3 mmol)를 0℃에서 에틸 트리플루오로아세테이트 (3.2 ml, 27 mmol)로 30분 동안 처리하고, 18시간 동안 주변 온도로 가온되도록 두었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 메탄올로 균질하게 하고, 상부를 다시 농축시켜 순수한 트리플루오로아세트아미드 (3.27 g, 정량수율)를 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00123
트리플루오로아세트아미드 (881 mg, 3.58 mmol) 및 라웨슨 시약 (Lawesson's reagent) (1.45 g, 3.59 mmol)을 무수 피리딘 (7.2 ml)으로 함께 처리하고, 혼합물을 100℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 클로로포름으로 3회 추출 (총 120 ml)하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 10분의 1 부피를 함유한 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공에서 농축시켜 적갈색 오일 (829 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 수성 수산화나트륨 (25 ml, 1.0 N)으로 15분 동안 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 수성 수산화나트륨 (25 ml, 1.0 N) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 5-아미노-4-페닐-2-(트리플루오로메틸)티아졸 (65 mg, 7.5％)을 수득하였다.
실시예 41 3-아미노-4-페닐-1,2,5-티아디아졸
Figure 112009043888633-PAT00124
DMF (30 ml) 중 일염화황 (24.0 g, 178 mmol)의 용액에 0℃에서 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드 (10.0 g, 59.3 mmol)를 일부분씩 나누어 20분에 걸쳐 첨가하였다. 40분 후, 혼합물을 20분 동안 주변 온도로 가온되도록 두고, DMF (20 ml)로 희석하고, 추가 20시간 동안 교반한 후, 빙수에 부었다. 상기 혼합 물을 에테르 (200 ml)로 추출하고, 여과하고, 에테르로 2회 더 추출 (2 × 50 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-클로로-4-페닐-1,2,5-티아디아졸을 변하기 쉬운 오렌지색 오일로서 수득하였다 (10.1 g, 87％). 이 오일 (9.35 g)을 감압 하에 단거리 증류 (Short-path distillation)시켜 투명한 무색 오일 (7.75 g, 83％)을 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화시켰다.
Figure 112009043888633-PAT00125
THF (32 ml) 중 3-클로로-4-페닐-1,2,5-티아디아졸 (3.19 g, 16.2 mmol)을 0℃에서 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (17.0 ml, 1.0 M, 17.0 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 10분 후, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 주변 온도로 가온되도록 두고, 1 N 염산으로 처리하고, 에테르로 3회 추출 (총 300 ml)하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.5 ml)을 15시간 동안 가열 환류시키고, 다시 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 3-아미노-4-페닐-1,2,5-티아디아졸 (1.96 g, 68％)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 42 5-아미노-2-메틸-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00126
에탄올 (20 ml) 중 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드 (3.37 g, 20.0 mmol) 및 황 분말 (641 mg, 20.0 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 (4.18 ml, 30.0 mmol)에 이어 아세트알데히드 (2.3 ml, 41 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 60 내지 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (20 ml) 및 염산 (20 ml, 1 N)으로 15시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출 (총 300 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 5-아미노-2-메틸-4-페닐티아졸 (1.31 g, 34％)을 수득하였으며, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켰다.
실시예 43 5-아미노-2-메틸-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00127
에탄올 (10 ml) 중 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드 (1.69 g, 10.0 mmol), 황 분말 (321 mg, 10.0 mmol) 및 4-피리딘카르복스알데히드 (1.91 ml, 20.0 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (2.09 ml, 15.0 mmol)으로 처리하고, 상기 혼합물을 50℃에서 80분 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에탄올 (5 ml)로 희석하고, 수성 히드록실아민 (700 ㎕, 50％ wt, 11 mmol)으로 주변 온도에서 15시간 동안 처리하고, 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 분리된 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 암갈색 오일성 발포체 (3.23 g)를 수득하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 5-아미노-2-(4-피리딜)-4-페닐티아졸 (1.41 g, 56％)을 수득하였다.
