DE10026108A1

DE10026108A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten C-H-acider Verbindungen

Info

Publication number: DE10026108A1
Application number: DE10026108A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Kleemis; Guenther Koehler; Frank Bauer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2001-11-29
Also published as: JP2002003460A; US6500980B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten C-H-acider Verbindungen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in der R eine Alkylgruppe, einen cycloaliphatischen Rest, einen Arylrest, einen Alkylarylrest oder einen Aralkylrest bedeutet und X·1· sowie X·2· für gleiche oder verschiedene elektronenziehende Gruppen steht, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II DOLLAR F2 mit salpetriger Säure, wobei man die Nitrosierung in Gegenwart von 1 bis 10 Mol eines Carbonsäureanhydrides durchführt, und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls nach Abtrennung von Reaktionssalzen einer katalytischen Hydrierung unterwirft. DOLLAR A Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für Verbindungen, die im Pharma- und Agro-Bereich eingesetzt werden können.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten C-H-acider Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest, einen cycloalipha tischen Rest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, insbesondere den Phenyl- oder den Naphthyl-Rest, einen Alkylarylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Ethylphenylrest, oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlen stoffatomen, wie zum Beispiel den Benzyl- oder den Phenylethyl-Rest, bedeutet und X¹ sowie X² für gleiche oder verschiedene elektronenziehende Gruppen steht, durch Umsetzung von C-H-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel II,

wobei X¹ und X² die oben angegebene Bedeutung haben, mit salpetriger Säure, die aus einem Nitrit durch eine andere Säure freigesetzt wird, in Gegenwart von 1 bis 10 Mol eines Carbonsäureanhydrides (bezogen auf die Ver bindung der Formel II), wodurch ein praktisch vollständiger Umsatz der Verbindung der Formel II erreicht wird, und das Reaktionsprodukt, das O-Acyl-Derivat des Nitrosierungsproduktes von II, gegebenenfalls nach Abtrennung von Reaktionssalzen, einer katalytischen Hydrierung zuführt.

Aminoderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für Verbindungen, die im Pharma- und Agro-Bereich eingesetzt werden können. Als Beispiele seien die entsprechenden N-Acetamido-Malonsäureester genannt.

Es ist eine Reihe von Verfahren zur Nitrosierung von Malonsäurederivaten, wie Estern, Amiden, Imidoestern, oder Malodinitril bekannt geworden.

J. B. Paine et al. beschreiben zum Beispiel in J. Org. Chem. 50, 5598-5604 (1985) ein Verfahren zur Herstellung des Hydroxyiminomalonsäurediethylesters, bei dem man einer Lösung von Malonsäurediethylester in Eisessig langsam eine wässrige Lösung von Natriumnitrit zusetzt, dem Reaktionsgemisch, das eine homogene Lösung ist, Natronlauge zufügt und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Diethylether von der wässrigen, Natriumacetat enthaltenden Phase abtrennt. Bei dem Verfahren fällt Natriumacetat als wässrige Lösung in der etwa 4fachen molaren Menge, bezogen auf Malonsäurediethylester, an.

Nach DE-OS-23 52 706 wird Cyanessigsäureethylester zunächst mit Chlorwasser stoff in absolutem Alkohol in Monoimidomalonsäurediethylester-hydrochlorid umge wandelt und dieses in Essigsäure gelöst. Der Lösung wird dann nach und nach eine wässrige Lösung von Natriumnitrit zugefügt und dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion Wasser zugesetzt. Das Reaktionsprodukt wird von der wässrigen Phase, die das entstandene Natriumacetat enthält, wiederum durch Extraktion mit einem Lösemittel abgetrennt.

In EP-A-0 S 17 041 wird ein Beispiel für die Herstellung von Hydroxyiminomalon säuredimethylester beschrieben, bei dem einem Gemisch aus Malonsäuredimethyl ester und Wasser Natriumnitrit und Essigsäure zugesetzt werden. Das Reaktions gemisch wird zweimal mit Dichlorethan extrahiert und der Hydroxyiminomalonsäure diethylester von dem Natriumacetat getrennt, das in der wässrigen Phase verbleibt. Dabei wird zwar das Natriumnitrit nur in Mengen von 1,2 Mol pro Mol Malonsäure ester angewandt, jedoch machen die Reaktionszeiten von 21 Stunden die Umsetzung für ein technisches Verfahren praktisch unbrauchbar. Außerdem eignet sich das Verfahren nicht für die Umsetzung von wenig wasserlöslichen Malonsäurediestern.

