WO2010150886A1 - アミノマロン酸エステル及びその塩の製造方法 - Google Patents

アミノマロン酸エステル及びその塩の製造方法 Download PDF

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WO2010150886A1
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acid
ester
aminomalonic
salt
acid ester
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昌也 中山
文男 岩本
英登 森
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing aminomalonic acid esters and salts thereof.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2
  • Non-Patent Document 1 describes a method of synthesizing diethyl malonate by oximation in the presence of sodium nitrite and acetic acid, followed by reduction or reductive acylation.
  • diethyl ether which is extremely flammable and unsuitable for industrial use, is used as an extraction solvent, and sodium nitrite is added as a solid while a large amount of nitrite gas is generated. There was a need to do.
  • hydroxyiminomalon ester is an explosive substance, and it is not preferable in terms of safety to concentrate it.
  • Non-Patent Document 1 has a problem in that hydroxyiminomalon ester is separated with an organic solvent and then dehydrated and concentrated for use in the next step.
  • Non-Patent Document 2 describes a method of dropping acetic acid in order to avoid the solid addition of sodium nitrite.
  • a large amount of toluene harmful to safety and health is used as a solvent, and 5 at the time of dropping acetic acid. It is not an industrially advantageous method because it is cooled to ° C.
  • An object of the present invention is to provide an improved aminomalonic acid ester and a method for producing an inorganic acid salt thereof, which have overcome the drawbacks of the conventional methods described above.
  • the following means are provided: (1) It is characterized in that a malonic acid ester and sodium nitrite are reacted in an aqueous solvent in the presence of an acid to produce a hydroxyiminomalon ester, which is hydroreduced to obtain an aminomalonic acid ester.
  • a process for producing an aminomalonic acid ester or a salt thereof. (2) The method according to (1), wherein the salt of aminomalonic acid ester is aminomalonic acid diethyl inorganic acid salt. (3) The production method according to (2), wherein the aminomalonate diethyl inorganic acid salt is aminomalonate diethyl hydrochloride.
  • the acid present in the reaction of reacting malonic acid ester with sodium nitrite to produce hydroxyiminomalon ester is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid or methanesulfonic acid (1) to (3 The manufacturing method of any one of (1).
  • a hydroxyiminomalon ester obtained by reacting a malonic acid ester with sodium nitrite in an aqueous solvent in the presence of an acid is extracted with an organic solvent and used as it is in the reduction step ( The production method according to any one of 1) to (4).
  • the malonic acid ester used as a raw material in the present invention is not particularly limited.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, secondary butyl, tertiary butyl and isobutyl ethyl esters of aminomalonic acid are preferable, and ethyl ester is more preferable.
  • the aminomalonic acid ester can be appropriately converted into a salt using an inorganic acid or the like.
  • Inorganic acids are acids that can form salts with amino groups, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, nitric acid, nitrous acid, carbonic acid, bicarbonate, hydrofluoric acid, bromic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, silicic acid, boric acid, etc. Is mentioned. Of these, hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable, and hydrochloric acid is particularly preferable.
  • a hydroxyiminomalon ester can be synthesized by reacting sodium nitrite with the malonic acid ester.
  • the sodium nitrite used can be used in an amount of 0.5 to 4.0 mol times the malonic ester, but 0.8 mol from the viewpoint of improving the reaction rate and simplifying the post-treatment.
  • the amount is preferably not less than twice and not more than 2.5 mol times, most preferably not less than 1.0 mol and not more than 2.0 mol times.
  • the above reaction is carried out in the presence of an acid.
  • the acid inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and methanesulfonic acid can be used. Among these, acetic acid is most preferable from the viewpoint of suppressing decomposition of the raw material.
  • the amount of these acids used is preferably 50 to 125% by mass, more preferably 60 to 90% by mass, based on the malonic acid ester.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not cause problems in the process operation, does not disturb the progress of the reaction, and does not adversely affect the reaction by decomposition in the oximation, reduction, or salt formation step of the present invention. .
  • the solvent regardless of which solvent is selected as the solvent, it is necessary to mix water in the solvent to form an aqueous solvent.
  • the ratio of water in the solvent is preferably 20% by mass or more, more preferably 30 to 100% by mass.