실시예 44 2,4-디페닐티아졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00128
2,4-디페닐티아졸-5-아민을 문헌 [K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain; J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 45 4-페닐-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00129
4-페닐-2-(피리딘-2-일)티아졸-5-아민을 문헌 [K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain; J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 46 4-페닐-2-(피리딘-3-일)티아졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00130
4-페닐-2-(피리딘-3-일)티아졸-5-아민을 문헌 [K. Gewald, H. Schonfelder, U. Hain; J. Prakt. Chem., 1974, 361, 299-303]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 47 5-아미노-2-(Fmoc-아미노)-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00131
DCM 중 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드 (3.19 g, 18.9 mmol) 및 Fmoc-이소티오시아네이트 (5.31 g, 18.9 mmol)의 현탁액을 에틸디이소프로필아민 (3.62 ml, 20.8 mmol)으로 0℃에서 1시간 동안 처리한 후, 주변 온도에서 3시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 5-아미노-2-(Fmoc-아미노)-4-페닐티아졸 (3.75 g, 48％)을 수득하였다.
실시예 48 N-(5-아미노-4-페닐티아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112009043888633-PAT00132
N-(5-아미노-4-페닐티아졸-2-일)아세트아미드를 실시예 47에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 49 N-(5-아미노-4-페닐티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure 112009043888633-PAT00133
N-(5-아미노-4-페닐티아졸-2-일)벤즈아미드를 실시예 47에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 50 에틸 5-아미노-4-페닐티아졸-2-일카르바메이트
Figure 112009043888633-PAT00134
에틸 5-아미노-4-페닐티아졸-2-일카르바메이트를 실시예 47에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 51 N-(5-아미노-4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112009043888633-PAT00135
N-(5-아미노-4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드를 실시예 47에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 52 (9H-플루오렌-9-일)메틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일카르바메이트
Figure 112009043888633-PAT00136
(9H-플루오렌-9-일)메틸 5-아미노-4-(2-클로로페닐)티아졸-2-일카르바메이트를 실시예 47에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 53 5-아미노-2-(1-이미다졸릴)-4-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00137
DCM (100 ml) 중 α-아미노페닐아세토니트릴 히드로클로라이드 (5.01 g, 29.7 mmol) 및 티오카르보닐 디이미다졸 (5.30 g, 29.7 mmol)의 현탁액을 에틸디이소프로필아민 (5.69 ml, 32.7 mmol)으로 0℃에서 15분 동안 처리한 후, 주변 온도 에서 3시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml) 및 물 (150 ml)에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 300 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 암갈색 오일 (8.18 g)을 수득하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 5-아미노-2-(1-이미다졸릴)-4-페닐티아졸 (2.47 g, 34％)을 수득하였다.
실시예 54 2,5-디아미노-4-페닐티아졸의 MeAla-Chg-Pro 펩티드 아미드
Figure 112009043888633-PAT00138
5-아미노-2-(Fmoc-아미노)-4-페닐티아졸 (250 mg, 605 μmol)을 디클로로메탄 (2.0 ml) 중 산 플루오라이드 (730 μmol; 상기 기술된 바와 같이 유도된 형태 Boc-MeAla-Chg-Pro-OH) 및 피리딘 (147 ㎕, 1.82 mmol)으로 주변 온도에서 6일 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 펩티드 아미드를 황색 오일로서 수득하였으며 (525 mg), 이를 추가 정제 없이 후속적으로 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00139
DMF 중 조 펩티드 아미드 (9.0 ml)를 피페리딘 (1.0 ml)으로 주변 온도에서 20분 동안 처리한 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 2,5-디아미노-4-페닐티아졸 펩티드 아미드 (228 mg, 두 단계에 대해 61％)를 수득하였다.
