NO341347B1 - Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO341347B1 NO341347B1 NO20074895A NO20074895A NO341347B1 NO 341347 B1 NO341347 B1 NO 341347B1 NO 20074895 A NO20074895 A NO 20074895A NO 20074895 A NO20074895 A NO 20074895A NO 341347 B1 NO341347 B1 NO 341347B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 29
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- -1 1-naphthyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 5
- FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperidin-1-yl)pyridine Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=NC=C1 FGWQRDGADJMULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 7
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DYHDNFHIZRRLAL-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3,3-dimethoxybut-1-ynyl)-trimethylsilane Chemical compound COC(CF)(OC)C#C[Si](C)(C)C DYHDNFHIZRRLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KVUWZJMDWGVTDU-MRXNPFEDSA-N (5r)-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1[C@](C(C)C)(C(O)=O)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 KVUWZJMDWGVTDU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VYFGDLGHHBUDTQ-ZLGUVYLKSA-N (5r)-n-[(2s,3s)-2-(fluoromethyl)-2-hydroxy-5-oxooxolan-3-yl]-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound O=C([C@]1(ON=C(C1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C(C)C)N[C@H]1CC(=O)O[C@]1(O)CF VYFGDLGHHBUDTQ-ZLGUVYLKSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXPCSCHHJCWRF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluoro-4-oxopentanoic acid Chemical group OC(=O)CC(N)C(=O)CF ZSXPCSCHHJCWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVGBJQTSLPPLW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3,3-dimethoxybut-1-yne Chemical compound COC(CF)(OC)C#C KUVGBJQTSLPPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKLPWPWOQEIBG-LMNIDFBRSA-N 5-fluoro-3-[[(5r)-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]-4,4-dimethoxypentanoic acid Chemical compound O1[C@@](C(=O)NC(CC(O)=O)C(CF)(OC)OC)(C(C)C)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 DAKLPWPWOQEIBG-LMNIDFBRSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELUZEKKZZMBFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(benzylamino)-5-fluoro-4,4-dimethoxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(CF)(OC)OC)NCC1=CC=CC=C1 PELUZEKKZZMBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUQVEPTLKRJCH-PIFIWZBESA-N ethyl 5-fluoro-3-[[(5r)-3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carbonyl]amino]-4,4-dimethoxypentanoate Chemical compound O1[C@@](C(=O)NC(CC(=O)OCC)C(CF)(OC)OC)(C(C)C)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 LBUQVEPTLKRJCH-PIFIWZBESA-N 0.000 description 1
- AVOQOFZZDGVUNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4,4-dimethoxypent-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(CF)(OC)OC AVOQOFZZDGVUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelsen angår et isoksazolinderivat med en syklisk karboksylsyrehemiketal gruppe for anvendelse som en kaspasehemmer, en fremgangsmåte for fremstilling derav, en farmasøytisk sammensetning som omfatter derivatet samt en anvendelse av denne. Oppfinnelsen er definert i patentkravene.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Med kaspasehemmer forstås en forbindelse som kan hemme kaspaseaktivitet, og derved regulere en inflammasjon eller en apoptose som skyldes en kaspasefunksjon. Blant kaspasehemmere så er irreversible hemmere kjent for å ha en mer effektiv hemmende aktivitet, ettersom de irreversibelt inaktiverer et enzym som kontrollerer apoptose (Wu J. et al., Methods: A Companion toMethods in Enzymology 1999, 17, 320). De følgende forbindelser er kjent som irreversible hemmere, og har en felles 3-amino-5-fluor-4-oksopentansyregruppe.
Blant sykdommer som kan behandles eller lindres ved å administrere de ovennevnte forbindelser kan nevnes reumatisk artritt, inflammatorisk tarmsykdom, graft versus vertssykdom, sepsis, osteoartritt, osteoporose, akutt og kronisk myelogen leukemi, meningitt, salpingitt, septisk sjokk, cholangitt, kolitt, enkefalitt, endokarditt, glomerulonefritt, hepatitt, myokarditt, pankreatitt, type I diabetes mellitus, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, hepatocirrhose, etc.
Referanser:
Dementia: Arch Neurol 2003 Mar; 60(3): 369-76, Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimers disease. Pompl PN, Yemul S, Xiang Z, Ho L, Haroutunian V, Purohit D, Mohs R, Pasinetti GM.;
Cerebralt slag: Proe Nati Acad Sei USA 2002 Nov 12; 99(23): 15188-93, Caspase activation and neuroprotection in caspase-3-deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation. Le DA, Wu Y, Huang Z, Matsushita K, Plesnila N, Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J. Kuida K, Flavell RA, Moskowitz MA.;
Hjernesvekkselse som skyldes AIDS: J Neurosci 2002 May 15; 22(10): 4015-24, Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodegeneration. Garden GA, Budd SL, Tsai E, Hanson L, Kaul M, D'Emilia DM, Friedlander RM, Yuan J, Masliah E, Lipton SA.;
Diabetes: Diabetes 2002 Jun; 51(6): 1938-48, Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochindrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ.;
Mavesår: J Physiol Pharmacol 1998 Dec; 49(4): 489-500, Role of basic fibroblast growth factor in the suppression of apoptotic caspase-3 during chronic gastric ulcer healing. Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A.;
Cerebral skade som skyldes hepatitt: J Viral Hepat 2003 Mar; 10(2): 81 -6, Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC;
Fulminant nyresvikt: Gastroenterology 2000 Aug; 119(2): 446-60, Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.;
Sepsis: Nat Immunol 2000 Dec; 1(6): 496-501, Caspase inhibitors improve survival in sepsis: a critical role of the lymphocyte. Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE, Tinsley KW, Hui JJ, Klender P, Xanthoudakis Sm Roy S, Black C, Grimm E, Aspiotis R, Han Y, Nicholson, DW, Karl IE.;
Avstøtning av transplanterte organer: Xenotransplantation 2001 May; 8(2): 115-24, In virto prevention of cell-mediated xeno-graft rejection via the Fas/FasL-pathway in CrmA-transducted porcine kidney cells. Fujino M, Li XK, Suda T, Hashimoto M, Okabe K, Yaginuma H, Mikoshiba K, Guo L, Okuyama T, Enosawa S, Amemiya H, Amano T, Suzuki S.;
Reumatisk artritt: Prog Med Chem 2002; 39: 1-72, Caspase inhibitors as anti-inflammatory and antiapoptotic agents. Graczyk PP.;
Ischemiske hjertesykdommer: Am J Physion Heart Circ Physiol 2002 Sep; 283(3): H990-5, Hypokxia-induced cleavage of caspase-3 and DFF45/ICAD in human failed cardiomyocytes. Todor A, Sharov VG, Tanhehco EJ, Silverman N, Bernabei A, Sabbah HN.;
Anti-inflammasjon: J Immunol 2003 Mar 15; 170(6): 3386-91, A broad-spectrum caspase inhibitor attenuates allergic airway inflammation in murine asthma model. Iwata A, Nishio K, Winn RK, Chi EY, Henderson WR Jr, Harlan JM.;
Hepatocirrhose: i) J Pharmacol Exp Ther. 2004 Mar; 308(3): 1191-6, The caspase inhibitor Idn-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse. Canbay A., Fledstein A., Baskin-Bey E., Bronk FS. Gores GJ.; ii) Hepatology. 2004 Feb; 39(2): 273-8, Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. Canbay A, Friedman S, Gores GJ.; iii) Hepatology. 2003 Nov; 38(5): 1188-98, Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H, Werneburg N, Grambihler A., Bronk SF, Gores GJ.]