  • amide solvents eg N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfone solvents eg sulfolane
  • sulfoxide solvents eg dimethyl sulfoxide
  • ureido solvents For example, tetramethylurea
  • ether solvents eg, diethyl ether, diisopropylethyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • ketone solvents eg, acetone, cyclohexanone
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, xylene, n-decane
  • Halogen-based solvents for example, tetrachloroethane, chlorobenzene
  • ester-based solvents for example, ethyl acetate, butyl acetate
  • n
  • the reaction temperature is preferably in the range of 20 ° C to 70 ° C, more preferably 30 ° C to 60 ° C, and still more preferably 40 ° C to 50 ° C. If the reaction temperature is too low, it takes time to complete the reaction, and if the reaction temperature is too high, malonic acid ester is decomposed.
  • the reaction time varies depending on the amount charged and the reaction temperature, but is preferably in the range of 0.5 to 6 hours, and more preferably in the range of 1 to 4 hours.
  • the atmosphere in the reaction may be air or a sufficiently inert gas atmosphere. As specific examples of the inert gas, rare gases such as nitrogen and argon can be suitably used.
  • Organic solvents used include ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-t-butyl ether and methoxybenzene, ester solvents such as ethyl acetate and n-butyl acetate, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and cyclohexane. Examples include solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and halogen solvents such as chloroform and methylene chloride.
  • Solvents from the viewpoints of suitability for mass production on an industrial scale, safety, availability, etc.
  • Solvents ether solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, and aromatic hydrocarbon solvents are preferred.
  • Specific examples of the organic solvent preferably used include toluene, xylene (which may be o-isomer, m-isomer, p-isomer, or a mixture of these in any proportion), mesitylene, ethylbenzene, isopropylbenzene.
  • the obtained hydroxyiminomalon ester is an explosive substance, it is preferably used as it is for the reduction reaction without performing a concentration operation or the like.
  • the reduction reaction of hydroxyiminomalon ester is carried out in the presence of a catalyst such as platinum oxide, palladium or Raney nickel in various solvents under normal pressure or pressure, inorganic substances such as dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, dilute phosphoric acid and zinc , Reduction using metals such as iron and tin, reduction using organic acids such as acetic acid and the above metals, chemistry such as sodium dithionite, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride under neutral or weak acidity Reduction using a reducing agent, reduction using aluminum amalgam in a solvent such as alcohols or water-containing ether, etc. are frequently used.
  • a catalyst such as platinum oxide, palladium or Raney nickel in various solvents under normal pressure or pressure
  • inorganic substances such as dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, dilute phosphoric acid and zinc
  • Reduction using metals such as iron and tin
  • reduction using organic acids such as acetic acid and the above metals
  • aminomalonic acid ester is obtained.
  • Water is produced after the reaction is complete, but either salt formation from the reaction solution or salt formation after removal of water is possible, but aminomalonic acid ester inorganic acid salt is easily dissolved in water Therefore, it is preferable to mineralize after removing water.
  • the acid amount in the salt formation of aminomalonic acid ester can be used in the range of 0.5 to 2.0 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of aminomalonic acid ester. If the amount is too large, the solvent is decomposed and the yield is lowered.
  • the acid is preferably an inorganic acid, and examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, nitric acid, nitrous acid, carbonic acid, bicarbonate, hydrofluoric acid, bromic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, silicic acid, and boric acid. Of these, hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable, and hydrochloric acid is particularly preferable.
  • the mineral acid may be used as it is, may be blown in a gas state, or may be used in the form of an alcohol solution or an aqueous solution.
  • aminomalonic acid ester mineral acid salt is obtained by filtering the precipitated crystals.
  • the obtained aminomalonic acid ester mineral salt is chemically stable, and unlike the free aminomalonic acid ester which is unstable and easily decomposed, it can be stored for a long period of time and is easy to handle.
  • Example 1 A 50 ml three-necked flask was charged with 10 g (0.0624 mol) of diethyl malonate, 8 ml of water and 7.75 g (0.112 mol) of sodium nitrite and kept at 25 ° C. Acetic acid 7.13g (0.119mol) was dripped in over 100 minutes. After completion of the addition, the temperature was raised to 45 ° C. and reacted for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 40 ° C. and 8 ml of 20% saline was added. After stirring for 5 minutes, 16 ml of ethyl acetate was added. Stirring was stopped and left for 30 minutes.
