BRPI0607330B1 - Composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents
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Abstract
composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, método para tratar inflamação ou prevenir apoptose em um indivíduo, e, uso do composto. a presente invenção diz respeito a um derivado de isoxazolina com a fração hemicetal do ácido carboxílico cíclica de fórmula (1) para uso como inibidor de caspase, um processo para prepará-lo e uma composição farmacêutica que o compreende.
Description
[001] A presente invenção diz respeito a um derivado de isoxazolina com fração hemicetal do ácido carboxílico cíclica para uso como um inibidor de caspase, um processo para prepará-lo, uma composição farmacêutica que o compreende e um uso deste.
[002] Inibidor de caspase refere-se a um composto que pode inibir atividade da caspase, regulando assim a inflamação ou apoptose causada pelo funcionamento da caspase. Entre os inibidores de caspase, sabe-se que o inibidor reversível apresenta inibição mais efetiva da atividade, uma vez que ele inativa irreversivelmente uma enzima para controlar apoptose (Wu J. et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology 1999, 17, 320). Os seguintes compostos são conhecidos como inibidores reversíveis e têm ácido 3-amino-5-fluoro-4-oxopentanóico em comum.
[003] Dentre as doenças que podem ser tratadas ou suavizadas pela administração dos compostos anteriores estão artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, enxerto versus doença do hospedeiro, sepse, osteoartrite, osteoporose, leucemia mialogênica aguda e crônica, meningite, salpingite, choque séptico, colangite, colite, encefalite, endocardite, glomerulonefrite, hepatite, miocardite, pancreatite, diabetes melito tipo 1, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, hepatocirrose, etc.
[004] [Referências:
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[0018] Por outro lado, para frações de ácido 3-amino-5-fluoro-4- oxopentanóico de inibidor de caspase, um processo de preparação tal como o esquema de reação 1 seguinte (Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693) é conhecido na técnica: Esquema de Reação 1
[0019] Os presentes inventores persistiram no estudo de um composto que pudesse ser usado como inibidor de caspase efetivo e um processo para sua preparação.
[0020] Conseqüentemente, eles verificaram que o derivado de isoxazolina com fração hemicetal do ácido carboxílico cíclica, de acordo com a presente invenção, tem boa atividade de inibição da caspase e pode ser preparado em alta pureza usando transformação dinâmica induzida por cristalização para completar a presente invenção.
[0021] Assim, um objetivo da presente invenção é fornecer um composto da seguinte fórmula (1) com a estrutura de isoxazolina e frações hemicetais de ácido carboxílico cíclicas e um novo processo para preparação efetiva deste.
[0022] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um derivado de amina da seguinte fórmula (4), um intermediário para o composto da seguinte fórmula (1) e um processo para prepará-los.
[0023] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para tratar inflamação ou prevenir apoptose, compreendendo o composto da seguinte fórmula (1) e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0024] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para tratar inflamação ou prevenir apoptose em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da seguinte fórmula (1) ao indivíduo.
[0025] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um uso do composto da seguinte fórmula (1) para a preparação de um medicamento para tratar inflamação ou prevenir apoptose.
[0026] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma forma cristalina do composto da seguinte fórmula (1) com boa estabilidade.
[0027] A figura 1 é o espectro de difração de raios-X da forma cristalina do composto de fórmula (1) (R1 = isoquinolinila, R2 = isopropila), de acordo com a presente invenção.
[0028] A figura 2 é um gráfico que mostra os resultados de teste de estabilidade da forma cristalina e forma amorfa do composto de fórmula (1) (R1 = isoquinolinila, R2 = isopropila), de acordo com a presente invenção.
[0029] Alguns termos importantes usados na presente invenção podem ser definidos como se segue.
[0030] Nas fórmulas e esquemas de reação usados na presente invenção, alquila refere-se ao grupo alquila de cadeia reta ou ramificada consistindo em 1 a 8 átomos de carbono ou ao grupo cicloalquila consistindo em 3 a 10 átomos de carbono.
[0031] Também, arila inclui todos os grupos aromáticos, grupos heteroaromáticos e derivados parcialmente reduzidos destes. O dito grupo aromático refere-se a hidrocarbonetos insaturados de 5 a 15 membros na forma cíclica simples ou fundida e o dito grupo heteroaromático refere-se a grupos aromáticos com 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0032] Adicionalmente, um ou mais hidrogênios do dito alquila e dito arila podem ser substituídos por outros substituintes. Os exemplos de substituintes selecionáveis incluem acila, amino, carboalcóxi, carbóxi, carboxiamino, ciano, halo, hidróxi, nitro, tiol, alquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, sulfóxi, guanido, etc.
[0033] A presente invenção diz respeito a um derivado de isoxazolina com fração hemicetal do ácido carboxílico cíclica da seguinte fórmula (1) para uso como inibidor de caspase:
em que R1é alquila ou arila, e R2é alquila. Preferivelmente, R1é isoquinolinila, quinolinila ou naftila, e R2é metila, etila, propila ou butila.
[0034] Mais preferivelmente, R1é isoquinolinila e R2é isopropila.
[0035] O composto de fórmula (1) em que R1é isoquinolinila e R2é isopropila pode existir como uma forma cristalina que apresenta o seguinte padrão de difração de raios-X
[0036] Também, a presente invenção diz respeito a um processo para preparar o composto de fórmula (1), compreendendo:
[0037] (a) ativar um composto da seguinte fórmula (2) reagindo-o com um composto da seguinte fórmula (4) para produzir um composto da seguinte fórmula (13);
[0038] (b) hidrolisar o composto da seguinte fórmula (13) para produzir um composto da seguinte fórmula (14);
[0039] (c) desproteger o composto da seguinte fórmula (14); e
[0040] (d) realizar transformação dinâmica induzida por cristalização; em que,
R1é alquila ou arila, R2é alquila, R3 e R’3são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4é alquila.