Bei allen aufgeführten Verfahren fällt das Natriumacetat in Form verunreinigter, schwer zu entsorgender wässriger Lösungen an. Die Verfahren sind daher aus ökologischen Gründen für eine Übertragung in den technischen Maßstab ungeeignet.

In DE 9 54 873 wird ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyiminomalonsäure diethylester beschrieben, bei dem man Malonsäurediethylester in einem mit Wasser nicht merklich mischbaren, vom Endprodukt durch Destillation abtrennbaren Löse mittel, wie Toluol, löst, dieser Lösung mindestens molare Mengen Natriumnitrit sowie 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf den Malonsäurediester, Wasser zufügt, der Suspension bei einer Temperatur von 30 bis 70°C allmählich Eisessig zusetzt, bis die Nitrosierung beendet ist, die Reaktionslösung von ungelöstem Natriumacetat abtrennt und aus der Lösung kristallisierten Hydroxyiminomalonsäurediethylester gewinnt. Dieses Verfahren kommt ohne Lösemittelextraktion aus und es werden immerhin etwa 2/3 des Natriumacetats in fester Form gewonnen. Das Verfahren soll "glatte und schnelle Umsetzungen und gute Ausbeuten" ergeben. Zumindest letzteres trifft jedoch nicht zu, weil das erhaltene, kristalline Produkt vom Schmelzpunkt 86,5 bis 88°C gar nicht der Hydroxyiminomalonsäurediethylester sondern dessen Komplex mit Natriumacetat war. Das Produkt ist so unrein, dass die Hydrierung zum Acetaminomalonsäurediethylester an Platinkatalysatoren in dem als Lösemittel besonders vorteilhaften Essigsäureanhydrid nicht möglich ist.

In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 811 607 wird ein Verfahren beschrie ben, mit dem sich C-H-acide Verbindungen der allgemeinen Formel II, auch insbe sondere solche, welche wenig wasserlöslich sind, mit einem nur geringen Überschuss an Alkalinitrit in kurzer Reaktionszeit bei hohem Umsatz und mit guten Ausbeuten zu Hydroxyimino- oder Nitrosoverbindungen mit der für Folgereaktionen erforder lichen hohen Reinheit umsetzen lassen, wobei die als Nebenprodukte anfallenden Salze weitgehend in fester wiederverwendbarer Form gewonnen werden können und der Anfall von stark verunreinigtem Abwasser weitgehend oder vollständig vermieden werden kann.

Das Verfahren nach EP-A-0 811 607 besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit salpetriger Säure, die aus einem Nitrit durch eine andere Säure freigesetzt wird, in Gegenwart von Wasser und einem inerten organischen Lösemittel nitrosiert. Dabei verwendet man inerte organische Lösemittel beziehungsweise Lösemittelgemische, die nach Möglichkeit homogene Reaktionsgemische ermöglichen. Die Reaktionssalze fallen nach der Reaktion zum größten Teil aus und können durch Filtration abgetrennt werden.

Gemäß EP-A-0 811 607 sind aliphatische oder alicyclische Ether, wie zum Beispiel Dibutylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Dialkoxy alkane geeignete Lösemittel. In den Beispielen der genannten europäischen Anmel dung wird hauptsächlich 1,4-Dioxan als Lösemittel verwendet.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II zu < 99% umgesetzt. Die Nitrosierungsprodukte werden jeweils in Form der Hydroxyimino-Verbindung oder der Acetoxyimino-Verbindung in Ausbeuten von ca. 85% und mit hohen Reinheiten erhalten.

In EP-A-0 811 607 wird ausdrücklich darauf hingewiesen, das für die Nitrosierungs reaktion Wasser ein unverzichtbarer Bestandteil des Reaktionsgemisches darstellt, da es die Freisetzung von salpetriger Säure ermöglicht und fördert.