  • reaction liquid was dried with 5.0 g of magnesium sulfate and filtered to remove magnesium sulfate.
  • diethyl aminomalonate was obtained at a production rate of 97%.
  • 2.28 g (0.0624 mol) of hydrochloric acid gas was blown in over 30 minutes while cooling the reaction solution with ice.
  • the precipitated solid was filtered and dried with a vacuum dryer at 60 ° C. to obtain diethyl aminomalonate hydrochloride.
  • the yield was 12.10 g and the yield was 92%.
  • Example 2 In Example 1, diethyl aminomalonic acid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the post-reaction temperature after adding acetic acid was changed to 20 ° C. The yield was 9.88 g, and the yield was 75%.
  • Example 3 In Example 1, diethyl aminomalonate hydrochloride was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the post-reaction temperature after adding acetic acid was changed to 70 ° C. The yield was 11.72 g, and the yield was 89%.
  • Example 4 In Example 1, diethyl aminomalonate hydrochloride was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the internal temperature at the time of dropping acetic acid was 0 ° C.
  • Example 5 A 50 ml three-necked flask was charged with 10 g (0.0624 mol) of diethyl malonate, 8 ml of water and 7.13 g (0.119 mol) of acetic acid and kept at 25 ° C. Thereto, sodium nitrite was added 10 times every 10 minutes by 0.775 g. As it was added, it was confirmed that a large amount of nitrous acid gas was generated from the mouth of the flask. After completion of the addition, the temperature was raised to 45 ° C. and reacted for 4 hours. After completion of the reaction, diethyl aminomalonic acid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Example 1. The yield was 11.70 g, and the yield was 89%.
  • Example 6 diethyl aminomalonic acid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Example 1 except that an equivalent amount of toluene was used instead of ethyl acetate. The yield was 11.20 g, and the yield was 85%.
  • Example 7 diethyl aminomalonic acid hydrochloride was synthesized in the same manner as in Example 1 except that an equivalent amount of butyl acetate was used instead of ethyl acetate. The yield was 12.11 g, and the yield was 92%.
  • Example 8 Diethyl aminomalonate p-toluenesulfonate was synthesized in the same manner as in Example 1 except that an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid was added to the reaction solution after completion of the reduction in Example 1. The yield was 21.92 g, and the yield was 87%.
  • Example 9 In Example 1, dibutyl aminomalonate was synthesized in the same manner as in Example 1 except that an equimolar amount of dibutyl malonate was used instead of diethyl malonate. The yield was 13.54 g, and the yield was 81%.
  • Diethyl aminomalonate hydrochloride was synthesized according to Jingxi Yu Zhuanyong Huaxuepin (2005) 13 (3/4) 23-25. To a 500 ml three-necked flask, 65 ml (0.4 mol) of diethyl malonate, 35 g (0.5 mol) of sodium nitrite, 3 ml of water and 95 ml of toluene were added and kept at 5 ° C. or lower. Into this, 40 ml of acetic acid was added dropwise while keeping the temperature at 5 ° C. or lower. After completion of dropping, the temperature was raised to 45 ° C. and reacted for 6 hours.