Figure 112009043888633-PAT00140
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 조 펩티드 아미드 (48 mg, 78 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2.0 ml)으로 주변 온도에서 30분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜, 디클로로메탄으로 균질화시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 완전히 탈보호된 펩티드 아미드 트리플루오로아세트산염 (42 mg, 73％)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 55 2,5-디아미노-4-(3-클로로페닐)티아졸의 MeAla-Chg-Pro 펩티드 아미드
Figure 112009043888633-PAT00141
2,5-디아미노-4-(3-클로로페닐)티아졸의 MeAla-Chg-Pro 펩티드 아미드를 실시예 55에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 56 5-아미노-2-(피발로일아미노)-4-페닐티아졸의 MeAla-Chg-Pro 아미드
Figure 112009043888633-PAT00142
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 Boc-펩티드 아미노-티아졸 (48 mg, 78 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (140 ㎕, 0.80 mmol)을 피발로일 클로라이드 (50 ㎕, 0.40 mmol)로 주변 온도에서 3시간 동안 처리한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출 (총 60 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 오일을 디클로로메탄 (5.0 ml) 중 트리플루오로아세트산 (5.0 ml)으로 주변 온도에서 20분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 균질화시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 수성 아세트산 (50％)에 용해시켜 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 순수한 펩티드 아미드 트리플루오로아세트산염 (38 mg, 두 단계에 대해 68％)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 57 5-아미노-2-(피발로일아미노)-4-페닐티아졸의 MeAla-Chg-Pro 아미드
Figure 112009043888633-PAT00143
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 Boc-펩티드 아미노-티아졸 (38 mg, 62 μmol) 및 에틸디이소프로필아민 (107 ㎕, 0.61 mmol)을 메탄술포닐 클로라이드 (24 ㎕, 0.31 mmol)로 주변 온도에서 20분 동안 처리한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 오일을 디클로로메탄 (4 ml) 중 트리플루오로아세트산 (4 ml)으로 주변 온도에서 20분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 균질화시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 수성 아세트산 (50％)에 용해시켜 정제용 역상 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 순수한 펩티드 아미드 트리플루오로아세트산염 (11 mg, 두 단계에 대해 23％)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 57 2-(아세틸아미노)-4-아미노-5-페닐티아졸
Figure 112009043888633-PAT00144
에탄올 (10 ml) 중 α-브로모페닐아세토니트릴 (1.08 g, 5.48 mmol)을 N-아세틸티오우레아 (649 mg, 5.49 mmol)로 주변 온도에서 4시간 동안 처리한 후, 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 2-(아세틸아미노)-4-아미노-5-페닐티아졸 (295 mg, 23％)을 수득하였다.
실시예 58 2,5-디페닐티아졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00145
2,5-디페닐티아졸-4-아민을 실시예 57에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 59 5-페닐-2-(피라진-2-일)티아졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00146
5-페닐-2-(피라진-2-일)티아졸-4-아민을 실시예 57에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 60 5-아미노-1-(3'-니트로페닐)피라졸
Figure 112009043888633-PAT00147
3-니트로페닐히드라진 히드로클로라이드 (7.03 g, 36.3 mmol), 디이소프로필에틸아민 (9.5 ml, 54.5 mmol) 및 에탄올 (60 ml)을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에톡시메틸렌말로노니트릴 (4.52 g, 36.3 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 부서질 때까지 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 고체를 여과하여 고리화된 생성물 6.54 g을 수득하였다 (78％ 수율).
Figure 112009043888633-PAT00148
5-아미노-1-(3'-니트로페닐)-4-시아노피라졸 (559 mg, 2.44 mmol) 및 인산 (86％, 6 ml)을 170℃에서 15시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키 고, 수산화암모늄으로 중화시켰다. 유기물을 디에틸 에테르로 3회 추출 (총 40 ml)하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 5-아미노-1-(3'-니트로페닐)-피라졸을 황색 분말로서 수득하였다 (398 mg, 80％ 수율).