Auch wenn nach dem in der EP-A-0 811 607 beschriebenen Verfahren gute Ausbeuten der entsprechenden Nitrosierungsprodukte erhalten werden, hat dieses Verfahren doch zahlreiche Nachteile.

Die Verwendung eines mit Wasser zum Teil mischbaren Lösemittels, wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, führt dazu, dass dieses nach der Reaktion und vor der ggf. weiteren Umsetzung entweder durch Wasserwäsche oder durch Destillation vom Reaktionsgemisch zum Teil oder vollständig abgetrennt werden muss. Das ist aufwendig und verteuert das Herstellverfahren erheblich. Außerdem stellt sich bei der Wasserwäsche der organischen Phase das Problem, dass ein nicht unerheblicher Teil des oben genannten Lösemittels in das Waschwasser gelangt. Die Entsorgung eines derart belasteten Abwassers ist aufwendig und kostenintensiv. Des Weiteren handelt es sich bei 1,4-Dioxan im Speziellen um ein toxisches Lösemittel, dessen Gebrauch man in der Technik nach Möglichkeit vermeidet.

Weiterhin ist in EP-A-0 811 607 die Verwendung eines zweiten Lösemittels beschrieben, dessen Zugabe nach der Nitrosierungsreaktion das weitgehende Ausfallen der Reaktionssalze bewirkt. Gut geeignet ist Methyl-tert-butylether. Zur Freisetzung der salpetrigen Säure aus dem Nitrit wird in den geschilderten Beispielen Essigsäure verwandt. Nach der Nitrosierungsreaktion und nach der Abtrennung der Reaktionssalze liegt das Reaktionsprodukt also in einem Gemisch aus vier verschie denen Lösemitteln - Wasser, 1,4-Dioxan, Methyl-tert.-butylether und Essigsäure - vor. Vor der weiteren Umsetzung - üblicherweise eine katalytische Hydrierung der Hydroxyimino-Verbindung zur entsprechenden Acetamido-Verbindung - wird zumindest ein Teil dieser Lösemittel durch Destillation entfernt. Das resultierende Destillat muss aufwendig aufgearbeitet oder verworfen werden.

Ferner wird gemäß oben genannter Anmeldung nach der Reaktion durch Animpfen mit Natriumacetat-trihydrat das Ausfallen der Reaktionssalze bewirkt. Dabei handelt es sich um einen exothermen Prozess. In der Technik ist ein solcher Arbeitsschritt nicht oder nur sehr erschwert praktizierbar, da nicht gewährleistet werden kann, dass die Kristallisationswärme genügend schnell abgeführt werden kann.

Nach der Nitrosierung gemäß EP-A-0 811 607 liegt ein Gemisch aus der entsprechenden Hydroxyimino- und der Acyloxyimino-Verbindung vor. Soll hieraus die entsprechende gesättigte Acylamino-Verbindung durch katalytische Hydrierung erhalten werden, muss nach der Reinigung und vollständigen Entfernung des Wassers in einem vorgeschalteten Schritt eine Umsetzung mit überschüssigem Carbonsäure anhydrid erfolgen. Hiermit wird gewährleistet, dass nur noch die entsprechende Acyloxy-Verbindung vorliegt, die durch Hydrierung die gesättigte Acylamino- Verbindung ergibt. Wird hingegen ein Gemisch aus der Hydroxyimino- und der Acyloxyamino-Verbindung hydriert, kann die Hydroxyimino-Verbindung zur entsprechenden freien Aminoverbindung abreagieren. Diese ist deutlich reaktiver als die entsprechende Acylamino-Verbindung und kann beispielsweise durch Polymerisa tion zu erheblichen Ausbeuteverlusten führen.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, nach dem sich C-H acide Verbindungen der allgemeinen Formel II auf einfache Weise durch Nitrosierung und nachfolgende Hydrierung in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit in die entsprechenden Acylamino-Verbindungen überführen lassen. Dabei sollte die Anzahl der verwendeten Lösemittel möglichst klein sein, damit die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes einerseits und die Aufarbeitung von anfallenden Lösemittel gemischen andererseits einfach gestaltet werden kann.

Außerdem sollte das bei der Reaktion entstehende Salz möglichst kontinuierlich während der Reaktion ausfallen, damit eine anschließende Kristallisation durch Impfkristall-Zugabe nicht mehr nötig ist und damit die unkontrollierte Wärmefrei setzung des Kristallisationsvorgangs verhindert werden kann.