[0041] Preferivelmente, R1é isoquinolinila, quinolinila ou naftila, R2é metila, etila, propila ou butila, R3 e R’3são cada um metila, etila ou propila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam dioxolano ou dioxano, e R4é metila, etila, propila ou butila.
[0042] Cada etapa do processo de preparação anterior do composto de fórmula (1) pode ser descrita em mais detalhes como se segue.
[0043] Como um reagente de ativação para ativar o composto de fórmula (2) na etapa anterior (a) prefere-se usar um selecionado do grupo que consiste em cloreto de oxalila, cloreto de trimetilacetila, tricloreto de fosforila e cloreto de tionila.
[0044] Também, prefere-se que a reação na etapa (a) seja realizada na presença de base selecionada do grupo que consiste em trietilamina, tri(n-butil)amina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e 4-(4-metil-piperidina-1-il)-piridina e prefere-se que a base seja usada em uma quantidade de 1,0 a 10,0 equivalentes para o composto de fórmula (2).
[0045] Além do mais, prefere-se que a reação na etapa (a) seja realizada em um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano, dimetoxietano, dioxano e acetato de etila.
[0046] Por outro lado, prefere-se que o composto de fórmula (4) na etapa (a) seja usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes para o composto de fórmula (2).
[0047] Prefere-se que a hidrólise na etapa (b) seja realizada na presença de base selecionada do grupo que consiste em hidróxido de lítio (preferivelmente, cristalino anidro ou monoidratado), hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio e também prefere-se que a base seja usada em uma quantidade de 0,1 a 10,0 equivalentes para o composto de fórmula (13).
[0048] Além do mais, prefere-se que a reação na etapa (b) seja realizada em um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetraidrofurano, dimetoxietano, dioxano e diclorometano ou em um solvente misturado dos solventes selecionados do grupo anterior e água.
[0049] Prefere-se que a reação de desproteção na etapa (c) seja realizada na presença de ácido selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético e prefere-se que o ácido seja usado em uma quantidade de 0,1 a 20,0 equivalentes para o composto de fórmula (14).
[0050] Também, prefere-se que a reação de desproteção na etapa (c) seja realizada na presença ou ausência de solvente selecionado de diclorometano ou clorofórmio.
[0051] A transformação dinâmica induzida pela reação de cristalização na etapa (d) pode ser realizada adicionando o composto de fórmula (1) como semente ou realizada na presença de semente e uma quantidade catalítica de base, em que a base é preferivelmente uma amina selecionada do grupo que consiste em trietilamina, tri(n-butil)amina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4- metil-piperidina-1-il)-piridina, 1-feniletilamina opticamente ativo e 1- naftiletilamina opticamente ativo.
[0052] Na etapa (d), prefere-se usar a dita amina em uma quantidade de 0,001 a 1,0 equivalente para o composto de fórmula (14) e prefere-se mais usar 0,03 a 0,5 equivalente. Se a quantidade de amina usada for muito pequena, a taxa de reação se torna mais lenta e, se a quantidade for muito grande, o rendimento do composto de fórmula (1) diminui.
[0053] Adicionalmente, prefere-se que a transformação dinâmica induzida por reação de cristalização na etapa (d) seja realizada em um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em tolueno, benzeno, diclorobenzeno, tetraidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etila, diclorometano, acetonitrila, éter metil t-butílico e éter dietílico.
[0054] A seguir, o processo para preparar o composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção será explicado em mais detalhes com referência ao esquema de reação 2.
[0055] O derivado de isoxazolina de fórmula (2) com alta atividade ótica é preparado de acordo com o processo descrito em PCT/KR2004/002060 depositado em 17 de agosto de 2004 pelo presente pedido de patente e então combinado com o composto de fórmula (4) para produzir o composto de fórmula (13). Assim, o composto de fórmula (13) é hidrolisado por éster para produzir o composto de fórmula (14) e a reação de desproteção da fração cetal do composto de fórmula (14) é realizada para obter uma mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16), que é efetivamente transformada no composto de fórmula (1) por cristalização dinâmica seletiva.
[0056] Em particular, se a mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16) for dissolvida em solvente orgânico e a semente do composto de fórmula (1) for adicionada na solução, somente o composto de fórmula (15) na mistura será transformado no composto de fórmula (1) para ser isolado na forma de um sólido. Esquema de Reação 2
em que, R1é alquila ou arila, R2é alquila, R3 e R’3são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e, R4é alquila.
[0057] Também, se a mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16) for tratada com uma quantidade catalítica de base juntamente com semente, tanto o composto de fórmula (15) quanto o composto de fórmula (16) serão transformados no composto de fórmula (1), para produzir o composto de fórmula (1) com rendimento mais alto (esquema de reação 3). Composto de fórmula (15) está em equilíbrio com o composto de fórmula (16) devido à base presente em solução. Também, o composto de fórmula (15) está em equilíbrio com os compostos de fórmula (17) e fórmula (1) e o composto de fórmula (16) está em equilíbrio com os compostos de fórmula (18) e fórmula (19). Entre eles, o composto de fórmula (1) com boa propriedade cristalizante precipita e, desta forma, o equilíbrio de todos os compostos se desloca para o composto de fórmula (1), dando assim seletivamente o composto de fórmula (1) com alto rendimento a partir da mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16). Esquema de Reação 3
[0058] Também, a presente invenção diz respeito a um composto da seguinte fórmula (4), um intermediário usado para a preparação do composto de fórmula (1):
em que R3 e R’3 são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4 é alquila. Preferivelmente, R3 e R’3 são cada um metila, etila ou propila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam dioxolano ou dioxano, e R3é metila, etila, propila ou butila.