실시예 61 1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민
1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 62 1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00150
1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 63 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00151
1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 64 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00152
1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 65 1-(3-트리클로로메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00153
1-(3-트리클로로메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 66 1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00154
1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 67 1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00155
1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민을 단리한 후, 실시예 60의 5-아미노-4- 시아노-1-(3'-메톡시페닐)피라졸을 탈시안화시켰다.
실시예 67 1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00156
1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-5-아민을 실시예 60에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 68 4-아미노-5-페닐-1,2,3-티아디아졸
Figure 112009043888633-PAT00157
페닐피루브산 (25 g, 149 mmol) 및 에틸 카르바제이트 (16 g, 149 mmol)를 벤젠 (225 ml) 중에 2시간 동안 환류시키고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 따뜻한 디클로로메탄 최소량에 용해시키자 주변 온도로 냉각되면서 히드라존을 황색 침전물로서 수득하였으며, 이를 여과에 의해 단리하였고 (30.4 g, 81％), 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00158
디에틸 에테르 (180 ml) 중 디아잘드 (N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드; 18.6 g, 86.9 mmol)의 용액을 물 (37 ml) 및 2-(2-에톡시에톡시)-에탄올 (37 ml) 중 수산화칼륨 (18.2 g, 325 mmol)의 용액에 65℃에서 45분에 걸쳐 적가함으로 써 디아조메탄을 생성하였다. 증류시켜 디아조메탄의 에테르성 용액을 생성하였으며, 이를 메탄올 (150 ml) 중 히드라존 (10.9 g, 43.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 직접 첨가하였다. 증류액이 투명해질 때까지 시스템을 과량의 디에틸 에테르로 세정하고, 상기 혼합물을 아세트산 (1 ml)으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 중탄산나트륨 (200 ml)으로 분배하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공에서 농축시켜 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (10.2 g, 89％).
Figure 112009043888633-PAT00159
히드라존-메틸 에스테르 (10.2 g, 38.6 mmol)를 염화티오닐 (25 ml, 343 mmol)로 주변 온도에서 24시간 동안 처리하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헥산으로부터 결정화시켜 티아디아졸-메틸 에스테르를 수득하였다 (4.81 g, 56％).
Figure 112009043888633-PAT00160
티아디아졸-메틸 에스테르 (2.79 g, 12.7 mmol)를 메탄올 (50 ml) 중 히드라진 히드레이트 (1.09 ml, 93.9 mmol)로 주변 온도에서 24시간 동안 처리하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜 티아디아졸-히드라지드를 수득하였다 (3.99 g, 83％).
Figure 112009043888633-PAT00161
물 (40 ml) 및 진한 염산 (1.8 ml, 21.9 mmol) 중 티아디아졸-히드라지드 (3.99 g, 18.1 mmol)를 물 (15 ml) 중 아질산나트륨 (1.52 g, 21.3 mmol)의 용액으로 0℃에서 2시간 동안 적가하여 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하여 티아디아졸-산 아지드를 회-백색 고체로서 수득하였다 (3.95 g, 94％).
Figure 112009043888633-PAT00162
문헌 [K. Masuda et al.; Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 1743-1747]에 기술된 절차에 따라, 티아디아졸-산 아지드 (3.95 g, 17.1 mmol)를 에탄올 (40 ml) 중에서 45분 동안 환류 온도에 두고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 벤젠으로부터 결정화시켜 에틸 카르바메이트를 수득하였다 (3.37 g, 74％).
Figure 112009043888633-PAT00163
에틸 카르바메이트 (399 mg, 1.60 mmol) 및 아세트산 중 브롬화수소 (3 ml, 30％ wt)를 밀봉된 용기 중에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml) 및 물 (15 ml)로 분배하고, 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 4-아미노-5-페닐-1,2,3-티아디아졸을 수득하였다 (136 mg, 49％).
