BR112020010837A2 - processo para preparar ácido (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)- 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico e sua forma cristalina para uso como composto farmaceuticamente ativo - Google Patents

processo para preparar ácido (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)- 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico e sua forma cristalina para uso como composto farmaceuticamente ativo Download PDF

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Philipp Rubenbauer
Kai Lovis
Britta Olenik
Julia Küsel
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Abstract

A presente invenção se refere a um processo melhorado e inovador para preparar ácido (3S)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico da fórmula (I), ao composto da fórmula (I) na forma cristalina e a seu uso para o tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular, para o tratamento e/ou prevenção de transtornos cardiovasculares, cardiopulmonares e cardiorrenais.

Description

“PROCESSO PARA PREPARAR ÁCIDO (3S)-3-(4-CLORO-3-{[(2S,3R)- 2-(4-CLOROFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3- METILBUTANOIL]AMINO}FENIL)-3-CICLOPROPILPROPANOICO E SUA
FORMA CRISTALINA PARA USO COMO COMPOSTO FARMACEUTICAMENTE ATIVO”
[0001] A presente invenção se refere a um processo melhorado e inovador para preparar ácido (3S)-3-(4-cloro-3- {[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico da fórmula (I) (I) em particular do composto de fórmula (I) na modificação cristalina 1 (I-1), e a seu uso para o tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular, para o tratamento e/ou prevenção de transtornos cardiovasculares, cardiopulmonares e cardiorrenais.
[0002] No contexto dessa invenção, (I-A) se refere ao composto da fórmula (I) na forma amorfa; a modificação cristalina 1 é referida como (I-1). Sem diferenciação adicional, o composto da fórmula (I) está presente em uma ou mais modificações ou como um solvente.
[0003] O composto da fórmula (I) e o composto da fórmula (I) na modificação cristalina 1 (I-1) atuam como ativadores de guanilato ciclase solúvel e podem ser empregados como agentes para profilaxia e/ou tratamento de transtornos cardiovasculares e, em particular, transtornos renais, por exemplo, para o tratamento de doença renal crônica (CKD).
[0004] O composto da fórmula (I) na forma amorfa (I-A) e seu processo de preparação são descritos no pedido de patente WO 2012/139888. A síntese descrita nos mesmos tem a desvantagem de que essa síntese é inadequada para um processo de grande escala industrial visto que exige um grande número de etapas de purificação cromatográfica, entre outros. Em geral, são tecnicamente altamente complexos, dispendiosos e exigem um grande consumo de solvente, e deve, portanto, ser evitado, se possível. Alguns estágios não são realizáveis em um processo de escala industrial devido a dificuldades de segurança e tecnologia de processo. Além disso, em relação ao volume de um lote, apenas pouco produto pode ser produzido.
[0005] Portanto, houve uma necessidade de uma síntese praticável em uma grande escala industrial que fornece o composto da modificação cristalina 1 (I-1) de forma reprodutível em um alto rendimento geral, com baixos custos de produção e alta pureza e satisfaz todas as exigências reguladoras.
[0006] O composto (I-A) e seu processo de preparação são conhecidos na prática. O documento WO 2012/139888 revela a preparação do composto (I-A) começando a partir do composto da fórmula (II) e o éster terc-butilico (III-A) por acoplamento de amida e hidrólise de éster subsequente nas duas etapas. O composto da fórmula (I) foi obtido como um sólido amorfo por concentração de frações de cromatografia. Um processo definido para a cristalização do estágio final para ajustar o polimorfismo ainda não foi descrito.
[0007] O esquema 1 a seguir mostra o processo conhecido para preparar o composto da fórmula (I-A). Esquema 1:
[0008] Aqui, inicialmente o ácido (2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico da fórmula (II) é, com adição de 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1- amina da fórmula (IV), combinado com (3S)-3-(3-amino-4- clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila da fórmula (III-A). O produto de reação resultante da fórmula (V) é obtido como um óleo e reagido com ácido trifluoroacético (TFA) para obter ácido (3S)-3-(4-cloro-3- {[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico da fórmula (I). A purificação do produto bruto do composto (I- A) é executada por RP-HPLC preparativa seguindo o procedimento experimental do Exemplo 22 do documento WO 2012/139888.
[0009] Uma desvantagem desse processo consiste no fato de que, devido à epimerização do estereocentro próximo da função de amida, subprodutos indesejados são formados. Uma desvantagem adicional consiste na reação colateral de 1- cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (IV) com o nitrogênio do composto (III-A). Além disso, há reações colaterais indesejadas durante a hidrólise de éster na etapa de processo (V-A) → (I-A), por exemplo, abertura do anel de ciclopropano. As reações colaterais e a epimerização do estereocentro próximo da função de amida durante essas duas etapas diminuem o rendimento do produto de reação desejado. Ademais, devido à sua estrutura similar, a proporção de compostos menores que têm um anel de ciclopropila aberto reduz fortemente, e estão, portanto, presentes no composto ativo e devem ser removidos por purificação cromatográfica altamente complexa.
[0010] Esse método de purificação complexo envolve o uso de fases quirais expansivas, grandes quantidades de solvente e alto gasto com aparelhos e é, assim, inadequada para produzir o composto (I-A) em uma grande escala.
[0011] Uma desvantagem adicional é o uso equimolar do composto da fórmula (IV) que, devido às suas propriedades carcinogênicas, representa um risco de segurança considerável para o homem e para o meio ambiente, em particular, quando se trabalha em uma grande escala industrial. O processo deve ser adaptado a esses riscos por meio de maiores gastos com segurança.
[0012] O Esquema 2 ilustra abaixo as etapas de reação do processo de acordo com a invenção de uma maneira exemplificativa. Esquema 2:
[0013] Para a etapa de processo (II) + (III-A) → (V-A), ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico da fórmula (II) é inicialmente carregado em um solvente. Os solventes adequados são solventes polares apróticos, por exemplo, THF (tetra-hidrofurano), DCM (diclorometano), dioxano, tolueno, DMF (dimetilformamida), NMP (N-metil-2-pirrolidona), DMA (dimetilacetamida) ou éter. É dada preferência ao uso de THF. De preferência, uma quantidade catalítica de DMF é adicionada ao solvente. O ácido carboxílico da fórmula (II) é, então, convertido em cloreto de carbonila correspondente ou anidrido carboxílico misturado. O cloreto de carbonila é produzido de uma maneira comum pelo tratamento do ácido carboxílico com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. É dada preferência ao uso de 0,5 eq a 2 eq de cloreto de oxalila, particularmente de preferência, 1,1 eq de cloreto de oxalila. O anidrido carboxílico misturado é preparado de uma maneira comum pelo tratamento do ácido carboxílico com cloretos de sulfonila adequados. É dada preferência ao uso de cloreto de metanossulfonila. A reação é executada de 0 °C a 50 °C, de preferência, de 0 °C a 25 °C, particularmente de preferência, a 20 °C. A reação ocorre na ausência de uma base.
[0014] Em um segundo aparelho de reação, (3S)-3-(3-amino- 4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila da fórmula (III-A) é dissolvido em um solvente e uma base amina. Para proteger a função de ácido, em vez do éster terc- butílico do composto da fórmula (III-A), o uso também pode ser feito de outros ésteres conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, sec-butílico ou isobutílico. É dada preferência ao uso de éster terc-butílico. Solventes adequados são solventes polares apróticos, por exemplo, THF, DCM, dioxano, tolueno, DMF, NMP, DMA ou éter; é dada preferência ao uso de THF. As aminas base adequadas são trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N- di-isopropiletilamina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). É dada preferência ao uso de 5 eq a 15 eq de piridina, particularmente de preferência, 10 eq de piridina. À essa solução, o cloreto de ácido ou o intermediário de anidrido carboxílico misturado é adicionado de 0 °C a 50 °C, de preferência, de 0 °C a 25 °C, particularmente de preferência, a 20 °C. O acoplamento com formação do composto da fórmula (V-A) prossegue rapidamente (1 h), muito limpo e sem epimerização. Após o tratamento final aquoso com ácido cítrico, o solvente é evaporado e o sólido é dissolvido em uma mistura de MTBE e heptano em uma razão de volume de 1:1 a 1:8, de preferência, 1:4. A solução de reação é concentrada até a metade de seu volume e lentamente resfriada à temperatura ambiente e o composto da fórmula (V-A) é obtido como um sólido cristalino com pureza muito alta e rendimento satisfatório. Após a cristalização, o composto da fórmula (V-A) é obtido com um rendimento de 86 % com alta pureza.
[0015] O composto da fórmula (V-A) é dissolvido em dioxano e, pela adição de HCl, convertido no composto da fórmula (I). De preferência, o composto da fórmula (I) é convertido na fórmula (I-1) usando o processo de cristalização a seguir: O composto da fórmula (I), presente em uma ou mais modificações ou como um solvente, é agitado em um solvente inerte, de preferência, selecionado a partir de uma lista que compreende heptano, 2-metoxi-2-metilpropano, etanol, acetato de etila ou misturas desses solventes, a uma temperatura de 20 °C a 120 °C, de preferência, de 30 °C a 100 °C, particularmente de preferência, de 40 °C a 60 °C, e o composto (I-1) é isolado, opcionalmente após o resfriamento.
[0016] Os solventes inertes preferenciais para o processo para preparar o composto (I-1) são heptano, misturas de etanol e água em uma razão de volume de 1:4, misturas de 2- metoxi-2-metilpropano e heptano em uma razão de volume de 4:1 a 1:25 e misturas de acetato de etila e heptano, em que a proporção de acetato de etila é 2 % ou menos.
[0017] Os solventes inertes particularmente preferenciais são misturas de 2-metoxi-2-metilpropano e heptano em uma razão de volume de 1:1 a 4:1, muito particularmente de preferência, 2,3:1, quem em uma etapa subsequente são, pela adição de heptano, ajustados para uma razão de volume de 1:13 a 1:25, muito particularmente de preferência, 1:18.
[0018] Para melhor cristalização, a solução pode ser semeada com o composto (I-1). For semeadura, o composto (I- 1) pode ser obtido, por exemplo, a partir do composto (I-A) pela agitação em n-heptano ou uma mistura de etanol e água em uma razão de 1:4, de preferência, a 25 °C.
[0019] Em comparação com a técnica anterior (documento WO 2012/139888, Exemplo 99A), a síntese inovadora tem a vantagem de que a conversão sem base do composto da fórmula (II) no cloreto de carbonila correspondente ou anidrido carboxílico surpreendentemente não leva à epimerização do estereocentro próximo da função de amida. A epimerização também não é observada na próxima etapa de processo (II) + (III-A) → (V- A). Consequentemente, a reação de acoplamento prossegue com um alto rendimento do composto da fórmula (V-A) de 86 % de teoria e com alta pureza. Se a reação (II) + (III-A) → (V- A) for empregada em uma escala industrial, um rendimento de cerca de 70 % e, adicionalmente, 5 % de contaminação do produto pela reação colateral da 1-cloro-N,N,2-trimetilprop- 1-en-1-amina da fórmula (IV) com o nitrogênio de composto (III-A) são obtidos.
[0020] Além disso, o uso equimolar do composto carcinogênico 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (IV) é dispensado. Consequentemente, a formação de subproduto pela reação do composto da fórmula (III-A) com o composto da fórmula (IV) não é possível.
[0021] Usando ácido clorídrico (HCl) e dioxano em vez de ácido trifluoroacético (TFA) e diclorometano (DCM) na etapa de processo (V-A) → (I-A), surpreendentemente, menos subprodutos são formados. Esses subprodutos formados no processo de acordo com o documento WO 2012/139888 têm um anel de ciclopropila aberto e, devido à sua estrutura similar, sua produção dificilmente reduz. Os mesmos estão, portanto, presentes no composto ativo ou devem ser removidos por uma purificação cromatográfica muito complexa.
[0022] Surpreendentemente, constatou-se que o composto (I-1) no processo de cristalização descrito cristaliza com alto rendimento e pureza. Desse modo, a cromatografia complexa pode ser dispensada e o ácido (3S)-3-(4-cloro-3- {[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico é, ao contrário da técnica anterior técnica anterior (documento WO 2012/139888), não formado na forma amorfa, mas na forma cristalina de modificação 1 (I-1) com um alto rendimento de 88 % de teoria e adicionalmente com alta pureza.
[0023] A presente invenção fornece um processo para preparar o composto da fórmula (V)
(V), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido sob condições sem base com um composto da fórmula (III) (III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0024] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (V) em que R1 representa (C1-C4)-alquila, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II)
(II) é reagido sob condições sem base para obter o intermediário de cloreto de carbonila correspondente ou o intermediário de anidrido carboxílico correspondente e reagido em uma reação de acoplamento com o composto da fórmula (III) (III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0025] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (V) em que R1 representa (C1-C4)-alquila, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido sob condições sem base com um composto da fórmula (VI)
(VI) que é reagido em uma reação com o composto da fórmula (III) (III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0026] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (V) usando, em vez do composto da fórmula (VI), o composto da fórmula (VI- A) Cl
O S O C H3 (VI-A).
[0027] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (V) usando quantidades catalíticas de DMF para a síntese do intermediário de cloreto de carbonila.
[0028] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (V) usando quantidades catalíticas de DMF para a síntese do intermediário de anidrido carboxílico.
[0029] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (V) a uma temperatura de 0 °C a 50 °C, de preferência, de 0 °C a 25 °C, particularmente de preferência, 20 °C.
[0030] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (V) (V), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é reagido na presença de dioxano e ácido clorídrico para obter o composto da fórmula (I).
[0031] A presente invenção fornece um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido sob condições sem base com o composto da fórmula (III)
(III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, para obter o composto da fórmula (V) (V), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, e em uma etapa subsequente reagida na presença de dioxano e ácido clorídrico para obter o composto da fórmula (I).
[0032] A presente invenção fornece um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido sob condições sem base com um composto da fórmula (VI)
(VI) que é reagido em uma reação com o composto da fórmula (III) (III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, para obter o composto da fórmula (V) (V), em que R1 é (C1-C4)-alquila, e em uma etapa subsequente reagida na presença de dioxano e ácido clorídrico para obter o composto da fórmula (I).
[0033] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (I) usando quantidades catalíticas de DMF para a síntese do intermediário de cloreto de carbonila.
[0034] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (I) usando quantidades catalíticas de DMF para a síntese do intermediário de anidrido carboxílico.
[0035] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (I) a uma temperatura de 0 °C a 50 °C, de preferência, de 0 °C a 25 °C, particularmente de preferência, 20 °C.
[0036] A presente invenção fornece adicionalmente o composto da fórmula (I) na forma cristalina de modificação 1 (I-1) (I-1), caracterizado pelo fato de que o espectro de IR do composto apresenta máximo de banda a 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093, 1016 cm-1.
[0037] A presente invenção fornece adicionalmente o composto da fórmula (I) na forma cristalina de modificação 1 (I-1)
(I-1), caracterizado pelo fato de que o difratograma de raios X do composto apresenta máximo de pico do ângulo 2 teta a 7,0, 8,2, 11,1, 14,7, 17,2, 17,5, 18,7, 19,8.
[0038] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto (I-1), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I), presente em uma ou mais modificações ou como um solvente, é agitado em um solvente inerte selecionado a partir de uma lista que compreende heptano, 2-metoxi-2-metilpropano, etanol, acetato de etila ou misturas desses solventes, a uma temperatura de 20 °C a 120 °C, de preferência, de 30 °C a 100 °C, particularmente de preferência, de 40 °C a 60 °C, e o composto (I-1) é isolado, opcionalmente após o resfriamento.
[0039] Os solventes inertes preferenciais para o processo para preparar o composto (I-1) são heptano, misturas de etanol e água em uma razão de volume de 1:4, misturas de 2- metoxi-2-metilpropano e heptano em uma razão de volume de 4:1 a 1:25 e misturas de acetato de etila e heptano, em que a proporção de acetato de etila é 2 % ou menos.
[0040] Os solventes inertes particularmente preferenciais são misturas de 2-metoxi-2-metilpropano e heptano em uma razão de volume de 1:1 a 4:1, muito particularmente de preferência, 2,3:1, quem em uma etapa subsequente são, pela adição de heptano, ajustados para uma razão de volume de 1:13 a 1:25, muito particularmente de preferência, 1:18.
[0041] Em um processo alternativo de acordo com a invenção para preparar o composto (I-1), em vez do éster terc-butílico da fórmula (III), o ácido livre correspondente da fórmula (VI) é usado. O Esquema 3 ilustra abaixo as etapas de reação do processo de acordo com a invenção de uma maneira exemplificativa. Esquema 3: [THF, tetra-hidrofurano; TESCl, clorotrietilsilano; EtOAc, acetato de etila]
[0042] Abaixo no presente documento, o processo alternativo de acordo com a invenção para preparar o composto (I-1) é descrita em detalhes.
