DD200275A5

DD200275A5 - Verfahren zur herstellung von in stellung 3 durch 1-cyanomethyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl substituierten cephalosporinen

Info

Publication number: DD200275A5
Application number: DD81233362A
Authority: DD
Inventors: Allen S Katner
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-09-17
Filing date: 1981-09-17
Publication date: 1983-04-06
Also published as: PT73681B; DK411781A; IL63767A0; RO82990A; EP0048168A3; JPS5781491A; PT73681A; EP0048168A2; FI812778L; GB2084142A; PL233057A1; AU7528281A; GR75083B

Abstract

Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff oder eine von einer Carbonsaeure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, durch Umsetzen eines 7-Acylamino-3-acetoxymethylcephalosporins oder von 7-Aminocephalosporansaeure mit 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol. Die hiedurch erhaltenen neuen Cephalosporine zeichnen sich durch eine besonders ausgepraegte antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegenueber grampositiven als auch gegenueber gramnegativen Bakterien aus. Formel I

Description

Aktenzeichen: X-5378

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Vertretern Patentanwaltsbüro Berlin '

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von in Stellung 3 durch 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethy1 substituierten Cephalösporihen

Anwendungsgebiet der Erfindung: .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 3 durch 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethy1 substituierten Cephalosporinen der folgenden allgemeinen Formel I ... -

ι ι

OOH . ' CHs-CN

- 2 -

2333 62 A

worin R Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon. .

Die hierdurch erhältlichen Cephalosporine stellen wertvolle Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum dar. Die vorliegenden und in Stellung 3 durch i-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl substituierten Cephalosporine lassen sich herstellen, indem man ein 7-Acylamino-3-acetoxymethy!cephalosporin oder 7-Aminocephalosporansäure mit 1-Cyanomethyl-iH-tetrazol-5-thiol umsetzt. Sie können ferner auch hergestellt werden durch Umsetzung eines V-acylamino-S-halogenmethylsubstituierten Cephalosporins mit 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol. .

Die in dieser Weise erhältlichen Cephalosporinantibxotika zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegenüber grampositiven als. auch gegenüber gramnegativen Bakterien aus.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es sind bereits verschiedene Cephalosporinantibiotika bekannt, die in Stellung 3 des bicyclisehen 3-Cephemringsystems eine Heterocyclothiomethylgruppe aufweisen. Zu solchen heterocyclischen Gruppen gehören unter anderem die 5-gliedrige Tetrazolthiomethylgruppe sowie verschiedene substituierte Tetrazolthiomethylgruppen. In US-PS 3 516 997 werden beispielsweise durch 1H-Tetrazolthiomethyl und 1-Methyl-1H-tetrazolthiomethyl substituierte Verbindungen beschrieben, und zwar insbesondere das unter der Bezeichnung Cefazolin . bekannte Antibiotikum. Aus US-PS 3 641. 021 sind Cephalospprinantibiotika bekannt, die in Stellung 3 durch 1-(C.-C₃ Alkyl) 1H- etrazolthiomethyl substituiert sind. Hierin wird insbesondere die in der Klinik eingesetzte 7-D-Mandelamido-3-(1-methyl- -1H-tetrazoltMcmethyl)-37cephem-4-carbonsäure, bekannt als Cephamandol,

233362 4

beschrieben. Aus US-PS 4 101 656 gehen Cephalosporine mit einem Tetrazolthiomethylsubstituenten hervor, der durch eine Alkylsulfonamidoalkylgruppe substituiert ist. Die US-PS 4 100 346 ist auf Cephalösporinantibiotika gerichtet, welche durch 1-Carboxyethyl und 1-Carboxypropyl-IH-tetrazolthiomethyl substituiert sind. In GB-PS 1 525 626 werden bestimmte Cephalosporine beschrieben, welche in Stellung 3 durch 1-Carboxymethyl-IH-tetrazolthiomethyl substituiert sind.

Aufgabe der Erfindung;

ι .

Die bekannten Cephalösporinantibiotika zeichnen sich zwar - schon durch eine gewisse Breitbandwirkung gegenüber Mikroorganismen aus, die Krankheitserreger für Mensch und Tier sind, sind bezüglich ihrer Wirksamkeit jedoch immer noch verbesserungsbedürftig.' Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Cephalosporine, die gegenüber den bekannten antibiotisch wirksamen Cephalosporinen, wie sie sich derzeit in klinischer Anwendung befinden, ein besseres und breiteres Wirkungsspektrum aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch neue Cephalosporine gelöst, die in Stellung 3 der Cephemringstruktur durch 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl substituiert sind. Hierdurch unterscheiden sich die vorliegend erhältlichen Verbindungen strukturell stark von den bekannten Cephalosporinen. .