Darüber hinaus stellen Acetimidomalonate stabilere Zwischenprodukte als Oxime dar. Die Stabilität ist sowohl aus sicherheitstechnischen als auch aus Gründen der Ausbeuteoptimierung erwünscht.

Es wurde nun gefunden, dass sich C-H-acide Verbindungen der allgemeinen Formel II in sehr guten Ausbeuten in die Acylverbindungen der entsprechenden Nitrosierungsprodukte überführen lassen, wenn die Nitrosierung in einem Überschuss des entsprechenden Carbonsäureanhydrids durchgeführt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Amino derivaten C-H-acider Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest, einen cycloalipha tischen Rest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, insbesondere den Phenyl- oder den Naphthyl-Rest, einen Alkylarylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Ethylphenylrest, oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Benzyl- oder den Phenylethyl-Rest, bedeutet und X¹ sowie X² für gleiche oder verschiedene elektronenziehende Gruppen steht, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

wobei X¹ und X² die oben angegebene Bedeutung haben, mit salpetriger Säure, die aus einem Nitrit durch eine andere Säure freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrosierung in Gegenwart von 1 bis 10 Mol eines Carbonsäure anhydrides bezogen auf die Verbindung der Formel II durchführt, dadurch einen vollständigen Umsatz der Verbindung der Formel II erreicht und das Reaktions produkt, das O-Acyl-Derivat des Nitrosierungsproduktes von II, gegebenenfalls nach Abtrennung von Reaktionssalzen, einer katalytischen Hydrierung zuführt.

Die C-H-acide Verbindung kann dabei zweckmäßigerweise zusammen mit dem Carbonsäureanhydrid und dem suspendierten oder gelösten Nitrit vorgelegt oder schrittweise beziehungsweise kontinuierlich dosiert werden. Die Säure, die zur Freisetzung der salpetrigen Säure verwandt wird, kann bei einer vorgegebenen Temperatur zudosiert werden. Das primäre Nitrosierungsprodukt - die Hydroxy iminoverbindung - wird unter diesen Reaktionsbedingungen sofort acyliert und somit dem Nitrosierungsgleichgewicht entzogen.

Überraschenderweise gelingt die Synthese der Acyloxyimino-Verbindung der entsprechenden C-H-aciden Verbindung der allgemeinen Formel II in sehr hohen Ausbeuten und mit kurzen Reaktionszeiten, obwohl das Reaktionsgemisch nahezu wasserfrei ist. Feuchtigkeitsspuren, die durch die C-H-acide Verbindung oder das Alkalinitrit in das Reaktionsgemisch gelangen könnten, würden durch das Carbon säureanhydrid oder durch hydratbildende Salze sehr schnell verbraucht werden.

Dieser Befund ist insofern vollkommen überraschend, als in der EP-A-0 811 607 behauptet wird, dass Wasser ein unverzichtbarer Bestandteil des Reaktionsgemisches für die Nitrosierung von C-H-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel II sei.

In der oben genannten Patentanmeldung wird zwar gesagt, dass man während der Nitrosierungsreaktion ein Säureanhydrid in kleinen Mengen einsetzten kann, um bei der Reaktion entstehendes Wasser abzufangen, doch es wird explizit darauf hinge wiesen, dass es sich hierbei um nur kleine Mengen von Anhydrid handeln darf, damit während der Reaktion genügend Wasser im Gemisch vorhanden ist. Nach EP-A-0 811 607 soll ein ausreichender Wassergehalt im Reaktionsgemisch eine wesentliche Vorbedingung dafür sein, dass die Reaktion mit brauchbarer Geschwindigkeit abläuft.

Das Reaktionssalz fällt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren während der Reaktion kontinuierlich aus, so dass ein Animpfen nach der Nitrosierungsreaktion entfallen kann. Auch liegt nach der Nitrosierungsreaktion keine Hydroxyimino-Verbindung mehr vor, sondern nur noch die Acyloxy-Verbindung, so dass nach der Nitrosierung und Abtrennung von Reaktionssalzen und vor der katalytischen Hydrierung keine vorgeschaltete Umsetzung mit einem Überschuss an Anhydrid mehr nötig ist. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird also ein Reaktionsschritt eingespart.