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Abstract

　水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下に反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成させ、それを水素化還元してアミノマロン酸エステルを得ることを特徴とするアミノマロン酸エステル又はその無機酸塩の製造方法。

Description

アミノマロン酸エステル及びその塩の製造方法
　アミノマロン酸エステル及びその塩の製造方法に関する。
　アミノマロン酸エステル及びその塩は種々の医薬、農薬、アミノ酸の合成原料として有用であることが知られている。
　これまでに原料のマロン酸ジエステルをオキシム化し、還元又は還元アシル化することによって製造されているが、収率が低かったり、有害なガスが発生している中に固体を添加する必要があったり、爆発性のヒドロキシイミノマロンエステルを濃縮する工程が存在したり、溶媒を大量に使用するなどの問題点があった（非特許文献１、非特許文献２）。
　非特許文献１にはマロン酸ジエチルを亜硝酸ナトリウムと酢酸存在下オキシム化し、還元又は還元アシル化することにより合成する方法が記載されている。しかし、オキシム化時に、引火性が非常に高く工業的には不向きなジエチルエーテルを抽出溶媒として使用していることや、大量の亜硝酸ガスが発生している中に亜硝酸ナトリウムを固体として添加する必要があった。
　また、ヒドロキシイミノマロンエステルは爆発性の物質であり濃縮することは安全上好ましくない。しかしながら、非特許文献１ではヒドロキシイミノマロンエステルを有機溶媒で分液してから脱水、濃縮し次の工程に使用しており問題があった。
　非特許文献２には亜硝酸ナトリウムの固体添加を回避するために酢酸を滴下する方法が記載されているが溶媒として安全衛生上有害なトルエンを大量に使用していることと、酢酸滴下時に５℃まで冷却しており工業的に有利な方法とは言えない。
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６０，（４０）２１－３ Ｊｉｎｇｘｉ　Ｙｕ　Ｚｈｕａｎｙｏｎｇ　Ｈｕａｘｕｅｐｉｎ　（２００５）　１３（３／４）　２３－２５
　本発明は、上記の従来法の欠点を克服した、改善されたアミノマロン酸エステル及びその無機酸塩の製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記課題を達成するために鋭意検討した結果、マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムに対し水の存在下に酢酸などの酸を加えることで、有害ガスの外気への放出が少なく有機溶媒の使用を削減してヒドロキシイミノマロン酸エステルが製造できること、そして得られたヒドロキシイミノマロン酸エステルを還元し造塩しうることを見い出した。
　また、得られたヒドロキシイミノマロン酸エステルを有機溶媒で分液後、脱水、濃縮せずにそのまま還元し、造塩しうることを見い出した。
　本発明はこれらの知見に基づいてなされるに至ったものである。
　本発明によれば、以下の手段が提供される：
（１）水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下に反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成させ、それを水素化還元してアミノマロン酸エステルを得ることを特徴とするアミノマロン酸エステル又はその塩の製造方法。
（２）アミノマロン酸エステルの塩がアミノマロン酸ジエチル無機酸塩であることを特徴とする（１）に記載の製造方法。
（３）アミノマロン酸ジエチル無機酸塩がアミノマロン酸ジエチル塩酸塩であることを特徴とする（２）に記載の製造方法。
（４）マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成する反応に存在させる酸が、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸又はメタンスルホン酸から選ばれる（１）～（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（５）水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下で反応させて得られたヒドロキシイミノマロンエステルを、有機溶媒で抽出後そのまま還元工程に使用することを特徴とする（１）～（４）のいずれか１項に記載の製造方法。
（６）酸を２０℃以上の温度で加えることを特徴とする（４）に記載の製造方法。
（７）水溶媒中にマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを含有させた後、酸を加えることを特徴とする（１）～（６）のいずれか１項に記載の製造方法。
　本発明の製造方法によれば、有機溶媒の使用量を抑え、高収率でアミノマロン酸エステル及びその塩を得ることができる。
　本発明の上記及び他の特徴及び利点は、下記の記載からより明らかになるであろう。