Im einzelnen wird die obige Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 3 durch i-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl substituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel I

233362 4

KsGM

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

ri

R'-C-

bedeutet, ·

in welcher R¹ für Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, durch Cyano oder Halogen substituiertes C₁-C₄ Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel ·

steht, worin

R₁ Phenoxy, Phenylthio, Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, halogensubstituiertes Hydroxyphenyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, Thienyl, Furyl . oder 2-Aminothiazol-r4-yl bedeutet,

a für Wasserstoff steht,

b Wasserstoff, Hydroxy oder Amino bedeutet, · oder worin . .

• a und b zusammen eine Oximinogruppe der allgemeinen

233362 4

Formel

bilden, worin R₂ Wasserstoff, C--C. Alkyl oder ein Rest der allgemeinen Formel

-C-COOR

ist, worin R₃ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder C--C₄ Alkyl sind oder worin Ro und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden und R₅ Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet,

und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung .der allgemeinen Formel II

RsHHN

worin R- für C-J-C₄ Acyloxy oder Halogen steht,

R Wasserstoff oder eine carbonsäureschützende Estergruppe ist und

233362 4

Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formel

R'-C-

bedeutet, worin R! die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5~thiol der Formel III

III

in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Die in der obigen allgemeinen Formel I angegebenen allgemeinen Reste haben folgende Bedeutungen:

Unter C₁-C₄ Alkyl sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder t-Butyl und ähnliche geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen zu verstehen. Unter Halogen sind Fluor, Chlor oder Brom gemeint. Die Angabe durch Cyano oder Halogen substituiertes C. -C₄ Alkyl bezieht sich beispielsweise auf Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, Chlormethyl, Brommethyl, 2-Bromethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 4-Brombutyl und ähnliche Reste dieser Art. Unter Hydroxyphenyl sind Mono- und Dihydroxyphenylgruppen zu verstehen, wie 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 3,4-Dihydroxyphenyl. Die Angabe Halogenphenyl bezieht sich auf Mono- oder Dihalogenphenylgruppen, wie 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyi, 3-BromphenyV, 4-Fluorphenyl oder 3-Fluorphenyl. Unter halogensubstituiertem Hydroxyphenyl sind halogensubstituierte Mono- oder Dihydroxyphenylgruppen zu ver-

«. "7 ί-

233362

stehen, wie 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3,5-dihydroxy~ pheriyl, 4-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, .3-Fluor-4-hydroxyphenyl , 2rFluor-4-hydroxyphenyl oder 3-Brom-4-hydroxyphenyl. Zu Cj-C^ Alkylphe'nyl gehören Mono- oder Diniederalkylphenylgruppen, wie 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3,4-Dimethy1-phenyl, 4-t-Butylphenyl oder 4-n-Propylphenyl, wobei diese Alkylphenylgruppen gegebenenfalls auch durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein können. Die Angabe Thienyl oder Furyl bezieht sich auf die entsprechenden 2- und 3-Isomeren hiervon.

Zu Beispielen für unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen gehören folgende:

7-Formamido-3-(1-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

^-(1-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Cyanoacetamido-3-(1-cyanomethyl-1H~tetrazol-5-ylthioniethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

-T-Bromacetamido-S-d-cyanomethyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

^-Phenylacetamido-S-d-cyänomethyl-iH-tetrazol-S-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure,

y-Phenoxyacetamido-S-(1-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

T-Phenylmercaptpacetamido-ä-(1-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

23 3 3 62 A

7-C2-Thienylacetamido)-3-(i-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Furylacetamido)-3-(i-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

und, falls in Formel I b für Hydroxy oder Amino steht,

7-Mandelamido-3-(i-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, ·

7-/alpha-Hydroxy-alpha-(2-thienyl)acetamide)/-3-(1-cyanomethyliH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Phenylglycylamino-3-(1-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, ,

und, falls in Formel I a und b zusammen eine Oximinögruppe bilden,

7-/alpha-Methoxyimino-alpha- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido/-3-(i-cyanomethyl-iH-tetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(alpha-Ethoxyimino-phenylacetamido)-3-{1-cyanomethyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure,

7-/alpha-Methoxyimino-alpha- (2-furyl) acetamido_/-3- (1 -cyanomethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/alpha-Isopropoxyimino-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido/-3-(i-cyanomethyi-IH-tetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/alpha-rMethoxyimino-alpha- (2-thienyl) acetamido/-3- (1 -cyanomethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

233362

7-/alpha- (2-Carboxyprop-2-yloxyimi.no) -alpha- (2-amino-i,3-thiazol-4-yl)acetamidc>/-3-(1-cyahomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/alpha-(Carboxycyclobut-1-yloxyimino)-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido/-3-(1-cyanomethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Cephalosporine haben die für die bekannten Cephalosporine herkömmliche stereochemische Konfiguration. So ist beispielsweise die in Stellung 7 befindliche Seitenkette in ß-Konfiguration angeordnet. Das Kohlenstoffatom in der Seitenkette, an das entweder die Aminogruppe oder die Hydroxygruppe gebunden ist (b = NH₂ oder OH, Formel I), hat die D-Konfiguration. BiIr den bei der allgemeinen Formel I die Substituenten a und b eine Oximinogruppe, dann kann die Oximfunktion entweder syn- oder ajüti-Konfiguration haben oder ein Gemisch aus beiden Konfigurationen sein. Vorzugsweise hat das Oxim die syn-Form.