Det er videre kjent en fremstillingsmåte for 3-amino-5-fluor-4-oksopentansyregruppen i de nevnte kaspasehemmere, f. eks. som vist i det følgende reaksjons skjema 1 (Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693):
Oppsummering av oppfinnelsen
De foreliggende oppfinnere har fortsatt å studere en forbindelse som kan brukes som en effektiv hemmer av kaspase foruten en fremgangsmåte for dens fremstilling.
Som et resultat av dette har en oppdaget at isoksazolinderivatet med en syklisk karboksylsyre hemiketalgruppe ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har god kaspasehemmende aktivitet, og kan fremstilles med høy renhet ved å bruke en utkrystalliseringsindusert dynamisk transformasjon ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Det er således én hensikt med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse med den følgende formel (1), som har strukturen til isoksazolin og med syklisk karboksylsyre hemiketale grupper, og en ny fremgangsmåte for effektiv fremstilling av forbindelsen.
Det er videre beskrevet et aminderivat med formel (4), et mellomprodukt for fremstilling av forbindelsen med formel (1), og en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte mellomprodukt.
Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for å behandle inflammasjon eller for å forebygge apoptose, som omfatter forbindelsen med den følgende formel (1) og farmasøytisk akseptable bærere.
Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for å behandle inflammasjon og forebygge apoptose hos en pasient, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med den følgende formel (1), til pasienten.
Videre er det en hensikt ved oppfinnelsen å tilveiebringe bruken av forbindelsen med den følgende formel (1) for fremstillingen av et medikament for å behandle inflammasjon eller forebygge apoptose.
Videre er det en hensikt med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en krystallinsk form av forbindelsen med den følgende formel (1) med god stabilitet.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et røntgendiffraksjonsspektrum av den krystallinske formen av forbindelsen med formel (1) (R<1>= isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 2 er et diagram som viser resultatene av en stabilitetstest på den krystallinske formen og den amorfe formen av forbindelsen med formel (1) (R<1>= isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Noen viktige begreper som brukes i den foreliggende oppfinnelsen, kan defineres som følger.
I de formler og reaksjonsskjemaer som er brukt i den foreliggende oppfinnelsen, så refererer alkyl seg til lineære og grenede alkylgrupper med fra 1 -8 karbonatomer, eller en sykloalkylgruppe med fra 3-10 karbonatomer.
Aryl inkluderer også alle aromatiske grupper, heteroaromatiske grupper og delvis reduserte derivater av disse. Nevnte aromatiske grupper refererer seg til 5- til 15-leddede umettede hydrokarboner i en enkel eller kondensert syklisk form, og nevnte heteroaromatiske grupper refererer seg til aromatiske grupper med fra 1-5 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen.
Ett eller flere hydrogenatomer i nevnte alkyl og nevnte arylgrupper kan være substituert med andre substituenter. Eksempler på anvendbare substituenter inkluderer acyl, amino, karboalkoksy, karboksyamino, cyano, halo, hydroksy, nitro, tiol, alkyl, sykloalkyl, alkoksy, aryloksy, sulfoksy, guanido, etc.
Den foreliggende oppfinnelsen angår et isoksazolinderivat med en syklisk karboksylsyrehemiketalgruppe med den følgende formel (1) for anvendelse som kaspasehemmer:
hvor
R<1>er ikke-substituert alkyl eller ikke-substituert aryl, og R<2>er ikke-substituert alkyl.
Fortrinnsvis er R<1>isoquinolinyl, quinolinyl eller naftyl, og R<2>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Mest foretrukket er det at R<1>er isoquinolinyl og R2 er isopropyl.
Forbindelsen med formel (1) hvor R<1>er isoquinolinyl og R<2>er isopropyl, kan eksistere i en krystallinsk form som har følgende røntgendiffraksjonsmønster
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (1), som omfatter: (a) aktivering av en forbindelse med den følgende formel (2), og deretter reagerer den med en forbindelse med den følgende formel (4) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (13); (b) hydrolysere forbindelsen i den følgende formel (13) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (14); (c) avbeskytte forbindelsen med den følgende formel (14); og (d) utføre en krystallisasjonsindusert dynamisk transformasjon.
hvor
R<1>er ikke-substituert alkyl eller ikke-substituert aryl,
R<2>er ikke-substituert alkyl,
R<3>og R'<3>er hver ikke-substituert alkyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er ikke-substituert alkyl.
Fortrinnsvis er
R<1>isoquinolinyl, quinolinyl eller naftyl,
R<2>er metyl, etyl, propyl eller butyl,
R<3>og R'<3>er hver metyl, etyl eller propyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygen til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Hvert trinn i den ovennevnte fremstillingsprosessen for en forbindelse med formel (1) kan detaljert beskrives som følger.
Som en aktiveringsreagens som kan brukes for å aktivere forbindelsen med formel (2) i det ovennevnte trinn (a), så blir denne fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av oksalylklorid, trimetylacetylklorid, fosforyltriklorid og tionylklorid.
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (a) utføres i nærvær av en base valgt fra gruppen bestående av trietylamin, tri(«-butyl)amin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin og 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)pyridin og det er foretrukket at basen brukes i en mengde fra 1,0-10 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (2).
Videre er det foretrukket at reaksjonen i trinn (a) utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan og etylacetat.
På den annen side er det foretrukket at forbindelsen med formel (4) i trinn (a) brukes i en mengde på fra. 1,0-3,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (2).
Det er foretrukket at hydrolysen i trinn (b) utføres i nærvær av en base valgt fra gruppen bestående av litiumhydroksid (fortrinnsvis vannfri eller monohydratkrystallinsk), natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, og det er også foretrukket at basen brukes i mengder fra 0,1-10,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (13).
Videre er det foretrukket at reaksjonen i trinn (d) utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, w-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan og diklormetan, eller i et blandet løsemiddel av de løsemidler som er valgt fra den ovennevnte gruppen foruten vann.
Det er foretrukket at avbeskyttelsesreaksjonen i trinn (c) utføres i nærvær av en syre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, svovelsyre og trifluoreddiksyre, og det er foretrukket at syren brukes i en mengde fra 0,1-20,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (14).