[0043] Para a etapa de processo (II) + (VII) → (I-1), o ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico da fórmula (II) é inicialmente carregado em um solvente. Solventes adequados são solventes polares apróticos, por exemplo, THF, DCM, dioxano, tolueno, DMF, NMP, DMA ou éter; é dada preferência ao uso de THF. De preferência,
uma quantidade catalítica de DMF é adicionada ao solvente. O ácido carboxílico da fórmula (II) é, então, convertido em cloreto de carbonila correspondente ou anidrido carboxílico misturado. O cloreto de carbonila é produzido de uma maneira comum pelo tratamento do ácido carboxílico com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila; é dada preferência ao uso de cloreto de oxalila, particularmente de preferência, 1,1 eq de cloreto de oxalila. O anidrido carboxílico misturado é preparado de uma maneira comum pelo tratamento do ácido carboxílico com cloretos de sulfonila adequados; é dada preferência ao uso de cloreto de metanossulfonila. A reação é executada de 0 °C a 50 °C, de preferência, de 0 °C a 25 °C. A reação ocorre na ausência de uma base.
[0044] Em um segundo aparelho de reação, o ácido (3S)-3- (3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoico (VII) ou um sal desse composto é dissolvido em um solvente polar aprótico e uma base amina. Os solventes adequados para uso como um solvente polar aprótico são, por exemplo, THF, DCM, dioxano, tolueno, DMF, NMP, DMA ou éter; é dada preferência ao uso de THF. As base de amina adequadas são, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-di- isopropiletilamina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); é dada preferência ao uso de N,N-di-isopropiletilamina, particularmente de preferência, 5 eq de N,N-di-isopropiletilamina. Para permitir o acoplamento seletivo do ácido carboxílico (II) à função amina do composto da fórmula (VII), a fração de ácido carboxílico do composto da fórmula (VII) deve ser protegida. Com essa finalidade, a fração de ácido carboxílico do composto da fórmula (VII) é, de preferência, de 0 °C a 50 °C, particularmente de preferência, a 20 °C, protegida com um grupo de proteção de silila na presença de um solvente polar aprótico e uma base de amina. São adequados para uso como composto de organossilício para formar um grupo de proteção de silila os compostos de organossilício conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, clorotrietilsilano (TESCl), clorotrimetilsilano ou terc- butil(cloro)dimetilsilano; é dada preferência ao uso de clorotrietilsilano (TESCl). O cloreto de carbonila ou anidrido carboxílico que corresponde ao composto da fórmula (II) é adicionado a essa solução de reação. O grupo silila é removido por tratamento ácido aquoso.
[0045] Além disso, constatou-se surpreendentemente que o composto (I-1) pode ser purificado em heptano e EtOAc, que substitui a cromatografia complexa. Nesse processo de cristalização, a solução contendo EtOAc do produto bruto é redestilado para heptano. Com essa finalidade, o heptano é adicionado e o solvente é destilado a uma temperatura de 40 °C a temperatura de refluxo, de preferência, 55 °C. Após adição renovada de heptano, uma pequena quantidade de produto cristalino é adicionada (semeadura) e a mistura é resfriada de modo que o composto (I-1) possa ser isolado. Dessa maneira, a cromatografia complexa pode ser dispensada e o produto é, ao contrário da técnica anterior técnica anterior (documento WO 2012/139888), formado na forma cristalina com um alto rendimento de 88 % de teoria e alta pureza. Na reação, EtOAc atua como solubilizador e pode estar presente em pequenas quantidades mesmo após a redestilação.
[0046] Em comparação com a técnica anterior (documento WO
2012/139888, Exemplo 99A), a síntese inovadora tem a vantagem de que a conversão sem base do composto da fórmula (II) no cloreto de carbonila correspondente ou anidrido carboxílico surpreendentemente não leva à epimerização do estereocentro próximo da função de amida. Durante a reação de acoplamento, a epimerização também não é observada. Da maneira como a reação é conduzida, o composto (I-1) é preparado em um processo de uma etapa a partir dos materiais de partida para o acoplamento. Em comparação com a técnica anterior, o isolamento de um sólido não é exigido. Visto que não há hidrólise de éster adicional no processo (II) + (VII) → (I- 1), não há formação de subprodutos desvantajosos que têm um anel de ciclopropila aberto que deve ser removido por purificação cromatográfica complexa e resulta simultaneamente com um rendimento inferior.
[0047] É uma desvantagem adicional de que o composto da fórmula (VII) pode ser obtido por resolução de racemato. A resolução de racemato é mostrada no Esquema 8 e é acentuadamente mais eficaz que a separação dos enantiômeros através de cromatografia quiral, que é exigida para separar os enantiômeros do composto da fórmula (III).
[0048] Além disso, o uso equimolar do composto carcinogênico 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina da fórmula (IV) pode ser dispensado. Consequentemente, a formação de subproduto desvantajosos pela reação do composto da fórmula (III) com o composto da fórmula (IV) não é possível.
[0049] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II)
(II) é reagido sob condições sem base com o composto da fórmula (VII-A) (VII-A) em que PG representa um grupo de proteção de silila, e com a remoção do grupo de proteção de silila em solução ácida aquosa convertida no composto da fórmula (I) (I).
[0050] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II)
(II) é reagido sob condições sem base para obter o intermediário de cloreto de carbonila correspondente ou o intermediário de anidrido carboxílico correspondente e reagido com o composto da fórmula (VII-A) (VII-A) em que PG representa um grupo de proteção de silila, e com a remoção do grupo de proteção de silila em solução ácida aquosa convertida no composto da fórmula (I) (I).
[0051] A presente invenção fornece, de preferência, um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II)
(II) é reagido sob condições sem base com um composto da fórmula (VI)
(VI) que é convertido em uma reação com o composto da fórmula (VII-A)
(VII-A) em que PG representa clorotrietilsilila, e com a remoção do grupo de proteção de silila em solução ácida aquosa convertida no composto da fórmula (I)
(I).
[0052] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II)
(II) é, sob condições sem base e usando um composto de organossilício, de preferência, clorotrietilsilano (TESCl), clorotrimetilsilano ou terc-butil(cloro)dimetilsilano, particularmente de preferência, clorotrietilsilano (TESCl), reagido com o composto da fórmula (VII),
(VII), ou um sal desse composto, e com a remoção do grupo de proteção de silila, de preferência, em solução ácida aquosa convertida no composto da fórmula (I)
(I).
[0053] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é, sob condições sem base, convertido no intermediário de cloreto de carbonila correspondente ou no intermediário de anidrido carboxílico correspondente e, usando um composto de organossilício, de preferência, clorotrietilsilano (TESCl), clorotrimetilsilano ou terc- butil(cloro)dimetilsilano, particularmente de preferência, clorotrietilsilano (TESCl), reagido com o composto da fórmula (VII), (VII),
ou um sal desse composto, e com a remoção do grupo de proteção de silila em solução ácida aquosa convertida no composto da fórmula (I) (I).
[0054] A presente invenção fornece, de preferência, um processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido sob condições sem base com um composto da fórmula (VI) (VI) que, usando um composto de organossilício, de preferência, clorotrietilsilano (TESCl), clorotrimetilsilano ou terc-butil(cloro)dimetilsilano, particularmente de preferência, clorotrietilsilano (TESCl), é convertido em uma reação com o composto da fórmula (VII),
(VII), ou um sal desse composto, com a remoção do grupo de proteção de silila em solução ácida aquosa no composto da fórmula (I) (I).
[0055] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (I) usando quantidades catalíticas de DMF para a síntese do intermediário de cloreto de carbonila.
[0056] Uma matéria preferencial da presente invenção consiste no processo para preparar o composto da fórmula (I) usando quantidades catalíticas de DMF para a síntese do intermediário de anidrido carboxílico.
[0057] Uma matéria adicional da presente invenção é um processo para preparar o composto (I-1), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I), presente em uma ou mais modificações ou como um solvente, é dissolvido em acetato de etila e o composto (I-1) é isolado após a redestilação para heptano e opcionalmente após o resfriamento.
[0058] Uma matéria adicional da presente invenção é a preparação de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoico da fórmula (II), que serve como material de partida para a preparação do composto da fórmula (I). A preparação do composto da fórmula (II) é conhecida em princípio. O documento WO 2012/139888 revela a preparação do composto da fórmula (II) começando a partir dos compostos da fórmula (VIII) e (IX) em oito etapas.
[0059] O Esquema 4 a seguir mostra o processo conhecido para preparar o composto da fórmula (II). Esquema 4:
[0060] Aqui, (dietoxifosforil)acetato de etila da fórmula (VIII) é, em benzeno a 0 °C, desprotonada com hidreto de sódio e convertida com trifluoroacetona (IX) no éster correspondente do composto 4,4,4-trifluoro-3-metil-2- butenoato de etila da fórmula (X). A mesma é hidrolisada com hidróxido de lítio em uma mistura de THF e água para obter o ácido que, após acidificação com ácido clorídrico com pH=1, é obtido com um rendimento de 40 %. Subsequentemente, pela hidrogenação com (S)-Cl-MeO-BIPHEP[rutênio(1S)-5,5'-
dicloro-6,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-di- il]bis[difenilfosfina], ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico da fórmula (XI) é obtido.
[0061] Ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico da fórmula (XI) é reagido com cloreto de tionila usando etanol como solvente. O composto resultante da fórmula (XII) é isolado, dissolvido em tolueno e, sob uma atmosfera de argônio, adicionado a uma solução de hexametildissilazida de lítio em tolueno, com cuidado para não exceder uma temperatura de -10 °C (Solução A). Sob uma atmosfera de argônio e à temperatura ambiente, 1-bromo-4-clorobenzeno da fórmula (XIII) é dissolvido em tolueno, e acetato de paládio(II) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila são adicionados (Solução B). Quando as Soluções A e B são combinadas, (3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoato de etila da fórmula (XIV) é formado. O éster etílico do composto da fórmula (XIV) é hidrolisado pela reação com solução de hidróxido de sódio aquoso, gerando ácido (+)-(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoico da fórmula (II). Através da purificação cromatográfica subsequente, uma pureza de diastereômero de >95 % é alcançada.
[0062] Uma desvantagem do processo para preparar ácido (+)-(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico da fórmula (II) é o uso do hidreto de sódio sólido na etapa de reação (VIII) + (IX) → (X). O hidreto de sódio é inadequado para a produção em uma grande escala industrial visto que em contato com água, são formados gases altamente inflamáveis que podem inflamar espontaneamente. O manuseio de hidreto de sódio em uma grande escala industrial exige, em particular durante a alimentação no tanque de reação, enormes precauções de segurança e resulta em altos custos e deve, portanto, ser evitado se possível. Uma desvantagem adicional dessa etapa de processo é o baixo rendimento de 40 %.
[0063] Uma desvantagem da hidrogenação estereosseletiva para o ácido (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico na etapa de processo (X) → (XI) é o catalisador expansivo e, ao mesmo tempo, estereosseletividade que exige enriquecimento de enantiômero subsequente pela cristalização como sal de terc- butilamônio e que resulta em um baixo rendimento total.
[0064] Uma desvantagem adicional da preparação do composto da fórmula (II) pelo processo descrito consiste em altos custos do ligante exigido para a reação de arilação catalisada por paládio (XII) + (XIII) → (XIV).
[0065] Uma desvantagem adicional consiste no fato de que os compostos (XIV) e (II) preparados pelo processo descrito devem ser purificados por cromatografia. Essas purificações cromatográficas intermediárias são, em geral, técnica e altamente complexas e, devido ao grande consumo de solvente, a seu alto custo e deve, portanto, ser evitado, se possível. Além disso, há três isolamentos sólidos nas etapas de processo (VII) + (IX) → (X) e (X) → (XI) que, realizadas em uma escala industrial, são demorados e representam uma perda de eficiência de processo. Se possível, esses compostos devem ser empregados nas próximas etapas na forma de uma solução ou um óleo.
[0066] Por fim, a preparação do composto da fórmula (II) através do processo descrito é inadequada devido ao alto número de etapas químicas, seletividade insatisfatória,
baixo rendimento total (8,7 %) e altos custos de reagentes, catalisadores e ligantes, em particular, para a produção em uma grande escala industrial.
[0067] Um método alternativo para preparar o racemato do composto da fórmula (II) é o método do documento GB-A 2179941. O Esquema 5 ilustra a preparação do composto da fórmula (II) começando com (4-clorofenil)acetato de etila da fórmula (XV). Esquema 5:
[0068] Aqui, (4-clorofenil)acetato de etila da fórmula (XV) é submetida a uma bromação de radical livre com peróxido de benzoíla e N-bromossuccinimida (NBS) em tetracloreto de carbono, gerando 2-(4-clorofenil)-2-bromoetanoato de etila da fórmula (XVI), e o produto é, após destilação, obtido com um rendimento de 76,6 %. O bromoéster (XVI) é convertido na presença de zinco, brometo de cobre e cloreto de dietilalumínio com trifluoroacetona da fórmula (XIII) para produzir 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- metilbutanoato de etila (XVII) que, após cromatografia, é obtido com um rendimento de 81 %. (XVII) é, então, desidratado com oxicloreto de fosforo em piridina para obter 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoato de etila (XVIII) com um rendimento de 98 %. A -78 °C, (XVIII) é desprotonada com di-isopropilamida de lítio (LDA), e 2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-3-enoato de metila (XIX) é obtido após reação com cloreto de amônio e tratamento final aquoso e purificação cromatográfica com um rendimento de 83 %. O éster (XIX) é completamente hidrolisado com solução de hidróxido de sódio aquoso para obter o ácido correspondente (XX) e cataliticamente hidrogenado para produzir uma mistura de diastereômeros de ácido 4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoico racêmico (II-rac) em rendimento quantitativo. Através desse processo, o ácido 4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoico (II-rac) é obtido como uma mistura racêmica de diastereômero com um rendimento total de 50 %.
[0069] Uma desvantagem do processo do documento GB-A 2179941 consiste no fato de que são empregados reagentes, como peróxido de benzoíla, N-bromossuccinimida, zinco e também sais de cobre e compostos de alquilalumínio que são explosivos ou produzem grandes quantidades de desejos. Desse modo, o peróxido de benzoíla sofre uma perigosa reação de decomposição no aquecimento e o cloreto de dietilalumínio é autoinflamável em contato com o ar e forma gases inflamáveis com a água. Quando esses reagentes são usados em uma escala industrial, medidas complexas e demoradas para manuseio com segurança devem ser tomadas. Zinco é prejudicial para o ambiente e o brometo de zinco formado a partir do mesmo e também brometo de cobre são altamente tóxicos para os organismos aquáticos e podem ter efeitos duradouros em extensões de água. A preparação de 1 kg do composto da fórmula (XVI) exige 1,1 kg de N-bromossuccinimida e a preparação de 1 kg do composto da fórmula (XVII) exige 3,2 kg de 1M de solução de cloreto de dietilalumínio e 0,38 kg de zinco. A disposição dessas substâncias exige precauções de segurança adicionais e, portanto, gera altos custos de produção.
[0070] Uma desvantagem adicional consiste no fato de que, para a etapa de processo (XV) → (XVI), é empregado o tetracloreto de carbono de solvente tóxico e presumivelmente carcinogênico.
[0071] Uma desvantagem adicional consiste no fato de que os compostos (XVII) e (XIX) preparados pelo processo descrito devem ser purificados por cromatografia. Essas purificações cromatográficas intermediárias são, em geral, técnica e altamente complexas e, devido ao grande consumo de solvente, a seu alto custo e deve, portanto, ser evitado, se possível.
[0072] Uma desvantagem adicional consiste no fato de que o uso de paládio resulta em descloração em grande escala.
[0073] Uma outra desvantagem desse processo consiste no fato de que o ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (II- rac) é obtido como uma mistura racêmica de diastereômero e a purificação do resíduo de evaporação não é descrita.
[0074] O Esquema 6 abaixo ilustra de uma maneira exemplificativa as etapas de reação do processo de acordo com a invenção que gera o composto da fórmula (II) nas 6 etapas sem qualquer purificação cromatográfica de intermediários e produto final. Esquema 6:
[0075] Abaixo no presente documento, o processo de acordo com a invenção para preparar o composto da fórmula (II) é descrito em detalhes.
[0076] O composto da fórmula (XXII) é, de -30 °C a -78 °C, de preferência, de -65 °C a -78 °C, metalizado com uma base de amida de lítio em um solvente inerte, e reagido com trifluoroacetona. As bases de amida de lítio adequadas são, por exemplo, hexametildissilazida de lítio ou di- isopropilamida de lítio (LDA). Surpreendentemente, constatou-se que a reação com hexametildissilazida de lítio, em comparação com LDA, produz um rendimento significativamente maior. Consequentemente, a base de amida de lítio empregada é, de preferência, hexametildissilazida de lítio. Os solventes inertes adequados são éteres, por exemplo, etileno glicol dimetil éter (DME), dioxano, tetra- hidrofurano (THF), metiltetra-hidrofurano ou metil fenil éter (anisol). É dada preferência ao uso de THF. As quantidades otimizadas a serem usadas foram determinadas como a seguir: 1,1 eq de n-BuLi, 1,1 eq de hexametildissilazano, 1,5 eq de trifluoroacetona. No máximo a 0 °C, a mistura de reação é, então, hidrolisada com um ácido adequado, gerando o composto da fórmula (XXIII) como um óleo. Os ácidos adequados são ácidos minerais conhecidos pela pessoa versada na técnica. É dada preferência ao uso de ácido clorídrico, particularmente de preferência, ácido clorídrico diluído (5 N). Isso gera uma mistura de diastereômeros que compreende 0,2 % de material de partida e 99 % de produto com um rendimento de 94 %.