Wie bei den bekannten Cephalosporinantibiotika ist die in Stellung 4 des Cephemringsystems befindliche Carbonsäuregruppe sauer und bildet mit geeigneten Basen Salze. Bevorzugte Salze sind die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie die Salze von Natrium oder Kalium, das Calciumsalz, das Aluminiumsalz, Salze mit Aminen oder Ammoniak, wie das Arnmoniumsalz, die Diniederalkylaminsalze_t das Diethanolaminsalz, das Dibenzylaminsalz, das Cyclohexylaminsalz, das Dicyclohexylaminsalz, das Procainsalz oder ähnliche Aminsalze. Die Bildung derartiger Salze erfolgt durch in der Cephalosporinchemie übliche Methoden.

Die erfindungsgemaß herstellbaren Cephalosporine sind nach verschiedenen Methoden zugänglich.

-ίο- 233362

Ein hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umsetzung einer 7-Acylamino-3-acetox'ymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

t

i'-C-NH-—j—9

/A/

00H

worin R' die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel I hat, mit i-Cyanomethyl^iH-tetrazol-5-thiol der Formel

H-S-

wodurch man zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I gelangt.

Diese Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 35 und 75°C unter wäßrigen Bedingungen bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 9 durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels arbeitet, wie Acetonitril oder Tetrahydrofuran.

In Übereinstimmung mit dem aus US-PS 4 144 391 hervorgehenden Verfahren kann diese Umsetzung auch unter nichtwäßrigen Bedingungen durchgeführt werden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man zuerst 7-Aminocephalosporansäure -mit 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol umsetzt und die hierdurch erhaltene 7-Amino-3-

233 3 62 4

(1-cyanoinethyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure dann an der in Stellung 7 befindlichen Aminogruppe acyliert. Diese Umsetzung läuft formelmäßig v/ie folgt ab:

A-CHa-O-C-CHa

H-S-

HsCN

HsN-

i—fl .1-CH₂-S-Ji

I)OOH

R'-C-X

.·—CHs-S-

ΓΊ

0OH

:HsCN

---233 3 62 4

In der ersten Stufe des obigen Verfahrens wird die Acetoxygruppe von 7-ACA in einein wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 9 durch das Tetrazolthiol ausgetauscht. Dieser Austausch wird am besten bei einer Temperatur von etwa 60⁰C durchgeführt, wobei man jedoch allgemein über einen Temperaturbereich von etwa 40 bis 75⁰C zum gewünschten Produkt gelangen kann.

In der zweiten Stufe wird der substituierte Kern an der in Stellung 7 befindlichen Aminogruppe mit der gewünschten Carbonsäure der allgemeinen Formel R¹COOH acyliert, wodurch das entsprechende acylierte Produkt entsteht. Die allgemeine Formel R'-COX bedeutet hierbei ein aktives Derivat der Carbonsäure. Der Substituent X kann dabei Chlor, Brom, Azido,

0 0

ti ti

ein aktiver esterbildender Rest, wie -0-C-CH₃ oder -O-C-Isobutyl, der beispielsweise durch Umsetzen von Methylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat mit der entsprechenden Säure entsteht, oder ein sonstiger aktiver Ester sein, wie man ihn beispielsweise mit Hydroxybenzotriazol (HBT) oder Hydroxysuccinimid erhält. Dieses Acylierungsverfahren wird unter Anwendung von Acylierungstechniken durchgeführt, wie sie auch für die Acylierung anderer Cephalosporinkerne üblich sind, beispielsweise für 7-ACA und 7-ADCA.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfinduhgsgemäßen Verbindungen besteht in einer Umsetzung eines 7-Acylamino-3-halogenmethyl-3-cephem-4-carbonsäureesters mit 1-CyanomethyliH-tetrazol-5-thiol, wie dies das folgende Reaktionsschema zeigt:

233362 4

R'-C-NH—*—

OOR⁰

isCN

Der Substituent X bedeutet darin Chlor, Brom oder Iod, während der Substituent R° für eine carb.oxy schütz ende Estergruppe steht.

Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines Halogenwasserstoff akzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt, Nach erfolgter Umsetzung wird die Estergruppe R° durch Esterspaltung entfernt, wodurch die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht. Bei der Durchführung dieses Verfahrens ist die Carbonsäuregruppe des Ausgangsmaterials durch Veresterung geschützt. Zu diesem Zweck lassen sich Estergruppen verwenden, wie sie für einen vorübergehenden Schutz von Cephalosporinsäuren üblich sind. Zu Beispielen für solche' Ester gehören die Benzyl-; Diphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, t-Butyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Iodethyl- oder Phenacylester. Unter praktisch wasserfreien Bedingungen

-233362

lassen sich auch Silylester, wie Trimethylsilyl, mit Erfolg einsetzen. .

Die Verbindungen, der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen vorzugsweise nach dem ersten der oben beschriebenen Verfahren hergestellt/ nämlich durch Austausch der Acetoxygruppe einer 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Cyanomethyltetrazol-5-thiol. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ für durch Halogen substituiertes C₁-C. Alkyl steht, werden durch Acylierung des substituierten Kerns hergestellt, nämlich der 7-Ainino-3- (1-cyanomethyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Formel I, R = H).

Zu einer bevorzugten Gruppe erfindungsgemäßer Antibiotika' gehören die Verbindungen.der allgemeinen Formel I, worin R für eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

a O

I Il

I -C-C-

^Ι·1 Y ^c

steht, wobei a und b zusammen eine Oximinogruppe der allgemeinen Formel

bilden.

Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen haben demnach die allgemeine Formel ' .

233362 ί,

Zu einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen der obigen Formel gehören diejenigen, bei denen R₁ für 2-Amino-1,3-thiazol-4-yl steht. Diese Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel

ο—S-

Die Oximinoverbindungen der obigen Formel haben vorzugsweise die syn-Konfiguration.

Die bevorzugten Verbindungen der obigen Formeln werden, wie b'ereits beschrieben, hergestellt, indem man die Acetoxygruppe einer S-Acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure, die an der in Stellung 7 befindlichen Acylseitenkette durch die gewünschte Oximinogruppe substituiert ist, entsprechend austauscht, nämlich ausgehend von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

K)Ha 0OH

---2333 62 4

Steht in obiger Formel der Substituent R- beispielsweise für 2-Amino-1 , 3-thiazol-4-yl. und der Substituent R„ für Methyl, dann gibt man Tß-Zalpha-Methoxyimino-alpha-(2-amino-1/3-' thiazol-4-yl)acetamid£/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu einer Lösung von i-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol in einem Natriumbicarbonat enthaltenden Puffer vom pH 7 und erhitzt die Lösung etwa 3 Stunden auf etwa 50 bis 75°C. Das nach üblicher Isolierung erhaltene Produkt kann dann chromatographisch gereinigt werden. Eine solche Reinigung erfolgt vorzugsweise durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mittels Silicagel, und dieses Verfahren eignet sich insbesondere auch zur Abtrennung und Reinigung der bevorzugten erfindungsgemäßen Oximinoverbindungen, bei denen R₁ für 2-Amino-1,3-thiazol-4-yl steht.

Die 3-Acetoxymethyl-3-cepheme, welche die 2-Amino-i,3-thiazoloximseitenkette enthalten, worin R» für C₁-C. Alkyl steht, und die zur Herstellung der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden in US-PS 4 152 432 beschrieben. Die bevorzugten Verbindungen, bei denen R, für einen carboxysubstituierten Alkylrest der allgemeinen Formel

-C-COOR₁-^R4

steht, werden in analoger Weise hergestellt, beispielsweise unter Anwendung der in US-PS 4 162 360 beschriebenen Verfahren für die Herstellung der daraus hervorgehenden substituierten Oxime. Zu diesem Zweck überführt man beispielsweise ein aminogeschütztes 2-Amino-1,3-thiazol-4-ylessigsäurealpha-oxim der allgemeinen Formel '

23 3 3 62

worin P für eine Aminoschutzgruppe steht, wie eine säurehydrolysierbare Gruppe, die mit der Aminogruppe ein Urethan bildet, beispielsweise für t-Butyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, durch Umsetzen mit Kaliumt-butoxid in das Salz der Oximhydroxygruppe und alkyliert dieses dann mit dem entsprechenden carboxysubstituierten Alkylhalogenid. Hiernach läßt sich beispielsweise 7-/alpha-(2-Garboxyprop-2-yloxyimino)-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamide)/-3- (i-cyanomethyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der Formel

;—rue—c—

00H CHaC=N

herstellen, indem man 7-Aminocephalosporansäure mit alpha-/2-(.4-Methoxybenzyloxycarbonyl) prop-2-yloximino/-2-t-butyloxycarbamido-1,3-thiazol-4-ylessigsäure acyliert und so zum veresterten und aminogeschützten Zwischenprodukt der Formel

OOH.

gelangt* worin t-BOC die t-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet und pMB für die p-Methoxybenzylgruppe steht. Diese Acylierung wird durchgeführt/ indem man entweder das Essigsäureoxim mit 7-ACÄ in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise

233362 4

eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, kondensiert oder das Essigsäureoxim in ein Gemisch des Anhydrids überführt, beispielsweise ein Anhydrid mit Methylchlorformiat oder Iso·^ butylchlorformiat, und das hierbei erhaltene gemischte Anhydrid dann zur Kupplung mit 7-ACA verwendet.