Det er også foretrukket at avbeskyttelsesreaksjonen i trinn (c) utføres i fravær eller nærvær av et løsemiddel valgt fra diklormetan eller kloroform.
Den krystallisasjonsinduserte dynamiske transformeringsreaksjonen i trinn (d) kan utføres ved å tilsette forbindelsen med formel (1) som en kimkrystall, eller utføres i nærvær av kimkrystallen og en katalytisk mengde av en base, hvor basen fortrinnsvis er et amin valgt fra gruppen bestående av trietylamin, tri(«-butyl)amin, diisopropyletylamin, diisopropylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-(4-metyl-piperidin-l-yl)-pyridin, optisk aktivt 1-fenyletylamin og optisk aktivt 1-naftyletylamin.
I trinn (d) er det foretrukket å bruke nevnte amin i en mengde fra 0,001 -1,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (14), og mest foretrukket er det å bruke fra 0,03-0,5 ekvivalenter. Hvis den anvendte mengden av aminet er for liten, blir reaksjonshastigheten langsommere, og hvis mengden er for høy, så vil utbyttet for forbindelsen med formel (1) avta.
Videre er det foretrukket at den krystallisasjonsinduserte dynamiske transformasjonsreaksjonen i trinn (d) utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av toluen, benzen, diklorbenzen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat, diklormetan, acetonitril, metyl, f-butyleter og dietyleter.
I det etterfølgende er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen, detaljert forklart med henvisning til reaksjons skjema 2.
Isoksazolinderivatet med formel (2) med høy optisk aktivitet, kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i WO 2005/021516 Al publisert 10. mars 2005, for så å blandes med forbindelsen med formel (4) for derved å få fremstilt forbindelsen med formel (13). Deretter blir forbindelsen med formel (13) esterhydrolysert for å få fremstilt forbindelsen med formel (14), hvoretter det utføres en avbeskyttelsesreaksjon av ketalgruppen i forbindelsen med formel (14) for derved å få fremstilt en blanding av forbindelsene med formel (15) og formel (16), som så effektivt transformeres til forbindelsen med formel (1) med en selektiv dynamisk utkrystallisering.
Spesielt er det at hvis blandingen av forbindelsene med formel (15) og (16) løses i et organisk løsemiddel, og hvoretter en utkrystalliserende mindre mengde av forbindelse med formel (1) tilsettes løsningen, så vil bare forbindelsen med formel
(15) i blandingen bli transformert til forbindelsen med formel (1) og kan deretter isoleres som et fast stoff.
hvor
R<1>er ikke-substituert alkyl eller ikke-substituert aryl,
R<2>er ikke-substituert alkyl,
R<3>og R'<3>er hver ikke-substituert alkyl eller
R<3>og R'<3>danner sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, en dioksolan eller dioksan, og
R<4>er ikke-substituert alkyl.
Hvis blandingen av forbindelsene med formel (15) og formel (16) også behandles med en katalytisk mengde av base sammen med nevnte utkrystalliserende tilsetning, så vil både forbindelsen med formel (15) og forbindelsen med formel (16) bli transformert til forbindelsen med formel (1), noe som gjør at denne fremstilles i et høyere utbytte (reaksjonsskjema 3). Forbindelsen med formel (15) er i likevekt med forbindelsen med formel (16), noe som skyldes den basen som er tilstede i løsningen. Forbindelsen med formel (15) er også i likevekt med forbindelsen med formel (17) og formel (1), mens forbindelsen med formel (16) er i likevekt med forbindelsene med formlene (18) og (19). Blant disse så har forbindelsen med formel (1) god utkrystalliserende evne og vil selektivt bli utfelt, slik at likevekten for alle forbindelsene forskyves mot forbindelsen med formel (1), noe som selektivt gjør at forbindelsen med formel (1) blir fremstilt i et høyere utbytte fra blandingen av forbindelsene med formel (15) og (16).
Denne beskrivelsen angir også en forbindelse med den følgende formel (4), et mellomprodukt som brukes for fremstillingen av forbindelsen med formel (1):
hvor R<3>og R 3 hver er alkyl, eller
R<3>og R<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danner en heterosykel, og
R<4>er alkyl.
Fortrinnsvis er R3 og R'<3>hver metyl, etyl eller propyl, eller R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Denne beskrivelsen angir også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (4), som omfatter: (a) beskytte og avbeskytte en forbindelse med den følgende formel (9) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (10); (b) utføre en karbon-til-karbon koblingsreaksjon av forbindelsen med formel (10) for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (11), (c) reagere forbindelsen med formel (11) med benzylamin og redusere den, for derved å få fremstilt en forbindelse med den følgende formel (12), og
(d) hydrogenere forbindelsen med formel (12),
hvor
R<3>og R 3 hver er alkyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne en heterosykel, og
R<4>er alkyl.
Fortrinnsvis er R<3>og R'<3>hver metyl, etyl eller propyl, eller
R<3>og R'<3>kan sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danne dioksolan eller dioksan, og
R<4>er metyl, etyl, propyl eller butyl.
Den ovennevnte fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (4) er mer detaljert beskrevet i det etterfølgende.
I trinn (a) er det foretrukket at forbindelsen med formel (9) beskyttes ved å bruke trimetylortoformat eller trietylortoformat, og at avbeskyttelsesreaksjonen utføres i nærvær av en base valgt fra natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat. Vider er det foretrukket at basen i den ovennevnte avbeskyttelsesreaksjonen brukes i en mengde fra 1,0-2,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (9).
Det er også foretrukket at beskyttelsesreaksjonen i trinn (a) utføres i metanol eller etanol, og at avbeskyttelsesreaksjonen utføres i ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, diklormetan, kloroform og vann.
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (b) utføres ved å bruke etylklorformat eller metylklorformat i nærvær av en base valgt fra w-butyllitium, litiumdiisopropylamin eller litiumheksametyldisilasid, og at basen brukes i fra 0,5-3,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (10), og at nevnte etylklorformat eller metylklorformat brukes i en mengde på fra 0,5-3,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (10).
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (b) utføres i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av tetrahydrofuran, etyleter og metyl-f-butyleter.
Det er videre foretrukket at reduksjonsreaksjonen i trinn (c) utføres ved å bruke eddiksyre og natriumborhydrid, og at nevnte natriumborhydrid brukes i fra 1,0-5,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (11), og at nevnte eddiksyre brukes i fra 1,0-20,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (11).
Det er videre foretrukket at nevnte benzylamin i trinn (c) brukes i fra 1,0-10,0 ekvivalenter i forhold til forbindelsen med formel (11).
Videre er det foretrukket at reaksjonen i trinn (c) utføres i nærvær eller fravær av et løsemiddel valgt fra etylacetat, tetrahydrofuran, etyleter og metyl-f-butyleter, og kan hvis det er ønskelig utføres i et enkelt reaksjonskar.