[0059] Também, a presente invenção diz respeito a um processo para preparar o composto de fórmula (4), compreendendo:
[0060] (a) proteger e desproteger um composto da seguinte fórmula (9) para produzir um composto da seguinte fórmula (10);
[0061] (b) realizar reação de acoplamento carbono-carbono do composto de fórmula (10) para produzir um composto da seguinte fórmula (11);
[0062] (c) reagir o composto de fórmula (11) com benzil amina e reduzi-lo para produzir um composto da seguinte fórmula (12); e
[0063] (d) hidrogenar o composto de fórmula (12);
em que R3 e R’3são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4é alquila.
[0064] Preferivelmente, R3 e R’3são cada um metila, etila ou propila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam dioxolano ou dioxano, e R4é metila, etila, propila ou butila.
[0065] O processo anterior para preparar o composto de fórmula (4) será mais especificamente descrito a seguir.
[0066] Na etapa (a), prefere-se que o composto de fórmula (9) seja protegido usando ortoformiato de trimetila ou ortoformiato de trietila e a reação de desproteção é realizada na presença de base selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio. Adicionalmente, prefere-se que a base na reação de desproteção anterior seja usada em uma quantidade de 1,0 a 2,0 equivalentes para o composto de fórmula (9).
[0067] Também, prefere-se que a reação de proteção na etapa (a) seja realizada em solvente metanol ou etanol e a reação de desproteção seja realizada em um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio e água.
[0068] Também, prefere-se que a reação na etapa (b) seja realizada usando cloroformiato de etila ou cloroformiato de metila na presença de base selecionada de n-butil lítio, diisopropilamina de lítio ou hexametildisilazida de lítio e a base é usada em 0,5 a 3,0 equivalentes para o composto de fórmula (10) e o dito cloroformiato de etila ou cloroformiato de metila é usado em 0,5 a 3,0 equivalentes para o composto de fórmula (10).
[0069] Também, prefere-se que a reação na etapa (b) seja realizada em um solvente selecionado do grupo que consiste em tetraidrofurano, éter etílico e éter metil t-butílico.
[0070] Prefere-se que a reação de redução na etapa (c) seja realizada usando ácido acético e boroidreto de sódio e o dito boroidreto de sódio é usado em 1,0 a 5,0 equivalentes para o composto de fórmula (11) e o dito ácido acético é usado em 1,0 a 20,0 equivalentes para o composto de fórmula (11).
[0071] Também, prefere-se que o dito benzil amina na etapa (c) seja usado em 1,0 a 10,0 equivalentes para o composto de fórmula (11).
[0072] Adicionalmente, prefere-se que a reação na etapa (c) seja realizada na presença ou ausência de solvente selecionado de acetato de etila, tetraidrofurano, éter etílico e éter metil t-butílico e pode ser realizada como reação em uma única etapa, se desejado.
[0073] Prefere-se que a reação na etapa (d) seja realizada na presença de catalisador de metal, mais preferivelmente catalisador da família de paládio ou catalisador da família de níquel de Raney. Especificamente, catalisador da família de paládio com 1 a 20 % em peso de paládio (Pd) ou catalisador da família de níquel de Raney com 1 % em peso ou mais de níquel de Raney, sustentado em um veículo selecionado do grupo que consiste em carbono, sílica e alumina, pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 10 % em peso com base no seu componente metálico para o composto de fórmula (12).
[0074] Também, prefere-se que a reação na etapa (d) seja realizada em um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetraidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etila e diclorometano.
[0075] Adicionalmente, prefere-se que a reação de hidrogenação na etapa (d) seja realizada em uma temperatura de 0 a 50 °C e em uma pressão de hidrogênio de 1 a 100 atm.
[0076] Os presentes inventores desenvolveram um novo processo para preparar o composto de fórmula (4), um intermediário para o composto de fórmula (1), com rendimento maior, da forma ilustrada no seguinte Esquema de Reação 4. Esquema de Reação 4
em que R3 e R’3 são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4 é alquila.
[0077] Também, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para tratar inflamação ou prevenir apoptose, compreendendo o composto da fórmula (1) definido anteriormente e veículos farmaceuticamente aceitáveis, especificamente uma composição farmacêutica para tratar demência, acidente vascular cerebral, lesão cerebral devido à AIDS, diabetes, úlcera gástrica, dano cerebral pelo vírus da hepatite, doenças hepáticas pelo vírus da hepatite, hepatite aguda, falência hepática fulminante, hepatocirrose, sepse, rejeição ao transplante de órgão, artrite reumatóide ou necrose de célula cardíaca devido à doenças cardíacas isquêmicas.
[0078] Também, a presente invenção diz respeito a um método para tratar inflamação ou prevenir apoptose em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (1) definido anteriormente ao indivíduo, especificamente um método para tratar demência, acidente vascular cerebral, lesão cerebral devido à AIDS, diabetes, úlcera gástrica, dano cerebral pelo vírus da hepatite, doenças hepáticas pelo vírus da hepatite, hepatite aguda, falência hepática fulminante, hepatocirrose, sepse, rejeição ao transplante de órgão, artrite reumatóide ou necrose de célula cardíaca devido à doenças cardíacas isquêmicas.