　本発明において原料として用いられるマロン酸エステルとしては、特に制限はなく、例えばアミノマロン酸のメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ｎ－アミル、イソアミル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、ｎ―ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ドデシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シスまたはトランス－２－メチルシクロヘキシル、メンチル、ボルニル、イソボルニル、アダマンチル、ジアマンチル、２－メトキシエチル、２－クロルエチル、２－ブロムエチル、２－フルオロエチル、２、２、２―トリフルオロエチル、２、２、３、３、３－ペンタフルオル－ｎ－プロピル、アリル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｐ－メチルベンジル、ｐ－ニトロベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、テトラヒドロフルフリル－２－メチルエステル等が挙げられる。中でも原料の入手性という観点から、アミノマロン酸のメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、イソブチルエチルエステルが好ましく、さらにはエチルエステルが好ましい。
　本発明においてアミノマロン酸エステルは無機酸などを用いて適宜に塩とすることができる。無機酸としては、アミノ基と塩を形成し得る酸であり、塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、炭酸、重炭酸、フッ酸、臭素酸、リン酸、亜リン酸、珪酸、硼酸などが挙げられる。中でも、塩酸、硫酸が好ましく、特には塩酸が好ましい。
　本発明方法においては、上記マロン酸エステルに対して亜硝酸ナトリウムを反応させることによりヒドロキシイミノマロンエステルを合成することができる。
　使用する亜硝酸ナトリウムはマロン酸エステルに対して０．５モル倍量から４．０モル倍量まで使用することができるが、反応率の向上ならびに後処理の簡略化という観点から０．８モル倍量以上２．５モル倍量以下が好ましく、１．０モル倍量以上２．０モル倍量以下が最も好ましい。
　上記反応は酸の存在下で行う。上記酸としては、塩酸、硫酸、燐酸などの無機酸でも酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸でも使用できる。これらの中でも原料の分解を抑制するという観点から酢酸が最も好ましい。これらの酸の使用量はマロン酸エステルに対し、好ましくは５０～１２５質量％、より好ましくは６０～９０質量％である。
　上記反応を実施する際には溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用できる溶媒としては、工程操作上の問題等を引き起こさず、反応の進行を妨げず、かつ本発明のオキシム化、還元、造塩工程において分解して反応に悪影響を与えない限り特に制限はない。
　本発明においては溶媒としては、いずれの溶媒を選んでも、溶媒中に水を混用して水溶媒とする必要がある。本発明において溶媒中の水の割合は、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０～１００質量％である。例えば水、アミド系溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチルー２－ピロリドン）、スルホン系溶媒（例えばスルホラン）スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド）、ウレイド系溶媒（例えばテトラメチルウレア）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ケトン系溶媒（例えばアセトン、シクロヘキサノン）、炭化水素系溶媒（例えばトルエン、キシレン、ｎ－デカン）、ハロゲン系溶媒（例えばテトラクロロエタン，クロロベンゼン）、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、およびニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）を単独或いは併用して用いる。このうち好ましくは水、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒であり、最も好ましくは水である。溶媒の使用量について、特に制限はない。
　マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムを溶媒と酸の共存在下で反応させる際には、添加の順序はいずれを採用しても反応は進行する。
　しかしながら、マロン酸エステルと溶媒、酸の共存在下に亜硝酸ナトリウムを添加する場合、大量のＮＯｘガスが発生する中に固体の亜硝酸ナトリウムを添加しなければならないため、添加する作業者の安全性を考慮すると好ましくない。よってマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムと溶媒存在下に酸を加える方法が好ましい。
　また、酸を加えるときの温度に特に制限はないが、製造時には冷却に時間がかかるので２０℃以上で実施することが好ましい。当該温度の上限値には特に制限はない。
　反応温度は２０℃から７０℃の範囲が好ましいが、より好ましくは３０℃から６０℃、さらに好ましくは４０℃から５０℃である。反応温度が低すぎると反応が完結するまでに時間がかかり、反応温度が高すぎるとマロン酸エステルの分解が起きる。
　反応時間は仕込み量、反応温度により異なるが、０．５から６時間の範囲が好ましく、１から４時間の範囲がさらに好ましい。
　反応における雰囲気としては空気中でも、充分に不活性ガス雰囲気でも良い。不活性ガスの具体例として窒素やアルゴンなどの希ガス類を好適に用いることができる。