Det er foretrukket at reaksjonen i trinn (d) utføres i nærvær av en metallkatalysator, fortrinnsvis en palladiumtype katalysator eller en Raney-nikkeltype katalysator. Spesielt er det foretrukket at palladiumtype katalysatoren brukes i en mengde på fra 1-20 vekt% palladium (Pd), eller at Raney-nikkeltype katalysatoren inneholder 1 vekt% eller mer av Raney-nikkel, plassert på en bærer valgt fra gruppen bestående av karbon, silisiumdioksid og aluminiumoksid, og brukes i en mengde fra 0,01-10 vekt% basert på sin metallkomponent i forhold til forbindelsen med formel (12).
Det er også foretrukket at reaksjonen i trinn (d) utføres i nærvær av ett eller flere løsemidler valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, w-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, etylacetat og diklormetan.
Videre er det foretrukket at hydrogeneringsreaksjonen i trinn (d) utføres ved en temperatur mellom 0 og 50°C under et hydrogentrykk fra 1-100 atmosfærer.
De foreliggende søkere har utviklet en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (4), et mellomprodukt for fremstillingen av forbindelsen med formel (1), med høyere utbytte, slik det er vist i det følgende reaksjonsskjema 4.
hvor
R<3>og R<3>hver er alkyl, eller
R<3>og R'<3>til sammen med det oksygenatom til hvilket de er knyttet, danner en heterosykel, og
R<4>er alkyl.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning for behandling av inflammasjon eller for å forebygge apoptose, og som omfatter forbindelsen med den ovenfor definerte formel (1) og farmasøytisk akseptable bærere, da spesielt en farmasøytisk sammensetning for å behandle dementia, cerebralt slag, hjernesvekkelse som skyldes AIDS, diabetes, magesår, cerebral skade som skyldes hepatittvirus, leversykdommer som skyldes hepatittvirus, akutt hepatitt, fulminant leversvikt, hepatocirrhose, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, reumatoid artritt eller hjertecellenekrose som skyldes ischemiske hj ertesykdommer.
Den foreliggende beskrivelsen angår også en fremgangsmåte for å behandle inflammasjon eller forebygge apoptose i en pasient, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med den ovennevnte definerte formel (1) til pasienten, da spesifikt en fremgangsmåte for å behandle dementia, cerebralt slag, hjernesvekkelse som skyldes AIDS, diabetes, magesår, cerebral skade som skyldes hepatittvirus, leversykdommer som skyldes hepatittvirus, akutt hepatitt, fulminant leversvikt, hepatocirrhose, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, reumatoid artritt eller hjertecellenekrose som skyldes ischemiske hjertesykdommer.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også bruken av forbindelsen med den overnevnte definerte formel (1) for fremstillingen av et medikament for behandling av inflammasjon eller forebygge apoptose, da spesifikt et medikament for å behandle dementia, cerebralt slag, hjernesvekkelse som skyldes AIDS, diabetes, magesår, cerebral skade som skyldes hepatittvirus, leversykdommer som skyldes hepatittvirus, akutt hepatitt, fulminant leversvikt, hepatocirrhose, sepsis, avstøtning av transplanterte organer, reumatoid artritt eller hjertecellenekrose som skyldes ischemiske hjertesykdommer.
Forbindelsen med formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrative formål. For å fremstille den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen, blir en effektiv mengde av forbindelse med formel (1) blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer av forskjellig type, avhengig av den formuleringen som skal fremstilles.
Forbindelsen med formel (1) kan formuleres som en parenteral injeksjon, eller som et perkutant eller oralt preparat avhengig av formålet. Det er spesielt fordelaktig å formulere sammensetningen i en enhetsdose for lett administrering og ensartet dosering.
For et oralt preparat kan enhver vanlig kjent farmasøytisk bærer brukes. F.eks. kan vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende brukes for orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, safter og løsninger; eller stivelser, sukre, kaolin, smøremidler, bindemidler, nedbrytningsmidler og lignende, kan brukes for faste preparater så som pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av at de er lette å administrere vil tabletter og kapsler være den mest fordelaktige doseringsenheten. Det er også ønskelig at tablettene eller pillene kan formuleres som et enterisk belagt preparat.
For det parenterale preparatet blir sterilt vann vanligvis brukt som bærere, skjønt andre bestanddeler så som løselighetsgjørende midler kan også brukes. Injeksjonspreparater, f.eks. steriliserte vandige eller oljeholdige suspensjoner for injeksjon, kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter ved å bruke et egnet dispergeringsmiddel, fuktemiddel eller suspenderingsmiddel. Løsemidler som kan brukes for fremstilling av injeksjonspreparater inkluderer vann, Ringers væske og en isotonisk NaCl-løsning, og sterilisert fiksert olje kan også hensiktsmessig brukes som løsemidlet eller som det suspenderende medium. Enhver ikke-stimulerende fiksert olje som inkluderer mono-, di-glyserid kan brukes for dette formål. Fettsyrer så som oljesyrer kan også brukes for injeksjonspreparater.
For det perkutane preparatet kan bæreren inkludere et inntrengningsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver som ikke gir signifikant hudirritasjon. Nevnte additiver kan lette administreringen gjennom huden og/eller kan brukes ved fremstillingen av en forønsket sammensetning. Disse perkutane preparatene administreres på forskjellig måte, f.eks. som et transdermalt plaster, ved en punktmessig påføring eller som en salve.
Når forbindelsen med formel (1) brukes for kliniske formål, blir den fortrinnsvis administrert pasienten i en mengde som varierer fra 0,1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den totale daglige dosen kan administreres én gang eller fordelt over flere ganger. Den spesifikke administreringsdosen for en individuell pasient vil imidlertid variere alt etter hvilken spesifikk forbindelse som brukes, pasientens kroppsvekt, kjønn, generelle tilstand eller diett, tidspunkt eller fremgangsmåte for administrering, utskillingshastigheten, blandeforholdet for midlet, graden av den sykdommen som skal behandles, etc.
Den foreliggende oppfinnelsen vil i det etterfølgende bli mer detaljert beskrevet med henvisning til de følgende eksempler, men omfanget av den foreliggende oppfinnelse må ikke anses å være begrenset av disse på noen som helst måte.