Nach erfolgter N-Acylierung von 7-ACA setzt man das Zwischenprodukt mit Trifluoressigsäure in Anisol um, um auf diese Weise die Aminoschutzgruppe und die p-Methoxybenzylestergruppe abzuspalten. Nach erfolgter Abspaltung der Schutzgruppen setzt man das von Schutzgruppen befreite Acylierungsprodukt zur Herstellung der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung in der oben beschriebenen Weise mit 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol um.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporine sind wertvolle Arzneimittel. Sie stellen vor allem besonders interessante Antibiotika mit einem breiten Wirkungsspektrum dar, die sich bei parenteraler Verabreichung zur Bekämpfung von Infektionen bei Mensch und Tier eignen.

Die antibakterielle Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird durch die entsprechende Wirksamkeit einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung in vitro gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen belegt, nämlich von 7ß-/alpha-Methoxyimino-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido/-3-(T-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-' säure. Die Ermittlung dieser Wirksamkeit erfolgt durch die hierzu übliche Agarverdünnungsmethode unter Anwendung einer Reihenverdünnung. Die entsprechenden Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

233362 4

Tabelle I

Antibakterielle Wirksamkeit von Tß-Zalpha-Metnoxyiinino-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido/-3-(1-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in vitro

Mikroorganismus

Stamm Minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)

Staphylococcus aureus Xl.1

Staphylococcus aureus V41

Staphylococcus aureus X400

Staphylococcus aureus S13E

Staphylococcus

epidermidis EPIl

Staphylococcus

epidermidis ΈΡΙ2

Streptococcus Group A C203

Streptococcus

pneuitioniae Park

Streptococcus Group D X66

Streptococcus'Group D 9960

Haemophilus influenzae .CL.

Haemöphilus influenzae 76²

Shigella sonnei N9

Escherichia coli NlO

Escherichia coli EC14

Escherichia coli TEM

Klebsieila sp.' KAE

Enterobacter aerogenes X68

Enterobacter aerogenes C32

Enterobacter aerogenes EB17

Enterobacter cloacae. EB5

Enterobacter cloacae 265A

1 4

32 8

• "8 0,015

0,03 >128 128 0,03 0,015 0,125 0,25 0,06 0,06 2

0,06 0,125 0,25 1 32

233362

0	,125
0	,5
16
16
32
0	,125
0	,25
0	,06
O	,125
0	,06
0	,125

Tabelle ,1 (Fortsetzung)

Salmonella sp. X514

Salmonella- sp. 1335

Pseudomonas aeruginosa X528

Pseudomonas aeruginosa X239

Pseudomonas aeruginosa PsI8

Serratia marcescens X93

Serratia marcescens 3E3

Proteus morganii PR15

Proteus inconstans PR33

Proteus rettgeri PR7

Proteus rettgeri C24

Citrobacter freundii CF17 8

Bordetella

bronchoseptica 16 64

1 = empfindlicher Stamm von H. influenzae

2 = resistenter Stamm von H. influenzae

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterial benötigte 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol läßt sich bilden, indem man Ethylazidoacetat bei einer Temperatur von etwa 125⁰C mit überschüssigem Cyanogenchlorid umsetzt. Das auf diese Weise in Form eines kristallinen Feststoffes erhaltene Ethyl-5-chlor-IH-tetrazol-i-ylacetat wird dann in das 5-Thiol überführt, indem man das 5-Chlortetrazol mit Natriumhydrosulfid in einem organischen Lösungsmittel erhitzt, wie Ethylalkohol. Diese Umsetzung verläuft völlig zufriedenstellend, wenn man bei Rückflußtemperatur in Ethylalkohol über eine Zeitdauer von etwa 20 bis 24 Stunden arbeitet. Zur Gewinnung des Thiols wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, wie Ethylacetat.

-«- 23 3 3 62 4

Zur überführung in das entsprechende Amid wird das als Produkt erhaltene Ethyl-S-thiol-IH-tetrazol-i-ylacetat dann in einem Gemisch aus konzentriertem Ammoniumhydroxid, Ammoniumchlorid und Ethylalkohol erhitzt. Das Amid wird in Form des Ammoniumsalzes gewonnen. Sodann dehydratisiert man das erhaltene Amid, nämlich das 5-Thiol-IH-tetrazol-i-ylacetamidammoniumsalz, zum i-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol. Zu dieser Dehydratisierung des Amids erhitzt man eine Lösung des Amids in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstof: afczeptors.