Nach der Reaktion kann das Reaktionssalz durch Filtration abgetrennt werden und das Filtrat einer katalytischen Hydrierung unterzogen werden. Man erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten und mit hohen Reinheiten.

Die elektronenziehenden Gruppen X¹ und X² können gleich oder verschieden sein. X¹ und X² steht vorzugsweise für die Gruppen -COOR', -C(NR')OR", -CONR'R", COR', wobei R' und R" die für R angegebene Bedeutung einschließlich der bevorzugten Bedeutungen haben, sowie für die Gruppen -CN, -NO₂.

Von den als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeigneten C-H-aciden Verbindungen seien genannt:
Malonsäure sowie deren Ester und Imidoester wie Malonsäuredimethylester, Malonsäurediethylester, Malonsäurediisobutylester, Malonsäuredi-2-ethylhexylester, Malonsäuredibenzylester und Monoimidomalonsäurediethylester; Malonsäureamide oder -amidoester wie Malonsäurediamid, N,N'-Dimethylmalonsäurediamid, N',N',N',N'-Tetramethylmalonsäurediamid und N,N-Dimethylamidomalonsäure ethylester; Malonsäuredinitril; Cyanessigsäure und deren Ester wie Cyanessigsäure ethylester; β-Ketosäuren und deren Derivate wie Acetessigsäure oder Benzoylessigsäure und deren Ester oder Amide, zum Beispiel Acetessigsäure ethylester, Acetessigsäure-N,N-dimethylamid und Benzoylessigsäureethylester; 1,3- Diketone wie Acetylaceton, Benzoylaceton und Dibenzoylaceton und Dibenzoyl methan; Nitroverbindungen wie Dinitromethan, Nitroessigsäureethylester und Nitroacetonitril; aromatische Verbindungen mit einer weiteren, die Gruppe -CHR flankierenden elektronenziehenden Gruppe wie Phenylessigsäureester, Phenylaceto nitril (Benzylnitril) und 4-Nitrophenylacetonitril.

Die Estergruppen in den oben genannten elektronenziehenden Gruppen sind unver zweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, cycloalipha tische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylguppen, Alkylarylgruppen mit insgesamt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit ebenfalls 7 bis 18 Kohlenstoffatomen. Alkylgruppen in den übrigen genannten Verbindungen enthalten unabhängig voneinander jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatome.

Das eigentliche Nitrosierungsmittel, die salpetrige Säure, wird in situ aus einem Nitrit durch eine andere Säure freigesetzt. Geeignete Nitrite sind insbesondere Alkalinitrite, wie Natrium- oder Kaliumnitrit, oder organische Nitrite mit unverzweigten oder verzweigten Alkylresten, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Sie werden im Allgemeinen in Mengen von 1 bis zu 3 Mol je Mol C-H-acide Verbindung II verwendet. Zweckmäßig setzt man das Nitrit in Mengen von 1,0 Mol bis 1,7 Mol, insbesondere von 1,05 Mol bis 1,4 Mol je Mol C-H-acider Verbindung ein.

Als Säuren, die die salpetrige Säure aus dem Nitrit freisetzen, eignen sich alle anorga nischen oder organischen Säuren, die das Nitrit wenigstens partiell zu protonieren vermögen. Geeignete anorganische Säuren sind unter anderen Salzsäure, Schwefel säure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Von den geeigneten gesättigten oder unge sättigten organischen Säuren seien insbesondere Monocarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, oder gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen wie Oxalsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure genannt. Als anorganische Säure wird die Schwefelsäure und als organische Säure die Essigsäure bevorzugt. Man wendet die Säure vorteilhaft in mindestens der dem Nitrit ent sprechenden stöchiometrischen Menge an. Das Verhältnis Säure zu Nitrit beträgt 1 bis 2 zu 1, vorzugsweise 1,0 bis 1,8 zu 1. Besonders bevorzugt wird jedoch ein etwa 1,6facher stöchiometrischer Überschuss.