Fremstillingseksempel 1
l-fluor-4-trimetylsilanyl-3-butyn-2-on (9)
49,1 g (499 mmol) av trimetylsilylacetylen ble løst i 250 ml vannfri tetrahydrofuran, og temperaturen ble senket til ca. -55°C, hvoretter 210 ml (525 mmol) av 2,5 M n-BuLi i w-heksan ble tilsatt i løpet av ca. 25 min. mens den indre temperaturen ble holdt under -30°C. Etter røring i 40 min. ble 52,9 g (499 mmol) etylfluoracetat tilsatt reaksjonsblandingen i løpet av 5 min. mens den indre temperaturen ble holdt under -25°C, hvoretter 74,4 g (524 mmol) BF3OEt ble tilsatt i løpet av 15 min. mens den indre temperaturen ble holdt mellom -55°C og -65°C. Etter at tilsetningen var avsluttet ble reaksjonsblandingen rørt ved 20°C i 2 timer og så tilsatt 250 ml 10 % ammoniumklorid vandig løsning for å avslutte reaksjonen. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 200 ml etylacetat. Den samlede organiske fasen ble vasket med 250 ml saltløsning, og så konsentrert under redusert
trykk. Resten ble destillert i vakuum ved et trykk på 10 mbar og 68°C, og dette ga forbindelsen med formel (9) (67,3 g, 85 %) som en klar olje.
<*>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,90 (d, J = 47,1 Hz, 2 H), 0,26 (s, 9H)
<13>C NMR (125 MHz, CDCb): 181,0 (d, J = 21, Hz), 104,0, 98,1, 84,8 (d, J = 187 Hz)
Fremstillingseksempel 2
4-fluor-3,3-dimetoksy-l-butyn (10, R<3>, R'<3>= metyl)
33,6 g (316 mmol) av trimetylortoformat og 6,0 g (31,5 mmol) av/>-TsOH-H20 sammen med 50,0 g (316 mmol) av forbindelsen med formel (9) fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 1, ble tilsatt 260 ml metanol og rørt med koking under tilbakeløp (indre temperatur (60-64°C) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne ca. 130 ml av løsemidlet, og ble så fortynnet med 260 ml metylenklorid. 130 ml 10 % vandig
natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, hvoretter lagene ble skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 130 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, og dette ga 4-fluor-3,3-dimetoksy-l-trimetylsilylbutyn (59,0 g, 92 %) som et mellomprodukt, en forløperforbindelse for den angjeldende forbindelsen med formel (10). Denne forbindelsen ble brukt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,38 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 6H), 0,20 (s, 9H)
59,0 g (289 mmol) av 4-fluor-3,3-dimetoksy-l-trimetylsilylbutyn en forløperforbindelse av den forønskede forbindelsen med formel (10) fremstilt som beskrevet ovenfor, ble løst i 280 ml metylenklorid, og så behandlet med 59 mg 0,183 mmol tetra-H-butylammoniumbromid og 347 ml (347 mmol) 1 N vandig natriumhydroksidløsning, hvoretter blandingen ble rørt i 2 timer. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 110 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble vasket med 110 ml saltløsning og så konsentrert under redusert trykk, noe som ga den forønskede forbindelsen (10, R<3>, R'<3>= metyl, 40,9 g, kvantitativt utbytte). Denne forbindelsen ble brukt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,42 (d, J = 47,1 Hz, 2H), 3,42 (s, 6H), 2,64 (s, 1H)<13>C NMR (125 MHz, CDCb): 96,1 (d, J = 20,3 Hz), 82,9 (d, J = 180 Hz), 77,5, 75,5, 51,0
Fremstillingseksempel 3
Etyl-5-fluor-4,4-dimetoksy-2-pentynoat (11, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl)
En løsning av 40,9 g (405 mmol) diisopropylamin i 270 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og tilsatt 112 g (405 mmol) 2,5 M «-BuLi i w-heksan i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt under 14°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ca.
30 min., hvoretter temperaturen ble justert til -78°C. En løsning av 41,0 g (311 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet ovenfor i fremstillingseksempel 2 (10, R<3>, R'<3>=metyl) løst i 160 ml tetrahydrofuran ble tilsatt reaksjonsblandingen i
løpet av ca. 2 timer mens den indre temperaturen ble holdt under -40°C, hvoretter 60,4 g (557 mmol) etylklorformat ble tilsatt i løpet av ca. 1 time mens den indre temperaturen ble holdt under -40°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ca. 2 timer. 250 ml av en 10 % vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt for å avslutte reaksjonen, hvoretter det organiske laget ble utskilt, det vandige laget ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med 100 ml saltløsning og konsentrert under redusert trykk, noe som ga den urene forbindelsen fra overskriften (11, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl, 95,0 g beregnet utbytte 70 %). Denne forbindelsen ble brukt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.<*>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,45 (d, J = 46,5 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) Fremstillingseksempel 4 Etyl-3-(benzylamino)-5-fluor-4,4-dimetoksypentanoat (12, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl) 88 g (431 mmol) av den urene forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 3 (11, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl), ble løst i 430 ml metyl-f-butyleter (MTBE) og temperaturen ble justert til 0°C. 31,4 g (293 mmol) benzylamin ble tilsatt reaksjonsblandingen, denne ble så rørt ved 20°C i 1 time og så fortynnet med 450 ml metyl-f-butyleter. Igjen ble temperaturen på reaksjonsblandingen justert til 0°C, hvoretter den ble tilsatt 33 g (873 mmol) NaBH4og deretter 259 g (4320 mmol) eddiksyre i løpet av ca. 30 min. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C og så langsomt tilsatt 880 ml (2640 mmol) av en 3 N vandig natriumhydroksidløsning i løpet av ca. 2 timer. Det organiske laget ble utskilt og deretter vasket med 880 ml av en 10 % vandig ammoniumkloridløsning, og så tilsatt 880 ml av en 1 N vandig saltsyreløsning. Det vandige laget ble utskilt, vasket med 400 ml metyl-f-butyleter og deretter gjort basisk ved å bruke 246 ml av en 10 N vandig natriumhydroksidløsning, og deretter ble blandingen ekstrahert to ganger med 700 ml metyl-f-butyleter. De samlede organiske lag ble vasket med 400 ml saltløsning og konsentrert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen med formel (10). Denne ble brukt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.