Die Dehydratisierung des Amids in der letzten Stufe des Reaktionsschemas kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, einem Dioder Trichlorethan, wie 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2-Trichlorethan.

Beispiele für Dehydratisierungsmittel, die .sich zur Herstellung des 1-Cyanomethyltetrazols verwenden lassen, sind Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid. Phosphoroxychlorid wird als Dehydratisierungs mittel bevorzugt. .

Die Herstellung des Cyanomethyltetrazol-5-thiols geht aus folgendem Reaktionsschema hervor:

233362 4

N3CH2COOC2H5 + NCCI —y Cl-

Π χ DH2COOC2H5

1 + NaSH

H-S-·

*. . .N

CH2COOC2H5

2 + NH4OH

NH₄S-

CH

3 + POCIs

JTt

H-3-«

CH2CN

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen können zu für eine Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Formulierungen verarbeitet werden. Zu diesem Zweck läßt sich beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder vorzugsweise ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Trägermittel formulieren, beispielsweise mit zur Injektion geeignetem Wasser oder mit physiologischer Kochsalzlösung, wodurch sich Formulierungen ergeben, die für eine intramuskuläre Injektion geeignet sind. Die vorliegend erhältlichen Verbindungen lassen sich ferner auch intravenös verabreichen, beispielsweise über sogenannte Tropfer, indem man sie in einer geeigneten Lösung, beispielsweise einer Glucoselösung, formuliert. Vor der Verabreichung können die vorliegend erhältlichen Verbindungen zu geeigneten Einheitsdosierungsformen in Form eines trockenen Pulvers.in entsprechen-

233362 4

den Ampullen verarbeitet werden.

Ausführungsbeispiele: " . .

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die darin enthaltenen Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:

HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie NMR = Kernmagnetisches ResonanzSpektrum mit den

Signalen:

S= Singlet

m = Multiplet .

d = Doublet

q = Quartet

Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie wird unter Verwendung einer mit Silicagel gefüllten Säule von Waters and Associates, Modell 500/ durchgeführt.

Die Ermittlung der magnetischen Kernresonanzspektren erfolgt mittels eines Meßgeräts von Jeol, Modell FX-90Q,'für 90 MHz-Spektren. Als Standard wird bei den NMR-Spektren Trimethylsilan (TMS) verwendet.

Herstellung von i-Cyanomethyl-iH-tetrazol-S-ylthiol A. Ethylazidoacetat

Eine Lösung von 490 g (4 Mol) EthyIchloracetat in 1500 ml Acetonitril versetzt man mit 260 g (4 Mol) Natriumazid und erhitzt das erhaltene Gemisch .dann 20 Stunden auf Rückflußtemperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter 0,5 " Stunden langem Rühren in 1 1 Wasser gegossen. Sodann wird die organische Schicht von der.wäßrigen Schicht abgetrennt

-«> 23 3 3 62 4

und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hierbei zurückbleibende gelbe öl wird in 1200 ml Diethylether gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Diethylethers unter Vakuum gelangt man zu 391 g (Ausbeute'= 76 %) Ethylazidoacetatc

B. Ethyl-5-chlor-iH-tetrazol-1-ylacetät

Ein Gemisch aus 130 g (1 Mol) Ethylazidoacetat - hergestellt gemäß obigem Teil A - und 96 g (1,56 Mol) Cyanogenchlorid wird 20 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Reaktionsproduktgemisch in Ethylacetat gelöst, worauf man die Lösung filtriert und unter Vakuum eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu einer gelben kristallinen Produktmasse. Die gelben Kristalle werden au^s wäßrigem Ethylalkohol umkristallisiert, wodurch man zu 149 g (Ausbeute = 78 %) Ethyl-S-chlor-1H-tetrazol-1-ylacetät in Form fahlgelber Kristalle gelangt, die bei etwa 57 bis 60⁰C schmelzen.

C. Ethyl-5-thiol-1H-tetrazol-1-ylacetät

Eine Lösung von 209 g Chlortetrazolester - hergestellt wie oben unter Teil B beschrieben - und 250 g Natriumhydrosulfid in 5 1 Ethylalkohol wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man das Volumen des angesäuerten Gemisches durch Verdampfen unter Vakuum auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens reduziert. Das Konzentrat wird mit Ethylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eindampft. Durch anschließendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus Toluol-Methylenchlorid-Hexan gelangt man zu 129 g der gewünschten Verbindung, die bei etwa 85 bis 88⁰C schmilzt. .