Als Carbonsäureanhydride werden gemischte oder symmetrische Anhydride, bevor zugt Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Benzoesäure anhydrid, eingesetzt. Da die bei der Nitrosierung in Gegenwart des Carbonsäure anhydrids resultierenden Acylderivate der entsprechenden Hydroxyimino-Verbindun gen in der Regel durch eine nachfolgende katalytische Hydrierung in die entsprechen den Acylaminoverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, bietet sich die Wahl eines Anhydrids an, mit dem man die gewünschte Acylaminoverbindung erhält.

Die Reaktion kann in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten des Carbonsäure anhydrids, bezogen auf die C-H-acide-Verbindung, durchgeführt werden. Vorzugs weise werden 1,05 bis 5, ganz besonders bevorzugt 2 bis 3 Äquivalente des Carbonsäureanhydrids eingesetzt.

Man kann die Nitrosierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei einem Druck von 0,8 bis 20 bar, vorzugsweise bei Normaldruck, und bei einer Temperatur von 20 bis 100°C, vorzugsweise bei 30 bis 70°C, besonders bevorzugt bei 40 bis 60°C durchführen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren für einen vollständigen Umsatz der C- H-aciden Verbindung benötigte Reaktionszeit beträgt nach der vollständigen Zudo sierung der anderen Säure (Dosierzeit circa 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden) etwa 4 bis 6 Stunden. Die Gesamtreaktionszeit liegt also höher als die in der EP-A-0 811 607 genannte, aber deutlich niedriger als die in der EP-A-0 517 041 genannte.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt darüber hinaus den Vorteil, dass eine nachgeschaltete Umsetzung mit einem Anhydrid entfällt, da das direkte Reaktions produkt der Nitrosierung die entsprechende Acetoxyimino-Verbindung ist. Die Reaktionszeit für eine solche zusätzliche Stufe wird also eingespart.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gestaltet sich die Aufarbeitung beziehungsweise Weiterverarbeitung des Reaktionsproduktes durch katalytische Hydrierung sehr einfach.

Man kann die Reaktionssalze für den Fall des Einsatzes von anorganischen Nitriten zunächst durch Filtration oder Zentrifugieren abtrennen. Das Filtrat wird gegebenen falls nach einer erneuten Fällung mit einem inerten organischen Lösemittel wie Methyl-tert.-butylether (MTBE) oder Toluol und anschließender erneuter Filtration oder anschließendem erneuten Zentrifugieren unter den üblichen Bedingungen kataly tisch hydriert. Dabei erhält man in einer Gesamtausbeute von 85 bis 95% die entsprechende Acylamino-Verbindung der allgemeinen Formel I.

Nach der Abtrennung der Hauptmenge der Reaktionssalze durch Filtration oder Zentrifugieren kann aber auch zunächst ein Teil der Leichtsieder wie Essigsäure und Acetanhydrid gegebenenfalls im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in einem inerten organischen Lösemittel wie zum Beispiel Methyl-tert.-butylether aufge nommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen werden, um Salzreste zu entfernen. Anschließend kann in üblicher Weise die katalytische Hydrierung erfolgen. Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, nicht jedoch auf die konkret genannten Fälle einschränken.

Beispiel 1

In einem Gemisch aus 0,38 Mol Malonsäurediethylester, 1,14 Mol Acetanhydrid und 0,5 Mol Natriumnitrit wird unter Rühren bei einer Temperatur von 40°C 0,67 Mol Essigsäure so zudosiert, dass die Reaktionstemperatur 50°C nicht überschreitet (Dosierzeit: ca. 3 Stunden). Man lässt 4 Stunden bei 50°C nachrühren und dann auf Raumtemperatur abkühlen. Reaktionssalze werden abfiltriert und das Salz mit circa 100 ml Methyl-tert.-butylether nachgewaschen. Das nachgefallene Natriumacetat wird abfiltriert und die Mutterlauge mit 5 g Platin/Kohle (5%) versetzt. Man hydriert bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar und bei einer Temperatur von 45 bis 50°C. Nach ca. 4 Stunden findet keine Wasserstoffaufnahme mehr statt. Man kühlt ab, entspannt und entfernt einen Teil des Lösemittels durch Destillation im Vakuum. Nach der Kristallisation des Produktes wird der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Man erhält eine Ausbeute an Acetylaminomalonsäurediethylester von 85%.