[0077] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (XXIII), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXII) (XXII), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é convertido a uma temperatura de -30 °C a -78 °C, de preferência, de -65 °C a -78 °C, em um solvente inerte, de preferência, tetra-hidrofurano, com uma base de amida de lítio, de preferência, hexametildissilazida de lítio, e trifluoroacetona no composto da fórmula (XXIII)
(XXIII) em que R2 representa (C1-C4)-alquila.
[0078] Para a reação de eliminação na etapa de processo (XXIII) → (XXIV), verificou-se surpreendentemente que o uso de oxicloreto de fosforo em piridina seja o sistema com o melhor rendimento. Experimentos adicionais com cloreto de acetila em trietilamina, cloreto de acetila em piridina, cloreto de metanossulfonila em trietilamina, cloreto de metanossulfonila em piridina, ácido sulfúrico, anidrido trifluorometanossulfônico, ácido fórmico, T3P (anidrido propilfosfórico) ou pentóxido fosforoso geram conversões significativamente mais insatisfatórias. A reação é, de preferência, conduzida à temperatura de refluxo. Em comparação com a técnica anterior no documento GB-A 2179941, 9 eq ou mais de piridina, de preferência, 9 eq a 15 eq de piridina, particularmente de preferência, 10 eq a 12 eq de piridina, muito particularmente de preferência, 11 eq de piridina foram empregados para a reação. Surpreendentemente, isso foi verificado para resultar em hidrolisabilidade melhorada, agitabilidade melhorada e separação de fase melhorada. Essas propriedades são vantajosas em particular em uma escala industrial para executar a reação de uma maneira mais eficaz. Em piridina, o composto da fórmula (XXIII) é reagido sob refluxo com 1 a 3 eq de oxicloreto de fosforo, de preferência, 1,8 eq de oxicloreto de fosforo, para produzir o composto da fórmula (XXIV). Para o tratamento, o acetato de etila é adicionado, a mistura é lavada com ácido clorídrico diluído e água, a solução é concentrada e o óleo obtido é usado para a próxima etapa como uma solução em THF.
[0079] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (XXIV), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXIII) (XXIII), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é reagido com oxicloreto de fosforo e piridina, de preferência, 9 a 15 equivalentes de piridina, particularmente de preferência, 10 a 12 equivalentes de piridina, muito particularmente de preferência, 11 equivalentes de piridina, para obter o composto da fórmula (XXIV) (XXIV) em que R2 representa (C1-C4)-alquila.
[0080] Quantidades preferenciais de oxicloreto de fosforo para uso na conversão do composto da fórmula (XXIII) no composto da fórmula (XXIV) são 1 a 5 equivalentes.
[0081] Quantidades particularmente preferenciais de oxicloreto de fosforo para uso na conversão do composto da fórmula (XXIII) no composto da fórmula (XXIV) são 1 a 3 equivalentes.
[0082] Quantidades muito particularmente preferenciais de oxicloreto de fosforo para uso na conversão do composto da fórmula (XXIII) no composto da fórmula (XXIV) são 1,8 equivalentes.
[0083] O composto da fórmula (XXIV) é metalizado de - 30 °C a -75 °C, de preferência, de -65 a -75 °C, com di- isopropilamida de lítio (LDA) e protonado com ácido acético em THF. Após tratamento final aquoso, o produto é diluído com polietileno glicol 400 e destilado em um evaporador de filme fino a uma temperatura de jaqueta de 145 °C e uma pressão de 0,1 a 1 MPa (1 a 10 mbar).
[0084] A isomerização ideal exige 2 eq de LDA. A preparação de LDA a partir de butil-lítio e di-isopropilamina foi verificada como sendo vantajosa visto que, em comparação com soluções comerciais, maiores concentrações de LDA podem ser alcançadas. Experimentos com quantidades menores usadas de LDA, misturas de cloreto de lítio/lDA e bis(trimetilsilil)amida de lítio resultaram em rendimentos inferiores. O tratamento da mistura de reação foi verificado como sendo particularmente crítico. Hidrólise com ácido clorídrico é descrita no documento GB 2174491. Em uma escala industrial, esse método leva a um rendimento significativamente mais insatisfatório que na escala laboratorial. Surpreendentemente, o rendimento aumenta quando, inicialmente de -30 °C a -75 °C, de preferência, de -65 a -75 °C, a mistura de reação é acidificada com um ácido orgânico em um solvente inerte e tratamento final aquoso é, então, executado usando um ácido mineral com pH 4. Ácidos orgânicos adequados são ácidos orgânicos familiarizados à pessoa versada na técnica; é dada preferência ao uso de ácido acético. Solventes inertes adequados são, por exemplo, etileno glicol dimetil éter (DME), dioxano, tetra- hidrofurano (THF), metiltetra-hidrofurano ou metil fenil éter (anisol). É dada preferência ao uso de THF. Ácidos minerais adequados são ácidos minerais familiarizados à pessoa versada na técnica, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; á dada preferência ao ácido clorídrico.
[0085] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (XXV), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXIV) (XXIV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é reagido com uma base de amida de lítio, de preferência, di-isopropilamida de lítio, e a hidrólise para obter o composto da fórmula (XXV) (XXV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é executada pela adição de um ácido orgânico, de preferência, ácido acético, em um solvente inerte, de preferência, THF, e, em uma segunda etapa, pela adição de um ácido mineral, de preferência, ácido clorídrico.
[0086] A hidrólise é, de preferência, executada a uma temperatura de -30 °C a -75 °C, de preferência, de -65 °C a -75 °C.
[0087] O composto da fórmula (XXV) é, então, hidrogenado em um solvente orgânico usando um catalisador de platina. Os solventes orgânicos adequados são álcoois, ésteres e éteres conhecidos como solventes pela pessoa versada na técnica. É dada preferência ao uso de metanol. O catalisador usado é, de preferência, 5 % de platina em carbono, 50 % molhado com água a 20 °C a 70 °C, de preferência, 50 °C, e a uma pressão de 0,5 MPa a 10 MPa (5 bar a 100 bar), de preferência, 8 MPa (80 bar). A técnica anterior (GB 2179941) revela uma reação de hidrogenação com paládio. Surpreendentemente, verificou- se que a hidrogenação com platina resulta com um rendimento maior visto que há menos descloração do sistema aromático.
[0088] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (II), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXV) (XXV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é convertido em uma reação de hidrogenação no composto da fórmula (XXVI)
(XXVI) em que R2 representa (C1-C4)-alquila.
[0089] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (XXVI), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXIV) (XXIV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é reagido com uma base de amida de lítio, de preferência, di-isopropilamida de lítio, e a hidrólise para obter o composto da fórmula (XXV) (XXV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é executado pela adição de um ácido orgânico, de preferência, ácido acético, em um solvente inerte, de preferência, THF e, em uma etapa adicional, pela adição de um ácido mineral e, em uma etapa adicional, é convertido em uma reação de hidrogenação no composto da fórmula (XXVI)
(XXVI) em que R2 representa (C1-C4)-alquila.
[0090] A reação de hidrogenação do composto da fórmula (XXVI) para obter o composto da fórmula (XXVI) é, de preferência, executada usando a catálise de platina com 5 % de platina em carbono.
[0091] A reação de hidrogenação do composto da fórmula (XXVI) para obter o composto da fórmula (XXVI) é particularmente, de preferência, executada usando catálise de platina com 5 % de platina em carbono, 50 % molhado com água a 20 °C a 70 °C e a uma pressão de 0,5 MPa a 10 MPa (5 bar a 100 bar).
[0092] A reação de hidrogenação do composto da fórmula (XXVI) para obter o composto da fórmula (XXVI) é muito particularmente, de preferência, executada usando catálise de platina com 5 % de platina em carbono, 50 % molhado com água a 50 °C e a uma pressão de 0,5 MPa a 10 MPa (5 bar a 100 bar).
[0093] A reação de hidrogenação do composto da fórmula (XXVI) para obter o composto da fórmula (XXVI) é muito particularmente, de preferência, executada usando catálise de platina com 5 % de platina em carbono, 50 % molhado com água a 50 °C e a uma pressão de 8 MPa (80 bar).
[0094] O composto da fórmula (XXVI) é isomerizado de 5 °C a 40 °C, de preferência, 20 °C, usando metóxido de sódio, de preferência, 1,8 eq de metóxido de sódio, em metanol, e o éster é hidrolisado para o sal de sódio pela adição de água. O sal de sódio é isolado por filtração e purificado pela lavagem com água. Surpreendentemente, constatou-se que o composto da fórmula (XXVI) é isomerizado e apenas os sais de sódio dos dois compostos ácido (2R,3S)-2-(4-clorofenil)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico da fórmula (II-A) e ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico da fórmula (II) são insatisfatoriamente solúveis nesse sistema. Consequentemente, a cristalização é adequada para purificação eficaz. Os sais se cristalizam com alta pureza de diastereômero, todas as impurezas adicionais, como ácido 4-clorofenilacético, por exemplo, permanecem em um licor- mãe. Para otimização da isomeração, LDA, terc-butóxido de Na e K e a cristalização do sal de bário em vários solventes foram examinados, com pouco êxito. O ácido livre dos compostos das fórmulas (II) e (II-A) é obtido por acidificação com ácidos diluídos, de preferência, ácido clorídrico, particularmente de preferência, 20 % de resistência de ácido clorídrico. Abaixo no presente documento, uma mistura dos dois compostos das fórmulas (II) e (II-A) é referida como ácido rel-(2R,3S)-2-(4-clorofenil)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico.
[0095] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos das fórmulas (II-Na) e (II-A-Na), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXVI) (XXVI),
em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com metóxido de sódio em metanol e adição subsequente de água nos compostos das fórmulas (II-Na) e (II-A-Na) (II-Na) e (II-A-Na) que precipita como um sólido.
[0096] A presente invenção fornece, de preferência, um processo para preparar os compostos das fórmulas (II) e (II- A), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXVI) (XXVI), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com metóxido de sódio em metanol e adição subsequente de água nos compostos das fórmulas (II-Na) e (II-A-Na) (II-Na) e (II-A-Na)
que precipita como sólidos e, após isolamento, são, pela adição de um ácido mineral diluído, convertidos nos compostos das fórmulas (II) e (II-A) (II) e (II-A).
[0097] Para isolar ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoico (II) da mistura de diastereômeros obtida acima, uma solução de ácido rel-(2R,3S)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico em etanol é medida em uma solução de quinina em etanol a uma temperatura de 50 °C a temperatura de refluxo, e a mistura é resfriada de 0 °C a 20 °C. No contexto da invenção, quinina é o composto do nome (3alfa,4beta,8alfa,9R)-6'-metoxicinconan- 9-ol (número de CAS: 130-95-0). Surpreendentemente, nesse sistema, o sal de quinina do composto ácido (2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (II) cristaliza e o sal de quinina do composto ácido (2R,3S)-2- (4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (II-A) permanece na solução. Consequentemente, esse método é adequado para purificar o composto desejado da fórmula (II). Resolução de racemato exige diluições de 5 kg a 30 kg de etanol, de preferência, 13 kg a 17 kg de etanol por quilograma do composto da fórmula (II). É dada preferência ao uso de 0,3 eq a 1,1 eq de quinina, de preferência, 0,6 eq a 0,8 eq de quinina, muito particularmente de preferência, 0,75 eq de quinina.
[0098] O sólido é, então, isolado e lavado com etanol e água. Subsequentemente, o sólido é dissolvido em uma mistura de água e metanol em uma razão de 1:1 a 1:5, de preferência, 1:2 a 1:3, particularmente de preferência, 1:2,7 e resfriado. Subsequentemente, o sólido é dissolvido em uma mistura de água e etanol em uma razão de 1:1 a 1:10, de preferência, 1:4 a 1:5, particularmente de preferência, 1:4,9 e resfriado. Essas etapas são, de preferência, executadas a uma temperatura de 20 °C a temperatura de refluxo, particularmente de preferência, a uma temperatura de 50 °C a temperatura de refluxo.
[0099] Um ácido mineral diluído, de preferência, ácido clorídrico, particularmente de preferência, 25 % de resistência de ácido clorídrico, é adicionado ao sal de quinina suspenso da fórmula (II-Ch), e o sólido é isolado, lavado com água e seco. Devido à solubilidade insatisfatória de cloridrato de quinina em água (62,5 g/l de água), a liberação deve ser executada em diluição apropriada.
[0100] A presente invenção fornece adicionalmente o composto da fórmula (II-Ch) x (II-Ch).
[0101] A presente invenção fornece adicionalmente uma mistura de substância que compreende o composto da fórmula (II) e quinina.
[0102] A invenção fornece adicionalmente um processo para purificar o composto da fórmula (II), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II), presente como sal de quinina da fórmula (II-Ch), é isolado em um solvente inerte.
[0103] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (II-Ch), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido com uma solução de quinina para obter o composto da fórmula (II-Ch) x (II-Ch).
[0104] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (II-Ch) conforme descrito acima e a purificação do composto da fórmula (II- Ch) é executada em uma primeira etapa pela cristalização de uma mistura de água e metanol em uma razão de 1:1 a 1:5, de preferência, de 1:2 a 1:3, particularmente de preferência, 1:2,7 e em uma segunda etapa pela cristalização de uma mistura de água e etanol em uma razão de 1:1 a 1:10, de preferência, de 1:4 a 1:5, particularmente de preferência, 1:4,9.
[0105] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (II), caracterizado pelo fato de que uma mistura dos compostos das fórmulas (II) e (II-A)
(II) e (II-A) é reagido com uma solução de quinina e o composto isolado da fórmula (II-Ch) x (II-Ch) é reagido pela adição de ácido mineral diluído para obter o composto da fórmula (II) (II).
[0106] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (II), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXVI) (XXVI), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com metóxido de sódio em metanol e adição subsequente de água nos compostos das fórmulas (II-Na) e
(II-A-Na) (II-Na) e (II-A-Na) que precipita como sólidos e são, pela adição de um ácido mineral diluído, convertidos nos compostos das fórmulas (II) e (II-A) (II) e (II-A) e, em uma etapa adicional, reagido com uma solução de quinina, resultando na precipitação do composto da fórmula (II-Ch) x (II-Ch), e convertido pela adição de ácido mineral diluído no composto da fórmula (II) (II).
[0107] Em relação à técnica anterior o documento GB-A
2179941, o processo de acordo com a invenção para preparar ácido (+)-(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico tem as seguintes vantagens.
[0108] A técnica anterior descreve a preparação do composto da fórmula (XVII) em um processo de duas etapas com um rendimento de 62 %. No processo de acordo com a invenção, essas duas etapas podem ser substituídas por uma etapa de processo eficaz (XXII) → (XXIII) usando LiHMDS, com um rendimento de 94 %. Além disso, o uso de compostos de peróxido de benzoíla, N-bromossuccinimida, benzeno, hidreto de sódio e alumínio alquila é dispensado. O cloreto de dietilalumínio é autoinflamável em contato com o ar e forma gases inflamáveis com água. Também se evita o uso de brometo de zinco e brometo de cobre, ambos são altamente tóxicos para os organismos aquáticos e podem ter efeitos duradouros em extensões de água. Quando esses reagentes são usados, medidas demoradas e especiais para manuseio com segurança devem ser tomadas. Uma vantagem adicional do uso de LiHMDS na etapa de processo (XXII) → (XXIII) consiste no fato de que não é mais necessária para preparar o bromoéster da fórmula (XVI) por bromação de radical livre (XV) → (XVI). Isso também evita os altos custos associados à disposição dos reagentes e aos custos adicionais para as medidas de segurança exigidas.
[0109] Em comparação com a técnica anterior dos documentos GB-A 2179941 e WO 2012/139888, etapas demoradas e dispendiosas de purificação cromatográfica dos intermediários são dispensadas visto que todos os intermediários até o isolamento do ácido racêmico na etapa de processo (XXVI) → (II) + (II-A) são empregados para a etapa subsequente como uma solução ou um óleo concentrado, sem purificação adicional.
[0110] É uma desvantagem adicional que, através do uso da platina na etapa de processo (XV) → (XVI), há menos descloração em comparação com as condições de hidrogenação no documento GB 2179941.
[0111] É uma desvantagem adicional o fato de que a purificação eficaz ocorre pela cristalização dos compostos (II) e (II-A) como sal de sódio. Visto que até essa etapa de reação todos os intermediários são empregados para a etapa subsequente na forma de um óleo ou uma solução, isso permite a remoção de todos os subprodutos. A purificação cromatográfica, que é técnica e altamente complexa e dispendiosa devido ao alto consumo de solventes, pode, portanto, ser dispensada.
[0112] Surpreendentemente, na cristalização do composto da fórmula (II) como sal de quinina, foi verificado um método através do qual o composto da fórmula (II) pode ser obtido com alta pureza diastereomérica e pureza enantiomérica de modo que a separação em uma coluna quiral, que é técnica e altamente complexa e, devido ao alto consumo de solventes, dispendiosa, possa ser dispensada.