[0079] Também, a presente invenção diz respeito ao uso do composto da fórmula (1) definido anteriormente para a fabricação de um medicamento para tratar inflamação ou prevenir apoptose, especificamente um medicamento para tratar demência, acidente vascular cerebral, lesão cerebral devido à AIDS, diabetes, úlcera gástrica, dano cerebral pelo vírus da hepatite, doenças hepáticas pelo vírus da hepatite, hepatite aguda, falência hepática fulminante, hepatocinhosis, sepse, rejeição ao transplante de órgão, artrite reumatóide ou necrose de célula cardíaca devido à doenças cardíacas isquêmicas.
[0080] O composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para o propósito de administração. Para preparar a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, uma quantidade efetiva do composto de fórmula (1) é misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável que pode tomar uma variedade de formas dependendo da formulação a ser preparada.
[0081] O composto de fórmula (1) pode ser formulado na forma de uma injeção parenteral ou percutânea ou preparação oral dependendo do seu propósito de aplicação. É especificamente vantajoso formular a composição em uma forma de dosagem unitária pela facilidade de administração e uniformidade de dosagem.
[0082] Para a preparação oral, qualquer veículo farmacêutico usual pode ser usado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares podem ser usados para preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou amidos, açúcares, caolim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares podem ser usados para preparações sólidas, tais como pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas são as formas de unidade de dosagem mais vantajosas. Também, desejam-se comprimidos e pílulas para serem formulados em preparações de revestimento entérico.
[0083] Para a preparação parenteral, água estéril é normalmente usada como o veículo, embora outros ingredientes, tais como auxiliares de solubilidade possam ser usados. Injeções, por exemplo, suspensão esterilizada aquosa ou oleosa para injeção, podem ser preparadas de acordo com os procedimentos conhecidos usando agentes de dispersão, agentes umectantes ou agentes de suspensão adequados. Solventes que podem ser usados para preparar injeções incluem água, fluido de Ringer e solução de NaCl isotônica e óleo de fixação esterilizado também podem ser convenientemente usados como o solvente ou meio de suspensão. Qualquer óleo de fixação não estimulativo incluindo mono-, di- glicerídeo pode ser usado para este propósito. Ácido graxo, tal como ácido oléico também pode ser usado para injeções.
[0084] Para a preparação percutânea, o veículo pode incluir um agente de melhoramento de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados com nenhuma irritação significativa da pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração através da pele e/ou podem ajudar a preparação de uma composição adequada. Estas preparações percutâneas são administradas por meio de várias maneiras, por exemplo na forma de um adesivo transdérmico, uma aplicação local ou um ungüento.
[0085] Quando o composto de fórmula (1) é usado para propósito clínico, ele é preferivelmente administrado ao paciente indivíduo em uma quantidade que varia de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal por dia. A dosagem diária total pode ser administrada de uma vez ou durante várias vezes. Entretanto, dosagem de administração específica para um paciente individual pode variar com o composto específico usado, peso corporal, sexo, condição higiênica ou dieta do paciente indivíduo, hora ou método de administração, taxa de excreção, taxa de mistura de agente, severidade da doença a ser tratada, etc.
[0086] Daqui em diante a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos, mas o escopo da presente invenção não deve ser, de forma nenhuma, interpretado como limitante.
[0087] 49,1 g (499 mmol) de trimetilsilil acetileno foram dissolvidos em 250 mL de tetraidrofurano anidro e a temperatura interna foi abaixada para cerca de -55 °C e então 210 mL (525 mmol) de n-BuLi 2,5 M em n- hexano foram adicionados a este durante cerca de 25 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -30 °C. Depois da agitação por cerca de 40 minutos, 52,9 g (499 mmol) de fluoracetato de etila foram adicionados à mistura de reação durante 5 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -25°C e então 74,4 g (524 mmol) de BF3.OEt foram adicionados a esta durante 15 minutos mantendo a temperatura interna -55 °C a -65 °C. Depois de terminada a adição, a mistura de reação foi agitada em 20 °C por 2 horas e 250 mL de solução aquosa de cloreto de amônio 10 % foram adicionados a esta para finalizar a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 200 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com 250 mL de salmoura e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi destilado em vácuo a 10 mbar e 68 °C para dar o composto de fórmula (9) (67,3 g, 85%) na forma de um óleo claro.