lB. NMR (400 MHz, CDCb): 7,35-7,21 (m, 5H), 4,53 (2dd, J = 46,8, 10,4 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (2d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 15,6, 3,6 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 15,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Eksempel 1
Etyl-3-amino-5-fluor-4,4-dimetoksypentanoat-(4-R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl
18,3 g (58,5 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 4 (12, R3, R'<3>=metyl, R<4>= etyl) ble løst i 180 ml etanol, og det ble så utført en debenzylering ved å bruke en aktivert karbon 5 % palladiumkatalysator (5 % Pd/C) ved et hydrogentrykk på ca. 3,5 kg/cm<2>i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert
gjennom 5,0 g av en Cellitkake, vasket med 90 ml etanol, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen (4, 12,8 g, 98 %). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (500 MHz, CDCb): 4,53 (2dd, J = 46,5, 10,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 11,0, 1,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 11,7 Hz, 6H), 2,73 (dd, J = 16,5, 2,5 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 16,5, 10,4, 2,5 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Fremstillingseksempel 5
5-fluor-3-[((R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-karbonyl)-amino]-4,4-dimetoksy-pentansyreetylester (13, R<1>= 1-isoquinolinyl,R<2>= isopropyl, R<3>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl)
15,5 g (54,5 mmol) av (5R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre (2, R<1>= i-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) ble løst i 150 ml metylenklorid, hvoretter temperaturen ble justert til 0°C, hvorpå 7,1 ml (81,7 mmol) av oksalylklorid og 0,2 ml (2,6 mmol) DMF ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 12°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 20°C i ca. 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble løst i 150 ml metylenklorid, temperaturen ble justert til 0°C, trietylamin ble tilsatt, hvoretter en løsning av 12,8 g (57,4 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 1 (4, R<4>, R'<3>= metyl, R<4>= etyl) løst i 30 ml metylenklorid ble langsomt tilsatt i løpet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1,5 time, og så tilsatt en blandet løsning av 120 ml 10 % av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og 60 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning for å avslutte reaksjonen. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med 3 x 150 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, og dette ga tittelforbindelsen (13, R<1>= isoquinolinyl, R<3>= isopropyl, R<3>, R<3>=metyl, R<4>= etyl, 30,1 g, kvantitativt utbytte). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten noen som helst form for rensing.
<*>H NMR (500 MHz, CDCb): 9,12 (q, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,85-7,25 (m, 4H), 4,80 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,99 (2d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,78 (2d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (d, 3H), 3,20 (d, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (heptet, J = 6,7 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 1,5 H), 1,07 (m, 6H), 0,97) (t,J = 7,4 Hz, 1,5 H)
Fremstillingseksempel 6
5-fluor-3-[((R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-karbonyl)-amino]-4,4-dimetoksy-pentansyre (14, R<1>= isoquinolinyl, R<2>= isopropyl, R<3>,R'3=metyl
30,1 g (61,6 mmol) av forbindelsen fra det ovennevnte fremstillingseksempel 5 (13,R<1>= i-isokiolinyl, R<2>= isopropyl,R3,R'<3>=metyl, R<4>=etyl) sammen med 7,76 g (185 mmol) litiumhydroksidmonohydrat ble løst i et blandet løsemiddel bestående av 168 ml tetrahydrofuran og 42 ml vann, hvoretter blandingen ble rørt ved 40°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne
tetrahydrofuranet i løsemidlet, hvoretter 180 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt, og blandingen ble så vasket 2 ganger med 120 ml toluen. Det vandige laget ble surgjort med 66 ml av en 6 N vandig saltsyreløsning, og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid, hvoretter de samlede organiske lag ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga tittelforbindelsen (14, R<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl, R<3>,R'<3>=metyl, 25,4, 89 %). Denne forbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
<*>H NMR (400 MHz, CDCb): 9,10-8,92 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,86-7,13 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 3,95 (2d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 (2d, J = 18,4, 1H), 3,35-3,16 (2d, 6H), 2,78 (2dd, J = 16,0, 4,4 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,06 (m, 6H)
Eksempel 2
(4S,5S)-5-fluormetyl-5-hydroksy-4-({[(5R)-5-isopropyl-3-(l-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-2-dihydrofuranon (ljR<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl)
17,0 g (36,9 mmol) av forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 6 (14, R<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl, R<3>,R'<3>= metyl) og 6,6 ml (110 mmol) eddiksyre ble løst i 123 ml (738 mmol) av en 6 N vandig saltsyreløsning, hvoretter blandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen indre temperatur ble justert til 0°C, og så tilsatt 150 ml etylacetat. 220 ml (660 mmol) av en 3 N vandig natriumhydroksidløsning ble langsomt tilsatt for å justere pH til ca. 3. Det organiske laget ble utskilt, og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 150 ml etylacetat. Den samlede organiske fasen ble vasket med 100 ml saltløsning og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 50 ml toluen, og så igjen konsentrert under redusert trykk, noe som ga en blanding av forbindelsen med formlene (15) og (16) (R<1>= 1-isoquinolinyl, R2 = isopropyl) (15,4 g, kvantitativt utbytte, kjemisk renhet: 87,0 %).
<*>H NMR (500 MHz, DMSO-rf6): 8,99 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,19-7,78 (m, 4H), 5,15 (m, 1,5H), 4,77 (m, 1H), 4,42 (m, 0,5 H), 3,91 (2d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,99 (m, 0,2H), 2,82 (m, 1H), 2,63 (m, 0,8H), 2,33 (m, 1H), 0,97 (m, 6H)
146 ml toluen ble tilsatt 14,6 g (35,2 mmol) av blandingen av forbindelsen med formlene (15) og (16) (R<1>= 1-isoquinolinyl, R2 = isopropyl) (kjemisk renhet: 87,0 %), og blandingen ble oppvarmet til 100°C for å oppløse alle faste stoffer. Deretter ble det tilsatt 14 mg av en kimkrystall av tittelforbindelsen (1, R<1>= 1-isoquinolinyl, R<2>= isopropyl) mens temperaturen langsomt ble senket til 20°C, og dette ga en utfelling av et fast stoff. 0,28 ml (1,8 mmol) diisopropylamin ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ca. 2 uker ved 20°C, for å bekrefte at forholdet mellom forbindelsen med formel (15) i forhold til forbindelsen med formel (16) (R<1>= 1-isoquinolinyl, R2 = isopropyl) er 92,8:7,2 ved HPLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne toluen, og så tilsatt 88 ml etylacetat, og
deretter oppvarmet til 65°C for å få en fullstendig løsning. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 88 ml normal heksan, og temperaturen ble langsomt senket til 20°C under røring i ca. 2 dager. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og vasket med en blandet løsning av 15 ml etylacetat og 15 ml normal heksan. Etter tørking av det faste stoff med nitrogen, ble tittelforbindelsen, et hvitt fast stoff (oppnådd i et utbytte på 54,7 % i utgangspunkt fra forbindelsen med formel (2) (8,0 g, kjemisk renhet 98,6 %).
NMR-data for den krystallinske formen ble oppnådd ved å bruke VACP MAS (variabel amplitude tverrpolariserings magisk vinkelspinning) ved en spinnhastighet på 9 kH.