[0113] Uma vantagem adicional consiste no fato de que, em comparação com a técnica anterior de [A. Gerlach and U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); nº de acesso de CAS 142:179196] e documento WO 12/139888, não há altos custos para catalisadores e ligantes. Em comparação com a técnica anterior dos documentos GB 2179941 e WO 12/139888, operações de isolamento e purificação são dispensadas visto que os intermediários até o isolamento do ácido racêmico são empregados para a etapa subsequente como uma solução ou um óleo concentrado, sem purificação adicional.
[0114] O termo “C1-C4-alquila” denota um grupo hidrocarbila monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada que tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.
[0115] A presente invenção fornece adicionalmente para preparar ácido (3S)-3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclopropilpropanoico da fórmula (VII), que serve como material de partida para a preparação do composto da fórmula (I). O composto da fórmula (III) representa o éster terc- butílico correspondente do composto da fórmula (VII). A preparação do composto da fórmula (III) é conhecida em princípio. O documento WO 2012/139888 descreve a preparação do composto da fórmula (III) pela seguinte via (Esquema 7). Esquema 7:
[0116] (4-Clorofenil)(ciclopropil)metanona da fórmula (XXIX) pode ser obtida a partir do cloreto de ciclopropanocarbonila (XXVII) e clorobenzeno (XXVIII). A nitração do composto da fórmula (XXIX) é executada sob uma atmosfera de argônio em ácido nítrico concentrado. O produto de reação da fórmula (XXX) obtido é isolado e reagido com hidreto de sódio e (dietoxifosforil)acetato de terc-butila da fórmula (XXXI-A) para obter (2E/Z)-3-(4-cloro-3- nitrofenil)-3-ciclopropilacrilato de terc-butila da fórmula (XXXII). A hidrogenação catalítica do produto de reação isolado e purificado sob uma atmosfera de hidrogênio produz o composto racêmico 3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclopropilpropanoato de terc-butila da fórmula (III-A-rac). O (S)-enantiômero da fórmula (III-A) é obtido por HPLC preparativa em uma fase quiral.
[0117] Uma desvantagem da síntese do composto da fórmula
(III-A) é a hidrogenação catalítica simultânea da ligação dupla e o grupo nitro na etapa de processo (XXXII) → (III- A-rac) que levam a algumas reações indesejadas como abertura do anel de ciclopropano ou descloração do aromático.
[0118] Uma desvantagem considerável para um processo em uma escala industrial é a separação dos enantiômeros por HPLC preparativa em uma fase quiral na etapa de processo (III-A-rac) → (III-A). Essa separação da mistura de enantiômero da fórmula (III-rac) por cromatografia em uma fase quiral foi verificada como extremamente ineficaz visto que cromatografia repetida é exigida para pureza enantiomérica suficiente. Devido ao alto consumo de solventes e fase quiral, esse método é muito dispendiosa e, adicionalmente, devido aos ciclos de cromatografia adicionais em relação à quantidade de produto, demorado e, assim, é considerado um processo de baixa eficiência em escala industrial. O aumento de uma separação cromatográfica de enantiômeros para uma escala industrial deve, portanto, ser evitado, se possível.
[0119] O Esquema 8 ilustra abaixo as etapas de reação do processo de acordo com a invenção de uma maneira exemplificativa. Esquema 8:
[0120] [KOtBu, terc-butóxido de potássio; cod, ciclo- octadieno; BINAP, (2,2'–bis(difenilfosfino)–1,1'– binaftila); iPrOH, 2-propanol; THF, tetra-hidrofurano; pTsOH, ácido p-toluenossulfônico; ACN, acetonitrila; EtOAc, acetato de etila]
[0121] Abaixo no presente documento, o processo de acordo com a invenção para preparar o composto da fórmula (VII) é descrito em detalhes.
[0122] O composto da fórmula (XXXIV) é obtido pela reação de ciclopropilaldeído (XXXIII) com dietilfosfonoacetato de terc-butila (XXXI) em tolueno com KOtBu a 0 °C a 30 °C. Após tratamento ácido aquoso, o produto pode ser obtido por destilação ou cristalização.
[0123] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (XXXIV), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIII)
(XXXIII) de 0 a 30 °C em tolueno, terc-butóxido de potássio e um composto da fórmula (XXXI) (XXXI), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido no composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV) em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0124] O composto da fórmula (III-rac) é obtido em uma 1,4-adição catalisada por ródio de um ácido borônico ou um éster borônico com o auxílio de uma base, um solvente prótico, ciclo-octadieno (COD) em THF ou tolueno, de preferência, de 50 °C a 80 °C. Com essa finalidade, os compostos (XXXIV) são inicialmente carregados com o éster borônico da fórmula (XXXV-B-A) em THF, um solvente prótico e uma base, sob exclusão de ar. Em vez do pinacol éster da fórmula (XXXV-B- A), é possível usar outros ésteres de ácido borônico conhecidos pela pessoa versada na técnica, e também ácido borônico livre. Os solventes próticos adequados para essas reações são água ou álcoois, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol. É dada preferência ao uso de isopropanol. Bases adequadas são bases inorgânicas comuns. Essas incluem especialmente hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário ou carbonatos de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio. É dada preferência ao uso de hidróxido de potássio. De preferência, de 50 °C a 80 °C, uma mistura de (+,-)-BINAP e [Rh(COD)Cl]2 que foi agitada antecipadamente por 15 min na presença de ar é adicionada a essa suspensão. Alternativamente, essa reação também pode ser executada sem (+,-)BINAP. Verificou-se que a adição de 1,5-ciclo-octadieno permite um carregamento de catalisador inferior. Após o tratamento final aquoso, o sal de tosilato correspondente do composto da fórmula (III-rac) pode ser precipitado diretamente. Com essa finalidade, ácido p- toluenossulfônico é adicionado a uma solução do composto da fórmula (III-rac) em acetato de etila (EtOAc), de preferência, a uma temperatura de 15 °C a 20 °C. A reação produz o produto desejado com pureza muito alta e um excelente rendimento de 93 % de teoria.
[0125] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (III-rac), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com uma base, um solvente prótico, 1,5- ciclo-octadieno, [Rh(COD)Cl]2 e um composto da fórmula (XXXV-
A) ou (XXXV-B) (XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila no composto da fórmula (III-rac) (III-rac) em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0126] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (III-rac), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, com uma base, 1,5-ciclo-octadieno, (+,-)-BINAP, [Rh(COD)Cl]2 na ausência de um gás protetor com um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B)
(XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila no composto da fórmula (III-rac) (III-rac) em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0127] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com uma base, um solvente prótico, 1,5- ciclo-octadieno, [Rh(COD)Cl]2 e um composto da fórmula (XXXV- A) ou (XXXV-B)
(XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila no composto da fórmula (III-rac)
(III-rac) em que R1 representa (C1-C4)-alquila, e, após hidrólise de éster para obter o composto da fórmula (VII-rac),
(VII-rac), reagido com uma solução de (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2- indanol para obter o composto da fórmula (VII-I)
X (VII-I) e em uma etapa adicional, pela adição de ácido mineral diluído, o composto da fórmula (VII) (VII), ou um sal desse composto, é obtido.
[0128] A reação do composto da fórmula (XXXIV) com um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B) de preferência, ocorre na presença de (+,-)-BINAP e na ausência de um gás protetor.
[0129] A reação do composto da fórmula (XXXIV) com um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B) de preferência, ocorre a uma temperatura de 50 °C a 80 °C, particularmente de preferência, a 60 °C.
[0130] A reação do composto da fórmula (XXXIV) com um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B) de preferência, ocorre com hidróxido de potássio como base.
[0131] Quantidades preferenciais de 1,5-ciclo-octadieno para uso na preparação do composto (III-rac) são 0,01 eq.
[0132] Quantidades preferenciais de (+,-)-BINAP para uso na preparação do composto (III-rac) são 0,006 eq.
[0133] Quantidades preferenciais de [Rh(COD)Cl]2 para uso na preparação do composto (III-rac) são 0,0025 eq.
[0134] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (III-rac), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é reagido a 60 °C com hidróxido de potássio, isopropanol, quantidades catalíticas de 1,5-ciclo-octadieno, (+,-)-BINAP, 0,0025 eq de [Rh(COD)Cl]2 na ausência de um gás protetor com o composto da fórmula (XXXV-B-A) (XXXV-B-A) para obter o composto da fórmula (III-rac) (III-rac) em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0135] Surpreendentemente, constatou-se que o composto da fórmula (VII-rac) pode ser convertido pela resolução de racemato através de um sal de indanol correspondente da fórmula (VII-I) no composto enantiomericamente puro da fórmula (VII-C).
[0136] Com essa finalidade, o composto da fórmula (VII- rac) é dissolvido em acetonitrila e água com aquecimento e (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol da fórmula (XXXVI) é adicionado. A mistura de reação é semeada e resfriada lentamente. O produto é isolado, ressuspenso em acetonitrila e água, dissolvido com aquecimento e cristalizado.
[0137] O sal de indanol da fórmula (VII-I) pode ser convertido no sal de HCl da fórmula (VII-S) que corresponde ao composto da fórmula (VII) pela suspensão do sal de indanol em EtOAc e água e adição de HCl. Após o tratamento final aquoso, a solução bruta é concentrada. Esse produto bruto é convertido em EtOAc com HCl em dioxano no sal de HCl que corresponde ao composto da fórmula (VII). O composto da fórmula (VII-S) é obtido em uma pureza enantiomérica de 99,4 % com um rendimento de 37 %.
[0138] A presente invenção fornece adicionalmente o composto da fórmula (VII-I)
X (VII-I).
[0139] A presente invenção fornece adicionalmente uma mistura de substância que compreende o composto da fórmula (VII) e (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol.
[0140] A invenção fornece adicionalmente um processo para purificar o composto da fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VII), presente como sal de indanol da fórmula (VII-I), é isolado em um solvente inerte.
[0141] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (VII-I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VII- rac) (VII-rac) é reagido com uma solução de (1S,2R)-(-)-cis-1-amino- 2-indanol para obter o composto da fórmula (VII-I)
X (VII-I).
[0142] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VII- rac) (VII-rac)
é reagido em uma mistura de acetonitrila e água em uma razão de 5:1 a 50:1 com (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol para obter o composto da fórmula (VII-I)
X (VII-I) que, sob resfriamento, precipita como um sólido.
[0143] A conversão do composto da fórmula (VII-rac) no composto da fórmula (VII-I) de preferência, ocorre a uma temperatura de 30 °C a temperatura de refluxo, particularmente de preferência, a uma temperatura de 50 °C a 80 °C.
[0144] O solvente preferencial para a preparação do composto (VII-I) é uma mistura de acetonitrila e água em uma razão de 10:1 a 20:1.
[0145] O solvente particularmente preferencial para a preparação do composto (VII-I) é uma mistura de acetonitrila e água em uma razão de 15:1.
[0146] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (VII- rac) (VII-rac)
é reagido com uma solução de (1S,2R)-(-)-cis-1-amino- 2-indanol para obter o composto da fórmula (VII-I)
X (VII-I) e convertido em uma mistura de acetato de etila e água com ácido clorídrico no composto da fórmula (VII-S) X HCl (VII-S).
[0147] Em comparação com a técnica anterior (documento WO 2012/139888, Exemplo 29A), o derivado de ciclopropilpropanoato da fórmula (XXXIV) é sintetizado pela adição catalisada por ródio do éster bórico da fórmula (XXXV- B-A). O presente processo alternativo tem a vantagem de que, ao contrário da técnica anterior técnica anterior, a hidrogenação catalítica ((XXXII) → (III-A-rac)) pode ser dispensada. Como resultado, no total, são formados menos subprodutos, por exemplo, pela abertura do anel de ciclopropano ou pela descloração do anel aromático, gerando maior pureza e rendimento. Além disso, para a síntese do composto da fórmula (III-rac), apenas um intermediário deve ser isolado, o que reduz os gatos técnicos consideravelmente.
[0148] O fato de que a separação dos enantiômeros da fórmula (VII-rac) ocorre pela formação de sal com a amina quiral (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol da fórmula (XXXVI) é uma vantagem adicional. A técnica anterior (documento WO 2012/139888, Exemplo 31A) revela a separação dos enantiômeros pela HPLC preparativa em uma coluna quiral. No processo de acordo com a invenção, esse método técnica e altamente complexo e, devido ao alto consumo de solventes e fase quiral, dispendioso pode ser dispensado. Em comparação com a separação cromatográfica, o aumento da cristalização pode ser executado de uma maneira acentuadamente mais eficaz.
[0149] O Esquema 9 abaixo ilustra de uma maneira exemplificativa as etapas de reação do processo de acordo com a invenção em que o composto da fórmula (III) é preparado começando com o composto da fórmula (XXXIV) através do acoplamento enântiosseletivo do éster bórico da fórmula (XXXV-B-A). Esquema 9: (XXXV-B-A) (XXXIV) (III) (XXXVII)
[0150] Abaixo no presente documento, o processo de acordo com a invenção para preparar o composto da fórmula (III) é descrito em detalhes.
[0151] O catalisador, que consiste em um metal precursor adequado e um ligante de dieno adequado, é agitado em um solvente sob exclusão de ar. A razão entre metal precursor e ligante de dieno pode ser de 1:1 a 1:3; é dada preferência ao uso de 1:1 ou 1:2. Os metais precursores adequados são, surpreendentemente, [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, [Rh(coe)2CI]2 ou [Rh(acac)(CH2=CH2)2], em que coe significa ciclo-octeno e acac significa acetilacetonato. É dada preferência ao uso de [Rh(CH2=CH2)2Cl]2. Os ligantes de dieno adequados são (1S,4S)- 2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (XXXVII); ((3aR,6aR)-3,6-difenil-1,3a,4,6a-tetra-hidropentaleno (XXXVIII); (1S,4S,7S)-α,α,5-trimetil-7-(1- metiletil)biciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno-2-metanol (XXXIX); (1S,4S,7S)-7-isopropil-5-metilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno- 2-carboxilato de 2-naftila (XXXXI) ou (1S,4S,8S)-5-benzil- 2-isobutil-8-metoxi-1,8-dimetilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (XXXX). É dada preferência ao uso de (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno da fórmula (XXXVII).
(XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX) (XXXX) (XXXXI)
[0152] Os solventes adequados são metanol, dioxano, isopropanol, THF, água ou misturas dos mesmos. É dada preferência ao uso de metanol. Em uma reação separada, uma suspensão dos compostos da fórmula (XXXIV) e um éster borônico da fórmula (XXXV-B-A) é aquecida em um solvente e uma base adequada de 40 °C a 110 °C, de preferência, 50 °C. Em vez do pinacol éster da fórmula (XXXV-B-A), é possível usar outros ésteres de ácido borônico conhecidos pela pessoa versada na técnica, e também ácido borônico livre. Os solventes adequados são metanol, dioxano, isopropanol, THF, água ou misturas dos mesmos. É dada preferência ao uso de uma mistura de metanol e água, particularmente de preferência, uma mistura de metanol e água em uma razão de 10:1. As bases adequadas são KOH, K2CO3, NaHCO3 ou trietilamina; é dada preferência ao uso de KOH. Após tratamento final aquoso, o tosilato correspondente pode ser isolado em rendimento satisfatório e alta pureza enantiomérica.
[0153] O documento WO 2007/057643 ilustra a reação de ácidos fenilborônicos fluorados ou seus ésteres com derivados de éster propenoico α,β-insaturado na presença de complexos de catalisador de ródio quiral (I) e uma base. Na técnica anterior, a seleção do enantiômero desejado ocorre por resolução de racemato, de modo que, na separação dos enantiômeros, mais que metade do produto tenha sido descartado. Consequentemente, o rendimento máximo nessa etapa é 50 %. No presente processo de acordo com a invenção, o enantiômero desejado é formado diretamente em uma etapa de reação enantiosseletiva com um rendimento de 77 % e uma pureza enantiomérica de 97,1 %.
[0154] No processo de acordo com a invenção, a separação dos enantiômeros por HPLC preparativa em uma fase quiral, que é técnica e altamente complexe e, devido ao alto consumo de solventes e fase quiral, dispendiosa, pode ser dispensada.
Em comparação com a separação cromatográfica, o aumento da reação enantiosseletiva pode ser executado de uma maneira acentuadamente mais eficaz.
[0155] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (III), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido, com exclusão de oxigênio, de preferência, a uma temperatura de 40 °C a 110 °C, com um metal precursor adequado, um ligante de dieno adequado, uma base adequada e um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B) (XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila no composto da fórmula (III)
(III) em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
[0156] O metal precursor para preparar o composto da fórmula (III) é, de preferência, [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, [Rh(coe)2CI]2 ou [Rh(acac)(CH2=CH2)2], os ligantes de dieno são, de preferência, os compostos da fórmula (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XXXX) e (XXXXI) e a base é, de preferência, KOH, K2CO3, NaHCO3, NaHCO3 ou trietilamina.
[0157] Particularmente de preferência, o metal precursor para preparar o composto da fórmula (III) é [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, o ligante de dieno é (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa- 2,5-dieno (XXXVII) e a base é KOH.