[0088] RMN 1H (500 MHz, CDC13): 4,90 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 0,26 (s, 9H)
[0089] RMN 13C (125 MHz, CDC13): 181,0 (d, J = 21,5 Hz), 104,0, 98,1, 84,8 (d, J = 187 Hz)
[0090] 33,6 g (316 mmol) de ortoformiato de trimetila e 6,0 g (31,5 mmol) de p-TsOH-HZ 0 juntamente com 50,0 g (316 mmol) do composto de fórmula (9) obtido do exemplo da preparação 1 foram colocados em 260 mL de metanol e agitados em temperatura de refluxo (temperatura interna 60 - 64 °C) por cerca de 6 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para remover cerca de 130 mL de solvente e foi diluída com 260 mL de cloreto de metileno. 130 mL de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio 10 % foram adicionados a esta e as camadas separadas e a camada de água foi extraída usando 130 mL de cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi concentrada em pressão reduzida para dar 4-fluoro-3,3- dimetóxi-l-trimetilsililbutina (59,0 g, 92%) na forma de um intermediário, um composto precursor do composto objeto (10). Este composto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0091] RMN 1H (500 MHz, CDC13): 4,38 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 6H), 0,20 (s, 9H)
[0092] 59,0 g (289 mmol) de 4-fluoro-3,3-dimetóxi-l- trimetilsililbutina, um composto precursor do composto objeto (10) obtido a partir do anterior, foram dissolvidos em 280 mL de cloreto de metileno, tratados com 59 mg (0,183 mmol) de brometo de tetra-n-butilamônio e 347 mL (347 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e agitados por cerca de 2 horas. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 110 mL de cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com 110 mL de salmoura e concentrada em pressão reduzida para dar o composto objeto (10, R3, R’3 = metila; 40,9 g, rendimento quantitativo). Este composto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
[0093] RMN 1H (500 MHz, CDC13): 4,42 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 3,42 (s, 6H), 2,64 (s, 1H)
[0094] RMN 13C (125 MHz, CDC13): 96,1 (d, J = 20,3 Hz), 82,9 (d, J = 180 Hz), 77,5, 75,5, 51,0
[0095] Uma solução de 40,9 g (405 mmol) de diisopropilamina em 270 mL de tetraidrofurano foi resfriada a 0 °C e 112 g (405 mmol) de n-BuLi 2,5 M em n-hexano foram adicionados a esta durante cerca de 1 hora mantendo a temperatura interna abaixo de 14 °C. A mistura de reação foi agitada em 0 °C por cerca de 30 minutos e a temperatura foi ajustada para -78 °C. Uma solução de 41,0 g (311 mmol) do composto obtido a partir do Exemplo da preparação 2 anterior (10, R3, R3 = metila) dissolvido em 160 mL de tetraidrofurano foi adicionada à mistura de reação durante cerca de 2 horas mantendo a temperatura interna abaixo de -40 °C e então 60,4 g (557 mmol) de cloroformiato de etila foi adicionado a esta durante cerca de 1 hora mantendo a temperatura interna abaixo de - 40 °C e adicionalmente a mistura de reação foi agitada em 0 °C por cerca de 2 horas. 250 mL de solução aquosa de cloreto de amônio 10 % foram adicionados à mistura de reação para finalizar a reação e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 100 mL de acetato de etila e a camada orgânica combinada foi lavada com 100 mL de salmoura e concentrada em pressão reduzida para dar o composto objeto bruto (11, R3, R3 = metila, R4 = etila; 95,0 g, rendimento calculado 70 %). Este composto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional
[0096] RMN 1H (500 MHz, CDC13): 4,45 (d, J = 46,5 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
[0097] 88 g (431 mmol) do composto bruto obtido a partir do Exemplo da preparação 3 anterior (11, R3, R3 = metila, R4 = etila) foram dissolvidos em 430 mL de éter metil t-butílico (MTBE) e a temperatura foi ajustada para 0 °C. 31,4 g (293 mmol) de benzilamina foram adicionados à mistura de reação, agitados em 20 °C por cerca de 1 hora e diluídos com 450 mL de éter metil t-butílico. Novamente, a temperatura da mistura de reação foi ajustada para 0 °C, 33 g (873 mmol) de NaBH4 foram adicionados à mistura de reação e então 259 g (4320 mmol) de ácido acético foram adicionados a esta durante cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi mantida em 0 °C e 880 mL (2640 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N foram lentamente adicionados a esta durante cerca de 2 horas. A camada orgânica foi separada e a camada orgânica separada foi lavada com 880 mL e solução aquosa de cloreto de amônio 10 % e então 880 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N foram adicionados a esta. A camada aquosa foi separada, lavada com 400 mL de éter metil t-butílico e basificada usando 246 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N e extraída com 700 mL x 2 de éter metil t-butílico. A camada orgânica combinada foi lavada com 400 mL de salmoura e concentrada em pressão reduzida para dar o composto objeto [12, R3, R3 = metila, R4 = etila; 60.0 g, 44% e 65% a partir do composto de fórmula (10)]. Este composto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional
[0098] RMN 1H (400 MHz, CDC1): 7,35-7,21 (m, 5H), 4,53 (2dd, J = 46,8, 10,4 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (2d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 15,6, 3,6 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 15,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
[0099] 18,3 g (58.5 mmol) do composto obtido a partir do Exemplo da preparação anterior 4 (12, R3, R3 = metila, R4 = etila) foram dissolvidos em 180 mL de etanol e desbenzilação foi realizada usando catalisador de paládio em carbono ativado 5 % (Pd/C 5 %) na pressão de hidrogênio de 50 psi (344,7 kPa) por cerca de 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de 5,0 g de almofada de Cellite e lavada com 90 mL de etanol e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para dar o composto objeto (4, 12,8 g, 98 %). Este composto foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação.
[00100] RMN 1H (500 MHz, CDC13): 4,53 (2dd, J = 46,5, 10,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 11,7 Hz, 6H), 2,73 (dd, J = 16,5, 2,5 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 16,5, 10,4, 2,5 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
[00101] 15,5 g (54,5 mmol) de ácido (5R )-5-isopropil-3-(1- isoquinolinil)-4,5-diidro-5-isoxazol carboxílico (2, R1 = 1-isoquinolinila, R2 = isopropila) foram dissolvidos em 150 mL de cloreto de metileno, a temperatura foi ajustada para 0 °C e então 7,1 mL (81,7 mmol) de cloreto de oxalila e 0,2 mL (2,6 mmol) de DMF foram adicionados a este mantendo a temperatura interna abaixo de 12 °C. A mistura de reação foi agitada em 20 °C por cerca de 2 horas e concentrada em pressão reduzida. A mistura de reação foi dissolvida em 150 mL de cloreto de metileno, a temperatura foi ajustada para 0 °C, trietilamina foi adicionada a esta e uma solução de 12,8 g (57,4 mmol) do composto obtido a partir do exemplo 1 (4, R3, R3 = metila, R4 = etila) dissolvido em 30 mL de cloreto de metileno foram lentamente adicionados a esta durante 20 minutos. A mistura de reação foi agitada em 25 °C por 1,5 hora, uma solução misturada de 120 mL de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio 10 % e 60 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foram adicionados a esta para finalizar a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 150 mL x 3 de cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto objeto (13, R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila, R3, R3 = metila, R4 = etila; 30,1 g, rendimento quantitativo). Este composto foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação.