<*>H NMR (CDCb), 9,02 (bs, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,60 (bs, 1H), 4,86 (bs, 1H), 4,2-5,2 (bs, 2H), 4,05 (b, J = 19,0 Hz, 1H), 3,78 (b, J = 19,0 Hz, 1H), 2,7-3,1 (bm, 2H), 2,40 (m, 1H). 1,08 (dd, J = 6,7, 4,9 Hz, 6H)
<13>C NMR (CDCb). 173,8, 172,4, 160,2, 147,6, 141,7, 136,8, 130,7, 129,0, 127,4, 127,3, 126,8, 122,9, 92,3, 82,7 (d, J = 215 Hz), 48,9 (b), 44,6, 34,4, 33,9, 17,7, 16,3<13>C NMR (faststoff): 176,4, 171,8, 160,3, 150,2, 139,5, 137,5, 132,3 (2C), 127,7 (3C), 123,0, 104,3, 94,1, 86,4, 48,8, 42,9, 32,7 (2C), 19,6, 15,4
Masse (ESI): 416,14 (M+l)
[a]D<25><=><+>3,2(C = 1,0, acetonitril)
Eksperimenteksempel 1
Stabilitetstest
Som vist på fig. 2 som et resultat av stabilitetstesten på den amorfe formen og den krystallinske formen av forbindelsen med formel (1) (R<1>= 1.isoquinolinyl, R<2>= isopropyl), ble det observert at 50 % av den amorfe formen var ødelagt etter 28 dager under strenge betingelser (60°C), mens den kvantitative mengden av den krystallinske formen ikke ble nedsatt i det hele tatt ved den samme betingelsen (60°C) selv etter 28 dager. Det er derfor underforstått at den krystallinske formen har bedre stabilitet enn den amorfe formen, og tilstrekkelig til at den kan brukes for sammensetningen av en hemmer eller et terapeutisk middel.
Eksperimenteksempel 2
Behandlingseffekt på LPS-indusert akutt hepatitt i mus
Trinn 1: Fremstilling av blodprøve
Hannlige Balb/c-mus (6 uker gamle, Charles River Laboratory, Osaka, Japan) ble oppalet ved ca. 22°C og 55 % relativ fuktighet med et lysskifte mellom natt og dag hver 12. time. For og vann ble supplert uten begrensning. LPS (lipopolysakkarid) og D-galaktosamin) ble løst i konsentrasjoner på 0,4 mg/ml og 280 mg/ml henholdsvis, i pyrogenfri saltløsning og blandet i et forhold på 1:1. Denne løsningen ble så injisert i musene i en mengde på 5 ml/kg kroppsvekt. Umiddelbart etter injeksjonen av LPS og D-galaktosamin, ble bærevæsken hvor testforbindelsen var løst (en blanding bestående av PEG400:etanol:Tween 80 i 15:7,5:2,5 i 1/5 fortynnet med saltløsning) eller bare bærevæske, injisert i prøvedyret. Blodprøver ble tatt fra musehj ertet 8 timer etter medikamentinjeksjonen.
Trinn 2: Blodplasma aminotransferaseaktivitetsprøve
Blodplasma ALT-aktivitet i blodprøvene fra trinn 1 ble målt ved å bruke ALT-prøvesettet (Asan Pharmaceutical Company) ved å følge fabrikantens protokoll. Det ble observert at administrering av LPS og D-galaktosamin raskt øket ALT-aktiviteten i blodplasmaet, og at testforbindelsene hemmet en slik forhøyet enzymatisk aktivitet på en doseavhengig måte. Basert på disse resultatene ble ED50-verdien for hver testforbindelse beregnet ved å bruke Prism-dataprogrammet (GraphPad Co.).
Eksperimenteksempel 3
Behandlingseffekt på Fas-antistoffindusert akutt hepatitt i mus Hannlige Balb/c-mus (6 uker gamle, Charles River Laboratory, Osaka, Japan) ble oppalet ved ca. 22°C og 55 % relativ fuktighet med et lysskifte mellom natt og dag hver 12. time. For og vann ble supplert uten begrensning. Fas-antistoff ble løst i en konsentrasjon på 30 ug/ml i pyrogenfri saltløsning, og løsningen ble injisert i musene i en mengde på 5 ml/kg. Umiddelbart etter injeksjonen av Fas-antistoff ble bærevæsken hvor testforbindelsen var løst (en blanding bestående av PEG400:etanol:Tween 80 i 15:7,5:2,5 1/5 fortynnet med saltløsning) eller bare bærevæsken alene, injisert i testdyret. Blodprøvene ble tatt fra musehj ertene 8 timer etter medikamentinjeksjonen. EDso-verdien for den fremstilte blodprøven ble beregnet ved å bruke den ovenfor angitte fremgangsmåten. Den følgende tabell 1 viser de farmakologiske effekttestresultatene i den akutte hepatittmodellen ifølge administreringsmåten for forbindelsen med formel (1), oppnådd som beskrevet ovenfor i eksperimenteksemplene 2 og 3.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Isoksazolinderivatet med et syklisk karboksylsyrehemiketal med formel (1) ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har utmerket kaspasehemmende aktivitet og utmerket stabilitet. I tillegg produserer prosessen ifølge den foreliggende oppfinnelsen bare én diastereoisomer med høy renhet ved å bruke en utkrystalliserende-indusert dynamisk transformasjon. Hvis aminderivatet med et ketal som beskrevet over brukes som et mellomprodukt, så kan videre en person med faglig innsikt lett fremstille isoksazolinderivatet med et syklisk karboksylsyrehemiketal uten ytterligere rensing.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20050016203 | 2005-02-26 | ||
PCT/KR2006/000576 WO2006090997A1 (en) | 2005-02-26 | 2006-02-21 | Isoxazoline derivative and novel process for its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20074895L NO20074895L (no) | 2007-11-26 |
NO341347B1 true NO341347B1 (no) | 2017-10-16 |
Family
ID=36927605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20074895A NO341347B1 (no) | 2005-02-26 | 2007-09-26 | Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8044080B2 (no) |
EP (1) | EP1851214B1 (no) |
JP (1) | JP4961357B2 (no) |
KR (1) | KR100774999B1 (no) |
CN (1) | CN101128459B (no) |
AP (1) | AP2374A (no) |
AR (1) | AR055314A1 (no) |
AU (1) | AU2006217293B2 (no) |
BR (1) | BRPI0607330B1 (no) |
CA (1) | CA2598347C (no) |
DK (1) | DK1851214T3 (no) |
EA (1) | EA013005B1 (no) |
ES (1) | ES2394480T3 (no) |
HK (1) | HK1111146A1 (no) |
IL (1) | IL185226A0 (no) |
MA (1) | MA29311B1 (no) |
MX (1) | MX2007010338A (no) |
MY (1) | MY149181A (no) |
NO (1) | NO341347B1 (no) |
NZ (1) | NZ560805A (no) |
PE (1) | PE20061076A1 (no) |
PL (1) | PL1851214T3 (no) |
PT (1) | PT1851214E (no) |
SG (1) | SG156689A1 (no) |
SI (1) | SI1851214T1 (no) |
TW (1) | TWI377205B (no) |
UA (1) | UA94395C2 (no) |
WO (1) | WO2006090997A1 (no) |
ZA (1) | ZA200707202B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101299720B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2013-08-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 |
KR20090099886A (ko) * | 2008-03-18 | 2009-09-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