[0158] A revelação também fornece todas as combinações dos metais precursores e ligantes de dieno mencionados para a preparação do composto da fórmula (III).
[0159] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar o composto da fórmula (III), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido a uma temperatura de 40 °C a 110 °C, de preferência, a uma temperatura de 50 °C, com [Rh(CH2=CH2)2Cl]2, (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno da fórmula (XXXVII), KOH e um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B) (XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila no composto da fórmula (III) (III) em que R1 representa (C1-C4)-alquila. a conversão do composto da fórmula (XXXIV) no composto da fórmula (III) é, de preferência, executada usando um composto da fórmula (XXXV-B-A).
[0160] Os equivalentes indicados (eq) para os reagentes se referem à razão molar dessa substância com base no material de partida a ser reagido.
[0161] A presente invenção também fornece combinações das reações parciais introduzidas acima para preparar o composto da fórmula (I) na modificação cristalina 1 (I-1).
[0162] O documento WO 2012/139888 revela o composto da fórmula (I) como um sólido amorfo. A Figura 1 mostra um difratograma de raios X do composto da fórmula (I) preparado de acordo com a síntese descrita no documento WO 2012/139888. Para o desenvolvimento de uma forma medicinal que compreende o composto da fórmula (I) na forma sólida, há um alta demanda para o isolamento reprodutível do composto da fórmula (I) em uma forma cristalina definida. Usando o processo descrito acima, foi possível isolar o composto da fórmula (I) na forma cristalina de modificação 1 (I-1). Surpreendentemente, a forma cristalina de modificação 1 (I-1) mostra biodisponibilidade reprodutível, melhores propriedades para a formulação de formas medicinais e estabilidade termodinâmica maior.
[0163] O composto (I) na modificação cristalina 1 (I-1) é notável por sua maior estabilidade e, mais particularmente, pelo fato de o mesmo ser estável no processo de micronização e, por conseguinte, nenhuma conversão e recristalização ocorre.
[0164] O composto da fórmula (I) pode ser preparado pelos processos descritos acima. A modificação 1 (I-1) tem um difratograma de raios X característico caracterizado pela reflexões (2 teta) 7,0; 8,2; 11,1; 14,7; 17,2; 17,5; 18,7 e 19,8 e um espectro de IR característico caracterizado pelo máximo de banda (em cm-1) 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093 e 1016 (Tabelas 1 e 2, Figuras 1 e 2). Parâmetros de medição da difratometria de raios X para a análise do composto da fórmula (I) na forma amorfa e na forma cristalina da modificação 1 (I-1): Material Anodo Cu
K-alfa1 [Å] 1,54060 Configuração do gerador 40 mA, 40 kV Monocromador de feixe primário espelho de raios X com focalização Rotação de amostra Sim Eixos geométricos de varredura Gonio Posição de partida [°2t] 2,0066 Posição Final [°2t] 37,9906
Tabela 1: Difratograma de raios X do composto da fórmula (I) na modificação 1 (I-1) Reflexões Modificação 1 5,7 7,0 7,6 8,2 8,6 9,3 9,9 11,1 11,6 12,2 12,5 12,9 13,3 13,6 14,0 14,3 14,7 15,1 15,7 16,3 16,5 16,6 17,2 17,4 17,5 18,1
Reflexões Modificação 1 18,7 19,0 19,3 19,8 20,0 20,2 20,6 21,1 21,8 22,2 22,5 22,7 23,3 23,6 24,0 24,1 24,7 25,0 25,4 25,8 26,2 26,5 27,3 28,3 28,6 28,9 29,4 30,1 30,3 30,9 31,6 33,8 34,6 35,5 36,3
Condições de medição para a espectroscopia de IR para a medição do composto da fórmula (I) na forma cristalina de modificação 1 (I-1): IR: Instrumento Bruker Tensor 37 Número de varreduras 64 Resolução 2 cm-1 Abertura 4 mm Técnica Unidade ATR de diamante
Tabela 2: Espectros de IR do composto da fórmula (I) na modificação 1 (I-1)
Banda máxima [cm-1]
Modificação 1 3234 3191 3036 3004 2948 2911 1709 1660 1598 1534 1491 1463 1415 1385 1349 1323 1294 1263 1245 1213 1167 1131 1093 1082 1054 1016
Banda máxima [cm-1] Modificação 1 987 938 917 891 854 843 823 794 776 752 736 715 684 667 624 594 567 Figura 1: Difratograma de raios X do composto da fórmula (I) na forma amorfa Figura 2: Difratograma de raios X do composto da fórmula (I) na modificação 1 (I-1) Figura 3: Espectro de IR do composto da fórmula (I) na modificação 1 (I-1)
[0165] Os compostos de acordo com a invenção, o composto da fórmula (I) e seu composto da fórmula (I) na forma cristalina de modificação 1 (I-1) atuam como ativador de guanilato ciclase solúvel e exibem um espectro imprevisível útil de atividade farmacológica. Os mesmos são, portanto, úteis para uso como medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de doenças em seres humanos e animais.
[0166] No contexto da presente invenção, o termo "tratamento" ou "tratar" inclui inibição, retardação,
verificação, alívio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelência ou cura de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde, ou o desenvolvimento, o curso ou a progressão de tais estados e/ou sintomas de tais estados. O termo "terapia" é entendido no presente documento como sinônimo do termo "tratamento".
[0167] Os termos "prevenção", "profilaxia" e "preclusão" são usados como sinônimos no contexto da presente invenção e se referem à evitação ou redução do risco de contração, experiência, sofrimento proveniente de ou por uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde, ou um desenvolvimento ou avanço de tais estados e/ou dos sintomas de tais estados.
[0168] O tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.
[0169] Os compostos de acordo com a invenção são ativadores potentes de guanilato ciclase solúvel. Os mesmos levam ao relaxamento vascular, inibição de agregação de plaquetas e diminuição de pressão sanguínea e também aumentam o fluxo sanguíneo coronário e microcirculação. Esses efeitos são medidos por uma ativação independente de heme direta de guanilato ciclase solúvel e um aumento intracelular em cGMP.
[0170] Os compostos de acordo com a invenção são especialmente adequados para tratamento e/ou prevenção de transtornos cardiovasculares, cardiopulmonares, cardiorrenais, tromboembólicos, fibróticos e pulmonares.
[0171] Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados para tratamento e/ou prevenção de transtornos cardiovasculares e cardiopulmonares, por exemplo, alta pressão sanguínea (hipertensão), insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária e angina pectoris estável, hipertensão arterial pulmonar (PAH) e formas secundárias de hipertensão pulmonar (PH), hipertensão renal, transtornos cardiovasculares e periféricos, arritmias, transtornos de ritmo do átrio e ventrículos, e transtornos de condução, por exemplo, bloqueios atrioventriculares de graus I-III, taquiarritmia supraventricular, fibrilação atrial, palpitação atrial, fibrilação ventricular, palpitação ventricular, taquicardia ventricular, taquicardia Torsade de pointes, extrassístole atrial e ventricular, extrassístole de junção AV, síndrome do nó sinusal, síncopes, taquicardia de re-entrada nodal de AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronária aguda (ACS), transtornos cardíacos autoimunes (pericardite, endocardite, valvolite, aortite, cardiomiopatias), cardiomiopatia Boxer, aneurismas, choque como choque cardiogênico, choque séptico e choque anafilático, e também para tratamento e/ou prevenção de transtornos tromboembólicos e isquemias como isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, derrame, hipertrofia cardíaca, ataques isquêmicos e transientes, pré-eclâmpsia, transtornos cardiovasculares inflamatórios, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas, formação de edema como, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema ocasionado por insuficiência cardíaca, transtornos circulatórios periféricos, dano de reperfusão, tromboses arteriais e venosas, microalbuminúria, insuficiência miocárdica, disfunção endotelial, dano micro e macrovascular (vasculite), e também para prevenir restenoses, por exemplo, após terapias de trombólise,
angioplastias transluminais percutâneas (PTA), angioplastias coronárias transluminais percutâneas (PTCA), transplantes cardíacos e operações de desvio.
[0172] Devido a seu perfil de atividade, os compostos da invenção também são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de vários transtornos e estados relacionados à doença, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de formas primárias e secundárias de hipertensão pulmonar, de hipertensão pulmonar aguda, em particular, síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI) e síndrome da angústia respiratória infantil (IRDS), insuficiência cardíaca, angina pectoris, hipertensão, transtornos tromboembólicos, isquemias, transtornos vasculares, comprometimentos de microcirculação, insuficiência renal, transtornos fibróticos e arteriosclerose.
[0173] No contexto da presente invenção, o termo "hipertensão pulmonar" inclui tanto subformas primárias quanto subformas secundárias da mesma conforme definido de acordo com a classificação Dana Point de acordo com sua respectiva etiologia (D. Montana and G. Simonneau et al.: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3a edição, Hodder Arnold Publ. 2011, páginas 197-206; Hoeper M.M. et al. 2009). Essas incluem, em particular, hipertensão arterial pulmonar (PAH) do grupo 1, que, dentre outros, abrange as formas idiopáticas e familiares (IPAH e FPAH, respectivamente). Adicionalmente, a PAH também abrange hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido e a hipertensão arterial pulmonar associada (APAH) associada à colagenoses, lesões pulmonares sistêmicas congênitas com desvio, hipertensão portal, infecções por HIV, a ingestão de certos fármacos e medicamentos (por exemplo, de supressores de apetite), com transtornos que têm um componente significativo venoso/capilar como transtorno veno-oclusivo pulmonar e hemangiomatose capilar pulmonar, ou com outros transtornos como transtornos da tireoide, doenças de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, teleangiectasia hereditária, hemoglobinopatias, transtornos mieloproliferativos e esplenectomia. O grupo 2 da classificação Dana Point compreende pacientes com PH que têm um transtorno do coração esquerdo causador, como transtornos ventriculares, atriais ou valvulares. O grupo 3 compreende formas de hipertensão pulmonar associada a um transtorno pulmonar, por exemplo, com doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial (ILD), fibrose pulmonar (IPF) e/ou hipoxemia (por exemplo, síndrome da apneia do sono, hipoventilação alveolar, mal de altitude crônico, deformidades hereditárias). O grupo 4 inclui pacientes com PH que têm transtornos trombóticos e/ou embólicos crônicos, por exemplo, no caso de obstrução tromboembólica de artérias pulmonares proximal e distal (CTEPH) ou embolias não trombóticas (por exemplo, como um resultado de transtornos tumorais, parasitas, corpos exógenos). As formas menos comuns de hipertensão pulmonar, como em pacientes que sofrem de sarcoidose, histiocitose X ou linfangiomatose, são resumidas no grupo 5.
[0174] No contexto da presente invenção, o termo "insuficiência cardíaca" abrange tanto formas agudas quanto formas crônicas de insuficiência cardíaca, e também tipos de doença específicos e relacionados das mesmas, como insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência global, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia com dilatação, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia idiopática, defeitos congênitos do coração, defeitos da válvula cardíaca, insuficiência cardíaca associada a defeitos de válvula do coração, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose da válvula tricúspide, insuficiência da válvula tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos combinados da válvula do coração, inflamação miocárdica (miocardite), miocardite crônica, miocardite aguda, miocardite viral, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, transtornos de armazenamento cardíaco e insuficiência cardíaca diastólica e sistólica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFeRF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF).
[0175] Além disso, os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para tratamento e/ou prevenção de arteriosclerose, metabolismo lipídico prejudicado, hipolipoproteinaemias, dislipidemias, hipertrigliceridaemias, hiperlipidaemias, hiperlipidaemias combinadas, hipercolesterolaemias, abetalipoproteinaemia, sitosterolaemia, xantomatose, doença de Tangier, adiposidade, obesidade e síndrome metabólica.
[0176] Os compostos de acordo com a invenção podem ser adicionalmente usados para tratamento e/ou prevenção de fenômeno Raynaud primário e secundário, comprometimentos de microcirculação, claudicação, neuropatias periféricas e autônomas, microangiopatias diabéticas, retinopatia diabética, úlceras diabéticas nos extremidades, síndrome do pé diabético, gangrena, síndrome de CREST, eritematose, onicomicose e transtornos reumáticos.
[0177] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregados para a prevenção de dados relacionados a isquemia e/ou reperfusão aos órgãos ou tecidos e como aditivos para soluções de perfusão e conservação de órgãos, partes de órgãos, tecidos ou partes de tecido de origem humana ou animal, em particular, para intervenções cirúrgicas ou no campo de medicina para transplantes.
[0178] Os compostos da invenção também são adequados para o tratamento e/ou a prevenção de transtornos renais, em particular, insuficiência renal e falha renal. No contexto da presente invenção, os termos "insuficiência renal" e "falha renal" abrangem tanto manifestações agudas quanto crônicas dos mesmos (doença renal crônica; CKD) e também transtornos renais subjacentes ou relacionados como hipoperfusão renal, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomeruloesclerose, doenças tubulointersticiais, transtornos nefropáticos como doença renal primária e congênita, nefrite, transtornos renais imunológicos como rejeição ao transplante de rim e transtornos renais induzidos por imunocomplexo, nefropatia induzida por substâncias tóxicas, nefropatia induzida por agentes de contraste, nefropatia diabética e não diabética, doença renal diabética (DKD), transtornos renais proteinúricos, insuficiência renal crônica induzida por insuficiência renal aguda, pielonefrite, cistos renais, nefroesclerose, glomerulosclerose segmental (FSGS), nefroesclerose hipertensiva e síndrome nefrótica que pode ser caracterizada diagnosticamente, por exemplo, por creatinina anormalmente reduzida e/ou excreção de água, concentrações sanguíneas anormalmente elevadas de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina, atividade alterada de enzimas renais, por exemplo, glutamil sintetase, osmolaridade de urina ou volume de urina alterada, microalbuminúria alterada, macroalbuminúria, lesões em glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatamia e/ou necessidade de diálise. A presente invenção também abrange o uso dos compostos da invenção para o tratamento e/ou a prevenção de sequelas de insuficiência renal, por exemplo, hipertensão, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, transtornos de eletrólito (por exemplo, hipercalemia, hiponatremia) e transtornos no metabolismo de carboidratos.
[0179] Além disso, os compostos da invenção são adequados para o tratamento e/ou a prevenção de transtornos do sistema urogenital, por exemplo, síndrome de próstata benigna (BPS), hiperplasia de próstata benigna (BPH), alargamento de próstata benigno (BPE), obstrução de saída de bexiga (BOO), síndromes do trato urinário inferior (LUTS), bexiga hiperativa neurogênica (OAB), incontinência, por exemplo, incontinência urinária misturada, incontinência urinária por urgência, incontinência urinária por esforço ou incontinência urinária de fluxo excessivo (MUI, UUI, SUI, OUI), dor pélvica, e também disfunção erétil e disfunção sexual feminina.
[0180] Os compostos da invenção também são adequados para tratamento e/ou prevenção de transtornos asmáticos, transtornos pulmonares obstrutivos crônicos (COPD), síndrome respiratória aguda (ARDS) e lesão pulmonar aguda (ALI), deficiência de alfa-1-antitripsina (AATD), fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), enfisema pulmonar (por exemplo, enfisema pulmonar induzido por fumo de cigarros) e fibrose cística (CF).
[0181] Os compostos descritos na presente invenção também são compostos ativos para controle de transtornos do sistema nervoso central caracterizados por distúrbios do sistema NO/cGMP. Em particular, os mesmos são adequados para aprimorar a percepção, concentração, aprendizagem ou memória após comprometimentos cognitivos com aqueles que ocorrem em particular, em associação com situações/doenças/síndromes como comprometimento cognitivo leve, comprometimentos de aprendizagem e de memória associados à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, derrame, demência que ocorre após derrames (demência pós-derrame), trauma craniocerebral pós-traumático, comprometimentos de concentração gerais, comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e de memória, doença de Alzheimer, demência de corpos de Lewy, demência com degeneração dos lóbulos frontais incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose amiolateral (ALS), doença de Huntington, desmielinização, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob, demência por HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff. Os mesmos são adequados também para o tratamento e/ou a prevenção de transtornos do sistema nervoso central como estados de ansiedade, tensão e depressão, disfunções sexuais relacionadas ao CNS e transtornos do sono, e para controlar distúrbios patológicos da ingestão de alimentos, substâncias estimulantes e viciantes.
[0182] Além disso, os compostos da invenção também são adequados para controlar o fluxo sanguíneo cerebral e são, desse modo, agentes eficazes para controlar enxaquecas. Os mesmos também são adequados para a profilaxia e controle de sequelas de infarto cerebral (Apoplexia cerebral) como derrame, isquemia cerebral e trauma craniocerebral. Os compostos de a invenção pode ser igualmente empregados para controlar estados de dor.
[0183] Além disso, os compostos da invenção têm ação anti- inflamatória e podem, portanto, ser usados como agentes anti- inflamatórios para tratamento e/ou prevenção de sepsia (SIRS), falha múltipla dos órgãos (MODS, MOF), transtornos inflamatórios do rim, inflamações intestinais crônicas (IBD, doença de Crohn, UC), pancreatite, peritonite, transtornos de reumatoide, transtornos cutâneos inflamatórios e transtornos oculares inflamatórios.
[0184] Os compostos da invenção também são adequados para tratamento e/ou prevenção de transtornos fibróticos dos órgãos internos, por exemplo, o pulmão, o coração, os rins, a medula óssea e, em particular, o fígado, e também fibroses dermatológicas e transtornos oculares fibróticos. No contexto da presente invenção, o termo "transtornos fibróticos" inclui, em particular, transtornos como fibrose hepática, cirrose do fígado, fibrose pulmonar, fibrose endomiocárdica, nefropatia, glomerulonefrite, fibrose renal intersticial, dano fibrótico resultante de diabetes, fibrose da medula óssea e transtornos fibróticos similares, escleroderma, esclerose sistêmica, morfeia, queloides, cicatriz hipertrófica, nevos, retinopatia diabética, vitrorretinopatia proliferativa e transtornos do tecido conjuntivo (por exemplo, sarcoidose). Os compostos da invenção podem, de modo semelhante, ser usados para a promoção de cura de ferimentos, para controlar cicatrização pós-operatória, por exemplo, seguintes a operações de glaucoma e cosmeticamente para pele em envelhecimento ou pele queratinizada.
[0185] Além disso, os compostos da invenção são adequados para tratamento e/ou prevenção de transtornos oftalmológicos que, para os propósitos da invenção, devem ser entendidos para significar, por exemplo, os seguintes transtornos: degeneração macular relacionada à idade (AMD) incluindo AMD seca (não exsudativa) e úmida (exudativa, neovascular), neovascularização de coroide (CNV), membranas neovasculares de coroide (CNVM), edema macular cistoide (CME), membranas epiretinais (ERM) e perfurações maculares, neovascularização de coroide associada à miopia, estrias angioides e vasculares, descolamento de retina, retinopatia diabética, edema macular diabético (DME), lesões atróficas e hipertróficas no epitélio pigmentado da retina, oclusão da veia retiniana, oclusão da veia retiniana de coroide, edema macular, edema macular associado à oclusão de veia retiniana, Retinite pigmentosa, doença de Stargardt, retinopatia de prematuridade, glaucoma, transtornos inflamatórios do olho, por exemplo, uveíte, esclerite ou endocardite, catarata,
anomalias de refração, por exemplo, miopia, hiperopia, astigmatismo ou ceratocone, angiogênese corneal que resulta, por exemplo, de ceratite, transplante corneal ou ceratoplastia, angiogênese corneal que resulta de hipóxia (por exemplo, através do uso extensivo de lentes de contato), pterígio conjuntival, edema subcórneo e edema intracórneo.
[0186] Em virtude do seu perfil de atividade, os compostos da invenção são adequados em particular para o tratamento e/ou prevenção de cardiovascular e transtornos cardiopulmonares como formas primárias e secundárias de hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, angina pectoris e hipertensão e também de transtornos tromboembólicos, isquemias, transtornos vasculares, microcirculação prejudicada, insuficiência renal, transtornos fibróticos e arteriosclerose.
[0187] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos anteriormente mencionados.
[0188] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos da invenção para produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.
[0189] A presente invenção fornece adicionalmente um medicamento que compreende pelo menos um dos compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.
[0190] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos da invenção em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.
[0191] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima, com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.
[0192] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para tratamento e/ou prevenção de anemia falciforme, em que os pacientes com trauma recebem um substituto sanguíneo sintético e para conservação de substitutos sanguíneos.
[0193] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos de acordo com a invenção para tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima, em que um aerossol líquido é produzido usando um gerador de aerossol.
[0194] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos de acordo com a invenção para tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima, em que a adição de β-ciclodextrina, selecionada a partir de uma lista que compreende β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina e (2-hidroxipropil)-β- ciclodextrina não substituídas, à formulação farmacêutica não altera a pressão sanguínea sistêmica.
[0195] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos de acordo com a invenção para tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima, em que a adição de β-ciclodextrina, selecionada a partir de uma lista que compreende β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina e (2-hidroxipropil)-β-
ciclodextrina não substituídas, à formulação farmacêutica não altera o perfil farmacocinético do composto da fórmula (I).
[0196] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em separado ou, se necessário, em combinação com outros compostos ativos. A presente invenção adicionalmente fornece medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos da invenção e um ou mais outros compostos ativos, especialmente para o tratamento e/ou a profilaxia dos transtornos supracitados. Os exemplos preferenciais de compostos ativos adequados para combinações incluem: ● nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprusseto de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbeto, dinitrato de isossorbeto, molsidomina ou SIN- 1 e NO inalado; ● compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterase (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente, inibidores de PDE 4, como roflumilast ou revamilast e inibidores de PDE 5, como sildenafila, vardenafila, tadalafila, udenafila, dasantafila, avanafila, mirodenafila ou lodenafila; ● estimuladores dependentes de heme, mas independentes de NO de guanilato ciclase, especialmente riociguat, nelociguat, vericiguat e aqueles nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549; ● análogos de prostaciclina e agonistas de receptor de IP, a título de exemplo e com preferência, iloprosta, beraprosta, treprostinila, epoprostenol, NS-304, selexipag ou ralinepag; ● antagonistas de receptor de endotelina, por meio de exemplo e com preferência, bosentana, darusentana, ambrisentana, macicentana ou sitaxsentana; ● inibidores de elastase de neutrófilos humanos (HNE), por meio de exemplo e com preferência, sivelestat ou DX-890 (Reltrano); ● compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, em particular, a partir do grupo dos inibidores de tirosina quinase, por meio de exemplo e com preferência, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe, regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, cediranibe, axitinibe, telatinibe, imatinib, brivanibe, pazopanibe, vatalanibe, gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, canertinibe, lestaurtinibe, pelitinibe, semaxanibe, masitinibe ou tandutinibe; ● inibidores de Rho quinase, por meio de exemplo e com preferência, fasudila, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF- 66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049; ● agentes antiobstrutivos como usado, por exemplo, para a terapia de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma brônquica, por meio de exemplo e com preferência, miméticas de receptor beta (por exemplo, bedoradrina) sistematicamente administrada ou administrada por inalação ou substâncias antimuscarinérgicas administradas por inalação; ● agentes anti-inflamatórios e/ou imunossupressores como usado, por exemplo, para a terapia de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma brônquica ou fibrose pulmonar, como, por meio de exemplo e com preferência, corticosteroides, flutiform, pirfenidona, acetilcisteína,
azatioprina ou BIBF-1120 sistematicamente administrados ou administrados por inalação; ● agentes quimioterápicos, semelhantes àqueles empregados, por exemplo, para a terapia de neoplasmas nos pulmões e outros órgãos; ● compostos ativos usados para o tratamento sistêmico e/ou inalativo de transtornos pulmonares, por exemplo, para fibrose cística (alfa-1-antitripsina, aztreonam, ivacaftor, lumacaftor, ataluren, amicacina, levofloxacina), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (LAS40464, PT003, SUN- 101), síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS) e lesão pulmonar aguda (ALI) (interferon-beta-1a, traumacinas), apneia do sono obstrutiva (VI-0521), bronquiectasia (manitol, ciprofloxacina), bronquiolite obliterante (ciclosporina, aztreonam) e sepsia (pagibaximab, Voluven, ART-123); ● agentes antitrombóticos, a título de exemplo e com preferência, do grupo de inibidores da agregação de plaqueta, dos anticoagulantes ou das substâncias profibrinolíticas; ● compostos ativos hipotensores, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas da angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoide e os diuréticos; e/ou ● compostos ativos que alteram metabolismo de lipídio, por exemplo e com preferência, do grupo do agonistas de receptor de tiroide, inibidores de síntese de colesterol,
por meio de exemplo e de preferência, inibidores de HMG- CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, os inibidores de CETP, os inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, adsorventes de ácido biliar poliméricos, inibidores de reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína(a); ● compostos ativos que inibem neoangiogenese, por meio de exemplo e com preferência, inibidores das vias de sinalização de VEGF e/ou PDGF, inibidores das vias de sinalização de integrina, inibidores das vias de sinalização de angiopoietina-Tie, inibidores das vias de sinalização de PI3K-Akt-mTor, inibidores da via de sinalização de Ras-Raf-Mek-Erk, inibidores das vias de sinalização de MAPK, inibidores da vias de sinalização de FGF, inibidores das vias de sinalização de esfingosina-1- fosfato, inibidores de proliferação celular endotelial ou ingredientes ativos que induzem apoptose; ● compostos ativos que reduzem a permeabilidade de parede vascular (formação de edema), por meio de exemplo e com preferência, corticosteroides, inibidores da via de sinalização de ALK1-Smad1/5, inibidores das vias de sinalização de VEGF e/ou PDGF, inibidores de ciclo- oxigenase, inibidores do sistema calicreína-cinina ou inibidores das vias de sinalização de esfingosina-1- fosfato; e/ou ● compostos ativos que reduzem os danos à retina sob estresse oxidativo, por meio de exemplo e com preferência, inibidores do sistema complemento, especialmente antagonistas do receptor de C5a complemento, ou agonistas do receptor de 5-HT1A; ● antioxidantes e sequestrantes de radical livre; ● compostos ativos hipotensivos, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, bloqueadores de receptor beta, bloqueadores de receptor alfa, diuréticos, inibidores de fosfodiesterase, estimuladores de sGC, eveladores de cGMP, antagonistas de aldosterona, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, inibidores de ECE e inibidores de vasopeptidase; ● antibiabéticos, por meio de exemplo e com preferência, do grupo das insulinas e derivados de insulina, sulfonilureias, biguanidas, derivados de meglitinida, inibidores de glucosidase, agonistas de PPAR-gama, agonistas de receptor de GLP 1, antagonistas de glucagon, sensibilizadores de insulina, agonistas de receptor de CCK1, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de canal de potássio e os inibidores de enzimas hepáticas que estão envolvidos no estímulo de gluconeogênese e/ou glicogenólise; ● agentes anti-infecciosos, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo das substâncias ativas antibacterianas, antifúngicas e/ou antivirais; e/ou ● substâncias para tratamento de glaucoma, por meio de exemplo e com preferência, a partir do grupo dos adrenérgicos, bloqueadores beta, inibidores de anidrase carbônica, parassimpatomiméticos e prostaglandinas.
[0197] Os agentes antitrombóticos são, de preferência,
entendidos por significar compostos do grupo dos inibidores de agregação de plaqueta, dos anticoagulantes ou das substâncias profibronolíticas.
[0198] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de agregação de plaqueta, com fins exemplificativos e de preferência, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
[0199] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, com fins exemplificativos e de preferência, ximelagatrano, melagatrano, dabigatrano, bivalirudina ou clexano.
[0200] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, com fins exemplificativos e de preferência, tirofibana ou abciximabe.
[0201] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de fator Xa, por meio de exemplo e com preferência, rivaroxabana, apixabana, fidexabana, razaxabana, fondaparinuxa, idraparinuxa, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
[0202] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (BPM).
[0203] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, com fins exemplificativos e de preferência, cumarina.
[0204] Os agentes hipotensivos são, de preferência, entendidos significando compostos do dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor bloqueadores, bloqueadores de beta-receptor, antagonistas do receptor de mineralocorticoide, e os diuréticos.
[0205] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, com fins exemplificativos e de preferência, nifedipina, anlodipino, verapamila ou diltiazem.
[0206] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor alfa-1, por meio de exemplo e com preferência, prazosina.
[0207] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um bloqueador de betarreceptor, com fins exemplificativos e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, pembutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
[0208] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, com fins exemplificativos e de preferência, losartana, candesartana, valsartana,
telmisartana ou embursatana.
[0209] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, com fins exemplificativos e de preferência, enalaprila, captoprila, lisinoprila, ramiprila, delaprila, fosinoprila, quinoprila, perindoprila ou trandoprila.
[0210] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, por meio de exemplo e com preferência, bosentana, darusentana, ambrisentana ou sitaxsentana.
[0211] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, por meio de exemplo e com preferência, aliscireno, SPP-600 ou SPP-800.
[0212] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor de mineralocorticoide, por meio de exemplo e com preferência, espironolactona, eplerenona ou finerenona.
[0213] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um diurético, com fins exemplificativos e de preferência, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerol, isossorbida, manitol, amilorida ou triantereno. ● peptídeos natriuréticos, por exemplo, peptídeo natriurético atrial (ANP, anaritida), peptídeo natriurético tipo B ou peptídeo natriurético cerebral (BNP, nesiritida), peptídeo natriurético tipo C (CNP) e urodilatina; ● inibidores de endopeptidases (inibidores de NEP) como sacubitrila, omapatrilato ou AVE-7688, ou em combinação dupla (“ARNIs”) com bloqueadores de receptor de angiotensina (por exemplo, valsartana), por exemplo, LCZ696.
[0214] Os modificadores de metabolismo de lipídio são, de preferência, entendidos significando compostos do grupo dos inibidores de CETP, agonistas do receptor de tireoide, inibidores de síntese de colesterol como inibidores de HMG- CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR- alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, absorventes de ácido biliar poliméricos, inibidores de reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).
[0215] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por meio de exemplo e com preferência, torcetrapib (CP-5294/4), vacina JJT-705 ou CETP (Avant).
[0216] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor de tireoide como, a título de exemplo, e com preferência, D-tiroxina, 3.5.3'-tri-iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
[0217] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase da classe de estatinas, com fins exemplificativos e de preferência, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.
[0218] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de síntese de esqualeno, com fins exemplificativos e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.
[0219] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, com fins exemplificativos e de preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
[0220] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, com fins exemplificativos e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
[0221] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, por meio de exemplo e com preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.
[0222] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, por meio de exemplo e com preferência, GW 501516 ou BAY 68-5042.
[0223] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, com fins exemplificativos e de preferência, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.
[0224] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, com fins exemplificativos e de preferência, orlistate.
[0225] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido de bile, com fins exemplificativos e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.
[0226] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido de bile, com fins exemplificativos e de preferência, inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC- 435 ou SC-635.
[0227] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), por meio de exemplo e com preferência, gencabeno cálcico (CI-1027) ou ácido nicotínico.
[0228] A presente invenção fornece adicionalmente medicamentos que compreendem pelo menos um composto da invenção, tipicamente juntamente com um ou mais excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, e para o uso dos mesmos para os propósitos supracitados.
[0229] Os compostos de acordo com a invenção podem atuar sistêmica e/ou localmente. Para esse propósito, os mesmos podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou ótica, ou como um implante ou stent.
[0230] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.
[0231] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior e liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada e que contêm os compostos da invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes a suco gástrico ou de dissolução retardada ou insolúveis que controlam a liberação do composto da invenção), comprimidos ou filmes/películas que se desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilizatos, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou macias), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
[0232] A administração parenteral pode ser realizada evitando-se uma etapa de reabsorção (por exemplo, por uma via intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma reabsorção (por exemplo, por uma via intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parenteral incluem, dentre outros, preparações para a injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[0233] Para as outras vias de administração, exemplos adequados são formas de medicamento inaláveis (incluindo inaladores de pó, nebulizadores), gotas nasal, soluções ou aspersões, comprimidos, filmes/películas ou cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leites, pastas, espumas, pós de aspersão, implantes ou stents.
[0234] A administração oral e a parenteral são preferenciais, especialmente a administração oral e a intravenosa.
[0235] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isso pode ser realizado de uma maneira propriamente conhecida pela mistura com excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem, dentre outros, carreadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e agentes dispersantes ou umidificantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de odor e/ou sabor.
[0236] Em geral, foi verificado como vantajoso no caso de administração parenteral administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg, de peso corporal para alcançar os resultados eficazes. No caso de administração oral, a dosagem é cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 20 mg/kg e, com máxima preferência, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
[0237] No entanto, pode ser necessário, em alguns casos, se desviar das quantidades declaradas, e especificamente como uma função de peso corporal, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a administração ocorre. Dessa forma, em alguns casos, pode ser suficiente gerenciar com menos que a quantidade mínima supracitada, enquanto, em outros casos, o limite superior mencionado precisa ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.