- 2333624

D. S-Thiol-IH-teträzol-i-ylacetamidämmöniumsalz

Eine Lösung von 20 g (0,106 Mol) Tetrazolthiolester - hergestellt wie oben unter Teil C beschrieben - in 320 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 200 ml Ethylalkohol, die 500mg Ammoniumchlprid enthält, wird etwa 12'Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch anschließendes Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum gelangt man zu einem gelben kristallinen Rückstand. Die Umkristallisation dieses Rückstands aus heißem Ethylalkohol ergibt eine erste Ernte aus 13,7 g (Ausbeute = 73 %) des Produkts in Form weißer Kristalle, die nach Trocknung unter Vakuum bei etwa 197 bis 199⁰C schmelzen. Eine zweite Ernte führt zu 1,4 g des gewünschten Produkts, welches bei etwa 191 bis 193⁰C schmilzt.

E. 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol ·

»Eine Suspension von 5,28 g Tetrazolamidammoniumsalz - hergestellt wie oben unter Teil D beschrieben - in 90 ml Methylenchlorid, welches 14,4 ml Pyridin enthält, wird auf etwa 0⁰C gekühlt. Sodann wird die Suspension unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,6 g (30 mMol) Phosphoroxychlorid in 40 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Erhitzen ist das Reaktionsgemisch orange geworden und enthält etwas Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Wasser (Volumen zu Volumen) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 20 %-iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die angesäuerte Lösung extrahiert man dann zweimal mit jeweils 75 ml Ethylacetat und vereinigt die Extrakte. Der vereinigte Extrakt wird mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum ein-

-233362 4

gedampft. Das hierbei zurückbleibende braune öl kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 2,6 g (Ausbeute - 61 %) eines hellbraunen Produkts gelangt, das bei etwa 113 bis 114⁰C schmilzt.

Die obige Umsetzung wird unter Verwendung von 10,6 g des ' Tetrazolamidamraoniumsalzes wiederholt, und auf diese Weise erhält man 3,7 g des Nitrils in Form weißlicher Kristalle, die bei etwa 116 bis 118°C schmelzen.

Das erhaltene kristalline Produkt verfügt über folgende analytische Daten:

Elementaranalyse für C₃H₃IT₅S: .

Berechnet: C 25,53 H 2,14 N 49,62 Gefunden: C 25,82 H 2,40 N 49,91

Das Massenspektrum des kristallinen Produkts zeigt ein Molekulargewicht von 141, was mit diesem Produkt in Übereinstimmung steht.

. '. Beispiel 1

syn-TB-Zalpha-Methoximino-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-, acetamido_/-3- (1 -cyanomethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure .

Man bildet eine Lösung von 280 mg 1-Cyanomethyl-1'H-tetrazol-5-thiol in 12 ml eines Puffers vom pH 7, indem man 340 mg Natriumbicarbonat zu einer Suspension der obigen Verbindung in dem Puffer gibt. Die erhaltene Lösung wird mit 800 mg syn-7ß-/alpha-Methoximino-alpha-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido/-

-"-2333 62 4

3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt, worauf man das Ganze etv/a 3,5 Stunden auf 60⁰C erwärmt. Sodann unterbricht man das Erwärmen und steift das Reaktionsgemisch etwa 12 Stunden in den Kühlschrank. Eine·anschließende analytisch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie des Reaktionsgemisches zeigt, daß darin etwa 60 % Ausgangsmaterial und 40 % Produkt vorhanden sind. Ausgangsmaterial und Produkt werden durch Chromatographie des Reaktionsgemisches über Umkehrphasensilicagel bei einem Druck von etwa 14 bar unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 12 % Acetonitril, 2 % Essigsäure und 86 % Wasser (Volumen zu Volumen zu Volumen) voneinander getrennt. Das Ausgangsmaterial kommt in den Fraktionen 60 bis 70, während das gewünschte Produkt in den Fraktionen 103 bis 120 aufgefangen wird. Die das Ausgangsmaterial enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne ein·: gedampft, wodurch man zu- 180 mg Ausgangsmaterial gelangt. Die Fraktionen 103 bis 120 werden vereinigt und gefriergetrocknet wodurch sich 107 mg der Titelverbindung ergeben. Diese weist folgende physikalische Daten auf:

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆O₅N₁-S₃:

Berechnet:	C	38	,05	H	3,	01	N	26	,10
Gefunden:	C	37	/77	H	3/	00	N	25	,86

Das InfrarotSpektrum des Produkts (KBr) zeigt ein Absorptionsmaximum bei 1770 cm" für das ß-Lactamcarbonyl.

Das Felddesorptionsmassenspektrum beträgt M =537.

Das NMR-Spektrum (90 MHz, DMSOd_&, Bezug = DMSO (2,65 ppm) ergibt folgende delta-Werte: 3,84 (m, C-2 Methylen), 3,96 (s, Oximmethyl, syn), 4,50 (m, C-3¹ Methylen), 5,24 ppm (d, C-6 H) 5,90 (q, C-7 H), 4,92 (s, Cyanomethylmethylen), 6,87 (s, Thiazol H), 7,32 (breites s, Thiazolamino H) und 9,68 (d, 7-Amid H) ppm delta.