실시예 69 4-아미노-5-페닐이속사졸
Figure 112009043888633-PAT00164
5-페닐-4-이속사졸카르복실산 (460 mg, 2.36 mmol) 및 염화티오닐 (1.71 ml, 23.6 mmol)을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00165
아세톤 중 조 산 클로라이드 (7 ml)를 물 (2 ml) 중 나트륨 아지드 (165 mg, 2.62 mmol)의 용액으로 0℃에서 1.5시간 동안 처리하고, 주변 온도로 가온되도록 두고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시키고, 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00166
산 아지드 (409 mg, 1.91 mmol)를 메탄올 중에서 6시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00167
메틸 카르바메이트 (378 mg, 1.73 mmol)를 브롬화수소산 (13 ml, 48％ wt, 115 mmol)으로 처리하고, 아세트산 (2 ml)으로 균질화시키고, 65℃에서 48시간 동안 가열시키고, 냉각되도록 두었다. 상기 혼합물을 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출 (2 × 125 ml)하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-아미노-5-페닐이속사졸을 백색 고체로서 수득하였다 (193 mg, 70％).
실시예 70 5-알킬-2-아미노-3-페닐티오펜의 합성
Figure 112009043888633-PAT00168
벤질 시아나이드 (2.33 ml, 20 mmol)를 메탄올 (4 ml) 중 버케이드 염기 (Verkade's base) (2,8,9-트리메틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸; 441 mg, 2.0 mmol) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (2.64 ml, 200 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 밀봉된 용기에서 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켜 불포화 니트릴을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00169
에탄올 (2 ml) 중 니트릴 (10.0 mmol), 탄산칼륨 (2.34 g, 23.4 mmol) 및 황 분말 (330 mg, 10.3 mmol)을 밀봉된 용기 중에서 160℃에서 24시간 동안 가열하였 다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합한 유기물을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 5-아미노-2-tert-부틸-4-페닐티아졸을 수득하였다 (75％).
실시예 71 5-메틸-3-페닐티오펜-2-아민
Figure 112009043888633-PAT00170
5-메틸-3-페닐티오펜-2-아민을 실시예 70에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 72 5-이소프로필-3-페닐티오펜-2-아민
Figure 112009043888633-PAT00171
5-이소프로필-3-페닐티오펜-2-아민을 실시예 70에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 73 2-아미노-5-클로로-3-페닐티오펜
Figure 112009043888633-PAT00172
THF (7 ml) 중 2-아미노-3-페닐-티오펜 (12.0 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.97 g, 13.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.15 ml, 18.1 mmol)으로 주변 온도에서 60시간 동안 처리하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 2-(N-Boc-아미노)-3-페닐-티오펜을 수득하였다 (1.98 g, 59％).
Figure 112009043888633-PAT00173
디클로로메탄 (4 ml) 중 2-(N-Boc-아미노)-3-페닐-티오펜 (89 mg, 0.32 mmol)에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (48 mg, 0.36 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 주변 온도로 가온되도록 두었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 2-(N-Boc-아미노)-5-클로로-3-페닐-티오펜을 수득하였다 (66 mg, 66％).
Figure 112009043888633-PAT00174
2-(N-Boc-아미노)-5-클로로-3-페닐-티오펜 (66 mg, 0.21 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 중 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 주변 온도에서 1시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 DMF (1 ml)로 희석하고, 더욱 휘발성인 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 2-아미노-5-클로로-3-페닐티오펜의 DMF 용액을 후속적 커플링 단계에서 정제 없이 사용하였다.