[0238] Os exemplos de trabalho a seguir ilustram a invenção. A invenção não está restrita aos exemplos. Salvo se declarado de outra forma, as porcentagens nos testes e exemplos que seguem são porcentagens em peso; partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração para as soluções líquido/líquido são, em cada caso, com base em volume. Seção Experimental Abreviaturas e acrônimos: abs. absoluto acac acetilacetonato BINAP (2,2'–bis(difenilfosfino)–1,1'–binaftila) cat. catalítico CI ionização química (em MS) coe ciclo-octeno d dia (ou dias) TLC cromatografia em camada fina DCM diclorometano
DMA dimetilacetamida DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila ee excesso enantiomérico EI ionização com impacto de elétron (em MS) ent Enantiômero/enantiomericamente puro eq equivalente (ou equivalentes) ESI ionização por eletroaspersão (em MS) EtOAc acetato de etila GC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia gasosa % em por centro em peso peso h hora (ou horas) HPLC cromatografia líquida de alta eficiência e pressão alta ID diâmetro interno iPrOAc acetato de isopropila iPrOH isopropanol conc. concentrado LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida LDA di-isopropilamida de lítio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio min minuto(s) MS espectrometria de massa MTBE 2-metoxi-2-metilpropano RMN espectrometria de ressonância magnética nuclear NMP N-metil-2-pirrolidona Ph fenila pTsOH ácido p-toluenossulfônico Rf índice de retenção (em TLC)
RP-HPLC cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa RRT tempo de retenção relativo Rt tempo de retenção RT temperatura ambiente TESCl clorotrietilsilano THF tetra-hidrofurano v/v razão de volume para volume (de uma solução) aq. aquoso, solução aquosa Métodos de HPLC, LC-MS e GC-MS: Método A:
[0239] Instrumento: Thermo Fisher-Scientific DSQ; ionização química; gás reativo NH3; temperatura de origem: 200 °C; energia de ionização 70 eV. Método B:
[0240] Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; taxa de fluxo de hélio constante: 0,88 ml/min; forno: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min → 310 °C (mantidos por 3 min). Método C:
[0241] Instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; taxa de fluxo de hélio constante: 1,20 ml/min; forno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min → 300 °C (mantidos por 3,33 min). Método D:
[0242] tipo de instrumento MS: Thermo Scientific FT-MS; instrumento tipo UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; coluna: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C18 de 1,8 µm; fase móvel A: 1 l de água + 0,01 % de ácido fórmico; fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,01 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min
10 % de B → 2,5 min 95 % de B → 3,5 min 95 % de B; forno: 50 °C; taxa de fluxo: 0,90 ml/min; detecção UV: 210 nm/caminho de integração ideal 210-300 nm. Método E:
[0243] Cromatografia líquida de alta eficiência de instrumento/detector com forno de coluna controlado por temperatura, detector de UV e sistema de avaliação de dados. Comprimento de onda de medição: 226, largura de banda: 6 nm, temperatura de coluna 15 °C, coluna: Chiralpak IA, comprimento: 250 mm, diâmetro interno: 4,6 mm, tamanho de partícula: 5 µm, fase móvel: A: 98 % de n-heptano + 0,1 % de ácido trifluoroacético, B: 2 % de isopropanol + 0,1 % de ácido trifluoroacético, taxa de fluxo: 1,0 ml/min, tempo de execução 20 min de equilíbrio: 1 min, solução de teste de cerca de 2 mg/ml da substância dissolvida em isopropanol, volume de injeção 10 µl. Isômero 3 (componente principal): 14,39 min (RRT 1,00) isômero 1 (enantiômero): 12,35 min (RRT 0,86) isômero 2: 12,75 min (RRT 0,89), isômero 4: 16,13 min (RRT 1,12). Método F:
[0244] Instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; taxa de fluxo de hélio constante: 1,20 ml/min; forno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min → 300 °C (mantidos por 3,33 min). Método G:
[0245] Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 µm 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 l de água + 0,25 ml de 99 % de força de ácido fórmico, fase móvel B: 1 l de acetonitrila + 0,25 ml de 99 %
de força de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 95 % de A → 6,0 min 5 % de A → 7,5 min 5 % de A; forno: 50 °C; taxa de fluxo: 0,35 ml/min; detecção UV: 210 – 400 nm. Método H:
[0246] Fase estacionária: Zorbax SB-AQ (comprimento 100 mm, ID 2,1 mm, tamanho de partícula 1,8 µm); fase móvel A: 2 ml de 70 % de resistência de ácido perclórico / 1 l de água; fase móvel B: acetonitrila; detecção de UV a 210 nm; temperatura de forno: 45 °C, volume de injeção: 1,5 µl; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; gradiente linear em 4 etapas: 8 % de B → 15 % de B (0,70 min), 15 % de B → 42 % de B (0,30 min), 42 % de B → 57 % de B (2,20 min), 57 % de B → 100 % de B (1,80 min), 1,00 min isocrático a 100 % de B; Método I:
[0247] Fase estacionária: Chiralpak AD-H (comprimento 250 mm, ID 4,6 mm, tamanho de partícula 5 µm); fase móvel: 0,2 ml de ácido trifluoroacético / 1 ml de água / 100 ml de 2-propanol / 900 ml de iso-hexano; detecção de UV a 220 nm; temperatura de forno: 30 °C, volume de injeção: 5 µl; taxa de fluxo: 1,25 ml/min; isocrático (20 min); Materiais de partida e intermediários Exemplo 1 (4-Clorofenil)acetato de metila
[0248] À temperatura ambiente, 1000,0 g de ácido 4- clorofenilacético foram adicionados a 10 ml de ácido sulfúrico concentrado (95 – 97 %) em 2,4 l de metanol, a solução foi aquecida a 60 °C e agitada a essa temperatura por 2 h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e 200,0 g de bicarbonato de sódio foram adicionados. 2050 ml de metanol foram destilados a 15 a 12 MPa (150 a 120 mbar), 2210 ml de tolueno e 2100 ml de água foram adicionados ao resíduo e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma solução de 50 g de bicarbonato de sódio em 1000 ml de água, lavada duas vezes em cada caso com 600 ml de água e, então, concentrada para obter um óleo.
[0249] Rendimento: 1123,2 g (103,8 % de teoria). De acordo com RMN, o produto contém cerca de 3 % de tolueno.
[0250] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,59 (s, 2H); 3,69 (s, 3H); 7,20-7,80 (m, 4H).
[0251] GC-MS (Método B) Rt = 4,06 min; 184,0 [M]+. Exemplo 2 2-(4-Clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutanoato de metila (mistura de diastereômeros) Método A:
[0252] 1489,5 ml (2,38 mol, 1,1 eq) de n-butil-lítio (1,6 N) em hexano foram resfriados a -10 °C e 402,1 g (2,49 mol, 1,15 eq) de hexametildissilazano foram adicionados a -10 a -3 °C por 1,5 h. A suspensão resultante foi agitada a -6 °C por 10 min, 600 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados e a mistura foi resfriada a -72 °C. Durante 90 min, 400,0 g (2,17 mol) de (4-clorofenil)acetato de metila foram adicionados a no máximo -65 °C e a mistura foi agitada a -
78 °C por 0,5 h. Uma solução de 375,4 g (3,25 mol, 1,5 eq) de 1,1,1-trifluoroacetona em 400 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada por 2,5 h e a mistura foi agitada por 10 min. 1000 ml (5 mol) de ácido clorídrico (5N) foram, então, adicionados por 5 min a no máximo 0 °C e a mistura foi aquecida a 22 °C e agitada por 0,5 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 500 ml de água e concentrada sob pressão reduzida a 50 °C para obter um óleo.
[0253] Rendimento: 605,0 g (94,1 % de teoria)
[0254] A substância está presente como uma mistura de diastereômero.
[0255] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,02 (s, 1,9H); 1,55 (s, 1,1H); 1,60 (s l., 0,4H), 3,60 (s, 0,3H); 3,72 (s, 3H); 3,78 (s, 0,7H); 3,94 (s, 0,3H) 5,48 (s, 0,6H) 7,30 – 7,40 (m, 4H).
[0256] GC-MS (Método C) Rt = 4,52 min, 296,0 [M]+; 4,84 min, 296,0 [M]+. Método B:
[0257] Em um tanque agitado, 59,5 kg (0,140 kmol) de n- butil-lítio (1,6 M em hexano) foram resfriadas a 0 °C, e 23,6 kg (0,146 kmol) de hexametildissilazano foram medidos. A agitação foi continuada por 10 min e 21,4 kg de tetra- hidrofurano foram medidos. A -70 °C, 24,0 kg (0,127 kmol) de clorofenilacetato de metila foram medidos e a mistura de reação foi agitada por 3 h. Uma solução de 25,0 kg (0,218 kmol) de trifluoroacetona em 20,9 kg de tetra- hidrofurano foi, então, medida a -70 °C, a temperatura da mistura de reação foi ajustada para -2 °C e 30,0 kg de água foram medidos. A 10 °C, 5,3 kg de acetato de etila foram adicionados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 0,9 kg de bicarbonato de sódio em 35,2 kg de água e, então, com 17,6 kg de água e 29,8 kg de ácido clorídrico (16,9 % de resistência) e 14,7 kg de água. A fase orgânica foi concentrada a 18 a 10 MPa (180 a 100 mbar) e uma temperatura de jaqueta de 40° a 50 °C e o produto oleoso foi extraído.
[0258] Rendimento: 30,6 kg, 84 % puro com base no resíduo de evaporação (68 % de teoria)
[0259] Uma amostra foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação foi determinado para ser 84 % puro.
[0260] MS (DCI) (Método A): 297,1 [M+H]+; 314,1 [M+NH4] +. Exemplo 3 2-(4-Clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoato de metila (mistura de isômeros)
[0261] Em um tanque agitado, 151,3 kg de piridina e 59,5 kg (0,170 kmol) de 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- hidroxi-3-metilbutanoato de metila foram inicialmente carregados e frações voláteis foram destiladas a 5 MPa (50 mbar) até uma temperatura inferior de 38 °C ter sido alcançada. A 20 °C, 39,1 kg (0,306 kmol) de oxicloreto de fosforo foram medidos. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo e agitada por mais 1,5 h. A mistura foi resfriada a 80 °C e 112 kg de água foram medidos (altamente exotérmica). A 20 °C, 151,4 kg de acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica separada foi lavada com 38,9 kg de ácido clorídrico (3,6 % de resistência) e 38,2 kg de água e concentrada a 6 a 3 MPa (60 a 30 mbar) e uma temperatura de jaqueta de 45 °C a 55 °C. 26,7 kg de tetra-hidrofurano foram adicionados ao resíduo e a solução foi extraída.
[0262] Rendimento: 37,5 kg de solução, rendimento de cerca de 79 % de teoria
[0263] O produto consiste em uma mistura de isômero.
[0264] GC-MS (Método B) Rt = 3,93 min, 278,1 [M]+; 3,97 min, 278,1 [M]+; 4,12 min, 278,1 [M]+; Exemplo 4 2-(4-Clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-3-enoato de metila (mistura de diastereômeros)
[0265] Em um tanque agitado, 57,8 kg (0,136 kmol) de n- butil-lítio (1,6 M em hexano) foram resfriados a 0 °C, e 51,1 kg de tetra-hidrofurano foram adicionados. 15,3 kg (0,150 kmol) de di-isopropilamina foram medidos e a mistura foi resfriada a -75 °C. A essa temperatura, uma solução de 18,9 kg (0,068 kmol) de 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbut-2-enoato de metila (mistura de isômero) em 19 kg de tetra-hidrofurano foi medida e a mistura de reação foi agitada por 1 h. Uma solução de 16,3 kg (0,272 kmol) de ácido acético em 32,6 kg de tetra-hidrofurano foi, então, medida. A 10 °C, 72,5 kg de água e 65,3 kg de acetato de etila foram adicionados, 54,8 kg de ácido clorídrico (18 % de resistência) foram medidos e as fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada a 3 MPa (30 mbar) e uma temperatura de jaqueta de 60 °C. O resíduo (18,4 kg) foi diluído com 3,7 kg de polietileno glicol 400 e o produto foi destilado em um evaporador de filme fino a uma temperatura de jaqueta de 145 °C/0,1 a 1 MPa (1 a 10 mbar).
[0266] Rendimento: 13,6 kg (72 % de teoria)
[0267] GC-MS (método B) Rt = 3,98 min, 278,1 [M]+. Exemplo 5 2-(4-Clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de metila (mistura de diastereômeros)
[0268] 0,5 kg de catalisador (5 % de platina em carbono, 50 % molhado com água) foi adicionado a uma solução de 7,3 kg (0,026 kmol) de 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbut-3-enoato de metila (XXIII) em 7,0 kg de metanol, e a mistura foi hidrogenada a 50 °C/8 MPa (80 bar). O catalisador foi filtrado e a solução foi extraída.
[0269] GC MS (Método B) Rt = 4,00 min, 280,1 [M]+; 4,03 min, 280,1 [M]+. Exemplo 6 Ácido rel-(2R,3S)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico (mistura de enantiômeros)
[0270] A 20 °C, 22,9 kg (0,127 kmol) de 30 % de metóxido de sódio em metanol foram medidos em uma solução de 19,8 kg (0,071 kmol) de 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoato de metila em 36,3 kg de metanol e a mistura foi agitada por 1,5 h. 118,7 kg de água foram, então, medidos, a mistura foi agitada por 0,5 h e caldeiras com baixa temperatura foram destiladas a uma temperatura inferior de 97 °C. Durante a destilação, 29,7 kg de água foram medidos. A mistura foi resfriada a 5 °C e o sólido precipitado foi isolado e lavado com 16 kg de água fria. O produto úmido foi suspenso em 91,3 kg de água, 13,1 kg de ácido clorídrico (20 % de resistência) foram medidos a 20 °C e a suspensão foi agitada por 2 h. O sólido foi isolado, lavado com 38,8 kg de água e seco sob pressão reduzida a uma temperatura de jaqueta de 50 °C usando gás de carreador de nitrogênio.
[0271] Rendimento: 10,1 kg (53,5 % de teoria)
[0272] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,78 (d, 3H); 0,89 (m, 2H); 3,14 – 3,39 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 7,29 – 7,55 (m, 4H); 12,82 (s l., 1H).
[0273] LC-MS (Método D) Rt=1,85 min, 265,0243 [M-H] –. Exemplo 7 Ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico – sal de quinina x
[0274] A temperatura de refluxo, uma solução de 19,3 kg (0,072 kmol) de ácido rel-(2R,3S)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoico em 92,5 kg de etanol foi medida em 17,6 kg (0,054 kmol) de quinina em 173,8 kg de etanol e a mistura foi agitada por 10 min. Durante um período de 2,5 h,
a mistura foi resfriada a 0 °C e agitada a essa temperatura por 1 h e o sólido foi isolado e lavado com 69 kg de etanol e 33,3 kg de água. A torta de filtro foi, então, aquecida à temperatura de refluxo em 236,3 kg de água e 630,9 kg de metanol e agitada por 0,5 h. A mistura foi, então, resfriada a 0 °C por um período de 5 h e agitada por 1 h e o sólido foi isolado e lavado com uma solução de 20,3 kg de metanol e 7,6 kg de água e, então, com 33,3 kg de água. A torta de filtro foi, então, aquecida à temperatura de refluxo em 98,3 kg de água e 481,4 kg de etanol e agitada por 0,5 h. A mistura foi, então, resfriada a 0 °C por um período de 5 h e agitada por 1 h e o sólido foi isolado e lavado com uma solução de 21 kg de metanol e 6,6 kg de água e, então, com 33,3 kg de água e seco sob pressão reduzida (3 MPa (30 mbar)) a uma temperatura de jaqueta de 50 °C usando gás de carreador de nitrogênio.
[0275] Rendimento: 15,5 kg (35,3 % de teoria)
[0276] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,77 (d, 3H); 1,50 - 1,84 (m, 5H); 2,21 - 2,37 (m, 1H); 2,54 - 2,74 (m, 1H); 2,96 - 3,08 (m, 1H); 3,08 – 3,42 (m, 13H incl, H2O); 3,62 (d, 1H); 3,88 (s, 3H); 4,87 - 5,06 (m, 2H); 5,31 – 5,43 (m, 1H); 5,79 – 5,94 (m,1H); 5,77 (s l.,1H); 7,33 - 7,44 (m, 5H); 7,46 - 7,56 (m, 2H); 7,93 (d, 1H); 8,69 (d, 1H).
[0277] LC-MS (Método D) Rt=0,80 min 325,1 [M+H]+(quinina); 1,85 min 531,0 [2M-H]- 265,0 [M-H]- 221,0 [M-CO2-H]- (ácido 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico).
[0278] HPLC (Método E): 99,5 % de ee Exemplo 8 Ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico
[0279] A 20 °C, 27,8 kg (0,190 kmol) de ácido clorídrico (25 % de resistência) foram medidos em 32,1 kg (0,053 kmol) de ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico – sal de quinina (1:1) em 268 kg de água e a mistura foi agitada por 2,5 h. O sólido foi isolado e lavado com 82,5 kg de água e seco sob pressão reduzida (3 MPa (30 mbar)) a uma temperatura de jaqueta de 50 °C usando gás de carreador de nitrogênio.
[0280] Rendimento: 14,4 kg (100 % de teoria)
[0281] HPLC (Método E): 99,1 % de ee
[0282] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0,78 (d, 3H) 3,11 - 3,38 (m, 1H); 3,68 (d, 1H); 7,29 - 7,54 (m, 4H); 12,83 (l s, 1H).
[0283] LC-MS (Método D) Rt=1,85 min 265,0 [M-H]-. Exemplo 9 (2E)-3-Ciclopropilprop-2-enoato de terc-butila
[0284] KOtBu (384 g, 3,42 mol) foi suspenso em 4 l de tolueno, e (dietoxifosforil)acetato de terc-butila (864 g, 3,42 mol) foi adicionado a 15 °C a 30 °C. Após 1 h, a mistura foi resfriada a 0 °C e dissolvida em ciclopropanocarbaldeído (200 g, 2,85 mol) dissolvida em 800 ml de tolueno. A mistura foi agitada por mais 2 h e 5 l de solução de NH4Cl (20 %) foram, então, adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada com 4 l de solução de NaCl (20 %) e concentrada. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de tolueno frio e seco sob pressão reduzida, gerando 286 g de um sólido (rendimento de 60 % de teoria).
[0285] GC MS (Método F) Rt = 1,21 min, M+ = 168,1;
[0286] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,63 (m, 2H); 0,89 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,60 (m, 1H); 5,82 (d, 1 H); 6,28 (dd, 1H). Exemplo 10 3-(3-Amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato 4- metilbenzenossulfonato de terc-butila
O
O O tBuO S x OH Cl H 3C NH2
[0287] (+,-)-BINAP (29 g, 0,00575 eq) e [Rh(COD)Cl]2 (9,8 g, 0,0025 eq) em 1 l de THF foram agitados expostos ao ar por 15 min. Em um outro vaso, 1,33 kg de (2E)-3- ciclopropilprop-2-enoato de terc-butila (7,92 mol), 630 g de KOH (9,51 mol), 2,21 kg de 3-amino-4-clorofenilboronato de pinacol (8,72 mol) e 9,7 ml de 1,5-ciclo-octadieno (0,01 eq) foram suspensos sob nitrogênio em uma mistura de 9,3 l de THF e 730 ml de iPrOH. Essa mistura foi aquecida a 60 °C e a mistura de catalisador foi adicionada. A mistura foi agitada a essa temperatura por mais 9 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e 8 l de água foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2,7 l de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2,7 l de solução de NaCl concentrada. Essa solução foi retornada para o vaso e 2,11 kg (11,1 mol) de pTsOH foram adicionados um pouco de cada vez a 15 °C a 20 °C. Após 1 h, a suspensão foi filtrada e o produto foi lavado com EtOAc e seco sob pressão reduzida, gerando 3,4 kg (93 % de teoria) de um sólido.
[0288] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,21 (m, 1H); 0,32 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,93 (m, 1H); 1,28 (s, 9H); 2,11 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,49 (dd, 1H); 2,59 (dd, 1 H); 6,54 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 7,12 (m, 3H); 7,47 (d, 2H). Exemplo 11 Ácido 3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoico
[0289] A 22 °C, 1,90 kg de 3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclopropilpropanoato 4-metilbenzenossulfonato de terc- butila e 154 g de pTsOH (0,2 eq) foram suspensos em 3,8 l de HOAc. A suspensão foi aquecida a 60 °C e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, 8,6 l de água foram adicionados e o pH foi ajustado para pH=12 usando 6,5 kg de solução concentrada de hidróxido de sódio aquoso (45 %) NaOH. A fase aquosa foi extraída duas vezes com iPrOAc (3,8 l e 0,8 l). O ácido clorídrico aquoso concentrado (32 % de resistência) foi adicionado à solução aquosa, e 3,5 l de DCM foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 0,8 l de água. A solução bruta foi usada para a cristalização subsequente.
[0290] Para cristalização, três soluções brutas foram combinadas. O DCM foi removido sob pressão reduzida e 2,9 l de metilciclo-hexano foram adicionados. A suspensão foi concentrada e 2,9 l de metilciclo-hexano foram adicionados. Essa operação foi repetida, com remoção de metilciclo-hexano sob pressão reduzida e adição de mais 2,9 l. Após a última adição de metilciclo-hexano, o metilciclo-hexano foi removido sob pressão reduzida e 0,6 l de DCM e 0,6 l de metilciclo-hexano foram adicionados. A 45 °C, a solução foi semeada com 2 g de produto cristalino. A suspensão foi resfriada a 0 °C, lavada com metilciclo-hexano e seca sob pressão reduzida, gerando 2,23 kg (78 % de teoria) de um sólido.
[0291] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,21 (m, 1H); 0,31 (m, 1H); 0,48 (m, 1H); 0,92 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,55 (dd, 1H); 2,61 (dd, 1 H); 6,44 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,06 (d, 1H). Exemplo 12 (1S,2R)-1-Amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol de ácido (3S)-3- (3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoico
X
[0292] 1,40 kg de ácido 3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclopropilpropanoico foram suspensos em 15,5 kg de acetonitrila e 1 l de água. A mistura foi aquecida a 60 °C e 0,7 kg de (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol foi adicionado. A mistura de reação foi semeada e, por 5 h, lentamente resfriada a 22 °C. O produto foi filtrado, suspenso em 12 kg de acetonitrila e 0,8 l de água e aquecido a 75 °C. Mais acetonitrila e água 3,8 l (9,5: 0,5; ACN:água) foram adicionados até uma solução clara ser formada. A solução foi semeada com produto cristalino e a suspensão foi, por 6 h, resfriada a 22 °C. A suspensão foi resfriada a 0 °C, agitada por 1 h, filtrada e lavada com acetonitrila. O sal de indanol formado foi seco sob pressão reduzida, gerando 880 g (39 % de teoria) de um sólido.
[0293] HPLC MS (Método G) Rt = 0,84 min, MH+ = 240,1;
[0294] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,06 (m, 1H); 0,21 (m, 1H); 0,30 (m, 1H); 0,47 (m, 1H); 0,90 (m, 1H); 2,15 (q, 1H); 2,48 (m, 2 H); 2,78 (d, 1H); 2,96 (dd, 1 H); 4,12 (s, 1H); 4,28 (s, 1H); 6,45 (dd, 1H); 6,66 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,34 (m, 1H). Exemplo 13 Cloridrato de ácido (3S)-3-(3-amino-4-clorofenil)-3- ciclopropilpropanoico X HCl
[0295] Para resolução de sal, vários lotes do sal de indanol foram combinados. 1,35 kg de sal de indanol de ácido (3S)-3-(3-amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoico foram suspensos em 13,5 l de EtOAc e 6,75 l de água, e 610 ml de HCl (16 % em água) foram adicionado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 3,4 l de água), seca com sulfato de sódio e concentrada, gerando 860 g (100 % de teoria) de um produto oleoso.
[0296] O aminoácido livre 860 g foi dissolvido em 1,9 l de EtOAc, e 900 ml de HCl em dioxano (4 M) foram adicionados. O produto foi filtrado, lavado com EtOAc e seco, gerando 936 g (94 % de teoria) de um sólido que tem uma pureza enantiomérica de 99,4 %.
[0297] HPLC MS (Método G) Rt = 0,84 min, MH+ = 240,1;
[0298] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,09 (m, 1H); 0,23 (m, 1H); 0,32 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,93 (m, 1H); 2,16 (q, 1H); 2,55 (dd, 1H); 2,63 (dd, 1 H); 6,64 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 7,17 (m, 1H). Exemplo 14 Ácido (3S)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoico Método A:
[0299] Ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoico (1,43 kg) foi suspenso em 6,6 kg de THF, e 28 g de DMF foram adicionados. A 20 °C, cloreto de oxalila (680 g) foi adicionado e agitação continuou por 45 min.
[0300] Em um outro vaso, cloridrato de ácido (3S)-3-(3- amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoico (1:1) (1,48 kg) foi suspenso em 6,6 kg de THF, e 3,45 kg de di- isopropiletilamina foram adicionados a 20 °C. A essa temperatura, TESCl (1,05 kg) foi adicionado, e agitação continuou por 1 h.
[0301] A 0 °C, o aminoácido protegido por TES foi adicionado lentamente ao cloreto de ácido, e o vaso vazio foi lavado com 1 kg de THF. Após 1.5 h de agitação, EtOAc (6,2 kg) e HCl a 2 N (7,4 kg) foram adicionados, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com mais 7,4 kg de solução de HCl a 2 N e lavada duas vezes com 7,4 kg de 10 % de resistência de solução de NaCl em água. A solução foi filtrada e lavada com EtOAc. O EtOAc foi removido sob pressão reduzida, e 13,6 kg de heptano foram adicionados. A destilação continuou, e mais 5,5 kg de heptano foram adicionados. A mistura de reação foi semeada a 55 °C e lentamente resfriada a 0 °C. O produto foi filtrado, lavado com heptano e seco sob pressão reduzida, gerando 1,72 kg (67 % de teoria) do produto desejado como um sólido.
[0302] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,23 (m, 1H); 0,28 (m, 1H); 0,49 (m, 1H); 0,80 (d, 3H); 0,94 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,64 (dd, 1 H); 3,37 (m, 1 H); 4,13 (d, 1 H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,46 (m, 4H); 9,83 (s, 1H); 12,04 (s, 1H). Método B:
[0303] (3S)-3-(4-Cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoato de terc-butila (160 g) foi dissolvido em 2,2 kg de dioxano, e 670 g de HCl (32 % em água) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 12 h. Após o resfriamento à TA, 349 g de heptano e 844 g de água foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com uma mistura de 228 g de heptano e 495 g de MTBE. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 1,3 kg de água e secas com sulfato de sódio. Dois desses lotes foram combinados e o solvente foi evaporado. A 40 °C, o produto bruto foi dissolvido em 220 g de MTBE e 96 g de heptano. A 50 °C, essa solução foi adicionada lentamente a 3897 g de heptano. A mistura foi semeada com 1,5 g de produto e lentamente resfriada a 0 °C. O produto foi filtrado, lavado com heptano e seco sob pressão reduzida, gerando 250 g (88 % de teoria) como um sólido.
[0304] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,23 (m, 1H); 0,28 (m, 1H); 0,49 (m, 1H); 0,80 (d, 3H); 0,94 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,64 (dd, 1 H); 3,37 (m, 1 H); 4,13 (d, 1 H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,46 (m, 4H); 9,83 (s, 1H); 12,04 (s, 1H). Exemplo 15 (3S)-3-(3-Amino-4-clorofenil)-3-ciclopropilpropanoato de terc-butila
[0305] Sob uma atmosfera de nitrogênio, 806 mg de (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (3,12 mmol, 0,011 eq) e 1,16 g de [Rh(CH2=CH2)2Cl]2 (2,97 mmol, 0,01 eq) foram agitados em 35 ml de MeOH por 30 min.
[0306] Em um outro frasco, sob uma atmosfera de nitrogênio, 50 g (297 mmol) de (2E)-3-ciclopropilprop-2-enoato de terc- butila, 82,9 g (327 mmol) de (3-amino-4-clorofenil)boronato de pinacol e 1,67 g de KOH (29,7 mmol) foram suspensos em
MeOH (350 ml) e água (35 ml) e aquecidos a 50 °C. A solução de catalisador foi adicionada e agitação continuou por 17 h. Água e EtOAc (150 ml) foram adicionados e as fases foram separadas. 73,5 g de pTsOH (386 mmol) foram adicionados à fase orgânica e o sólido formado foi isolado, lavado com EtOAc e seco sob pressão reduzida, gerando 107 g (77 % de teoria) com um excesso enantiomérico de 97,1 %. Exemplo 16 (3S)-3-(4-Cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoato de terc-butila
[0307] O ácido (2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro- 3-metilbutanoico (104 g, 389 mmol) foi suspenso em 1 l de THF, e 2 ml de DMF foram adicionados. A 20 °C, cloreto de oxalila (54 g, 428 mmol) foi adicionado e agitação continuou por 45 min.
[0308] Em um outro vaso, (3S)-3-(3-amino-4-clorofenil)- 3-ciclopropilpropanoato terc-butila (115 g, 389 mmol) foi dissolvido em 1 l de THF, e 114 m (3,89 mol) de piridina foram adicionados a 20 °C. A essa temperatura, o cloreto de ácido foi adicionado lentamente, e agitação continuou por 1 h. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de
800 ml de 20 % de resistência de ácido cítrico, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com 800 ml de 20 % de resistência de ácido cítrico e água (2 x 800 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 160 ml de MTBE e 650 ml de heptano. A mistura de reação foi concentrada até a metade de seu volume original e lentamente resfriada à TA. O produto foi filtrado, lavado com heptano e seco sob pressão reduzida, gerando 183 g (86 % de teoria) de um sólido.
[0309] 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO): 0,07 (m, 1H); 0,22 (m, 1H); 0,30 (m, 1H); 0,50 (m, 1H); 0,80 (d, 3H); 0,94 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,52 (dd, 1H); 2,62 (dd, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 4,13 (d, 1 H); 7,11 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,46 (m, 4H); 9,80 (s, 1H)

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para preparar ácido (3S)-3-(4-cloro-3- {[(2S,3R)-2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico (I) na modificação cristalina 1 (I-1), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) (I) é agitado em um solvente inerte selecionado a partir de uma lista que compreende heptano, 2-metoxi-2-metilpropano, etanol, acetato de etila ou misturas desses solventes a uma temperatura de 20 °C a 120 °C e o composto (I-1) é isolado, opcionalmente após o resfriamento.
2. Processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é, sob condições sem base e usando um composto de organossilício, reagido com o composto da fórmula (VII)
(VII), ou um sal desse composto, e com a remoção do grupo de proteção de silila em solução ácida aquosa convertida no composto da fórmula (I) (I).
3. Processo para preparar o composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (V) (V), em que R1 representa (C1-C4)-alquila,
é reagido na presença de dioxano e ácido clorídrico para obter o composto da fórmula (I).
4. Processo para preparar o composto da fórmula (V) (V), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) (II) é reagido sob condições sem base com o composto da fórmula (III) (III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
5. Processo para preparar o composto da fórmula (II), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXVI)
(XXVI), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com metóxido de sódio em metanol e adição subsequente de água nos compostos das fórmulas (II-Na) e (II-A-Na)
(II-Na) e (II-A-Na) que precipita como sólidos e são, pela adição de um ácido mineral diluído, convertidos nos compostos das fórmulas (II) e (II-A)
(II), e (II-A) e, em uma etapa adicional, reagido com uma solução de quinina, resultando na precipitação do composto da fórmula (II-Ch)
x (II-Ch), e convertido pela adição de ácido mineral diluído no composto da fórmula (II) (II).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a purificação do composto da fórmula (II-Ch) é executada em uma primeira etapa pela cristalização de uma mistura de água e metanol em uma razão de 1:1 a 1:5 e em uma segunda etapa pela cristalização de uma mistura de água e etanol em uma razão de 1:1 a 1:10.
7. Processo para preparar o composto da fórmula (XXIV), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXIV) (XXIV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é reagido com uma base de amida de lítio e a hidrólise para obter o composto da fórmula (XXV)
(XXV), em que R2 representa (C1-C4)-alquila, é executado pela adição de um ácido orgânico em um solvente inerte e em uma etapa adicional pela adição de um ácido mineral e em uma etapa adicional, é convertido em uma reação de hidrogenação no composto da fórmula (XXVI) (XXVI), em que R2 representa (C1-C4)-alquila.
8. Processo para preparar o composto da fórmula (VII), caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido com uma base, um solvente prótico, 1,5- ciclo-octadieno, [Rh(COD)Cl]2 e um composto da fórmula (XXXV- A) ou (XXXV-B)
(XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, para obter o composto da fórmula (III-rac)
(III-rac), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, e, após hidrólise de éster para obter o composto da fórmula (VII-rac),
(VII-rac), é reagido com uma solução de (1S,2R)-(-)-cis-1-amino- 2-indanol para obter o composto da fórmula (VII-I)
X (VII-I), e em uma etapa adicional, pela adição de ácido mineral diluído, o composto da fórmula (VII) (VII), ou um sal desse composto, é obtido.
9. Processo para preparar o composto da fórmula (III), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (XXXIV) (XXXIV), em que R1 representa (C1-C4)-alquila, é convertido, com exclusão de oxigênio, com um metal precursor adequado, um ligante de dieno adequado, uma base adequada e um composto da fórmula (XXXV-A) ou (XXXV-B)
(XXXV-A) ou (XXXV-B) em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 independentemente de um outro representam hidrogênio ou (C1-C4)-alquila no composto da fórmula (III) (III), em que R1 representa (C1-C4)-alquila.
10. Ácido (3S)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoico na modificação cristalina 1 (I-1) (I-1),
caracterizado pelo fato de que o difratograma de raios X do composto apresenta máximo de pico do ângulo 2 teta a 7,0, 8,2, 11,1, 14,7, 17,2, 17,5, 18,7, 19,8.
11. Ácido (3S)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3- ciclopropilpropanoico na modificação cristalina 1 (I-1) (I-1), caracterizado pelo fato de que o espectro de IR do composto apresenta máximo de banda a 1709, 1660, 1534, 1491, 1263, 1167, 1131, 1093, 1016 cm-1.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
MX2021000904A (es) 2018-07-24 2021-03-31 Bayer Ag Forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral con liberacion modificada.
CN112998965B (zh) * 2021-02-22 2022-02-08 杭州可靠护理用品股份有限公司 具有粪便提示功能的婴儿纸尿裤
WO2024099361A1 (zh) * 2022-11-08 2024-05-16 南京明德新药研发有限公司 一种烷基羧酸类化合物的晶型及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2174491A (en) 1985-04-24 1986-11-05 Univ Strathclyde A displacement measuring system
GB8521943D0 (en) 1985-09-04 1985-10-09 Elliott M Pesticides
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
TW200804269A (en) 2005-11-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab Chemical process
CN101235024A (zh) * 2008-02-01 2008-08-06 中国科学院上海有机化学研究所 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途
DE102009046115A1 (de) * 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
AU2011340721A1 (en) * 2010-12-07 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung

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