[00102] RMN 1H (500 MHz, CDC13): 9,12 (q, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,85-7,25 (m, 4H), 4,80 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (2d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,78 (2d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (d, 3H), 3,20 (d, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (heptet, J = 6,7 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 1,5H), 1,07 (m, 6H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 1,5H)
[00103] 30,1 g (61,6 mmol) do composto obtido a partir do Exemplo da preparação anterior 5 (13, R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila, R3, R3 = metila, R4 = etila) juntamente com 7,76 g (185 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado foram dissolvidos em um solvente misturado de 168 mL de tetraidrofurano e 42 mL de água e agitados em cerca de 40 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para remover tetraidrofurano no solvente, 180 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N foram adicionados a esta e a mistura foi lavada com 120 mL x 2 de tolueno. A camada aquosa foi acidificada com 66 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 6 N e extraída com 150 mL x 3 de cloreto de metileno e a camada orgânica combinada foi concentrada em pressão reduzida para dar o composto objeto (14, R1 =1-isoquinolinila, R2 = isopropila, R3, R3 = metila; 25,4 g, 89 %). Este composto foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação.
[00104] RMN 1H (400 MHz, CDC13): 9,10-8,92 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,86-7,13 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 3,95 (2d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 (2d, J =18,4 Hz, 1H), 3,35-3,16 (2d, 6H), 2,78 (2dd, J = 16,0, 4,4 Hz 1H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,06 (m, 6H)
[00105] 17,0 g (36,9 mmol) do composto obtido a partir do Exemplo da preparação anterior 6 (14, R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila, R3, R3 = metila) e 6,6 mL (110 mmol) de ácido acético foram dissolvidos em 123 mL (738 mmol) de solução aquosa de ácido clorídrico 6 N e agitados por cerca de 4 horas. A temperatura interna da mistura de reação foi ajustada para 0 °C e 150 mL de acetato de etila foram adicionados a esta. 220 mL (660 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N foram lentamente adicionados para ajustar o pH para cerca de 3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 150 mL x 2 de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com 100 mL de salmoura e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 50 mL de tolueno e concentrado novamente em pressão reduzida para dar uma mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16) (R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila) (15,4 g, rendimento quantitativo, pureza química: 87,0 %).
[00106] RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8,99 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8.19- 7,78 (m, 4H), 2,99 (m, 0,2H), 2,82 (m, 1H), 2,63 (m, 0,8H), 2,33 (m, 1H), 0,97 (m, 6H)
[00107] À 146 mL de tolueno foram adicionados 14,6 g (35,2 mmol) da mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16) (R1=1- isoquinolinila, R2 = isopropila) (pureza química: 87,0 %) e a mistura foi aquecida até 100 °C para dissolvê-los completamente. Então, 14 mg de semente do composto objeto (1, R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila) foram adicionados a esta, a temperatura foi abaixada lentamente para 20 °C e a mistura de reação foi agitada para produzir um sólido. 0,25 mL (1,8 mmol) de diisopropilamina foi adicionado a esta e agitado a 20 °C por cerca de 2 semanas para confirmar que a razão entre o composto de fórmula (15) e o composto de fórmula (16) (R1 =1-isoquinolinila, R2 = isopropila) é 92,8:7,2 por HPLC. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para remover tolueno, 88 mL de acetato de etila foram adicionados a esta e a mistura foi aquecida até 65 °C para dissolvê-los completamente. Então, 88 mL de hexano normal foram adicionados a esta e a temperatura foi abaixada lentamente e agitada em cerca de 20 °C por 2 dias. O sólido resultante foi filtrado e lavado com uma solução misturada de 15 mL de acetato de etila e 15 ml de hexano normal. Depois da secagem do sólido com nitrogênio, o composto objeto, um sólido branco (1, R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila), foi obtido em 54,7 % de rendimento a partir do composto de fórmula (2) (8,0 g, pureza química 98,6 %).
[00108] Dados de RMN sólidos da forma cristalina foram obtidos usando VACP MAS (rotação em torno do ângulo mágico de polarização cruzada de amplitude variável) em uma taxa de rotação de 9 kH.