실시예 74 1-메틸-4-(메틸아미노)-3-페닐피라졸
Figure 112009043888633-PAT00175
THF (10 ml) 및 물 (3 ml) 중 1-메틸-4-아미노-3-페닐피라졸 (572 mg, 3.30 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (799 mg, 3.66 mmol)에 포화 수성 중탄산나트륨 (3 ml, 1.2 M, 3.6 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 7시간 동안 교반한 후, 수성 시트르산 (0.5 M)에 붓고, 에테르로 3회 추출 (총 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 카르바메이트를 갈색 오일로서 수득하였으며 (920 mg), 이를 후속적으로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00176
무기 오일 중 수소화나트륨의 현탁액 (327 mg, 60％ wt, 8.18 mmol)을 THF로 세척 (2 × 5 ml)하고, THF (3.0 ml) 중에 0℃에서 현탁시켰다. 여기에 THF (5.0 ml) 중 피라졸 (744 mg, 2.72 mmol)을 적가하고, 15분 후에 메틸 요오다이드 (187 ㎕, 3.00 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 추가 30분 후, 혼합물을 18시간 동안 주변 온도로 가온되도록 둔 후, 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 충분한 물로 고체를 용해시켰다. 상기 혼합물을 에테르로 3회 추출 (총 120 ml)하고, 합한 유기 상 을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 N-메틸 카르바메이트를 호박색 오일로서 수득하였으며 (750 mg, 96％), 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009043888633-PAT00177
DCM 중 조 N-메틸 카르바메이트 (1.0 ml)를 트리플루오로아세트산 (1.0 ml)으로 주변 온도에서 40분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 균질화시키고, 다시 농축시켜 실질적으로 순수한 1-메틸-4-(메틸아미노)-3-페닐피라졸 (150 mg, 정량수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 75 N-메틸-4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-아민
Figure 112009043888633-PAT00178
N-메틸-4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-아민을 실시예 74에 기술된 것과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 76 1-tert-부틸-4-아미노-3-페닐피라졸 및 1-tert-부틸-4-아미노-5-페닐피라졸
Figure 112009043888633-PAT00179
DMF (120 ml) 중 2-브로모아세토페논 (30.0 g, 151 mmol)의 용액을 칼륨 프 탈이미드 (30.8 g, 166 mmol)로 일부분씩 나누어 주변 온도에서 처리한 후, 40℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (600 ml)에 붓고, 클로로포름으로 추출 (300 ml에 이어 100 ml)하였다. 합한 유기 상을 수산화나트륨 (200 ml, 0.2 N), 물 (2 × 100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 크림색 고체를 에테르 (100 ml) 중에 현탁시키고, 여과에 의해 회수하고, 에테르 (100 ml)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 순수한 2-프탈이미도-아세토페논을 백색 고체로서 수득하였다 (34.3 g, 86％).
Figure 112009043888633-PAT00180
문헌 [C. Chen, K. Wilcoxen, J. R. McCarthy; Tetrahedron Lett., 1988, 39, 8229-8232]에 기술된 절차에 따라, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (26.7 ml, 200 mmol) 중 2-프탈이미도아세토페논 (13.3 g, 50.0 mmol)의 현탁액을 28시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 이소프로판올 (100 ml)로부터 결정화시키고, 이소프로판올로 세척 (2 × 5 ml)하여 3-(디메틸아미노)-1-페닐-2-프탈이미도-2-프로펜-1-온을 황색 침형 결정체로서 수득하였다 (13.7 g, 85％).
Figure 112009043888633-PAT00181
에탄올 (94 ml) 및 물 (9.4 ml) 중 3-(디메틸아미노)-1-페닐-2-프탈이미도- 2-프로펜-1-온 (3.00 g, 9.38 mmol) 및 tert-부틸 히드라진 히드로클로라이드 (1.29 g, 10.3 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 64시간 동안 교반한 후, 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 히드라진 (590 ㎕, 18.8 mmol)으로 처리하고, 75분 동안 다시 환류시켰다. 냉각시키고, 주변 온도에서 정치시켜 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올 (5 ml)과 물 (0.5 ml)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (250 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml)으로 분배하고, 물 (100 ml)로 희석하고, 수성 상을 에테르로 2회 더 추출 (2 × 50 ml)하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 연한 고체 (1.92 g)를 수득하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 1-tert-부틸-4-아미노-3-페닐피라졸 (1.52 g, 두 단계에 대해 75％) 및 1-tert-부틸-4-아미노-5-페닐피라졸 (114 mg, 두 단계에 대해 6％)을 수득하였다.
실시예 77 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-아민 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-페닐-1H-피라졸-4-아민
Figure 112009043888633-PAT00182
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-아민 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-페닐-1H-피라졸-4-아민을 실시예 76에 기술된 절차에 따라 2,2,2-트리플루오로에틸히드라진으로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 78 IAP 억제 분석
하기 실험에서는 MLXBIR3SG로 지칭된 키메라 BIR 도메인이 사용되었으며, 여기서 110개의 잔기 중 11개는 XIAP-BIR3에서 발견되는 것과 상응하고, 나머지는 ML-IAP-BIR에 상응한다. 키메라 단백질 MLXBIR3SG는 본래의 BIR 도메인보다 카스파제-9에 훨씬 더 잘 결합하여 그것을 억제하지만, 본래의 ML-IAP-BIR의 것과 유사한 친화도로 Smac-기재 펩티드 및 성숙 Smac에 결합하는 것으로 나타났다. 키메라 BIR 도메인 MLXBIR3SG의 개선된 카스파제-9 억제는 MCF7 세포로 트랜스펙션된 경우, 독소루비신-유도 아폽토시스의 억제 증가와 관련되어 있었다.
MLXBIR3SG 서열:
Figure 112009043888633-PAT00183
TR-FRET 펩티드 결합 분석
시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) 경쟁 실험을 월락 빅터2 멀티라벨 카운터 리더 (Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader; Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Inc.) 상에서 콜브 (Kolb) 등의 절차 (문헌 [Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203])에 따라 수행하였다. 300 nM his-부착된 MLXBIR3SG; 200 nM 비오틴이 부착된 SMAC 펩티드 (AVPI); 항-his 알로피코시아닌 (XL665) (시스바이오 인터내셔널 (CISBio International)) 5 μg/mL; 및 스트렙트아비딘-유로퓸 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 200 ng/mL를 함유하는 시약 칵테일을 시약 완충액 (50 mM 트리스 [pH 7.2], 120 mM NaCl, 0.1％ 소 글로불린, 5 mM DTT 및 0.05％ 옥틸글루코시드) 중에 제조하였다 (별법으로, 이 칵테일은 유로퓸-표지된 항-His (퍼킨 엘머) 및 스트렙트아비딘-알로피코시아닌 (퍼킨 엘머)를 각각 6.5 nM 및 25 nM의 농도로 사용하여 제조할 수 있음). 시약 칵테일을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 칵테일을 384-웰 블랙 FIA 플레이트 (그레이너 바이오-원, 인크. (Greiner Bio-One, Inc.))에서 길항제 화합물의 1:3 연속 희석물 (출발 농도 50 μM)에 첨가하였다. 실온에서 90분 인큐베이션시킨 후, 유로퓸 (340 nm) 조사 (excitation) 및 유로퓸 (615 nm) 및 알로피코시아닌 (665 nm)의 방출 (emission) 파장에 대한 필터로 형광을 판독하였다. 665 nm에서의 알로피코시아닌 방출 신호대 615 nm에서의 유로퓸 방출 신호비로 길항제 데이터를 계산하였다 (이 비율은 용이한 데이터 조종을 위해 계수 10,000으로 곱함). 결과치를 길항제 농도 함수로 플롯팅하고, 칼레이도그래프 (Kaleidograph) 소프트웨어 (시너지 소프트웨어 (Synergy software; Reading, PA))를 이용하여 4-파라미터 방정식으로 계산하였다. 길항제 효능의 지표를 IC50값으로부터 결정하였다. 본 발명의 화합물이 IAP 억제 활성을 갖는다고 밝혀졌다는 것이 이 분석에서 증명되었다.
형광 편광 펩티드 결합 분석
문헌 [Keating, S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., and Bodary., S.(2000) in Proceedings of SPIE: In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E., Ed.) pp 128-137, Bellingham, WA]의 절차에 따라 어낼리스트 (Analyst) HT 96-384 (몰레큘라 디바이스 코포레이션 (Molecular Devices Corp.)) 상에서 분극 실험을 수행하였다. 형광 편광 친화도 측정을 위한 샘플을 분극 완충액 (50 mM 트리스 [pH 7.2], 120 mM NaCl, 1％ 소 글로불린 5 mM DTT 및 0.05％ 옥틸글루코시드) 중 MLXBIR3SG의 최종 농도 5 μM에서 출발하여 1:2 연속 희석물을 5-카르복시플루오레세인-접합된 AVPdi-Phe-NH2 (AVP-diPhe-FAM)에 최종 농도 5 nM로 첨가함으로써 제조하였다.
Figure 112009043888633-PAT00184
AVP-diPhe-FAM 프로브
실온에서 10분 동안 인큐베이션시킨 후에 표준 차단 필터 (cut-off filter)로 플루오로세인 형광물질 (λex = 485 nm; λem = 530 nm)에 대해 96-웰 블랙 HE96 플레이트 (몰레큘라 디바이스 코포레이션)에서 반응을 판독하였다. 형광값은 단백질 농도의 함수로 플롯팅하고, 칼레이도그래프 소프트웨어 (시너지 소프트웨어)를 이용하여 데이터를 4-파라미터 방정식에 적합화하여 IC50을 얻었다. 경쟁 실험은 분극 완충액 중에 300 μM의 농도에서 출발하는 길항제 화합물의 1:3 연속 희석물 및 AVP-diPhe-FAM 프로브 5 nM을 함유한 웰에 30 nM의 MLXBIR3SG를 첨가함으로써 수행하였다. 샘플을 10분 동안 인큐베이션시킨 후에 판독하였다. 형광 편광값을 길항제 농도의 함수로 플롯팅하고, 칼레이도그래프 소프트웨어 (시너지 소프트웨어)를 이용하여 데이터를 4-파라미터 방정식에 적합화하여 IC50값을 얻었다. 길항제에 대한 억제 상수 (Ki)를 IC50값으로부터 결정하였다. 이 분석에서 본 발명의 화합물이 IAP 억제 활성을 갖는 것으로 증명되었다.
SEQUENCE LISTING <110> COHEN, FREDERICK DESHAYES, KURT FAIRBROTHER, WAYNE J. FENG, BAINIAN FLYGARE, JOHN A. GAZZARD, LEWIS J. TSUI, VICKIE HSIAO-WEI <120> INHIBITORS OF IAP <130> P2154R1 <140> US 11/174,784 <141> 2005-07-05 <150> US 60/585,501 <151> 2004-07-02 <160> 1 <210> 1 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val 1 5 10 15 Pro Arg Gly Ser His Met Leu Glu Thr Glu Glu Glu Glu Glu Glu 20 25 30 Gly Ala Gly Ala Thr Leu Ser Arg Gly Pro Ala Phe Pro Gly Met 35 40 45 Gly Ser Glu Glu Leu Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Asp Trp Pro Leu 50 55 60 Thr Ala Glu Val Pro Pro Glu Leu Leu Ala Ala Ala Gly Phe Phe 65 70 75 His Thr Gly His Gln Asp Lys Val Arg Cys Phe Phe Cys Tyr Gly 80 85 90 Gly Leu Gln Ser Trp Lys Arg Gly Asp Asp Pro Trp Thr Glu His 95 100 105 Ala Lys Trp Phe Pro Gly Cys Gln Phe Leu Leu Arg Ser Lys Gly 110 115 120 Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu 125 130

Claims (1)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009043888633-PAT00185
    식 중,
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 O 또는 S이고;
    Y는 (CHR7)n, O 또는 S이고, 여기서 n은 1 또는 2이고, R7은 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 아릴아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이고;
    A는 아미노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 및 헤테로사이클 치환기는 각각 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있고;
    R1은 H이거나, R1 및 R2는 함께 5원 내지 8원 고리를 형성하고;
    R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들은 각각 히드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 H 또는 알킬이고;
    R4 및 R4'는 독립적으로 H, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 치환될 수 있고;
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
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