Beispiel 2

wie Beispiel 1 jedoch
Dosierzeit: 3 Stunden
Nachreaktion: 1 Stunde bei 40°C
3 Stunden bei 30°C
Filtration, Abdestillieren der Leichtsieder Aufnehmen in MTBE, waschen mit Wasser, Hydrierung unter obigen Bedingungen
Ausbeute: 90%

Beispiel 3

2,28 Mol Malonsäurediethylester
6,84 Mol Acetanhydrid
3,78 Mol Natriumnitrit
6,0 Mol Essigsäure
bei 40°C vorlegen, innerhalb von 3 Stunden zutropfen, 4 Stunden bei 50°C nachrühren, Filtration, Hydrierung wie oben.
Ausbeute: 87%

Beispiel 4

2,28 Mol Malonsäurediethylester
6,84 Mol Acetanhydrid
3,78 Mol Amylnitrit
6,0 Mol Essigsäure
Versuchsdurchführung wie bei Versuch 3.
Ausbeute: 78%

Beispiel 5

2,28 Mol Malonsäuredibenzylester
6,84 Mol Acetanhydrid
3,78 Mol Natriumnitrit
6,0 Mol Essigsäure
bei 40°C vorlegen, innerhalb von 3 Stunden zutropfen, 4 Stunden bei 50°C nachrühren, Filtration, Hydrierung wie oben.
Ausbeute: 82%

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten C-H-acider Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Alkylarylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X¹ sowie X² für gleiche oder verschiedene elektronenziehende Gruppen stehen, durch Um setzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit salpetriger Säure, die aus Nitrit und einer anorganischen oder organischen Säure freigesetzt wird, in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten an Carbon säureanhydrid und anschließender katalytische Hydrierung des O-Acylderivates des Nitrosierungsproduktes von II.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des O-Acylderivates nach vorheriger Abtrennung des Reaktionssalzes erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die elektronenziehenden Gruppen X¹ und X² gleich oder verschieden sind und für die Gruppen -COOR', -C(NR')OR", -CONR'R", COR', wobei R' und R" eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Naphthylrest, einen Alkylarylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet oder für die Gruppen -CN und -NO₂ steht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als C-H-acide Verbindungen Malonsäure sowie deren Ester und Imidoester, Malonsäureamide oder -amidoester, Malonsäuredinitril, Cyanessigsäure und deren Ester, β-Ketosäuren und deren Derivate, 1,3-Diketone, Nitroverbindungen und aromatische Verbindungen mit einer weiteren, die Gruppe -CHR flankierenden, elektronenziehenden Gruppe eingesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Malonsäuredimethylester, Malonsäurediethylester, Malonsäurediisobutyl ester, Malonsäuredi-2-ethylhexylester, Malonsäuredibenzylester, Monoimido malonsäurediethylester; Malonsäurediamid, N,N'-Dimethylmalonsäurediamid, N',N',N',N'-Tetramethylmalonsäurediamid, N,N-Dimethylamidomalonsäureethyl ester, Malonsäuredinitril, Cyanessigsäureethylester, Acetessigsäure, Benzoylessig säure, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäure-N,N-dimethylamid, Benzoylessig säureethylester, Acetylaceton, Benzoylaceton, Dibenzoylaceton, Dibenzoyl methan, Dinitromethan, Nitroessigsäureethylester, und Nitroacetonitril, Phenyl essigsäureester, Phenylacetonitril (Benzylnitril) und 4-Nitrophenylacetonitril eingesetzt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Nitrite Alkalinitrite eingesetzt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrite in Mengen von 1 bis 3 Mol je Mol C- H-acider Verbindung eingesetzt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als anorganische Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure im Verhältnis 1 bis 2 Mol Säure zu 1 Mol Nitrit eingesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Säure Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure im Verhältnis 1 bis 2 Mol Säure zu 1 Mol Nitrit eingesetzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 10 Äquivalente Carbonsäureanhydrid ausgewählt aus der Gruppe, die durch Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Benzoe säureanhydrid gebildet wird, eingesetzt werden.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrosierung bei einem Druck von 0,8 bis 20 bar und einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionssalze durch Filtration oder Zentri fugation abgetrennt werden und das Filtrat katalytisch hydriert wird.