-233362 4

Beispiel 2

7ß-(D-Mandelamido)-3-(1-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol- in wäßrigem Tetrahydrofuran, die überschüssiges Natriumbicarboriat enthält, wird mit 7ß-(D-Mandelamido)cephalosporansäure versetzt, worauf man die Lösung 4 Stunden auf etwa 55 bis 65⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in frischem Wasser aufgenommen und die Lösung mit Ethylacetat überschichtet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Rühren mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend die wäßrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch anschließendes Eindampfen dieser Lösung gelangt man zur Titelverbindung.

Beispiel 3

7-(2-Thieny!acetamido)-3-(1-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung von 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure (Cephalothin) mit 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol wiederholt, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

Beispiel 4

.7-Phenoxyacetamido-3-(1-cyanomethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

- 233362-4

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung von 7-Phenoxyacetamidocephalosporansaure mit 1-CyanomethyliH-tetrazol-5-thiol wiederholt, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

Beispiels

7-(^-Chlorphenylmercaptoacetamido)-3-(1-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ·

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren·wird unter Umsetzung von 7-(4-Chlorphenylmercaptoacetamido)cephalosporansäure mit 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol wiederholt, wodurch man die Titelverbihdung erhält. -

Beispiel '6

7-Chloracetamido-3-(1-cyanomethyl^iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure ·

Man acyliert 7-Amino-3-(i-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Chloracetylchlorid in wäßrigem Aceton in Gegenwart von Natriumcarbonat, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

Claims

Er find ü η g s a' ti s ρ r ü c h e

¹ I

steht, worin

- Phenoxy, Phenylthio, Phenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, ha'logensubstituiertes Hydroxyphenyl, C₁-C. Alkylphenyl, Thienyl, Furyl oder 2-Aminothiazol-4-yl bedeutet,

233362 4

a "für Wasserstoff steht,

b Wasserstoff, Hydroxy oder Amino bedeutet, oder worin

a und b zusammen eine Oximinogruppe der allgemeinen Formel

bilden, worin R₂ Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl oder ein Rest der allgemeinen Formel

?3^R4

ist, worin R₃ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl sind oder worin R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier-, fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden und R^ Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet,

und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen, .

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

23 3 362 4

worin R- für C₁-C₄ Acyloxy oder Halogen steht,

R Wasserstoff oder eine carbonsäureschützende Estergruppe ist und

Ro, Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formel

1. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 3 durch 1 Cyanomethyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethyl substituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel I ·

Hs-CN I ,

worin R Wasserstoff oder eine Acy!gruppe der Formel

O,

R'-C-

bedeutet,

in welcher R¹ für Wasserstoff, ^C-»~^C4 Alkyl, durch Cyano oder . . Halogen substituiertes C₁-C- Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel

a R₁-C-

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, worin R_ Acetoxy bedeutet, R_Q für 0 ^{7 8}

R'-C- steht, wobei R¹ die gleiche Bedeutung wie bei der allgemeinen Formel I hat, und R Wasserstoff ist.

233362 4

3i Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 35 bis, etwa 75⁰C durchführt.

-3-233362 4

ehe Bedeutung wie bei der Formel I hat und X für Chlor, Brom, Azido oder einen einen aktiven Ester bildenden Rest steht, acyliert.

4. Verfahren nach Punkt 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa .7 bis 9 durchführt.

5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, worin R- Acetoxy ist und Rg sowie R jeweil Wasserstoff sind. .

6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß •man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 40 bis 75⁰C durchführt. . .

7. Verfahren nach Punkt 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C durchführt.

8. Verfahren nach Punkt 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 7 bis durchführt.

9. Verfahren nach einem der Punkte 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen und durch 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thio.l substituierten Kern mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R¹COOH, worin R¹ die gleiche Bedeutung wie bei der Formel I hat, acyliert.

10. ' Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen und durch i-Cyariomethyl-iH-tetrazol-5-thiol substituierten Kern mit einem aktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R¹COX, worin R' die glei-

11. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, worin R- Chlor, Brom oder Iod ist, Rg für einen

Rest der allgemeinen Formel R¹-C- steht, wobei R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,'und R eine carbonsäureschützende Estergruppe darstellt.

11 . · ·

R'-C-

bedeutet, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem i-Cyanomethyl-iH-tetrazol-5-thiol der Formel III

OH2CN III

in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

12. Verfahren nach Punkt 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchführt. ·

13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenwasserstoffakzeptor Pyridin oder Triethylamin verwendet. .

.14. Verfahren nach Punkt 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die carbonsäureschützende Estergruppe zur Bildung der entsprechenden Säure abspaltet.