　オキシム化反応終了後は有機溶媒で分液し、水溶性の不純物を除去することが好ましい。使用する有機溶剤としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテール、メチルーｔ－ブチルエーテル、メトキシベンゼン等のエーテル系溶剤、酢酸エチル、酢酸ｎ―ブチル等のエステル系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶剤、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が挙げられるが、工業的規模での大量製造適性、安全性、入手の容易さ等の観点からエステル系溶剤、エーテル系溶剤、脂肪族炭化水素溶剤、芳香族炭化水素溶剤が好ましい。好ましく使用される有機溶剤の具体例としては、トルエン、キシレン（ｏ―体、ｍ－体、ｐ－体あるいはこれらの任意の割合の混合物のいずれであっても良い）、メシチレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン（クメン）、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等が挙げられるが、これらの中でもトルエン、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、メチル－ｔ－ブチルエーテルがより好ましく、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルがさらに好ましい溶剤である。上記溶媒は二種類以上を混合して使用しても良い。
　抽出以降は脱水、濃縮等実施した後次の還元反応に使用することができるが、特に実施しなくても問題なく使用できる。得られたヒドロキシイミノマロンエステルは爆発性の物質であるため濃縮操作等を行わずそのまま還元反応に使用するのが好ましい。
　ヒドロキシイミノマロンエステルの還元反応は、例えば各種溶媒中で酸化白金、パラジウム、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、常圧または加圧下に行う接触還元、希塩酸、希硫酸、希リン酸などの無機物と亜鉛、鉄、錫などの金属を用いる還元、酢酸などの有機酸と前記の金属を用いる還元、中性又は弱酸性下に亜二チオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの化学還元剤を用いる還元、アルコール類又は含水エーテルなどの溶媒中でアルミニウムアマルガムを用いる還元などが繁用される。また例えば無水酢酸、無水トリフルオル酢酸、無水安息香酸、無水フタル酸、無水ピルビン酸、無水コハク酸などのアシル化剤の存在下に、上記の還元反応を行うと、アミノマロン酸エステルが得られる。
　反応終了後は水が生成するが、反応液からそのまま造塩しても、水を除去してから造塩してもどちらでも可能だが、アミノマロン酸エステル無機酸塩が水に溶解しやすい場合が多いので水を除去してから鉱酸塩化する方が好ましい。
　水を除去する方法としては、特に限定しないが、分液により除く方法や、硫酸マグネシウム、シリカゲルなどの水吸着剤により除去する方法、加熱還流による共沸脱水で除く方法などが挙げられる。これらの方法は単独又は組合せて実施することも可能である。
　アミノマロン酸エステルの造塩における酸量は、アミノマロン酸エステル１モル当量に対し、０．５～２．０モル当量の範囲で使用可能であるが、この範囲よりも低すぎると収率が低下し、大きすぎると溶媒の分解等を招き収率が低下する。先に述べた通り酸としては無機酸が好ましく、塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、炭酸、重炭酸、フッ酸、臭素酸、リン酸、亜リン酸、珪酸、硼酸などが挙げられる。中でも塩酸、硫酸が好ましく、特には塩酸が好ましい。鉱酸はそのまま使用しても良いし、ガス状態で吹き込んでも良く、アルコール溶液又は水溶液などの形態で使用しても良い。
　造塩了後は、析出した結晶を濾取することにより、アミノマロン酸エステル鉱酸塩が得られる。
　得られたアミノマロン酸エステル鉱酸塩は化学的に安定であり、遊離のアミノマロン酸エステルが不安定で分解し易いのと異なり、長期の保存も可能であるため取り扱いも容易である。
　次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明する。
（実施例１）
　５０ｍｌ容３ツ口フラスコにマロン酸ジエチル１０ｇ（０．０６２４ｍｏｌ）、水８ｍｌ、亜硝酸ナトリウムを７．７５ｇ（０．１１２ｍｏｌ）入れ２５℃に保った。その中に酢酸７．１３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）を１００分間に渡って滴下した。添加終了後に４５℃まで昇温して４時間反応させた。反応終了後に４０℃まで冷却して２０％食塩水を８ｍｌ添加した。５分間攪拌後、酢酸エチルを１６ｍｌ添加した。攪拌を停止し３０分放置した。分液し下層に酢酸エチル１６ｍｌを添加し再度分液した。２つの上層を併せて水１６ｍｌで分液した。得られた酢酸エチル溶液は精製せずに次の還元反応に用いた。
　上で得られた反応液の中から５０ｇをスターラー内蔵２００ｍｌ容耐圧反応容器に添加し、Ｐｄ担持活性炭０．０１４ｇを添加した。水素ガスを０．３ＭＰａの圧力で封入し、６０℃まで昇温して攪拌した。２．５時間後反応を停止し濾過して触媒を取り除いた。
　得られた反応液を硫酸マグネシウム５．０ｇで乾燥させ、濾過して硫酸マグネシウムを除いた。この反応液を分析したところアミノマロン酸ジエチルが生成率９７％で得られていた。次いで、反応液を氷冷しながら塩酸ガスを２．２８ｇ（０．０６２４ｍｏｌ）、３０分かけて吹き込んだ。析出した固体を濾過し、６０℃真空乾燥機で乾燥させてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を得た。収量は１２．１０ｇ、収率は９２％だった。
（実施例２）
　実施例１に於いて、酢酸滴下後の後反応温度を２０℃とした以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は９．８８ｇ、収率は７５％だった。