[00109] RMN 1H (CDC13): 9,02 (bs, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,60 (bs, 1H), 4,86 (bs, 1H), 4,2-5,2 (bs, 2H), 4,05 (b, J = 19,0 Hz, 1H), 3,78 (b, J = 19,0 Hz, 1H), 2,7-3,1 (bm, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,08 (dd, J = 6,7, 4,9 Hz, 6H) RMN 13C (CDC13): 173,8, 172,4, 160,2, 147,6, 141,7, 136,8, 130,7, 129,0, 127,4, 127,3, 126,8, 122,9, 92,3, 82,7 (d, J = 215 Hz), 48,9 (b), 44,6, 34,4, 33,9, 17,7, 16,3 RMN 13C (solid): 176,4, 171,8, 160,3, 150,2, 139,5, 137,5, 132,3 (2C), 127,7 (3C), 123,0, 104,3, 94,1, 86,4, 48,8, 42,9, 32,7 (2C), 19,6, 15,4
[00110] Massa (ESI): 416,14 (M+1)
[00111] [α]D25 = +3,2(c=1,0, acetonitrila)
[00112] Da forma apresentada na figura 2, como conseqüência do teste de estabilidade na forma amorfa e forma cristalina do composto de fórmula (1) (R1=1-isoquinolinila, R2 = isopropila), observou-se que 50 % da forma amorfa foi destruída depois de 28 dias em condição severa (60 °C), mas a quantidade quantitativa da forma cristalina não diminuiu em todos na mesma condição (60 °C), mesmo depois de 28 dias. Desta forma, deve-se entender que a forma cristalina tem melhor estabilidade que a forma amorfa, suficiente para ser usada para a composição de agente inibidor ou terapêutico.
[00113] Camundongos Balb/c machos (6 semanas, Charles River Laboratory, Osaka, Japan ) foram criados em 22 °C em 55 % de umidade relativa, com alteração noite/dia por 12 horas. Alimento e água foram fornecidos sem limite. LPS (lipopolissacarídeo) e D-galactosamina foram dissolvidos em concentrações de 0,4 mg/mL e 280 mg/, respectivamente, em salina sem pirogênio e misturados na razão de 1:1. A solução foi injetada nos camundongos na quantidade de 5 mL/kg. Imediatamente depois da injeção de LPS e D-galactosamina, o veículo em que o composto teste é dissolvido (uma mistura consistindo em PEG400 : etanol : Tween80 em 15 : 7.5 : 2.5 é 1/5 diluída com salina) ou veículo um foi injetado no animal teste. Amostras de sangue foram obtidas dos corações dos camundongos 8 horas depois da injeção do medicamento.
[00114] A atividade ALT do plasma sanguíneo das amostras de sangue obtidas na etapa 1 foi medida usando estojo de ensaio ALT (Asan pharmaceutical company) de acordo com o protocolo do fabricante. Observou-se que a administração de LPS e D-galactosamina rapidamente aumentou atividade ALT no plasma sanguíneo e o material teste inibiu tal atividade enzimática aumentada de uma maneira dependente da dose. Com base nestes resultados, o valor ED50 para cada material teste foi calculado usando o software Prism (GraphPad Co.).
[00115] Camundongos Balb/c machos (6 semanas, Charles River Laboratory, Osaka, Japan ) foram criados em 22 °C em 55 % de umidade relativa, com alteração noite/dia por 12 horas. Alimento e água foram fornecidos sem limite. Anticorpo Fas foi dissolvido na concentração de 30 ug/mL em salina sem pirogênio e a solução foi injetada nos camundongos na quantidade de 5 mL/kg. Imediatamente depois da injeção de anticorpo Fas, o veículo em que o composto teste é dissolvido (uma mistura consistindo em PEG400 : etanol : Tween80 em 15 : 7.5 : 2.5 é 1/5 diluído com salina) ou veículo um foi injetado no animal teste. Amostras de sangue foram obtidas dos corações dos camundongos 8 horas depois da injeção do medicamento. O valor ED50 para a amostra de sangue obtida foi calculado usando o método de teste. A seguinte tabela 1 mostra os resultados do teste de efeito farmacológico em modelo de hepatite aguda de acordo com a via de administração do composto de fórmula (1) obtido a partir dos exemplos 2 e 3 anteriores. Tabela 1
[00116] O derivado de isoxazolina com hemicetal de ácido carboxílico cíclico de fórmula (1) de acordo com a presente invenção tem excelente atividade inibitória de caspase e excelente estabilidade. Além do mais, o processo de acordo com a presente invenção produz somente um diastereoisômero de alta pureza usando transformação dinâmica induzida por cristalização. Adicionalmente, se o derivado de amina com cetal de acordo com a presente invenção for usado como intermediário, um versado na técnica pode facilmente preparar o derivado de isoxazolina com hemicetal de ácido carboxílico cíclico sem purificação adicional.
Claims (29)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (1):
em que R1 é alquila ou arila, e R2 é alquila, em que a alquila é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada consistindo em 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila consistindo em 3 a 10 átomos de carbono, e em que a arila é um grupo aromático, grupo heteroaromático ou derivados parcialmente reduzidos destes, em que o dito grupo aromático refere-se a hidrocarbonetos insaturados de 5 a 15 membros na forma cíclica simples ou fundida e o dito grupo heteroaromático refere-se a grupos aromáticos com 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é isoquinolinila, quinolinila ou naftila, e R2 é metila, etila, propila ou butila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é isoquinolinila e R2 é isopropila.