TW201012816A (en) * | 2008-07-11 | 2010-04-01 | Gilead Sciences Inc | Method of treatment and pharmaceutical compositions |
TW201011014A (en) * | 2008-07-11 | 2010-03-16 | Gilead Sciences Inc | Method of treatment and pharmaceutical compositions |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US9510598B2 (en) * | 2012-09-28 | 2016-12-06 | Bayer Cropscience Ag | Nitrogen-containing heterocyclic compounds for plant disease control |
JP2017095353A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-06-01 | 日本曹達株式会社 | イソオキサゾリン−5−カルボキサミド化合物および有害生物防除剤 |
AU2018209577B2 (en) * | 2017-01-23 | 2022-03-31 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Linked cyclic compound as caspase inhibitor |
US20220213082A1 (en) * | 2019-04-19 | 2022-07-07 | Lg Chem, Ltd. | Prodrug of caspase inhibitor |
US20220227743A1 (en) * | 2019-04-30 | 2022-07-21 | Lg Chem, Ltd. | Prodrug of caspase inhibitor |
JP7301448B2 (ja) * | 2019-05-31 | 2023-07-03 | エルジー・ケム・リミテッド | カスパーゼ阻害剤プロドラッグを含有する注射用組成物及びその調製方法 |
KR102366215B1 (ko) * | 2019-05-31 | 2022-02-22 | 주식회사 엘지화학 | 캐스파제 저해제 프로드럭의 주사용 조성물 |
CA3185212A1 (en) * | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Lg Chem, Ltd. | Use of caspase inhibitor for alleviating or treating osteoarthritis |
CN116568282A (zh) | 2020-11-30 | 2023-08-08 | 株式会社Lg化学 | 含有半胱天冬酶抑制剂的注射用组合物及其制备方法 |
KR102670554B1 (ko) * | 2022-01-04 | 2024-05-30 | 주식회사 이노보테라퓨틱스 | 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물 |
AU2023208459A1 (en) | 2022-01-24 | 2024-07-11 | Lg Chem, Ltd. | Injectable formulation containing isoxazoline derivative |
CN118574603A (zh) * | 2022-02-23 | 2024-08-30 | 株式会社Lg化学 | 包含异𫫇唑啉衍生物的注射制剂及其制备方法 |
KR20230141971A (ko) | 2022-03-24 | 2023-10-10 | 주식회사 엘지화학 | 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021599A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chemical Ltd. | Caspase inhibitor |
WO2001021600A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chem Investment Ltd. | Caspase inhibitor |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100373375B1 (ko) * | 1998-04-03 | 2003-06-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제 |
KR19990079267A (ko) * | 1998-04-03 | 1999-11-05 | 성재갑 | 이소옥사졸(또는 이소옥사졸린) 구조를 갖는 파네실 전이효소억제제 |
KR100594544B1 (ko) | 2003-08-27 | 2006-06-30 | 주식회사 엘지생명과학 | 이소옥사졸린 구조를 갖는 캐스파제 저해제 |
US7446127B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-11-04 | Sk Holdings Co, Ltd. | Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
-
2006
- 2006-02-10 KR KR1020060013107A patent/KR100774999B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-15 TW TW095105039A patent/TWI377205B/zh active
- 2006-02-21 SI SI200631425T patent/SI1851214T1/sl unknown
- 2006-02-21 JP JP2007556969A patent/JP4961357B2/ja active Active
- 2006-02-21 EP EP06716026A patent/EP1851214B1/en active Active
- 2006-02-21 NZ NZ560805A patent/NZ560805A/en unknown
- 2006-02-21 PL PL06716026T patent/PL1851214T3/pl unknown
- 2006-02-21 CN CN2006800059846A patent/CN101128459B/zh active Active
- 2006-02-21 CA CA2598347A patent/CA2598347C/en active Active
- 2006-02-21 BR BRPI0607330-1A patent/BRPI0607330B1/pt active IP Right Grant
- 2006-02-21 AU AU2006217293A patent/AU2006217293B2/en active Active
- 2006-02-21 ES ES06716026T patent/ES2394480T3/es active Active
- 2006-02-21 UA UAA200709610A patent/UA94395C2/ru unknown
- 2006-02-21 EA EA200701810A patent/EA013005B1/ru unknown
- 2006-02-21 US US11/816,801 patent/US8044080B2/en active Active
- 2006-02-21 AP AP2007004103A patent/AP2374A/xx active
- 2006-02-21 SG SG200907192-9A patent/SG156689A1/en unknown
- 2006-02-21 MX MX2007010338A patent/MX2007010338A/es active IP Right Grant
- 2006-02-21 WO PCT/KR2006/000576 patent/WO2006090997A1/en active Application Filing
- 2006-02-21 DK DK06716026.7T patent/DK1851214T3/da active
- 2006-02-21 PT PT06716026T patent/PT1851214E/pt unknown
- 2006-02-22 MY MYPI20060748A patent/MY149181A/en unknown
- 2006-02-24 PE PE2006000221A patent/PE20061076A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-24 AR ARP060100679A patent/AR055314A1/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-13 IL IL185226A patent/IL185226A0/en active IP Right Grant
- 2007-08-17 MA MA30152A patent/MA29311B1/fr unknown
- 2007-08-24 ZA ZA200707202A patent/ZA200707202B/xx unknown
- 2007-09-26 NO NO20074895A patent/NO341347B1/no unknown
-
2008
- 2008-02-15 HK HK08101698.5A patent/HK1111146A1/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021599A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chemical Ltd. | Caspase inhibitor |
WO2001021600A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chem Investment Ltd. | Caspase inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341347B1 (no) | Isoksazolin derivat og ny fremgangsmåte for fremstilling derav | |
AU2018228541B2 (en) | Novel isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and application thereof | |
CA2535711C (en) | Caspase inhibitors containing isoxazoline ring | |
CA2845127C (en) | Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof for inhibiting sglt1 | |
WO2015051043A1 (en) | Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors | |
EA027247B1 (ru) | Новые производные пиридина | |
CA2570995A1 (en) | Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
WO2017202365A1 (zh) | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法 | |
WO2015192701A1 (zh) | 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用 | |
CA2988209A1 (en) | Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors | |
KR20220141331A (ko) | P2x3 조정제 | |
JP6180432B2 (ja) | アザアダマンタン誘導体およびその使用 | |
KR20020058076A (ko) | 피코르나바이러스 억제 화합물 및 조성물, 이들의 약학적용도, 및 이들의 합성을 위한 물질 | |
KR101064459B1 (ko) | Hcv 폴리머라제 억제제의 제조 방법 | |
CN101798302A (zh) | 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺 | |
KR100747002B1 (ko) | 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법 | |
WO2022156692A1 (zh) | 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂,其制备方法,及其在抗病毒药物中的应用 | |
WO2022092141A1 (ja) | 抗ウイルス活性を有するアミド誘導体 | |
AU2007318402A1 (en) | Caspase inhibitors based on pyridazinone scaffold |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: LG CHEM, KR |