（実施例３）
　実施例１に於いて、酢酸滴下後の後反応温度を７０℃とした以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．７２ｇ、収率は８９％だった。
（実施例４）
　実施例１に於いて、酢酸滴下時の内温を０℃とした以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．９９ｇ、収率は９１％であった。
（実施例５）
　５０ｍｌ容３ツ口フラスコにマロン酸ジエチル１０ｇ（０．０６２４ｍｏｌ）、水８ｍｌ、酢酸７．１３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）を入れ２５℃に保った。その中に亜硝酸ナトリウムを０．７７５ｇずつ１０分毎に１０回添加した。添加していくにつれ、フラスコの口から亜硝酸ガスが大量に発生するのが確認された。添加終了後に４５℃まで昇温して４時間反応させた。
　反応終了後からは実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．７０ｇ、収率は８９％だった。
（実施例６）
　実施例１に於いて、酢酸エチルの代わりにトルエンを等量使用した以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１１．２０ｇ、収率は８５％だった。
（実施例７）
　実施例１に於いて、酢酸エチルの代わりに酢酸ブチルを等量使用した以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。収量は１２．１１ｇ、収率は９２％だった。
（実施例８）
　実施例１に於いて還元終了後の反応液にｐ―トルエンスルホン酸を等モル量加えた以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジエチルｐ－トルエンスルホン酸塩を合成した。収量は２１．９２ｇ、収率は８７％だった。
（実施例９）
　実施例１に於いて、マロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジブチルを等モル量使用した以外は実施例１と同様にしてアミノマロン酸ジブチル塩酸塩を合成した。収量１３．５４ｇ、収率は８１％だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜参考例１＞
　Ｊｉｎｇｘｉ　Ｙｕ　Ｚｈｕａｎｙｏｎｇ　Ｈｕａｘｕｅｐｉｎ（２００５）１３（３／４）　２３－２５に従いアミノマロン酸ジエチル塩酸塩を合成した。
　５００ｍｌ容３ツ口フラスコにマロン酸ジエチルを６５ｍｌ（０．４ｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム３５ｇ（０．５ｍｏｌ）、水３ｍｌ、トルエン９５ｍｌを加え５℃以下に保った。この中に酢酸４０ｍｌを５℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後４５℃まで昇温して６時間反応させた。これに水を５０ｍｌ添加し分液した。上層に５％食塩水５０ｍｌを加え再度分液した。上層を濃縮し、淡黄色オイル状液体を得た。収量５３．７ｇ、収率７１％であった。
　本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
　本願は、2009年6月25日に日本国で特許出願された特願2009-151595に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。

Claims (7)

  1. 　水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下に反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成させ、それを水素化還元してアミノマロン酸エステルを得ることを特徴とするアミノマロン酸エステル又はその無機酸塩の製造方法。
  2. 　アミノマロン酸エステル無機酸塩がアミノマロン酸ジエチル鉱酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  3. 　アミノマロン酸ジエチル無機酸塩がアミノマロン酸ジエチル塩酸塩であることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  4. 　マロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを反応させてヒドロキシイミノマロンエステルを生成する反応に存在させる酸が、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸又はメタンスルホン酸から選ばれる請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　水溶媒中でマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを酸の存在下で反応させて得られたヒドロキシイミノマロンエステルを、有機溶媒で抽出後そのまま還元工程に使用することを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　酢酸を２０℃以上の温度で滴下することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  7. 　水溶媒中にマロン酸エステルと亜硝酸ナトリウムとを含有させた後、酸を加えることを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
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