4. Processo para preparar um composto de fórmula (1), caracterizado pelo fato de que compreende: (a) ativar um composto de fórmula (2), então reagí-lo com um composto de fórmula (4) para produzir um composto de fórmula (13); (b) hidrolisar o composto de fórmula (13) para produzir um composto de fórmula (14);
(c) desproteger o composto de fórmula (14); e (d) realizar transformação dinâmica induzida por cristalização; em que, R1é alquila ou arila, R2é alquila, R3 e R’3são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4é alquila, em que a alquila é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada consistindo em 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila consistindo em 3 a 10 átomos de carbono, e em que a arila é um grupo aromático, grupo heteroaromático ou derivados parcialmente reduzidos destes, em que o dito grupo aromático refere-se a hidrocarbonetos insaturados de 5 a 15 membros na forma cíclica simples ou fundida e o dito grupo heteroaromático refere-se a grupos aromáticos com 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é isoquinolinila, quinolinila ou naftila, R2 é metila, etila, propila ou butila, R3 e R’3 são cada um metila, etila ou propila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metila, etila, propila ou butila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (2) na etapa (a) é ativado por um reagente de ativação selecionado do grupo que consiste em cloreto de oxalila, cloreto de trimetilacetila, tricloreto de fosforila e cloreto de tionila.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (a) é realizada na presença de base selecionada do grupo que consiste em trietilamina, tri(n-butil)amina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e 4-(4-metil-piperidina- l -il)-piridina.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a hidrólise na etapa (b) é realizada na presença de base selecionada do grupo que consiste em hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a reação de desproteção na etapa (c) é realizada na presença de ácido selecionado do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético.
10. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a reação de desproteção na etapa (c) é realizada na presença ou ausência de solvente selecionado de diclorometano ou clorofórmio.
11. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a transformação dinâmica induzida por reação de cristalização na etapa (d) é realizada adicionando o composto de fórmula (1) na forma de semente.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a reação de transformação dinâmica induzida por cristalização na etapa (d) é realizada na presença de semente e uma quantidade catalítica de base.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a base é uma amina selecionada do grupo que consiste em trietilamina, tri(n-butil)amina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-piperidina-1-il)-piridina, 1- feniletilamina opticamente ativo e 1-naftiletilamina opticamente ativo.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a amina é usada em uma quantidade de 0,001 a 1,0 equivalente para o composto de fórmula (14).
15. Composto caracterizado pelo fato de ser de fórmula (4), o qual é utilizado no processo como definido na reivindicação 4:
em que R3 e R’3são cada um alquila, ou R3 e R'3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4é alquila, em que a alquila é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada consistindo em 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila consistindo em 3 a 10 átomos de carbono.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3 e R’3 são cada um metila, etila ou propila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metila, etila, propila ou butila.
17. Processo para preparar um composto de fórmula (4), caracterizado pelo fato de que compreende: (a) proteger e desproteger um composto de fórmula 9 para produzir um composto de fórmula (10); (b) realizar reação de acoplamento carbono-carbono do composto de fórmula (10) para produzir um composto de fórmula (11); (c) reagir o composto de fórmula (11) com benzil amina e reduzi-lo para produzir um composto de fórmula (12); e (d) hidrogenar o composto de fórmula (12);
em que R3 e R’3são cada um alquila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam heterociclo, e R4é alquila, em que a alquila é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada consistindo em 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila consistindo em 3 a 10 átomos de carbono.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R3 e R’3 são cada um metila, etila ou propila, ou R3 e R’3 juntamente com átomo de oxigênio ao qual eles são anexados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metila, etila, propila ou butila.
19. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a reação de proteção na etapa (a) é realizada usando ortoformiato de trimetila ou ortoformiato de trietila.
20. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a reação de desproteção na etapa (a) é realizada na presença de base selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio.
21. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (b) é realizada usando cloroformiato de etila ou cloroformiato de metila.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (b) é realizada na presença de base selecionada de n-butil lítio, diisopropilamina de lítio ou hexametildisilazida de lítio.
23. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a reação de redução na etapa (c) é realizada usando ácido acético e boroidreto de sódio.
24. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (d) é realizada na presença de catalisador de metal.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o catalisador de metal é catalisador da família de paládio ou catalisador da família de níquel de Raney.
26. Composição farmacêutica para tratar inflamação ou prevenir apoptose, caracterizadapelo fato de que compreende o composto de fórmula (1), como definido na reivindicação 1, e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizadapelo fato de que a composição é usada para demência, acidente vascular cerebral, lesão cerebral devido à AIDS, diabetes, úlcera gástrica, dano cerebral pelo vírus da hepatite, doenças hepáticas pelo vírus da hepatite, hepatite aguda, falência hepática fulminante, hepatocirrose, sepse, rejeição ao transplante de órgão, artrite reumatóide ou necrose de célula cardíaca devido a doenças cardíacas isquêmicas.
28. Uso do composto de fórmula (1), como definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar inflamação.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que o medicamento é usado para demência, acidente vascular cerebral, lesão cerebral devido à AIDS, diabetes, úlcera gástrica, dano cerebral pelo vírus da hepatite, doenças hepáticas pelo vírus da hepatite, hepatite aguda, falência hepática fulminante, hepatocirrose, sepse, rejeição ao transplante de órgão, artrite reumatóide ou necrose de célula cardíaca devido a doenças cardíacas isquêmicas.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] |
Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO EM SUA FORMA AUTENTICADA; OU SEGUNDO PARECER DA PROCURADORIA MEMO/INPI/PROC/NO 074/93, DEVE CONSTAR UMA DECLARACAO DE VERACIDADE, A QUAL DEVE SER ASSINADA POR UMA PESSOA DEVIDAMENTE AUTORIZADA A REPRESENTAR O INTERESSADO, DEVENDO A MESMA CONSTAR NO INSTRUMENTO DE PROCURACAO, OU NO SEU SUBSTABELECIMENTO. |
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: LG LIFE SCIENCES LTD. (KR) |
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| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: LG LIFE SCIENCES LTD. (KR) |
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| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: LG CHEM, LTD (KR) |
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: C07D 413/12 Ipc: C07D 413/12 (2006.01), A61P 29/00 (2006.01), A61K |
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/02/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |